JP2000504678A - チオフェノピリミジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＣＲＦレセプターアンタゴニスト特性を有する、立体異性体及び製薬学的に受容しうる酸付加塩形態を含む式（Ｉ）の化合物に関し、上記式中、ＸはＳ、ＳＯまたはＳＯ₂であり；Ｒ¹はＮＲ⁴Ｒ⁵またはＯＲ⁵であり；Ｒ²はＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシまたはＣ_1-6アルキルチオであり；Ｒ³は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルホキシまたはＣ_1-6アルキルチオであり；Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル）メチル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁵はＣ_1-8アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル）メチル、Ａｒ¹ＣＨ₂、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル、チエニルメチル、フラニルメチル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルキル、モルホリニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、イミダゾリルで置換されたＣ_1-6アルキル；または式−Ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−Ａｒ¹の基であり；あるいはＲ⁴及びＲ⁵はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によっては置換されたピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニル基を形成してもよく；Ａｒは、フェニル、置換されたフェニル、ピリジニルまたは置換されたピリジニルであり、そして本発明は、有効成分としてそのような化合物を含んでいる製薬学的組成物、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、鬱病、不安、物質乱用のようなＣＲＦの分泌過多に関連した疾患の治療方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 チオフェノピリミジン類発明の背景 本発明は、ＣＲＦレセプターアンタゴニスト特性を有するチオフェノピリミジ ン類、これらの化合物を有効成分として含んでいる製薬学的組成物、並びに一般 にストレス関連疾患を初めとする内分泌性、精神医学的及び神経学的疾患または 疾病の治療におけるその使用に関する。 最初のコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は、羊の視床下部から単離され、 ４１アミノ酸のペプチドとして同定された（Ｖａｌｅ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１ ３：１３９４−１３９７、１９８１）。続いて、ヒト及びラットのＣＲＦの配列 が単離され、同一であると決定されたが、４１アミノ酸残基のうち７個が羊のＣ ＲＦと異なっていた（Ｒｉｖｉｅｒ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ．ＵＳＡ ８０：４８５１、１９８３；Ｓｈｉｂａｈａｒａ等、ＥＭＢＯ Ｊ． ２：７７５、１９８３）。ＣＲＦは、内分泌、神経及び免疫系機能に大きい変化 を生じることが見いだされている。ＣＲＦは、下垂体前葉からの副腎皮質剌激ホ ルモン（「ＡＣＴＨ」）、β−エンドルフィン及び他のプロオピオメラノコルチ ン（「ＰＯＭＣ」）由来ペプチドの基礎的な（ｂａｓａｌ）及びストレス放出の 主要な生理的レギュレーターであると考えられている（Ｖａｌｅ等、Ｓｃｉｅｎ ｃｅ ２１３：１３９４−１３９７、１９８１）。簡潔に言えば、ＣＲＦは、脳 （ＤｅＳｏｕｚａ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２１：１４４９−１４５１、１９８４ ）、下垂体（ＤｅＳｏｕｚａ等、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１２４：５ ６０、１９８６；Ｗｙｎｎ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏ ｍｍ ．１１０： ６０２−６０８、１９８３）、副腎（Ｕｄｅｌｓｍａｎ等、Ｎａｔｕｒｅ ３１ ９：１４７−１５０、１９８６）及び脾臓（Ｗｅｂｓｔｅｒ、Ｅ．Ｌ．及びＥ． Ｂ．ＤｅＳｏｕｚａ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２２：６０９−６１７、 １９８８）にわたって分布することが見いだされている細胞膜レセプターに結合 することにより、その生物学的効果を開始すると考えられている。ＣＲＦレセプ ターは、ＣＲＦが剌激するｃＡＭＰの細胞内生産の増加を介在する（Ｂｉｌｅｚ ｉｋｊｉａｎ、Ｌ．Ｍ．及びＷ．Ｗ．Ｖａｌｅ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１３：６５７−６６２、１９８３）ＧＴＰ結合タンパク質に連結している（Ｐ ｅｒｒｉｎ等、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１８：１１７１−１１７９、１ ９８６）。 ＣＲＦは、ＡＣＴＨ及びＰＯＭＣの生産を刺激する役割に加えて、ストレスに 対する多数の内分泌性、自律性（ａｕｔｏｎｏｍｉｃ）及び行動的反応を調整す るとも考えられており、情動性疾患の病理生理学に関与している可能性がある。 さらに、ＣＲＦは、免疫、中枢神経、内分泌及び心臓血管系間の伝達の重要な媒 介体であると考えられている（Ｃｒｏｆｆｏｒｄ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓ ｔ ．９０：２５５５−２５６４、１９９２；Ｓａｐｏｌｓｋｙ等、Ｓｃｉｅｎｃ ｅ ２３８：５２２−５２４、１９８７：Ｔｉｌｄｅｒｓ等、Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅ ｐｔｉｄｅｓ ５：７７−８４、１９８２）。結局、ＣＲＦは、重要な中枢神経 系神経伝達物質の一つであると思われ、ストレスに対する体の全体的な反応を統 合することにおいてきわめて重要な役割を果たしている。 ＣＲＦの脳への直接投与は、ストレスの多い環境にさらされた動物に見られる もとの同一の行動的、生理的及び内分泌性反応を引き出す。例 えば、ＣＲＦの脳室内注入は、行動の活発化（Ｓｕｔｔｏｎ等、Ｎａｔｕｒｅ ２９７：３３１、１９８２）、脳波の持続的な活性化（Ｅｈｌｅｒｓ等、Ｂｒａ ｉｎ Ｒｅｓ ．２／８３３２、１９８３）、交感神経副腎髄質経路の剌激（Ｂｒ ｏｗｎ等、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１０：９２８、１９８２）、心拍数 及び血圧の上昇（Ｆｉｓｈｅｒ等、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１０：２２ ２２、１９８２）、酸素消費量の増加（Ｂｒｏｗｎ等、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃ ｅｓ ３０：２０７、１９８２）、胃腸活動の変化（Ｗｉｌｌｉａｍｓ等、Ａｍ ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ ．２５３：Ｇ５８２、１９８７）、食物消費の抑制（Ｌｅ ｖｉｎｅ等、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２２：３３７、１９８３） 、性行動の変更（Ｓｉｒｉｎａｔｈｓｉｎｇｈｊｉ等、Ｎａｔｕｒｅ ３０５： ２３２、１９８３）及び免疫機能妥協（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅ）（Ｉｒｗｉｎ等 、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５５：Ｒ７４４、１９８８）をもたらす。