JP2000505418A - オリゴヌクレオチド類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 置換基が明細書中で定義される構造式（１）を含む巨大分子を開示するものでる。さらに、上記化合物の合成において有用な化合物並びに上記化合物を活性成分として含有する医薬組成物を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 オリゴヌクレオチド類縁体 発明の背景 １．本発明の分野 本発明は一群のオリゴヌクレオチド、修飾されたオリゴヌクレオチド、または オリゴヌクレオシド（すなわち、ホスフェート不含オリゴヌクレオチド）に関す る。これらは要すれば末端が修飾されていてもよく、またその構造には、ＤＮＡ 結合部位またはＤＮＡ相互作用基またはキャリアーまたは標的リガンドが結合す るためのアキラル性部位として（アザ）窒素を少なくとも１個含有する非ヌクレ オシド性の性質を持つリンカーを少なくとも１個有する。２．関連技術に関する記載 オリゴヌクレオチドには種々の疾患の処置に使用する治療剤として価値のある 可能性がある。一般に古典的な治療剤は蛋白質との相互作用に焦点を当てられて きたが、それは直接的に作用するか、またはその酵素作用を介して作用して動物 およびヒトにおける多数の病状に対して主に寄与するものである。古典的治療剤 と比較してオリゴヌクレオチドにはそのワトソン−クリックまたはフーグステー ンの様式で相補的核酸ストランドへの塩基対合をする性能によって効率の高度な 特異性が与えられる可能性がある。この意味でオリゴヌクレオチドは遺伝子治療 または翻訳または転写の制御について独特な機会を提供する。 遺伝子の機能は、その情報のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）への転写から 出発し、リボソーム複合体との相互作用によってその配列がコードする蛋白質の 合成に向かう。この合成過程は翻訳と呼ばれている。翻訳の過程には種々な補助 的因子およびビルディングブロック、アミノ酸およびそのトランスファーＲＮＡ （ｔＲＮＡ）の存在が必要であって、これらは正常な細胞には全て存在する。 転写の開始にはＲＮＡ合成酵素であるＲＮＡポリメラーゼによるプロモーター ＤＮＡ配列の特異的な認識が必要である。原核生物細胞では多くの場合に、真核 生物細胞では多分全ての場合に、この認識はプロモーターへの蛋白質転写因子の 配列特異的な結合に起因する。プロモーターに結合はするが、その結合がＲＮＡ ポリメラーゼの作用を阻止する別の蛋白質はリプレッサーと呼ばれる。 たとえばワトソン−クリック塩基対合相互作用のような配列特異的様式でトラ ンスセルラーＲＮＡへの結合に関与する合成的オリゴヌクレオチドは「アンチセ ンス」プローブとして使用できるかもしれない。そこで、合成ＤＮＡは生体内で 翻訳を抑制する可能性もある。また、例えば、オリゴヌクレオチドまたはその他 のＤＮＡ認識試薬を使用する三重ヘリックス形成によってゲノムに影響を与える 可能性もある。 しかしながら、天然オリゴヌクレオチドは細胞内への浸透性が低いため、また 細胞内部にある酵素による急速な分解のために治療剤としては相対的に効果が乏 しい。従って天然オリゴヌクレオチドが治療的効果を発揮するには相対的に高い 濃度が必要である。 半減期ならびに膜浸透性を改善するためにポリヌクレオチド骨格における多数 の変化が行われたが、今までに期待された結果は得られていない。これらの変化 にはメチルホスホネート、モノチオホスフェート、ジチオホスフェート、ホスホ ルアミデート、ホスフェートエステル、架橋ホスホルアミデート、架橋ホスホロ チオエート、架橋メチレンホスホネート、シロキサン架橋、カーボネート架橋、 カルボキシメチルエステル架橋、アセトアミド架橋、カルバメート架橋、チオエ ーテル、スルホキシ、スルホノ架橋、種々の「プラスチック」ＤＮＡ、アルファ ーアノマー性架橋、およびボラン誘導体を有するデホスホヌクレオチド間類縁体 の使用を含む。 例えば米国特許第５２１６１４１号はサブユニット間を結合する基として天然 オリゴヌクレオチドと結合を形成することのできるスルフィド、スルホキシドお よびスルホンを含むＤＮＡ類縁体に関する。 米国特許第５０３４５０６号はアキラル結合によって相互に結合するモルホリ ノサブユニットを含むポリマー性組成物に関する。各サブユニットはプリンまた はピリミジン塩基が対合する基を含むとしている。 米国特許第５４０５９３８号および米国特許第５１６６３１５号は非荷電性の ５−員環または６−員環の環状骨格を含み、その骨格には選択された塩基が結合 しているポリマーに関する。このポリマーは配列特異的様式で二本鎖ポリヌクレ オチドの標的配列に結合することができるとしている。 国際特許出願ＷＯ９２／２０７０２、ＷＯ９２／２０７０３およびＷＯ９４／ ２５４７７はすべていわゆるペプチド核酸（ＰＮＡ）に関するもので、これらは 相補性単一ストランドのＤＮＡおよびＲＮＡストランドに対応するＤＮＡよりも 強く結合するとしている。このＰＮＡはアザ窒素を介してペプチドの骨格または ポリアミドの骨格に結合するリガンドを含むとしている。 米国特許第５３７８８２５号はオリゴヌクレオチド類縁体であって、その正常 なホスホロジエステル糖間結合が４原子結合基で置換されたものに関する。 国際特許出願ＷＯ９５／１４７０６はＰＮＡ−ＤＮＡ−ＰＮＡキメラ性マクロ 分子に関するものであって、そのＰＮＡおよびＤＮＡ部分はアミド結合、アミン 結合またはエステル結合によって結合している。 今日ではヌクレアーゼ抵抗性、結合性能およびアンチセンスまたは抗原オリゴ ヌクレオチドの標的ＲＮＡストランドまたは二重ストランドＤＮＡに対する結合 効率が重要であることが認識されている。同時に高度なヌクレアーゼ耐性および 膜浸透性を与え、ハイブリッド形成能を改善する方法および材料が必要なことは 以前から感じられてきた。本発明の化合物および組成物はこの必要性を充たすも のである。 発明の要約 本発明は態様の一つはマクロ分子であって、その少なくとも一部が次の構造： 式Ｉ [式中、 各Ｂは独立に水素、ヒドロキシ、天然起源ヌクレオベース、非天然起源ヌクレ オベース、ＤＮＡインターカレーター、共有結合性または非共有結合性のＤＮＡ 結合基、ヘテロ環基、または芳香族基である。 各Ｂ¹は独立に水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、天然起源ヌクレオベ ース、非天然起源ヌクレオベース、ＤＮＡインターカレーター、共有結合性また は非共有結合性のＤＮＡ結合基、ヘテロ環基、芳香族基、標的基、キャリアー、 レポーター基、または溶解性または非溶解性のポリマーである。 ｎは１から５０までの整数である。 各Ｘは独立に一重結合、メチレン、メチレンカルボニル、Ｃ₇〜Ｃ₁₂−アラル キレンまたは置換アラルキレン、Ｃ₇〜Ｃ₁₂−アラルキレンカルボニルまたは置 換アラルキレンカルボニル、または式： [式中、 各Ｚは独立に一重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁶、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁶、またはＣ（＝Ｏ） ＮＲ⁶である。 各Ｚ¹は独立にＯ、Ｓ、ＮＲ⁵、メチレン、またはＣ（ＣＨ₃）₂である。 ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは各々独立に０から２０までの整数である。 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は各々独立に水素；ヒドロキシ−またはアルコキシま たはアルキルチオ−で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₈−アルキル；ヒドロキシ； アルコキシ；アルキルチオ；アミノ；またはハロゲンである。 Ｒ⁵およびＲ⁶は各々独立に水素；ヒドロキシ−またはアルコキシ−またはアル キルチオ−で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₈−アルキル；ヒドロキシ；アルコキ シ；アルキルチオ；またはアミノである] で示される基である。 Ｑ₁またはＱ₂は各々独立に少なくとも３個の原子を含み、その中の少なくとも １個は炭素である。 各Ｖは独立に酸素、硫黄、ＮＲ⁸、またはメチレンである。 各Ｊは独立に水素、アジド、ハロゲン、−ＯＲ⁷、−Ｒ⁷、または−ＮＲ⁷Ｒ⁸で あって、ここに各Ｒ⁷は独立に−ＮＲ⁸Ｒ⁹またはＲ⁸であり、ここにＲ⁸およびＲ⁹ は各々独立に水素、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−分枝アルキルまたは置換アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀− 非分枝アルキルまたは置換アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝オキサアルキルまたは 置換オキサアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀−アリールまたは置換アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₂−ア ラルキルまたは置換アラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝アミノアルキルまたは置換 非分枝アミノアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝アミノオキサアルキルまたは置換非 分枝アミノオキサアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−およびＮ₁〜Ｎ₄−の分枝（ポリアミノ −またはポリアザ−）アルキルまたは置換（ポリアミノ−またはポリアザ）アル キル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−およびＮ₁〜Ｎ₄−の非分枝（ポリアミノ−またはポリアザ− ）アルキルまたは置換（ポリアミノ−またはポリアザ−）アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀ −およびＮ₁〜Ｎ₄−の非分枝（ポリアミノ−またはポリアザ−）オキサアルキル または置換非分枝（ポリアミノ−またはポリアザ−）オキサアルキル、天然アミ ノ酸または非天然アミノ酸の側鎖基、または保護基である] を有するマクロ分子に関する。 別の態様では、本発明は前記化合物の有効量および医薬的に適する担体を含有 する医薬的組成物に関する。 他の態様では、本発明は病原性生物に起因する疾患の処置法に関し、処置を要 する宿主生物に前記化合物または医薬的組成物の有効量を投与することを包含す る。この宿主生物はこのような処置を必要とするいかなる生物であってもよく、 哺乳類およびヒトを含む。 さらに別の態様では、本発明は処置を要する生物に前記の化合物または医薬的 組成物の有効量を投与することを包含する腫瘍の処置法に関する。この生物はこ のような処置を必要とするいかなるものであってもよく、哺乳類およびヒトを含 む。 別の態様の一つでは、本発明は式： 式II [式中、 各Ｂは独立に天然起源ヌクレオベース、非天然起源ヌクレオベース、ヘテロ環 基、または芳香族基であって、いずれも要すれば保護基を有していてもよい。 各Ｂ¹は独立に水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、天然起源ヌクレオベ ース、非天然起源ヌクレオベース、ＤＮＡインターカレーター、共有結合性また は非共有結合性のＤＮＡ結合基、ヘテロ環基、または芳香族基であって、いずれ も要すれば保護基を有していてもよい。 ｎは１から５０までの整数である。 各Ｘは独立に要すれば保護されていてもよい基であって、一重結合、メチレン 基、メチレンカルボニル、Ｃ₇〜Ｃ₁₂−アラルキレンまたは置換アラルキレン、 Ｃ₇〜Ｃ₁₂−アラルキレンカルボニルまたは置換アラルキレンカルボニル、また は式： [式中、 各Ｚは独立に一重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁶、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁶、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ⁶ 、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ⁶、またはＳ（＝Ｏ）₂ＮＲ⁶である。 各Ｚ¹は独立にＯ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＲ⁵、メチレン、またはＣ（ＣＨ₃）₂である。 ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは各々独立に０から２０までの整数である。 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は各々独立に水素；ヒドロキシ−またはアルコキシ− またはアルキルチオ−基で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₈−アルキル；ヒドロキ シ；アルコキシ；アルキルチオ；アミノ；またはハロゲンである。 Ｒ⁵およびＲ⁶は各々独立に水素；ヒドロキシ−またはアルコキシ−またはアル キルチオ−基で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₈−アルキル；ヒドロキシ；アルコ キシ；アルキルチオ；またはアミノである] で示される基から選択された要すれば保護された基である。 Ｑ¹またはＱ²は各々独立に少なくとも３個の原子を含み、その中の少なくとも １個は炭素である。 各Ｖは独立に酸素、硫黄、ＮＲ⁸、またはメチレンである。ここにＲ⁸は独立に 水素、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−分枝アルキルまたは置換アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝アルキ ルまたは置換アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝オキサアルキルまたは置換オキサア ルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀−アリールまたは置換アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₂−アラルキルまた は置換アラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝アミノアルキルまたは置換非分枝アミノ アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝アミノオキサアルキルまたは置換非分枝アミノオ キサアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−およびＮ₁〜Ｎ₄−の分枝（ポリアミノ−またはポリ アザ−）アルキルまたは置換（ポリアミノ−またはポリアザ）アルキル、Ｃ₁〜 Ｃ₁₀−およびＮ₁〜Ｎ₄−の非分枝（ポリアミノ−またはポリアザ−）アルキルま たは置換（ポリアミノ−またはポリアザ−）アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−およびＮ₁〜 Ｎ₄−の非分枝（ポリアミノ−またはポリアザ−）オキサアルキルまたは置換非 分枝（ポリアミノ−またはポリアザ−）オキサアルキル、天然アミノ酸または非 天然アミノ酸の側鎖基、または保護基である。 各Ｊは独立に水素、−ＯＲ⁷、ハロゲン、アジドまたはＲ⁷であって、いずれも 要すれば置換されている。ここに各Ｒ⁷は独立に−ＮＲ⁸Ｒ⁹またはＲ⁸であって、 ここにＲ⁹は独立に水素、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−分枝アルキルまたは置換アルキル、Ｃ₁〜 Ｃ₁₀−非分枝アルキルまたは置換アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝オキサアルキル または置換オキサアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀−アリールまたは置換アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₂ −アラルキルまたは置換アラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝アミノアルキルまた は置換非分枝アミノアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝アミノオキサアルキルまたは 置換非分枝アミノオキサアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−およびＮ₁〜Ｎ₄−の分枝（ポリ アミノ−またはポリアザ−）アルキルまたは置換（ポリアミノ−またはポリアザ ）アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−およびＮ₁〜Ｎ₄−の非分枝（ポリアミノ−またはポリ アザ−）アルキルまたは置換（ポリアミノ−またはポリアザ−）アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀−およびＮ₁〜Ｎ₄−の非分枝（ポリアミノ−またはポリアザ−）オキサア ルキルまたは置換非分枝（ポリアミノ−またはポリアザ−）オキサアルキル、天 然アミノ酸または非天然アミノ酸の側鎖基、または保護基である。 各Ｑ³は独立に−ＯＸ−、−ＳＸ−、または−ＮＲ⁸Ｘ−であって、いずれも要 すれば保護されていてもよい。 各Ｑ⁴は独立に酸素、硫黄、またはＮＲ⁸であって、いずれも要すれば保護され ていてもよい。 Ｙは保護基である。 Ｙ¹は固体の支持体に結合しているスペーサー基である] を持つ化合物に関する。 さらに別の態様では、本発明は式： または[式中、 各Ｂは独立に天然起源ヌクレオベース、非天然起源ヌクレオベース、ヘテロ環 基、または芳香族基であって、いずれも要すれば保護基を有していてもよい。 各Ｂ¹は独立に水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、天然起源ヌクレオベ ース、非天然起源ヌクレオベース、ＤＮＡインターカレーター、共有結合性また は非共有結合性のＤＮＡ結合基、ヘテロ環基、または芳香族基であって、いずれ も要すれば保護基を有していてもよい。 ｎは１から５０までの整数である。 各Ｘは独立に要すれば保護されていてもよい次の基の中の１個である：一重結 合、メチレン、メチレンカルボニル、Ｃ₇〜Ｃ₁₂−アラルキレンまたは置換アラ ルキレン、Ｃ₇〜Ｃ₁₂−アラルキレンカルボニルまたは置換アラルキレンカルボ ニル、または式： [式中、 各Ｚは独立に一重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁶、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁶、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ⁶ 、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ⁶、またはＳ（＝Ｏ）₂ＮＲ⁶である。 各Ｚ¹は独立にＯ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＲ⁵、メチレン、またはＣ（ＣＨ₃）₂である。 ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは各々独立に０から２０までの整数である。 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は各々独立に水素；ヒドロキシ−またはアルコキシ− またはアルキルチオ−で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₈−アルキル；ヒ ドロキ シ；アルコキシ；アルキルチオ；アミノ；またはハロゲンである。 Ｒ₅およびＲ⁶は各々独立に水素；ヒドロキシ−またはアルコキシ−またはアル キルチオ−で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₈−アルキル；ヒドロキシ；アルコキ シ；アルキルチオ；またはアミノである。 Ｑ¹またはＱ²は各々少なくとも３個の原子を含み、その中の少なくとも１個は 炭素である。 各Ｖは独立に酸素、硫黄、ＮＲ⁸、またはメチレンである。 各Ｊは独立に、要すれば保護されていてもよい次の基：水素、ＯＲ⁷、ハロゲ ン、アジド、または−Ｒ⁷であって、ここに各Ｒ⁷は独立に−ＮＲ⁸Ｒ⁹またはＲ⁸ であり、ここにＲ⁸およびＲ⁹は各々独立に水素、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−分枝アルキルまた は置換アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝アルキルまたは置換アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀− 非分枝オキサアルキルまたは置換オキサアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀−アリールまたは 置換アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₂−アラルキルまたは置換アラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分 枝アミノアルキルまたは置換非分枝アミノアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝アミノ オキサアルキルまたは置換非分枝アミノオキサアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−およびＮ₁ 〜Ｎ₄−の分枝（ポリアミノ−またはポリアザ−）アルキルまたは置換（ポリア ミノ−またはポリアザ）アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−およびＮ₁〜Ｎ₄−の非分枝（ポ リアミノ−またはポリアザ−）アルキルまたは置換（ポリアミノ−またはポリア ザ−）アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−およびＮ₁〜Ｎ₄−の非分枝（ポリアミノ−または ポリアザ−）オキサアルキルまたは置換非分枝（ポリアミノ−またはポリアザ− ）オキサアルキル、天然アミノ酸または非天然アミノ酸の側鎖基、または保護基 、の中の１基である。 Ｑ¹ _xおよびＱ² _xは各々原子を少なくとも１個含み、Ｑ¹またはＱ²で示される、 要すれば保護されていてもよいまたは活性化されていてもよい断片から独立に選 択される] で示される化合物に関する。 図面の簡単な説明 図１〜８は各々（Ｂ−１）から（Ｂ−２４）および（Ｃ−１）から（Ｃ−６） の番号を付けた様々な本発明の化合物と先行技術化合物（各図で（Ａ）と記載） との比較を図示する。 図９〜１１は各々本発明の化合物を図示する。 図１２〜１４は各々（Ｅ−１）から（Ｅ−１３）の番号を付けた様々な本発明 の化合物と先行技術化合物（各図で（Ａ）と記載）との比較を図示する。 図１５は本発明の化合物を図示する。 