JP2000505444A

JP2000505444A - テストステロン５α―レダクターゼおよびＣ▲下１７―２０▼リアーゼの活性阻害剤としての１７β―シクロプロピル（アミノ／オキシ）４―アザステロイド

Info

Publication number: JP2000505444A
Application number: JP9529338A
Authority: JP
Inventors: プリビツシユ，ジエイムズ・アール; ゲイツ，シンシア・エイ; ウエイントローブ，フイリツプ・エム
Original assignee: ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド
Priority date: 1996-02-14
Filing date: 1997-01-09
Publication date: 2000-05-09
Also published as: IL125575A0; CN1211256A; ATE219100T1; EP0880540A1; DE69713285D1; ES2178750T3; HUP9900955A2; PT880540E; WO1997030069A1; CA2244823A1; NZ327041A; AU710208B2; KR19990082543A; BR9708301A; EP0880540B1; HUP9900955A3; DE69713285T2; NO983724D0; DK0880540T3; AU1576797A

Abstract

(57)【要約】本発明は４−アザ−17β−(シクロプロポキシ)−アンドロスト−５α−アンドロスタン−３−オン、４−アザ−17β−(シクロプロピルアミノ)−アンドロスト−４−エン−３−オンおよび関連化合物；これらの化合物を含有する組成物；C_17-20リアーゼ、５α−レダクターゼおよびC₁₇ _α−ヒドロキシラーゼの阻害；並びにアンドロゲンおよびエストロゲンが関与する疾患、たとえば良性の前立腺過形成、アンドロゲンが関与する前立腺ガン、エストロゲンが関与する胸部ガンおよびDHTが関与する疾患、例えば座瘡の治療におけるこれらの化合物の使用に関する。コルチゾールの過剰合成と関係がある疾患、例えばクッシング症候群もまた含まれる。アンドロゲン依存性疾患の治療には、既知のアンドロゲン受容体アンタゴニスト、例えばフルタミドと組み合わせた治療もまた含まれる。本発明の化合物は次の一般式

Description

【発明の詳細な説明】テストステロン５α−レダクターゼおよびC_17-20リアーゼの活性阻害剤としての17β−シクロプロピル(アミノ／オキシ) ４−アザステロイドステロイドC_17,20リアーゼ酵素は17β−炭素位に２つの炭素側鎖を有するステロイドの17〜20炭素−炭素結合を開裂して、テストステロン、５α−ジヒドロテストステロンおよびエストロゲン、主にエストロンおよびエストラジオールの生成において重要な前駆体分子を生成する。したがって、この酵素を阻害する化合物はこれらの前駆体を阻害する働きをし、様々なアンドロゲンおよびエストロゲン性疾患の治療において有用である。このような酵素阻害剤を含む治療は現在知られている様々な臓器切除技術のような、前駆体分子の起原に制限されない。例えば、睾丸摘出術は性腺のアンドロゲンを有効に減らすが、副腎のアンドロゲン産生においては有意な効果を示さない。さらに、このような酵素的治療は特定の症状に作用するだけでなく、別の治療法に長年依存することになった永久的な内分泌性欠損をひき起こす広域スペクトル治療法とは対照的に、その症状の原因と考えられている直接ホルモンの失調に関係するという点でより注目される治療である。さらに、特定のタイプの胸部ガンはエストロゲンに依存することが知られている。副腎摘出術、卵巣摘出術、下垂体切除術、および腫瘍の退行をもたらす非外科的技術が使用されている。エストロゲン生合成酵素阻害剤が投与された進行性胸部ガンの患者（ヒト）は少なくとも副腎摘出術と同じ位効果的に、血漿エストラジオール濃度が劇的に減少し、治療効果の改善を示すことがわかっている(Jea n Van WauveおよびPaul A.J．Janssenの「医化学ジャーナル」，32，10:2231〜2 239)。前立腺ガン、すなわち前立腺の実質の上皮で発生する腫瘍組織疾患は男性がかかる最も一般的な悪性腫瘍の一つであり、すべての悪性ガンの中で最も高いガン死亡率を示す。転移性前立腺ガンの患者はホルモン療法に対して陽性に反応することが知られている。GooksonおよびSarosdyはアンドロゲン除去が試験したすべての患者に対して60％〜80％という高い有益な陽性の反応を示したことを報告している(Cookson C.S.およびSarosdy M.F.のSouth Med．Ｊ87:1〜6) 。とりわけ、C₁₇,₂₀リアーゼ阻害剤はホルモン依存性前立腺ガン、前立腺過形成、男性化症、21−ヒドロキシラーゼ欠乏による先天性副腎過形成、多毛症、ホルモン依存性胸部ガン、C₁₇,₂₀リアーゼ活性の増大と関係がある多のう胞性卵巣症候群、並びに他の腫瘍組織疾患、例えば子宮内膜ガン、肝細胞ガンおよび副腎ガンの治療において有用である。皮膚、雄の生殖器および前立腺などの哺乳動物組織に存在するステロイド５α −レダクターゼ酵素はテストステロン（17β−ヒドロキシ−アンドロスタン−４ −エン−３−オン）のジヒドロテストステロンまたはDHT（17β−ヒドロキシ− ５α−アンドロスト−３−オン）(スタノロンとしても知られている)への変換を触媒する。DHTはテストステロンよりも強力なアンドロゲンであり、特定の組織において末端器エフェクターとして作用し、特に成長に関与する。DHT生成は特定の組織において５α−レダクターゼの作用により起こりうる。良性の前立腺過形成および前立腺ガン、例えばホルモン依存性ガンのようなアンドロゲン依存性疾患の治療において、DHTの阻害は非常に望ましい。テストステロンのDHTへの変換は特にDHT量が過剰量まで増加すると、様々なアンドロゲン性疾患と関連づけられる。例えば、皮膚中の高いDHT濃度はざ瘡、例えば尋常性ざ瘡の病因と関連づけられている。 C₁₇,₂₀リアーゼおよび５α−レダクターゼの両方を阻害することができる薬剤はDHT産生だけでなく、テストステロン生成もまた阻害する。主要なアンドロゲン性ステロイドホルモンの阻害において、このような化合物はアンドロゲン疾患の治療での有用性が高い。 C₁₇−ヒドロキシラーゼ酵素はコルチゾールの生合成においてステロイド基質のC₁₇水和を触媒する。C_17-20リアーゼおよびC₁₇−ヒドロキシラーゼは同じ酵素の異なる活性部位であるため、一方の阻害は通常、もう一方の活性部位を不活化する。過剰のコルチゾールは低カリウム血、代謝性アルカローシス、煩渇多飲、多尿、クッシング症候群および高血圧性症状により特徴づけられる症候群をもたらす。したがって、C₁₇ _α−ヒドロキシラーゼによるコルチゾール合成の阻害はこれらの疾患または症状の治療において治療効果を示す。本発明は４−アザ−17−（シクロプロポキシ）−アンドロスト−５α−アンドロスタン−３−オン、４−アザ−17−（シクロプロピルアミノ）−アンドロスト −４−エン−３−オンおよび関連化合物；これらの化合物を含有する組成物；並びにC_17-20リアーゼおよび／または５α−レダクターゼの阻害により影響される症状、例えばアンドロゲンおよびエストロゲンが関与する疾患、例えば良性の前立腺過形成、DHTが関与する疾患、例えばざ瘡、エストロゲン依存性胸部ガンおよびアンドロゲンが関与する前立腺ガンの治療におけるこれらの化合物の使用に関する。本発明の化合物はC₁₇α−ヒドロキシラーゼの作用を不活化するため、コルチゾールの過剰合成を特徴とする疾患もまた本発明の化合物により治療することができる。例えば、低カリウム血、代謝性アルカローシス、煩渇多飲、多尿、クッシング症候群および高血圧性症状である。別の態様において、本発明の化合物は治療効果を高めるために他の有効な治療剤と組み合わせて投与することができる。例えば、前立腺ガンなどのアンドロゲン依存性疾患の治療において、アンドロゲン受容体アンタゴニストとして知られているフルタミドを本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。さらに詳しくは、本発明は次の一般式〔式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１、２位の２重結合が存在し、そしてｂ）Ｚがオキソである場合、６、７位の２重結合は存在しない〕を有する化合物群およびそれらの医薬上許容しうる塩に関する。図面の簡単な説明図１はPC-82ヌードマウス試験におけるビヒクルで処置した対照グループの時間に対する個々の動物の腫瘍量を示す。図２はPC-82ヌードマウス試験における去勢したグループの時間に対する個々の動物の腫瘍量を示す。図３はPC-82ヌードマウス試験における化合物MDL 103432を投与したグループの時間に対する個々の動物の腫瘍量を示す。図４はPC-82ヌードマウス試験における化合物MDL 105,831を投与したグループの時間に対する個々の動物の腫瘍量を示す。図５はPC-82ヌードマウス試験における化合物MDL 15,910（フルタミド）を投与したグループの時間に対する個々の動物の腫瘍量を示す。図６はダンニング(Dunning)Ｈラット試験におけるビヒクルで処置した対照グループの時間に対する個々の動物の腫瘍量を示す。図７はダンニングＨラット試験におけるMDL 105,831およびMDL 15,910（フルタミド）の組み合わせ治療剤を投与したグループの時間に対する個々の動物の腫瘍量を示す。図８はダンニングＨラット試験における化合物MDL 105,831を投与したグループの時間に対する個々の動物の腫瘍量を示す。図９はダンニングＨラット試験における化合物MDL 15,910(フルタミド)を投与したグループの時間に対する個々の動物の腫瘍量を示す。図10はダンニングＨラット試験における去勢したグループの時間に対する個々の動物の腫瘍量を示す。本明細書で使用される「C_1-4アルキル」なる用語は１〜４個の炭素原子からなる直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ− プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチルなどである。本明細書で使用される「C_2-4アルケニル」なる用語は２〜４個の炭素原子からなる直鎖状または分枝鎖状アルケン基を意味する。例えば、エテニル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３− ブテニル、1,3−ブテニルなどである。本明細書で使用される「C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたは C_1-4アルキルスルホニル」なる用語はC_1-4アルキル−Ｙ−を意味し、ここでC_1-4アルキルは上で定義した通りであり、ＹはそれぞれＳ、SOまたはSO₂ 基であり、そしてスキームＧに示した通りである。「フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニル」もまた同様に定義され、Ph-S-、Ph-SO− またはPh-SO₂-である。本明細書で使用される「C_1-4アルカノイルオキシ」なる用語は相当するステロイドアルコールと１〜４個の炭素原子からなる直鎖状または分枝鎖状不飽和カルボン酸とのエステル縮合生成物である最終生成物分子を意味する。例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、ｎ−プロプリオニルオキシ、イソプロプリオニルオキシ、ｎ−ブタノイルオキシ、ｓ−ブタノイルオキシ、ｔ−ブタノイルオキシなどである。それはスキームＩの化合物49またはスキームＪの化合物56により図示される。本明細書で使用される「C_1-4アルコキシカルボニルメチル」なる用語はスキームＫで示されるように、それらがすべてα−カルボニル炭素でステロイド核に結合した置換基を生成する酢酸の上で定義したようなC_1-4アルキルエステルを意味する。本明細書で使用される「C_1-4アルコキシカルボニル」なる用語はスキームＬで示されるように、それらがすべてカルボニル炭素でステロイド核に結合した置換基を生成するギ酸の上で定義したようなC_1-4アルキルエステルを意味する。本明細書で使用される「C_1-4アルカノイル」なる用語はスキームＭで示されるように、カルボニル炭素でステロイド核に結合した、１〜４個の炭素原子からなるケトンを意味する。例えば、エタノイル、イソプロパノイル、ｎ−ブタノイル、ｓ−ブタノイル、ｔ−ブタノイルである。本明細書で使用される「ハロ」なる用語はクロロ、ブロモまたはヨード置換基を意味する。本明細書で使用される「医薬上許容しうる塩」なる用語は薬剤として使用するのに適した非毒性の酸付加塩を生成することのできる有機または無機酸塩を意味する。適当な塩を生成する代表的な無機酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および酸金属塩、例えばオルトリン酸一水素ナトリウム、硫酸水素カリウムである。適当な塩を生成する代表的な有機酸はモノ−、ジ−およびトリ −カルボン酸である。例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、グルタミン酸、グルコン酸、ギ酸およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸である。さらに、適当な医薬上許容しうる塩の例はBerge，S.M.らのJ．Pharm．Sci．66：1,1( 1977年)に記載されており、それは参照により本明細書に加入される。このような塩は水和物または実質的に無水の形態で存在しうる。本明細書で使用される「患者」なる用語は特定の疾患を有する哺乳動物のような温血動物を意味する。この用語の意味の範囲内の動物の例としてモルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジおよびヒトが挙げられることは容易に理解されよう。本明細書で使用される「阻害するのに有効な量」なる用語は患者の治療作用を生ずるのに十分な酵素阻害効果が達成される量を意味する。投与する化合物の正確な量は治療にたずさわる診察医により、慣用の方法を使用することにより、また同様の状況下で得られる結果を観察することにより容易に決定されうる。投与量の決定において有意な要因には投与量；動物の種類、その大きさ、年令および全身の健康状態；関与する特定の疾患、その疾患の程度、複雑性または重篤度；個々の患者の反応；特定の投与化合物；投与形態；投与製剤のバイオアベイラビリティ特性；選択した投与方法；薬剤の併用使用；およびその他の関連する条件がある。したがって、正確な使用量は広い範囲で変わりうる。例えば、１日につき体重１kgあたり約0.625〜200mg、好ましくは約0.5〜100mgである。本発明の方法の実施において、本化合物はそれ自体有効であり、単独で投与することができるが、好ましくは活性成分は薬用担体を含有する組成物と混和される。「薬用担体」なる用語は投与するための薬学的に活性な化合物の製剤化において有用であり、使用条件下で実質的に非毒性および非感受性である既知の薬用賦形剤を意味する。これらの賦形剤の正確な割合は活性化合物の溶解度および化学的特性、選択した投与経路、並びに製薬上の標準実施法により決定される。したがって、活性成分の割合は約５〜約90重量％の範囲である。製剤化本発明の医薬組成物は製薬分野でよく知られている方法により製造される。担体または賦形剤は活性成分のビヒクルまたは溶媒として働く固体、半固体または液体である。適当な担体または賦形剤は当該技術分野でよく知られている。医薬組成物は経口、吸入、非経口または局所使用に適合させることができ、そして錠剤、カプセル剤、エアゾル剤、吸入剤、坐剤、液剤、懸濁剤、粉剤、シロップ剤などの形態で患者に投与することができる。本明細書で使用される「薬用担体」なる用語は１種以上の賦形剤を意味する。本発明の化合物の製剤化において、阻害するのに有効な量のバイオアベイラビリティを確実にするため、経口、非経口および皮下経路などの投与経路に注意を払う必要がある。例えば、有効な投与経路はインプラントからの放出、並びに活性成分および／または組成物の組織または腫瘍部位への直接注射を含む、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、経腸経路などである。適当な薬用担体および製剤化技術はマック出版社の「レミントンの医薬サイエンス」のような標準的なテキストに記載されており、それは参照により本明細書に加入される。経口投与の場合、本化合物は不活性希釈剤または食用担体と一緒に、あるいはそれらを含まない、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、粉剤、液剤、懸濁剤または乳剤のような固体状または液状製剤に製剤化することができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などはさらに１種以上の次の補助剤を含有しうる；微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンのような結合剤；スターチまたはラクトースのような賦形剤；アルギン酸、プリモゲル(登録商標) 、コーンスターチなどのような崩壊剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス（登録商標）のような潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素のような滑剤；スクロースまたはサッカリンのような甘味剤；およびペパーミント、サリチル酸メチルまたはフルーツフレーバーのような芳香剤。投与単位形態がカプセル剤である場合、それはさらにポリエチレングリコールまたは脂肪油のような液状担体を含有しうる。使用する物質は使用する量において医薬上純粋かつ非毒性でなければならない。非経口投与の場合、本化合物は油中水のような無菌の液体である薬用担体を用いて、または界面活性剤および他の医薬上許容しうる賦形剤を加えることなく、生理学的に許容しうる希釈剤中における本化合物の溶液または懸濁液からなる注射可能な投与形態として投与することができる。このような製剤において使用することができる油の代表例は石油、動物油、植物油または合成油である。例えば、落花生油、大豆油および鉱油である。一般に、水、塩水、水性デキストロースおよび関連の糖溶液、エタノールおよびグリコール、例えばプロピレングリコールが特に注射液用として好ましい液状担体である。非経口製剤は不活性ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたはバイアルに封入することができる。上記の溶液または懸濁液はさらに１種以上の次の補助剤を含有しうる；注射用水、塩水、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒のような無菌の希釈剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような抗菌剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝剤；および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張度調節剤。本化合物は活性成分の放出を持続できるように製剤化することができる皮膚パッチ、デポ注射剤またはインプラント製剤の形態で投与することができる。活性成分をペレットまたは小型シリンダーに圧縮し、デポ注射剤またはインプラントとして皮下または筋肉内に植え込むことができる。インプラントは生分解性ポリマーおよび合成シリコーンのような不活性物質を使用することができる。さらに、適当な薬用担体および製剤化技術に関する情報は「レミントンの医薬サイエンス」のような標準的なテキストに記載されている。化学合成下記の反応スキームおよび記述により、本発明の種々の化合物の製造について説明する。個々の化合物に至る様々な組み合わせおよび順序は当業者に容易に理解されよう。スキームＡはテストステロンから出発する本発明のC₁₇−シクロプロピル−５ −エンステロイド化合物の有用な合成法を示す。テストステロンまたは17β−ヒドロキシ−アンドロスト−5(6)−エン−３−オン〔１〕をステロイド核のＡ−環を開環する強力な酸化剤で処理して相当する４−ノル−3,5−Seco−酸〔２〕を得る。例えば、炭酸カリウム水溶液およびｔ−ブタノール中の過沃素酸ナトリウムと過マンガン酸カリウム、または低温での塩化メチレン中のメタノール性オゾンが有効であることがわかった。しかしながら、C₁₇−ヒドロキシ置換基をケトンに変換する酸化過剰が起こらないようにするため注意を払う必要がある。 Seco−酸〔２〕をアンモニウム酸付加塩および酸の存在下で還流させることにより相当するラクタムまたは４−アザステロイド〔３〕に変換することができる。例えば、酢酸中の酢酸アンモニウムが使用される。相当する本発明の４−アルキル−アザ化合物は酸性条件下で適当なアルキルアミンまたはアルキルアミン塩酸塩と一緒に還流させることにより製造することができる。例えば、所望の４−メチル−４−アザステロイドを製造するには、Seco− 酸〔２〕を酢酸の存在下でメチルアミン塩酸塩と一緒に還流させる。酸付加エステル〔３〕をエタノール中の水性水酸化ナトリウムのような塩基性加水分解条件下で相当する17−アルコール〔４〕に変換することができる。ステロイド基質の溶解度を高めるために、必要に応じてテトラヒドロフラン（THF）を使用することができる。 17−アルコール〔４〕を適当なエーテル化触媒および溶媒の存在下、ビニルエーテルでエーテル化することによりビニルエーテル〔５〕に変換することができる。例えば、クロロホルムまたはクロロホルム／ｔ−ブチルメチルエーテル中のエチルビニルエーテルおよび酢酸第二水銀が使用される。A.B．CharetteらのTet ．Lett．35(4)，513〜516(1994年)参照。次に、ビニルエーテル〔５〕を典型的なシクロプロパン化条件下で、例えば塩化メチレン中でｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチル亜鉛および沃化メチレンと反応させることによりシクロプロピルエーテル〔６〕に変換することができる。スキームＡスキームＢは本発明の飽和Ｂ−環C₁₇−シクロプロピルエーテル化合物を製造するための合成経路を示す。スキームＢの選択Ａでは、５−エンC₁₇−酸エステル〔３〕を水素化して飽和酸エステル〔７〕とし、次に加水分解して飽和17−アルコール〔８〕を得る。典型的な水素化条件はエタノールおよび５％パラジウム／炭素触媒の存在下で水素と一緒に加熱することである。加水分解条件はスキームＡで述べたものと同様であり、すなわちエタノールおよびテトラヒドロフラン中の水性水酸化ナトリウムであり、反応体を溶解するための溶媒は必要に応じて選択される。一方、水素化および加水分解工程は逆にすることができ、すなわち選択Ｂでは、酸エステル〔３〕を加水分解して５(6)不飽和17−アルコール〔４〕を直接製造し、次に水素化して飽和17 −アルコール〔８〕を得る。その後、17−アルコール〔８〕をスキームＡに記載のようにエーテル化およびシクロプロパン化して17β−シクロプロピルエーテル〔９〕を得る。R’の定義において「不活性置換基」とはスキームの反応条件に影響されない置換基を意味する。スキームＢスキームＣは17−シクロプロピルアミノ置換基を有する本発明の化合物を製造するための有用な合成法を示す。出発化合物のテストステロン〔１〕をステロイド核のＡ環を開環するのに十分な酸化条件下で処理して相当する17−ケト−４− ノル−3,5−seco−酸〔10〕を得る。これはスキームＡで化合物〔２〕の製造について記載したようにして行なわれる。C₁₇−ヒドロキシ置換基のC₁₇−ケトンへの酸化が要求されるため、好ましくはスキームＡの開環の反応条件を修正したものが使用される。例えば、低温（−78℃）においてオゾンを塩化メチレンおよび酢酸エチル中で泡立たせることである。新しく生成したseco−酸とのエステル交換が起こらないようにするため、非アルコール性溶媒が使用される。seco−酸〔10〕をスキームＡの相当する反応について記載したものと同様の条件に付して相当する17−ケトラクタムまたは４−アザステロイド〔11〕に変換する。例えば、酢酸アンモニウムおよび酢酸の存在下で還流させる。４−アルキル化合物も同様にして、例えば酸性アルキルアミンまたは酸性アルキルアミン塩酸塩中で還流させることにより製造することができる。5(6)−オレフィンを得るには、ルートＡに示されたように17−ケトラクタム〔11〕をクロロホルム中でシクロプロピルアミンと反応させることにより相当する17−シクロプロピルイミノ化合物〔12〕に変換する。ステロイド基質を溶解する必要がある場合、THFを補助溶媒として使用することができる。シクロプロピルイミン〔12〕をホウ水素化ナトリウムのような適当な還元剤と反応させることにより還元して相当する17−シクロプロピルアミン〔13〕を得る。本発明の飽和シクロプロピルアミノ化合物はまた、スキームＣのルートＢにより製造することができる。パラジウム触媒と一緒にH₂気体を用いて17−ケトラクタム〔11〕を選択的に水素化して飽和17−ヒドロキシラクタム〔14〕を得る。17 −アルコール〔14〕を４Åのモレキュラーシーブの存在下でテトラプロピルアンモニウムペルルテネート(VII)(TPAP)および４−メチルモルホリンＮ−オキシド( NMO)と反応させることにより相当する17−ケトン〔15〕に酸化することができる。次に、17−ケトン〔15〕を上のルートＡで記載したようにして相当するシクロプロピルイミン〔12〕に変換し、それを還元して17−シクロプロピルアミノ化合物〔13〕を得る。スキームＣスキームＤは本発明の１−ハロ−△¹化合物の有用な合成法を示す。合成はスキームＢの中間体でもある飽和酸エステル〔７〕を用いて開始される。本発明の１−ハロ−△¹−４−アザ化合物を得るために、酸エステル〔７〕の△¹⁽²⁾位を次いで知られているように優先的に脱水素して相当する1(2)−エン〔16〕を得る。例えば、ジオキサン中で2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4− ベンゾキノン（DDQ）およびビス（トリメチルシリル）−トリフルオロアセトアミド（BSTFA）と反応させる。BhattacharyaらのJ．Am．Chem．Soc.，110，3318 〜3319（1988年）を参照。選択Ａでは、スキームＡで記載した方法と同様に加水分解、ビニル化およびシクロプロパン化を行って△¹⁽²⁾−エン−17−シクロプロピルエーテル〔17〕を得ることができる。選択Ｂでは、最初は選択Ａのように加水分解して17−アルコールとするが、その後はスキームＣのルートＢで記載したように酸化し、シクロアミノ化し、そして還元する。化合物〔17〕を水素化ナトリウム中でフェニルメルカプタン（チオフェノール）と反応させることにより相当する１−フェニルチオエーテル〔18〕に変換することができる。チオエーテル〔18〕をＮ−ブロモ−スクシンイミド（NBS）および三フッ化ジエチルアミノ硫黄（DAST）と反応させて1,2−ハロ化合物〔19〕に変換することができる。Bohlmann，R.のTetrahedron Lett．35(1)，85〜88(1994 年)を参照。次に、水素化トリブチルスズおよびアゾビスイソブチロニトリルと反応させることにより２−ハロ置換基を除去して所望の１−フルオロ−△¹⁽²⁾化合物〔20〕を得ることができる。所望により、この化合物〔20〕をパラジウム上でH₂気体と反応させることにより水素化して飽和１−フルオリド〔21〕を得ることができる。スキームＤスキームＥは本発明の１−フェニルスルフィニルおよび１−フェニルスルホニル化合物の有用な合成法を示し、その製造をスキームＤに記載したように１−フェニルチオエーテル〔18〕から出発する。例えば、化合物18を窒素下、低温（− 78℃）で３時間、３−クロロペルオキシ安息香酸と反応させて１−フェニルスルフィニルチオエーテルを製造することができる。１−フェニルスルホニルチオエーテルは反応を室温で16時間行なうことを除けば、スルフィニルエーテルと同様の反応条件下で製造される。スキームＥスキームＦはその製造をスキームＣのルートＢに記載した４−アザ−17−アルコール〔14〕から出発する、本発明の２α−ハロ化合物の製造法を示す。最初に、17−アルコール〔14〕を有効な手段により、例えば塩化メチレン中で塩化トリメチルシリルと反応させることにより保護エーテル〔14〕に変換する。次に、保護エーテル〔14〕を不活性雰囲気下、低温で N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）および所望のハロゲン化シリル化剤と反応させてハロゲン化することができる。ハロゲン化後、保護基を除去してから17−置換基を変換する。