さら に、臨床データは、鬱病、不安関連疾患及び神経性食欲不振症においてＣＲＦが 脳で過剰分泌されてぃる可能性があることを示唆している（ＤｅＳｏｕｚａ、Ａ ｎｎ．Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ．２５：２１５−２２３、１９ ９０）。 従って、臨床データは、ＣＲＦレセプターアンタゴニストが、ＣＲＦの分泌過 多を生じる神経精神医学的疾患の治療に有用である可能性がある新規な抗鬱薬及 び／または抗不安薬となる可能性があることを示唆している。ＣＲＦレセプター アンタゴニストは、例えば、置換された４−チオ−５−オキソ−３−ピラゾリン 誘導体を開示している米国特許第５，０６３，２４５号及び置換された２−アミ ノチアゾール誘導体を開示しているＡＵ−Ａ−第４１３９９／９３号に報告され ている。また、ＷＯ −９４／１３６７６号、ＷＯ−９４／１３６７７号及びＷＯ−９５／３３７５０ 号は、ＣＲＦレセプターアンタゴニストとしてピロロピリミジン類、ピラゾロ［ ３，４−ｄ］ピリミジン類及び置換されたプリン類を開示している。ＥＰ−０， ４５２，００２号は、殺虫剤としてチエノピリミジン類を開示している。 ＣＲＦの生理学的重要性のために、顕著なＣＲＦレセプタ−結合活性を有し、 ＣＲＦレセプターを相殺することができるさらに生物学的に有効な小分子を開発 することが、依然として望ましい目標である。そのようなＣＲＦレセプターアン タゴニストは、一般にストレス関連疾患を初めとする内分泌性、精神医学的及び 神経学的疾患または疾病の治療に有用である。発明の詳細な説明 本発明は、立体異性体及び製薬学的に受容しうる酸付加塩形態を含む、 式 の化合物に関し、上記式中、 Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂であり、 Ｒ¹は、ＮＲ⁴Ｒ⁵またはＯＲ⁵であり、 Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシまたはＣ_1-6アルキルチオであり、 Ｒ³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキ ルスルホキシまたはＣ_1-6アルキルチオであり、 Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル）メチ ル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルオキシＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アル キルであり、 Ｒ⁵は、Ｃ_1-8アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル）メチル、Ａ ｒ¹ＣＨ₂、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_{3 -6} アルケニル、チエニルメチル、フラニルメチル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アル キル、モルホリニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル 、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、イミ ダゾリルで置換されたＣ_1-6アルキル：または式−Ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−Ａｒ¹の基 であり、 あるいはＲ⁴及びＲ⁵は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合に よってはＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルで置換された 、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニル基を形成 していてもよく、 Ａｒは、フェニル；ハロ、Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 シアノ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ニトロ、 アミノ及びモノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノから独立して選択された １、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；ピリジニル；ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、 ベンジルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モ ノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ及びピペリジニルから独立して選択さ れた１、２もしくは３個の置換基で置換されたピリジニルであり、そして場合に よっては、該置換されたフェニルが１個以上のハロゲンでさらに置換されていて もよく、 Ａｒ¹は、フェニル：ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ジ（Ｃ_1-6ア ルキル）アミノＣ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、及びモルホリニルで置換 されたＣ_1-6アルキルから各々独立して選択された１、２もしくは３個の置換基 で置換されたフェニル；またはピリジニルであり、そして Ａｌｋは、Ｃ_1-6アルカンジイルである。 前述の定義及び以下で用いる場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨ ードの総称であり；Ｃ_1-6アルカンジイルは、例えば、メチレン、１，２−エタ ンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタン ジイル、１，６−ヘキサンジイル及びこれらの枝分れした異性体のような１から ６個までの炭素原子を有する二価の直鎖及び枝分れ鎖の飽和炭化水素基を意味し ；Ｃ_1-2アルキルは、メチル及びエチルのような１から２個までの炭素原子を有 する直鎖飽和炭化水素基を意味し；Ｃ_2-4アルキルは、エチル、プロピル、ブチ ル、１−メチルエチル等のような２から４個までの炭素原子を有する直鎖及び枝 分れ鎖の飽和炭化水素基を意味し；Ｃ_3-4アルキルは、プロピル、ブチル、１− メチルエチル等のような３から４個までの炭素原子を有する直鎖及び枝分れ鎖の 飽和炭化水素基を意味し；Ｃ_1-6アルキルは、以上に定義したＣ_1-2アルキル及び Ｃ_3-4アルキル基、並びにペンチル、ペンチル異性体、ヘキシル及びヘキシル異 性体のような５から６個までの炭素 原子を有するこれらの高級同族体を含み；Ｃ_1-8アルキルは、Ｃ_1-6アルキル及び 例えばヘプチル、オクチル等のような７から８個までの炭素原子を有するこれら の高級同族体を含み；Ｃ_3-6アルケニルは、例えば、２−プロペニル、３−ブテ ニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル等のような １個の二重結合を含み、３から６個までの炭素原子を有する直鎖及び枝分れ鎖の 炭化水素基を意味し；そして該Ｃ_3-6アルケニルが窒素または酸素に結合してい る場合、結合を作る炭素原子は好ましくは飽和している。Ｃ_3-6シクロアルキル は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含ん でなる。ヒドロキシＣ_1-6アルキルは、ヒドロキシル基で置換されたＣ_1-6アルキ ルを指す。ホモピペリジニルは、１個の窒素原子を含んでいる７員飽和環を意味 する。 いくつかの置換基の性質により、式（Ｉ）の化合物は、１個以上の非対称中心 を含む可能性があり、これらを一般的に用いられるＲ及びＳ命名法を用いて示す ことができる。 