本発明の詳細な記載 本発明はオリゴヌクレオチドの様に機能することができ、またその他に有用な 性質を有するマクロ分子に関する。この明細書の実施例および反応式に例示する ように、このマクロ分子は塩基性のヌクレオシドユニットおよび特有なリンカー ユニットから構築され、ヌクレオベースまたはその他の核酸−結合性の要素を有 している。本発明のリンカー（すなわち、式ＩのＱ¹−Ｎ−Ｑ²セグメント）を有 するヌクレオベースによって結合している本ヌクレオシドユニットはトリマー性 のユニットを形成する。このトリマーユニットはさらにヌクレオシドの追加によ ってペンタマー、ヘプタマー、その他の延長した高度なマクロ分子にまでさらに 伸長することができる。このトリマーユニット（および／またはさらに高級なユ ニッ ト）は、例えば正常なホスホジエステル結合、ホスホチオエート結合、ホスホジ チオエート結合、ホスホロアミデート結合、ホスホトリエステル結合、メチルそ の他のアルキルホスホネート結合またはその他の結合など、本発明の結合基以外 のもので結合されていてもよい。本発明の結合はアザ窒素原子を隔てて２個の部 分（またはサブ結合、すなわち式ＩにおけるＱ¹およびＱ²）を含む。このアザー 窒素原子はヌクレオベースまたはその他の核酸結合基のいずれかのアキラル性の 結合部位である。ある種の態様では単一な型のサブ結合基を使用してヌクレオシ ドおよびアザー窒素原子を結合する。他の態様では異なるサブ結合基を２個使用 してトリマー性ユニットを形成するか、または異なるサブ結合基を２個またはそ れ以上使用してさらに高級なユニットを形成する。本発明の同じマクロ分子内に ある異なるユニット（トリマー性またはより大きいユニット）のサブ結合基は同 一なまたは相異なるこの明細書に記載する型のものであってもよい。以下に詳記 するように、トリマーユニット（および／またはさらに高級なユニット）のある ものはヌクレオシド間結合内のアキラル性アザ窒素原子に結合している天然起源 または非天然起源の核酸塩基を有し、他のユニットはヌクレオベース以外のヌク レオベース結合性リガンドを有する。 本明細書に示す天然起源のヌクレオベースには主たる天然起源ヌクレオベース ４種、すなわちチミン、シトシン、アデニンまたはグアニン、または、その他の 天然起源ヌクレオベース、たとえばヒポキサンチン、ウラシル、チオウラシル、 ５−メチルシトシン、などを含む。 本明細書に示す非天然起源のヌクレオベースには、例えばフルオロウラシル、 ブロモビニルウラシル、トリアゾールカルボキサミド、ベンズイミダゾールなど を含む。 本明細書に示すヘテロ環基には、例えばニトロインドール誘導体、ニトロイミ ダゾール誘導体、ニトロトリアゾール誘導体などの少なくとも１個のヘテロ原子 を含む融合または非融合の環系のいずれのヘテロ環も包含する。 本明細書に示すＤＮＡ結合基には次のものを含む：すなわち１）化学的修飾に よってＤＮＡと相互作用する共有結合性ＤＮＡ結合基（例えば、マスタードガス 誘導体、ソラーレン（ｐｓｏｒａｌｅｎ）およびその誘導体、マイトマイシンＣ 、など）、２）水素結合形成、インターカレーション、静電的な力、などによっ てＤＮＡと相互作用する非共有結合性のＤＮＡ結合基。ＤＮＡ（またはＲＮＡ） の官能基と核酸結合リガンドの官能基との間の水素結合形成は、抗生物質（たと えば、ジスタマイシン、ネトロプシン、エチノマイシンなど）または蛋白質（た とえば、レプレッサー、レストリクターゼなど）またはオリゴヌクレオチド（た とえば、ＤＮＡ二重ストランド形成、またはＤＮＡ三重ストランド形成など）に よる核酸（特に二重鎖核酸）の特異的な認識に重要な役割を果たす。インターカ レーションは、インターカレーターと呼ばれている平面的な芳香族性（ヘテロ） 環性基の挿入を可能にするために隣接する塩基対２個を隔離することに関する、 核酸で観察される特別な種類のスタッキングである。本明細書に示す二重ストラ ンド核酸に結合することのできるインターカレーターには、例えばアクリジンま たはその誘導体、フェナントリジンまたはその誘導体などを包含する。本明細書 に示す核酸の三重ストランドクラスターに優先的に結合することのできる（二重 鎖と比較して）インターカレーターには、例えばコラリーン（プロトベルベリン 族アルカロイドｃｏｒａｌｙｎｅ）、プロピジウムブロミドなどを含む。 本明細書に示すキャリアーには、例えばポリアミン基（たとえば、ポリエチレ ンイミン、スペルミン、スペルミジン、ポリ−Ｌ−リジン、スターバーストデン ドリマーなど）、または脂肪親和性基（たとえば、コレステロール、アルキル鎖 など）または可溶性ポリマー（たとえば、ポリエチレングリコール、ポリサッカ ライド、蛋白質など）または非溶解性ポリマー（たとえば、デキストラン、ポリ アクリルアミド誘導体、ポリビニル誘導体など）によるものまたは標的リガンド （たとえば、標的細胞、抗体、免疫グロブリンの表面で受容体に結合する部位と して作用する糖または糖ホスフェート残基、など）を含む。 本明細書で使用する「ヌクレオシド」はヘテロ環塩基および糖から構成される 単位を示し、たとえばＫｏｒｎｂｅｒｇとＢａｋｅｒ著、「ＤＮＡ・Ｒｅｐlｉ ｃａｔｉｏｎ（ＤＮＡ複製）」、第２版、（Ｆｒｅｅｍａｎ社、サンフランシス コ、１９９２年）に記載されているような２’−デオキシおよび２’−ヒドロキ シ型を含む天然起源ヌクレオシドを含む。天然起源のヌクレオシドでは、ヘテロ 環塩基は典型的にはアデニン、シトジン、グアニン、チミン、またはウラシルで ある。その糖は正常にはデオキシリボース、すなわちエリスロ−ペントフラノシ ルであるか、またはリボース、すなわちリボーぺントフラノシルである。ヌレオ シドに関連する「類縁体」はたとえばＳｃｈｅｉｔ著、「Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ．Ａｎａｌｏｇｕｅｓ（ヌクレオチド類縁体）」、（Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ社、 ニューヨーク、１９８０年）などのように、修飾された塩基部分（例えば、５（ ６）ーニトロインドール、４−ニトロトリアゾール、３（４）−ニトロベンズイ ミダゾール、２−アミノプリン、ベンズイミダゾール、５−フルオロウラシル、 その他）および／または修飾された糖部分（例えば、アラビノ、キシロ、または リキソ−ペンタフラノシルの糖、または置換されたアラビノ、エリスロ、リボ、 キシロまたはリキソ−ペンタフラノシルの糖、または糖類似性非環状部分、また はヘキソース糖、その他）を有する合成ヌクレオシドを含む。このような類縁体 には合成のために適当な保護基を有しているかまたは有していない天然および合 成ヌクレオシドを含む。 本明細書で使用する「ヌクレオチド」は糖のヒドロキシル基の少なくとも１個 にエステル化されたホスフェート基を有するヌクレオシドを示す。 本明細書で使用する用語「オリゴヌクレオチド」にはデオキシリボヌクレオシ ド、リボヌクレオシド、そのアルファ−アノマー型、などを含む天然のまたは修 飾されたヌクレオシドの直線状オリゴマーであって、通常はホスホジエステル結 合またはその類縁体によって結合しており、たとえば２個〜３個と少数なモノマ ー単位から数百個におよぶモノマーユニットを有するサイズまでを包含する。オ リゴヌクレオチドに関する「類縁体」は、たとえば修飾された糖部分、修飾され た塩基部分または修飾された糖結合部分のように修飾された部分を含む構造を示 す。これらの中で例示的なものはホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、 ホスホロアミデート、ホスホロアニリデート、ホスホジエステル性のヌクレオシ ド間結合がホスホジエステル性ヌクレオシド間結合の代りに使用される、デアザ またはアザ体のプリンおよびピリミジンを天然のプリンまたはピリミジンの代わ りに用いてもよい。例えば４−、５−または６−位に置換基を有するピリミジン 塩基、例えば２−、６−または８−位に変化または置換基を有するプリン塩基、 または２’一位に置換基を有する糖、糖の水素原子１個またはそれ以上について の置換、または炭素環性の糖がある。好ましくは、本発明のオリゴヌクレオチド はモノマーユニット２個から５０個までの範囲の長さを有する天然ヌクレオシド 、より好ましくはモノマーユニット２個から２０個までの範囲の長さを有するオ リゴマーである。 前記の通り、本発明の化合物はオリゴヌクレオチドまたは修飾されたオリゴヌ クレオチドまたは要すれば末端が修飾されていてもよい所謂「オリゴヌクレオシ ド」（すなわち、ホスフェート不含オリゴヌクレオチド）によって表され、少な くともその一部が式Ｉａ： 式Ia で示される構造を有するものである。 式Ｉａにおいて、置換基ＷおよびＷ¹は本マクロ分子の残余の部分を示す。Ｗ およびＷ¹は本化合物の有用性を損なうことのない置換基であってもよい。好ま しくはＷおよびＷ¹は各々が独立に−Ｈ；−ＯＨ；要すれば修飾されていてもよ いホスフェートまたはホスフェート類縁体；ヌクレオシドまたはその類縁体；ヌ クレオチドまたはその類縁体；オリゴヌクレオチドまたはその類縁体；アミノ； メルカプト；ＤＮＡインターカレーター；共有結合または非共有結合性のＤＮＡ 結合基；ヘテロ環基；または芳香族性基であっていずれも要すれば保護基を含ん でいてもよいもの；ペプチドまたはその類縁体；キレート形成基（たとえば、Ｅ ＤＴＡ）；ポリマー（たとえば、ポリアミド、ポリカチオン、ポリアニオンその 他）；糖；配糖体；ポリサッカライド；または脂溶性基である。 好ましくは、各Ｂは独立に天然起源ヌクレオベース、非天然起源ヌクレオベー ス、ヘテロ環基、芳香族性基、ＤＮＡインターカレーター、共有結合性または非 共有結合性のＤＮＡ−結合基を含み、さらに好ましくは各Ｂは天然起源ヌクレオ ベースまたは非天然起源ヌクレオベースである。各Ｂについてのもっとも好適な 選択は天然起源ヌクレオベースである。 ある種の好適な態様では、Ｂ¹の少なくとも１個が天然起源ヌクレオベースで ある。別の好適な態様では、Ｂ¹の少なくとも１個が非天然起源ヌクレオベース である。他の好適な態様では、Ｂ¹の少なくとも１個がＤＮＡのインターカレー ター（たとえば、アクリジン誘導体、フェナジン誘導体などのようなもの）であ る。これとは別の好適な態様では、Ｂ¹の少なくとも１個が共有結合性ＤＮＡ結 合基（たとえば、マスタードガス誘導体、ソラーレン誘導体などのようなもの） である。その他の好適な態様では、Ｂ¹の少なくとも１個がＤＮＡ結合性抗生物 質（たとえば、ダウノマイシン、アクチノマイシンＤまたはアクチノマイシン族 のその他の代表例、ネトロプシンおよびその誘導体、ジスタマイシンおよびその 誘導体、その他のようなもの）である。その他の好適な態様では、Ｂ¹の少なく とも１個がレポーター基（たとえば、螢光性または化学発光性標識、ビオチン、 その他のようなもの）である。その他の好適な態様では、Ｂ¹の少なくとも１個 が特定の細胞を認識するための標的基（たとえば、抗体または配糖体のようなも の）である。その他の好適な態様では、Ｂ¹の少なくとも１個が可溶性または非 可溶性のポリマーである。その他の好適な態様では、Ｂ¹の少なくとも１個がオ リゴヌクレオチドの合成後修飾に適する反応性官能基（たとえば、アミノ、メル カプト、アルデヒド、カルボキシ、その他のようなもの）である。 好適な態様において、ｎは１から２０までであり、最も好ましくは、ｎ＝１で ある。 ある種の好適な態様では、Ｂ¹が天然起源ヌクレオベースまたは非天然起源ヌ クレオベースであり、Ｘが原子を１個から４個まで含む。他の好適な態様では、 Ｂ¹をＤＮＡインターカレーター、共有結合性または非共有結合性のＤＮＡ結合 基、またはＤＮＡ結合性抗生物質から選択する時には、Ｘ¹は原子１個から１２ 個を含む。最も好適な態様では、Ｂ¹がヌクレオベースであって、Ｘ¹がメチレン カルボニルである。 好適な態様ではＱ¹およびＱ²の各々は独立に少なくとも１個の以下の基を含有 する：すなわち、酸素、硫黄、置換炭素、カルボニル、チオカルボニル、スルホ ン、スルホキシド、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキレン、Ｃ₂〜Ｃ₈−アルケニレン、Ｃ₂〜Ｃ₈ −アルキニレン、Ｃ₁〜Ｃ₈−オキサアルキレンまたはチアアルキレンまたはアザ アルキレンであって、各々異なるヘテロ原子または同じ型のヘテロ原子を１個ま たは２個含むもの、またはいずれかの向きにあるＮＲ⁷またはＮＲ⁸Ｒ⁹またはＮ Ｒ⁷Ｃ（＝Ｏ）−またはＮＲ⁷Ｃ（＝Ｓ）−または−ＮＲ⁷Ｓ（＝Ｏ）−または− ＮＲ⁷Ｓ（＝Ｏ）₂−であって、ここにＲ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記定義のもの、ま たはＸであって、ここにＸは前記定義のもの、または式： [式中、 Ｚ⁴またはＺ⁵は各々独立に一重結合、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ⁷から構成される群 から選択されるが、このＲ⁷は前記定義のものである。 各Ｚ³は独立に水素、Ｒ⁸、ＯＲ⁷、ＳＲ⁷、およびＮＲ⁷Ｒ⁸から構成される群か ら選択されるが、このＲ⁷およびＲ⁸は前記定義のものである。 各Ｚ²は独立にＯ、Ｓ、およびＮＲ⁷から構成される群から選択されるが、この Ｒ⁷は前記定義のものである] で示される基。 ある種の好適な態様ではＱ¹およびＱ²の各々は独立に２個から８個までの原子 を含む。より好適な態様ではＱ¹およびＱ²の各々は独立に３個から６個までの原 子、もっとも好適な態様では４個または６個の原子を含む。もっとも好適には、 各Ｑ¹は独立に次の基から選択される：いずれかの向きにおける−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ Ｈ₂−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ） −ＣＨ₂−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｏ −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＮＨ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂−、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ） −ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｚ²）Ｚ³− ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、または−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−。および 各Ｑ²は独立に次の基から選択される：すなわちＱ¹、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ Ｈ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｎ Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨ −ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ −Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｎ Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ− Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｚ²）Ｚ³−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｃ Ｈ₂−、または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−。 好ましくはＶの少なくとも１個は酸素である。各Ｖについて最も好適な選択は 酸素である。 最も好適な態様では、Ｊの少なくとも１個は水素、フッ素、またはＯＣＨ₃の 群から独立に選択される。Ｊについての最も好適な選択は水素である。 本発明の化合物は標準的なオリゴヌクレオチド合成操作法または標準的なペプ チド合成操作法を適用して、またはこれらの操作法を組合せて、液相または固相 で合成される。 標準的なオリゴヌクレオチド合成操作法を使用して、式ＩＩ： 式II で示される伸長するオリゴヌクレオチドまたは修飾されたオリゴヌクレオチド鎖 の５’−末端に式Ｉで示される断片を導入することによって本発明の化合物を製 造することもある。 ［式中、 Ｂ、Ｂ¹、Ｑ¹、Ｑ²、ＶおよびＪは前記定義のものであっていずれも要すれば 適切な保護基（たとえば、アセチル、イソブチリル、フェノキシアセチル、ベン ゾイル、シアノエチル、４−ニトロフェニルエチルオキシカルボニル、４−ニト ロフェニルエチル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−アニシルジフェニルメチル 、ジ−ｐ−アニシルフェニルメチル、ピクシル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、 ジフェニルカルバモイル、ホルムアミジノ、アセトアミジノ、炭素原子３個から １４個を有するトリアルキルシリル、９−フルオレニルメチルカルバメート、そ の他；ＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉ ｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」、第２ 版（Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ社、ニューヨーク、１９９１年）参照）で閉鎖してあ ってもよい。 各Ｑ³は独立に一重結合、酸素、硫黄、−ＮＲ⁸−、−ＯＸ−、−ＳＸ−、−Ｘ −または−ＮＲ⁸Ｘを含み、ここにＸおよびＲ⁸は式Ｉに関して前記定義のもので あり、好ましくは各Ｑ³は独立に一重結合、−ＯＣＨ₂−、−ＳＣＨ₂−、−ＣＨ₂ −、−ＮＲ⁸ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、および−ＯＣＨ₂−ＣＨ₂−を含む。Ｑ³ についての最も好適な選択は−ＯＣＨ₂−である。 各Ｑ⁴は独立に一重結合、酸素、硫黄およびＮＲ⁸を含むが、ここにＲ⁸は式Ｉ に関して前記定義したものである。 Ｙは、たとえばトリフェニルメチル、ｐ−アニシルジフェニルメチル、ジ−ｐ −アニシルフェニルメチル、ピクシル、炭素原子３個から１４個を有するトリア ルキルシリル、９−フルオレニルメチルカルバメート、トリフルオロアセチル、 その他のような保護基である。さらに好ましくは、Ｙはｐ−アニシルジフェニル メチル、ジ−ｐ−アニシルフェニルメチル、またはピクシルである。 Ｙ¹は固体の支持体に結合するスペーサー基であって、このスペーサーはカル ボニル、エステル、カルバメート、ウレタン、ヒドラジド、Ｃ₁〜Ｃ₁₄−アルキ レンまたは修飾されたアルキレン、Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アラルキレンまたは修飾された アラルキレン、Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アルキルアリーレンまたは修飾されたアルキルアレ ーン、Ｃ₁〜Ｃ₁₀₀−オキサアルキレンまたはチアアルキレンまたはアザアルキレ ンであって各々１個から５０個の異なるヘテロ原子または同じ型のヘテロ原子を 含むがこのアザ基は要すればアミノ保護基、Ｃ₁〜Ｃ₁₄−アルキレンカルボニル または修飾されたアルキレンカルボニルまたはアルキレンスルホンまたはアルキ レンスルホキシドで保護されていてもよく、Ｃ₁〜Ｃ₁₀₀−オキサアルキレンカル ボニルまたはチアアルキレンカルボニルまたはアザアルキレンカルボニル（また はそのチオカルボニルまたはスルホンまたはスルホキシド類縁体）であって、各 々１個から５０個の異なるヘテロ原子または同じ型のヘテロ原子を含むがこのア ザ基は要すればアミノ保護基で保護されていてもよい、または式（ＩＩＩ）： 式III ［式中、 各Ｒ¹⁰またはＲ¹¹は独立にＣ₃〜Ｃ₁₀−分枝アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝アル キルまたはオキサアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀−アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₂−アラルキルを含 む。Ｒ¹⁰またはＲ¹¹の各々のより好適な選択はＣ₃〜Ｃ₁₀−分枝アルキルまたは Ｃ₁〜Ｃ₄−非分枝アルキルであり、Ｒ₁₀またはＲ₁₁の各々の最も好適な選択はイ ソプロピルである。 Ｒ¹²はＣ₂〜Ｃ₈−アルキレン、Ｃ₂〜Ｃ₈−アルケニレン、またはＣ₂〜Ｃ₈−オ キサアルキレンであって、ヘテロ原子１個または２個を含む。最も好適なＲ¹²は モルホリノ基である。 Ｚ⁵はいずれかのホスフェート保護基であって、好ましくは４−Ｃｌ−Ｃ₆Ｈ₄ −Ｏ−、２−Ｃｌ−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−、４−ＮＯ₂−Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−、２， ４−ＮＯ₂−Ｃ₆Ｈ₃ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−、２，４−Ｃｌ−Ｃ₆Ｈ₃−Ｏ−、２，３− Ｃｌ−Ｃ₆Ｈ₃−Ｏ−、ＮＣＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−、ＮＣＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｏ− 、ＣＨ₃Ｏ−、（Ｚ）₃ＣＣＨ₂−Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｓ−、Ｒ¹⁰Ｓ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−、 またはＲ¹⁰ＳＯ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−であるが、このＺはハロゲンであり、Ｒ¹⁰ は独立に前記の意味の中から選択される。 Ｚ⁶は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−I、イミダゾール−１−イル、テトラゾール− １−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、および１−ヒドロキシベンゾ トリアゾール−Ｏ−イルである。ある種の好適な態様では、Ｙ¹は本質がＣＰＧ またはポリスチレンである官能化固体支持体である。他の好適な態様ではＹ¹は −ＨＰ（＝Ｏ）ＯＨまたはその塩である。別の好適な態様ではＹ¹は−Ｐ−（Ｏ ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ）（Ｎ（ｉ−Ｐｒ）₂）であるか、または−Ｐ（ＯＣＨ₃）−（Ｎ （ｉ−Ｐｒ）₂）である］ で示される基、またはその塩である。 式（ＩＩＩ）で示される化合物は通常（活性燐酸基Ｙ¹に関して）ホスホロア ミダイト（ＩＩＩ−１およびＩＩＩ−２）、燐酸（ＩＩＩ−３）、Ｈ−ホスホネ ート（ＩＩＩ−４）および活性ホスホジエステル（ＩＩＩ−５）として知られて いる。構造（ＩＩＩ−３）および（ＩＩＩ−４）は中庸に強力な酸を代表し、こ れらの構造で表される試薬は一般にはその有機的に可溶性の塩として分離され、 使用される。 伸長する修飾されたオリゴヌクレオチド鎖の５’−末端に式Ｉで示される断片 を導入するための新規化合物は式ＩＶ： または 式IV ［式中、 Ｂ、Ｂ¹、Ｑ¹、Ｑ²、Ｖ、ＸおよびＪは前記定義のものであっていずれも要す れば適切な保護基で閉鎖してあってもよい。 