例えば、臭化物〔25〕を製造する場合はTM EDAおよびトルエン中の沃化トリメチルシリルおよび臭素を使用して開始し、次にテトラヒドロフラン(THF)中のフッ化テトラブチルアンモニウム（TBAF）と反応させる。したがって、沃化物〔26〕はTMEDAおよびトルエン中の塩化トリメチルシリルおよび沃素、次にTHF中のTBAFと反応させることにより製造することができる。２α−ハロゲン〔25〕−〔26〕はスキームＣのようにして相当する17β −シクロプロピルアミノ化合物〔27〕−〔28〕に、またはスキームＡのようにして相当する17β−シクロプロピルオキシ化合物〔27〕−〔28〕に変換することができる。スキームＦスキームＧは２α−ヨード−シクロプロピルエーテルまたは−シクロプロピルアミノ化合物〔28〕から出発する。本発明の２α−アルキル−チオ／アルキル− スルフィニル／およびアルキル−スルホニル化合物を製造するための合成法を示す。アルキルチオエーテル〔29〕は既知の方法により適当な溶媒中で相当するアルキルチオールのアルカリ金属塩と反応させて製造することができる。例えば、メチルチオエーテルはエタノール中のナトリウムチオメトキシド（ナトリウムメチルスルフィド；ナトリウムメタンチオレート）を使用して製造することができる。スルホキシド〔30〕およびスルホン〔31〕はスキームＥのようにして製造することができる。スキームＧスキームH₁は17β−ヒドロキシ−アンドロスト−５−エン−３−オール３−アセテート〔32〕から出発する。本発明の７β−アルキル化合物を製造するための合成法を示す。スキームH₁において、最初に化合物32を適当な保護剤により保護する。例えば、塩化メチレン中で塩化ｔ−ブチルジメチルシリルおよびジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン（DBU）と反応させる。次に、保護アセテート〔33〕を既知の手段によりC₇−酸化して７−ケトン〔34〕を製造する。例えば、無水酢酸、酢酸および四塩化炭素中でｔ−ブチルクロメートと反応させる。Pi nto，A.らのChem．Pharm.Bull．36(12)，4689〜4692（1988年）を参照。次に、７−ケトンを適当なグリニャール試薬と反応させて相当する７−アルキル−７−アルコール〔35〕を得る。例えば、７−エチル−７−アルコールはTHF中で塩化エチルマグネシウムと反応させることにより製造することができる。例えば、７−アリール−７−アルコールはTHF中で塩化４−ブロモトリルマグネシウムと反応させることにより製造することができる。７−置換−７−アルコール〔35〕を適当な方法で反応させることにより、例えばトルエンおよびシクロヘキサノンの存在下でアルミニウムイソプロポキシドと反応させることにより脱水素して７−アルキルジエン〔36〕を得る。Eastham，J .F.およびTeranihi，R.のOrg．Synth.，Coll．第IV巻,192〜195（1963年）；Dje rassi，C.のOrg．React．6，207〜272（1961年）を参照。次に、ジエン〔36〕を既知の条件下で水素化および異性化してオレフィン〔37〕を得ることができる。例えば、ｔ−ブタノールおよびトルエン中で乾燥アンモニアおよびリチウム金属と反応させる。CrabtreeらのOrg．Synth．70，256〜264（1991年）；Caine，D. らのOrg．Synth．Coll.第VI巻，51〜55(1988年)；Caine，D.のOrg．React．23， 1〜258(1976年)を参照。スキームＨ₁ スキームＨ₂において、オレフィン〔37〕を適当な試薬により異性化および脱シリルして４−エン−17−アルコール〔38〕を得ることができる。例えば、1,8 −ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エンと還流下で反応させ、室温まで冷却し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させる。ルートＡでは、化合物〔38〕をスキームＡで記載したように酸化し、ラクタム化し、加水分解して４−アザ−17−アルコール〔39〕を得、それをスキームＡのようにしてエーテル化およびシクロプロパン化して相当するシクロプロピルエーテル〔40〕を得ることができる。ルートＢでは、17−アルコール〔39〕をスキームＣのルートＢで記載したように酸化してケトン〔41〕とし、シクロアミノ化し、そして還元してシクロプロピルアミン〔42〕を製造することができる。一方、スキームＣのルートＡで記載したように酸化的開環、ラクタム化、シクロアミノ化および還元を行なうことにより、17−アルコール〔38〕からより少ない合成工程でシクロプロピルアミンを製造することができることも容易に理解されよう（スキームＨ₂に図示せず）。スキームＨ₂ スキームＩは３β−アセトキシ−17β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−アンドロスト−５−エン−７−オン〔34〕から出発する、本発明の７−ヒドロキシ −、７−オキソ−および７−アルカノイルオキシ−17β−シクロプロピルエーテル化合物の合成法を示す。化合物〔34〕を適当な既知反応条件下で、例えば−78℃で塩化メチレン中の1,2−ビス（トリメチルシロキシ）エタンおよびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートと反応させることによりケタール化して７−ケタール３−アセテート〔43〕を得る。Tsunod a，T.らのTetrahedron Lett．21(14)，1357〜1358（1980年）；Hwu，J.R.らのJ ．Org．Chem．52(2)，188〜191(1987年)を参照。化合物〔43〕をスキームＡのようにして加水分解し、次に酸化して３−ケトン〔44〕に変換する。酸化は例えばスキームＨ₁の化合物〔35〕から〔36〕への変換と同様にして、すなわちトルエンおよびシクロヘキサノンの存在下でアルミニウムイソプロポキシドと一緒に還流させることにより行なうことができる。次に、３−ケトン〔44〕をスキームＨ₂ で記載したように脱シリル／異性化し、酸化し、ラクタム化し、そして加水分解して17−アルコール〔45〕を得る。次に、17−アルコール〔45〕をスキームＡのようにしてエーテル化およびシクロプロパン化して3,7−ジオキソ−17β−シクロプロピルエーテル〔46〕を得ることができる。シクロプロピルエーテル〔46〕は選択Ａに示したように直接７−アルコール〔 48〕に還元することができ、または選択Ｂに示したように最初に水素化して化合物〔47〕とし、その後還元することができる。還元条件は前記スキームで使用したものと同様であり、例えばエタノールおよびTHF中のホウ水素化ナトリウムである。水素化もまた前記（スキームＢ）と同様にして、例えば水素およびパラジウム触媒の存在下で加熱することにより行なうことができる。シクロプロピルエーテル７−アルコール〔48〕を適当なアルキル酸無水物と反応させることによりエステル化してアルキルアルコールエステル〔49〕を得ることができる。例えば、プロピオン酸のアルコールエステルを製造する場合、化合物〔48〕をピリジン中で無水プロピオン酸と反応させる。Baer，H.H.らのCan．J ．Chem．69，1563〜1574（1991年）を参照。スキームＩスキームＪはスキームＩの中間体でもある17β−ヒドロキシ−3,7−ジオン〔4 5〕から出発する。本発明の７−オキソ−、７−ヒドロキシ−および７−アルコキシカルボニル−17−シクロプロピル−アミノ化合物の製造法を示す。化合物〔45〕を最初に脱プロトンし、その後直ちにシリル化して保護エーテル〔50〕を生成する。適当な条件は、例えば−78℃でリチウムジイソプロピルアミド、次に塩化トリメチルシリルと反応させることである。次に、保護エーテル〔50〕を慣用の方法で脱水素し、７−シリル化し、そして酸加水分解する。適当な反応条件は例えば−78℃でTHF中のリチウムジイソプロピルアミドと反応させ、次に塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを加えることである。この反応生成物を後処理した後、THF中の酢酸で酸加水分解して17−アルコール−７−保護エーテル〔51〕を得ることができる。次に、化合物〔51〕をスキームＣのルートＢで記載したように酸化し、シクロアミノ化し、そして還元して保護シクロプロピルアミン〔52〕を得ることができる。化合物〔52〕を脱保護すると3,7−ジオキソシクロプロピルアミン〔53〕が得られる。この変換の適当な条件は例えば不活性雰囲気下でTHF中のフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることである。スキーム中の残りの化合物〔54〕、〔55〕および〔56〕はスキームＩで記載したようにして製造することができる。スキームＪスキームＫはスキームＪの中間体でもある化合物〔50〕から出発する。本発明の７−アルコキシカルボニルメチルおよび７−カルボキシメチル化合物の有用な製造法を示す。保護７−ケトン〔50〕をカルボキシル化してアルキルカルボニルオキシメチルジエン〔57〕を生成する。例えば、７−エチルメチルカルボキシレートはTHFおよび水素化ナトリウム中でトリエチルホスホノアセテートと反応させることにより製造することができる。次に、ジエン〔57〕を典型的な方法で、例えばTHF中のフッ化テトラブチルアンモニウムで処理することにより脱シリルおよび水素化して17−アルコール〔58〕を得ることができる。17−アルコール〔 58〕はスキームＡで記載したようにしてシクロプロピルエーテル〔59〕に変換することができる（選択Ａ）。別法として、17−アルコール〔58〕はスキームＢで記載したようにしてシクロプロピルアミン〔59〕に変換することができる(選択Ｂ)。次に、化合物〔59〕を慣用の方法（スキームＡ）で塩基加水分解して７− エタン酸〔60〕を得ることができる。スキームＫスキームＬはスキームＫの中間体でもある７−アルキルエタノエート〔58〕から出発する。本発明の７−アルコキシカルボニルおよび７−カルボン酸化合物の合成法を示す。カルボニルを慣用の方法で、例えばTHF中で塩化フェニルマグネシウム（４モル当量）と反応させることによりフェニル化して７−ジフェニル− メチルアルコール〔61〕を得る。次に、この化合物〔61〕を既知の方法により脱アルキルして７−酸〔62〕とすることができる。例えば、水、塩化メチレンおよび酢酸中で三酸化クロム（クロム酸）と反応させる。Riegal，B.らのOrg．Synth．Coll．第３巻，234〜236(1955年)； Subramanium，C.S.らのSynthesis，468〜469（1978年）を参照。次に、７−酸〔 62〕を既知の方法によりアルキルエステル〔63〕に変換することができる。例えば、塩化メチレンおよびエタノール中で４−（ジメチルアミノ）−ピリジンおよび1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させる。Neises，B.およびStegl ich，W.のOrg．Synth．63，183〜187(1984年)を参照。エステル〔63〕は前記のようにしてシクロプロピルエーテル〔64Ａ〕（スキームＡ）またはシクロプロピルアミン〔64Ｂ〕（スキームＣ）に変換することができる。次に、化合物〔64〕を慣用の方法で（例えば水、エタノールおよび／またはTHF中のNaOHを使用して）塩基加水分解して７−酸〔65〕を得ることができる。スキームＬスキームＭは７−アルキルエステル〔63〕から出発する。本発明の７α−ケトン化合物の製造法を示す。ケトン〔63〕を最初に慣用の方法で（例えばエタノール中の水素化ナトリウムを使用して）還元して相当するアルコールとし、スキームＨ₁のようにシリル化して保護エステル〔66〕を得る。次に、エステル〔66〕を還元して７−メチルアルコール〔67〕とする。適当な還元条件は例えばTHF中のホウ水素化リチウムである。Jeanloz，R.W.およびWalker， E.のCarbohydrate Res．4,504(1967年);Walker，E.R.H.のChem．Soc．Rev．5,23 〜50(1976年)を参照。次に、アルコールを酸化して７−アルデヒド〔68〕とする。適当な酸化条件は例えば塩化メチレンおよび重炭酸ナトリウム中の４−ヒドロキシ−TEMPOベンゾエート、次に亜臭素酸ナトリウムと反応させることである。I nokuchi，T.らのJ．Org.Chem.55，462〜466（1990年）を参照。次に、７−アルデヒド〔68〕をアルキル化してα−ケトンアルコール〔69〕を得、それを慣用の方法（それぞれスキームＣおよびＪ）で酸化および脱シリルして17−ヒドロキシ −７−アルカノン〔70〕を得る。例えば、１−プロパノンを製造する場合、−78 ℃で塩化メチレン中、四塩化チタンおよびテトラエチル鉛を続けて加える。Yama moto，T.およびTamada，J.I.のJ．Am．Chem．Soc．109，4395〜4396（1987年）を参照。次に、化合物〔70〕をシクロプロピルエーテル（スキームＡ、選択Ａ）として、またはシクロプロピルアミン〔70〕として製造することができる。シクロプロピルアミンを製造する場合、７−アルカノイル基を最初に適当な手段により、例えばエチレンまたは2,2−ジメチルプロパンケタールの生成により保護し、スキームＣの選択Ｂに記載した工程を行ない、その後脱保護する。保護は例えばエチレングリコールまたは2,2−ジメチル−プロパン−1,3−ジオールを酸触媒と一緒に使用して行なうことができ、また酸感受性C₁₇−シクロプロピルアミンとの反応を最小限にするような酸条件下で既知の方法により脱保護することができる。スキームＭスキームＮはアンドロステンジオン（アンドロスト−４−エン−3,17−ジオン）〔72〕から出発する。本発明のC₁₆−アルケニルおよびC₁₆−アルキル化合物の有用な合成法を示す。化合物〔72〕をスキームＣで記載した方法と同様に処理してアザ−アンドロステンジオン〔11〕を生成する。次に、ジオンを既知の方法によりC₁₆−アルキル化して16−アルケニルジオン〔73 〕を得ることができる。例えば、16α−アリルジオンを製造する場合、シュウ酸ジエチルおよびナトリウムメトキシドを０℃で塩化メチレン溶媒中に続けて加え、55℃で沃化メチルと反応させ、最後にナトリウムメトキシドで処理する。Carr uthers，N.I．らのJ．Org．Chem．57(3)，961〜965(1992年)を参照。次に、アルケニルジオン〔73〕を前記のようにしてシクロプロピルエーテル（スキームＡ）またはシクロプロピルアミン（スキームＣ）に変換して16−アルケン〔74〕を得ることができる。次に、16−アルケン〔74〕を慣用の方法（スキームＢ）で水素化して16−アルカン〔75〕を得ることができる。スキームＮスキームＯ₁はデヒドロイソアンドロステロン３−アセテート（３β−アセトキシ−５−アンドロステン−17−オン）から出発する、本発明の15−アルキル化合物を製造するための合成法の第１部分を示す。３−アセトキシ−17−オン〔76 〕のC₁₇位を慣用の方法（スキームＩ）でケタール化して17−ケタール〔77〕を得ることができる。ケタール〔77〕をα−臭素化して16−ブロミド〔78〕を得る。適当な臭素化条件は例えば乾燥THF中のピリジニウムペルブロミドを使用し、沃化ナトリウムで処理し、その後水およびピリジン中でチオ硫酸ナトリウムと反応させることである。次に、ブロミド〔78〕を脱水素し、17−加水分解して15−エン−17−オンとする。典型的な脱水素条件は例えばジメチルスルホキシド中のカリウムｔ−ブトキシドである。典型的な加水分解条件は例えばｐ−トルエンスルホン酸一水和物である。ケタールを加水分解して製造したケトンを慣用の方法（スキームＨ₁）でシリル化してシリル化ジエン〔79〕を得ることができる。次に、シリル化ジエン〔79〕を当該技術分野で知られている方法により選択的にC₁₅−アルキル化して15−アルキルシリル化17− ケトン〔80〕を得ることができる。例えば、15−エチル化合物を製造する場合、化合物〔79〕を前もってTHF中の塩化第一銅で処理したエーテル中の塩化エチルマグネシウムに滴加する。次に、シリル化ケトン〔80〕を慣用の方法（それぞれスキームＩ、スキームＨ₁の〔35〕〜〔36〕)で脱保護および酸化してアルキル化ジオン〔81〕を得ることができる。次に、アルキル化ジオン〔81〕をスキームＣで記載したように、典型的な方法でSeco酸に変換し（開環）、そして閉環してアザ−ジオン〔82〕を得る。スキームＯ₁ スキームＯ₂は本発明の15−アルキル化合物の合成法の第２部分を示す。アザ −ジオン〔82〕を慣用の方法（それぞれスキームＡおよびスキームＣ）で直接所望のシクロプロピルエーテル〔84Ａ〕（選択Ａ）またはシクロプロピルアミン〔 84Ｂ〕（選択Ｂ）に変換することができる（ルートＢ）。別法として、アザ−ジオンを典型的な条件（スキームＮ）下で水素化（ルートＡ）して15−アルキル−アザ−アンドロスタン〔83〕を得、それを前記のようにしてシクロプロピルエーテル〔84〕またはシクロプロピルアミン〔84〕に変換することができる。スキームＯ₂ ７−アルキル化合物本発明の７−アルキル化合物はPCT出願のPCT／US／04643(WO 93/23420)および PCT／US／04734（WO 93/23039）に記載の方法と同様にして製造することができ、それらの開示は参照により本明細書に加入される。７−アルケニル、カルボキシおよびメチルカルボキシ化合物７−位にアルケニル、カルボキシまたはメチルカルボキシ置換基が存在する本発明の化合物はPCT出願のPCT／US／04646（WO 93／23420）およびPCT／US ／04734(WO 93／23039)に記載の方法と同様にして製造することができ、それらの開示は参照により本明細書に加入される。２−ハロゲン化化合物２−位にハロゲン置換基が存在する本発明の化合物は欧州特許出願0473225 A2 (91-202135)に記載の方法により製造することができ、その開示は参照により本明細書に加入される。２−ハロ、Ｒ−チオ、Ｒ−スルフィニル、Ｒ−スルホニル上記の２位の置換基が存在する本発明の化合物は欧州特許出願0473226 A2（91 -202135）に記載の方法と同様にして製造することができ、その開示は参照により本明細書に加入される。△¹脱水素シリル化剤のビストリメチルシリルトリハロアセトアミド、ヘキサメチルジシランまたはビストリメチルシリル尿素の存在下でのDDQによる△¹脱水素反応はU. S.P．5,116,983に記載されており、その開示は参照により本明細書に加入される。15 −アルキル化合物 15−アルキル置換基が存在する本発明の化合物はPCT出願No．PCT／US94／0269 7(WO 94／20114)に記載の方法と同様にして製造することができ、その開示は参照により本明細書に加入される。生物学的試験および結果以後、次の略語を使用する： NADPH＝水素化ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート DMSO＝ジメチルスルホキシド EDTA＝エチレンジアミン四酢酸試験管内でのC_17,20リアーゼ試験：精巣組織からの酵素のミクロソーム標本を使用して本化合物の試験管内でのシノモルグスサルC_17,20リアーゼ阻害について試験した。麻酔をかけた動物から精巣を摘出し、液体窒素で急速冷凍した。SchatzmanらのAnal.Biochem．175 ，219〜226（1988年）に記載のようにしてミクロソームを単離した。試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、0.05Ｍリン酸カリウム緩衝液（pH7.4）で希釈して試験化合物濃度を全試験液容量に対して0.1％v/v DMSOとなるようにした。試験液は全容量0.2ml中に0.05Ｍリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)、NADPH再生系（１mMのNADPH、５mMのグルコース−６−ホスフェート、１IU／mlのグルコース −６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ）、試験化合物、基質およびミクロソームタンパク質を含有した。対照試験液は試験化合物以外のすべての成分とジメチルスルホキシドを含有した。試験はすべて２回行なった。試験化合物を20〜62μg ／mlのミクロソームタンパク質、緩衝液、および上記のNADPH再生系と一緒に34 ℃で０または40分間インキュベートした。次に、180μｌのアリコートを採取し、７−〔³H〕−17α−ヒドロキシプレグネノロン（11.2mCi／ミリモル；0.2μCi ／試験液）、最終の試験混合物に対して2.5％v/vとなるDMSOに溶解した非標識17 α−ヒドロキシプレグネノロン、およびリン酸塩緩衝液を加えて試験液の全基質濃度が0.05μM(＝Km)となるようにし、その後34℃で６分間インキュベートしてから酵素活性について試験した。各試験は５mlのクロロホルム：メタノール（２：１）を加えて終了させた。この時、基質の担体ステロイドおよび生成物（17α −ヒドロキシプレグネノロン、デヒドロエピアンドロステロン、およびアンドロスト−５−エン−３β，17β−ジオール）と0.8mlの蒸留した脱イオン水もまた加えた。ステロイドをMooreおよびWilsonのMethods in Enzymol.，O．Malley，B .W.およびHardman，J.G.編，36，466〜474（1975年）に記載の方法により抽出した。ステロイドを含有する有機相を窒素ガスを使用して蒸発サセ、その残留物をヘキサン中の18％テトラヒドロフラン(v/v)に溶解し、そしてヘキサン中の18〜2 2％テトラヒドロフラン(v/v)グラジエントを使用してSi60 （５μm）カラム（250×４mm）上のHPLCによりステロイドを分離した。Radiomat ic（登録商標）HS型またはＡ5l5型Flo-One（登録商標）検出器を使用してステロイドピークの放射能を測定した。各試験の酵素活性は基質の生成物への変換率から計算し、その結果を対照の阻害率として表した。得られた結果は次の通りであり、表示値は２回の測定の平均値である：表１：試験管内でのC_17,20リアーゼ阻害説明： MDL 103,129＝17β−シクロプロピルオキシ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン MDL 103,432＝17β−シクロプロピルオキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン MDL 103,496＝17β−シクロプロピルオキシ−４−アザーアンドロスト −５−エン−３−オン MDL 104,313＝17β−シクロプロピルオキシ−４−メチル−４−アザ− アンドロスト−５−エン−３−オン MDL 105,831＝17β−シクロプロピルアミノ−４−アザ−アンドロスト −５−エン−３−オン試験管内での５α−レダクターゼ試験：実験動物の前立腺組織からの５α−レダクターゼ酵素のミクロソーム標本を使用してステロイド５α−レダクターゼ阻害剤としての本発明の化合物の活性を測定した。詳しくは、シノモルグスサルの前立腺組織からミクロソームを単離した。試料を使用する前に、ミクロソーム標本のタンパク質濃度を測定した。シノモルグスサル前立腺の５α−レダクターゼ活性の各試験液は0. １Ｍのリン酸カリウム−クエン酸ナトリウム緩衝液（pH5.6）、1.0％（w/v）のウシ血清アルブミン、1.0mlのナトリウムEDTA、４μgのミクロソームタンパク質、1.0mMのNADPH、5.0mMのグルコース−６−ホスフェート、１IU／mlのグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、〔1,2-³H〕−テストステロン(0.15μC i)、0.015μM（Km=0.015μM〜0.091μM／多重測定）となる非標識テストステロン、およびDMSOに溶解し、0.1Ｍのリン酸カリウム−クエン酸ナトリウム緩衝液( pH5.6)で希釈して最終の試験液濃度が0.1％（v/v）DMSOとなる試験化合物を含有した。試験化合物を含まない同じ緩衝液およびDMSOを対照試験で使用した。酵素以外の全ての成分を含有する試験液により、バックグラウンドの放射能を測定した。試験を２回行なった。ミクロソーム、0.1Ｍのリン酸カリウム−クエン酸ナトリウム緩衝液(pH5.6)および試験化合物を37℃でプレインキュベートした。０または40分のプレインキュベーション後に180μlのアリコートを採取し、10％（ v/v）DMSOを含有する0.1Ｍのリン酸カリウム−クエン酸ナトリウム緩衝液(pH5.6 )中で懸濁した20mlのテストステロン基質に加えた。残留する酵素活性をDubnoff振盪インキュベーターにおいて37℃で10分間試験した。５mlのCHCl₃：メタノール（２：１）および0.9mlの水を加えて反応を終了させた。担体ステロイドはそれぞれ2.5μｇのテストステロン、ジヒドロテストステロンおよび3,17−アンドロスタンジオールの形態で加えた。次に、ステロイド代謝物をMooreおよびWilsonのMethods in Enzymol.,O’Malley，B.W.およびHardma n，J.G.編，36，466〜474(1975年)に記載の方法に従って抽出し、ステロイドを含有する有機相を窒素ガスを使用して蒸発させ、その残留物をヘキサン中の３％ (v/v)イソプロパノールに溶解した。次に、ヘキサン中の３％〜7.5％イソプロパノールクラジエント、その後ヘキサン中の75％(v/v)イソプロパノールを使用してLiCrosorb(登録商標) DIOL誘導化シリカゲルカラム（10μm;４×250mm）上の順相HPLCによりステロイドを分離した。Packard Radiomatic HS型Flo-One（登録商標）検出器を使用してステロイドピークの放射能を測定した。シノモルグスサルの５α−レダクターゼを使用して上記の操作に従って本化合物を試験した結果は次の通りである：表２：試験管内での５α−レダクターゼ阻害注）数値は２回の測定の平均値である。化学名については表１を参照。生体外でのC_17,20リアーゼ阻害： MDL 103,432をラットおよびヌードマウスの精巣リアーゼの阻害について生体外で試験した。Harlan Laboratoriesから入手した雄のコペンハーゲンラットおよび雄の無胸腺症のヌードマウスを体重に基づいて５〜６匹のグループに分けた。平均体重はラットの場合100〜140ｇであり、マウスの場合 18〜35ｇである。経口投与する前に、動物を一晩絶食させた。Teflon（登録商標）ガラス製の乳棒タイプのホモジナイザーを使用して試験化合物をレシチンビヒクル中で超微粉砕することにより調製した。100ｇの動物に0.5ml投与するようにレシチンを使用して本化合物を所定の容量にした。ラットおよびヌードマウスにビヒクルだけ（対照）、またはビヒクルと試験化合物を経口により与えた。さらに、ラットにレシチン中の化合物、またはレシチンだけを皮下に与えた。各グループは５〜６匹の動物で構成した。投与後、指定した時間にCO₂ガスで動物に麻酔をかけ、頸部の脱臼により致死させ、精巣を切除し、被膜を取り除き、組織を計量した。２容量（w/v）の0.05Ｍリン酸カリウム緩衝液(pH7.2)を氷上のラット精巣組織に加え、そして11容量(w/v)の同じ緩衝液をマウスの精巣に加えた。次に、堅い乳棒を備えたDounceホモジナイザーを使用して20ストロークで組織を均質化した。均質化した組織を800×Ｇ、次に10,000×Ｇでそれぞれ15分間遠心した。上澄みをデカントし、保存し、氷上で冷却し続けた。リアーゼ活性の試験液は上記と同じ緩衝液およびNADPH再生系、さらに３倍に稀釈した(結果として最終の試験液容量全体で５倍稀釈となる)120μlの10,000×Ｇ上澄みを含有した。20 ℃で５分間平衡させた後、最終濃度が0.1μM（＝Km）となるように基質の17α− ヒドロキシプロゲステロンと1,3−〔³H〕−17α−ヒドロキシプロゲステロン(40 〜57mCi／ミリモル;0.18μCi／試験)を残りの試験液成分に加えた。試験液の全容量は200μlである。活性を20℃で20秒間試験した。 10,000×Ｇ上澄みをリン酸塩緩衝液で12倍に稀釈し、結果として全体で上澄みの40倍稀釈となる、この60μlを試験で使用することを除けば、上記のラット酵素と同じ操作によりヌードマウスの精巣リアーゼを試験した。基質濃度は0.04μ M（Km＝0.03μM）であり、試験液は15℃で30秒間インキュベートした。担体ステロイドが17α−ヒドロキシプロゲステロン、アンドロスト−４−エン−ジオン、およびテストステロンであることを除けば、上記のようにして試験を終了させ、抽出し、そして分析した。ステロイドを含有する有機相を窒素ガスを使用して蒸発させ、その残留物をヘキサン中の18％（v/v）テトラヒドロフランに溶解し、そしてヘキサン中の20％（v/v）テトラヒドロフラン（THF）を20分間、次に60％(v/v)まで勾配をなすTHFを11分間使用してSi60 （５μm）カラム(250×４mm)上のHPLCによりステロイド基質、17α−ヒドロキシプロゲステロン、および生成物(AED,TEST)を分離した。