本発明の化合物は塩基性窒素原子を含み、それ自体で、遊離塩基としてまたは 酸付加塩の形態で存在することができ、そしていずれも本発明の一部である。当 該技術分野でよく知られている方法により、酸付加塩を調製することができ、有 機及び無機酸からこれらを形成することができる。適当な有機酸は、マレイン酸 、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、 シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、 マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコ ール酸、グルタミン酸及びベンゼンスルホン酸を含む。適当な無機酸は、塩酸、 臭化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸を含む。 本発明の範囲内の特定の化合物群は、以下の限定、 ａ）Ｒ¹がＮＲ⁴Ｒ⁵であり、ここでＲ⁴がＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキ シＣ_1-6アルキルであり、そしてＲ⁵がＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-6 シクロアルキルメチルまたはヒドロキシＣ_1-6アルキルであり、特にＲ⁴がＣ_2-4 アルキルまたはメトキシＣ_1-2アルキルであり、そしてＲ⁵がＣ_2-4アルキル、シ クロプロピルメチルまたはヒドロキシＣ_2-4アルキルである、 ｂ）またはＲ¹がＯＲ⁵であり、ここでＲ₅がＣ_1-6アルキル、特にＣ_2-4アルキル である、 ｃ）Ｒ²が、Ｃ_1-6アルキル、特にＣ_1-2アルキルである、 ｄ）Ｒ³が、水素またはＣ_1-6アルキル、特に水素またはＣ_1-2アルキルである、 ｅ）Ａｒが、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはハロから各々独立し て選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、そして 該置換されたフェニルのさらなる水素の一つがハロであってもよく、特にＡｒが 、各々独立してハロ、Ｃ_1-2アルキルもしくはＣ_1-2アルキルオキシで４−、２， ４−もしくは２，４，６位で置換されたフェニルであり、またはＡｒが、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノもしくはＣ_1-6アルキルから各々独立して選択された１、２ もしくは３個の置換基で置換されたピリジニルであり、特にＡｒが、各々独立し てジ（Ｃ_1-2アルキル）アミノもしくはＣ_1-2アルキルで２，４−、２，６−もし くは２，４，６位で置換されたピリジニルである、 の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物である。 別の特定の化合物群は、Ｒ¹がＮＲ⁴Ｒ⁵であり、そしてＲ⁴及びＲ⁵がこれらが 結合している窒素原子と一緒になって、場合によってはＣ_1-6アルキルまたはＣ_{1 -6} アルキルオキシＣ_1-6アルキルで置換された、ピロリジニル、ピペリジニル、 ホモピペリジニルまたはモルホリニル基を形成する式（Ｉ）の化合物である。 好ましい化合物は、Ｒ¹がＮＲ⁴Ｒ⁵であり、ここでＲ⁴がＣ_3-4アルキルまたは Ｃ_1-2アルキルオキシＣ_3-4アルキル、好ましくはプロピルであり、そしてＲ⁵が Ｃ_3-4アルキルまたはシクロプロピルメチル、好ましくはプロピルであり；また はＲ¹がＯＲ⁵であり、ここでＲ⁵がＣ_3-4アルキルであり；Ｒ²がメチルであり； Ｒ³が水素またはメチルであり；そしてＡｒがハロまたはＣ_1-4アルキルで２−、 ４−及び６位で置換され、そして場合によっては３−ハロでさらに置換され；よ り好ましくは、Ａｒが２，４，６−トリメチル−フェニル、３−ブロモ−２，４ ，６−トリメチルフェニル、６−（ジメチルアミノ）−４−メチル−ピリジニル または２，４−ジメチルピリジニルである式（Ｉ）の化合物である。 より好ましくは、Ａｒが、メチルまたはジメチルアミノで４−及び／または６ 位で置換された３−ピリジニルである。 最も好ましいものは、 ２−メチル−６−（Ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）−８−（２，４ ，６−トリメチルフェニル）−チオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジンまたは ２−メチル−６−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−８−（２，４，６−トリメチ ルフェニル）−チオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジンから選択された化合物、そ の立体異性体及び製薬学的に受容しうる酸付加塩であ る。 通例、式（II）のチアゾロピリミジンを式（III）の中間体でアルキル化する ことにより、本発明の化合物を調製することができる。 中間体（II）で、Ｗは、ハロ、例えばクロロ、ブロモ、またはスルホニルオキ シ基、例えばメシルオキシもしくはトシルオキシ基のような適切な脱離基である 。典型的には、適当な溶媒、例えばＤＭＦもしくはアセトニトリルのような非プ ロトン性溶媒、エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、好ましくは高い温度 で、そして式（III）の中間体が揮発性アミンである場合は密封反応バイアル中 で、上記の反応を実施する。 また、式（IX）の中間体をＷが上に定義したとおりである式（Ｘ）の中間体で Ｏ−アルキル化することにより、Ｒ¹がＯＲ⁵である式（Ｉ）の化合物で、該化合 物が式（Ｉ−ａ）で表されるものを調製することができる。例えば、Ｎ，Ｎ−ジ メチルホルムアミドのような反応不活性溶媒中で、例えば、水素化ナトリウムの ような適当な塩基の存在下で、好ましくは室温及び還流温度の間の範囲の温度で 、該反応を実施することができる。 Ｗが先に定義したとおりである、以下に示した適当なＮ−アルキル化反応によ り、式（Ｉ−ｃ）で表される、Ｒ¹がＮＲ⁴Ｒ⁵である式（Ｉ）の化合物を式（XI ）または（XII）物のいずれかから調製することができる。例えば、エーテル、 例えばテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中で、好ましくは強塩基、例 えばＮａＨの存在下で、これらのＮ−アルキル化を実施する。 ある場合に、特にＲ²がメチルであり、そしてＲ⁴またはＲ⁵が低級アルキルで ある場合、この反応は、Ｒ²が（Ｒ⁴またはＲ⁵）−Ｗによりアルキル化されてい る副生成物を生じる可能性がある。 以下に略述するように、当該技術分野で知られている転化方法に従って、式（ Ｉ）の化合物を互いに転化することができる。 酸化反応、例えば、反応不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で３−クロロ過 安息香酸のような過酸化物で処理することにより、例えば、ＸがＳである式（Ｉ ）の化合物をＸがＳＯまたはＳＯ₂である式（Ｉ）の化合物に転化することがで きる。酸化剤の量及び他の反応パラメーターを制御することにより、ＸがＳＯで あるか、もしくはＸがＳＯ₂である式（Ｉ）の化合物のいずれか、または両方の 混合物を得ることができ、この混合物は、続いて、常法、例えばカラムクロマト グラフィーにより分離することができる。また、上に記述したものと同様な酸化 反応により、Ｒ³がＣ_1-6アルキルチオである式（Ｉ）の化合物をＲ³がＣ_1-6アル キルスルホニルまたはＣ_1-6アルキルスルホキシである式（Ｉ）の化合物に転化 することができる。酸化剤の量及び他の反応パラメーターを制御することにより 、そして最終生成物を分離することにより、様々な酸化生成物を個々に得ること ができる。 さらに、適当な溶媒、例えば酢酸中で、例えば塩素または臭素のようなハロゲ ン化剤を用いて、式（Ｉ）の化合物のＡｒ基をハロゲン化することができ、そし て場合によっては、室温及び反応混合物の還流温度の間の範囲の温度でこの反応 を実施してもよい。 当該技術分野で知られている方法に従って式（Ｉ）の最終生成物を分離するこ とにより、例えば、光学活性酸で処理し、そしてこのようにして形成されたジア ステレオ異性体塩を選択結晶化またはカラムクロマトグラフィーで分離すること により、立体異性体を調製することができる。