Ｑ¹ _xおよびＱ² _xは各々Ｑ¹またはＱ²の要すれば保護されたまたは活性化された 断片を含む。より好ましくはＱ¹ _xおよびＱ² _xは各々原子１個から３個を含み、い ずれも要すれば保護基を含む。最も好適な態様では各Ｑ¹ _xは独立にＹ²−ＮＨ− ＣＨ₂−、Ｙ²−ＮＨ−Ｏ−、Ｙ²−ＮＨ−ＮＨ−、Ｙ²−ＮＨ−、Ｙ²−ＮＨ−Ｃ Ｈ₂−ＣＨ₂−、Ｙ²−ＮＨ−ＮＨ−ＣＨ₂−、Ｙ²−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂−、 Ｙ²−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｙ²−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、を含み、こ のＹ²は保護基または水素である。より好ましくはＹ²はｐ−アニシルジフェニル メチル、ジ−ｐ−アニシルフェニルメチル、ピクシル、９−フルオレニルメチル カルバメート、またはトリフルオロアセチルである。各Ｑ² _xは独立にＥ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−、Ｅ−ＣＨ₂−、Ｅ−ＮＨ−、Ｅ−Ｏ−を含むが、このＥは独立にハロ ゲン、アルデヒド、アセタール、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ¹³、または−ＣＯＲ¹³であっ て、このＲ¹³はヒドロキシルまたは活性化基である。より好ましくはＲ¹³はハロ ゲン、ヒドロキシル、ペンタフルオロフェノキシ、テトラフルオロフェノキシ、 ｐ−ニトロフェノキシ、またはＮ−サクシンイミドオキシから選択される］ で表される。 本発明の化合物を５群に分類することもある。 （１）オリゴヌクレオチド類縁体であって、その非ヌクレオシド性結合が核酸 の塩基を有するもの。 （２）オリゴヌクレオチド類縁体であって、その非ヌクレオシド性結合が共有 結合性ＤＮＡ結合基または非共有結合性ＤＮＡ結合基またはＤＮＡインターカレ ーターまたはＤＮＡ結合性抗生物質を有するもの。 （３）オリゴヌクレオチド類縁体であって、その非ヌクレオシド性の好適には 非ホフェート含有性の結合基がオリゴヌクレオチドまたは修飾オリゴヌクレオチ ドのクラスターを結合する新規な型のリンカーとして使用されるもの。 （４）オリゴヌクレオチド類縁体であって、その非ヌクレオシド性結合基がキ ャリアーまたはポリマーまたは標的リガンドまたは脂肪溶解性基を有するもの。 および （５）オリゴヌクレオチド類縁体であって、その非ヌクレオシド性結合が、た とえばビオチンのようなレポーター基を有するもの。 これらのオリゴヌクレオチド類縁体（１）〜（５）は一本鎖または二本鎖の核 酸の両方を認識することができる。式Ｉで示される断片を３’−および／または ５’−末端に、またはオリゴヌクレオチド鎖内に有するオリゴヌクレオチド類縁 体（１）はＤＮＡ断片に結合する性能を示すと同時に酵素安定性の増加を示す。 オリゴヌクレオチド鎖の特定の位置に式Ｉで示される断片を有するオリゴヌクレ オチド類縁体（２）は二重ストランドのＤＮＡまたはＲＮＡに効率的に結合し、 共有結合性ＤＮＡ結合基または非共有結合性ＤＮＡ結合基またはＤＮＡインター カレーターまたはＤＮＡ結合性抗生物質の結合はトリプレックスを形成するオリ ゴヌクレオチド（ＴＦＯ）によってポリピリミジントラクトを認識する問題を克 服する新しい機会を提供する。オリゴヌクレオチド類縁体（３）は新型のＴＦＯ として使用することができる。オリゴヌクレオチド類縁体（４）および（５）は オリゴヌクレオチド抱合体の合成に有用である。 本発明化合物の改良された酵素的安定性および結合性能および細胞膜透過性は アンチセンス（ＲＮＡへの結合）または抗原（ＤＮＡへの結合）試薬として効率 的にする。 また、本発明は特定の遺伝子の転写および／または複製を阻害するための試薬 および方法を提供する。また、前記定義の本発明化合物をある生物に投与するこ とによってその生物の細胞内における二本鎖ＤＮＡの特定領域を分解するための 薬剤および方法を提供する。 さらに本発明は細胞（たとえば腫瘍細胞のようなもの）または病原性生物（た とえば、ウイルス、細菌、真菌、その他）を殺すかまたは変異させる試薬および 方法を提供する。これはその細胞または生物をその細胞または生物に特異性を有 する本発明の化合物または組成物と接触させることによるものである。 この本発明の処置法に感受性のあるウイルスは通常の熟練者には容易に決定で きるものとなろう。これにはヘルペス・シンプレックスウイルス（ＨＳＶ）、ヒ トパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などを含む であろう。 治療的または予防的処置のためには本発明の化合物は医薬的組成物として製剤 化してもよい。これには有効量の活性成分に加えて、医薬的に許容される担体、 増粘剤、希釈剤、緩衝液、保存剤、界面活性剤、その他を含有していてもよい。 医薬的組成物はまた、たとえば抗微生物剤、抗炎症剤、その他のような他の活性 成分を１種またはそれ以上含有していてもよい。 本発明の医薬的組成物は通常の熟練者に知られているような多数の方法で投与 してもよい。投与は、例えば局所的に、経口的に、吸入により、または非経口的 に行ってもよい。 局所的製剤には軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、ドロップ剤、坐 剤、スプレー剤、液剤、および粉剤を包含することもある。経口用製剤には例え ば粉末剤、顆粒剤、懸濁剤、または水溶液剤または非水性媒体剤、カプセル剤、 または錠剤を包含する。必要ならば、増粘剤、矯味剤、希釈剤、乳化剤、分散補 助剤、または結合剤も使用することがある。 非経口用製剤は緩衝液、希釈剤、およびその他の適当な添加剤を含有している こともある無菌水溶液を包含することもある。 用量計画は、たとえば処置すべき病状の重症度および応答性のような容易に決 定できる多数の因子に依存するものであるが、しかし正常には数日から数月にわ たる処置の過程で毎日１回またはそれ以上となるか、または治療が効果を現すま で、または病状の減退を見るまでとなる。通常の熟練者は至適な用量、投与方策 および反復のレートを容易に決定することができよう。一般的に、本発明の単位 用量剤型の組成物が約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分、好ましくは約 ０．１ｍｇから約１０ｍｇの活性成分を含有するものである。局所用製剤（たと えばクリーム剤、ローション剤、液剤、その他のようなもの）は活性成分の濃度 として約０．０１％から約５０％まで、好ましくは約０．１％から約１０％まで を有してもよい。 以下の図および反応式は限定的なものではなく、本発明の化合物および有用性 を例示するものである。図Ｉ〜ＩＶは結合基Ｑ¹およびＱ²の構造が異なる本発明 の三量体断片をいくつか示す（本明細書記載の式Ｉを参照）。Ｂ−１（図１）か らＢ−２４（図６）までに記載した構造は全て結合基の異なる本発明のオリゴヌ クレオシドの三量体断片を代表するが、ここではＢ^αは好ましくは核酸塩基であ る。構造Ｃ−１（図７）からＣ−９（図９）まではＱ₁−Ｎ−Ｑ₂にあるアザ窒素 原子がインターカレーター部分が結合する部位の役目をする例を代表する。式Ｃ −１（図７）はアクリジン残基がアシル型スペーサーを経て結合する場合を例示 する。式Ｃ−２でアクリジン残基はアルキル型スペーサーを経て結合している。 両構造において、インターカレーターはプロピルイミノプロピルであるヌクレオ シド間結合基にあるＮ−原子に結合している。Ｃ−３からＣ−６までの構造（図 ８）は比較的長い（２０から３０原子）ホスフェート不含ヌクレオシド間結合基 にあるアザ原子へのインターカレーターの結合の例を示す。図９はコラリーン残 基が結合している本発明の構造を示す。報告されているように（Ｊ．Ｓ．Ｌｅｅ 、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９３年、３２巻：５５９１〜５５９７頁）、 コラリーンは二本鎖との結合（結合定数は約１０³〜１０⁴Ｍ^-1である）と比較し てトリプレックス結合（結合定数は約１０⁶Ｍ^-1である）にはかなりの優先性を 示す。三重ヘリックスを形成するオリゴヌクレオチドに抱合しているコラリーン は形成されたトリプレックスの自己安定化に望ましいこともあろう。 図１０および図１１はＤＮＡ共有結合基（すなわちソラーレン）が本発明のヌ クレオシド間リンカーに抱合する場合を代表する。ソラーレンは二重ストランド ＤＮＡ分子に優先的に結合し、オリゴヌクレオチドを形成するトリプレックス内 にある非塩基性部位へのソラーレンの結合はＤＮＡ２本鎖の部位修飾の正確さを かなり増加することになろう。 図１２〜図１４はアザ−窒素に結合する官能基を有する本発明トリマーユニッ トの例を示す。これら官能基はＤＮＡ活性物質（たとえばインターカレーター、 アルキレーター、ＤＮＡ結合性抗生物質、またはその他の前記核酸結合基のいず れか）によるオリゴヌクレオチドの合成後修飾の部位として使用される。 本発明の化合物を合成するための様々な方法を以下の反応式に要約するが、こ れは以下に詳記する。 式Ｉ式II式III式IV式Ｖ式VI式VII式VIII 式IX 式Ｘ 式XI 式XII式XIII 式XIV式XV 式XVI 反応式Ｉは糖間結合基−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ[Ｘ−Ｂ¹］−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ ＣＨ₂−（３’→４’）を有する式Ｂ−１（図１）で示される断片を含むトリヌ クレオシド単位の合成を例示する。保護された塩基および部分的に保護された糖 基を有するヌクレオシド（化合物Ｉ）の３’−位をシアノエチル化し（下記の実 施例２）、アミノプロピル誘導体にまで還元し（化合物５、実施例５）、次にト リフルオロアセチル化する（化合物６、実施例６）。この変換のもう一つの経路 はヌクレオシドの５’−位をアリル化し、続いて３−ブロモプロピル誘導体に変 換する（化合物９）。この反応は実施例７、８および９に例示する。化合物６を 化合物９でアルキル化して化合物１０を得る。このオリゴヌクレオシド骨格の塩 基およびアザ−窒素を脱保護して化合物１２を得る（実施例５）。化合物１２は 本発明の種々の化合物を合成するための鍵となる物質である。例えば、化合物１ ２を様々なヘテロ環塩基（たとえば、チミン、シトジン、アデニンおよびグアニ ン）のカルボキシメチル誘導体の活性化エステルでアシル化すると、各々トリヌ クレオシド１４ａ、１４ｂ、１４ｃ、および１４ｄが得られる（下記の実施例１ ６〜１８）。化合物１２をＮ−保護−ω−アミノ酸誘導体（たとえば、Ｎ−Ｆｍ ｏｃ−４−アミノ酪酸）でアシル化して、このトリマー性のユニットをオリゴヌ クレオチド鎖に導入すると、脱保護した後に、その構造にアミノで修飾された（ 非塩基性）部位（モチーフＥ−２、図１２）を有するオリゴヌクレオチドが得ら れる。ここでは脂肪族性のアミノ基は種々のＤＮＡ−活性基の結合部位として役 立つ。化合物１２をＳ−保護−ω−メルカプト酸誘導体（たとえば、３−Ｔｒ− ４−メルカプト酪酸）でアシル化してこのトリマー性ユニットをオリゴヌクレオ チド鎖に導入すると、脱保護の後に、その構造にメルカプトで修飾された（非塩 基性）部位（モチーフＥ−３、図１２）を有するオリゴヌクレオチドが得られる 。ここでは脂肪族性のメルカプト基は種々のＤＮＡ−活性基の結合部位として役 立つ。化合物１２を２，３−ジ−Ｏ−Ｆｍｏｃ−１−Ｏ−カルボキシメチルグリ セリンの活性化誘導体でアシル化してこのトリマー性ユニットをオリゴヌクレオ チド鎖に導入すると、脱保護の後に、その構造にシス−ジオールで修飾された（ 非塩基性）部位（モチーフＥ−４、図１２）を有するオリゴヌクレオチドが得 られる。このシス−ジオール基は過沃素酸酸化の後に種々のＤＮＡ−活性基の結 合部位として役立つアルデヒド基を与える。化合物１２をジカルボン酸（たとえ ば、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、その他）のＮ−Ｆｍｏｃ−保護モノ ヒドラジド誘導体の活性化誘導体でアシル化してこのトリマー性ユニットをオリ ゴヌクレオチド鎖に導入すると、脱保護後に、その構造にヒドラジドで修飾され た（非塩基性）部位（モチーフＥ−５、図１２）を有するオリゴヌクレオチドが 得られる。このヒドラジド基は脱保護の後に種々のＤＮＡ−活性基の結合部位と して役立つ。 反応式ＩＩは糖間結合基−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ［Ｘ−Ｂ¹］−ＣＨ₂−Ｃ（＝ Ｏ）ＮＨＱ³−ＣＨ₂−（３’→４’）を有する断片を含むオリゴヌクレオシドを 製造するための中間体の合成を例示する。このオリゴヌクレオチド類縁体には式 Ｂ−２、Ｂ−３、またはＢ−４（図１）を有する化合物を包含する。化合物６（ 反応式Ｉおよび実施例６を参照）はこの中間体を合成するための出発物質である 。化合物６をＤＭＦ中、水素化ナトリウムの存在下にブロモ酢酸のｔ−ブチルエ ステルでアルキル化して化合物１９を得る（実施例２３）。これは水素化すると 化合物２０に変換される（実施例２４）。トリフルオロアセチル保護基を化合物 ２０からアンモノリシスによって脱離させて化合物２１が得られる（実施例２５ ）。化合物２１を核酸塩基の活性化カルボキシメチル誘導体でアシル化して化合 物２２を得（実施例２６、２７、２８）、これを脱保護し、５’−Ｏ−保護基を テトラヒドロピラニルからモノメトキシトリチルに交換した後、カルボン酸誘導 体２３に変換する（実施例２９、３０、３１）。化合物２３は直接的な縮合のた めに使用でき、また、例えば、活性化エステル２４に変換できる（実施例３２、 ３３、３４）。 反応式ＩＩＩは糖間結合基−Ｑ³ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ₂Ｎ［Ｘ−Ｂ¹］ＣＨ₂−Ｃ Ｈ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂−（３’→４’）を有する断片を含むオリゴヌクレオシドの製 造用の中間体の合成を例示する。このオリゴヌクレオシドには式Ｂ−５、Ｂ−６ 、またはＢ−７（図２）を有する化合物を包含する。化合物７（反応式Ｉ、実施 例７を参照）はこの中間体を合成するための出発物質である。化合物７をシアノ エ チル化して化合物２５を得る（実施例３５）。これは還元の後にトリフルオロア セチル化して化合物２６を得る（実施例３６）。化合物２６をＤＭＦ中、水素化 ナトリウムの存在下にブロモ酢酸のｔ−ブチルエステルでアルキル化して化合物 ２７を得る（実施例３７）。これは酸性で脱保護した後にカルボン酸誘導体２８ に変換する（実施例３８）。化合物２８を飽和アンモニア性エタノール溶液で処 理し、核酸塩基の活性化カルボキシメチル誘導体でアシル化して化合物２９を得 る（実施例３９、４０、および４１）。化合物２９をジメトキシトリチル化して ３’−ヒドロキシル基を保護して化合物３０を得る（実施例４２）。これは直接 的な縮合のために使用でき、また、例えば、活性化エステル３１に変換できる（ 実施例４３）。 反応式ＩＶは一般式２４の化合物から出発して、式Ｂ−２、Ｂ−３、またはＢ −４（図１）のモチーフを含むトリヌクレオシド３３の合成を例示する。また、 反応式ＩＶは部分的に保護されたトリヌクレオシド３２からホスホロアミダイト ３４およびＣＰＧ誘導体３５への変換経路を示す。 反応式Ｖは一般式３１の化合物から出発して式Ｂ−５、Ｂ−６、またはＢ−７ （図２）のモチーフを含むトリヌクレオシド３７を合成する実例を例示する。ま た、反応式Ｖは部分的に保護されたトリヌクレオシド３６からホスホロアミダイ ト３８およびＣＰＧ誘導体３９への変換を示す。 反応式ＶＩは糖間結合基−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ［Ｘ−Ｂ¹］ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ） ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂−（３’→４’）を含むペプチド様オリゴヌクレオシド５４の合 成を例示する。合成の方策は反応式Ｉに記載したものと同様である。保護された 塩基および部分的に保護された糖部分を有するホモヌクレオシド（化合物４０、 実施例４３）の３’−位をシアノエチル化すると化合物４１が得られる（実施例 ４４）。これの５’−Ｏ−保護基をモノメトキシトリチルからテトラヒドロピラ ニルに交換した後に化合物４２に変換する（実施例４５）。化合物４２を還元し てアミノプロピル誘導体とする（化合物４３、実施例４６）。アミノ基をトリフ ルオロアセチル保護基で閉鎖して化合物４４を得る（実施例４７）。化合物４４ を水素化ナトリウムの存在下にブロモ酢酸のｔ−ブチルエステルでアルキル化す る（化合物４５、実施例４８）。６’−Ｏ−ＴＨＰ基をＴＨＦ中でＣＢｒ₄／P（ Ｐｈ）₃で処理してブロモ誘導体に変換する（化合物４６、実施例４９）。化合 物４６をＤＭＦ中でジ−ｔ−ブチルイミノジカルボン酸のナトリウム塩で処理し て化合物４７を得る（実施例５０）。これは加水素分解およびアンモニア処理で 化合物４８に変換される。化合物４８を核酸塩基の活性化カルボキシメチル誘導 体でアシル化すると修飾されたジヌクレオシド４９が得られる（実施例５２およ び５３）。酸活性保護基（Ｂｏｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル保護基）は５０％Ｔ ＦＡ／ＤＣＭで除去され、６’−アミノ官能基をモノメトキシトリチル保護基で 閉鎖して化合物５０を得る（実施例５４および５５）。化合物５０は化合物５４ の式の中の角括弧内に示す規則的な反復エレメントを有するオリゴヌクレオシド を固相ペプチド合成様に合成するためのビルディングブロックとして使用できる 。化合物５０はまた反応式ＶＩに示すように溶液中でのペプチド様オリゴヌクレ オシドの合成のためのビルディングブロックとして使用できる（化合物５３およ び化合物５４、実施例５９〜実施例６４）。 反応式ＶＩＩは糖間結合基−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ［Ｘ−Ｂ¹］ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ ）ＮＨＮ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−（３’→４’）を含むペプチド様オリゴヌクレオシド ６９の合成を例示する。合成の方策は反応式ＶＩに記載したものと同様である。 反応式ＶＩＩＩは一般式１３で示される物質（反応式Ｉ参照）から出発して、 式Ｂ−１（図１）で示されるモチーフを含むトリヌクレオシドのホスホロアミダ イト１８およびトリヌクレオシドのＣＰＧ誘導体１７の合成を例示する。 反応式ＩＸはアミノアルキルリンカーを含む非塩基性部位を有する５’−モノ メトキシトリチル保護トリヌクレオシド（化合物７１）の合成およびこの化合物 のホスホロアミダイト７２への変換を例示する。オリゴヌクレオチド鎖にホスホ ロアミダイト７２を導入した後に脱保護すると、その構造にアミノ修飾（非塩基 性）部位（モチーフＥ−２、図１２）を有するオリゴヌクレオチドを得る。その 脂肪族性アミノ基は種々のＤＮＡ活性基、たとえばアクリジン基（構造Ｃ−１、 図７）、コラリーン基（構造Ｃ−８、図９）またはソラーレン基（構造Ｄ−１、 図１０）、などのための選択的結合部位として役立つ。 反応式Ｘは脂肪族性メルカプト基を含む非塩基性部位を有する５’−モノメト キシトリチル保護トリヌクレオシド（化合物７４）の合成およびこの化合物のホ スホロアミダイト７５への変換を例示する。オリゴヌクレオチド鎖へのホスホロ アミダイト７５の導入は、脱保護の後、その構造にメルカプト修飾（非塩基性） 部位（モチーフＥ−３、図１２）を有するオリゴヌクレオチドを得る。その脂肪 族性アミノ基は種々のＤＮＡ活性基、たとえばソラーレン基（構造Ｄ−２、図１ ０）、などのための選択的結合部位として役立つ。 反応式ＸＩはＦｍｏｃ−保護ヒドラジド修飾非塩基性部位（モチーフＥ−５、 図１３）を含むトリヌクレオシドのホスホロアミダイト７５の合成を例示する。 反応式ＸＩＩは２，３−ジ−Ｏ−Ａｃ−１−Ｏ−カルボキシメチルグリセリン 修飾非塩基性部位（モチーフＥ−４、図１２）を有するトリヌクレオシドのホス ホロアミダイト８１の合成を例示する。この三量体ユニットをオリゴヌクレオチ ド鎖に導入すると、脱保護した後に、その構造にシス−ジオール修飾非塩基性部 位（モチーフＥ−３、図１２）を有するオリゴヌクレオチドを得る。このシス− ジオール基は、過ヨード酸酸化すると、様々なＤＮＡ活性基の結合部位としての アルデヒド基を与える。 反応式ＸＩＩＩはトリヌクレオシド骨格にトリフルオロアセチル保護アザ−窒 素を含む非塩基性部位（モチーフＥ−１、図１２）を有するホスホロアミダイト ８３の合成を例示する。この三量体ユニットをオリゴヌクレオチド鎖に導入する と、脱保護した後に、その構造にトリヌクレオシド骨格中のアザ−窒素に置換基 を含まない非塩基性部位（モチーフＥ−１、図１２）を有するオリゴヌクレオチ ドを得る。 反応式ＸＩＶはコラリーンのカルボキシル誘導体における活性化エステル８８ の合成を例示する。化合物８８はコラリーン部分を有するアミノアルキル型リン カーを含むオリゴヌクレオチドの合成後修飾に使用される。 反応式ＸＶはソラーレンのカルボキシル誘導体における活性化エステル９３の 合成を例示する。化合物９３はソラーレン部分を有するアミノアルキル型リンカ ーを含むオリゴヌクレオチドの合成後修飾に使用される。 反応式ＸＶＩはオリゴヌクレオシド骨格にトリフルオロアセチルで保護された アザ−窒素を含む非塩基性部位（モチーフＥ−９、図１４）を数個有するホスホ ロアミダイト１０１の合成を例示する。このユニットをオリゴヌクレオチド鎖に 導入すると、脱保護した後に、その構造にマイナス荷電燐酸基をその断片の骨格 に含まない非塩基性ポリオキサアザアルキレン断片で結合している規則的なホス ホジエステルオリゴヌクレオチドのクラスター（モチーフＥ−９、図１４）を有 するオリゴヌクレオチドを得る。 以下の実施例は本発明の化合物および利用を例示するが、それを限定するもの ではない。 温度は全て摂氏で表す（２５℃は常温または室温を示す）。別段の記載がなけ れば部は全て重量部であるが液体混合物については例外的に容積で表す。以下の 略号を使用した：ＡｃＯＥｔは酢酸エチル；ＤＣＥは１，２−ジクロロエタン； ＤＣＭはジクロロメタン；ＤＩＰＦＡはジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦは ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＥｔＯＨはエタノー ル；ＭｅＯＨはメタノール；ＴＨＦはテトラヒドロフラン；Ｐｙはピリジン；Ｐ ｈｅはフェニル基；ＰＰＴＳはｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩；ＴＦＡはト リフルオロ酢酸；Ｔｈｙはチミン−１−基；Ｍｅはメチル基；Ｅｔはエチル基； Ｇｌｙはアミノ酸であるグリシンの残基；ｄＴはデオキシチミジン；ＤＭＴはジ メトキシトリチル保護基；ＭＭＴはモノメトキシトリチル（ｐ−アニシルジフェ ニルメチル）保護基；ＢＯＭはベンジルホキシメチレン保護基；ＣＥはシアノエ チル保護基；Ｂｚｌはベンジル保護基；Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル 保護基；ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル保護基；ＴＨＰはテトラヒドロピラニル保 護基；ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトル；ＭＳは質量スペクトル；ＴＬＣはシリカ ゲル上の薄層クロマトグラフィー；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー；ｍ ｐは融点；ｍｐ ｄは分解を伴う融点；ｂｐは沸点。