試験化合物の活性を対照と比較した阻害率として表わし、各グループの処置動物の平均を取った。上記の方法を使用して、MDL 103,432は経口投与後４時間でヌードマウスの精巣C_17,20リアーゼ活性を30mg／kgでは88％、100mg／kgでは96％阻害した。ラットの精巣C_17,20リアーゼ活性はMDL 103,432により下記のように阻害された：表３：生体外でのC_17,20リアーゼ阻害投与量時間（時）投与経路阻害率（％） 50mg／kg 4 経口 66.4 50mg／kg 24 経口 52.7 50mg／kg 4 皮下 32.9 50mg／kg 24 皮下 40.7 生体内試験データ：ダンニングＨ腫瘍 J.T．IssacsおよびD.S．CoffeyのCancer Res．41:6070〜5075(1981年);W.J．E llisおよびJ.T．IsaacsのCancer Res．45:6041〜6050(1985年);T.W．ReddingおよびA.V．SchallyのThe Prostate 6:219〜232(1985年);並びにP.E．JuniewiczらのThe Prostate 18:105〜115(1991年)に記載のようにして、雄のコペンハーゲンラットをHARLAN-SPRAGUE-DAWLEY社から入手し、それぞれ吊りワイヤケージに収容し、実験げっ歯動物用食料（Purina 5001ペレット，Purina Mills社製）および脱イオン水を自由に与えた。ナトリウムペントバルビタールを使用してラットに麻酔をかけ、そして背部の毛を刈った。ドナーのコペンハーゲンラットから腫瘍を10mm³の断片に切り取り、用意した背部の皮下に移植した（１部位／ラット）。腫瘍の大きさに基づいて処置グループの動物を選択した（移植後105日）。10 匹の動物にナトリウムペントバルビタールで麻酔をかけ、両側の睾丸を除去した。残りの動物を腫瘍の大きさが平均的な処置グループ（10匹／グループ）に分けた。実験の間、動物を別々にした。試験化合物をメチルパラベンおよびプロピルパラベンを含有するレシチンビヒクル（Ｌ−α−ホスファチジルコリンＸＶ−Ｅ型）中の溶液または懸濁液として調製した。すべての処置は各実験日に２cc／Kg を胃管栄養（経口）により投与して行なった。35日間にわたって７日毎に腫瘍の大きさとラットの体重を記録した。最後の処置をしてから24時間後、動物をCO₂ により安楽死させ、そして腫瘍、前立腺、精のうおよび精巣を切除し、計量した。表４において、平均腫瘍増殖は処置開始後35日間にわたるグループの補正平均値から得たものである。補正は処置グループの他の動物と比較して明らかに均衡がとれない増殖を示した動物のデータを一連のデータから除去することにより行なった。実際、これらの腫瘍はラット肉腫であり、その現象は化合物で処置した動物のすべてにおいて観察されたため、このような均衡がとれない増殖はこのモデルの免れない欠点であると考えられる。補正平均値の計算から除去した動物は図６では動物８、９、10であり；図７では動物18、19および20であり；図８では動物27、28、29および30であり；そして図９では動物37、39、および40である。図10の去勢した対照動物は別の問題を提起する。ここで、グループ全体で観察された腫瘍量が異なるのは実験開始時の腫瘍の大きさが異なるためであると考えられる。ここで、平均値の変動は明らかに去勢そのものの効果以外の要因によるため、動物47、48、 49および50を補正平均値から除去した。これらのうち、動物47は処置期間中に死亡した。表４はMDL 105831およびアンドロゲン受容体アンタゴニストとして知られているフルタミド(MDL 15910)を比較する。第35日および第０日における腫瘍の大きさの補正平均値から計算した１日あたりの平均増殖率を示す。MDL 105831は組み合わせ治療を行なう場合の添加剤であるフルタミドと同様の腫瘍抑制作用を有することがわかった。表４：ダンニングＨラットの腫瘍増殖（mm³）説明： MDL 105831＝17β−シクロプロピルアミノ−４−アザ−アンドロスト− ５−エン−３−オン（15mg／kg／日、経口） MDL 15910＝Ｎ−(３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−フェニル)− イソブチルアミド（50mg／kg）経口）ヌードマウスのPC-82腫瘍： van Steenbrugge，G.J.らのJ．Urol，131:812〜817（1984年）；van Steenbru gge，G.J.らのThe Prostate，11:195〜210（1987年）および Redding，T.W.らのCancer Research，52，2538〜2544（1992年）に記載のようにして、雄のヌードマウス（Hsd:無胸腺症、Nude-nu）をHarlanSprague Dawley社から入手し、マウスを滅菌した小形隔離室に収容し、そしてオートクレーブ処理したABLE（登録商標）げっ歯動物用食料(Purina Mills社製)および脱イオン水を自由に与えた。腫瘍を提供するマウスにナトリウムペントバルビタールで麻酔をかけ、頸部の脱臼により致死させた。次に、腫瘍を切除し、氷冷ハンクス平衡塩類溶液を含有するペトリ皿に入れた。移植するために、腫瘍を２〜３mmの立方体に切り取った。最初に50mg／kgのペントバルビタールで被移植動物に麻酔をかけ、次いでトロカールを使用して腫瘍断片（１部位／マウス）を背部に移植した。動物を２つの対照グループ（一方はビヒクルだけで処置するグループであり、他方は去勢するグループである）と処置グループに分けた。ｎは各グループの動物の数である。腫瘍の大きさに基づいて処置グループの動物を選択した。各試験化合物を10cc ／kgの投与量でメチルパラベンおよびプロピルパラベンを含有するレシチンビヒクル（Ｌ−α−ホスファチジルコリンＸＶ−Ｅ型）中の溶液または懸濁液として調製した。動物を１週間につき７日間の胃管栄養(経口)により42日間処理した。最後の処置をしてから24時間後、動物をCO₂により安楽死させ、腫瘍を切除し、計量した。実験期間中、週に１回、マウスの体重を量り、腫瘍を触診した。表５において、平均腫瘍増殖は処置開始後28日間にわたるグループの補正平均値から得たものである。補正は処置グループの他の動物と比較して明らかに均衡がとれない増殖を示した動物のデータを一連のデータから除去することにより行なった。このような腫瘍増殖は腫瘍がアンドロゲンに依存しない肉腫に変わるため起こると考えられ、大抵の場合は処置期間の終了前に動物を安楽死させた。表５の補正平均値を計算する前に、次の動物のデータを除去した。図１：動物４および44 ；図２：動物10、38および42；図３：動物39；図４：動物８、９および49；図５：動物37、40および41。表５は４−アザ−17β−（シクロプロピルオキシ）−５α−アンドロスタン− ３−オン（MDL 103432；50mg／kg，１日２回）、４−アザ−17β−(シクロプロピルアミノ)−５α−アンドロスト−５−エン−３−オン(MDL 105831；50mg／kg ，１日２回）およびアンドロゲン受容体アンタゴニストとして知られているフルタミド(MDL 15910；15mg／kg，１日２回)で処置した動物の平均腫瘍増殖を示す。ビヒクルだけで処置したおよび去勢した対照グループと比較した各試験化合物の平均増殖率は生体内でのアンドロゲン阻害結果と一致する。表５：雄のヌードマウスにおけるPC-82ヒト腫瘍の増殖(mm³)〔実施例〕次の実施例により本発明の特定の化合物の合成を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。〔定義〕次の実施例において、特に断りがなければ、「室温」は18℃〜23℃を意味し、「一晩」は14〜18時間を意味し、そして溶解試薬は水溶液中に溶解したものである。次の略語もまた使用されている：ブライン＝塩化ナトリウム(NaCl)の飽和水溶液 THF＝テトラヒドロフラン NaHCO₃＝重炭酸ナトリウム EtOAc＝酢酸エチル CH₂Cl₂＝塩化メチレン MgSO₄＝硫酸マグネシウムエーテル＝ジエチルエーテル(CH₃CH₂)₂O HOAc＝酢酸 NH₄Cl＝塩化アンモニウム Na₂SO₃＝亜硫酸ナトリウム実施例１ 17β−シクロプロピルオキシ−４−アザーアンドロスト−5(6)−エン−３−オン実施例１Ａ 17β−ヒドロキシ−５−オキソ−４−ノル−3,5−seco−アンドロスト−３−カルボン酸 Milewich，L.およびAxerrod，L.のOrganic Synthesis，Collect．第６巻，690 -91（1988年）に記載の方法と同様にして、テストステロン(UPJOHN,9.16297ｇ， 31.772ミリモル)を1000mlの三つ口丸底フラスコ中でｔ−ブチルーアルコール(30 0ml)に溶解した。水(75ml)中の炭酸カリウム(K₂CO₃)を加え、溶液を完全に溶解するまで攪拌した。水(350ml)中のメタ過沃素酸ナトリウム(NaIO₄，ALDRICH，40 .9249g，191.34ミリモル)を入れた500mlの滴下ロートを反応フラスコに取り付けた。さらに、50mlの水中における過マンガン酸カリウム(FLUKA，KMnO₄，0.80424 g，5.089ミリモル)の溶液(50ml)を入れた別の125mlの滴下ロートを反応フラスコに取り付けた。約50mlのメタ過沃素酸塩溶液および約５mlの過マンガン酸塩溶液をそれぞれ反応混合物に一度に加えた。各溶液の残りを30分間にわたって滴加した。添加終了後、反応混合物をさらに90分攪拌した。次に、重亜硫酸カリウム(K₂S₂O₅，BAKER ，23.70107ｇ，106.603ミリモル)をゆっくり加え、５時間攪拌することにより反応混合物を急冷した。反応混合物をセライト（登録商標）ろ過助剤を通してろ過し、室温で一晩保存した。ろ液を減圧下(45mmHg，70℃)で約250mlまで濃縮し、500mlの分液ロートに移した。濃縮物を10％硫酸(H₂SO₄，26ml)で酸性にし、エーテル(３×200ml)で抽出した。合一したエーテル性抽出物を100mlのジエチルエーテルで洗浄し、10％硫酸(30 0ml)に注いで生成物を沈澱させた。沈澱物を塩化メチレン(CH₂Cl₂)で抽出(4×200ml)し、有機相を合一し、ブライン(100ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して白色の固体を得た。物質をアセトン(50ml)から一晩再結晶し、ろ過により集め、ヘキサン(30ml)で洗浄し、減圧下(0.3mmHg，室温)で4.5時間乾燥して17β−ヒドロキシ−５−オキソ −４−ノル−3,5−seco−アンドロスタン−３−カルボン酸(6.1247ｇ)を得た。化合物は次の構造式を有する。別法として、４−ノル−3,5−seco−酸は次のようにして製造することができる。テストステロン(9.1863ｇ)をCH₂Cl₂(70ml)に溶解し、メタノール(100ml)で希釈した。溶液を窒素下で−78℃まで冷却した。オゾンを冷却溶液中で25分間泡立たせると溶液は緑色に変化した。反応容器の大気を窒素でパージし、室温まで加温し、溶媒を蒸発させた。残留物をエーテル(200ml)に溶解し、10％水酸化ナトリウム(NaOH,50ml)で３回抽出し、洗浄し、有機層を合一し、エーテル(50ml) で再び洗浄し、10％硫酸(H₂SO₄,200ml)で酸性にした。酸性溶液をCH₂Cl₂(４×50 ml)で抽出し、合一した有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗生成物を白色の泡状物として得た。粗生成物を温アセトン(100ml，〜50℃）に取り、濃縮した(〜40ml)。冷却により生成した無色の結晶を集め、純度分析して17β−ヒドロキシ−５−オキソ−４ −ノル−3,5−seco−アンドロスタン−３−カルボン酸を得た。実施例１Ｂ 17β−アセトキシ−４−アザ−アンドロスト−5(6)−エン−３−オン Kobyashi M.およびMitsuhashi，H.のChem．Pharm．Bull.，21(5)，1069-1075( 1973年)に記載の方法と同様にして、上記で製造したseco−酸（4.0249ｇ，13.05 1ミリモル）および10.26gの酢酸アンモニウム(NH₄OAc,EM SCIENCE，10.26ｇ，13 3.1ミリモル)をHOAc(130ml)に溶解し、窒素下で還流温度まで加熱した。５日間還流した後、反応混合物を室温まで冷却し、水(800ml)に注いだ。得られた沈澱物をろ過により集め、減圧下(0.3mmHg)、室温で一晩乾燥した。沈澱物を沸騰エタノール(350ml)に加え、濃縮(〜180ml)し、乾燥（減圧、室温）することによりエタノールから再結晶して17β−アセトキシ−４−アザ−アンドロスト−5(6)−エン−３−オンを得た。これは化学式：を有する。実施例１Ｃ 17β−ヒドロキシ−４−アザ−アンドロスト−5(6)−エン−３−オン実施例１Ｂで製造した17β−エチルカルボキシレート(0.9259ｇ，2.793ミリモル)を60mlの温エタノール／テトラヒドロフラン(１：１)に溶解し、６Ｍ水酸化ナトリウム(NaOH，10.0ml，60ミリモル)を加え、反応混合物を室温で２時間半攪拌した。反応混合物をブライン(100ml)で希釈し、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合一した有機相をブライン(50ml)および塩化アンモニウム(NH₄Cl)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗製反応生成物を得た。粗生成物をエタノールから再結晶して17β−ヒドロキシ−４−アザ−アンドロスト−5(6)−エン−３−オンを無色の結晶(0.3132ｇ，1.0822ミリモル)として得た。母液を濃縮し、上記の再結晶操作を繰り返して2回目の結晶収穫物を得た(0. 3945g，1.363ミリモル)。実施例１Ｄ 17β−ビニルオキシ−４−アザ−アンドロスト−5(6)−エン−３−オン実施例１Ｃで製造した17β−アルコール(2.20g，7.77ミリモル)をクロロホルム(CHCl₃，30ml)およびエチルビニルエーテル(CH₂CHOC₂H₅，40ml)と一緒にスラリーにした。酢酸第二水銀(ALDRICH，Hg(OOCCH₃)₂，2.4869ｇ，7.804ミリモル) を反応容器に加え、それを窒素でパージし、窒素雰囲気下で加熱還流した。14時間半還流した後、反応混合物が暗褐色になり、均質化してから、反応混合物を酢酸(HOAc₃，0.20ml，0.21ｇ，3.49ミリモル)で急冷し、室温でさらに2時間半攪拌した。反応混合物を５％水酸化ナトリウム(50ml)およびヘキサン(150ml)中に注ぎ、層を分離し、有機相をブライン(2×50ml)で洗浄し、炭酸カリウム(K₂CO₃)上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて17β−ビニルオキシ−４−アザ−アンドロスト− 5(6)−エン−３−オン(5.033ｇ)を得た。化合物は次の構造式：を有する。実施例１Ｅ 17β−シクロプロピルオキシ−４−アザ−アンドロスト−5(6)−エン−３−オン CharetteらのTet．Let.，35(4)，513-16(1994年)に記載の方法と同様にして、ビニルエーテル(7.77ミリモル)を窒素下でクロロホルム(CHCl₃)に溶解した。ｔ −ブチルメチルエーテル(CH₃OC(CH₃)₃，20ml)を加えてオフホワイト色の沈澱物を生成した。溶液を窒素下で０℃に冷却した。ジエチル亜鉛((CH₃CH₂)₂Zn，ALDR ICH，24.0ml，26.4ミリモル，トルエン中1.1Ｍ)をビニルエーテルスラリーに加えると沈澱物が部分的に溶解した。スラリーを０℃で10分間攪拌し、沃化メチレン(CH₂I₂，ALRICH，2.20ml,7.32ｇ，27.3ミリモル)を15分間にわたって少しづつ加え、スラリーを窒素下、０℃で連続的に攪拌した。別のクロロホルム(CHCl₃， 40ml)を加え、攪拌を０℃で６時間(全反応時間)続けた。反応混合物を120mlの飽和NH₄Cl溶液に注ぎ、EtOAc(200ml)で抽出した。有機相をブライン(２×100ml)で抽出し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得、二酸化ケイ素(SiO₂ ，RF0.29)および酢酸エチル／塩化メチレン／ヘキサン溶離剤(25％EtOAc／25％C H₂Cl₂／50％ヘキサン)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して 17β−シクロプロピルオキシ−４−アザ−アンドロスト−5(6)−エン−３−オン (1.3002ミリモル，17％収率)を得た。化合物は次の構造式：を有する。実施例２ 17β−シクロプロピルオキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例２Ａ 17β−アセトキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン 17β−アセトキシ−４−アザ−５α−アンドロスト−5(6)−エン−３−オン（ 10.0404ｇ，30.2914ミリモル）およびパラジウム／炭素触媒(ENGELHARD，1.2642 ｇ，５％Pd／炭素）を500mlのParrボトルに入れた。反応容器を窒素でパージし、エタノール(250ml)を加えた。反応容器に60p.s.i.の水素を充填し、機械的に攪拌しながら60℃に加熱した。温度を上昇させると反応容器の圧力は増加したが、ステロイドとの反応により減少した。水素圧が一定になるまで(約90〜100時間 )バラストタンクから気体を周期的に加えることにより水素圧を約60p.s.i.に維持した。反応の終了後、反応混合物を室温まで冷却し、セライト(登録商標)を通して酢酸(70ml)で洗浄し、濃縮し、ろ過し、乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を沸騰溶媒(400ml)に溶解し、濃縮することによりエタノール(150ml)から再結晶した。無色の結晶を集め、減圧下(0.4mmHg)、室温で一晩乾燥し、純度分析して17β−アセトキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンを得た。収量25.08ミリモル、83％。化合物は次の構造式：を有する。実施例２Ｂ 17β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例２Ａで製造した17β−アセトキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン− ３−オン(2.6533ｇ，7.9559ミリモル)を温エタノール(100ml)に溶解した。濃水酸化ナトリウム(６Ｍ，50ml)を加え、反応混合物を室温で攪拌した。90分後、反応混合物を最初にブライン（200ml）で希釈し、EtOAc（３×100ml）で抽出することにより後処理した。合一した有機層をブライン(100ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発させて17β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン −３−オンを得た。実施例２Ｃ 17β−ビニルオキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン IrelandらのOrg．Synth.，Coll．第VI巻，298〜301(1988年)に記載の方法と同様にして、４−アザ−17β−ビニルオキシ−アンドロスタン−３−オン(0.5297 ｇ，1.817ミリモル)をCH₂Cl₂(15ml)およびエチルビニルエーテル(CH₃CH₂OCHCH₂ ，ALDRICH，11.31ｇ，156.8ミリモル)と一緒にスラリーにした。酢酸第二水銀(H g(OOCCH₃)₂，ALDRICW0.6030ｇ，1.8922ミリモル)を加え、スラリーを窒素下で39 時間加熱還流した。氷酢酸(HOOCCH₃，EM，0.050ml，0.053ｇ，0.873ミリモル)を加え、反応混合物を一晩攪拌しながら室温まで冷却した。反応混合物を５％水酸化ナトリウム水溶液（15ml）およびヘキサン(40ml)に注ぐことにより後処理した。層を分離し、有機相をブライン(２×24ml)で洗浄した。合一した有機相を洗浄し、ろ過し、蒸発させて17β− ビニルオキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン(1.0581ｇ)を得、それをさらに特性決定することなく次の工程にすぐに使用した。実施例２Ｄ 17β−シクロプロピルオキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例２Ｃで製造した４−アザ−17β−ビニルオキシ−５α−アンドロスタン −３−オン(1.817ミリモル)をCH₂Cl₂(12ml)およびメチルｔ−ブチルエーテル(12 ml)の共溶媒系に溶解し、窒素下で０℃に冷却した。ジエチル亜鉛(CH₃CH₂)₂Zn) を加え、次に沃化メチレン(CH₂I₂，ALDRICH，1.80ml,5.96ｇ22.3ミリモル)を２分間にわたって少しづつ加えた。混合物を窒素下、０℃で６時間15分攪拌した。反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液（20ml）で急冷し、EtOAc(100ml)で抽出した。合一した有機相をブライン(２×50ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて表題化合物の粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂，50％EtOAc／50％CH₂Cl₂）により精製し、生成物を含有するフラクションを集めて純粋な17β−シクロプロピルオキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（0.4223ｇ，1.2739ミリモル，収率：70％）を得た。融点237. 5〜238.5℃(アセトンから)。R_F0.16(50：50のCH₂Cl₂：EtOAc)；生成物は次の式：を有する。実施例３ 17β−シクロプロピルオキシ−４−メチル−４−アザ−アンドロスト−5(6)−エン−３−オン実施例３Ａ 17β−アセトキシ−４−メチル−４−アザ−アンドロスト−5(6)−エン−３−オン実施例１Ａで製造した、または別の方法で得た17β−ヒドロキシ−５−オキソ −４−ノル−3,5−seco−アンドロスト−３−カルボン酸(3.1856ｇ,10.329)をメチルアミン塩酸塩(CH₃NH₂・HCl，ALDRICH，7.4847g，110.9ミリモル）およびHOAc (80ml)と一緒にスラリーにし、窒素下で加熱還流した。６日後、反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を濃縮(30mmHg，55℃)して濃厚なスラリーを得た。スラリーをEtOAc(100ml)に取り、有機物を水(２×50ml)、水性NaHCO₃(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄した。生成物をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂，25％ EtOAc／25％ CH₂Cl₂／25％ヘキサン）により精製して17β−アセトキシ−４−メチル−４−アザーアンドロスト−5(6)−エン −３−オン(3.3373ｇ，9.763ミリモル)を得た。収率：95％。化合物は次の構造式：を有する。実施例３Ｂ 17β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−アンドロスト−5(6)−エン−３−オン 17β−アセトキシ−４−メチル−４−アザーアンドロスト−5(6)−エン−３− オン(3.373ｇ，9.763ミリモル)をエタノール(50ml)に溶解した。濃水酸化ナトリウム(６Ｍ，25.0ml)を加え、反応混合物を室温で４時間半攪拌した。反応混合物をブライン(10.0ml)およびEtOAc(100ml)に分配した。層を分離し、有機層をブライン(２×100ml)、飽和NH₄Cl(100ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗製反応生成物を黄色の固体として得た。これをメタノールに溶解し、大きな結晶の生成が見られるまで蒸発させることにより精製した。結晶をアセトンで洗浄し、減圧下(0.3mmHg)で一晩乾燥して17β−ヒドロキシ−４−メチル−４− アザ−アンドロスト−5(6)−エン−３−オンを非常に良好な純度で得た(1.8119 ｇ，5.9712ミリモル)。収率：61％。融点188〜192℃。実施例３Ｃ４−メチル−17β−ビニルオキシ−４−アザ−アンドロスト−5(6)−エン−３− オン 17β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−アンドロスト−5(6)−エン−３− オン(0.9278ｇ，3.0576ミリモル)をCH₂Cl₂に溶解し、それにエチルビニルエーテル(CH₃CH₂CHCH₂，ALDRICH，20.0ml，15.08ｇ，209.1ミリモル)を攪拌しながら加えた。酢酸第二水銀(Hg(OOCCH₃)₂)を加え、反応混合物を窒素下で加熱還流した。24時間半後、反応混合物を室温まで冷却し、HOAc(EM，1.00ml，1.06ｇ，17.46 ミリモル)を加えた。15時間半後、反応混合物をヘキサン(100ml)および10％水酸化ナトリウムの混合物に注いだ。容器をよく混合し、相を分離し、有機物をブライン(２×50ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて４−メチル−17β−ビニルオキシ−４−アザ−５α−アンドロスト−5(6)−エン−３−オン(1.3829ｇ)を得た。それは構造式：を有する。実施例３Ｄ 17β−シクロプロピルオキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−5( 6)−エン−３−オン実施例３Ｃで製造したビニルエーテル（４−メチル−17β−ビニルオキシ−４ −アザ−アンドロスト−5(6)−エン−３−オン，3.05ミリモル）をCH₂Cl₂(20ml) およびｔ−ブチルメチルエーテル(20ml)の混合物に溶解し、窒素下で０℃に冷却した。ジエチル亜鉛((CH₃CH₂)2Zn，ALDRICH，20.0ml,トルエン中１．１Ｍ，22.0 ミリモル)を加え、次に沃化メチレン(CH₂I₂， ALDRICH，1.80ml，5.96ｇ，22.3ミリモル)を少しづつ入れた。６時間半後、反応混合物を最初に飽和NH₄CO(50ml)で急冷し、EtOAc(100ml)で抽出することにより後処理した。有機相をブライン(２×50ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて粗製反応生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂，25％ EtOAc／25％ CH₂Cl₂／50％ヘキサン）により精製して４−メチル−17β−シクロプロピルオキシ−４−アザ−５α−アンドロスト−5(6)−エン−３−オン（0.4095ｇ，1.1921ミリモル）を得た。分析すると、それは不純物が少量ながら幾つか存在することを示した。実施例４ 17β−シクロプロピルオキシ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３− オン実施例４Ａ 17β−アセトキシ−４−アザ−5α−アンドロスト−１−エン−３−オン Bhattacharya，A.らのJ．Am．Chem．Soc.，110，3318-3319(1988年)に記載の方法と同様にして、17β−アセトキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３− オン(0.7687ｇ，2.3049ミリモル)および2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4− ベンゾキノン(DDQ，ALDRICH，0.5461ｇ，2.4056ミリモル)を窒素下で1,4−ジオキサン(15.0ml)に溶解した。ビス（トリメチルシリル）−トリフルオロアセトアミド（BSTFA，ALDRICH，2.60ml，2.52ｇ，9.79ミリモル）を加え、反応混合物を室温で60分間攪拌した。反応混合物を18時間加熱還流し、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc(50ml)に溶解し、５％水酸化ナトリウム(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて粗製反応生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂，50％ EtOA c／50％ CH₂Cl₂)により精製して非常に良好な純度の17β−アセトキシ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン(0.6102ｇ，1.8409ミリモル)を得た。