JP2000506141A - 標識化ｃｃｋ―ｂ受容体リガンドによるヒト悪性腫瘍の検出および位置特定 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、組織における悪性腫瘍およびその転移を検出および位置特定する方法であって、その組織は健常状態でヒト体内にＣＣＫレセプターの妨害量を含むことがなく、（ｉ）一般式（Ｉ）の化合物、またはアミノ酸部分の遊離ＮＨ₂基とＲ₁ＣＯＯＨ（式中、Ｒ₁は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルカノイル基、アリールカルボニル基またはアリール（Ｃ₁−Ｃ₃）アルカノイル基である）とから形成される該化合物の酸アミド；またはアミノ酸部分の遊離ＮＨ₂基と他のアミノ酸部分の遊離ＣＯＯＨ基とから形成される該化合物のラクタム；またはアビジンあるいはビオチンとの該化合物のコンジュゲート；式中、(Ｘａａ)_nは、同じまたは相違する０−２５のアミノ酸部分を表し、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｄｐｒ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｐｙｒ、Ａｒｇ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｖａｌ、およびＰｈｅから選択され；ｍ＝０または１；ＸｂｂはＡｓｐ、Ｄｐｒ、ＧｌｕまたはＰｙｒであり、但しｎ＝０のときはＸｂｂはＰｙｒのみである；ＸｃｃはＭｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである；ＸｄｄはＭｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅであり；Ｒ₂はヒドロキシ基、アセトキシ基またはアミノ基である；から誘導される標識化ペプチドを外部イメージングのために十分な量で含み、次いで（ii）体内における該腫瘍の検出および位置特定ができるように、バックグラウンド活性に関してヒト体内の標識部位を決定するため、放射性スキャンニングまたは磁気共鳴イメージングにより該ヒトに外部イメージングを行うことを含む方法に関する。本発明は、更に、この目的のために標識化した上記定義のペプチドの投与により、該悪性腫瘍の治療的処置の方法に関する。本発明は、また、ペプチド化合物の標識法、検出のために使用する医薬組成物、治療のために使用する医薬組成物および放射性医薬組成物を調製するためのキットにも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 標識化ＣＣＫ−Ｂ受容体リガンドによるヒト悪性腫瘍の検出および位置特定 本発明は、ヒト体内の悪性腫瘍の検出および位置特定を行う方法に関する。本 発明はさらに、ヒト体内のこれらの腫瘍の治療的処置に関する。本発明はまた、 医薬組成物、この組成物に用いる標識化ペプチド、ならびにこの医薬組成物の調 製用キットにも関する。 コレシストキニン（ＣＣＫ）は、胃腸管及び脳内で各種の作用を示す神経性ペ プチドであり、何年も前から既に知られているものである。ＣＣＫは、ガストリ ンを含むペプチドファミリーの１員でもある。ＣＣＫは幾つかのグループにより 、特にその温血動物やヒトにおける正常な機能について研究されてきている。 Povoski et al.(0ncology Reseach 1994，6，411-7)は、¹²⁵I Bolton-Hunter標 識化オクタペプチドＣＣＫ−８を用いて、ウサギ及びマウスの正常膵臓内及び膵 臓癌中のＣＣＫ受容体の発現パターンを研究した。この研究から膵臓癌がＣＣＫ −受容体を発現することが分かったが、正常組織も妨害量のＣＣＫ受容体を発現 するから、この性質はこれらの癌の検出や位置特定には用い得ない。（Tang et al.，Gastroenterogy 1996,111,1621-28参照） 本発明の目的のひとつは、ヒト体内での悪性腫瘍、特にその特徴付けが困難な 数種の癌腫、及びそれらの転移の検出と位置特定の方法を提供することである。 それらのヒト悪性腫瘍の例は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）及び髄様甲状腺癌（ＭＴ Ｃ）である。 かかる方法は、上記腫瘍の診断ばかりでなく、その有効な治療を支持する強力 な手段となるだろう。言うまでもなく、それらの腫瘍を制御し、特定の治療を実 現し得るためには、これらの腫瘍、特に転移の、それも発症の早期段階における 、検出と位置特定が最も重要である。