ＮＭＲデータの記載には、 化学シフトをｐｐｍで、および結合定数（Ｊ）をヘルツ（Ｈｚ）で示す。融点は 全て未補正である。実施例１ ３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−５'−Ｏ−(p−アニシルジフェニルメチル)チミ ジン、１ ５'−Ｏ−(p−アニシルジフェニルメチル)チミジン(２５．７５ｇ、５０ミリ モル)の無水ＤＭＦ(３５０ｍｌ)溶液に攪拌下６０％水素化ナトリウム(２．００ ｇ、５０ミリモル)の懸濁液を加える。混合物を室温で１時間攪拌し、ＢＯＭ− Ｃｌ(７．６７ｇ、４９ミリモル)を加える。混合物を室温で２時間攪拌し、ＤＭ Ｆを留去する。残渣を１リットルの酢酸エチル−水混合液に溶解する。有機層を 水(２５０ｍｌ)で２回および食塩水(２５０ｍｌ)で２回、順次洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥、真空乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( ８ｘ３５ｃｍ)に供し、トルエン／酢酸エチルで溶出(酢酸エチルが１０％から４ ０％で勾配溶出)して、白色泡状の３−Ｎ−３'−Ｏ−(ジ−ベンジルオキシメチ ル)−５'−Ｏ−(p−アニシルジフェニルメチル)チミジン(４．１５ｇ、１１％) 実施例２ ３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３'−Ｏ−(２−シアノエチル)−５'−Ｏ−(p− アニシルジフェニルメチル)チミジン、２ 化合物１(１２.７０ｇ、２０ミリモル)の無水ＴＨＦ(１５０ｍｌ)溶液に攪拌 下６０％水素化ナトリウム(６０ｍｇ、５０ミリモル)懸濁液を１度に加え、無水 アクリロニトリル(５ｍｌ)を５分間かけて滴下する。得られた混合物を周囲温度 でさらに１時間攪拌する。混合物を真空乾固する。残渣を酢酸エチル(５００ｍ ｌ)に溶解する。有機層を食塩水(２５０ｍｌ)で２回洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥し、真空乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(４．５ ｘ３０ｃｍ)に供し、トルエン／酢酸エチルで溶出(酢酸エチルが１０％から１５ ％で勾配溶出)して、無色油状の化合物２(１２．６６ｇ、９２％)を得る。 実施例３ ３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３'−Ｏ−(２−シアノエチル)チミジン、３化 合物２(１２.０４ｇ、１７.５ミリモル)の３％ＴＦＡ／ＤＣＥ溶液を１５ 分間周囲温度に保つ。反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム(１５０ｍｌ)で３回 および水(１５０ｍｌ)で２回、順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、真空乾固 する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(４．５ｘ２０ｃｍ)に供し、 ３％メタノール／クロロホルムで溶出して、無色油状の化合物３(６.９０ｇ、９ ５％)を得る。 実施例４ ３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３'−Ｏ−(２−シアノエチル)−５'−Ｏ−(テ トラヒドロピラン−２−イル)チミジン、４ 化合物３(６.９０ｇ、１６.６ミリモル)の無水ＤＣＭ(１５０ｍｌ)溶液に攪拌 下ＰＰＴＳ(１００ｍｇ、０.４ミリモル)を加え、ＤＨＰ(５ｍｌ)を１５分間か けて滴下する。得られた混合物を周囲温度で更に３時間攪拌する。反応混合物を 真空乾固し、トルエン(１００ｍｌ)で２回共沸し、酢酸エチル(２５０ｍｌ)に溶 解、ついで５％炭酸水素ナトリウム(１００ｍｌ)で３回、および食塩水(１００ ｍｌ)で２回、順次洗浄する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(４． ５ｘ３０ｃｍ)に供し、トルエン／酢酸エチル(１：１)で溶出して、無色油状の 化合物４(７．６２ｇ、９２％)を得る。 実施例５ ３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３'−Ｏ−(３−アミノプロピル)−５'−Ｏ−( テトラヒドロピラン−２−イル)チミジン、５ 化合物４(７.０g、１４ミリモル)と塩化コバルト６水和物(６.６６ｇ、２８ミ リモル)のメタノール(１５０ｍｌ)溶液に攪拌下水素化ホウ素ナトリウム(４.４ ８ｇ、１４０ミリモル)を４回に分けて１５分間かけて加える。得られた混合物 を周囲温度で更に１時間攪拌し、２８％水酸化アンモニウム(７０ml)を加え、周 囲温度で１５分間攪拌する。混合物を遠心分離し、上清を集め、沈澱物をメタノ ールで２回洗浄する。集めた上清を留去し、残渣をクロロホルムに懸濁し、不溶 物を濾別し、濾液を真空乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (４.５ｘ２５ｃｍ)に供し、クロロホルム／メタノール／２８％水酸化アンモニ ウム(１００：３：０.２５)で溶出して、黄色油状の化合物５(４.３７ｇ、６２ ％)を得る。 実施例６ ３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３'−Ｏ−(３−トリフルオロアセタミドプロピ ル)−５'−Ｏ−(テトラヒドロピラン−２−イル)チミジン、６ 化合物５(４.００ｇ、８.０ミリモル)、ＤＩＰＥＡ(０.５ｍｌ)およびトリフ ルオロ酢酸エチル(７ｍｌ)の無水エタノール溶液を周囲温度に一晩保つ。反応混 合物を真空乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(４.５ｘ２５ｃ ｍ)に供し、トルエン／酢酸エチル(７：３)で溶出して、無色油状の化合物６(４ .４６ｇ、９３％)を得る。 実施例７ ３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３'−Ｏ−(ベンジル)チミジン、７ 化合物１(３３.２５ｇ、５０ミリモル)の無水ＤＭＦ(１５０ｍｌ)溶液に攪拌 下６０％水素化ナトリウム(２.４ｇ、６０ミリモル)の懸濁液を加え、１時間後 、さらに臭化ベンジル(１２.０ｇ、８.４ｍｌ、７０ミリモル)を５分間かけて滴 下する。得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌し、ＤＭＦを真空乾固して除く。 残渣を酢酸エチル(６００ｍｌ)に溶解し、水(２００ｍｌ)で１回、および食塩水 (２００ｍｌ)で２回順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ついで真空乾固する 。残渣をトルエン(３００ｍｌ)で２回共沸し、３％ＴＦＡ／ＤＣＥ(７００ｍｌ) に溶解し、１５分間周囲温度に保つ。反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム(２ ５０ｍｌ)で３回、および水(２５０ｍｌ)で２回順次洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥し、真空乾固する。残渣をトルエン／ヘキサンで結晶化して白色結晶の化 合物７(１７.４２ｇ、７７％)を得る。母液をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー(２.５ｘ２５ｃｍ)に供し、トルエン／酢酸エチル(７：３)で溶出して、化 合物７のさらに２．１５ｇ(９.５％)が単離できる。 実施例８ ３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３'−Ｏ−(ベンジル)−５'−Ｏ−(アリル)チミ ジン、８ 化合物７(６.７５ｇ、１５ミリモル)の無水ＤＭＦ(７５ｍｌ)溶液に攪拌下６ ０％水素化ナトリウム(０.８０ｇ、２０ミリモル)の懸濁液を加え、１時間後、 さらに臭化アリル(３.０２ｇ、２．１６ｍｌ、２５ミリモル)を５分間かけて滴 下 する。得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌し、ＤＭＦを真空乾固して除く。 残渣を酢酸エチル(３００ｍｌ)に溶解し、水(１００ｍｌ)で１回および食塩水( １００ｍｌ)で２回順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ついで真空乾固する 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２.５ｘ２５ｃｍ)に供し、トル エン／酢酸エチル(９：１)で溶出して無色油状の化合物８(７.０５ｇ、９５％) 実施例９ ３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３'−Ｏ−(ベンジル)−５'−Ｏ−(３−ブロモ プロピル)チミジン、９ 隔壁口温度計口、および磁石攪拌機を備えた、乾燥した５０ｍｌ容量のフラス コにアルゴンガスを浴びせ、アルゴン加圧下に保つ。フラスコに化合物８(４. ５ｇ、９.１ミリモル)の無水ＴＨＦ(１０ｍｌ)溶液を入れ、０℃まで冷却する。 水素化ホウ素の１Ｍ ＴＨＦ溶液(３.１ｍｌ、９．３ミリモル)を５分間かけて滴 下する。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、ついで周囲温度で３０分間攪 拌する。さらにメタノール(６０μｌ)を加えて過剰の水素化物を分解する。溶液 を−１０℃に冷却し、食塩水(１.９４ｇ、０.６２ｍｌ)１２.１ミリモル)を１０ 分間かけて滴下する。さらに、ナトリウムメトキシドの４．３４Ｍ溶液(３.５ｍ ｌ、１５.２ミリモル)を０℃で４５分間かけて滴下する。反応混合物を酢酸エチ ル(１５０ｍｌ)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(５０ｍｌ)で３回および食塩 水(５０ｍｌ)で２回、順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空乾固する。 残渣をトルエン１００ｍｌで２回共沸する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー(４.５ｘ２５ｃｍ)に供し、トルエン／酢酸エチルで溶出(酢酸エチルが ０％から１０％の勾配溶出)して無色油状の化合物９(２.１０ｇ、４０％)を得 実施例１０ ３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−５'−Ｏ−(テトラヒドロピラン−２−イル) −３'−Ｏ−[(４−Ｎ−トリフルオロアセチル)−１，７−ヘプトアザ−４−ンジ イル］チミジリル−(３'→５’)−３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３'−Ｏ−（ ベンジル)チミジン，１０ 無水ＤＭＦ(１０ml)中の化合物６(２.００g、３．３ミリモル)の撹拌溶液に、 ６０％ＮａＨ(１４０ｍｇ、３.５ミリモル)の懸濁液を加え、１時間後、無水Ｄ ＭＦ(５ml)中の化合物９(２.００ｇ、３.５ミリモル)の溶液を加える。得られる 混合物を５０℃で一夜撹拌し、周囲温度に冷却する。６０％ＮａＨ(４０mg、１ ミリモル)をさらに加え、１時間後無水ＤＭＦ(２ml)中の化合物９(６００mg、１ ．０ミリモル)の溶液を加える。得られる混合物を５０℃で一夜撹拌し、周囲温 度に冷却し、ＤＭＦを乾固するまで減圧蒸発する。残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml) に溶解し、水(１×３０ml)および食塩水(２×３０ml)で連続的に洗浄し、乾燥( ＭｇＳＯ₄）し、乾固するまで減圧蒸発する。残渣を、溶離液としてトルエン／ ＥｔＯＡｃ（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ勾配）を用いるシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(２.５×２５cm)に付し、化合物１０(２.９９g、収率８３％)を白 色泡 実施例１１ ５'−Ｏ−(テトラヒドロピラン−２−イル)−３'−Ｏ−[(４−Ｎ−トリフルオ ロアセチル)−１,７−ヘプトアザ−４−ンジイル］チミジリル−(３'→５')−チ ミジン，１１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１／１）混合液中の化合物１０(２.１８ｇ、２．０ミ リモル)の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／C(Degussaタイプ、アルドリッチ)(１.１g) を加える。フラスコを脱気し、次いで水素で３回フラッシュし、最後に４０〜５ ０psiの水素を充填する。得られる懸濁液を２３℃で１４時間激しく撹拌する。 懸濁物質をブフナーロートに置いたセライトパッドで濾去し、次いでロートを少 量のＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで数回すすぐ。濾液と洗液を合わせ、乾固するま で減圧蒸発する。残渣を、溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を用いるシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(２.５×２５cm)に付し、化合物１１(１.32g、収率 ８７％)を白色泡状物で得る。 実施例１２ ５'−Ｏ−(テトラヒドロピラン−２−イル)−３'−Ｏ−(１,７−ヘプトアザ− ４−ンジイル)チミジリルー(３'→５')−チミジン，１２ １２％ＮＨ₃／ＥｔＯＨ−２８％ＮＨ₄ＯＨの３：１混合液(２０ml)中の化合物 １１(１.１４g、１.５ミリモル)の溶液を６５℃にて一夜維持する。反応混合物 を冷却し、乾固するまで減圧蒸発し、残渣を、溶離液としてＣＨＣｌ₃／ＭｅＯ Ｈ／２８％ＮＨ₄ＯＨ（９５／５／０.５）を用いるシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー(４.５×２５cm)に付し、化合物１２(０.９６ｇ、収率９６％)を白色固 体で得る。 実施例１３ ５'−Ｏ−(テトラヒドロピラン−２−イル)−３'−Ｏ−{４−Ｎ−[(チミジン −１−イル)アセチル]−１,７−ヘプトアザ−４−ンジイル}チミジリル−(３'→ ５')−チミジン，１３ａ 無水ＤＭＦ(３.０ml)中の化合物１２(３３３mg、０．５０ミリモル)、チミジ ン−１−イル酢酸ペンタフルオロフェニルエステル(２１０mg、０．６０ミリモ ル)およびＤＩＰＥＡ(０.６ミリモル)の溶液を周囲温度で２時間維持し、ＤＭＦ を蒸発する。残渣を、溶離液としてＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ₄ＯＨ（９ ７／３／０.１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２.５×２５cm) に付し、化合物１３ａ(４０７mg、収率９８％)を白色固体で得る。 実施例１４ ５'−Ｏ−(テトラヒドロピラン−２−イル)−３'−Ｏ−{４−Ｎ−[(４−Ｎ−( イソブチリル)シチジン−１−イル)アセチル]−１,７−ヘプトアザ−４−ンジイ ル}チミジリル−(３'→５')−チミジン，１３ｂ 無水ＤＭＦ(３.０ml)中の化合物１２(３３３mg、０．５０ミリモル)、[4−Ｎ −(イソブチリル)シチジン−１−イル]酢酸ペンタフルオロフェニルエステル(２ ４３mg、０.６０ミリモル)およびＤＩＰＥＡ(０.６ミリモル)の溶液を周囲温度 で２時間維持し、ＤＭＦを蒸発する。残渣を、溶離液としてＣＨＣｌ₃／ＭｅＯ Ｈ（０〜７％のメタノール勾配）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー (２.５×２０cm)に付し、化合物１３ｂ(４２２mg、収率９５％)を白色固体で得 る。¹Ｈ−および¹³Ｃ−ＮＭＲにて構造を確認する。 実施例１５ ５'−Ｏ−(テトラヒドロピラン−２−イル)−３'−Ｏ−{４−Ｎ−[(６−Ｎ−( フェノキシアセチル)アデニン−９−イル)アセチル]−１,７−ヘプトアザ−４− ンジイル}チミジリル−(３'→５')−チミジン，１３ｃ 無水ＤＭＦ(３.０ml)中の化合物１２(３３３mg、０.５０ミリモル)、[６−Ｎ −(フェノキシアセチル)アデニン−７−イル]酢酸ペンタフルオロフェニルエス テル(２９６mg、０.６０ミリモル)およびＤＩＰＥＡ(０.６ミリモル)の溶液を周 囲温度で２時間維持し、ＤＭＦを蒸発する。残渣を、溶離液としてＣＨＣｌ₃／ ＭｅＯＨ（０〜７％のメタノール勾配）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラ フィー(２.５×２０cm)に付し、化合物¹³ｃ(４１２mg、収率８７％)を白色固体 で得る。¹Ｈ−および¹³Ｃ−ＮＭＲにて構造を確認する。 実施例１６ ３'−Ｏ−{４−Ｎ−(チミジン−１−イル)アセチル]−１,７−ヘプトアザ−４ −ンジイル}チミジリル−(３'→５')−チミジン，１４ａ 無水ＥｔＯＨ(６ml)中の化合物１３ａ(３００mg、０.４０ミリモル)およびＰ ＰＴＳ(３００mg、０.４ミリモル)の溶液を３５℃で一夜維持する。反応混合物 を、溶離液としてＭｅＯＨを流速１０ml／hにて用いるセファデックスＬＨ−２ ０カラムクロマトグラフィー(３.０×１２０cm)に付し、化合物１４ａ(２８７mg 、収率９６％)を白体固体で得る。 実施例１７ ３'−Ｏ−{[４−Ｎ−(シチジン−１−イル)アセチル]−１,７−ヘプトアザ− ４−ンジイル}チミジリル−(３'→５')−チミジン，１４ｂ ＮＨ₃で飽和したＥｔＯＨ(５ml)中の化合物１３ｂ(３５５mg、０.４０ミリモ ル）の溶液を周囲温度で一夜維持する。反応混合物を乾固するまで減圧蒸発する 。 無水ＥｔＯＨ(６ml)中の残渣およびＰＰＴＳ(３００mg、０.４ミリモル)を３５ ℃にて一夜維持する。反応混合物を、溶離液としてＭｅＯＨを流速１０ml／hに て用いるセファデックスＬＨ−２０カラム（３.０×１２０cm）クロマトグラフ ィーに付し、化合物１４ｂ(２８０mg、収率８７％)を得る。 実施例１８ ３'−Ｏ−{４−Ｎ−[(アデニン−９−イル)アセチル]−１,７−ヘプトアザ− ４−ンジイル}チミジリル−(３'→５')−チミジン，１４ｃ 化合物１３ｃ(３８０mg、０.４０ミリモル)を実施例１７と同様に処理して化 合物１４c(２４０mg、収率８２％)を得る。¹Ｈ−ＮＭＲにて構造を確認する。 実施例１９ ５'−Ｏ−(ｐ−アニシルジフェニルメチル)−３'−Ｏ−{[４−Ｎ−(チミジン −１−イル)アセチル]−１,７−ヘプトアザ−４−ンジイル}チミジリル−(３'→ ５')−チミジン，１５ 無水ＥｔＯＨ(６ml)中の化合物１３ａ(２２５mg、０.３０ミリモル)およびＰ ＰＴＳ(３００mg、０.４０ミリモル)の溶液を３５同様で一夜維持する。無水Ｐ ｙ(２０ml)を反応混合物に加える。反応混合物を減圧蒸発し、次いで無水Ｐｙ( ３×１０ml)と共沸し、無水Ｐｙ(５ml)に溶解し、ＭＭＴ−Cｌ(１１０mg、０.３ ６ミリモル)を加える。反応混合物を周囲温度で一夜維持し、次いでＭｅＯＨ(１ ００μl)を加え、３０分後、反応混合物をＣＨＣｌ₃(５０ml)に注ぎ入れる。有 機層をＮａＨＣＯ₃(３×１５ml)、食塩水(２×１５ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄ )し、乾固するまで減圧蒸発し、残渣を、溶離液としてＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ ２８％ＮＨ₄ＯＨ（９７／２／０.１)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー(２.５×１０cm)に付し、化合物５(２７９mg、収率９１％）を白色泡状物で 得る。 実施例２０ ５'−Ｏ−(ｐ−アニシルジフェニルメチル)−３'−Ｏ−{[４−Ｎ−(チミジン −１−イル)アセチル]−１,７−ヘプトアザ−４−ンジイル}チミジリル−(３'→ ５')−３'−Ｏ−(スクシノイル)チミジン，１６ 化合物１５(２５２mg、０.２５ミリモル)を無水Ｐｙ(３×５ml)と共沸し、Ｐ ｙ(３ml)に溶解する。スクシン酸無水物(１００mg、１ミリモル)およびＤＭＡＰ (３０mg、０.２５)を加え、反応混合物を周囲温度で一夜維持する。水／Ｐｙの １：３混合物(４ml)を加え、周囲温度で一夜維持する。反応混合物を蒸発し、残 渣をＣＨＣｌ₃(２５ml)に溶解し、０.５Ｍクエン酸(３×１０ml)および食塩水( ２×１０ml)で連続的に線上し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、乾固するまで減圧蒸発する 。残渣を、無水ジオキサン(２×５ml)と共沸し、無水ジオキサン(３ml)から凍結 乾燥して化合物１６(２７０mg、収率９７％)を得る。 実施例２１ ＣＰＧ結合トリヌクレオシド １６、１７ トリヌクレオシド１６をスクシンイミドエステルに変換し、長鎖アルキルアミ ンＣＰＧ（５００オングストローム、シグマ）で処理する。１５〜２０μＭ／ｇ のローディングをもつ、得られるＣＰＧ１７を用いて、標準的プロトコルにした がって固相オリゴヌクレオチド合成を行う。 実施例２２ ５'−Ｏ−(ｐ−アニシルジフェニルメチル)−３'−Ｏ−{[４−Ｎ−(チミジン −１−イル)アセチル]−１,７−ヘプトアザ−４−ンジイル}チミジリル−(３'→ ５'）−３'−[(β-シアノエトキシ)−Ｎ−(ジイソプロピル)ホスフィリル]チミ ジン，１８ 化合物１５(５０４mg、０.５ミリモル)をアルゴン雰囲気下、無水ジクロロメ タン(７ml)に溶解する。ジイソプロピルエチルアミン(０.２2ml、１.２３ミリモ ル)を加え、反応混合物を−３０℃に冷却する。反応混合物にクロロ(ジイソプロ ピルアミノ)−β−シアノエトキシホスフィン(０.75ミリモル)を加え、反応混合 物を２０℃まで暖め、４時間撹拌する。酢酸エチル(４０ml)およびトリエチルア ミン(０.５ml)を加え、溶液を食塩水(３×２０ml)で洗浄する。有機相を分離し 、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)する。固体を濾過後、溶媒を２０℃にて減圧蒸発し、次いで 得られた油状物を、溶離液としてトルエン−酢酸エチル−トリエチルアミン（２ ０：８０：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製する。次い で、画分を２０℃で減圧蒸発（１トール）し、残渣を無水ピリジンで蒸発し、残 分をベンゼン−アセトニトリル（１：１）から凍結乾燥して標記化合物１８を得 る。 実施例２３ ３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３'−Ｏ−[３−Ｎ−(トリフルオロアセチル) −３−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−３−アミノプロピル]−５'−Ｏ −(テトラヒドロピラン−２−イル)チミジン，１９ 無水ＤＭＦ(１０ml)中の化合物６(２.００g、３.３ミリモル)の撹拌溶液に、 ６０％ＮａＨ懸濁液(１４０mg、３.５ミリモル)を加え、１時間後、ブロモ酢酸 ｔert−ブチルエステル(ＦＷ１９５.０６、ｄ１.３２１)(０.６8g、０.