収率：80％。化合物は次の式：を有する。実施例４Ｂ 17β−ヒドロキシ−４−アザ−5α−アンドロスト−１−エン−３−オン 17β−アセトキシ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン(0.5 00ｇ，1.508ミリモル)を温エタノール(20ml)に溶解した。６Ｍ水酸化ナトリウム (10ml)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(50ml) で希釈し、ブライン(３×100ml)で抽出し、MgSO₄で乾燥して17β−ヒドロキシ− ４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン(0.4570ｇ)よび少量の不純物を得た。反応生成物をさらに精製することなく次の合成に使用した。実施例４Ｃ 17β−ビニルオキシ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン実施例１Ｄ、２Ｃ、３ＣおよびIreland，R.E.らのOrg．Synth.，Coll．第VI巻，298−301(1988年)に記載の方法と同様にして、17β−ヒドロキシ−４−アザ− ５α−アンドロスト−１−エン−３−オン(1.508ミリモル)、エチルビニルエーテル(CH₃CH₂OCHCH₂，ALDRICH，9.80ｇ，135.9ミリモル)および酢酸第二水銀(Hg( OAc)₂，ALDRICH，0.5101ｇ，1.6007ミリモル)をCH₂Cl₂（15ml）中で66時間反応させた。反応混合物を酢酸(EM，0.346ｇ,5.76ミリモル)で急冷し、１時間攪拌した。反応混合物を10％水酸化ナトリウム（25m1）で希釈し、ブライン(２×25ml) で抽出し、ろ過し、乾燥して17β−ビニルオキシ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン(0.6906)を定量的収率で得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。実施例４Ｄ 17β−シクロプロピルオキシ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３− オン実施例１Ｅ、２Ｄおよび３Ｄと同様にして、17β−ビニルオキシ−４−アザ− ５α−アンドロスト−１−エン−３−オン(1.508ミリモル)、ｔ−ブチルメチルエーテル(10ml)、ジエチル亜鉛(ALDRICH，トルエン中1.1Ｍ，10.00m1，11.00ミリモル)および沃化メチレン(CH₂I₂，ALDRICH，0.900ml，2.99ｇ，11.17ミリモル )をCH₂I₂を５分間にわたって少しづつ加えながら反応させた。２時間半後、反応混合物を室温にし、14時間後飽和NH₄Cl(50ml)で急冷し、EtOAc(75ml)で抽出し、ブライン(70ml)で洗浄することにより後処理した。この生成物を50％ EtOAc／50 ％ CH₂Cl₂溶離剤で精製して良好な純度の17β−シクロプロピルオキシ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン(0.2246ｇ，0.6816ミリモル)を得た。収率：45％。化合物は次の構造式：実施例５ 17β−シクロプロピルアミノ−４−アザ−アンドロスト−5(6)−エン−３−オン実施例５Ａ 5,17−オキソ−４−ノル−3,5−seco−アンドロスタン−３−カルボン酸テストステロン(8.7813ｇ，30.45ミリモル)をCH₂Cl₂(50ml)およびメタノール( 10ml)の混合物に溶解し、溶液を窒素下で攪拌しながら−78℃に冷却した。温度を維持し、攪拌しながらオゾンを反応混合物中で３時間泡立たせた。30分後、反応混合物は青変した。オゾンを窒素で置換しながら反応混合物をゆっくりと室温にした。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル(200ml)に取り、気体の発生に気をつけながら10％水酸化ナトリウム(３×50ml)で抽出した。アルカリ相を合一し、エーテル(50ml)で再び洗浄した。溶液を10％硫酸(H₂SO₄，200ml)で酸性にし、CH₂ Cl₂(５×50ml)で抽出した。有機相を合一し、ブライン(50ml)で抽出し、MgSO₄ で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて5,17−オキソ−４−ノル−3,5−seco−アンドロスタン−３−カルボン酸(8.14ｇ)の結晶を得た。実施例５Ｂ４−アザ−アンドロスト−5(6)−エン−3,17−ジオン実施例５Ａで製造したseco酸(8.14ｇ，26.56ミリモル)をHOAc(100ml)に溶解した。酢酸アンモニウム(NH₄OOCCH₃，15.6931ｇ，203.6ミリモル)を加え、反応混合物を窒素下で加熱還流した。69時間後、反応混合物を室温まで冷却し、氷水(700ml)に注ぎ、生成物をタール状物質として分離した。溶液をブライン(200ml)で希釈し、EtOAc(３×200ml)で抽出した。有機相を合一し、ブライン(２×200ml)、水(３×200ml)および飽和NaHCO₃(２×100ml)で洗浄した。抽出物をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて表題化合物の粗生成物を得た。生成物をエタノールから再結晶して４−アザ−アンドロスト−5(6)−エン −3,17−ジオン(1.0859ｇ，3.778ミリモル)を微量のC17−アセテートと共に得た。母液の２回目の再結晶により、さらに化合物（0.5431ｇ）を得た。全収率：21 ％。所望の生成物は次の構造式：を有する。実施例５Ｃ 17β−シクロプロピルアミノ−４−アザ−アンドロスト−5(6)−エン−３−オン４−アザ−アンドロスト−5(6)−エン−3,17−ジオン(0.53ｇ，1.844ミリモル )をクロロホルム(CHCl₃，10.0ml)に溶解し、シクロプロピルアミン((CH₂)₂CHNH₂ ，ALDRICH，4.12ｇ，72.15ミリモル)を加え、反応混合物を窒素下で加熱還流した。15時間後、反応混合物を室温まで冷却し、分析結果はシクロプロピルイミンに化学量論的に変換したことを示した。エタノール(21ml)中のホウ水素化ナトリウム（NaBH₄，ALPHA，0.3574ｇ，0.4475ミリモル）を加え、反応混合物を窒素下、室温で攪拌した。21時間後、反応混合物をEtOAc(50ml)で希釈し、水(２×40ml )、ブライン(40ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させることにより後処理して表題化合物の粗生成物を得た。粗生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィー(10. 5秒，5.25ｇ，SiO₂；最初に25％ EtOAc／25％ CH₂Cl₂／50％ヘキサン、次に15％ iPrOH/85％CH₂Cl₂で溶離)により精製して優良な純度の17β−シクロプロピルアミノ−４−アザ−アンドロスト−5(6)−エン−３−オンを得た(0.4948ｇ，1.506 3ミリモル)。収率：82％。化合物は次の構造式：を有する。実施例６ 17β−シクロプロピルアミノ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例６Ａ 5，17−ジオキソ−４−ノル−3,5−seco−アンドロスタン−３−カルボン酸アンドロスト−４−エン−3,17−ジオン(10.000ｇ，34.914ミリモル)をCH₂Cl₂ （100m1）およびEtOAc(100ml)の混合物に溶解し、溶液を窒素下で−78℃に冷却した。反応混合物が濃い青色に変わるまでオゾンを粗いガラスフリットを通して溶液の表面下で泡立たせた。次に、−78℃の反応混合物を青色が消えるまで乾燥窒素でスパージした。溶液を周囲温度まで加温し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をエーテル(250ml)に取り、生成物を10％水酸化ナトリウム(３×25ml)で抽出した。合一した塩基性抽出物を新鮮なエーテル(100ml)で洗浄し、10％硫酸(H₂ SO₄；100ml)で酸性にした。酸性水溶液をCH₂Cl₂(４×50ml)で抽出した。合一したCH₂Cl₂抽出物をブライン(50ml)で一度洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を得た。実施例６Ｂ４−アザ−アンドロスト−5(6)−エン−3,17−ジオン実施例６Ａで製造した5,17−オキソ−４−ノル−3,5−seco−アンドロスタン −３−カルボン酸(9.000ｇ，29.373ミリモル)および酢酸アンモニウム(NH₄OAc;2 2.58ｇ，292.9ミリモル)をHOAc(75ml)中でスラリーにし、不活性雰囲気下で加熱還流した。３日後、反応混合物を室温まで放冷し、氷冷水(700ml)に注いだ。得られた沈澱物をろ過により集め、空気乾燥し、エタノールから再結晶して表題化合物を得た。実施例６Ｃ 17β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン４−アザ−アンドロスト−5(6)−エン−3,17−ジオン(7.000ｇ，24.356ミリモル)(実施例６Ｂを参照）および５％パラジウム／炭素触媒(0.750ｇ, 0.352ミリモルのPd)を不活性雰囲気下で500mlのParrボトル中に入れた。酢酸(10 0ml)を反応容器に加え、それに60p.s.i.の水素を充填した。水素化反応混合物を 60℃に加熱し、Parr振騰器で攪拌した。３日後、反応混合物を周囲温度まで放冷し、セライト(登録商標)を通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して約25mlにし、氷冷水(300ml)に注いだ。沈澱物をろ過により集め、エタノールから再結晶して表題化合物を得た。実施例６Ｄ４−アザ−５α−アンドロスタン−3,17−ジオン実施例６Ｃで製造した、または別の方法で得た17β−ヒドロキシ−４−アザ− ５α−アンドロスト−３−オン（6.000ｇ，20.590ミリモル）をCH₂Cl₂（200ml）に溶解し、酸化するために４Åモレキュラーシーブ粉末(ALDRICH 23，366-8，12 .00ｇ)を加えた。４−メチルモルホリンＮ−オキシド(5.000ｇ，42.680ミリモル )およびテトラプロピルアンモニウムペルルテネート(VII)(0.400ｇ，1.138ミリモル)を続けて加えた。反応混合物を不活性雰囲気下、周囲温度で攪拌した。約３日後、反応溶液をシリカゲル(１：１のEtOAc／CH₂Cl₂)を通してろ過し、注意しながらフラッシュクロマトグラフィー（１：１のEtOAc／CH₂Cl₂）により精製して４−アザ−５α−アンドロスト−3,17−ジオンを得た。実施例６Ｅ 17β−シクロプロピルアミノ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例６Ｄからの４−アザ−５α−アンドロスタン−3,17−ジオン(3.000ｇ， 10.366ミリモル)をクロロホルム(CHCl₃)(50ml)に溶解し、シクロプロピルアミン (25.00ml，360.8ミリモル)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で攪拌しながら加熱還流した。20時間後、反応混合物を室温まで放冷し、エタノール(100ml)中におけるホウ水素化ナトリウム(NaBH₄;4.000ｇ，105.7ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物をさらに５時間攪拌し、 EtOAc(200ml)で希釈した。希釈溶液を水(２×200ml)およびブライン(150ml)で洗浄した。有機溶液をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(最初に１：１：２のEtOAc／CH₂Cl₂／ヘキサン、次に 15：85のiPrOH／CH₂Cl₂で溶離)により精製して表題化合物を優良な純度で得た。実施例７１−フルオロ−17β−シクロプロピルオキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例７Ａ 17β−アセトキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例３Ａで製造した、または別の方法で得た17β−アセトキシ−４−メチル −４−アザーアンドロスト−5(6)−エン−３−オン(20.000ｇ,57.890ミリモル) および５％パラジウム／炭素触媒(2.000ｇ，0.940ミリモル)を不活性雰囲気下で 500mlのParrボトルに入れた。酢酸(150ml)を反応容器に加え、それに60p.s.i.の水素ガスを充填した。水素化反応を60℃で攪拌しながら行なった。３日後、反応混合物をセライト（登録商標）を通してろ過し、減圧下で濃縮して約50mlにした。濃縮した生成物溶液を攪拌しながら氷冷水(800ml)に注いだ。得られた沈澱物をろ過により集め、エタノールから再結晶して表題化合物を得た。実施例７Ｂ 17β−アセトキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−1(2)−エン− ３−オン実施例７Ａで製造した、または別の方法で得た17β−アセトキシ−４−メチル −４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（18.000ｇ，52.098ミリモル）および2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンを1,4−ジオキサン(200 ml)に溶解した。不活性雰囲気を維持しながら、ビス (トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(136.0ml，512.0ミリモル)をジオキサン溶液に注意しながら加えた。室温で60分間攪拌した後、反応混合物を加熱還流した。還流を18時間続け、その時点で反応混合物を周囲温度まで放冷した。反応溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAc(500ml)に再び溶解した。有機溶液を５％水酸化ナトリウム(400ml)およびブライン(400ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。反応生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィー(１：１のEtOAc／CH₂Cl₂)により精製して表題化合物を得た。実施例７Ｃ 17β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−1(2)−エン− ３−オン実施例７Ｂで製造した17β−アセトキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−1(2)−エン−３−オン(15.000ｇ，43.673ミリモル)をエタノール(100 ml)およびTHF(100ml)の混合物に溶解した。エタノール性溶液に６Ｍ水酸化ナトリウム(100ml)を加え、反応混合物を室温で７時間攪拌した。その後、反応混合物をEtOAc(600ml)で希釈し、ブライン(３×400ml)で抽出した。有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固し、次の合成で使用するのに十分な純度の粗生成物を得た。実施例７Ｄ 17β−シクロプロピルオキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−1( 2)−エン−３−オン実施例７Ｃからの17β−ヒドロキシ−４−アザ−４−メチルーアンドロスト− １−エン−３−オン(12.000ｇ，39.552ミリモル)をCH₂CH₂(200ml)およびエチルビニルエーテル(200ml，2.091モル)の混合物に溶解した。酢酸水銀(II)(Hg(OAc)₂ ；13.500ｇ，42.362ミリモル)を反応混合物に加え、それを不活性雰囲気下で加熱還流した。３日後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸(8.00ml，139.7ミリモル )を加えた。酸性の反応混合物を室温で２時間攪拌し、ヘキサン(500ml)で希釈した。有機溶液を10％水酸化ナトリウム( 300ml)およびブライン(２×200ml)で抽出し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して17β−ビニルオキシ−４−メチル−４−アザ−アンドロスト−１−エン−３ −オンを得、それをさらに精製することなく次の合成に使用した。上記で製造した17β−ビニルオキシ−４−メチル−４−アザ−アンドロスト− １−エン−３−オン(8.000ｇ，24.279ミリモル)をCH₂Cl₂およびメチルｔ−ブチルエーテル(100ml)の混合物に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ジエチル亜鉛溶液（トルエン中1.1Ｍ；145ml，159.5ミリモル）を攪拌しながらステロイド溶液に加え、次に注意しながらCH₂I₂(13.00ml，161.4ミリモル)を滴加した。０℃の反応混合物を2.5時間攪拌し、14時間にわたって室温まで加温した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(300ml)で急冷し、EtOAc(500ml)で抽出した。有機抽出物をブライン(２×300ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(１：１のEtOAc／CH₂Cl₂)により精製して表題化合物を得た。実施例７Ｅ 17β−シクロプロピルオキシ−４−メチル−１−フェニルチオ−４−アザ−５α −アンドロスタン−３−オン水素化ナトリウム(鉱油中50％分散液、0.580ｇ，12.08ミリモル)を不活性雰囲気下、ヘキサン(３×25ml)で洗浄して鉱油を除去した。不活性雰囲気を維持しながら無水テトラヒドロフラン(THF，50ml)を注意して加えた。THF(50ml)中におけるチオフェノール(1.230ml，11.98ミリモル)の溶液を攪拌しながら30分間にわたってゆっくり滴加した(気体発生)。添加終了後、THF溶液を30分間加熱還流し、室温まで放冷した。攪拌しているチオフェノキシドスラリーにTHF(50ml)中における17β−シクロプロピルオキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−１−エン−３−オン（4.000ｇ，11.645ミリモル）の溶液を20分間にわたって少しづつ加えた。添加後、不活性雰囲気下において反応混合物を周囲温度で40分間攪拌し、加熱還流した。２時間還流した後、反応混合物を室温まで冷却し、注意しながら氷水(500ml )に注いだ。反応混合物をEtOAc(３×500ml)で抽出し、合一した有機相をブライン(２×250ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（１：１：２のEtOAc／CH₂Cl₂／ヘキサン）により精製して表題化合物を得た。化合物は次の構造式：を有する。実施例７Ｆ２−ブロモ−17β−シクロプロピルオキシ−１−フルオロ−４−メチルー４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン Bohlman，R.のTet．Lett.，35(1)，85−88(1994年）に記載の方法と同様にして、CH₂Cl₂(100ml)中における17β−シクロプロピルオキシ−４−メチル−１− フェニルチオ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン(3.000ｇ，6.613ミリモル)の溶液を０℃で調製した。不活性雰囲気下でＮ−ブロモスクシンイミド( 2.360ｇ，13.259ミリモル)およびジエチルアミノ三フッ化硫黄(0.880ml，6.661 ミリモル)を続けて加え、反応混合物を０℃で4.5時間攪拌し、飽和NaHCO₃水溶液 (50ml)に注ぎ、CH₂CH₂(３×50ml)で抽出した。合一した有機抽出物をブライン(1 00ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１のEtOAc／CH₂Cl₂）により精製して２−ブロモ−17β−シクロプロピルオキシ−１−フルオロ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン −３−オンを得た。実施例７Ｇ 17β−シクロプロピルオキシ−１−フルオロ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン Bohlman，R.のTet．Lett.，35(1)，85−88(1994年)に記載の方法と同様にして、２−ブロモ−17β−シクロプロピルオキシ−１−フルオロ−４−メチル−４− アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン(1.000ｇ,2.270ミリモル)をトルエン(40ml)中でスラリーにした。窒素下で水素化トリブチルスズ(0.680ml，2. 528ミリモル)およびアゾビスイソブチロニトリル(0.0750ｇ，0.457ミリモル)をトルエンスラリーに加え、反応混合物を攪拌しながら80℃に加熱した。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲル(１：１のEtOAc／CH₂C1₂)を通した。溶出液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(１：１のEtOAc／CH₂Cl₂)により精製して表題化合物を得た。実施例７Ｈ 17β−シクロプロピルオキシ−１−フルオロ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン KitazumeT.らのJ．Org．Chem．54(23)，5630−5632(1989年）に記載の方法と同様にして、17β−シクロプロピルオキシ−１−フルオロ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン(0.250ｇ,0.692ミリモル)および1 0％Pd／C触媒(0.0250ｇ，0.0235ミリモルのPd)をフラスコに入れ、それを窒素でフラッシした。エタノール(10ml)を加え、容器に水素(１気圧)を充填した。30時間の超音波放射(32KHz，35W)後、反応混合物をセライト(登録商標)を通してろ過し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(１：１のEtOAc／CH₂ Cl₂)により精製して表題化合物：を得た。実施例８１−フェニルスルフィニル／フェニルスルホニル−17β−シクロプロピルオキシ −４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例８Ａ 17β−シクロプロピルオキシ−１−フェニルスルフィニル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例７Ｅで製造した、または別の方法で得た17β−シクロプロピルオキシ− ４−メチル−１β−フェニルチオ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン (3.000ｇ，6.613ミリモル)をCH₂Cl₂(100ml)に溶解し、窒素の不活性雰囲気下で −78℃まで冷却した。３−クロロペルオキシ−安息香酸(水および３−クロロ安息香酸中55％;2.250ｇ，7.171ミリモル)を加え、窒素雰囲気を維持しながら反応混合物を−78℃で３時間攪拌し、その後反応混合物を飽和Na₂SO₃水溶液(100ml) で急冷した。有機相を分離し、１ＭNaOH(３×25ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(１：１のEtOAc／CH₂Cl₂)により精製して表題化合物を得た。実施例８Ｂ 17β−シクロプロピルオキシ−１−フェニルスルホニル−４−メチル−４−アザ −５α−アンドロスタン−３−オン窒素下で17β−シクロプロピルオキシ−１−フェニルスルフィニル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン(2.000ｇ，4.260ミリモル)をCH₂ Cl₂(70ml)に溶解した。３−クロロペルオキシ−安息香酸(水および３−クロロ安息香酸中55％;1.500ｇ，4.781ミリモル)を溶液に加えた。窒素下で16時間攪拌した後、反応混合物を飽和Na₂SO₃水溶液(70ml)で急冷した。有機相を分離し、１Ｍ NaOH(３×25ml)およびブライン（50ml）で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。それは次の式：を有する。実施例９１−フルオロ−シクロプロピルアミノ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例９Ａ 17β−シクロプロピルアミノ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−1( 2)−エン−３−オン 17β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−1(2)−エン −３−オン（実施例７Ｃからの、または別の方法で得た）を実施例６ＤのようにしてC17酸化した(17−オン）。次に、C17を実施例６Ｅに記載の方法と同様にシクロアミノ化して表題化合物を得た。実施例９Ｂ，９Ｃ，９Ｄ，９Ｅ 17β−シクロプロピルアミノ−４−メチル−１−フェニルチオ−４−アザ−５α −アンドロスタン−３−オン２−ブロモ−17β−シクロプロピルアミノ−１−フルオロ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−1(2)−エン−３−オン 17β−シクロプロピルアミノ−１−フルオロ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−1(2)−エン−３−オン 17β−シクロプロピルアミノ−１−フルオロ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン 17β−シクロプロピルアミノ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト− 1(2)−エン−３−オンをそれぞれ実施例７Ｅ〜Ｈに記載の方法と同様に反応させて相当する表題化合物を得た。実施例 10 １−フェニルチオ／フェニルスルフィニル／フェニルスルホニル−４−メチルーシクロプロピルアミノ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例 10Ａ，10Ｂ 17β−シクロプロピルアミノ−４−メチル−１−フェニルスルフィニル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン 17β−シクロプロピルアミノ−４−メチル−１−フェニルスルホニル−４−アザ −５α−アンドロスタン−３−オン実施例９Ｂからの、または別の方法で得た17β−シクロプロピルアミノ−４− メチル−１−フェニルチオ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンをそれぞれ実施例８Ａおよび８Ｂに記載の方法と同様に反応させて相当する表題化合物を得た。実施例 11 ２−ハロ／メチルチオ／メチルスルフィニル／メチルスルホニル−17β−シクロプロピルオキシ−４−アザ−５α−アンドロスト−３−オン実施例 11Ａ 17βートリメチルシリルオキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン CH₂Cl₂(500ml)中の実施例２Ｂで製造した、または別の方法で得た17β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（20.000ｇ，68.634ミリモル）を窒素下で攪拌しながら塩化トリメチルシリル(TMSCl)（18.00ml，141.83ミリモル）に加えた。トリエチルアミン（20.00ml，143.49ミリモル）を30分間にわたって少しづつ加えた。窒素下で48時間激しく攪拌した後、反応混合物をセライト(登録商標)を通してろ過した。ろ液を蒸発乾固し、エーテル(500ml)に再溶解した。