または、上の反応図のいずれかま たは以下に記述する中間体の調製において立体異性体開始物質を用いることによ り、立体異性体を調製することができる。 ＸがＳである式（II）の中間体で、該中間体が式（II−ａ）の化合物で表され るものを以下に略述するように調製することができる。アルコール、例えばエタ ノールのような反応不活性溶媒中で、好ましくは例えばナトリウムエトキシドま たは水素化ナトリウムのような強塩基の存在下で、式（IV）の中間体を式（Ｖ） のエステルで処理することにより、式（IV）の中間体を調製する。中間体（IV） をメタンスルホニルクロリド、続いて２−（アセチルチオ）−アセトニトリルと 反応させ、式（VII）のアミノチオフェン誘導体を得る。例えば、酸無水物（Ｒ² ＣＯ）₂Ｏの使用のような通常のアシル化法を用いて、これらを中間体（VIII） に転化 する。式（VIII）の中間体を中間体（II’−ｂ）に環化し、例えば、中間体（II ’−ｂ）をメタンスルホニルオキシクロリドまたは例えばＰＯＣｌ₃のようなハ ロゲン化試薬で処理することにより、ヒドロキシ基を脱離基Ｗに転化し、このよ うにして中間体（II−ａ）を得る。 式（II）の中間体をアンモニアで処理することにより、式（XI）の中間体を調 製する。 一つの態様において、本発明は、Ｗ’がヒドロキシ、ハロ、メシルオキシまた はトシルオキシを表す式（ＩＩ−ａ）の化合物として定義される式（II’−ａ） の化合物も提供する。 式（II−ａ）の中間体を調製するために用いた方法により、該式（II’−ａ） の中間体を調製することができ、これによりＷ’がヒドロキシである式（II’− ａ）の化合物として定義される式（II’−ｂ）の化合物 が得られ、そして場合によっては式（II’−ｂ）の化合物を、Ｗ’がヒドロキシ 以外である式（II’−ａ）の化合物として定義される式（II−ａ）の化合物に転 化する。 様々なアッセイ法により、ＣＲＦレセプターアンタゴニストとしての化合物の 有効性を測定することができる。本発明の適当なＣＲＦアンタゴニストは、ＣＲ Ｆのそのレセプターへの特異的結合を阻害し、ＣＲＦに関連した活性を相殺する ことができる。ＤｅＳｏｕｚａ等（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ７：８８、 １９８７）及びＢａｔｔａｇｌｉａ等（Ｓｙｎａｐｓｅ Ｉ：５７２、１９８７ ）により開示されたアッセイを初めとする（がこれらに限定されない）、この目 的のために一般的に認められた一種以上のアッセイにより、構造（Ｉ）の化合物 をＣＲＦアンタゴニストとしての活性に関して評価することができる。上に記述 したように、適当なＣＲＦアンタゴニストは、ＣＲＦレセプター親和性を示す化 合物を含む。放射性標識したＣＲＦ（例えば、［¹²⁵Ｉ］チロシンＣＲＦ）のレ セプター（例えば、ラット大脳皮質膜から調製したレセプター）への結合を阻害 する化合物の能力を測定する結合試験により、ＣＲＦレセプター親和性を測定す ることができる。ＤｅＳｏｕｚａ等（上記、１９８７）により記述された放射性 リガンド結合アッセイは、ＣＲＦレセプターに対する化合物の親和性を測定する ためのアッセイを提供する。そのような活性は、典型的には、放射性標識したリ ガンドの５０％をレセプターから置換するために必要な化合物の濃度としてのＩ Ｃ₅₀から計算され、そして以下の式、 式中、Ｌ＝放射性リガンド、そしてＫ_D＝レセプターに対する放射性リガンドの 親和性、 により計算される「Ｋ_i」値として報告される（Ｃｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆ 、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９、１９７３）。 ＣＲＦレセプター結合を阻害することに加えて、ＣＲＦに関連した活性を相殺 する化合物の能力により、化合物のＣＲＦレセプターアンタゴニスト活性を確認 することができる。例えば、ＣＲＦは、アデニル酸シクラーゼ活性を初めとする 様々な生化学的プロセスを刺激することが知られている。従って、例えば、ｃＡ ＭＰレベルを測定することにより、ＣＲＦ刺激性アデニル酸シクラーゼ活性を相 殺する能力で、ＣＲＦアンタゴニストとして化合物を評価することができる。Ｂ ａｔｔａｇｌｉａ等（上記、１９８７）により記述されたＣＲＦ剌激性アデニル 酸シクラーゼ活性のアッセイは、ＣＲＦ活性を相殺する化合物の能力を測定する ためのアッセイを提供する。従って、通例、（ＤｅＳｏｕｚａ（上記、１９８７ ）により開示されたような）最初の結合アッセイ及びそれに続く（Ｂａｔｔａｇ ｌｉａ（上記、１９８７）により開示されたような）ｃＡＭＰスクリーニングプ ロトコルを含むアッセイ技術により、ＣＲＦレセプターアンタゴニスト活性を測 定することができる。 ＣＲＦレセプター結合親和性に関して、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニ ストは、１０μＭ未満のＫ_iを有する。本発明の好ましい態様において、ＣＲＦ レセプターアンタゴニストは、１μＭ未満、より好ましくは０．２５μＭ（すな わち、２５０ｎＭ）未満のＫ_iを有する。 本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、ＣＲＦレセプター部位 で活性を示し、内分泌性、精神医学的及び神経学的疾患または疾病を初めとする 広範囲の疾患または疾病の治療のための治療薬として用いることができる。より 具体的には、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、ＣＲＦの分泌過多か ら生じる生理学的疾病または疾患を治療することにおいて有用である可能性があ る。ＣＲＦは、ストレスに対する内分泌性、行動的及び自動的（ａｕｔｏｍａｔ ｉｃ）反応を活性化し、統合する重要な神経伝達物質であると考えられるので、 本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストを神経精神医学的疾患を治療するため に用いることができる。本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストにより治療で きる可能性のある神経精神医学的疾患は、鬱病のような情動性疾患；全身性（ｇ ｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ）不安疾患、恐慌性障害、脅迫障害、異常攻撃性、不安定 狭心症のような心臓血管異常及び反応性高血圧症のような不安関連疾患；並びに 神経性食欲不振症、大食症及び過敏性腸症候群のような摂食異常を含む。また、 ＣＲＦアンタゴニストは、様々な疾病状態に関連したストレス誘導性免疫抑制、 及び脳卒中の治療にも有用である可能性がある。本発明のＣＲＦアンタゴニスト の他の用途は、（慢性関節リウマチ、ぶどう膜炎、喘息、炎症性腸疾患及びＧ． Ｉ．運動のような）炎症性疾患、クッシング病、点頭てんかん、てんかん及び乳 児及び成人の両方における他の発作、並びに（アルコール中毒症を初めとする） 様々な物質乱用及び禁断症状を含む。 本発明の別の態様において、一種以上のＣＲＦレセプターアンタゴニストを含 んでいる製薬学的組成物が開示される。投与の目的のために、本発明の化合物を 製薬学的組成物として調合することができる。本発明の製薬学的組成物は、本発 明のＣＲＦレセプターアンタゴニスト（すな わち、構造（Ｉ）の化合物）並びに製薬学的に受容しうる担体及び／または希釈 剤を含んでなる。ＣＲＦレセプターアンタゴニストは、特定の疾患を治療するた めに有効な量で、すなわち、ＣＲＦレセプターアンタゴニスト活性を得るために 十分な量で、そして好ましくは患者に対する受容しうる毒性で組成物中に存在す る。好ましくは、本発明の製薬学的組成物は、投与経路により、服用量当たり０ ．１ｍｇから２５０ｍｇまで、より好ましくは１ｍｇから６０ｍｇまでの量で、 ＣＲＦレセプターアンタゴニストを含んでもよい。当業者は、適切な濃度及び服 用量を容易に決定することができる。 製薬学的に受容しうる担体及び／または希釈剤は、当業者によく知られている 。液状溶剤として調合される組成物では、受容しうる担体及び／または希釈剤は 食塩水及び滅菌水を含み、そして場合によっては、酸化防止剤、バッファー、静 菌剤及び他の一般的な添加剤を含んでもよい。