５２ml ３.５ミリモル)を加える。得られる混合物を５０℃で一夜撹拌し、周囲温度に冷 却する。さらに６０％ＮａＨ(４０mg、１ミリモル)を加え、１時間後ブロモ酢酸 tert−ブチルエステル(０.２０mg、０.15ml、１ミリモル)を加える。得られる混 合物を５０℃で一夜撹拌し、周囲温度に冷却し、ＤＭＦを乾固するまで減圧蒸発 する。残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)に溶解し、水(１×３０ml)および食塩水(２ ×３０ml)で連続的に洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、乾固するまで減圧蒸発する。 残渣を、溶離液としてトルエン／ＥｔＯＡｃ（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ勾配） を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２.５×２５cm）に付して化合 物１９(２.１０g、収率８９％)を白色泡状物で得る。 実施例２４ ３'−Ｏ−[３−Ｎ−(トリフルオロアセチル)−３−Ｎ−(tert−ブトキシカル ボニルメチル)−３−アミノプロピル]−５'−Ｏ−(テトラヒドロピラン−２−イ ル)チミジン，２０ ＥｔＯＡｃ(５０ml)中の化合物１９(２.１４g、３.０ミリモル)の撹拌溶液に 、１０％Ｐｄ／Ｃ（Degussaタイプ、アルドリッチ)(１.１g)を加える。フラスコ を脱気し、次いで水素で３回フラッシュし、最後に４０〜５０psiの水素を充填 する。得られる懸濁液を２３℃で１４時間激しく撹拌する。懸濁物質をブフナー ロートに置いたセライトパッドで濾去し、次いでロートを少量のＥｔＯＡｃおよ びＭｅＯＨで数回すすぐ。濾液と洗液を合わせ、乾固するまで減圧蒸発する。残 渣を、溶離液としてトルエン／ＥｔＯＡｃ（1０〜７０％のＥｔＯＡｃ勾配）を 用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２.５×２５cm)に付し、化合物２ ０(１.５９ｇ、収率８７％)を白色泡状物で得る。 実施例２５ ３’−Ｏ−［３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−アミノプ ロピル］−５’−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）チミジン，２１ 化合物２０（１．８２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の１２％ＮＨ₃／エタノール−２ ８％ＮＨ₄ＯＨの３：１混液中溶液を一晩６５℃にて放置する。この反応混合物 を冷却し、減圧下に蒸発乾固し、得られた残留物に対しＣＨＣｌ₃／２８％ＮＨ₄ ＯＨ（９９．５／０．５）（メタノール０から７０％のグラジエント）を溶出液 として用いるシリカゲルカラム（４．５ｘ２５ｃｍ）のクロマトグラフィーにか け、化合物２１（１．４７ｇ（９６％））を油状物として得た。 実施例２６ ３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（チミン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル｝−５’−Ｏ−（テトラヒ ドロピラン−２−イル）チミジン，２２ａ 化合物２１（１．０２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、チミン−１−イル酢酸のペン タフルオロフェニルエステル（０．７７ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥ Ａ（２．１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０．０ml）溶液を環境温度にて４時間 放置し、ＤＭＦを留去する。得られた残留物に対しＣＨＣｌ₃／メタノール／２ ８％ＮＨ₄ＯＨ（９７／３／０．１）を溶出液として用いるシリカゲルカラム（ ２．５ｘ２５ｃｍ）のクロマトグラフィーにかけ、化合物２２（１．３３ｇ（９ ８％））を白色固形物として得た。 実施例２７ ３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（（４−Ｎ−（イソブチリル）シチジン−１−イル）ア セチル］−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−アミノプロ ピル｝−５’−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）チミジン，２２ｂ 化合物２１（１．０２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、［４−Ｎ−（イソブチリル） シチジン−１−イル］酢酸のペンタフルオロフェニルエステル（０．８５ｇ、２ ．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０． ０ｍｌ）溶液を環境温度にて４時間放置し、ＤＭＦを留去する。得られた残留物 に対しＣＨＣｌ₃／メタノール／（メタノール０から７％のグラジエント）を溶 出液として用いるシリカゲルカラム（２．５ｘ２５ｃｍ）のクロマトグラフィー にかけ、化合物２２ｂ（１．４２ｇ（９７％））を白色固形物として得た。実施例２８ ３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（（６−Ｎ−（フェノキシアセチル）アデニン−９−イ ル）アセチル］−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−アミ ノプロピル｝−５’−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）チミジン，２２ｃ 化合物２１（１．０２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、［６−Ｎ−（フェノキシアセ チル）アデニン−９−イル］酢酸のペンタフルオロフェニルエステル（１．０４ ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（ １０．０ｍｌ）溶液を環境温度にて４時間放置し、ＤＭＦを留去する。得られた 残留物に対しＣＨＣｌ₃／メタノール／（メタノール０から７％のグラジエント ）を溶出液として用いるシリカゲルカラム（２．５ｘ２５ｃｍ）のクロマトグ ラフィーにかけ、化合物２２ｃ（１．５１ｇ（９２％））を白色固形物として得 た。 実施例２９ ３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（（チミン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（カルボ キシメチル）−３−アミノプロピル｝−５’−Ｏ−（ｐ−アニシルジフェニルメ チル）チミジン，２３ａ 化合物２２ａ（１．６９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５０ ｍｌ）溶液を環境温度に３０分放置した。この反応混合物を減圧下に留去し、得 られた残留物をトルエン（２ｘ５０ｍｌ）、Ｐｙ（３ｘ５０ｍｌ）と共沸させ、 無水Ｐｙ（２５ｍｌ）に溶解し、ＭＭＴ−Ｃｌ（０．９３ｇ、３．０ｍｍｏｌ） を加える。この反応混合物を環境温度に一晩放置し、留去する。得られた残留物 をＣＨＣｌ₃（１５０ｍｌ）に懸濁し、水（２ｘ５０ｍｌ）、冷クエン酸（３ｘ ３０ｍｌ）および塩水（ブライン）（２ｘ５０ｍｌ）で連続して洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥し、減圧下に留去する。得られた残留物をＣＨＣｌ₃／ヘキサ ンから再沈殿する。この沈殿物を捕集し、減圧下に乾燥し、化合物２３ａ（１． 実施例３０ ３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（（４−Ｎ−（イソブチリル）シチジン−１−イル）ア セチル］−３−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノプロピル｝−５’−Ｏ− （ｐ−アニシルジフェニルメチル）チミジン，２３ｂ 化合物２２ｂ（１．４６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を実施例２９に記載のように して処理し、標題化合物２３ｂ（１．４７ｇ、８５％）を得た。 実施例３１ ３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（６−Ｎ−（フェノキシアセチル）アデニン−１−イル ）アセチル］−３−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノプロピル｝−５’− Ｏ−（ｐ−アニシルジフェニルメチル）チミジン，２３ｃ 化合物２２ｃ（１．６４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を実施例２９に記載のように して処理し、標題化合物２３ｃ（１．４９ｇ、７８％）を得た。 実施例３２ ３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（チミン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（ペンタフ ルオロフェノキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル｝−５’−Ｏ−（ｐ −アニシルジフェニルメチル）チミジン，２４ａ 化合物２３ａ（１．００ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェノール（１．１ｍｍ ｏｌ）およびＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１ｍｍｏｌ）の ＤＭＦ（７ｍｌ）中溶液を環境温度に１時間放置する。Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキ シル尿素を濾別し、得られた化合物２４ａの溶液を精製せずに使用する。 実施例３３ ３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（４−Ｎ−（イソブチリル）シチジン−１−イル）アセ チル］−３−Ｎ−（ペンタフルオロフェノキシカルボニルメチル）−３−アミノ プロピル｝−５’−Ｏ−（ｐ−アニシルジフェニルメチル）チミジン，２４ｂ 化合物２３ｂ（１．００ｍｍｏｌ）を実施例３２に記載のようにして処理し、 標題化合物２４ｂの溶液を得た。 実施例３４ ３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（６−Ｎ−（フェノキシアセチル）アデニン−１−イル ）アセチル］−３−Ｎ−（ペンタフルオロフェノキシカルボニルメチル）−３− アミノプロピル｝−５’−Ｏ−（ｐ−アニシルジフェニルメチル）チミジン，２ ４ｃ 化合物２３ｃ（１．００ｍｍｏｌ）を実施例３２に記載のようにして処理し、 標題化合物２４ｃの溶液を得た。 実施例３５ ３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−５’−Ｏ−（２−シアノエチル）−３’−Ｏ− （ベンジル）チミジン，２５ 化合物７（２．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に６０％ＮａＨ （６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を一度に加え、５分かけて正味のアクリ ロニトリル（５ｍｌ）を滴加する。得られた混合物を環境温度にてさらに１時間 攪拌する。この混合物を減圧下に蒸発乾固する。得られた残留物を酢酸エチル（ ５００ｍｌ）に溶解する。有機層を塩水（２ｘ２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固し、得られた残留物に対しトルエン／酢酸 エチル（酢酸エチル１０から１５％のグラジエント）を溶出液として用いるシリ カゲルカラム（４．５ｘ３０ｃｍ）のクロマトグラフィーにかけ、化合物２５ 実施例３６ ３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−５’−Ｏ−（３−トリフルオロアセトアミドプ ロピル）−３’−Ｏ−（ベンジル）チミジン，２６ 化合物２５を実施例５に記載のようにして処理し、３−Ｎ−ベンジルオキシメ チル−５’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−３’−Ｏ−（ベンジル）チミジン ３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−５’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−３’− Ｏ−（ベンジル）チミジンを実施例６に記載のようして処理し、標題化合物２６ 実施例３７ ３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−５’−Ｏ−［３−Ｎ−（トリフルオロアセチル ）−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル］ −３’−Ｏ−（ベンジル）チミジン，２７ 化合物２６（２．００ｍｍｏｌ）を実施例２３に記載のようにして処理し、標 題化合物２７（８５％）を得た。 実施例３８ ５’−Ｏ−［３−Ｎ−（トリフルオロアセチル）−３−Ｎ−（カルボキシメチル ）−３−アミノプロピル］チミジン，２８ 化合物２７（２．００ｍｍｏｌ）を実施例２４に記載のようにして処理し、５ ’−Ｏ−［３−Ｎ−（トリフルオロアセチル）−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニルメチル）−３−アミノプロピル］チミジン（８２％）を得る。次いで 、５’−Ｏ−［３−Ｎ−（トリフルオロアセチル）−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル］チミジンを実施例２９に記載の ようにして処理することでそのカルボキシ部からｔｅｒｔ−ブチル保護基を取り 除き、標題化合物２８（９５％）を得た。 実施例３９ ５’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（チミン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（カルボキ シメチル）−３−アミノプロピル］チミジン，２９ａ 化合物２８を実施例２５に記載のようにして処理し、５’−Ｏ−［３−Ｎ−（ カルボキシメチル）−３−アミノプロピル］チミジン（９７％）を得る。次いで 、５’−Ｏ−［３−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノプロピル］チミジン を実施例２６に記載のようにして処理し、標題化合物２９ａを白色固形物とし て得た（９２％）。 実施例４０ ５’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（４−Ｎ−（イソブチリル）シチジン−１−イル）アセ チル］−３−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノプロピル］チミジン，２９ ｂ ５’−Ｏ−［３−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノプロピル］チミジン を実施例２７に記載のようにして処理し、標題化合物２９ｂを白色固形物として 得た（９１％）。 実施例４１ ５’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（６−Ｎ−（フェノキシアセチル）アデニン−１−イル ）アセチル］−３−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノプロピル］チミジン ，２９ｃ ５’−Ｏ−［３−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノプロピル］チミジン を実施例２８に記載のようにして処理し、標題化合物２９ｃを白色固形物として 得た（９３％）。 実施例４２ ５’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（チミン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（カルボキ シメチル）−３−アミノプロピル｝−３’−Ｏ−（ジ−ｐ−アニシルジフェニル メチル）チミジン，３０ａ； ５’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（４−Ｎ−（イソブチリル）シチジン−１−イル）アセ チル］−３−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノプロピル｝−３’−Ｏ−（ ジ−ｐ−アニシルジフェニルメチル）チミジン，３０ｂ； ５’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（６−Ｎ−（フェノキシアセチル）アデニン−１−イル ）アセチル］−３−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノプロピル｝−３’− Ｏ−（ジ−ｐ−アニシルジフェニルメチル）チミジン，３０ｃ 化合物２９を実施例２９に記載の方法と同じくＤＭＴ−Ｃｌで処理し、標題化 合物３０ａ−ｃを得た。 実施例４３ ５’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（チミン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（スクシン イミドオキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル｝−３’−Ｏ−（ジ−ｐ −アニシルジフェニルメチル）チミジン，３１ａ； ５’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（４−Ｎ−（イソブチリル）シチジン−１−イル）アセ チル］−３−Ｎ−（スクシンイミドオキシカルボニルメチル）−３−アミノプロ ピル｝−３’−Ｏ−（ジ−ｐ−アニシルジフェニルメチル）チミジン，３１ｂ； ５’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（６−Ｎ−（フェノキシアセチル）アデニン−１−イル ）アセチル］−３−Ｎ−（スクシンイミドオキシカルボニルメチル）−３−アミ ノプロピル｝−３’−Ｏ−（ジ−ｐ−アニシルジフェニルメチル）チミジン，３ １ｃ 化合物３０（１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１．１ｍ ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１ｍｍｏｌ） のＤＭＦ（７ｍｌ）中溶液を環境温度に１時間放置する。Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘ キシル尿素を濾別し、得られた化合物３１の溶液を精製せずに使用する。 実施例４３ａ ３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−６’−Ｏ−（ｐ−アニシルジフェニルメチル） −５’−ホモチミジン，４０ ５’−ホモチミジン（５．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）［Etzold，G．ら、 Chemical Communications，(1968)，p.422］を実施例１９の操作に従ってモノメ トキシトリチル化し、次いで実施例１の操作に従い、ベンジルオキシメチル化し 精製し、標題化合物４０を得た（８７％）。 実施例４４ ３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−６−３’−Ｏ−（２−シアノエチル）’−Ｏ− （ｐ−アニシルジフェニルメチル）−５’−ホモチミジン，４１ 実施例２の操作に従って、化合物４０をシアノエチル化し、化合物４１を得た 。 実施例４５ ３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３’−Ｏ−（２−シアノエチル）−６’−Ｏ− （テトラヒドロピラン−２−イル）−５’−ホモチミジン，４２ 実施例３の操作に従って、化合物４１を脱保護し、次いで実施例４の操作に従 って処理し、化合物４２を得た。実施例４６ ３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−６’−Ｏ −（テトラヒドロピラン−２−イル）−５’−ホモチミジン，４３ 実施例５の操作に従って、化合物４２を還元して精製し、化合物４３を得た。 実施例４７ ３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３’−Ｏ−（３−トリフルオロアセトアミドプ ロピル）−６’−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−５’−ホモチミジン ，４４ 実施例６の操作に従って、化合物４３をトリフルオロアセチル化して精製し、 化合物４４を得た。 実施例４８ ３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３’−Ｏ−［３−Ｎ−（トリフルオロアセチル ）−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル） −６’−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−５’−ホモチミジン，４５ 実施例２３の操作に従って、化合物４４をブロモ酢酸のｔｅｒｔ−ブチルエス テルでアルキル化して精製し、化合物４５を得た。 実施例４９ ３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３’−Ｏ−［３−Ｎ−（トリフルオロアセチル ）−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル） −６’−ブロモ−５’−ホモチミジン，４６ 化合物４５（５ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ₄（７ｍｍｏｌ）およびＰ(Ｐｈ)₃（１４ｍ ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を環境温度にて２４時間攪拌する。この 反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、得られた残留物をトルエン（２ｘ１００ｍｌ ）とともに共沸させ、トルエン／酢酸エチル（７：３ｃ１：１）を溶出液として 用いるシリカゲルカラム（４．５ｘ２５ｃｍ）のクロマトグラフィーにかけ、化 合物４６（９５％）を得た。 実施例５０ ３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３’−Ｏ−［３−Ｎ−（トリフルオロアセチ ル）−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル ］−６’−Ｎ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６’−アミノ−５ ’−ホモチミジン，４７ ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（１．