エーテル溶液をセライト(登録商標)を通してろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。実施例 11Ｂ 17β−ヒドロキシ−２α−ブロモ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例11Ａからの17β−トリメチルシリルオキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（10.000ｇ，27.517ミリモル）のトルエン(100ml)溶液を調製した。N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン((CH₃)₂NCH₂CH₂N(CH₃)₂，TM EDA，12.50ml，82.824ミリモル)を窒素下で加えた。溶液を−37℃に冷却し、沃化テトラメチルシリル(TMSI，3.95ml，27.76ミリモル)を滴加した。得られたスラリーを５分間撹拌し、臭素(7.00ml，135.87ミリモル)を滴加した。反応混合物を撹拌しながら20℃に加温し、その後飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(Na₂SO₃，100 ml)に注いだ。２相混合物をEtOAc(100ml)で抽出し、有機相を合一し、Na,SO₃(10 0ml)で２回、次いでブライン(２×100ml)で洗浄した。物質をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残留物をTHF(100ml)に再溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液(THF中１Ｍ;28.00ml，28.00ミリモル)をTHF溶液に加え、混合物を室温で15分間撹拌した。その後、反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液(100ml)に注ぎ、EtOAc(３×200ml)で抽出した。有機抽出物を合一し、ブライン(150ml)で２回洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１のEtOAc／CH₂Cl₂)により精製して、次の合成で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。実施例 11Ｃ 17β−シクロプロピルオキシ−３α−ブロモ−４−アザ−５α−アンドロスタン −３−オン 17β−ヒドロキシ−２α−ブロモ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンを実施例７Ｄに記載の方法と同様にしてエーテル化およびシクロプロパン化して表題化合物を得た。実施例 11Ｄ 17β−ヒドロキシ−２−ヨード−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例11Ａで製造した、または別の方法で得た17β−トリメチルシリルオキシ −４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン(10.000ｇ，27.517ミリモル)をトルエン(100ml)に溶解し、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)( 12.50ml，82.824ミリモル)を窒素下で加えた。溶液を−37℃に冷却し、塩化テトラメチルシリル(7.35ml，57.91ミリモル)を迅速に滴加した。得られたスラリーを５分間撹拌し、次に沃素(10.00ｇ,39.40ミリモル)を一度に加えた。混合物を2 0℃に加温し、その後飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(Na₂SO₃，100ml)に注いだ。得られた２相混合物をEtOAc（100ml）で抽出し、有機相を合一し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液Na₂SO₃，100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残留物をTHF(100ml)に再溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中１Ｍ;28.00ml，28.00ミリモル)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。その後、反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液(100ml)に注ぎ、EtOAc(３×200ml)で抽出した。合一した有機抽出物をブライン(２×150ml) で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(１：１のEtOAc／CH₂Cl₂)により精製して、次の合成で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。実施例 11Ｅ 17β−シクロプロピルオキシ−２α−ヨード−４−アザ−５α−アンドロスタン −３−オン 17β−ヒドロキシ−２−ヨード−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンを実施例７Ｄに記載の方法と同様に処理して表題化合物を得た。実施例 11Ｆ 17β−シクロプロピルオキシ−２α−メチルチオ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例11Ｅからの、または別の方法で得た17β−シクロプロピルオキシ−２α −ヨード−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン(2.500ｇ，5.470ミリモル)をエタノール(50ml)中でスラリーにし、混合物を不活性雰囲気下で加熱還流した。20時間後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和NH₄Cl水溶液(200ml)に注いだ。溶液をEtOAc(200ml)で抽出し、有機抽出物を合一し、ブライン(２×150ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１のEtOAc／CH₂Cl₂)により精製して、次の合成で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。化合物は次の構造式：を有する。実施例 11Ｇ−11Ｈ 17β−シクロプロピルオキシ−２α−メチルスルフィニル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン 17β−シクロプロピルオキシ−２α−メチルスルホニル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン 17β−シクロプロピルオキシ−２α−メチルチオ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンをそれぞれ実施例８Ａおよび８Ｂに記載の方法と同様に反応させて相当する表題化合物を得た。実施例 12 ２α−ハロ／メチルチオ／メチルスルフィニル／メチルスルホニル−17β−シクロプロピルアミノ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例 12Ａ 17β−シクロプロピルアミノ−２α−ヨード−４−アザ−５α−アンドロスタン −３−オン実施例11Ｄで製造した、または別の方法で得た17β−ヒドロキシ−２α−ヨード−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンを実施例６Ｄに記載の方法と同様に酸化して２α−ヨード−４−アザ−５α−アンドロスタン−3,17−ジオン( ジオン)を得た。ジオンを実施例６Ｅに記載の方法と同様にして17−シクロプロピルイミン、続いて表題化合物に変換した。実施例 12Ｂ 17β−シクロプロピルアミノ−２α−メチルチオ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン 17β−シクロプロピルアミノ−２α−メチルスルフィニル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン 17β−シクロプロピルアミノ−２α−メチルスルホニル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例12Ａで製造した、または別の方法で得た17β−シクロプロピルアミノ−２α−ヨード−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンをそれぞれ実施例11Ｆ、11Ｇおよび11Ｈに記載の方法と同様に変換して相当する表題化合物を得た。実施例 12Ｃ 17β−シクロプロピルアミノ−２α−ブロモ−４−アザ−５α−アンドロスタン −３−オン実施例11Ｂで製造した、または別の方法で得た17β−シクロプロピルアミノ− ２α−ブロモ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンを実施例６Ｄに記載の方法と同様に酸化して２α−ブロモ−４−アザ−５α−アンドロスタン−3,17 −ジオン(ジオン)を得た。ジオンを実施例５Ｅに記載の方法と同様にして17−シクロプロピルイミン、続いて表題化合物に変換した。実施例 13 ４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例 13Ａ 17β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例３Ｂで製造した、または別の方法で得た17β−ヒドロキシ−４−メチル −４−アザーアンドロスト−5(6)−エン−３−オンを実施例６Ｃに記載のものと同様の条件下で水素化して表題化合物を得た。実施例 13Ｂ 17β−シクロプロピルオキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン− ３−オン実施例13Ａで製造した、または別の方法で得た４−メチル−17β−ヒドロキシ −４−アザ−５α−アンドロストタン−３−オンを実施例７Ｄに記載のようにエーテル化およびシクロプロパン化して表題化合物を得た。実施例 13Ｃ 17β−シクロプロピルアミノ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン− ３−オン実施例13Ａで製造した、または別の方法で得た17β−ヒドロキシ−４−メチル −４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンを実施例６Ｄに記載のように酸化して４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−3,17−ジオン(ジオン)に変換した。ジオンを実施例6Eに記載のようにシクロアミノ化して表題化合物を得た。実施例 14 ２α−ハロ／メチルチオ／メチルスルフィニル／メチルスルホニル−４−メチル −17β−シクロプロピルオキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例 14Ａ４−メチル−17βートリメチルシリルオキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン −３−オン実施例13Ａで製造した、または別の方法で得た17β−ヒドロキシ−４−メチル −４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンを実施例11Ａに記載のようにシリル化して表題化合物を得た。実施例 14Ｂ２α−ブロモ−17β−シクロプロピルオキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例14Ａからの、または別の方法で得た４−メチル−17βートリメチルシリルオキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンをそれぞれ実施例11Ｂおよび11Ｃに記載の方法と同様に臭素化およびシクロプロパン化して表題化合物を得た。実施例 14Ｃ２α−ヨード−17β−シクロプロピルオキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例14Ａからの、または別の方法で得た４−メチル−17β−トリメチルシリルオキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンをそれぞれ実施例11Ｄおよび11Ｅに記載の方法と同様に沃素化およびシクロプロパン化して表題化合物を得た。実施例 14Ｄ，14Ｅおよび14Ｆ 17β−シクロプロピルオキシ−４−メチル−２α−メチルチオ−４−アザ−５α −アンドロスタン−３−オン 17β−シクロプロピルオキシ−４−メチル−２α−メチルスルフィニル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン 17β−シクロプロピルオキシ−４−メチル−２α−メチルスルホニル−４−アザ −５α−アンドロスタン−３−オン実施例14Ｃからの、または別の方法で得た２α−ヨード−17β−シクロプロピルオキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンをそれぞれ実施例11Ｆ、11Ｇおよび11Ｈに記載のように反応させて上記の相当する表題化合物を得た。実施例 15 ２α−ハロ／メチルチオ／メチルスルフィニル／メチルスルホニル−４−メチル −17β−シクロプロピルアミノ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例 15Ａ２α−ヨード−17β−シクロプロピルアミノ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン２α−ヨード−17β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンをそれぞれ実施例６Ｄ〜６Ｅのようにして酸化およびシクロアミノ化して表題化合物を得た。実施例15Ｂ，15Ｃおよび15Ｄ 17β−シクロプロピルアミノ−４−メチル−２α−メチルチオ−４−アザ −５α−アンドロスタン−３−オン 17β−シクロプロピルアミノ−４−メチル−２α−メチルスルフィニル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン 17β−シクロプロピルアミノ−４−メチル−２α−メチルスルホニル−４−アザ −５α−アンドロスタン−３−オン２α−ヨード−17β−シクロプロピルアミノ−４−メチル−４−アザ−５α− アンドロスタン−３−オンをそれぞれ実施例11Ｆ、11Ｇおよび11Ｈに記載の方法と同様に反応させて上記の相当する表題化合物を得た。実施例 15Ｅ２α−ブロモ−17β−シクロプロピルアミノ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例14Ａで製造した２α−ブロモ−17β−トリメチルシリルオキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンを実施例11Ｂのように加水分解して２α−ブロモ−17β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン(17−アルコール)を得た。17−アルコールをそれぞれ実施例６Ｄ〜６Ｅのようにして酸化およびシクロアミノ化して表題化合物を得た。実施例 16 ７β−エチル−17β−シクロプロピルオキシ−４−アザ−アンドロスト−5(6)− エン−３−オン実施例 16Ａ３β−ヒドロキシ−17β−トリブチルジメチルシリルオキシ−アンドロスト−5( 6)−エン−３β−アセテート３β−アセトキシ−アンドロスト−5(6)−エン−17−オン(ALDRICHから入手， 39，008-9)を水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより得た３β,17β−ジヒドロキシ−アンドロスト−5(6)−エン−３−アセテート（50.000ｇ，150.38ミリモル）を窒素下で塩化ｔ−ブチルジメチルシリル (30.000ｇ，199.0ミリモル)と一緒にCH₂Cl₂(225ml)に溶解した。氷浴で還流温度を越えないように維持しながらジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン(DBU ，33.00ml，220.7ミリモル)をCH₂Cl₂溶液に滴加した。室温で72時間攪拌した後、反応溶液をEtOAc(800ml)で希釈し、飽和NH₄Cl水溶液(３×200ml)、ブライン(2 00ml)、飽和NaHCO₃水溶液(200ml)、そして再びブライン(200ml)で抽出した。合一した有機相をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、次の合成で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。実施例 16Ｂ３β−アセトキシ−17β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−アンドロスト−5( 6)−エン−７−オン PintoらのChem．Pharm．Bull.，36(12)4689-4692(1988年）およびKutney T.， Gletus，C.のSteroids，7(1)，67-78(1966年）に記載の方法と同様にして、３β −ヒドロキシ−17β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−アンドロスト−5(6)− エン３−アセテート(60.000ｇ，134.3ミリモル)を四塩化炭素(CCl₄，250ml)に溶解した。無水酢酸(38.00ml，402.7ミリモル)、酢酸(100.Oml，1746.8ミリモル) およびｔ−ブチルクロメートをCCl₄溶液に連続的に加え、それを不活性雰囲気下で還流温度まで加熱した。29時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、水(700ml) 中におけるシュウ酸(70.000ｇ，777.4ミリモル)の攪拌溶液に注いだ。さらにシュウ酸(54.000ｇ，599.7ミリモル)を２相混合物に加え、溶液を室温まで加温しながら攪拌を４時間続けた。水(750ml)を加え、２相混合物をCH₂Cl₂(800ml)で３回抽出した。合一した有機相を水(２×1000ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗生成物をエタノールから再結晶して、次の合成で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。実施例 16Ｃ 17β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７−エチル−アンドロスト−５ −エン−３β−７−オール３β−アセトキシ−17β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−アンドロスト− 5(6)−エン−７−オン(40.000ｇ，86.821ミリモル)を不活性雰囲気下でTHF(500m l)に溶解した。塩化エチルマグネシウム溶液(THF中2.0Ｍ；90.0ml，180.0ミリモル)をステロイド溶液に60分間にわたって少しづつ加えた。添加終了後に、反応混合物を室温で６時間攪拌し、次に加熱還流した。16時間還流した後、グリニャール反応混合物を室温まで放冷し、飽和NH₄Cl水溶液(500ml)に注いだ。反応生成物をEtOAc(３×500ml)で抽出し、合一した抽出物を飽和NaHCO₃(３×500ml)、ブライン(500ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物をジアステレオマー混合物として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。実施例 16Ｄ７−エチル−17β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−アンドロスト−4,6−ジエン−３−オン Eastham，J.およびTeranishi，R.のOrg．Synth．Cell，第IV巻，192−195(196 3年)、並びにDierassi C.のOrg．React.，6，207-272(1951年)に記載の方法と同様にして、実施例16Ｃで製造した17β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７− エチル−アンドロスト−５−エン−3β,7−オール(35.000ｇ，71.324ミリモル) をトルエン(700ml)およびシクロヘキサノン(200ml)の混合物に溶解した。トルエン溶液に、トルエン(150ml)中におけるアルミニウムイソプロポキシド(10.000ｇ，48.960ミリモル)の溶液を滴加した。反応混合物を不活性雰囲気下で加熱還流した。約30分後、または反応容量を原容量の約半分まで濃縮してから、飽和酒石酸カリウムナトリウム四水和物水溶液[KNa(CHO-)₂(CH₂H)₂-4H₂O，150ml]を加え、反応混合物を激しく攪拌しながら30分間還流した。その後、２相溶液を室温まで放冷し、層を分離した。水相をCH₂Cl₂で３回抽出し、合一した有機相をブライン(２×100ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をエタノールから再結晶して表題化合物を得た。実施例 16Ｅ７β−エチル−17β−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−アンドロスト−５− エン−３−オン Crabtree，S.らのOrg．Synth．70，256-264(1991年);Caine，D.らのOrg．Synt h．Cell，第VI巻，51-55(1988年)、およびCaine D.のOrg.React23，1-258(1976 年)に記載の方法と同様にして、小片のリチウム金属(0.950ｇ，136.9ミリモル) を不活性雰囲気下、−78℃で乾燥液体アンモニア(3.00ml)に加えた。−78℃で20 分攪拌した後、またはリチウムが溶解するまで、ｔ−ブタノール(5.70ml，60.45 ミリモル)およびトルエン(50ml)の混合物中における実施例16Ｄからの、または別の方法で得た７−エチル−17β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−アンドロスト−4,6−ジエン−３−オンの溶液を温度を−78℃に維持しながら60分間にわたって青色のアンモニア溶液に滴加した。添加後、アンモニア溶液をさらに15分攪拌し、その後NH₄Cl固体(15.00ｇ，280.4ミリモル)で急冷した。反応容器を室温まで加温しながら、乾燥窒素流下でアンモニアを反応混合物から蒸発させた。残ったトルエンスラリーをEtOAc(300ml)で希釈し、水(200ml)で洗浄し、ブライン(２×200ml)で再び洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残留物をエタノールから再結晶して表題化合物を得た。実施例 16Ｆ７β−エチル−17β−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３−オン実施例16Ｅからの、または別の方法で得た７β−エチル−17β−ｔ−ブチル− ジメチルシリルオキシ−アンドロスト−５−エン−３−オン(15.000ｇ，34.824 ミリモル)をTHF(100ml)に溶解した。溶液に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン(1.20ml，8.024ミリモル)を加え、反応混合物を窒素下で加熱還流した。１時間後、反応混合物を室温まで冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0Ｍ；36.0ml，36.00ミリモル)を加えた。攪拌しながら脱シリル反応を室温で90分間行なった。その後、反応混合物をEtOAc(500ml)で希釈し、飽和NH₄Cl水溶液(３×200ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残留物をエタノールから再結晶して表題化合物を得た。実施例 16Ｇ７β−エチル−17β−ヒドロキシ−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オン７β−エチル−17β−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３−オン(10.00 0ｇ，34.914ミリモル)を実施例６Ａのようにして17β−ヒドロキシ−７β−エチル−５−オキソ−４−ノル−3,5−seco−アンドロスタン−３−カルボン酸(seco 酸)に変換した。次に、seco酸を実施例６Ｂに記載の方法と同様にしてβ−ラクタムに変換した。β−ラクタムを実施例７Ｃに記載の方法と同様に加水分解して 17β−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３−オンに変換した。実施例 16Ｈ 17β−シクロプロピルオキシ−７β−エチル−４−アザ−５α−アンドロスト− ５−エン−３−オン上記実施例16Ｇで製造した17β−ヒドロキシ−４−アザ−アンドロスト−５− エン−３−オンを実施例７Ｄに記載のようにエーテル化およびシクロプロパン化して表題化合物を得た。実施例 17 17β−シクロプロピル(オキシ／アミノ)−７β−エチル−４−アザ−５α−アンドロスト−[1(2)−エン／アン]−３−オン実施例 17Ａ 17β−アセトキシ−７β−エチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例16Ｇの第２段落で製造した17β−アセトキシ−７β−エチル−４ −アザ−アンドロスト−５−エン−３−オンを実施例６Ｃに記載の方法と同様に水素化して表題化合物を得た。実施例 17Ｂ 17β−シクロプロピルオキシ−７β−エチル−４−アザーアンドロスタン−３− オン実施例17Ａからの17β−アセトキシ−７β−エチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンを実施例７Ｃに記載のように加水分解し、次に実施例７Ｄに記載のようにエーテル化およびシクロプロパン化して表題化合物を得た。実施例 17Ｃ 17β−ヒドロキシ−７β−エチル−４−アザ−５α−アンドロスト−1(2)−エン −３−オン実施例17Ａからの17β−アセトキシ−７β−エチル−５α−アンドロスタン− ３−オンを実施例７Ｂのように脱水素して17β−アセトキシ−７β−エチル−４ −アザ−５α−アンドロスト−1(2)−エン−３−オンを得、次にそれを実施例７Ｃのように加水分解して表題化合物を得た。実施例 17Ｄ 17β−シクロプロピルオキシ−７β−エチル−４−アザ−５α−アンドロスト− 1(2)−エン−３−オン実施例17Ｃからの17β−ヒドロキシ−７β−エチル−４−アザ−５α−アンドロスト−1(2)−エン−３−オンを実施例７Ｄに記載のようにエーテル化およびシクロプロパン化して表題化合物を得た。実施例 17Ｅ 17β−シクロプロピルアミノ−７β−エチル−４−アザ−５α−アンドロスタン −３−オン実施例17Ｃからの17β−ヒドロキシ−７β−エチル−４−アザ−５α−アンドロスト−1(2)−エン−３−オンを実施例６Ｄに記載のようにC17− 酸化し、次に実施例６Ｅに記載のようにシクロアミノ化して表題化合物を得た。実施例 17Ｆ 17β−シクロプロピルアミノ−７β−エチル−４−アザ−５α−アンドロスタン −３−オン実施例17Ａからの17β−アセトキシ−７β−エチル−５α−アンドロストタン −３−オンを実施例７Ｂのようにして加水分解し、実施例６ＤのようにしてC17 −酸化し、実施例６Ｅのようにしてシクロアミノ化して表題化合物を得た。実施例 18 17β−シクロプロピルオキシ−４−アザーアンドロスト−3,7−ジオン実施例 18Ａ 7,7−エチレンジオキシ−17β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−アンドロスト−５−エン−３−オール３−アセテート Tsunoda T.らのTet．Lett.，21(14)，1357-1358（1980年）、HwaらのJ.Org．C hem.，52(2)，188-191(1987年)に記載の方法と同様にして、CH₂Cl₂(300ml)中における実施例16Ｂからの、または別の方法で得た３β−アセトキシ−17β−ｔ− ブチルジメチルシリルオキシ−アンドロスト−５−エン−７−オン(40.000ｇ，8 6.821ミリモル)および1,2−ビス(トリメチルシロキシ)エタン(23.00ml，93.81ミリモル)の溶液を−78℃で調製した。