そのような診断方法に用いる薬剤には多様 な要件、例えば無毒性、宿主の抵抗力および／または治療的処置に対する悪影響 がないこと、検出し易く高度に選択性があること、などが課せられる。求められ る高度な選択性は、体内に入ったのちの診断剤が、周囲の組織から検出あるいは 可 視化しようとする標的腫瘍中に、一層多く強力に集積すべきことを意味する。こ の選択性、すなわち、非標的組織と比較して標的腫瘍中における診断剤の相対的 に強力な濃度は、使用者が正確に悪性腫瘍を診断することを可能にする。体外か ら検出できるようにするためには、診断剤は、好ましくは放射性核種あるいは常 磁性金属により標識化しておくことが必要である。前者においては、適当な検出 剤（スキャンニング）を用いることにより放射能放射を検出できる。この分野に おける近代的手法はエミッション断層撮影法を用いるものである。即ち、ガンマ 線放射アイソトープを用いる場合、いわゆる単一光子放出コンピューター化断層 撮影法（SＰＥＣT）を適用できる。常磁性診断剤を用いる場合、磁気共鳴による イメージング手段による検出を可能とする。 上記本発明の目的は、組織における悪性腫瘍およびその転移を検出および位置 特定する方法であって、その組織は健常状態でヒト体内にＣＣＫレセプターの妨 害量を含むことがなく、 （ｉ）一般式 （式中、(Ｘａａ)_nは、同じまたは相違する０−２５のアミノ酸部分を表し、Aｌ ａ、Ｌｅｕ、ＡｓｎＤｐｒ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｈｉｓ 、Ａｓｐ、ＬｙＳ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｐｙｒ、Ａｒｇ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ 、Ｖａｌ、およびＰｈｅから選択される； ｍ＝０または１； ＸｂｂはＡｓｐ、Ｄｐｒ、ＧｌｕまたはＰｙｒであり、但しｎ＝０のときはＸｂ ｂはＰｙｒのみである； ＸｃｃはＭｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである； ＸｄｄはＭｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである； Ｒ₂はヒドロキシ基、アセトキシ基またはアミノ基である） の化合物、 またはアミノ酸部分の遊離ＮＨ₂基とＲ₁ＣＯＯＨ（式中、Ｒ₁は（Ｃ₁−Ｃ₃）ア ルカノイル基、アリールカルボニル基またはアリール（Ｃ₁−Ｃ₃）アルカノイル 基である）とから形成される該化合物の酸アミド； またはアミノ酸部分の遊離ＮＨ₂基と他のアミノ酸部分の遊離ＣＯＯＨ基とから 形成される該化合物のラクタム； またはアビジンあるいはビオチンとの該化合物のコンジュゲート； から誘導されるペプチドを外部イメージングのために十分な量で含み、該ペプチ ドは、（ａ）^99mＴｃ、²⁰³Ｐｂ、⁶⁷Ｇａ、⁶⁸Ｇａ、⁷²Ａｓ、¹¹¹Ｉｎ、^113mＩｎ 、⁹⁷Ｒｕ、⁶²Ｃｕ、⁶⁴Ｃｕ、⁵²Ｆｅ、^52mＭｎおよび⁵¹Ｃｒからなる群より選ば れる放射性金属アイソトープ、（ｂ）Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｐ ｒ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｙｂ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、ＨｏおよびＥｒからなる群より選ば れる常磁性金属原子、または（ｃ）¹²³Ｉ、¹³¹Ｉ、⁷⁵Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、⁷⁷Ｂｒおよ び⁸²Ｂｒからなる群より選ばれる放射性ハロゲンアイソトープでもって標識され ており、次いで（ii）体内における該腫瘍の検出および位置特定ができるように 、バックグラウンド活性に関してヒト体内の標識部位を決定するため、放射性ス キャンニングまたは磁気共鳴イメージングにより該ヒトに外部イメージングを行 うことを含む方法により達成できる。 通常はＣＣＫ−受容体を発現しない胃腸管および脳以外のヒト組織中のある種 の癌腫および肉腫が、検出可能量のＣＣＫ受容体を含有することが判明した。こ れらの腫瘍の例は、小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)(Denyer et al.,Eur.J.of Pharm.1994 ,268，29-41)、髄様甲状腺癌(ＭＴＣ)、乳癌、単核腫瘍細胞性卵巣癌、筋肉肉腫 である。驚くべきことに、ＣＣＫ類似体は、その硫酸化状態に合わせて選択的に ＣＣＫ−ＡまたはＣＣＫ−Ｂ受容体−発現腫瘍を認識し得ることが見出された。 