ＣＲＦレセプターアンタゴニスト に加えて、希釈剤、分散助剤及び界面活性剤、結合剤、並びに滑沢剤を含む丸剤 、カプセル剤、顆粒剤または錠剤として組成物を調合することもできる。当業者 は、適切な方法で、そしてＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 、Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｅｄ．、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈ ｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＵＳＡ、１９９０に開示されているもののよう な認められた方法に従って、ＣＲＦレセプターアンタゴニストをさらに調合する ことができる。 別の態様において、本発明は、内分泌性、精神医学的及び神経学的疾患または 疾病を初めとする様々な疾患または疾病を治療するための方法を提供する。その ような方法は、疾患または疾病を治療するために十分 な量で本発明の化合物を温血動物に投与することを含む。そのような方法は、好 ましくは製薬学的組成物の形態で、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストを 全身投与することを含む。本明細書に用いられる場合、全身投与は、経口及び非 経口の投与方法を含む。経口投与のためには、適当なＣＲＦレセプターアンタゴ ニストの製薬学的組成物は、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤及びカプセル剤、並びに 液剤、シロップ剤、懸濁剤及び乳剤を含む。これらの組成物は、香料、防腐剤、 沈殿防止剤、増粘剤及び乳化剤、並びに他の製薬学的に受容しうる添加剤を含ん でもよい。非経口投与のためには、本発明の化合物を注入水溶液中に調製するこ とができ、これらは、ＣＲＦレセプターアンタゴニストに加えて、バッファー、 酸化防止剤、静菌剤及びそのような溶剤に一般的に用いられる他の添加剤を含ん でもよい。 上記のように、多種多様な疾患または疾病を治療するために本発明の化合物の 投与を用いることができる。特に、鬱病、不安疾患、恐慌性障害、脅迫障害、異 常攻撃性、不安定狭心症、反応性高血圧症、神経性食欲不振症、大食症、過敏性 腸症候群、ストレス誘導性免疫抑制、脳卒中、炎症、クッシング病、点頭てんか ん、てんかん、及び物質乱用または禁断症状の治療のために、本発明の化合物を 温血動物に投与することができる。 従って、式（Ｉ）の化合物の医薬品としての使用が提供される。 以下の実施例は、具体的に例示するためであり、限定するためではない。実験部分 以下、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＣＭ」はジク ロロメタンを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、そして「 ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味する。Ａ．中間体の調製 実施例Ａ．１ ａ）２２５ｍｌの無水エタノール中の２，４，６−トリメチルフェニルアセトニ トリル（７５ｇ）及びギ酸エチル（６７ｇ）の溶液を、よく撹拌しながら１０分 にわたって固体ナトリウムエトキシド（３６ｇ）で少しずつ（ｉｎ ｓｍａｌｌ ｐｏｒｔｉｏｎｓ）処理した。この混合物を窒素下で６０℃に１６時間加熱し 、そして室温まで冷却させた。反応混合物を１．２リットルの水に注ぎ入れ、ジ エチルエーテルで抽出した（３ ｘ ２００ｍｌ）。水相を６Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝ １に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮し、４６ｇ（９８％）の３−ヒドロキシ−２−（２， ４，６−トリメチルフェニル）アクリロニトリル（中間体１）を得た。 ｂ）１０ｍｌピリジン中の中間体１（１ｇ）の溶液を窒素下で０℃に冷却し、次 によく撹拌しながらメタンスルホニルクロリド（０．６７ｇ）で処理した。この 溶液を室温になるようにし、１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸 エチルで抽出した。有機相を１Ｍ ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｍ ｇＳＯ₄）し、濃縮し、褐色の固体（１．４ｇ）として３−メタンスルホニル− ２−（２，４，６−トリメチルフェニル）アクリロニトリル（中間体２）を得た 。 ｃ）４０ｍｌのＤＭＳＯ中のＮａＯＥｔ（３．７ｇ）の懸濁液に２−（アセチル チオ）−アセトニトリルを添加した。３０分後、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の中間体 ２（１３．２ｇ）の溶液を添加した。ＬｉＮ（ＴＭＳ）₂ （ＴＨＦ中１．０Ｍ、１００ｍｌ）を注射器により添加した。室温で１時間後 、約１等量の酢酸で反応をクエンチした。蒸発により大部分のＴＨＦを除去した 後、残留物を５００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、５００ｍｌの水で２回抽出した 。未精製の２−シアノ−３−アミノ−４−（２，４，６−トリメチルフェニル） −チオフェン（中間体３）（６．０ｇ）をさらに精製せずに次の工程に進めた。 ｄ）酢酸（６ｍｌ）中の中間体３（６．０ｇ）の溶液に無水酢酸（５ｇ）を添加 した。この反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。冷却した後、未精製の混合 物を酢酸エチル（４００ｍｌ）、水（６００ｍｌ）及び飽和和ＮａＨＣＯ₃（２ ００ｍｌ）の混合物に注ぎ入れた。有機層を水ですすぎ、濃縮した。残留物をＳ ｉＯ₂でカラムクロマトグラフィーにより精製し（勾配；ヘキサン：ジエチルエ ーテル＝２：１ないしヘキサン：酢酸エチル＝１：１）、Ｎ−［２−シアノ−４ −（２，４，６−トリメチルフェニル）−チオフェン−３−イル］−アセトアミ ド（中間体４）を得た。 ｅ）８５％のＨ₃ＰＯ₄（２ｍｌ）中の中間体４（２．８ｇ）の懸濁液を１３０℃ の油浴温度で窒素下で３０分間撹拌した。冷却した後、この混合物に２０ｍｌの 水を注ぎ入れた。沈殿が生じるように混合した後、得られた固体を濾過し、真空 オーブン中で乾燥し、２．７ｇの３−メチル−６−ヒドロキシ−８−（２，４， ６−トリメチルフエニル）−チオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン（中間体５） を得た。 ｆ）ＰＯＣｌ₃（８．０ｇ）中の中間体５（２．６ｇ）の懸濁液を１００℃で２ 時間撹拌した。冷却した後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃及びＤＣＭの混合物 （１００ｍ１）に注ぎ入れた。有機相を除き、真空で 濃縮し、残留物をＳｉＯ₂でカラムクロマトグラフィーにより精製し（勾配；酢 酸エチル：ヘキサン＝１：４ないし酢酸エチル：メタノール＝４：１）、０．３ ｇの２−メチル−６−クロロ−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−チオ フェノ［３，２−ｄ］ピリミジン（中間体６）を得た。 表１に、実施例Ａ．１により調製した中間体を挙げる。表１： Ｂ．最終生成物の調製 実施例Ｂ．１ ３ｍｌの反応バイアル中のＮ，Ｎ−ジプロピルアミンを含む中間体６（２０ｍ ｇ）の溶液を１２０℃で撹拌した。１時間後、反応混合物を冷却し、０．５ｍｌ のアセトニトリルを添加し、さらに３０分間還流した。得られた懸濁液を室温ま で冷却させ、さらにアセトニトリルで希釈した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマ トグラフィー（ジエチルエーテル／ヘキサン）を用いて精製し、２−メチル−６ −（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）− チオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン（化合物１）を得た。