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(0.20ml，1.035ミリモル)を不活性雰囲気下で加え、反応混合物を3時間攪拌し、ピリジン(2.00ml,24.73ミリモル)を加え、攪拌混合物を室温まで加温した。有機溶液を飽和NaHCO₃水溶液(300ml)に注ぎ、得られた２相溶液をEtOAc(３ ×300ml)で抽出した。合一した有機抽出物をブライン(200ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：４のEtOAc／ヘキサン）により精製して7,7−エチレンジオキシ−17β−ｔ− ブチルジメチルシリルオキシ−アンドロスト−５−エン−３−オール３−アセテートを得た。実施例 18Ｂ 17β−ヒドロキシ−４−アザ−アンドロスト−５−エン−3,7−ジオン実施例18Ａからの7,7−エチレンジオキシ−17β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−アンドロスト−５−エン−３−オール３−アセテートを実施例７Ｃに記載の方法と同様に加水分解して7,7−エチレンジオキシ−17β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−アンドロスト−５−エン−３−オールを得、それを実施例７Ｄに記載の方法により酸化して7,7−エチレンジオキシ−17β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−アンドロスト−５−エン−３−オンにし、次に実施例16Ｆに記載の方法で異性化および脱シリルして7,7−エチレンジオキシ−17β−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３−オンを得た。 7,7−エチレンジオキシ−17β−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３− オンを実施例６Ａに記載のように酸化して7,7−エチレンジオキシ−17β−ヒドロキシ−５−オキソ−４−ノル−3,5−seco−アンドロスタン３−カルボン酸(se co−酸)を得た。seco−酸を実施例６Ｂに記載の方法と同様にして17β−ヒドロキシ−４−アザ−アンドロスト−５−エン−3,17−ジオン(β−ラクタム)に変換した。β−ラクタムを実施例７Ｃに記載のものと同様の条件下で加水分解して17 β−ヒドロキシ−４−アザ−アンドロスト−５−エン−3,7−ジオンを得た。実施例 18Ｃ 17β−シクロプロピルオキシ−４−アザ−アンドロスト−５−エン−3,17−ジオン実施例18Ａからの、または別の方法で得た17β−ヒドロキシ−４−アザ−アンドロスト−５−エン−3,17−ジオンを実施例７Ｄに記載の方法と同様にシクロプロパン化して表題化合物を得た。実施例 18Ｄ 17β−シクロプロピルオキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−3,17−ジオン実施例18Ｃからの、または別の方法で得た17β−シクロプロピルオキシ−４− アザ−アンドロスト−５−エン−3,17−ジオンを実施例７Ｈに記載のものと同様の条件下で水素化して表題化合物を得た。実施例 19 17β−シクロプロピルアミノ−４−アザ−アンドロスト−５−ジエン−3,7−ジオン実施例 19Ａ 17β−トリメチルシリルオキシ−４−トリメチルシリル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−3,7−ジオン実施例18Ａで製造した、または別の方法で得た17β−ヒドロキシ−４−アザ− アンドロスト−５−エン−3,7−ジオン(40.000ｇ，131.84ミリモル)を−78℃で乾燥THF(300ml)溶液として調製した。リチウムジイソプロピルアミド溶液（ヘプタン／THF／エチルベンゼン中2.0Ｍ;135.0ml，270.0ミリモル）を不活性雰囲気下で加え、−78℃で60分間攪拌しながら脱プロトン反応を行なった。塩化トリメチルシリル(35.00ml，275.8ミリモル)を加え、攪拌をさらに15分間続け、溶液を室温まで加温した。さらに２時間攪拌した後、反応混合物をセライト(登録商標) を通してろ過し、ろ液を蒸発乾固した。残留物をエーテル(500ml)に再溶解し、得られたスラリーを再びセライト(登録商標)を通してろ過した。溶媒を蒸発させて表題化合物を得た。実施例 19Ｂ７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−17β−シクロプロピルアミノ−４−アザ −アンドロスト−5,7−ジエン−３−オン Hart，J.W.らのJ．Chem．Soc．Chem．Commun．156-157(1979年)に記載の方法により、実施例19Ａで製造した17βートリメチルシリルオキシ−４−トリメチルシリル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−3,7−ジオン(40.000ｇ，92 .644ミリモル)を−78℃でTHF(300ml)およびヘキサメチルホスホラミド(30.0ml， 172.4ミリモル)の混合物溶液として調製し、不活性雰囲気下でリチウムジイソプロピルアミド(ヘプタン／THF／エチルベンゼン中2.0Ｍ;50.0ml，100.0ミリモル) と反応させた。−78℃で攪拌しながら60分間脱プロトン反応を行なった。ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(17.00ｇ，112.8ミリモル)のTHF(50ml)溶液をカニューレを通してステロイド溶液に加え、反応混合物をさらに30分攪拌し、室温まで加温した。周囲温度で20時間攪拌した後、飽和NH₄Cl水溶液(300ml)を注意して加えることにより反応混合物を急冷した。２相混合物をEtOAc(３×400ml)で抽出し、合一した有機層を水(３×300ml)およびブライン(300ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮して７−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−トリメチルシリルオキシ−17β−トリメチルシリルオキシ−４−アザ−アンドロスト−5,7−ジエン−３−オン(残留物)を得た。残留物をTHF(200ml)に取り、酢酸(200ml)および水(25ml)の混合物で処理した。反応混合物を周囲温度で60分間攪拌し、EtOAc(800ml)で希釈し、ブライン(２ ×300ml)、水(４×300ml)、飽和NaHCO₃(２×300ml)およびブライン(300ml)で洗浄した。有機溶液をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(１：１：２のEtOAc／CH₂Cl₂／ヘキサン)により精製して７−( ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−17β−ヒドロキシ−４−アザ−アンドロスト−5,7−エン−３−オン(17−アルコール)を得た。 17−アルコールを実施例６Ｄに記載の条件下で酸化して７−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−アザ−アンドロスト−5,7−ジエン−3,17−ジオンとし、それを実施例６Ｅに記載のものと同様の条件下で17β−シクロプロピルアミノ −７−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−アザ−アンドロスト−5,7−ジエン−３−オンに変換した。実施例 19Ｃ 17β−シクロプロピルアミノ−４−アザ−アンドロスト−５−エン−3,7−ジオン実施例19Ｂで製造した、または別の方法で得た17β−シクロプロピルアミノ− ７−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−アザ−アンドロスト−5,7−ジエン−３−オン(5.000ｇ，10.947ミリモル)を窒素下でTHF(50ml)に溶解し、この溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（THF中1.0Ｍ;12.00ml，12.00ミリモル）を加えた。反応混合物を周囲温度で90分間攪拌し、水(200ml)で急冷した。粗生成物溶液をEtOAc(２×200ml)で抽出し、合一した有機抽出物をブライン(３×2 00ml)で洗浄した。有機溶液をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(１：１のEtOAc／CH₂Cl₂)により精製して表題化合物を得た。実施例 19Ｄ 17β−シクロプロピルアミノ−４−アザ−５α−アンドロスタン−3,7−ジオン実施例19Ｃからの、または別の方法で得た17β−シクロプロピルアミノ−４− アザ−アンドロスト−５−エン−3,7−ジオンを実施例７Ｈに記載の方法と同様に水素化して表題化合物を得た。実施例 20 ４−アザ−７β−ヒドロキシ／７−オキソ−アンドロステン実施例 20Ａ 17β−シクロプロピルオキシ−７β−ヒドロキシ−４−アザ−アンドロスト−５ −エン−３−オン実施例18Ｂで製造した、または別の方法で得た17β−シクロプロピルオキシ− ４−アザ−アンドロスト−５−エン−3,7−ジオン(1.000ｇ，2.9115ミリモル)を THF(25ml)およびエタノール(25ml)の混合物に溶解し、エタノール(50ml)中における水素化ホウ素ナトリウム(NaBH₄;1.000ｇ，26.43ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で５時間攪拌した。その後、反応溶液をEtOAc(100ml)で希釈し、ブライン(NaCl;３×100ml)で洗浄した。有機溶液をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(１：１の EtOAc／CH₂Cl₂)により精製して表題化合物を得た。実施例 20Ｂ，20Ｃおよび20Ｄ 17β−シクロプロピルオキシ−７β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン 17β−シクロプロピルアミノ−７β−ヒドロキシ−４−アザ−アンドロスト−５ −エン−３−オン 17β−シクロプロピルアミノ−７β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン相当する７−オキソ化合物、すなわちそれぞれ実施例18Ｃ、19Ｃおよび19Ｄで得た17β−シクロプロピルオキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−3,7−ジオン、17β−シクロプロピルアミノ−４−アザ−アンドロスト−５−エン−3,7 −ジオンおよび17β−シクロプロピルアミノ−４−アザ−５α−アンドロスタン −3,7−ジオンのC7−炭素を実施例20Ａに記載の方法により選択的に酸化して上記の７−ヒドロキシステロイドを得た。実施例 21 ４−アザ−７β−カルボキシ−アンドロスタン実施例 21Ａ７β−エトキシカルボニルメチル−17β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン THF(200ml)中における水素化ナトリウム（鉱油中50％;7.000ｇ，145.8ミリモル）の溶液を調製し、溶液をヘキサン(３×30ml)で洗浄した。トリエチルホスホノアセテート(28.7ml，144.7ミリモル)を窒素下で注意しながら60分間にわたって滴加し、アニオンを生成した。THF中における17β−トリメチルシリルオキシ−４−トリメチルシリル−アンドロスト−５−エン−3,7− ジオン(32.406ｇ，72.374ミリモル)の溶液を加え、次に窒素下、室温で６時間攪拌した。その後、EtOAc(500ml)を加え、反応混合物をブライン(３×400ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して17β−トリメチルシリルオキシ−４−トリメチルシリル−７−エトキシカルボニルメチレン−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オン(ジエンジシラン)を得た。上記で製造したジエンジシランをTHF(300ml)に再溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（THF中1.0Ｍ;35.0ml，35.0ミリモル）で処理した。脱シリル反応を周囲温度で攪拌しながら20分間行なった。反応混合物をEtOAc(500ml)で希釈し、ブライン(３×400ml)で洗浄した。粗生成物溶液をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(１：１のEtOAc／CH₂Cl₂ )により精製して17β−ヒドロキシ−４−トリメチルシリル−７−エチルオキシカルボニルメチレン−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オンをＥおよび Z異性体の混合物(ジオレフィン)として得た。ジオレフィンを実施例７Ｈに記載の方法と同様に水素化して７β−エトキシカルボニルメチル−17β−ヒドロキシ −４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンを得た。化合物は次の構造式：を有する。実施例 21Ｂ 17β−シクロプロピルオキシ−７−エトキシカルボニルメチル−４−アザ−５α −アンドロスタン−３−オン実施例21Ａからの７β−エトキシカルボニルメチル−17β−ヒドロキシ−４− アザ−５α−アンドロスタン−３−オンを実施例７Ｄに記載の方法と同様にエーテル化およびシクロプロパン化して表題化合物を得た。実施例 21Ｃ 17β−シクロプロピルオキシ−４−アザ−３−オキソ−５α−アンドロスタン７ β−エタン酸実施例７Ｃに記載の方法と同様にして、17β−シクロプロピルオキシ−７−エトキシカルボニルメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンのＣ７位を選択的に加水分解して表題化合物を得た。実施例 22 17β−シクロプロピルオキシ−７β一エトキシカルボニル／カルボキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例 22Ａ 17β−ヒドロキシ−７β−(ジフェニルヒドロキシメチル)−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例21Ａで製造した17β−ヒドロキシ−７β−エトキシカルボニル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン(10.000ｇ，26.489ミリモル)を乾燥THF(20 0ml)に溶解し、氷浴により反応溶液を還流温度以下に維持し、窒素下で激しく攪拌しながら塩化フェニルマグネシウム(THF中2.0Ｍ;55.0ml，110.0ミリモル)をこの溶液に注意して加えた。グリニャール試薬を添加した後、反応混合物を室温で３時間攪拌し、窒素下で激しく攪拌しながら16時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、飽和NH₄Cl水溶液(300ml)を注意しながら加えることにより急冷した。粗生成物スラリーをEtOAc(３×300ml)で抽出した。合一した有機抽出物をブライン (200ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(15：85のイソプロピルアルコール／CH₂Cl₂)により精製して表題化合物を得た。実施例 22Ｂ 3,17−ジオキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン７β−カルボン酸 Riegel，B.らのOrg．Synth.，Coll．第３巻，234-236（1955年）およびSubram aniam，C.S.らのSynthesis，468-469(1978年)に記載の方法と同様にして、実施例22Ａで製造した17β−ヒドロキシ−７β−(ジフェニルヒドロキシメチル)−４ −アザ−５α−アンドロスタン−３−オン(8.000ｇ，16.890ミリモル)をCH₂Cl₂( 60ml)および酢酸(60ml)の混合物に溶解し、室温で水(6.0ml)および酢酸(40ml)の混合物中における三酸化クロム(クロム酸、CrO₃;8.500ｇ，85.01ミリモル)の溶液で処理した。反応混合物を20分間攪拌し、無水酢酸(34.0ml，360.3ミリモル) を加えた。反応溶液を攪拌しながら緩やかに加熱還流した。20分還流した後、メタノール(50ml)を注意しながら加えることにより反応混合物を急冷し、室温まで冷却し、約75mlまで濃縮した。濃縮溶液を氷水(500ml)に注ぎ、得られた沈澱物をろ過により集めた。固体をエタノールから再結晶して表題化合物を得た。実施例 22Ｃ７β−エトキシカルボニル−４−アザ−５α−アンドロスタン−3,17−ジオン Neises，B.およびSteglich，W.のOrg．Synth．63，183-187(1984年)に記載の方法と同様にして、実施例22Ｃで製造した3,17−ジオキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン７β−カルボン酸(3.000ｇ，8.998ミリモル)および４−(ジメチルアミノ)−ピリジン(1.100ｇ，9.004ミリモル)を窒素下でCH₂Cl₂(50ml)およびエタノール(50ml)の混合物に溶解した。1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(2. 000ｇ，9.693ミリモル)をステロイド溶液に加え、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応溶液をセライト(登録商標)を通してろ過し、沈澱したすべてのジシクロヘキシル尿素を除去した。ろ液を蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(１：１のEtOAc／CH₂Cl₂)により精製して表題化合物を得た。化合物は次の式：を有する。実施例 22Ｄ 17β−シクロプロピルオキシ−７β−エトキシカルボニル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例20Ａに記載の方法と同様にして、実施例22Ｃからの、または別の方法で得た７β−エトキシカルボニル−４−アザ−５α−アンドロスタン−3,17−ジオンを還元して17β−ヒドロキシ−７β−エトキシカルボニル−４−アザ−５α− アンドロスタン−３−オンとし、それを実施例７Ｄに記載の方法によりエーテル化およびシクロプロパン化して表題化合物を得た。実施例 22Ｅ 17β−シクロプロピルオキシ−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン７ β−カルボン酸実施例22Ｄからの、または別の方法で得た17β−シクロプロピルオキシ−７β −エトキシカルボニル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンを実施例７Ｃに記載の方法により加水分解して表題化合物を得た。実施例 23Ａ 17β−シクロプロピルオキシ−７β−プロピルオキシカルボニル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オン Baer，H.らのCan．J．Chem．69，1563-1574(1991年)に記載の方法と同様にして、実施例20Ａからの、または別の方法で得た17β−シクロプロピルオキシ−７ β−ヒドロキシ−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オン(1.000ｇ，2.89 5ミリモル)をピリジン(20ml)に溶解した。無水プロピオン酸(20.0ml，156.0ミリモル)を加え、混合物を窒素下、室温で12時間攪拌した。反応終了後、溶液をCH₂ Cl₂(150ml)で希釈し、水(２×100ml)、飽和NaHCO₃水溶液(２×100ml)、水(100ml )およびブライン(100ml)で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(１：１のEtOAc／CH₂Cl₂)により精製して表題化合物を得た。実施例 23Ｂ 17β−シクロプロピルオキシ−７β−プロピルオキシカルボニル−４−アザ−５ α−アンドロスタン−３−オン実施例23Ａに記載の方法と同様にして、実施例20Ｂからの、または別の方法で得た17β−シクロプロピルオキシ−７β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−３−オンをエステル交換して表題化合物を得た。実施例 24Ａ 17β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７β−ヒドロキシメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例22Ｃで製造した、または別の方法で得た７β−エトキシカルボニル−４ −アザ−５α−アンドロスタン−3,17−ジオンを実施例20Ａと同様に還元して７ β−エトキシカルボニル−17β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン −３−オン(17−アルコール)を得た。17−アルコールを実施例16Ａのようにしてシリル化して17β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７β−エトキシカルボニル−４−ｔ−ブチルジメチルシリル− ４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン(保護アルコール)を得た。 Jeanloz，R.W.およびWalker，E.のCarbohydrate Res．4，504(1967年)およびW alker，E.のChem．Soc．Rev.，5，23-50(1976年)に記載の方法と同様にして、上記で合成した保護アルコール(3.000ｇ，5.0674ミリモル)をTHF(50ml)に溶解し、水素化ホウ素リチウム溶液（THF中2.0ｍＭ;5.50ml,11.0ミリモル）を不活性雰囲気下で加えた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物をEtOAc(200ml)で希釈し、ブライン(３×100ml)で洗浄した。有機溶液をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(１：１：２のEtOAc／CH₂Cl₂／ヘキサン)により精製して17β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７β−ヒドロキシメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−アザ−５α−アンドロスタン −３−オンを得た。実施例 24Ｂ 17β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ｔ−ブチルジメチルシリル−３− オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−７β−カルボアルデヒド Inokuchi，T.らのJ．Org．Chem．55，462-466(1990年)に記載の方法と同様にして、実施例24Ａで製造した17β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７β−ヒドロキシメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン(2.000ｇ，3.6365ミリモル)および４−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジニルオキシベンゾエート(４−ヒドロキシ−TEMPOベンゾエート；0.0250ｇ，0.0905ミリモル)をCH₂Cl₂(70ml)に溶解し、飽和NaHCO₃(120ml)と混合した。２相溶液を０℃まで冷却し、亜臭素酸ナトリウム(NaBrO₂，1.700ｇ， 12.602ミリモル)を激しく攪拌しながら加えた。亜臭素酸塩の添加後、反応混合物を室温まで加温し、さらに３時間攪拌した。エタノール(1.00ml，17.04ミリモル)を滴加して反応混合物を急冷し、相を分離した。水相をCH₂Cl₂(2×50ml)で抽出し、合一した有機層をブライン(２×75ml)で洗浄した。有機溶液をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(１：１：２のEtOAc／CH₂Cl₂／ヘキサン)により精製して表題化合物を得た。実施例 24Ｃ７β−(１−ヒドロキシプロピル）−17β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ− ４−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン Yamamoto,YおよびTamada,J.のJ.Am.Chem.Soc. 109，4395-4396(1987年)に記載の方法と同様にして、実施例24Bで製造した、または別の方法で得た17β−ｔ− ブチルジメチルシリルオキシ−４−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−オキソ−４ −アザ−５α−アンドロスタン−７β−カルボアルデヒド(1.000g，1.8250ミリモル)をCH₂Cl₂に溶解し、−78℃に冷却した。四塩化チタン溶液(TiCl₄；CH₂Cl₂ 中1.0M；2.20ml，2.20ミリモル）およびテトラエチル鉛(Et4Pb；0.700ml，3.577 5ミリモル）を続けて加えた。反応混合物を30分かけて徐々に−30℃まで加温した。温度が−30℃に達した時、反応混合物をメタノール(10ml)および飽和NaHCO₃ 水溶液(10ml)で急冷した。粗生成物溶液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、飽和NaH CO₃水溶液(２×50ml)およびブライン(２×50ml)で洗浄した。有機溶液をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(１：１：２のEtOAc／CH₂Cl₂／ヘキサン)により精製して表題化合物をC7−α−ジアステレオマー混合物として得た。実施例 24Ｄ７β−(１−オキソプロピル)−17β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ｔ −ブチルジメチルシリル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例24Ｃからの７β−(１−ヒドロキシプロピル)−17β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンを実施例６Ｄに記載の方法により酸化して表題化合物を得た。実施例 24Ｅ 17β−シクロプロピルオキシ−７β−(１−オキソプロピル)−４−アザ−５α− アンドロスタン−３−オン実施例24Ｄからの７β−(１−オキソプロピル)−17β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−アザ−５α−アンドロスタン −３−オンを実施例19Ｃのようにして脱シリルし、実施例７Ｄのようにしてエーテル化およびシクロプロパン化して表題化合物を得た。化合物は次の構造式：を有する。実施例 25Ａ 17β−アセトキシ−７β−ｐ−トリル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３ −オン不活性雰囲気下でTHF(50ml)中のマグネシウム削り屑(2.500g，102.8ミリモル）に４−ブロモトルエン(0.50ml，4.063ミリモル）を加えてスラリーにした。グリニャール反応の開始後、水浴で反応温度を還流温度以下に維持しながらTHF(10 0ml)中における４−ブロモトルエン(10.75ml，87.363ミリモル)の溶液を60分間にわたって滴加した。臭化物溶液を加えた後、グリニャール溶液を室温でさらに 14時間攪拌し、その後不活性雰囲気を維持しながらTHF(500ml)中における実施例 16Ｂで製造した、または別の方法で得た３β−アセトキシ−17β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−アンドロスト −５−エン−７−オン(40.000g，86.821ミリモル)の溶液を加えた。添加は室温で24時間にわたって行なった。