即ち、非硫酸化ＣＣＫおよび類似体はＣＣＫ−Ｂ受容体を特異的に認識するであ ろうから、標識化すれば、ＣＣＫ−Ｂ受容体を有する組織の検出に適した化合物 となる。通常の硫酸化ＣＣＫおよび類似体はＣＣＫ−ＡおよびＣＣＫ−Ｂ受容体 の双方を認識する。 本発明は、ＣＣＫ受容体により、ＣＣＫ−Ｂ受容体は、上記腫瘍中に選択的に 見出されるのに対し、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）や非髄様甲状腺癌中では滅多 に発現されないものであると理解する。ＣＣＫ−Ａ受容体は、ＣＣＫ−Ｂ受容体 を発現する最初に述べた腫瘍によっては、通常、全くもしくは滅多に発現されな い。本発明によれば、このＣＣＫ−Ｂ受容体は適切なＣＣＫ類似体により、以下 に述べるように、特異的に標識できる。 上記の標識化ペプチド類は、インビボ適用性を予想させる適当なモデル実験で テストした。これらのモデル実験で、ヒトの腫瘍組織試料を模擬的にインビボ適 用した。これらの実験は、付属の実施例中に記載してある。それらの結果から、 テストした標識化ペプチドが、(金属含有)キレート基を付加して劇的に変化させ た後であっても、ＣＣＫ−Ｂ受容体類を発現する上記ヒト悪性腫瘍の特定的検出 と位置特定、殊にＳＣＬＣおよびＭＴＣの特定的検出に、ＣＣＫ−Ａ受容体含有 組織の共存下であってさえも格別に適する性質を有している、ことが明らかであ る。 Ｒ₁中のアリル基の好適例としては、フェニル、置換フェニルまたはインドリ ル；好ましくはフェニル、４−フルオロフェニル、２−または４−ブロモ−フェ ニル、２−ヨードフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヨード−４−ヒドロ キシフェニル、４−フルオロ−２−ブロモフェニルおよび４−フルオロ−２−ヨ ードフェニルなどがある。 ペプチドとアビジンまたはビオチンとのコンジュゲートを使用する場合、標識 を、アビジンコンジュゲート化ペプチドの場合は、Kalofonos et al.，(J.Nucl ．Med．1990，31，1791)に記載されているように、標識化ビオチンとの反応に引 き続いて、また、ビオチンコンジュゲート化ペプチドの場合は、Paganelli et a l.，(Int．J．Cancer 1988,2，121)に記載されているように、標識化アビジンと の反応に引き続いて付加する。 上記標識化ペプチド化合物において、アミノ酸のひとつまたはそれ以上が、通 常のＬ−配置の代わりにＤ−配置をとることができる。本発明のこれらの標識ペ プチド化合物は、天然のアミド結合類、即ち、−ＣＯ−ＮＨ−に加えて、いわゆ る擬ペプチド結合、即ち、−ＣＨ₂−ＮＨ−結合を含むこともできる。それらの ペプチド中に天然に存在するアミノ酸のかかる修飾は、本発明の範囲内である。 本発明の他の目的は、ヒト体内において、健常状態では妨害量のＣＣＫ受容体 を含有しない組織内の悪性腫瘍を、手術中に検出し、位置特定する方法を提供す ることである。 この目的は、本発明の異なる態様に従い、（ｉ）上記定義の一般式Ｉの化合物 、またはアミノ酸部分の遊離ＮＨ₂基およびＲ₁ＣＯＯＨから形成される該化合物 の酸アミド； またはアミノ酸部分の遊離ＮＨ₂基と他のアミノ酸部分の遊離ＣＯＯＨ基とから 形成される該化合物のラクタム； またはアビジンあるいはビオチンとの該化合物のコンジュゲート； （うち、(Ｘａａ）_n、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、ｍ、Ｒ₁およびＲ₂は請求項１と 同じ意味を有す）から誘導されるペプチド（ペプチドは¹⁶¹Ｔｂ、¹²³Ｉまたは^{12 5} Ｉで標識されている）を、ガンマ検出プローブによる検出のために十分な量で 含有する組成物を該ヒトに投与し、次いで、(ii)活性物質を該腫瘍中に結合およ び捕捉せしめた後、および放射能の血中クリアランス後に、該ヒトに対し、ガン マ検出プローブを使用して該ヒト体内の関連箇所に放射免疫検出法を行うことに より達成できる。 本発明のその他の目的は、選択した腫瘍類の分離診断方法を提供することであ る。本発明によれば、特定器官（肺、各種甲状腺）原発性のある種の腫瘍類（即 ち，ＳＣＬＣあるいはＭＴＣ）を、ＮＳＣＬＣあるいは非髄様甲状腺癌とは対照 的に、それらの発現するＣＣＫ−Ｂ受容体に基づき選択的に同定することができ る。本発明は、それ故、特に肺あるいは甲状腺の癌を非浸襲的に診断することを 可能とする。 さらに、その他の本発明の目的は、健常状態ではヒト体内にＣＣＫレセプター の妨害量を含有しない組織における悪性腫瘍の治療的処置の方法を提供すること である。