実施例Ｂ．２ ＴＨＦ中で水素化ナトリウム及び２−プロパノールで中間体６を処理し、Ｓｉ Ｏ₂カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、２−メチル−６−（イソプロポ キシ）−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−チオフェノ［３，２−ｄ ］ピリミジン（化合物６）を得た。実施例Ｂ．３ １ｍｌのＤＣＭ中の化合物１（５ｍｇ）の溶液をメタ−クロロ過安息香酸（２ ０ｍｇ）で処置した。この溶液を２４時間撹拌し、次に酢酸エチル及び水の混合 物に注ぎ入れた。有機相を５％ＮａＨＣＯ₃水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジエチルエーテル／ヘキサ ン：１／９）で精製し、２−メチル−６−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−８− （２，４，６−トリメチルフェニル）−チオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン− Ｓ，Ｓ−ジオキシド（化合物７）を得た。実施例Ｂ．４ １ｍｌの酢酸中の過剰の臭素と共に化合物２（０．０５ｍｍｏｌ）を 室温で３０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ₃水の混合物 に注ぎ入れ、有機層を留去した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ ジエチルエーテル／ヘキサン）により精製し、２−メチル−６−（Ｎ−プロピル −Ｎ−シクロプロピルアミノ）−８−（３−ブロモ−２，４，６−トリメチルフ ェニル）−チオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン（化合物５）を得た。 上記の実施例のいずれかにより調製された化合物を表２、３及び４に挙げ、そ してこれらの化合物の分析データを表５及び６に挙げる。表２: 表３: 表４: 表５:分析データ 表６：分析データ Ｃ．薬理学的実施例 実施例Ｃ．１：ＣＲＦレセプター結合活性を有する代表的な化合物 ＤｅＳｏｕｚａ等（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：８８−１００、１９８７）に より一般的に記述されたような標準的な放射性リガンド結合アッ セイにより、化合物をＣＲＦレセプターに対する結合活性に関して評価した。様 々な放射性標識したＣＲＦリガンドを利用することにより、このアッセイをあら ゆるＣＲＦレセプターサブタイプで本発明の化合物の結合活性を評価するために 用いることができる。簡潔に言えば、結合アッセイは、ＣＲＦレセプターからの 放射性標識したＣＲＦリガンドの置換に関する。より具体的には、ヒトＣＲＦレ セプターで安定にトランスフェクトされたチューブ当たり約１ｘ１０⁶の細胞を 用いて、１．５ｍｌのエッペンドルフチューブ中で結合アッセイを実施した。各 チューブに非特異的結合を測定するための非標識のソーバジン（ｓａｕｖａｇｉ ｎｅ）、ウロテンシン（ｕｒｏｔｅｎｓｉｎ）ＩまたはＣＲＦ（最終濃度、１μ Ｍ）を含むまたは含まない約０．１ｍｌのアッセイバッファー（例えば、ダルベ ッコのリン酸緩衝食塩水、１０ｍＭ塩化マグネシウム、２０μＭバシトラシン） 、０．１ｍｌの［¹²⁵Ｉ］チロシン−羊ＣＲＦ（最終濃度〜２００ｐＭまたはお およそスキャッチャード分析により決定されたＫ_D）及び０．１ｍｌのＣＲＦレ セプターを含んでいる細胞の膜懸濁液を入れた。この混合物を２２℃で２時間イ ンキュベートし、続いて遠心分離により結合した及び遊離した放射性リガンドを 分離した。ペレットを２回洗浄した後、これらのチューブをペレットのちょうど 上で切断し、約８０％の効率で放射能をガンマカウンターで調べた。非線形最小 二乗曲線当てはめプログラムを用いて、全ての放射性リガンド結合データを分析 した。結合活性は、レセプターから放射性標識したリガンドの５０％を置換する ために必要な化合物の濃度（ｎＭ）に相当する。表２−４に挙げた全ての化合物 は、Ｋ_i＜２５０ｎＭを有する。化合物１、２、８、１０、１２−１８、２０、 ２３、３４、３５、３７−４１、４ ３、４８−５６が、本試験において最もよい評価値を示すことが見いだされた。実施例Ｃ．２ ＣＲＦ刺激性アデニル酸シクラーゼ活性 様々な機能的試験により、本発明の化合物を評価することもできる。例えば、 本発明の化合物をＣＲＦ剌激性アデニル酸シクラーゼ活性に関して選別すること ができる。アッセイを全細胞調製物に適応するように修正して、Ｂａｔｔａｇｌ ｉａ等（Ｓｙｎａｐｓｅ １：５７２、１９８７）により一般的に記述されたよ うに、ＣＲＦ刺激性アデニル酸シクラーゼ活性の測定のアッセイを実施すること ができる。 より具体的には、標準的なアッセイ混合物は、０．５ｍｌの最終容量に以下の もの、すなわち、ＤＭＥＭバッファー中に２ｍＭ Ｌ−グルタミン、２０ｍＭ Ｈ ＥＰＥＳ及び１ｍＭ ＩＭＢＸを含むことができる。刺激試験において、トラン スフェクトされたＣＲＦレセプターを有する全細胞を２４ウェルプレートにひろ げ、特定のレセプターサブタイプの薬理学的階級順序分布（ｒａｎｋ−ｏｒｄｅ ｒ ｐｒｏｆｉｌｅ）を確立するために、様々な濃度のＣＲＦ関連及び非関連ペ プチドと共に３７℃で１時間インキュベートする。インキュベーション後、培地 を吸引し、ウェルを新しい培地で穏やかに一回すすぎ、培地を吸引する。細胞内 のｃＡＭＰの量を測定するために、３００μｌの９５％エタノール及び２０ｍＭ 塩酸水の溶液を各ウェルに添加し、得られた懸濁液を−２０℃で１６ないし１８ 時間インキュベートする。この溶液を１．５ｍｌエッペンドルフチューブに移し 、ウェルをさらに２００μｌのエタノール／塩酸水で洗浄し、最初の画分にプー ルする。これらのサンプルを凍結乾燥 し、次に５００μｌの酢酸ナトリウムバッファーで再懸濁する。単一抗体キット を用いて、サンプル中のｃＡＭＰの測定を実施する。化合物の機能的評価のため に、ｃＡＭＰ生産の８０％刺激を生じる単一濃度のＣＲＦまたは関連ペプチドを 様々な濃度の競合化合物（１０^-12ないし１０^-6Ｍ）と共にインキュベートする 。Ｄ．組成物実施例 以下の調合物は、本発明による温血動物への全身的または局所的投与に適した 服用量単位形態の典型的な製薬学的組成物を例示する。 これらの実施例で用いる「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物、そ のＮ−オキシド形、製薬学的に受容しうる酸もしくは塩基付加塩または立体化学 的異性体に関する。実施例Ｄ．１：経口溶剤 ９ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び１ｇの４−ヒドロキシ安息香酸プロ ピルを４ｌの沸騰している精製水に溶解する。この溶液の３ｌに、まず１０ｇの ２，３−ジヒドロキシブタン二酸を、そしてその後２０ｇのＡ．Ｉ．を溶解する 。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、これに１２ｌの１，２，３− プロパントリオール及び３ｌのソルビトール７０％溶液を添加する。４０ｇのサ ッカリンナトリウム塩を０．５ｌの水に溶解し、２ｍｌのラズベリーエキス及び ２ｍｌのスグリエキスを添加する。後者の溶液を前者と合わせ、水を２０ｌの容 量まで適量添加し、小さじ（５ｍｌ）当たり５ｍｇのＡ．Ｉ．を含んでなる経口 溶剤を得る。得られた溶剤を適当な容器に入れる。実施例Ｄ．２：カプセル剤 ２０ｇのＡ．Ｉ．、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５６ｇの澱粉、 ５６ｇのラクトース、０．８ｇのコロイド二酸化ケイ素及び１．２ｇのステアリ ン酸マグネシウムを一緒に強く撹拌する。次に、得られた混合物を１０００個の 適当な硬化ゼラチンカプセルに入れ、この各々は２０ｍｇのＡ．Ｉ．を含んでな る。実施例Ｄ．３：フィルム被覆錠剤 １００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇのラクトース及び２００ｇの澱粉の混合物をよ く混合し、その後、約２００ｍｌの水中５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び１０ ｇのポリビニルピロリドン溶液で湿らせる。