反応混合物を飽和NＨ₄Cl水溶液(500ml)に注ぎ、生成物をEtOAc(３×500ml)で抽出し、飽和NaHCO₃水溶液(３×500ml)、ブライン( 500ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮して17β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７−ｐ−トリル−アンドロスト−５−エン−7,3β−ジオールジアステレオマー(ジアステレオマー)の粗製混合物を得た。上記で製造したジアステレオマー混合物を実施例16Ｄのようにして酸化して17 β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７β−ｐ−トリル−アンドロスタ−4,6 −ジエン−３β−オンを得、それを実施例16Ｅのようにして還元(水素化)して17 β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７β−ｐ−トリル−アンドロスト−５− エン−３−オン(C5−オレフィン)を得た。C5−オレフィンを実施例16Ｆのようにして異性化および脱シリルして17β−ヒドロキシ−７β−ｐ−トリル−アンドロスト−４−エン−３−オンを得、それを実施例６Ａのようにして17β−ヒドロキシ−５−オキソ−７β−ｐ−トリル−４−ノル−3,5−seco−アンドロスト−３ −カルボン酸(seco−酸）に変換した。seco−酸を17β−アセトキシ−７β−ｐ −トリル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オンに変換した。実施例 25Ｂ 17β−シクロプロピルオキシ−７β−ｐ−トリル−４−アザ−アンドロスト−５ −エン−３−オン実施例26Ａからの17β−アセトキシ−７β−ｐ−トリル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オンを実施例７Ｃのようにして加水分解して相当する17β −アルコールを得、この化合物を実施例７Ｄのよにしてエーテル化およびシクロプロパン化して表題化合物を得た。実施例 26Ａ 17β−ヒドロキシ−７β−ｐ−トリル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３− オン 17β−アセトキシ−７β−ｐ−トリル−４−アザ−アンドロスト−5−エン− ３−オンを実施例６Ｃのようにして水素化して７β−アセトキシ−７β−ｐ−トリル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン得、それを実施例７Ｃのようにして加水分解して表題化合物を得た。実施例 26Ｂ 17β−シクロプロピルオキシ−７β−ｐ−トリル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例26Ａで製造した17β−ヒドロキシ−７β−ｐ−トリル−４−アザ−５α −アンドロスタン−３−オンを実施例７Ｄのようにしてエーテル化およびシクロプロパン化して表題化合物を得た。実施例 26Ｃ 17β−シクロプロピルアミノ−７β−ｐ−トリル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例26Aで製造した17β−ヒドロキシ−７β−ｐ−トリル−４−アザ−５α −アンドロスタン−３−オンをそれぞれ実施例６Ｄおよび６ＥのようにしてC₁₇ −酸化およびシクロアミノ化して表題化合物を得た。実施例27 16β−プロピル−４−アザ−アンドロステン実施例 27Ａ 16β−(２−プロペン−１−イル)−４−アザ−アンドロスト−５−エン−3,17− ジオンアンドロスト−４−エン−3.17−ジオンを実施例16Ａのようにして酸化して５ −オキソ−４−ノル−3,5−seco−アンドロスタン−5,17−ジオン(seco−酸)とした。seco−酸(9.000g，31.423ミリモル)を酢酸(75ml)中で塩化メチルアンモニウム(19.5000g，288.80ミリモル)と一緒にスラリーにし、不活性雰囲気下で加熱還流した。３日後、反応混合物を室温まで放冷し、酢酸エチル(EtOAc，500ml)で希釈した。有機溶液を水(３×200ml)、飽和NaHCO₃ 水溶液(２×200ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム(MgSO₄) で乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(１：12のEtOAc／CH₂ Cl₂)により精製して４−メチル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−3,17− ジオン（アザ−ジオン）を得た。 Carruthers,N.I.らのJ.Org.Chem.57(3)，961-965(1992年）に記載の方法により、上記で製造したアザホジオン(3.000g，9.9529ミリモル）をCH₂Cl₂(50ml)に溶解し、シュウ酸ジエチル(1.50ml，11.04ミリモル)およびナトリウムメトキシド(0.750g，13.88ミリモル）を続けて加えた。反応混合物を窒素下、０℃で60分間撹拌し、２度目のナトリウムメトキシド(0.100g，1.851ミリモル)を加えた。反応混合物をさらに30分間撹拌し、３度目のナトリウムメトキシド(0.100g，1.8 51ミリモル）および別のシュウ酸ジエチル(0.30ml，2.209ミリモル）を加えた。反応溶液を室温まで加温し、窒素下で16時間撹拌した。溶液を蒸発乾固し、アセトン(50ml)に取った。アセトン溶液を100mlのAce Glass(登録商標)圧力管に移し、沃化メチル(3.50ml，56.22ミリモル)で処理した。圧力管を密封し、55℃で22 時間加熱した。その後、圧力管を０℃まで冷却し、注意しながらガス抜きをした。溶媒および試薬を蒸発させ、残留物を０℃でメタノール(50ml)中でスラリーにし、ナトリウムメトキシド溶液(メタノール中25％；2.25ml,10.14ミリモル)を冷メタノール性ステロイドスラリーに加えた。０℃で90分撹拌した後、塩基性メタノールスラリーを撹拌しながら０℃の0.5Ｍ酢酸溶液(25.0ml)に注ぎ、得られた沈澱物をろ過により集めた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４−メチル−16β−（２−プロペン−１−イル）−４−アザ−アンドロスト −５−エン−3,17−ジオンを得た。実施例 27Ｂ 17β−シクロプロピルアミノ−４−メチル−16β−(２−プロペン−１−イル)− ４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オン実施例27Ａで製造した、または別の方法で得た４−メチル−16β−（２−プロペニル）−４−アザ−アンドロスト−５−エン−3,17−ジオンを実施例６Ｅのようにしてシクロアミノ化して表題化合物を得た。化合物は次の式：を有する。実施例 27Ｃ 17β−シクロプロピルアミノ−４−メチル−16β−(２−プロペン−１−イル)− ４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン実施例27Ｂからの、または別の方法で得た17β−シクロプロピルアミノ−４− メチル−16β−(２−プロペン−１−イル)−４−アザ−アンドロスト−５−エン −３−オン(0.500g，1.293ミリモル)およびパラジウム触媒(５％Pd/C；0.100g； 0.940ミリモル）を窒素下で500mlのParrボトルに入れた。エタノール(100ml)を反応容器に加え、ボトルに60p.s.i.のH₂を充填した。Parr装置において振騰しながら水素化反応を60℃で行なった。５日後、反応混合物をセライト(登録商標)を通してろ過し、ろ液を蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(１：１：２のEtOAc／CH₂Cl₂／ヘキサン)により精製して表題化合物を得た。実施例 27Ｄ 17β−シクロプロピルオキシ−４−メチル−16β−(２−プロペン−１−イル)− ４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オン実施例27Ａで製造した、または別の方法で得た４−メチル−16β−（２−プロペン−１−イル）−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−3,17−ジオンを実施例20Ａのようにして還元してC₁₇−アルコールを得、それを実施例７Ｄのようにしてエーテル化およびシクロプロパン化して表題化合物を得た。実施例 27Ｅ 17β−シクロプロピルオキシ−４−メチル−16β−(１−プロピル)−４−アザ− アンドロスト−５−エン−３−オン実施例27Dで製造した、または別の方法で得た17β−シクロプロピルオキシ− ４−メチル−16β−(２−プロペン−１−イル)−４−アザ−アンドロスト−５− エン−３−オンを実施例27Ｃのようにして還元して表題化合物を得た。実施例 28 15β−エチル−17β−シクロプロピルアミノ−４−メチル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オン実施例 28Ａ 16α−ブロモ−17，17−エチレンジオキシ−アンドロスト−５−エン−３β−オール３−アセテート３β−アセトキシ−アンドロスト−５−エン−17−オン（デヒドロイソアンドロステロン３−アセテート，ALDRICH 39，008-9）を実施例18Ａに記載のようにしてケタール化して17,17−エチレンジオキシ−アンドロスト−５−エン−３β −オール３−アセテート（C₁₇−ケタール）を得た。C₁₇−ケタールを乾燥THF（1 50ml）で溶解して溶液にし、乾燥THF(150ml)中における臭化ピリジン過臭化物(A LDRICH 21，469-8，C₅H₅NH⁺Br₃-,88.000g，275.138ミリモル)の溶液を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、NaI(70.000g，467.01 ミリモル）で処理した。反応溶液をさらに30分間撹拌し、水(150ml)およびピリジン(35.0ml， 432.7ミリモル）と混合したチオ硫酸ナトリウム(Na₂S₂O₃，95.000g，600.85ミリモル）の混合物で処理した。得られた溶液を室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物を水(300ml)で希釈し、THFを減圧下で蒸発させた。生成した沈澱物をろ過により集め、エタノールから再結晶して表題化合物を得た。実施例 28Ｂ 17,17−エチレンジオキシ−アンドロスト−5,15(16)−ジエン−３β−オール実施例28Ａからの16α−ブロモ−17,17−エチレンジオキシ−アンドロスト− ５−エン−３β−オール−３−アセテート(50.000g，110.28ミリモル）をジメチルスルホキシド(DMSO；500ml)に溶解し、溶液を不活性雰囲気下で45℃まで加温した。22時間後、反応混合物をエーテル(2000ml)および水(750ml)に分配した。層を分離し、エーテル溶液をブライン(２×500ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残留物をエタノール−水から再結晶して表題化合物を得た。実施例 28Ｃ３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−アンドロスト−5,15(16)−ジエン−17 −オン実施例28Ｂからの、または別の方法で得た17,17−エチレンジオキシ−アンドロスト−5,15(16)−ジエン−３β−オールをアセトン(500ml)および水(60ml)に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。０℃の溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物(1.000g，5.257ミリモル）を加えた。０℃の反応混合物を５時間撹拌し、４℃ で16時間保存した。冷却した反応溶液を水(300ml)で希釈し、アセトンを減圧下で蒸発させた。残留する水性スラリーをEtOAc(２×300ml)で抽出し、合一した有機相を飽和NaHCO₃水溶液(200ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(１：１のEtOAc ／CH₂Cl₂)により精製して３−ヒドロキシ−アンドロスト−5,15(16)−ジエン−17−オン(C₃−アルコール）を得た。上記で製造したC₃−アルコールを実施例16Ａのようにしてシリル化して表題化合物を得た。実施例 28Ｄ 15β−エチル−アンドロスト−４−エン−3,17−ジオン塩化第一銅(CuCl，0.7611g，7.689ミリモル）を窒素下、THF(40ml)中でスラリーにし、ドライアイス／テトラクロロエチレン浴で−22℃に冷却した。塩化エチルマグネシウム溶液（エーテル中2.00M；22.0ml，44.0ミリモル）を冷塩化第一銅スラリーに加え、暗色の溶液を90分間撹拌した。THF(50ml)中における３β− ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−アンドロスト−5,15−ジエン−17−オン(実施例28Ｃから)の溶液をポリエチレンカニューレを通して10分間にわたって有機金属溶液に滴加し、THF(20ml)ですすいだ。反応混合物を−22℃で２時間撹拌し、30分間周囲温度まで加温し、飽和NH₄Cl水溶液(50ml)を加えた。２相混合物をE tOAc(２×40ml)で抽出し、合一した有機層をブライン(50ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して 15β−エチル−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−アンドロスト−５−エン−17−オンを得、それを実施例19Ｃのようにして脱保護して相当する３−アルコールを得、次に実施例16Ｄのようにして酸化して表題化合物を得た。それは次の式：を有する。実施例 28Ｅ 15β−エチル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−3,17−ジオン実施例28Ｄからの、または別の方法で得た15β−エチル−アンドロスト−４− エン−3,17−ジオンを実施例６Ａのようにして酸化して15β−エチル−5,17−ジオキソ−４−ノル−3,5−seco−アンドロスタン−３−カルボン酸(seco−酸）とし、それを実施例6Ｂのようにして15β−エチル−４−アザ−アンドロスト−５ −エン−3,17−ジオンに変換した。実施例 28Ｆ 15β−エチル−17β−シクロプロピルアミノ−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オン 15β−エチル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−3,17−ジオンを実施例６Ｅのようにしてシクロアミノ化して表題化合物を得た。実施例 29 15−エチル−17β−シクロプロピルオキシ−４−アザ−アンドロスト−５−エン −３−オン実施例 29Ａ 15β−エチル−17β−ヒドロキシ−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オン 15β−エチル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−3,17−ジオンを実施例20 Ａのようにして還元して表題化合物を得た。実施例 29Ｂ 15β−エチル−17β−シクロプロピルオキシ−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オン実施例29Ａからの15β−エチル−17β−ヒドロキシ−４−アザ−アンドロスト −５−エン−３−オンを実施例７Ｄのようにしてエーテル化およびシクロプロパン化して表題化合物を得た。実施例 29Ｃ 15β−エチル−17β−シクロプロピルオキシ−４−アザ−５α−アンドロスト−３−オン 15β−エチル−17β−ヒドロキシ−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３− オンを実施例27Ｃのようにして水素化し、次に実施例７Ｄのようにしてエーテル化およびシクロプロパン化して表題化合物を得た。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９８年４月１４日（１９９８．４．１４）【補正内容】本明細書で使用される「ハロ」なる用語はクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード置換基を意味する。本明細書で使用される「医薬上許容しうる塩」なる用語は薬剤として使用するのに適した非毒性の酸付加塩を生成することのできる有機または無機酸塩を意味する。適当な塩を生成する代表的な無機酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および酸金属塩、例えばオルトリン酸一水素ナトリウム、硫酸水素カリウムである。適当な塩を生成する代表的な有機酸はモノ−、ジ−およびトリ−カルボン酸である。例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、グルタミン酸、グルコン酸、ギ酸およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸である。さらに、適当な医薬上許容しうる塩の例はBerge，S.M.らのJ.Pharm.Sci.66：1,1(1977年）に記載されており、それは参照により本明細書に加入される。このような塩は水和物または実質的に無水の形態で存在しうる。本明細書で使用される「患者」なる用語は特定の疾患を有する哺乳動物のような温血動物を意味する。この用語の意味の範囲内の動物の例としてモルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジおよびヒトが挙げられることは容易に理解されよう。請求の範囲１．次の一般式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１，２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６，７位の２重結合は存在せず、ｄ）R¹がCH₃であり、R²、R³、R⁴およびR⁵がＨであり、Ｚが(Ｈ)(Ｈ)である場合、1(2)、5(6)または6(7)位の２重結合は何れも存在せず、ＡはNHでない］を有する化合物およびその医薬上許容しうる塩。２．次の一般式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］を有する請求項１記載の化合物およびその医薬上許容しうる塩。３．次の一般式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］を有する請求項２記載の化合物およびその医薬上許容しうる塩。４．次の式を有する請求項３記載の化合物およびその医薬上許容しうる塩。５．次の式を有する請求項３記載の化合物およびその医薬上許容しうる塩。６．次の式を有する請求項３記載の化合物およびその医薬上許容しうる塩。７．次の式を有する請求項３記載の化合物およびその医薬上許容しうる塩。８．次の式を有する請求項３記載の化合物およびその医薬上許容しうる塩。９．薬用担体および阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１，２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６，７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を含有し、C_17-20リアーゼおよび５α−レダクターゼ活性を有する医薬組成物。 10．薬用担体および阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を含有し、C_17-20リアーゼおよび５α −レダクターゼ活性を有する請求項９記載の医薬組成物。 11．薬用担体および阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を含有し、C_17-20リアーゼおよび５α−レダクターゼ活性を有する請求項10記載の医薬組成物。 12．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１，２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６，７位の２重結合は存在せず、そして化合物およびそ医薬上許容しうる塩を投与することからなる、C_17-20リアーゼおよび５α−レダクターゼを阻害する方法。 13．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、C_17-20リアーゼおよび５α−レダクターゼを阻害するための請求項12記載の方法。 14．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたは_NHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、C_17-20リアーゼおよび５α−レダクターゼを阻害するための請求項13記載の方法。 15．投与する化合物が式を有する請求項14記載の方法。 16．投与する化合物が式を有する請求項14記載の方法。 17．投与する化合物は式を有する請求項14記載の方法。 18．投与する化合物が式を有する請求項14記載の方法。 19．投与する化合物が式を有する請求項14記載の方法。 20．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１，２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６，７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、C_17-20リアーゼを阻害する方法。 21．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、C_17-20リアーゼを阻害するための請求項20記載の方法。 22．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり： R²はＨまたはフルオロである］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、C_17-20リアーゼを阻害するための請求項21記載の方法。 23．投与する化合物が式を有する請求項22記載の方法。 24．投与する化合物が式を有する請求項22記載の方法。 25．投与する化合物が式を有する請求項22記載の方法。 26．投与する化合物が式を有する請求項22記載の方法。 27．投与する化合物が式を有する請求項22記載の方法。 28．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式：［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１，２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６，７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、５α−レダクターゼを阻害する方法。 29．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、５α−レダクターゼを阻害するための請求項28記載の方法。 30．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、５α−レダクターゼを阻害するための請求項29記載の方法。 31．投与する化合物が式を有する請求項30記載の方法。 32．投与する化合物が式を有する請求項30記載の方法。 33．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１，２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６，７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、アンドロゲン依存性疾患の治療法。 34．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり：そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、アンドロゲン依存性疾患を治療するための請求項33記載の方法。 35．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、アンドロゲン依存性疾患を治療するための請求項34記載の方法。 36．投与する化合物が式を有する請求項35記載の方法。 37．投与する化合物が式を有する請求項35記載の方法。 38．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１，２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６，７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、多のう胞性卵巣疾患の治療法。 39．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり： R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ −置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、多のう胞性卵巣疾患を治療するための請求項38記載の方法。 40．投与する化合物が式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］を有する請求項39記載の方法。 41．投与する化合物が式を有する請求項40記載の方法。 42．投与する化合物が式を有する請求項40記載の方法。 43．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１，２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６，７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、良性前立腺過形成の治療法。 44．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、良性前立腺過形成を治療するための請求項43記載の方法。 45．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、良性前立腺過形成を治療するための請求項44記載の方法。 46．投与する化合物が式を有する請求項45記載の方法。 47．投与する化合物が式を有する請求項45記載の方法。 48．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１，２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６，７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、前立腺ガンの治療法。 49．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、前立腺ガンを治療するための請求項48記載の方法。 50．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり： R²はＨまたはフルオロである］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、前立腺ガンを治療するための請求項49記載の方法。 51．投与する化合物が式を有する請求項50記載の方法。 52．投与する化合物が式を有する請求項50記載の方法。 53．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１，２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６，７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、DHTが関与する疾患の治療法。 54．