この目的は、上記定義の一般式Ｉの化合物、またはアミノ酸部分の遊離 ＮＨ₂基およびＲ₁ＣＯＯＨから形成される該化合物の酸アミド； またはアミノ酸部分の遊離ＮＨ₂基と他のアミノ酸部分の遊離ＣＯＯＨ基とから 形成される該化合物のラクタム； またはアビジンあるいはビオチンとの該化合物のコンジュゲート； （うち、（Ｘａａ）_n、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、ｍ、Ｒ₁およびＲ₂は請求項１ と同じ意味を有し、該ペプチドは¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、⁷⁷Ａｓ、⁹⁰Ｙ、⁶⁷Ｃｕ、^{16 9} Ｅｒ、¹²¹Ｓｎ、¹²⁷Ｔｅ、¹⁴²Ｐｒ、¹⁴³Ｐｒ、¹⁹⁸Ａｕ、¹⁹⁹Ａｕ、¹⁶¹Ｔｂ、^{10 9} Ｐｄ、¹⁶⁵Ｄｙ、¹⁴⁹Ｐｍ、¹⁵¹Ｐｍ、¹⁵³Ｓｍ、¹⁵⁷Ｇｄ、¹⁵⁹Ｇｄ、¹⁶⁶Ｈｏ、^{17 2} Ｔｍ、¹⁶⁹Ｙｂ、¹⁷⁵Ｙｂ、¹⁷⁷Ｌｕ、¹⁰⁵Ｒｈ、¹¹¹Ａｇ、¹²⁴Ｉおよび¹³¹Ｉから なる群より選ばれるアイソトープで標識されている）から誘導されるペプチドを 、腫瘍と戦い、それを抑制するのに十分な量で、含有する組成物を投与すること によって達成できる。 標識化したのち本発明の方法に用いられる上記ペプチドの好適例としては、非 硫酸化ＣＣＫ₇、および対応するＣＣＫ₈、ＣＣＫ₉、ＣＣＫ1₀−類似体があげら れる。式示すれば、 （１）非硫酸化ＣＣＫ₇（＝Tyr²⁷−ＣＣＫ(２７−３３)：H-Tyr-Met-Gly-Trp-Me t-Asp-Phe-NH₂ （２）非硫酸化ＣＣＫ₈（＝Tyr²⁷−ＣＣＫ(２６−３３)：H-Asp-Tyr-Met-Gly-Tr p-Met-Asp-Phe-NH₂ （３）非硫酸化ＣＣＫ₈類似体１（＝Tyr²⁷,Nle^28,31−ＣＣＫ(２６−３３)：H-A sp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂ （４）非硫酸化ＣＣＫ₈類似体２（＝DAsp²⁶，Tyr²⁷,Nlｅ^28,31-ＣＣＫ(２６−３ ３)：H-DAsp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂ （５）非硫酸化ＣＣＫ₈類似体３（＝DAsp²⁶，Tyr²⁷,Nle^28,31−ＣＣＫ(２６−３ ３)：H-DAsp-Tyr-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH₂ （６）非硫酸化ＣＣＫ₈類似体４（＝Dpr²⁶,Tyr²⁷,Ｎ1e^28,31−ＣＣＫ(２６−３ ３）：H-Dpr-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂ （７）非硫酸化ＣＣＫ₈類似体５（＝Tyr²⁷,Thr²⁸,Nle³¹−ＣＣＫ(２６−３３)： H-Asp-Tyr-Thr-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂ （８）非硫酸化ＣＣＫ₉類似体１（＝Tyr²⁷,Nle^28,31−ＣＣＫ(２5−３３)：H-Al -g-Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂ （９）非硫酸化ＣＣＫ₉類似体２（＝Tyr²⁷,Thr²⁸,Nle³¹−ＣＣＫ(２５−３３)： H-Arg-Asp-Tyr-Thr-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂ （１０）非硫酸化ＣＣＫ₁₀類似体１（＝Tyr²⁷,Nle^28,31−ＣＣＫ(２４−３３)： H-Tyr-Gly-Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂ （１１）非硫酸化ＣＣＫ₁₀類似体２（＝DTyr²⁴,Tyr²⁷,Nle^28,31−ＣＣＫ(２４− ３３)：H-Dtyr-Gly-Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂ もし、上記のペプチドを放射性ハロゲン原子で標識するときは、当該ハロゲン 原子は、好ましくは、¹²³Ｉ、¹²⁴Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³¹Ｉ、⁷⁵Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、77Ｂｒお よび⁸²Ｂｒから成る群から選ばれ、当該放射性ハロゲンアイソトープは、ペプチ ドのTyrまたはTrp部分、もしくは、置換基Ｒ₁のアリル基に結合しているもので ある。 