０９ｇ、５．０ｍｍｏ ｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を攪拌し、それに６０％ＮａＨ（２００ｍｇ 、５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、次いで１時間後化合物４６（４．０ｍｍｏｌ） を加える。得られた混合物を５０℃にて一晩攪拌し、環境温度に冷却し、ＤＭＦ を減圧下に蒸発乾固する。得られた残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し 、水（１ｘ３０ｍｌ）および塩水（２ｘ３０ｍｌ）で連続して洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固する。得られた残留物に対しトルエン／酢 酸エチル（酢酸エチル１０から１５％のグラジエント）を溶出液として用いるシ リカゲルカラム（２．５ｘ２５ｃｍ）のクロマトグラフィーにかけ、化合物３５ を得た。 実施例５１ ３’−Ｏ−［３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−アミノプ ロピル］−６’−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６’−アミノ− ５’−ホモチミジン，４８ 実施例１１の操作に従って、化合物４７（２．０ｍｍｏｌ）を水素添加反応に 付し、精製する。この反応の生成物を環境温度にて一晩、１２％ＮＨ₃／エタノ ール−２８％ＮＨ₄ＯＨの３：１混液で処理する。この反応混合物を冷却し、蒸 発乾固し、得られた残留物に対しＣＨＣｌ₃／メタノール／２８％ＮＨ₄ＯＨ（９ ５／１／０．５）を溶出液として用いるシリカゲルカラム（２．５ｘ２５ｃｍ） のクロマトグラフィーにかけ、化合物４８を得た。 実施例５２ ３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（チミン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル｝−６’−Ｎ−（ｔｅｒｔ −ブチルオキシカルボニル）−６’−アミノ−５’−ホモチミジン，４９ａ 実施例２６に記載しているようにして化合物４８を処理し、標題化合物４９ａ を白色固形物として得た（９５％）。実施例５３ ３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（４−Ｎ−（イソブチリル）シチジン−１−イル）アセ チル］−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピ ル｝−６’−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６’−アミノ−５’ −ホモチミジン，４９ｂ 実施例２７に記載しているようにして化合物４８を処理し、標題化合物４９ｂ を白色固形物として得た（９５％）。 実施例５４ ３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（チミン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（カルボキ シメチル）−３−アミノプロピル｝−６’−Ｎ−（ｐ−アニシルジフェニルメチ ル）−６’−アミノ−５’−ホモチミジン，５０ａ 実施例２９に記載しているようにして化合物４９ａを処理し、標題化合物５０ ａを白色固形物として得た（９３％）。 実施例５５ ３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（４−Ｎ−（イソブチリル）シチジン−１−イル）アセ チル］−３−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノプロピル｝−６’−Ｎ−（ ｐ−アニシルジフェニルメチル）−６’−アミノ−５’−ホモチミジン，５０ｂ 実施例３０に記載しているようにして化合物４９ｂを処理し、標題化合物５０ ｂを白色固形物として得た（９５％）。 実施例５６ ３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（チミン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（ペンタフ ルオロフェノキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル｝−６’−Ｎ−（ｐ −アニシルジフェニルメチル）−６’−アミノ−５’−ホモチミジン，５１ａ 実施例３２に記載しているようにして化合物５０ａを処理し、標題化合物５１ ａの溶液を得た（９３％）。 実施例５７ ３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（４−Ｎ−（イソブチリル）シチジン−１−イル）アセ チル］−３−Ｎ−（ペンタフルオロフェノキシカルボニルメチル）−３−アミノ プロピル｝−６’−Ｎ−（ｐ−アニシルジフェニルメチル）−６’−アミノ−５ ’−ホモチミジン，５１ｂ 実施例３３に記載しているようにして化合物５０ｂを処理し、標題化合物５１ ｂの溶液を得た。 実施例５８ ３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（チミン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（Ｎ−（３ −Ｎ−（ジエチルアミノ）プロピル）カルボキシアミドメチル）−３−アミノプ ロピル｝−６’−Ｎ−（ｐ−アニシルジフェニルメチル）−６’−アミノ−５’ −ホモチミジン，５２ａ 化合物５１ａ（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を環境温度にて２時間、 ３−Ｎ−（ジエチルアミノ）プロピルアミン（１．５ｍｍｏｌ）で処理する。こ の反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、得られた残留物に対しＣＨＣｌ₃／２８％ ＮＨ₄ＯＨ（９９．９／０．１）（メタノール０から９％のグラジエント）を溶 出液として用いるシリカゲルカラム（２．５ｘ２５ｃｍ）のクロマトグラフィー にかけ、化合物５２ａ（８５％）を油状物として得た。 実施例５９ オリゴヌクレオシド５３（ｎ＝１） 化合物５２（１ｍｍｏｌ）の８０％ＡｃＯＨ（１００ｍｌ）溶液を環境温度に 一晩放置する。その反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、得られた残留物をＰｙ（ ３ｘ５０ｍｌ）および無水ＤＭＦ（３ｘ２５ｍｌ）とともに共沸する。その残留 物を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、化合物５１（１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩ ＰＥＡ（１．１っもｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を加える。その反応混合物 を環境温度に２時間放置する。得られた反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残留 物に対しＣＨＣｌ₃／２８％ＮＨ₄ＯＨ（９９．９／０．１）（メタノール０から １０％のグラジエント）を溶出液として用いるシリカゲルカラム（２．５ｘ２５ ｃｍ）のクロマトグラフィーにかけ、化合物５３（ｎ＝１）（８９％）を得た。実施例６０ オリゴヌクレオチド５３（ｎ＝２） 実施例５９に記載のようにして化合物５３（ｎ＝１）を処理し、標題化合物５ ３（ｎ＝２）を白色固形物として得た（９５％）。 実施例６１ オリゴヌクレオチド５３（ｎ＝３） 実施例５９に記載のようにして化合物５３（ｎ＝２）を処理し、標題化合物５ ３（ｎ＝３）を白色固形物として得た（９４％）。 実施例６２ オリゴヌクレオチド５３（ｎ＝４） 実施例５９に記載のようにして化合物５３（ｎ＝３）を処理し、標題化合物５ ３（ｎ＝４）を白色固形物として得た（９０％）。 実施例６３ オリゴヌクレオチド５３（ｎ＝５） 実施例５９に記載のようにして化合物５３（ｎ＝４）を処理し、標題化合物５ ３（ｎ＝５）を白色固形物として得た（９１％）。 実施例６４ オリゴヌクレオシド５４ 化合物５３（１ｍｍｏｌ）の８０％ＡｃＯＨ（１００ｍｌ）溶液を環境温度に 一晩放置する。その反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、得られた残留物を水に溶 解し、エーテルで２回抽出する。水層を減圧下に蒸発乾固し、得られた残留物を 水から２回凍結乾燥する。 実施例６５ 修飾ヌクレオシドおよびオリゴヌクレオシド合成ブロックのホスホルアミダイ トを調製したなら、それらを、アプライド・バイオシステムズ，Ｉｎｃ．モデル ３９２などの自動核酸合成装置を使用して標準的な固相法で合成したオリゴヌク レオチド同族体に導入すればよい。これらの合成装置により標準的なホスホルア ミダイトカップリング化学（例えば、M.J.Gait，Oligonucleotide Synthesis．A practical approach.，pp35-81）を使用し、所望のオリゴヌクレオチドを得る。 テトラエチルチウラムジスルフィド（アプライド・バイオシステムズ，Ｉｎｃ． ）の溶液を使用すれば、ホスホルチオエートオリゴヌクレオチドを得ること ができる。 実施例６６ ハイブリダイゼーション分析 本発明の巨大分子が相補的核酸と結合する能力は、特定の二本鎖（ｄｓ）また は三本鎖（ｔｓ）複合体の融解温度を測定することによって比較することができ る。２つの一本鎖からｄｓＤＮＡが形成される場合、塩基の積み重ねのために吸 光係数が減少する（吸光度低下(hypochromicity)）。結局、ＤＮＡの変性は、吸 光度の変化を測定することによって、二重鎖の５０％が消失して一本鎖となる温 度である融解温度（Ｔｍ）の関数として追跡できる。Ｔｍが高くなれば、鎖の結 合強度も強くなる。 二重鎖は一本鎖オリゴデオキシリボヌクレオチドおよび本発明の巨大分子から 形成される。本発明の巨大分子は本明細書に示す説明または実施例に従って合成 される。オリゴデオキシリボヌクレオチドはアプライド・バイオシステムズ，Ｉ ｎｃ．モデル３９２ＤＮＡ／ＲＮＡ合成装置によって固相合成する。得られたオ リゴヌクレオチド種をジメトキシトリチル誘導体としてＨＰＬＣを用いる逆相ク ロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）によって精製する。通常、０．３−０．５０ Ｄ₂₆₀オリゴヌクレオチド同族体を１当量の他の鎖とハイブリダイズさせ、ラン ダムコイル転移に対する二重鎖の吸光度（２６０ｎｍ）上昇をＧｉｌｆｏｒｄ応 答ＩＩ分光器によってモニターする。使用する緩衝液はリン酸１０ｍＭ、ＥＤＴ Ａ０．１ｍＭおよびＮａＣｌ０．１Ｍまたは１Ｍのいずれかである。以下の吸光 係数を使用する；通常のオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド同族体と もに、ｄＡ：１５．４ｍｌ／μｍｏｌ・ｃｍ、ｄＴ８．８、ｄＧ：１１．７およ びｄＣ：７．３。融解曲線は０．５℃／分の工程で記録する。Ｔｍは、温度に対 する第１誘導体のＡ₂₆₀プロットの最大値から測定する。このデータは１／Ｔｍ 対ｌｎ［Ｃ_oligo］（ここに、Ｃ_oligoはオリゴヌクレオチドの全濃度）のグラフ の値に基づいて分析できる。熱力学パラメーターはこの分析によって測定される 。ヌクレアーゼ耐性 Ａ．血清および細胞質ヌクレアーゼに対する本発明巨大分子の耐性評価 本発明のオリゴヌクレオチド同族体について、種々の濃度のウシ胎児血清また は成人ヒト血清を含有する培地中におけるその安定性を評価した。オリゴヌクレ オチド同族体を種々の時間、インキュベートし、プロテアーゼＫで処理し、次い で逆相もしくはイオン交換ＨＰＬＣまたは２０％ポリアクリルアミド−尿素で変 性させたゲルによるゲル電気泳動によって、次いでオートラジオグラフィーによ って分析する。修飾された連鎖の位置およびオリゴヌクレオチドの既知の長さに 基づき、ヌクレアーゼ分解に対する効果を連鎖の個々の修飾に応じて測定できる 。細胞質ヌクレアーゼでは、ＨＬ６０細胞系を使用すればよい。 インキュベートの後、オリゴヌクレオチド同族体の分解を、血清ヌクレオチド 分解について先に記述したようにして評価する。オートラジオグラフィーの結果 は通常のオリゴヌクレオチドおよび本発明の巨大分子を比較して数量化する。 Ｂ．特異的エンド−およびエキソ−ヌクレーゼに対する本発明の巨大分子の耐 性評価 特異的ヌクレーゼ（即ち、エンドヌクレアーゼ、３’，５’−エキソ−および ５’，３’−エキソヌクレアーゼ）に対する本発明の巨大分子の耐性評価を行う ことで、分解条件下での安定性に対する特定の連鎖の効果が正確に評価できる。 オリゴヌクレオチド同族体を、種々の選択したヌクレアーゼに特異的な規定した 反応緩衝液中でインキュベートし、プロテイナーゼＫで処理し、次いで逆相もし くはイオン交換ＨＰＬＣまたは２０％ポリアクリルアミド−尿素で変性させたゲ ルによるゲル電気泳動によって、次いでオートラジオグラフィーによって分析す る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/7088 Ａ６１Ｋ 31/70 ６２３ 48/00 48/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ， ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1． 少なくとも一部分が以下の構造からなる巨大分子。 構造： ［式中、各Ｂは独立して水素、ヒドロキシ、天然の核塩基(ヌクレオベース)、非 天然の核塩基、ＤＮＡインターカレーター(挿入物)、共有または非共有ＤＮＡ結 合基、複素環部分、または芳香族部分であり、 各Ｂ¹は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、天然の核塩基、非天 然の核塩基、ＤＮＡインターカレーター、共有または非共有ＤＮＡ結合基、複素 環部分、芳香族部分、標的(ターゲッティング)基、キャリアー、レポーター基、 または可溶性もしくは不溶性ポリマーであり、 nは1から50までの整数であり、 各Ｘは独立して単結合、メチレン、メチレンカルボニル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキレ ンもしくは置換アラルキレン、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキレンカルボニルもしくは置換 アラルキレンカルボニル、または式： ［式中、各Ｚは独立して単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁶、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁶またはＣ(＝Ｏ) ＮＲ⁶であり、各Ｚ¹は独立してＯ、Ｓ、ＮＲ⁵、メチレン、またはＣ(ＣＨ₃)₂で あり、 p、q、r、およびsは、それぞれ独立して０から20までの整数であり、 R¹、R²、R³、およびR⁴はそれぞれ独立して水素;ヒドロキシ、アルコキシ、もし くはアルキルチオで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₈アルキル;ヒドロキシ:アルコ シキ;アルキルチオ;アミノ;またはハロゲンであり、 R⁵およびR⁶は、それぞれ独立して水素;ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはアル キルチオで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₈アルキル;ヒドロキシ;アルコシキ:ア ルキルチオ;またはアミノである］で示される基であり、 Ｑ¹およびＱ²は、それぞれ独立して、少なくとも原子３個を含み(そのうちの少 なくとも1つは炭素である)、 各Ｖは独立して酸素、硫黄、ＮＲ⁸またはメチレンであり、 各Ｊは独立して、水素、アジド、ハロゲン、−ＯＲ⁷、−Ｒ⁷、または−ＮＲ⁷Ｒ⁸ である(ここで、各Ｒ⁷は独立して−ＮＲ⁸Ｒ⁹またはＲ⁹である(ここで、Ｒ⁸また はＲ⁹はそれぞれ独立して水素、Ｃ₃−Ｃ₁₀分枝状アルキルまたは置換アルキル、 Ｃ₁−Ｃ₁₀非分枝状アルキルまたは置換アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀非分枝状オキサアル キルまたは置換オキサアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールまたは置換アリール、Ｃ₇− Ｃ₁₂アラルキルまたは置換アラルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀非分枝状アミノアルキルまた は置換非分枝状アミノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀非分枝状アミノオキサアルキルまた は置換非分枝状アミノオキサアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀およびＮ₁−Ｎ₄分枝状(ポリア ミノ−またはポリアザ−)アルキルまたは置換(ポリアミノ−またはポリアザ−) アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀およびＮ₁−Ｎ₄非分枝状(ポリアミノ−またはポリアザ−) アルキルまたは置換(ポリアミノ−またはポリアザ−)アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀およ びＮ₁−Ｎ₄非分枝状(ポリアミノ−またはボリアザ−)オキサアルキルまたは置換 非分枝状(ポリアミノ−またはポリアザ−)オキサアルキル、天然または非天然の アミノ酸側鎖基、または保護基である)。］ 2.Ｑ¹およびＱ²がそれぞれ独立して少なくとも以下のひとつである請求項1に 記載の巨大分子。 酸素;硫黄;置換炭素;カルボニル;チオカルボニル;スルホン;スルホンオキ シド;Ｃ₁−Ｃ₈アルキレン;Ｃ²−Ｃ⁸アルケニレン;Ｃ²−Ｃ⁸アルキニレン;それぞ れ１または２個の異なる異種原子もしくは同じタイプの異種原子を含むＣ¹−Ｃ⁸ オキサアルキレンもしくはチアアルキレンもしくはアザアルキレン;いずれかの 方向のＮＲ⁷、⁺ＮＲ⁸Ｒ⁹、ＮＲ⁷Ｃ(＝Ｏ)−、−ＮＲ⁷Ｃ(＝Ｓ)−、−ＮＲ⁷Ｓ(＝ Ｏ)−もしくは−ＮＲ⁷Ｓ(＝Ｏ)₂−(ここでＲ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記と同意義で ある);Ｘ(ここで、Ｘは前記と同意義である);または ［ここで、Ｚ⁴またはＺ⁵は、それぞれ独立して単結合、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ⁷に こで、Ｒ⁷は請求項1の記載と同意義である)であり、 各Ｚ³は独立して水素、Ｒ⁸、ＯＲ⁷、ＳＲ⁷およびＮＲ⁷Ｒ⁸（ここで、Ｒ⁷および Ｒ⁸は請求項１の記載と同意義である)であり、 各Ｚ²は独立してＯ、ＳまたはＮＲ⁷ここで、Ｒ⁷は請求項１の記載と同意義であ る)である］で示される基。 3.各Ｑ¹が独立していずれかの方向の−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｏ−Ｃ Ｈ₂−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ₂−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ −ＣＨ₂−、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ₂−、 −Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ( ＝Ｏ)−ＣＨ₂−、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−、−Ｏ−Ｐ(＝Ｚ²)Ｚ³−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、または−ＣＨ₂−Ｎ Ｈ−ＣＨ₂−ＣＨ２−;および各Ｑ²が独立していずれかの方向の−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ Ｈ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−、−ＣＨ₂−ＮＨ −ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2−、−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｎ Ｈ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ −Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｎ Ｈ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ( ＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 −Ｏ−Ｐ(＝Ｚ²)Ｚ³−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、または、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ− ＣＨ₂−ＣＨ₂−である請求項２に記載の巨大分子。 4.ｎが１である請求項３に記載の巨大分子。 5.少なくともＶの１つが酸素である請求項２に記載の巨大分子。 6.少なくともＶの１つが酸素である請求項３に記載の巨大分子。 7.少なくともＶの１つが酸素である請求項４に記載の巨大分子。 8.少なくともＪの１つがＨである請求項２に記載の巨大分子。 9.少なくともＪの１つがＨである請求項３に記載の巨大分子。 10.少なくともＪの１つがＨである請求項６に記載の巨大分子。 11.少なくともＪの１つがＨである請求項７に記載の巨大分子。 12.少なくともＢの１つが天然または非天然の核塩基である請求項２に記載の 巨大分子。 13.少なくともＢの１つが天然または非天然の核塩基である請求項３に記載の 巨大分子。 14.少なくともＢの１つが天然または非天然の核塩基である請求項10に記載の 巨大分子。 15.少なくともＢの１つが天然または非天然の核塩基である請求項11に記載の 巨大分子。 16.少なくともＢ¹の１つがＤＮＡインターカレーター、共有ＤＮＡ結合基、ま たは非共有ＤＮＡ結合基を含む請求項12に記載の巨大分子。 17.少なくともＢ¹の１つがＤＮＡインターカレーター、共有ＤＮＡ結合基、ま たは非共有ＤＮＡ結合基を含む請求項13に記載の巨大分子。 18.少なくともＢ¹の１つがＤＮＡインターカレーター、共有ＤＮＡ結合基、ま たは非共有ＤＮＡ結合基を含む請求項14に記載の巨大分子。 19.少なくともＢ¹の１つがＤＮＡインターカレーター、共有ＤＮＡ結合基、ま たは非共有ＤＮＡ結合基を含む請求項15に記載の巨大分子。 20.少なくともＢ¹の１つが天然または非天然の核塩基である請求項12に記載の 巨大分子。 21.少なくともＢ¹の１つが天然または非天然の核塩基である請求項13に記載の 巨大分子。 22.少なくともＢ¹の１つが天然または非天然の核塩基である請求項14に記載の 巨大分子。 23.少なくともＢ¹の１つが天然または非天然の核塩基である請求項15に記載の 巨大分子。 24.