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり：そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、DHTが関与する疾患を治療するための請求項53記載の方法。 55．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、DHTが関与する疾患を治療するための請求項54記載の方法。 56．投与する化合物が式を有する請求の範囲第55項記載の方法。 57．投与する化合物が式を有する請求項55記載の方法。 58．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4 アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ：ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１，２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６，７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、座瘡の治療法。 59．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、座瘡を治療するための請求項58記載の方法。 60．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、座瘡を治療するための請求項59記載の方法。 61．投与する化合物が式を有する請求の範囲第60項記載の方法。 62．投与する化合物が式を有する請求項60記載の方法。 63．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_2-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１，２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６，７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、エストロゲンが関与する疾患またはエストロゲン依存性疾患の治療法。 64．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、エストロゲンが関与する疾患またはエストロゲン依存性疾患を治療するための請求項63記載の方法。 65．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］の化合物およびその医薬上に許容しうる塩を投与することからなる、エストロゲンが関与する疾患またはエストロゲン依存性疾患を治療するための請求項64記載の方法。 66．投与する化合物が式を有する請求項65記載の方法。 67．投与する化合物が式を有する請求項65記載の方法。 68．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたは_C1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ：ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１，２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６，７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、胸部ガンの治療法。 69．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、胸部ガンを治療するための請求項68記載の方法。 70．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、エストロゲンが関与する疾患またはエストロゲン依存性疾患を治療するための請求項69記載の方法。 71．投与する化合物が式を有する請求項70記載の方法。 72．投与する化合物が式を有する請求項70記載の方法。 73．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１，２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６，７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、C₁₇−ヒドロキシラーゼを阻害する方法。 74．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり：そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、C₁₇−ヒドロキシラーゼを阻害するための請求項73記載の方法。 75．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、C₁₇−ヒドロキシラーゼを阻害するための請求項74記載の方法。 76．投与する化合物が式を有する請求項75記載の方法。 77．投与する化合物が式を有する請求項75記載の方法。 78．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１，２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６，７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、クッシング症候群の治療法。 79．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、クッシング症候群を治療するための請求項78記載の方法。 80．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、クッシング症候群を治療するための請求項79記載の方法。 81．投与する化合物が式を有する請求項80記載の方法。 82．投与する化合物が式を有する請求項80記載の方法。 83．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量のアンドロゲン受容体アンタゴニストおよび阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり： R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１，２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６，７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、アンドロゲン依存性疾患の治療法。 84．投与する化合物が式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］を有する請求項83記載の方法。 85．投与する化合物は式：［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］を有する請求項84記載の方法。 86．投与する化合物が式を有する請求項85記載の方法。 87．投与する化合物が式を有する請求項85記載の方法。 88．アンドロゲン受容体アンタゴニストはフルタミドである請求項85記載の方法。 89．アンドロゲン受容体アンタゴニストはフルタミドである請求項86記載の方法。 90．アンドロゲン受容体アンタゴニストはフルタミドである請求項87記載の方法。 91．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量のアンドロゲン受容体アンタゴニストおよび阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C^1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）Ｒ²が存在し、水素以外のものである場合、１，２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６，７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、前立腺ガンの治療法。 92．投与する化合物が式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり： R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］を有する請求項91記載の方法。 93．投与する化合物が式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］を有する請求項89記載の方法。 94．投与する化合物が式を有する請求項93記載の方法。 95．投与する化合物が式を有する請求項93記載の方法。 96．アンドロゲン受容体アンタゴニストはフルタミドである請求項93記載の方法。 97．アンドロゲン受容体アンタゴニストはフルタミドである請求項94記載の方法。 98．アンドロゲン受容体アンタゴニストはフルタミドである請求項95記載の方法。【手続補正書】【提出日】１９９８年１０月５日（１９９８．１０．５）【補正内容】【図１】【図２】【図３】【図４】【図５】【図６】【図７】【図８】【図９】【図１０】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ウエイントローブ，フイリツプ・エムアメリカ合衆国ニユージヤージー州07059. ウオレン．カーサーレイドライブサウス33

Claims

【特許請求の範囲】１．次の一般式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１，２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６，７位の２重結合は存在せず、そして化合物およびその医薬上許容しうる塩。２．次の一般式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］を有する請求項１記載の化合物およびその医薬上許容しうる塩。３．次の一般式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］を有する請求項２記載の化合物およびその医薬上許容しうる塩。４．次の式を有する請求項３記載の化合物およびその医薬上許容しうる塩。５．次の式を有する請求項３記載の化合物およびその医薬上許容しうる塩。６．次の式を有する請求項３記載の化合物およびその医薬上許容しうる塩。７．次の式を有する請求項３記載の化合物およびその医薬上許容しうる塩。８．次の式を有する請求項３記載の化合物およびその医薬上許容しうる塩。９．薬用担体および阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１，２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６,７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を含有し、C_17-20リアーゼおよび５α−レダクターゼ活性を有する医薬組成物。 10．薬用担体および阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を含有し、C_17-20リアーゼおよび5α −レダクターゼ活性を有する請求項９記載の医薬組成物。 11．薬用担体および阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を含有し、C_17-20リアーゼおよび５α−レダクターゼ活性を有する請求項10記載の医薬組成物。 12．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１,２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６,７位の2重結合は存在せず、そして化合物およびそ医薬上許容しうる塩を投与することからなる、C_17-20リアーゼおよび5α−レダクターゼを阻害する方法。 13．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、C_17-20リアーゼおよび５α−レダクターゼを阻害するための請求項12記載の方法。 14．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、C_17-20リアーゼおよび５α−レダクターゼを阻害するための請求項13記載の方法。 15．投与する化合物が式を有する請求項14記載の方法。 16．投与する化合物が式を有する請求項14記載の方法。 17．投与する化合物は式を有する請求項14記載の方法。 18．投与する化合物が式を有する請求項14記載の方法。 19．投与する化合物が式を有する請求項14記載の方法。 20．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１,２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６,７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、C_17-20リアーゼを阻害する方法。 21．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、C_17-20リアーゼを阻害するための請求項20記載の方法。 22．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、C_17-20リアーゼを阻害するための請求項21記載の方法。 23．投与する化合物が式を有する請求項22記載の方法。 24．投与する化合物が式を有する請求項22記載の方法。 25．投与する化合物が式を有する請求項22記載の方法。 26．投与する化合物が式を有する請求項22記載の方法。 27．投与する化合物が式を有する請求項22記載の方法。 28．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１,２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６,７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、５α−レダクターゼを阻害する方法。 29．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、５α−レダクターゼを阻害するための請求項28記載の方法。 30．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、５α−レダクターゼを阻害するための請求項29記載の方法。 31．投与する化合物が式を有する請求項30記載の方法。 32．投与する化合物が式を有する請求項30記載の方法。 33．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１,２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６,７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、アンドロゲン依存性疾患の治療法。 34．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、アンドロゲン依存性疾患を治療するための請求項33記載の方法。 35．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、アンドロゲン依存性疾患を治療するための請求項34記載の方法。 36．投与する化合物が式を有する請求項35記載の方法。 37．投与する化合物が式を有する請求項35記載の方法。 38．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１,２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６,７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、多のう胞性卵巣疾患の治療法。 39．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ −置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、多のう胞性卵巣疾患を治療するための請求項38記載の方法。 40．投与する化合物が式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］を有する請求項39記載の方法。 41．投与する化合物が式を有する請求項40記載の方法。 42．投与する化合物が式を有する請求項40記載の方法。 43．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１,２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６,７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、良性前立腺過形成の治療法。 44．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、良性前立腺過形成を治療するための請求項43記載の方法。 45．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、良性前立腺過形成を治療するための請求項44記載の方法。 46．投与する化合物が式を有する請求項45記載の方法。 47．投与する化合物が式を有する請求項45記載の方法。 48．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１,２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６,７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、前立腺ガンの治療法。 49．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、前立腺ガンを治療するための請求項48記載の方法。 50．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、前立腺ガンを治療するための請求項49記載の方法。 51．投与する化合物が式を有する請求項50記載の方法。 52．投与する化合物が式を有する請求項50記載の方法。 53．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１,２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６,７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、DHTが関与する疾患の治療法。 54．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、DHTが関与する疾患を治療するための請求項53記載の方法。 55．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、DHTが関与する疾患を治療するための請求項54記載の方法。 56．投与する化合物が式を有する請求の範囲第55項記載の方法。 57．投与する化合物が式を有する請求項55記載の方法。 58．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはＮHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１,２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６,７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、座瘡の治療法。 59．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、座瘡を治療するための請求項58記載の方法。 60．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、座瘡を治療するための請求項59記載の方法。 61．投与する化合物が式を有する請求の範囲第60項記載の方法。 62．投与する化合物が式を有する請求項60記載の方法。 63．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R₂はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１,２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６,７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、エストロゲンが関与する疾患またはエストロゲン依存性疾患の治療法。 64．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、エストロゲンが関与する疾患またはエストロゲン依存性疾患を治療するための請求項63記載の方法。 65．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］の化合物およびその医薬上に許容しうる塩を投与することからなる、エストロゲンが関与する疾患またはエストロゲン依存性疾患を治療するための請求項64記載の方法。 66．投与する化合物が式を有する請求項65記載の方法。 67．投与する化合物が式を有する請求項65記載の方法。 68．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１,２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６,７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、胸部ガンの治療法。 69．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、胸部ガンを治療するための請求項68記載の方法。 70．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、エストロゲンが関与する疾患またはエストロゲン依存性疾患を治療するための請求項69記載の方法。 71．投与する化合物が式を有する請求項70記載の方法。 72．投与する化合物が式を有する請求項70記載の方法。 73．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１,２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６,７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、C₁₇−ヒドロキシラーゼを阻害する方法。 74．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、C₁₇−ヒドロキシラーゼを阻害するための請求項73記載の方法。 75．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、C₁₇−ヒドロキシラーゼを阻害するための請求項74記載の方法。 76．投与する化合物が式を有する請求項75記載の方法。 77．投与する化合物が式を有する請求項75記載の方法。 78．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１,２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６,７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、クッシング症候群の治療法。 79．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、クッシング症候群を治療するための請求項78記載の方法。 80．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］の化合物およびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、クッシング症候群を治療するための請求項79記載の方法。 81．投与する化合物が式を有する請求項80記載の方法。 82．投与する化合物が式を有する請求項80記載の方法。 83．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量のアンドロゲン受容体アンタゴニストおよび阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１,２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６,７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、アンドロゲン依存性疾患の治療法。 84．投与する化合物が式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である［を有する請求項83記載の方法。 85．投与する化合物は式：［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］を有する請求項84記載の方法。 86．投与する化合物が式を有する請求項85記載の方法。 87．投与する化合物が式を有する請求項85記載の方法。 88．アンドロゲン受容体アンタゴニストはフルタミドである請求項85記載の方法。 89．アンドロゲン受容体アンタゴニストはフルタミドである請求項86記載の方法。 90．アンドロゲン受容体アンタゴニストはフルタミドである請求項87記載の方法。 91．治療の必要な患者に阻害するのに有効な量のアンドロゲン受容体アンタゴニストおよび阻害するのに有効な量の式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨ、ハロ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり； R³はＨ、ハロ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニルまたはC_1-4アルキルスルホニルであり； R⁴はＨ、C_1-4アルキルまたはC_2-4アルケニルであり； R⁵はＨ、C_1-4アルキルであり；Ｚはａ）オキソ；ｂ）(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、ヒドロキシ、C_1-4アルカノイルオキシ、C_1-4アルコキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、C_1-4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C_1-4アルカノイルおよびハロからなる群より選択されるβ−置換基である；但し、ａ）R²が存在し、水素以外のものである場合、１,２位の２重結合が存在し、ｂ）Ｚがオキソである場合、６,７位の２重結合は存在せず、そしておよびその医薬上許容しうる塩を投与することからなる、前立腺ガンの治療法。 92．投与する化合物が式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはハロであり； R³はＨまたはハロであり；そしてＺは(Ｈ)(Ｈ)またはα−水素、並びにC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルからなる群より選択されるβ−置換基である］を有する請求項91記載の方法。 93．投与する化合物が式［式中、ＡはＯまたはNHであり； R¹はＨまたはC_1-4アルキルであり； R²はＨまたはフルオロである］を有する請求項89記載の方法。 94．投与する化合物が式を有する請求項93記載の方法。 95．投与する化合物が式を有する請求項93記載の方法。 96．アンドロゲン受容体アンタゴニストはフルタミドである請求項93記載の方法。 97．アンドロゲン受容体アンタゴニストはフルタミドである請求項94記載の方法。 98．アンドロゲン受容体アンタゴニストはフルタミドである請求項95記載の方法。