もし、上記のペプチドを金属原子で標識するときは、当該ハロゲン原子は、好 ましくは、（ａ）放射性アイソトープ^99mＴＣ、²⁰³Ｐｂ、⁶⁷Ｇａ、⁶⁸Ｇａ、⁷²Ａ ｓ、¹¹¹Ｉｎ、^113mＩｎ、⁹⁷Ｒｕ、⁶²Ｃｕ、⁶⁴Ｃｕ、⁵²Ｆｅ、^52mＭｎ、⁵¹Ｃｒ、¹⁸⁶ Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、⁷⁷Ａｓ、⁹⁰Ｙ、⁶⁷Ｃｕ、¹⁶⁹Ｅｒ、¹²¹Ｓｎ、¹²⁷Ｔｅ、¹⁴²Ｐ ｒ、¹⁴³Ｐｒ、¹⁹⁸Ａｕ、¹⁹⁹Ａｕ、¹⁶¹Ｔｂ、¹⁰⁹Ｐｄ、¹⁶⁵Ｄｙ、¹⁴⁹Ｐｍ、¹⁵¹Ｐ ｍ、¹⁵³Ｓｍ、¹⁵⁷Ｇｄ、¹⁶⁶Ｈｏ、¹⁷²Ｔｍ、¹⁶⁹Ｙｂ、¹⁷⁵Ｙｂ、¹⁷⁷Ｌｕ、¹⁰⁵Ｒ ｈおよび¹¹¹Ａｇから成る群、または、（ｂ）常磁性金属原子Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ 、ＣＯ、Ｎｉ、ＣＵ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｙｂ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏおよび Ｅｒからなる群より選ばれる金属でもって標識されており、該金属原子は、該原 子をキレートするキレート基によってペプチドに付着し、キレート基は、アミド 結合によって、またはスペーサー基を介してペプチド分子に結合しているもので ある。 当該金属原子をキレート化するための好適なキレート基は、Ｎ_tＳ_(4-t)四座配 位子キレート剤(うちｔ＝２−４)、またはエチレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴ Ａ)、ジエチレントリアミンテトラ酢酸(ＤＴＰＡ)、シクロヘキシル１,２−ジア ミンテトラ酢酸(ＣＤＴＡ)、エチレングリコール-Ｏ,Ｏ'−ビス（２−アミノエ チル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラ酢酸(ＥＧＴＡ)、Ｎ,Ｎ−ビス（ヒドロキシベン ジル）−エチレンジアミン−Ｎ,Ｎ'−ジ酢酸(ＨＢＥＤ)、トリエチレンテトラミ ンヘキサ酢酸(ＴＴＨＡ)、１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ,Ｎ', Ｎ'',Ｎ'''−テトラ酢酸(ＤＯＴＡ)、ヒドロキシエチルジアミントリ酢酸(HＥＤ ＴＡ)、１,４,８,１１−テトラアザシクロテトラデカン-Ｎ,Ｎ',Ｎ'',Ｎ'''−テ トラ酢酸(ＴＥＴＡ)、置換ＤＴＰＡ、置換ＥＤＴＡ、あるいは一般式 （式中、Ｒは、分枝または非分枝でＮ、ＯまたはＳより選ばれる１またはそれ以 上のヘテロ原子、および／または１またはそれ以上のＮＨ基が介在し得る選択的 に置換されたヒドロカルビル基であり、Ｑは、ペプチドのアミノ基と反応するこ とができる基であり、好ましくはカルボニル、カルビミドイル、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルカルビミドイル、Ｎ−ヒドロキルカルビミドイルおよびＮ−（Ｃ₁− Ｃ₆）アルコキシカルビミドイルから選ばれる基である）の化合物から誘導され る基である。 ｔ＝２−４である、Ｎ_tＳ_(4-t)キレート剤は好ましくは下式から選ばれるもの である。 但し、式中： Ｒ₆−Ｒ₂₀はそれぞれ水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基であるが、Ｃ₆から Ｃ₉のうちの少なくとも一つは記号Ｙであり； Ｒ₂₁は水素原子またはＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基であり： Ｒ₂₂およびＲ₂₃は、それぞれ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基またはフェニル基であり ； ｖは０または１であり； ｓは２または３であり； Ｒ₂₄はＣＨ₂ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体であり； Ａは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンであり、所望によりＣＯ₂アルキル、ＣＨ₂ＣＯアル キル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＯ₂アルキル；フェニレン、ＣＯ₂アルキル置 換フェニレン、但しアルキル基は炭素原子１ないし４個を有する、であり； ＧはＮＨまたはＳであり； Ｙは、ペプチドの遊離アミノ基またはスペーサー基と結合し得る官能性基であり ： そしてＺはＳまたはＯである。 