少なくともＸの１つが独立してＣ₁−Ｃ₁₀アルキレンもしくは置換アルキレ ン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレンカルボニルもしくは置換アルキレンカルボニル、ポリ アミド、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキレンもしくは置換アラルキレン、またはＣ₇−Ｃ₁₂ア ラルキレンカルボニルもしくは置換アラルキレンカルボニルである請求項16に記 載の巨大分子。 25.少なくともＸの１つが独立してＣ₁−Ｃ₁₀アルキレンもしくは置換アルキレ ン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレンカルボニルもしくは置換アルキレンカルボニル、ポリ アミド、またはＣ₇−Ｃ₁₂アラルキレンもしくは置換アラルキレン、またはＣ₇− Ｃ₁₂アラルキレンカルボニルもしくは置換アラルキレンカルボニルを含む請求項 17に記載の巨大分子。 26.少なくともＸの１つが独立してＣ₁−Ｃ₁₀アルキレンもしくは置換アルキレ ン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレンカルボニルもしくは置換アルキレンカルボニル、ポリ アミド、またはＣ₇−Ｃ₁₂アラルキレンもしくは置換アラルキレン、またはＣ₇− Ｃ₁₂アラルキレンカルボニルもしくは置換アラルキレンカルボニルを含む請求項 18に記載の巨大分子。 27.少なくともＸの１つが独立してＣ₁−Ｃ₁₀アルキレンもしくは置換アルキレ ン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレンカルボニルもしくは置換アルキレンカルボニル、ポリ アミド、またはＣ₇−Ｃ₁₂アラルキレンもしくは置換アラルキレン、またはＣ₇− Ｃ₁₂アラルキレンカルボニルもしくは置換アラルキレンカルボニルを含む請求項 19に記載の巨大分子。 28.少なくともＸの１つが独立してＣ₁−Ｃ₄アルキレンもしくは置換アルキレ ン、またはＣ₁−Ｃ₄アルキレンカルボニルもしくは置換アルキレンカルボニルを 含む請求項20に記載の巨大分子。 29.少なくともＸの１つが独立してＣ₁−Ｃ₄アルキレンもしくは置換アルキレ ン、またはＣ₁−Ｃ₄アルキレンカルボニルもしくは置換アルキレンカルボニルを 含む請求項21に記載の巨大分子。 30.少なくともＸの１つがメチレンカルボニルである請求項22に記載の巨大分 子。 31.少なくともＸの１つがメチレンカルボニルである請求項23に記載の巨大分 子。 32.以下の式を有する化合物。 [式中、各Ｂは独立して天然の核塩基、非天然の核塩基、複素環部分、または芳 香族部分(これらはいずれも所望により保護基を含む)であり、 各Ｂ¹は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、天然の核塩基、非天 然の核塩基、ＤＮＡインターカレーター、共有または非共有ＤＮＡ結合基、複素 環部分、または芳香族部分(これらはいずれも所望により保護基を含む)であり、 ｎは１から50までの整数であり、 各Ｘは独立して、単結合、メチレン基、メチレンカルボニル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラル キレンもしくは置換アラルキレン、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキレンカルボニルもしくは 置換アラルキレンカルボニル、または式:[式中、Ｚは独立して単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁶、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁶、Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ⁶、 Ｓ(＝Ｏ)ＮＲ⁶ 、またはＳ(＝Ｏ)₂ＮＲ⁶であり、 各Ｚ¹は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＲ⁵、メチレン、またはＣ(ＣＨ₃)₂であり、 ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは、それぞれ独立して０から20までの整数であり、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴はそれぞれ独立して水素;ヒドロキシ、アルコキシも しくはアルキルチオで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₈アルキル;ヒドロキシ;アル コシキ;アルキルチオ;アミノ;またはハロゲンであり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立して水素;ヒドロキシ、アルコキシもしくはアル キルチオで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₈アルキル;ヒドロキシ;アルコシキ;ア ルキルチオ;またはアミノである]で示される基から選ばれる所望により保護され た基であり、 Ｑ¹およびＱ²は、それぞれ独立して、少なくとも原子３個を含み(そのうちの少 なくとも１つは炭素である)、 各Ｖは独立して酸素、硫黄、ＮＲ⁸またはメチレンであり(ここでＲ⁸は独立して 水素、Ｃ₃−Ｃ₁₀分枝状アルキルまたは置換アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀非分枝状アルキ ルまたは置換アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀非分枝状オキサアルキルまたは置換オキサア ルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールまたは置換アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキルまたは置 換アラルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀非分枝状アミノアルキルまたは置換非分枝状アミノア ルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀非分枝状アミノオキサアルキルまたは置換非分枝状アミノオ キサアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀およびＮ₁−Ｎ₄分枝状(ポリアミノ−またはポリアザ− )アルキルまたは置換(ポリアミノ−またはポリアザ−)アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀およ びＮ₁−Ｎ₄非分枝状(ポリアミノ−またはポリアザ−)アルキルまたは置換(ポリ アミノ−またはポリアザ−)アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀およびＮ₁−Ｎ₄非分枝状(ポリ アミノ−またはポリアザ−)オキサアルキルまたは置換非分枝状(ポリアミノ−ま たはポリアザ−)オキサアルキル、天然または非天然のアミノ酸側鎖基、または 保護基である)、 各Ｊは独立して、水素、ＯＲ⁷、ハロゲン、アジド、−Ｒ⁷、またはＲ⁷であり(こ れらはいずれも所望により保護される)(ここで、各Ｒ⁷は独立して−ＮＲ⁸Ｒ⁹ま たはＲ⁸(ここで、Ｒ⁹は独立して水素、Ｃ₃−Ｃ₁₀分枝状アルキルまたは置換アル キル、Ｃ₁−Ｃ₁₀非分枝状アルキルまたは置換アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀非分枝状オキ サアルキルまたは置換オキサアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールまたは置換アリール 、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキルまたは置換アラルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀非分枝状アミノアルキ ルまたは置換非分枝状アミノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀非分枝状アミ ノオキサアルキルまたは置換非分枝状アミノオキサアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀および Ｎ₁−Ｎ₄分枝状(ポリアミノ−またはポリアザ−)アルキルまたは置換(ポリアミ ノ−またはポリアザ−)アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀およびＮ₁−Ｎ₄非分枝状(ポリアミ ノ−またはポリアザ−)アルキルまたは置換(ポリアミノ−またはポリアザ−)ア ルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀およびＮ₁−Ｎ₄非分枝状(ポリアミノ−またはポリアザ−)オ キサアルキルまたは置換非分枝状(ポリアミノ−またはポリアザ−)オキサアルキ ル、天然または非天然のアミノ酸側鎖基、または保護基であり、 各Ｑ³は独立して−ＯＸ−、−ＳＸ−、または−ＮＲ⁸Ｘ−(これらはいずれも所 望により保護される)であり、 各Ｑ⁴は独立して酸素、硫黄またはＮＲ⁸(これらはいずれも所望により保護され る)であり、 Ｙは保護基であり、 Ｙ¹は固体支持体と結合したスペーサー基である。] 33.Ｑ¹およびＱ²がそれぞれ独立して、所望により保護されている以下の基の 少なくとも１つを含む請求項32に記載の化合物。 酸素;硫黄;置換炭素;カルボニル;チオカルボニル;スルホン;スルホキシド;Ｃ₁ −Ｃ₈アルキレン;Ｃ₂−Ｃ₈アルケニレン;Ｃ₂−Ｃ₈アルキニレン;それぞれが１ま たは２個の異なる異種原子もしくは同じタイプの異種原子を含むＣ₁−Ｃ₈オキサ アルキレンもしくはチアアルキレンもしくはアザアルキレン;いずれかの方向の ＮＲ⁷、⁺ＮＲ⁸Ｒ⁹、ＮＲ⁷Ｃ(＝Ｏ)−、−ＮＲ⁷Ｃ(＝Ｓ)−、−ＮＲ⁷Ｓ(＝Ｏ)− 、または−ＮＲ⁷Ｓ(＝Ｏ)₂−(ここで、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記と同意義である );またはＸ(ここで、Ｘは前記と同意義である);または [式中、Ｚ¹またはＺ⁴は、それぞれ独立して単結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁷であり、 各Ｚ³は独立して水素、Ｒ⁸、ＯＲ⁷、ＳＲ⁷またはＮＲ⁷Ｒ⁸であり、 各Ｚ²は独立して水素、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ⁷である]で示される基。 34.各Ｑ¹が、所望により保護基を含み、いずれかの方向の−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ₂ −、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＮＨ −Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ₂−、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−Ｏ −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｏ−Ｐ(＝Ｚ²)Ｚ³−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −、または−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−の１つを含み、Ｑ²が、所望により保 護基を含み、いずれかの方向の−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ −Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ₂−、− ＣＨ₂−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、− ＣＨ₂−Ｏ−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−Ｃ Ｈ₂−Ｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ −ＮＨ−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−、または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −を含む請求項33に記載の化合物。 35.Ｙがｐ−アニシルジフェニルメチル、ジ−ｐ−アニシルフェニルメチル、 またはピキシルである請求項33に記載の化合物。 36.Ｙがｐ−アニシルジフェニルメチル、ジ−ｐ−アニシルフェニルメチル、 またはピキシルである請求項34に記載の化合物。 37.スペーサー基が、カルボニル、エステル、カルバメート、ウレタン、ヒド ラジド、Ｃ₁−Ｃ₁₄アルキレンもしくは修飾アルキレン、Ｃ₆−Ｃ₁₄アラルキレン もしくは修飾アラルキレン、Ｃ₆−Ｃ₁₄アルキラレンもしくは修飾アルキラレン 、それぞれ1〜50個の異なる異種原子もしくは同じタイプの異種原子を含むＣ₁− Ｃ₁₀₀オキサアルキレンもしくはチアアルキレンもしくはアザアルキレン(ここで 、アザ基は所望によりアミノ保護基により保護される)、Ｃ₁−Ｃ₁₄アルキレンカ ルボニルもしくはアルキレンチオカルボニルもしくはアルキレンスルホンもしく はアルキレンスルホキシド、それぞれ1〜50個の異なる異種原子もしくは同じタ イプの異種原子を含むＣ₁−Ｃ₁₀₀オキサアルキレンカルボニルもしくはチアアル キレンカルボニルもしくはアザアルキレンカルボニル(またはそのチオカルボニ ルもしく はスルホンもしくはスルホキシド同族体)(ここで、アザ基は所望によりアミノ保 護基により保護される)、または式: で示される基およびその塩[式中、Ｒ¹⁰またはＲ¹¹は、それぞれ独立して、Ｃ₃− Ｃ₁₀分枝状アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀非分枝状アルキルもしくはオキサアルキル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキルからなる群から選ばれ、 Ｒ¹²は１または２個の異種原子を含むＣ₂−Ｃ₈アルキレン、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニレ ンまたは−Ｃ₂−Ｃ₈オキサアルキレンであり、 Ｚ⁵はホスフェート保護基であり、 Ｚ⁶は水素、イミダゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、１,２,４−ト リアゾール−１−イル、および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール−Ｏ−イル である]を含む請求項35に記載の化合物。 38.Ｙ¹が−ＨＰ(＝Ｏ)ＯＨもしくはその塩、−Ｐ(ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ)(Ｎ(ｉ− Ｐｒ)₂)、または−Ｐ(ＰＣＨ₃)(Ｎ(ｉ−Ｐｒ)₂)である請求項35に記載の化合物 。 39.Ｙ¹が−ＨＰ(＝Ｏ)ＯＨもしくはその塩、−Ｐ(ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ)(Ｎ(ｉ− Ｐｒ)₂)、または−Ｐ(ＰＣＨ₃)(Ｎ(ｉ−Ｐｒ)₂)である請求項36に記載の化合物 。 40.ｎが１である請求項37に記載の化合物。 41.ｎが１である請求項38に記載の化合物。 42.ｎが１である請求項39に記載の化合物。 43.少なくともＶの１つが酸素である請求項33に記載の化合物。 44.少なくともＶの１つが酸素である請求項37に記載の化合物。 45.少なくともＶの１つが酸素である請求項39に記載の化合物。 46.少なくともＶの１つが酸素である請求項41に記載の化合物。 47.少なくともＶの１つが酸素である請求項42に記載の化合物。 48.少なくともＱ³またはＱ⁴の１つが酸素である請求項33に記載の化合物。 49.少なくともＱ³またはＱ⁴の１つが酸素である請求項36に記載の化合物。 50.少なくともＱ³またはＱ⁴の１つが酸素である請求項44に記載の化合物。 51.少なくともＱ³またはＱ⁴の１つが酸素である請求項45に記載の化合物。 52.少なくともＱ³またはＱ⁴の１つが酸素である請求項46に記載の化合物。 53.各Ｊが独立して水素、ＯＲ⁷、またはフッ素である請求項33に記載の化合物 (ここで、いずれのＯＲ⁷も所望により保護基を含む)。 54.少なくともＪの１つが水素である請求項36に記載の化合物。 55.少なくともＪの１つが水素である請求項37に記載の化合物。 56.少なくともＪの１つが水素である請求項43に記載の化合物。 57.少なくともＪの１つが水素である請求項45に記載の化合物。 58.少なくともＪの１つが水素である請求項47に記載の化合物。 59.少なくともＪの１つが水素である請求項51に記載の化合物。 60.少なくともＪの１つが水素である請求項52に記載の化合物。 61.少なくともＢの１つが天然または非天然の核塩基(これらはいずれも所望に より保護基を含む)である請求項33に記載の化合物。 62.少なくともＢの１つが天然または非天然の核塩基(これらはいずれも所望に より保護基を含む)である請求項36に記載の化合物。 63.少なくともＢの１つが天然または非天然の核塩基(これらはいずれも所望に より保護基を含む)である請求項44に記載の化合物。 64.少なくともＢの１つが天然または非天然の核塩基(これらはいずれも所望に より保護基を含む)である請求項45に記載の化合物。 65.少なくともＢの１つが天然または非天然の核塩基に(これらはいずれも所望 により保護基を含む)である請求項47に記載の化合物。 66.少なくともＢの１つが天然または非天然の核塩基(これらはいずれも所望に より保護基を含む)である請求項59に記載の化合物。 67.少なくともＢの１つが天然または非天然の核塩基(これらはいずれも所望に より保護基を含む)である請求項60に記載の化合物。 68.各Ｂ¹が天然または非天然の核塩基(これらはいずれも所望により保護基を 含む)である請求項61に記載の化合物。 69.各Ｂ¹が天然のまたは非天然の核塩基(これらはいずれも所望により保護基 を含む)である請求項62に記載の化合物。 70.各Ｂ¹が天然のまたは非天然の核塩基(これらはいずれも所望により保護基 を含む)である請求項63に記載の化合物。 71.各Ｂ¹が天然のまたは非天然の核塩基(これらはいずれも所望により保護基 を含む)である請求項64に記載の化合物。 72.各Ｂ¹が天然のまたは非天然の核塩基(これらはいずれも所望により保護基 を含む)である請求項65に記載の化合物。 73.各Ｂ¹が天然のまたは非天然の核塩基(これらはいずれも所望により保護基 を含む)である請求項66に記載の化合物。 74.各Ｂ¹が天然のまたは非天然の核塩基(これらはいずれも所望により保護基 を含む)である請求項67に記載の化合物。 75.少なくともＸの１つがＣ₁−Ｃ₄アルキレンもしくは置換アルキレン、また はＣ₁−Ｃ₄アルキレンカルボニルもしくは置換アルキレンカルボニル(これらは いずれも所望により保護基を含む)である請求項68に記載の化合物。 76.少なくともＸの１つがＣ₁−Ｃ₄アルキレンもしくは置換アルキレン、また はＣ₁−Ｃ₄アルキレンカルボニルもしくは置換アルキレンカルボニル(これらは いずれも所望により保護基を含む)である請求項69に記載の化合物。 77.少なくともＸの１つがＣ₁−Ｃ₄アルキレンもしくは置換アルキレン、また はＣ₁−Ｃ₄アルキレンカルボニルもしくは置換アルキレンカルボニル(これらは いずれも所望により保護基を含む)である請求項70に記載の化合物。 78.少なくともＸの１つがＣ₁−Ｃ₄アルキレンもしくは置換アルキレン、また はＣ₁−Ｃ₄アルキレンカルボニルもしくは置換アルキレンカルボニル(これらは いずれも所望により保護基を含む)である請求項71に記載の化合物。 79.少なくともＸの１つがメチレンカルボニルである請求項72に記載の化合物 。 80.少なくともＸの１つがメチレンカルボニルである請求項73に記載の化合物 。 81.少なくともＸの１つがメチレンカルボニルである請求項74に記載の化合物 。 82.Ｂ¹がそれぞれ独立して水素、アミノ、メルカプト、ＤＮＡインターカレー ター、ＤＮＡ結合基、ポリマー基または標的基(これらはいずれも所望により保 護基を含む)である請求項61に記載の化合物。 83.Ｂ¹がそれぞれ独立して水素、アミノ、メルカプト、ＤＮＡインターカレー ター、ＤＮＡ結合基、ポリマー基または標的基(これらはいずれも所望により保 護基を含む)である請求項62に記載の化合物。 84.Ｂ¹がそれぞれ独立して水素、アミノ、メルカプト、ＤＮＡインターカレー ター、ＤＮＡ結合基、ポリマー基または標的基(これらはいずれも所望により保 護基を含む)である請求項63に記載の化合物。 85.Ｂ¹がそれぞれ独立して水素、アミオ、メルカプト、ＤＮＡインターカレー ター、ＤＮＡ結合基、ポリマー基または標的基(これらはいずれも所望により保 護基を含む)である請求項64に記載の化合物。 86.Ｂ¹がそれぞれ独立して水素、アミノ、メルカプト、ＤＮＡインターカレー ター、ＤＮＡ結合基、ポリマー基または標的基(これらはいずれも所望により保 護基を含む)である請求項65に記載の化合物。 87.Ｂ¹がそれぞれ独立して水素、アミノ、メルカプト、ＤＮＡインターカレー ター、ＤＮＡ結合基、ポリマー基または標的基(これらはいずれも所望により保 護基を含む)である請求項66に記載の化合物。 88.Ｂ¹がそれぞれ独立して水素、アミノ、メルカプト、ＤＮＡインターカレー ター、ＤＮＡ結合基、ポリマー基または標的基(これらはいずれも所望により保 護基を含む)である請求項67に記載の化合物。 89.少なくともＸの１つが単結合、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレンもしくは置換アルキレ ン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレンカルボニルもしくは置換アルキレンカルボニル、Ｃ₁− Ｃ₁₀オキサアルキレンもしくは置換オキサアルキレン、Ｃ₁−Ｃ₁₀オキサアルキ レンカルボニルもしくは置換オキサアルキレンカルボニル、ポリアミド、Ｃ₇− Ｃ₁₂アラルキレンもしくは置換アラルキレン、またはＣ₇−Ｃ₁₂アラルキレンカ ルボニルもしくは置換アラルキレンカルボニル(これらはいずれも所望により保 護基を含む)である請求項82に記載の化合物。 90.少なくともＸの１つが単結合、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレンもしくは置換アルキレ ン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレンカルボニルもしくは置換アルキレンカルボニル、Ｃ₁− Ｃ₁₀オキサアルキレンもしくは置換オキサアルキレン、Ｃ₁−Ｃ₁₀オキサアルキ レンカルボニルもしくは置換オキサアルキレンカルボニル、ポリアミド、Ｃ₇− Ｃ₁₂アラルキレンもしくは置換アラルキレン、またはＣ₂−Ｃ₁₂アラルキレンカ ルボニルもしくは置換アラルキレンカルボニル(これらはいずれも所望により保 護基を含む)である請求項83に記載の化合物。 91.