この湿った粉末混合物をふるいにか け、乾燥し、再びふるいにかける。次に、１００ｇの微晶質セルロース及び１５ ｇの水素化した植物油を添加する。 この全部をよく混合し、錠剤に圧縮し、各々１０ｍｇの有効成分を含んでなる１ ０．０００錠剤を得る。 ７５ｍｌの変性エタノール中１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌ のジクロロメタン中５ｇのエチルセルロースの溶液を添加する。次に、７５ｍｌ のジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを添加する 。１０ｇのポリエチレングリコールを溶かし、７５ｍｌのジクロロメタンに溶解 する。後者の溶液を前者に添加し、次に２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム 、５ｇのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃縮した色懸濁液を添加し、この 全部を均質にする。このようにして得られた混合物で錠剤コアを被覆装置中で被 覆する。実施例Ｄ．４：注入可能な溶剤 １．８ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び０．２ｇの４−ヒドロ キシ安息香酸プロピルを約０．５ｌの沸騰している注入用水に溶解した。約５０ ℃まで冷却した後、撹拌しながら４ｇの乳酸、０．０５ｇのプロピレングリコー ル及び４ｇのＡ．Ｉ．を添加した。この溶液を室温まで冷却し、注入用水を適量 添加して１ｌ容量にし、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．の溶剤を得た。この溶剤を濾過 により滅菌し、滅菌容器に入れた。実施例Ｄ．５：座薬 ２５ｍｌのポリエチレングリコール４００中３ｇの２，３−ジヒドロキシブタ ン二酸の溶液に３ｇのＡ．Ｉ．を溶解した。１２ｇの界面活性剤及び３００ｇの トリグリセリドを一緒に溶かした。後者の混合物を前者の溶液とよく混合した。 このようにして得られた混合物を３７ないし３８℃の温度で鋳型に流し入れ、各 々３０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含む１００個の座薬を形成した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年１２月９日（１９９７．１２．９） 【補正内容】 アルコール、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中で、好ましくは例え ばナトリウムエトキシドまたは水素化ナトリウムのような強塩基の存在下で、式 （IV）の中間体を式（Ｖ）のエステルで処理することにより、式（VI）の中間体 を調製する。中間体（VI）をメタンスルホニルクロリド、続いて２−（アセチル チオ）−アセトニトリルと反応させ、式（VII）のアミノチオフェン誘導体を得 る。例えば、酸無水物（Ｒ²ＣＯ）₂Ｏの使用のような通常のアシル化法を用いて 、これらを中間体（VII）に転化する。式（VII）の中間体を中間体（II’−ｂ） に環化し、例えば、中間体（II’−ｂ）をメタンスルホニルオキシクロリドまた は例えばＰＯＣｌ₃のようなハロゲン化試薬で処理することにより、ヒドロキシ 基を脱離基Ｗに転化し、このようにして中間体（II−ａ）を得る。 式（II）の中間体をアンモニアで処理することにより、式（XI）の中間体を調 製する。 一つの態様において、本発明は、２−メチル−７−フェニル−チエノ［３，２ −ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オンを除くという条件で、Ｗ’がヒドロキシ、 ハロ、メシルオキシまたはトシルオキシを表す式（II −ａ）の化合物として定義される式（II’−ａ）の化合物も提供する。 式（II−ａ）の中間体を調製するために用いた方法により、該式（II’−ａ） の中間体を調製することができ、これによりＷ’がヒドロキシである式（II’− ａ）の化合物として定義される式（II’−ｂ）の化合物が得られ、 ９． ２−メチル−７−フェニル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（ １Ｈ）−オンが含まれないという条件で、基Ｒ²、Ｒ³及びＡｒが請求の範囲１な いし４のいずれかに定義したとおりであり、そして基Ｗ’がヒドロキシ、ハロ、 メシルオキシもしくはトシルオキシである式（II’−ａ）の化合物、その立体異 性体または酸付加塩形態。 １０． ａ）反応不活性溶媒中で、式（II）の中間体を式（III）の中間体と 反応させ、 ｂ）反応不活性溶媒中で、そして適当な塩基の存在下で、式（IX）の中間体を式 （Ｘ）の中間体でＯ−アルキル化し、Ｒ¹がＯＲ⁵である式（Ｉ）の化合物として 定義される式（Ｉ−ａ）の化合物を生じ、 上記の反応図中で、基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＡｒが請求の範囲１に定義した とおりであり、そしてＷが適切な脱離基であり、 または、適切な場合、当該技術分野で知られている転化反応により式（Ｉ）の 化合物を互いに転化し、そしてさらに、適切な場合、酸での処理により式（Ｉ） の化合物を酸付加塩に転化し、または逆に、アルカリでの処理により酸付加塩形 態を遊離塩基に転化し、そして適切な場合、その立体化学的異性体を調製するこ とを特徴とする、請求の範囲１に記載された化合物の調製方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 チエン，チエン アメリカ合衆国カリフオルニア州92121− 1102サンデイエゴ・サイエンスパークロー ド3050・ニユーロクライン・バイオサイエ ンシズ・インコーポレーテツド (72)発明者 ウエブ，トーマス・アール アメリカ合衆国カリフオルニア州92121− 1102サンデイエゴ・サイエンスパークロー ド3050・ニユーロクライン・バイオサイエ ンシズ・インコーポレーテツド (72)発明者 マツカーシー，ジエイムズ・アール アメリカ合衆国カリフオルニア州92121− 1102サンデイエゴ・サイエンスパークロー ド3050・ニユーロクライン・バイオサイエ ンシズ・インコーポレーテツド (72)発明者 モラン，テレンス・ジエイ アメリカ合衆国カリフオルニア州92121− 1102サンデイエゴ・サイエンスパークロー ド3050・ニユーロクライン・バイオサイエ ンシズ・インコーポレーテツド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式 上記式中、 Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂であり、 Ｒ¹は、ＮＲ⁴Ｒ⁵またはＯＲ⁵であり、 Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシまたはＣ_1-6アルキルチオであり、 Ｒ³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルホ キシまたはＣ_1-6アルキルチオであり、 Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル）メチ ル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルオキシＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アル キルであり、 Ｒ⁵は、Ｃ_1-8アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル）メチル、Ａ ｒ¹ＣＨ₂、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ Ｃ_1-6アルキル、チエニルメチル、フラニルメチル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6ア ルキル、モルホリニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキ ル、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、イ ミダゾリルで置換されたＣ_1-6アルキル；または式−Ａｌｋ− Ｏ−ＣＯ−Ａｒ¹の基であり、 あるいはＲ⁴及びＲ⁵は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、 場合によってはＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル で置換された、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリ ニル基を形成してもよく、 Ａｒは、フェニル；ハロ、Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 シアノ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ニトロ、 アミノ及びモノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノから独立して選択された １、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；ピリジニル；ハロ、Ｃ_1-6 アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、 ベンジルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_{1 -6} アルキル）アミノ及びピペリジニルから独立して選択された１、２もしくは３ 個の置換基で置換されたピリジニルであり、そして場合によっては、該置換され たフェニルが１個以上のハロゲンでさらに置換されていてもよく、 Ａｒ¹は、フェニル；ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ジ（Ｃ_1-6ア ルキル）アミノＣ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、及びモルホリニルで置換 されたＣ_1-6アルキルから各々独立して選択された１、２もしくは３個の置換基 で置換されたフェニル；またはピリジニルであり、そして、 Ａｌｋは、Ｃ_1-6アルカンジイルである、 の化合物、ならびにその立体異性体または製薬学的に許容されうる酸付加塩。 ２． Ｒ¹がＯＲ⁵であり、そしてＲ⁵がＣ_1-6アルキルであり；またはＲ¹がＮ Ｒ⁴Ｒ⁵であり、そしてＲ⁴が水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシＣ_{1 -6} アルキルであり、そしてＲ⁵がＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_{3 -6} アルケニルまたはＣ_3-6シクロアルキルメチルであり：またはＲ¹がＮＲ⁴Ｒ⁵で あり、そしてＲ⁴及びＲ⁵がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合 によってはＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルで置換され た、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニル基を形 成し；Ｒ²がＣ_1-6アルキルであり；Ｒ³が水素またはＣ_1-6アルキルであり；そし てＡｒがＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはハロから各々独立して選 択された１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、またはＡｒ がＣ_1-6アルキルもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノから各々独立して選択され た１、２もしくは３個の置換基で置換され４たピリジニルである、請求の範囲１ に記載された化合物。 ３． Ｒ¹がＮＲ⁴Ｒ⁵であり、ここでＲ⁴がＣ_2-4アルキルまたはメトキシＣ_1-2 アルキルであり、Ｒ⁵がＣ_2-4アルキル、シクロプロピルメチルまたはヒドロキシ Ｃ_2-4アルキルであり；Ｒ²がＣ_1-2アルキルであり；Ｒ³が水素またはＣ_1-2アル キルである、請求の範囲１ないし２のいずれかに記載された化合物。 ４． Ｒ¹がＮＲ⁴Ｒ⁵であり、ここでＲ⁴がＣ_2-4アルキルであり、Ｒ⁵がＣ_3-4 アルキルまたはシクロプロピルメチルであり；Ｒ²がメチルであり；Ｒ³が水素ま たはメチルであり：そしてＡｒがメチルまたはジメチルアミノで４−及び／また は６位において置換された３−ピリジニルである、請求の範囲１ないし２のいず れかに記載された化合物。 ５． 化合物が、 ２−メチル−６−（Ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）−８−（２，４ ，６−トリメチルフェニル）−チオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン及び ２−メチル−６−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−８−（２，４，６−トリメチ ルフェニル）−チオフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン、その立体化学的異性体ま たは製薬学的に受容しうる酸付加塩である、請求の範囲１に記載された化合物。 ６． 製薬学的に受容しうる担体、及び有効成分として治療的に有効量の請求 の範囲１ないし５のいずれかに記載された化合物を含んでなる組成物。 ７． 治療的に有効量の請求の範囲１ないし５のいずれかに記載された化合物 を製薬学的に受容しうる担体とよく混合することを特徴とする、請求の範囲６に 記載された組成物の調製方法。 ８． 医薬品としての使用のための請求の範囲１ないし５のいずれかに記載さ れた化合物。 ９． 基Ｒ²、Ｒ³及びＡｒが請求の範囲１ないし４のいずれかに定義したとお りであり、そして基Ｗ’がヒドロキシ、ハロ、メシルオキシもしくはトシルオキ シである式（II’）の化合物、その立体異性体または酸付加塩形態。 １０． ａ）反応不活性溶媒中で、式（II）の中間体を式（III）の中間体と 反応させ、 ｂ）反応不活性溶媒中で、そして適当な塩基の存在下で、式（IX）の中間体を式 （Ｘ）の中間体でＯ−アルキル化し、Ｒ¹がＯＲ⁵である式（Ｉ）の化合物として 定義される式（Ｉ−ａ）の化合物を生じ、 上記の反応図中で、基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＡｒが請求の範囲１に定義した とおりであり、そしてＷが適切な脱離基であり、 または、適切な場合、当該技術分野で知られている転化反応により式（Ｉ）の 化合物を互いに転化し、そしてさらに、適切な場合、酸での処理により式（Ｉ） の化合物を酸付加塩に転化し、または逆に、アルカリでの処理により酸付加塩形 態を遊離塩基に転化し、そして適切な場合、その立体化学的異性体を調製するこ とを特徴とする、請求の範囲１に記載された化合物の調製方法。 １１． 式（VIII）の中間体を環化し、これによりＷ’がヒドロキシである式 （II’−ａ）の化合物として定義される式（II’−ｂ）の中間体を生じ、 そして場合によっては式（II’−ｂ）の化合物をＷ’がヒドロキシ以外である式 （II’−ａ）の化合物として定義される式（II−ａ）の化合物に転化し、 上記の反応図中で、基Ｒ²、Ｒ³及びＡｒが請求の範囲１ないし４のいずれかに 定義したとおりであり、Ｗ’がヒドロキシ、ハロ、メシルオキシまたはトシルオ キシであり、そしてＷがハロ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、 または、適切な場合、当該技術分野で知られている転化反応により式(II’− ａ）の化合物を互いに転化し、そしてさらに、適切な場合、酸での処理により式 （II’−ａ）の化合物を酸付加塩に転化し、または逆に、アルカリでの処理によ り酸付加塩形態を遊離塩基に転化し、そして適切な場合、その立体化学的異性体 を調製することを特徴とする、請求の範囲９に記載された式（II’−ａ）の化合 物の調製方法。