当該官能性基Ｙは、好ましくは、イソシアナート、イソチオシアナート、フォ ルミル、Ｏ−ハロニトロフェニル、ジアゾニウム、エポキシ、トリクロロ−Ｓ− トリアジニル、エチレンイミノ、クロロスルフォニル、アルコキシカルブイミド イル、（置換または非置換）アルキルカルボニルオキシカルボニル、アルキルカ ルボニルイミダゾリル、サクシンイミド−オキシカルボニルを含み；当該基は（ Ｃ₁−Ｃ₁₀）炭化水素２価基に結合しているものである。 炭化水素２価基の好適な例は、ベンゼン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカン類、（Ｃ₂− Ｃ₆）アルケン類、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルベンゼン類から誘導される２価基で ある。 一般式IIのキレーターの好適例は、国際特許出願ＷＯ８９／０７４５６号に記 載されており、例えば、非置換または置換２−イミノ−チオラン類および２−イ ミノ−チアシクロヘキサン類、殊に２−イミノ−４−メルカプトメチルチオラン である。スペーサー基の好適例は、金属−標識化ペプチド分子中に存在する場合 、一般式 式中、Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキリデン基またはＣ₂−Ｃ１₀ アルケニレン基であり、Ｘはチオカルボニル基 である基、または一般式 式中、Ｐは１−５である 基である。 アビジンまたはビオチンとのコンジュゲートは、Paganelli et al.,(Int．J． Cancer 1988，2，121),Kalofonos et al.,(J.Nucl．Med．1990，31，1791)およ びAnderson et al.,(FEBS LETT，1992，282/1，35-401に記載されているように 形成する。 本発明はさらに、好ましくは、生理的食塩水、所望により少なくとも１種の薬 学的に許容されるアジュバント、薬学的に許容される担体物質および所望により 少なくとも１種の薬学的に許容されるアジュバントに加えて、活性物質として、 上記定義の一般式Ｉの化合物、またはアミノ酸部分の遊離ＮＨ₂基およびＲ₁ＣＯ ＯＨから形成される該化合物の酸アミド； またはアミノ酸部分の遊離ＮＨ₂基と他のアミノ酸部分の遊離ＣＯＯＨ基とから 形成される該化合物のラクタム； またはアビジンあるいはビオチンとの該化合物のコンジュゲート； （うち、（Ｘａａ）_n、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、ｍ、Ｒ₁およびＲ₂は上記定義 と同じ意味を有す）から誘導されるペプチドを含み、 該ペプチドは、（ａ） ^99mＴｃ、²⁰³Ｐｂ、⁶⁶Ｇａ、⁶⁷Ｇａ、⁶⁸Ｇａ、⁷²Ａｓ、^{1 11} Ｉｎ、^113mＩｎ、^114mＩｎ、⁹⁷Ｒｕ、⁶²Ｃｕ、⁶⁴Ｃｕ、⁵²Ｆｅ、^62mＭｎ、⁵¹ Ｃｒ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、⁷⁷Ａｓ、⁹⁰Ｙ、⁶⁷Ｃｕ、¹⁶⁹Ｅｒ、^117mＳｎ、¹²¹Ｓｎ 、¹²⁷Ｔｅ、¹⁴²Ｐｒ、¹⁴³Ｐｒ、¹⁹⁸Ａｕ、¹⁹⁹Ａｕ、¹⁴⁹Ｔｂ、¹⁶¹Ｔｂ、¹⁰⁹Ｐｄ 、¹⁶⁵Ｄｙ、¹⁴⁹Ｐｍ、¹⁵¹Ｐｍ、¹⁵³Ｓｍ、¹⁵⁷Ｇｄ、¹⁶⁶Ｈｏ、¹⁷²Ｔｍ、¹⁶⁹Ｙｂ 、¹⁷⁵Ｙｂ、¹⁷⁷Ｌｕ、¹⁰⁵Ｒｈおよび¹¹¹Ａｇからなる群より選ばれる放射性金属 アイソトープ、（ｂ）Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、ＣＯ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｓｍ 、Ｙｂ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、ＨｏおよびＥｒからなる群より選ばれる常磁性金属 原子、または（ｃ）¹²³Ｉ、¹³¹Ｉ、⁷⁵Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、⁷⁷Ｂｒおよび⁸²Ｂｒからな る群より選ばれる放射性ハロゲンアイソトープでもって標識されている。 好適なアジュバントは当分野で周知であり、緩衝剤例えばＨＥＰＥＳ緩衝液， ＴＲＩＳ緩衝液等、抗酸化剤、及び安定化剤例えばアスコルビン酸、ゲンチシン 酸またはこれらの酸の塩を含む。 