少なくともＸの１つが単結合、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレンもしくは置換アルキレ ン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレンカルボニルもしくは置換アルキレンカルボニル、Ｃ₁− Ｃ₁₀オキサアルキレンもしくは置換オキサアルキレン、Ｃ₁−Ｃ₁₀オキサアルキ レンカルボニルもしくは置換オキサアルキレンカルボニル、ポリアミド、Ｃ₇− Ｃ₁₂アラルキレンもしくは置換アラルキレン、またはＣ₇−Ｃ₁₂アラルキレンカ ルボニルもしくは置換アラルキレンカルボニル(これらはいずれも所望により保 護基を含む)である請求項84に記載の化合物。 92.少なくともＸの１つが単結合、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレンもしくは置換アルキレ ン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレンカルボニルもしくは置換アルキレンカルボニル、Ｃ₁− Ｃ₁₀オキサアルキレンもしくは置換オキサアルキレン、Ｃ₁−Ｃ₁₀オキサアルキ レンカルボニルもしくは置換オキサアルキレンカルボニル、ポリアミド、Ｃ₇− Ｃ₁₂アラルキレンもしくは置換アラルキレン、またはＣ₇−Ｃ₁₂アラルキレンカ ルボニルもしくは置換アラルキレンカルボニル(これらはいずれも所望により保 護基を含む)である請求項85に記載の化合物。 93.少なくともＸの１つが単結合、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレンもしくは置換アルキレ ン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレンカルボニルもしくは置換アルキレンカルボニル、Ｃ₁− Ｃ₁₀オキサアルキレンもしくは置換オキサアルキレン、Ｃ₁−Ｃ₁₀オキサアルキ レンカルボニルもしくは置換オキサアルキレンカルボニル、ポリアミド、Ｃ₇− Ｃ₁₂アラルキレンもしくは置換アラルキレン、またはＣ₇−Ｃ₁₂アラルキレンカ ルボニルもしくは置換アラルキレンカルボニル(これらはいずれも所望により保 護基を含む)である請求項86に記載の化合物。 94.少なくともＸの１つが単結合、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレンもしくは置換アルキレ ン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレンカルボニルもしくは置換アルキレンカルボニル、Ｃ₁− Ｃ₁₀オキサアルキレンもしくは置換オキサアルキレン、Ｃ₁−Ｃ₁₀オキサアルキ レンカルボニルもしくは置換オキサアルキレンカルボニル、ポリアミド、Ｃ₇− Ｃ₁₂アラルキレンもしくは置換アラルキレン、 またはＣ₇−Ｃ₁₂アラルキレンカルボニルもしくは置換アラルキレンカルボニル( これらはいずれも所望により保護基を含む)である請求項87に記載の化合物。 95.少なくともＸの１つが単結合、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレンもしくは置換アルキレ ン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレンカルボニルもしくは置換アルキレンカルボニル、Ｃ₁− Ｃ₁₀オキサアルキレンもしくは置換オキサアルキレン、Ｃ₁−Ｃ₁₀オキサアルキ レンカルボニルもしくは置換オキサアルキレンカルボニル、ポリアミド、Ｃ₇− Ｃ₁₂アラルキレンもしくは置換アラルキレン、またはＣ₇−Ｃ₁₂アラルキレンカ ルボニルもしくは置換アラルキレンカルボニル(これらはいずれも所望により保 護基を含む)である請求項88に記載の化合物。 96.下記式で表される化合物。 または [式中、各Ｂは独立して天然の核塩基、非天然の核塩基、複素環部分、または芳 香族部分(これらはいずれも所望により保護基を含む)であり、 各Ｂ¹は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、天然の核塩基、非天 然の核塩基、ＤＮＡインターカレーター、共有または非共有ＤＮＡ結合基、複素 環部分、または芳香族部分(これらはいずれも所望により保護基を含む)であり、 ｎは１から50までの整数であり、 各Ｘは独立して以下の所望により保護された基: 単結合、メチレン、メチレンカルボニル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキレンもしくは置換 アラルキレン、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキレンカルボニルもしくは置換アラルキレンカ ルボニル、または式:[式中、Ｚは独立して単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁶、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁶、Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ⁶、 Ｓ(＝Ｏ)ＮＲ⁶、またはＳ(＝Ｏ)₂ＮＲ⁶であり、 各Ｚ¹は独立してＯ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＲ⁵、メチレン、またはＣ(ＣＨ₃)₂であり、 ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは、それぞれ独立して０から20までの整数であり、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴はそれぞれ独立して水素;ヒドロキシ、アルコキシ、 もしくはアルキルチオで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₈アルキル;ヒドロキシ;ア ルコシキ;アルキルチオ;アミノ;またはハロゲンであり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立して水素;ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはア ルキルチオで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₈アルキル;ヒドロキシ;アルコシキ; アルキルチオ;またはアミノである]で示される基であり、 Ｑ¹およびＱ²は、それぞれ少なくとも原子３個を含み(そのうちの少なくとも１ つは炭素である)、 各Ｖは独立して酸素、硫黄、ＮＲ⁸またはメチレンであり、 各Ｊは独立して以下の所望により保護された基: 水素、ＯＲ⁷、ハロゲン、アジド、、またはＲ⁷(ここで、Ｒ⁷は独立して−ＮＲ⁸ Ｒ⁹またはＲ⁸にこで、Ｒ⁸またはＲ⁹は、それぞれ独立して水素、Ｃ₃−Ｃ₁₀分枝 状アルキルまたは置換アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀非分枝状アルキルまたは置換アルキ ル、Ｃ₁−Ｃ₁₀非分枝状オキサアルキルまたは置換オキサアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀ア リールまたは置換アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキルまたは置換アラルキル、Ｃ₁− Ｃ₁₀非分枝状アミノアルキルまたは置換非分枝状アミノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀非 分枝状アミノオキサアルキルまたは置換非分枝状アミノオキサアルキル、Ｃ₃− Ｃ₁₀およびＮ₁−Ｎ₄分枝状(ポリアミノ−またはポリアザ−)アルキルまたは置換 (ポリアミノ−またはポリアザ−)アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀およびＮ₁−Ｎ₄分枝状(ポ リアミノ−またはポリアザ−)アルキルまたは置換(ポリアミノ−またはポリアザ −)アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀およびＮ₁−Ｎ₄非分枝状(ポリアミノ−またはポリアザ −)オキサアルキルまたは置換非分枝状(ポリアミノ−またはポリアザ−)オキサ アルキル、天然または非天然のアミノ酸側鎖基、または保護基である)であり、 少なくとも原子１個を含むＱ¹ _xおよびＱ² _x'は、それぞれ独立して所望により保 護されるかまたは活性化されたＱ¹またはＱ²のフラグメントから選ばれる。] 97.Ｑ¹およびＱ²がそれぞれ独立して、下記の、所望により保護された基の少 なくとも１つを含む請求項96に記載の化合物。 酸素;硫黄;置換炭素;カルボニル;チオカルボニル;スルホン;スルホキシド;ま たはＣ₁−Ｃ₈アルキレン;Ｃ₂−Ｃ₈アルケニレン;Ｃ₂−Ｃ₈アルキニレン;それぞ れ１または２個の異種原子もしくは同じタイプの異種原子を含むＣ₁−Ｃ₈オキサ アルキレンもしくはチオアルキレンもしくはアザアルキレン;いずれかの方向の ＮＲ⁷、⁺ＮＲ⁸Ｒ⁹、ＮＲ⁷Ｃ(＝Ｏ)−、−ＮＲ⁷Ｃ(＝Ｓ)−、−ＮＲ⁷Ｓ(＝Ｏ)− 、または−ＮＲ⁷Ｓ(＝Ｏ)。−(ここで、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記と同意義);ま たはＸ(ここで、Ｘは前記と同意義);または [式中、Ｚ⁴またはＺ⁵は、それぞれ独立して単結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ⁷であり 、 Ｚ³はそれぞれ独立して水素、Ｒ⁸、ＯＲ⁷、ＳＲ⁷、またはＮＲ⁷Ｒ⁸であり、 各Ｚ²は独立してＯ、Ｓ、またはＮＲ⁷である] で示される基。 98.各Ｑ¹が独立して、所望により保護基を含み、いずれかの方向の−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ) −ＣＨ₂−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｏ −ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ₂−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＮＨ−ＣＨ₂− ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ₂−、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ− 、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｏ−Ｐ(＝Ｚ²)Ｚ³−ＮＨ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−、または−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を含み、Ｑ²が独立して、所 望により保護基を含み、いずれかの方向のＱ¹、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ Ｈ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ(＝ Ｏ)−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ Ｈ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−Ｎ＝Ｃ Ｈ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ) −ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−、または−ＣＨ₂−ＣＨ₂− ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を含む請求項97に記載の化合物。 99.ｎが１である請求項97に記載の化合物。 100.ｎが１である請求項98に記載の化合物。 101.Ｑ¹ _xおよびＱ² _xがそれぞれ原子1〜3個を含む(それらはいずれも所望によ り保護基を含む)請求項98に記載の化合物。 102.Ｑ¹ _xおよびＱ² _xがそれぞれ原子1〜3個を含む(それらはいずれも所望によ り保護基を含む)請求項100に記載の化合物。 103.Ｑ¹ _xが独立してＹ²−ＮＨ−ＣＨ₂−、Ｙ²−ＮＨ−Ｏ−、Ｙ²−ＮＨ−ＮＨ −、Ｙ²−ＮＨ−、Ｙ²−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｙ²−ＮＨ−ＮＨ−ＣＨ₂−、Ｙ² −ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ₂−、Ｙ²−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−、またはＹ²−ＮＨ −ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−でありにこで、Ｙ²は保護基または水素である)、 Ｑ² _xが独立してＥ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｅ−ＣＨ₂−、Ｅ−ＮＨ−、Ｅ−Ｏ−(ここ で、Ｅは独立 してハロゲン、アルデヒド、アセタール、−Ｓ(＝Ｏ)₂Ｒ⁸である)、または−Ｃ ＯＲ¹³である(ここで、Ｒ¹³はヒドロキシルまたは活性化基である)請求項101に 記載の化合物。 104.Ｑ¹ _xが独立してＹ²−ＮＨ−ＣＨ₂−、Ｙ²−ＮＨ−Ｏ−、Ｙ²−ＮＨ−ＮＨ −、Ｙ²−ＮＨ−、Ｙ²−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｙ²−ＮＨ−ＮＨ−ＣＨ₂−、Ｙ² −ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ₂−、Ｙ²−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−、またはＹ²−ＮＨ −ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−でありにこで、Ｙ²は保護基または水素である)、 Ｑ² _xが独立してＥ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｅ−ＣＨ₂−、Ｅ−ＮＨ−、Ｅ−Ｏ−にこ で、Ｅは独立してハロゲン、アルデヒド、アセタール、−Ｓ(＝Ｏ)₂Ｒ⁸である) 、または−ＣＯＲ¹³である(ここで、Ｒ¹³はヒドロキシルまたは活性化基である) 請求項102に記載の化合物。 105.Ｙ²がｐ−アニシルジフェニルメチル、ジ−ｐ−アニシルフェニルメチル 、ピキシル、フルオレニルメトキシカルボニル、またはトリフルオロアセチルで あり、 Ｒ¹³が水素、ペンタフルオロフェニル、テトラフルオロフェニル、ｐ−ニトロフ ェニル、またはＮ−スクシニミジルである請求項103に記載の化合物。 106.Ｙ²がｐ−アニシルジフェニルメチル、ジ−ｐ−アニシルフェニルメチル 、ピキシル、フルオレニルメトキシカルボニル、またはトリフルオロアセチルで あり、 Ｒ¹³が水素、ペンタフルオロフェニル、テトラフルオロフェニル、ｐ−ニトロフ ェニル、またはＮ−スクシニミジルである請求項104に記載の化合物。 107.少なくともＶの１つが酸素である請求項99に記載の化合物。 108.少なくともＶの１つが酸素である請求項101に記載の化合物。 109.少なくともＶの１つが酸素である請求項104に記載の化合物。 110.少なくともＶの１つが酸素である請求項106に記載の化合物。 111.少なくともＪの１つが水素である請求項97に記載の化合物。 112.少なくともＪの１つが水素である請求項101に記載の化合物。 113.少なくともＪの１つが水素である請求項104に記載の化合物。 114.少なくともＪの１つが水素である請求項110に記載の化合物。 115.少なくともＢの１つが所望により保護基を含む天然または非天然の核塩基 である請求項97に記載の化合物。 116.少なくともＢの１つが所望により保護基を含む天然または非天然の核塩基 であ る請求項101に記載の化合物。 117.少なくともＢの１つが所望により保護基を含む天然または非天然の核塩基 である請求項113に記載の化合物。 118.少なくともＢの１つが所望により保護基を含む天然または非天然の核塩基 である請求項114に記載の化合物。 119.各Ｂ¹が所望により保護基を含む天然または非天然の核塩基である請求項1 15に記載の化合物。 120.各Ｂ¹が所望により保護基を含む天然または非天然の核塩基である請求項1 16記載の化合物。 121.各Ｂ¹が所望により保護基を含む天然または非天然の核塩基である請求項1 17に記載の化合物。 122.各Ｂ¹が所望により保護基を含む天然または非天然の核塩基である請求項1 18に記載の化合物。 123.少なくともＸの１つがＣ₁−Ｃ₄アルキレンもしくは置換アルキレン、また はＣ₁−Ｃ₄アルキレンカルボニルもしくは置換アルキレンカルボニルである(こ こで、これらはいずれも所望により保護基を含む)請求項119に記載の化合物。 124.少なくともＸの１つがＣ₁−Ｃ₄アルキレンもしくは置換アルキレン、また はＣ₁−Ｃ₄アルキレンカルボニルまたは置換アルキレンカルボニルである(ここ で、これらはいずれも所望により保護基を含む)請求項120に記載の化合物。 125.少なくともＸの１つがメチレンカルボニルである請求項121に記載の化合 物。 126.少なくともＸの１つがメチレンカルボニルである請求項122に記載の化合 物。 127.各Ｂ¹が独立して、水素、アミノ、メルカプト、ＤＮＡインターカレータ ー、ＤＮＡ結合基、ポリマー基、または標的基(ここで、これらはいずれも所望 により保護基を含む)である請求項115に記載の化合物。 128.各Ｂ¹が独立して、水素、アミノ、メルカプト、ＤＮＡインターカレータ ー、ＤＮＡ結合基、ポリマー基、または標的基(ここで、これらはいずれも所望 により保護基を含む)である請求項116に記載の化合物。 129.各Ｂ¹が独立して、水素、アミノ、メルカプト、ＤＮＡインターカレータ ー、ＤＮＡ結 合基、ポリマー基、または標的基(ここで、これらはいずれも所望により保護基 を含む)である請求項117に記載の化合物。 130.各Ｂ¹が独立して、水素、アミノ、メルカプト、ＤＮＡインターカレータ ー、ＤＮＡ結合基、ポリマー基、または標的基(ここで、これらはいずれも所望 により保護基を含む)である請求項118に記載の化合物。 131.少なくともＸの１つが、単結合、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレンもしくは置換アル キレン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレンカルボニルもしくは置換アルキレンカルボニル、 Ｃ₁−Ｃ₁₀オキサアルキレンもしくは置換オキサアルキレン、Ｃ₁−Ｃ₁₀オキサア ルキレンカルボニルもしくは置換オキサアルキレンカルボニル、ポリアミド、Ｃ₇ −Ｃ₁₂アラルキレンもしくは置換アラルキレン、またはＣ₇−Ｃ₁₂アラルキレン カルボニルもしくは置換アラルキレンカルボニル(ここで、これらはいずれも所 望により保護基を含む)である請求項127に記載の化合物。 132.少なくともＸの１つが、単結合、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレンもしくは置換アル キレン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレンカルボニルもしくは置換アルキレンカルボニル、 Ｃ₁−Ｃ₁₀オキサアルキレンもしくは置換オキサアルキレン、Ｃ₁−Ｃ₁₀オキサア ルキレンカルボニルもしくは置換オキサアルキレンカルボニル、ポリアミド、Ｃ₇ −Ｃ₁₂アラルキレンもしくは置換アラルキレン、またはＣ₇−Ｃ₁₂アラルキレン カルボニルもしくは置換アラルキレンカルボニル(ここで、これらはいずれも所 望により保護基を含む)である請求項128に記載の化合物。 133.少なくともＸの１つが、単結合、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレンもしくは置換アル キレン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレンカルボニルもしくは置換アルキレンカルボニル、 Ｃ₁−Ｃ₁₀オキサアルキレンもしくは置換オキサアルキレン、Ｃ₁−Ｃ₁₀オキサア ルキレンカルボニルもしくは置換オキサアルキレンカルボニル、ポリアミド、Ｃ₇ −Ｃ₁₂アラルキレンもしくは置換アラルキレン、またはＣ₇−Ｃ₁₂アラルキレン カルボニルもしくは置換アラルキレンカルボニル(ここで、これらはいずれも所 望により保護基を含む)である請求項129に記載の化合物。 134.少なくともＸの１つが、単結合、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレンもしくは置換アル キレン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレンカルボニルもしくは置換アルキレンカルボニル、 Ｃ₁−Ｃ₁₀オキサアルキレンもしくは置換オキサアルキレン、Ｃ₁−Ｃ₁₀オキサア ルキレンカルボニルもしくは置換オキサアルキレンカルボニル、ポリアミド、Ｃ₇ −Ｃ₁₂アラルキレンもしくは置換アラルキレン、またはＣ₇−Ｃ₁₂アラルキレン カルボニルもしくは置換アラルキレンカルボニル(ここ で、これらはいずれも所望により保護基を含む)である請求項130に記載の化合物 。 135.有効量の請求項１に記載の巨大分子と医薬的に許容される担体を含む医薬 組成物。 136.有効量の請求項６に記載の巨大分子と医薬的に許容される担体を含む医薬 組成物。 137.有効量の請求項11に記載の巨大分子と医薬的に許容される担体を含む医薬 組成物。 138.有効量の請求項16に記載の巨大分子と医薬的に許容される担体を含む医薬 組成物。 139.有効量の請求項19に記載の巨大分子と医薬的に許容される担体を含む医薬 組成物。 140.有効量の請求項20に記載の巨大分子と医薬的に許容される担体を含む医薬 組成物。 141.有効量の請求項23に記載の巨大分子と医薬的に許容される担体を含む医薬 組成物。 142.病原性生物に起因する病気の処置を要する宿主生物に対して有効量の請求 項１に記載の化合物を投与することを含む該処置方法。 143.病原性生物に起因する病気の処置を要する宿主生物に対して有効量の請求 項６に記載の化合物を投与することを含む該処置方法。 144.病原性生物に起因する病気の処置を要する宿主生物に対して有効量の請求 項11に記載の化合物を投与することを含む該処置方法。 145.癌の処置を要する生物に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与す ることを含む該処置方法。 146.癌の処置を要する生物に対して有効量の請求項６に記載の化合物を投与す ることを含む該処置方法。 147.癌の処置を要する生物に対して有効量の請求項11に記載の化合物を投与す ることを含む該処置方法。 148.病原性生物に起因する病気の処置を要する宿主生物に対して有効量の請求 項135に記載の医薬組成物を投与することを含む該処置方法。 149.病原性生物に起因する病気の処置を要する宿主生物に対して有効量の請求 項136に記載の医薬組成物を投与することを含む該処置方法。 150.病原性生物に起因する病気の処置を要する宿主生物に対して有効量の請求 項137に記載の医薬組成物を投与することを含む該処置方法。 151.癌の処置を要する生物に対して有効量の請求項135に記載の医薬組成物を 投与することを含む該処置方法。 152.癌の処置を要する生物に対して有効量の請求項136に記載の医薬組成物を 投与することを含む該処置方法。 153.癌の処置を要する生物に対して有効量の請求項137に記載の医薬組成物を 投与することを含む該処置方法。