本発明は、また、前記のごとく、悪性腫瘍の検出および位置特定を行う方法に 用いる医薬組成物にも関し、該医薬組成物は、薬学的に許容される担体物質およ び所望により少なくとも１種の薬学的に許容されるアジュバントに加えて、活性 物質として、悪性腫瘍を内部操作的に検出および位置特定するのに十分な量で、 [¹²⁵I-D-Tyr]-Gly-Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂およびD-Tyr-Gly-Asp- [¹²⁵I-Tyr]-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂からなる群より選ばれたペプチドを含 む。 本発明は、また、上記腫瘍およびそれらの転移の検出および位置特定の方法な らびに治療的処置に使用する医薬組成物中の活性物質として用いる標識化ペプチ ドにも関し、該ペプチドは、前記のごとく金属原子で標識されているものである 。該金属原子をキレートする好適なキレート剤は前記したものである。 本発明は、また、特に手術中に悪性腫瘍の検出および位置特定を行う方法で用 いる化合物¹²⁵I-D-Tyr]-Gly-Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂およびD- Tyr-Gly-Asp-[¹²⁵I-Tyr]-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂にも関する。 本発明は、また、上記定義の一般式Ｉの化合物、またはアミノ酸部分の遊離Ｎ Ｈ₂基およびＲ₁ＣＯＯＨから形成される該化合物の酸アミド； またはアミノ酸部分の遊離ＮＨ₂基と他のアミノ酸部分の遊離ＣＯＯＨ基とから 形成される該化合物のラクタム； またはアビジンあるいはビオチンとの該化合物のコンジュゲート； （うち、（Ｘａａ）_n、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、ｍ、Ｒ₁およびＲ₂は請求項１ と同じ意味を有す）から誘導されるペプチドを含み、アミド結合によってまたは スペーサー基を介してペプチド分子に結合しているキレート基で誘導体化されて いる誘導体化ペプチドを比較的弱いキレート剤と結合した塩またはキレートの形 で上記定義の金属原子と反応させ、錯体を形成させることにより、上記定義の金 属原子標識ペプチドの製法にも関する。 本発明の金属標識化ペプチド類は、それ自体、関連化合物について知られてい る手法により製造できる。この目的のために、ペプチド分子を、前記定義の所望 のキレート剤、例えば、Ｎ_tＳ_(4-t)、ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ等により、前記したよ うに直接あるいはスペーサー基を導入したのちに誘導体化し、その後，取得化合 物を金属アイソトープと反応させ、前記したように、塩または相対的に弱いキレ ーターに結合しているキレートの形で、錯体を形成させる。 所望の金属原子の塩またはキレートの好適例としては、¹¹¹Ｉｎ−オキシネー ト、^99mTｃ−タートレート等があげられる。錯体形成反応は、一般に、単純な手 法で、ペプチドに有害でない条件下に実施できる。 本発明は、更に、上記製造方法の結果、即ち、前記定義の一般式Ｉの化合物、 またはアミノ酸部分の遊離ＮＨ₂基およびＲ₁ＣＯＯＨから形成される該化合物の 酸アミド； またはアミノ酸部分の遊離ＮＨ₂基と他のアミノ酸部分の遊離ＣＯＯＨ基とから 形成される該化合物のラクタム； またはアビジンあるいはビオチンとの該化合物のコンジュゲート； （うち、（Ｘａａ）_n、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、ｍ、Ｒ₁およびＲ₂は上記と同 じ意味を有す）から誘導されるペプチドであって、アミド結合によってまたはス ペーサー基を介してペプチド分子に結合しているキレート基で誘導体化されてい るペプチドを含む、誘導体化ペプチドにも関する。 使用する放射性標識化合物の貯蔵期間がしばしば短いものであること、および ／または放射性核種の半減期が短いことにより、それらをユーザーが使い捨てに できる、そのままで使える組成物に構成することは、不可能であることが多い。 そのような場合、ユーザーは、臨床病院あるいは実験室で放射性核種により標識 化反応を実施することになる。従って、この目的のために、各種の反応成分がい わゆる「キット」の形でユーザーに提案されている。所望の反応を実現するため に必要な操作は、できるだけ単純で、ユーザーが入手できる手段を用いてキット から放射性活性標識化組成物を調製できるようでなければならないことは当然で ある。従って、本発明は放射性医薬組成物を調製するためのキットにも関する。 本発明による、放射性医薬組成物を調製するためのかかるキットは、（ｉ）前 記定義の誘導体化ペプチド、この誘導体化ペプチドに所望により不活性の医薬的 に 許容できる担体、および／または製剤化成分、および／または賦形剤を加えたも の、(ii)²⁰³Ｐｂ、⁶⁷Ｇａ、⁶⁸Ｇａ、⁷²Ａｓ、¹¹¹Ｉｎ、^113mＩｎ、⁹⁷Ｒｕ、⁶²Ｃ ｕ、^91mＴｃ、¹⁸⁸Ｒｅ、¹⁸⁹Ｒｅ、⁶⁴Ｃｕ、⁵²Ｆｅ、^52mＭｎ、⁵¹Ｃｒ、⁷⁷Ａｓ、⁹⁰ Ｙ、⁶⁷Ｃｕ、¹⁶⁹Ｅｒ、¹²¹Ｓｎ、¹²⁷Ｔｅ、¹⁴²Ｐｒ、¹⁴³Ｐｒ、¹⁹⁸Ａｕ、¹⁹⁹ Ａｕ、¹⁶¹Ｔｂ、¹⁰⁹Ｐｄ、¹⁶⁵Ｄｙ、¹⁴⁹Ｐｍ、¹⁵¹Ｐｍ、¹⁵³Ｓｍ、¹⁵⁷Ｇｄ、¹⁶⁶ Ｈｏ、¹⁷²Ｔｍ、¹⁶⁹Ｙｂ、¹⁷⁵Ｙｂ、¹⁷⁷Ｌｕ、¹⁰⁵Ｒｈおよび¹¹¹Ａｇからなる群 から選ばれる金属アイソトープの塩またはキレートの溶液、 (iii)キット中に含まれる成分を反応させるための指示書と使用説明書、を含む 。 上記キットの成分として使用するペプチド化合物は、好ましくは、前記定義の キレート剤との反応で誘導体化する。生成するペプチドコンジュゲートは、単純 な手法で放射性核種を強固に結合させる機能を果たす。ペプチドを修飾する好適 なキレート剤は、詳細に前記したとおりである。Ｎ−含有ジ−またはポリ酢酸ま たはそれらの誘導体は、例えば、前記したとおりの化合物であるが、各種の金属 放射性核種、例えばＩｎ−１１１およびＩｎ−１１３ｍ、をペプチド分子に結合 するのに抜群に好適であることが証明されている。ユーザーに提供するキットは 、上記（ｉ）項に定義した各成分を、使用説明書とともに含むこともできるし、 上記（ii）項に定義した、限られた短期間の貯蔵性しかもたない塩や放射性核種 のキレートの溶液は、別にユーザーの使い捨てのものとしてもよい。 Ｔｃ−９９ｍ、Ｒｅ−１８６またはＲｅ−１８８で標識した放射性医薬組成物 調製用のキットの場合は、本発明によるかかるキットは、(ｉ)項に定義した成分 に加えて、（ii）還元剤、および、所望によりキレーター、ならびに（iii）キ ットの成分を過テクネテート溶液としたＴｃ−９９ｍと、あるいは過レネート溶 液としたＲｅ−１８６またはＲｅ−１８８と反応させるための指示書と使用説明 書を含むことができる。所望により、キットの各成分は、両立できるものであれ ば一緒にすることができる。キットは、過テクネテートや過レネートを還元する ために、例えば、ジチオナイト、金属性還元剤または錯体安定化還元剤、例えば ＳｎＣｌ₂、Ｓｎ(II)−酒石酸塩、Ｓｎ(II)−リン酸塩、−ピロリン酸塩、また はＳｎ(II)−グルコヘプトネートのような、還元剤を含めねばならない。過テク ネ テートや過レネート溶液は、ユーザーが適当な生産者から簡単に入手できる。 放射性核種がキット自体の中に存在する場合、誘導体化ペプチドと錯体形成反 応は、中性媒体中で各成分を単に混ぜ合わせて反応を起こさせるるだけで行われ る。この目的のために、放射性核種は、前記定義の比較的に弱いキレーターに結 合したキレートの形で誘導体化したペプチドに供する。 キットが、前記定義の誘導体化ペプチドを含み、Ｔｃ−９９ｍ、Ｒｅ−１８６ またはＲｅ−１８８で標識した放射性医薬組成物の調製を意図するものである場 合、放射性核種は過テクネテートまたは過レネート溶液の形で別に加えるのが好 ましい。そのような場合、キットには、過テクネテートまたは過レネートを還元 する適当な還元剤、および所望によりキレーターを含める。還元剤として、例え ば、ジチオナイトや金属性還元剤を使用することができる。各成分は、両立でき るものであれば、任意に混合することができる。そのような単一構成のキットは 、好ましくは各成分は凍結乾燥して混合したものであるが、ユーザーが放射性核 種の溶液と反応させるのに格別に適したものである。上記キットのための還元剤 としては、金属性還元剤、例えば、Ｓｎ(II)、Ｃｅ(III)、Ｆｅ(II)、Ｃｕ(Ｉ) 、Ｔｉ(III)またはＳｂ(III)を使用するのが好ましく、Ｓｎ(II)が特に好ましい 。上記のキットを構成するペプチド、即ち、好ましくは誘導体化ペプチドは、溶 液の形態、例えば、生理学的食塩水溶液あるいは何かの緩衝溶液で供することも できるが、乾燥状態、例えば、凍結乾燥状態で供するのが好ましい。注射液の成 分として使用する場合は滅菌する必要があるが、成分が乾燥状態にある場合は、 ユーザーが、滅菌した生理学的食塩水を溶媒として使用しなければならない。所 望により、上記構成成分は常法により、例えば、アスコルビン酸、ゲンチシン酸 、またはそれらの酸の塩のような適当な安定化剤で安定化してもよく、あるいは その他の補助的成分、例えば、グルコース、ラクトース、マンニトール、および 類似物のような充填剤を含んでいてもよい。 本発明は、以下の実施例を参照として、さらに詳細に述べる。 実施例１．化合物１２の製造 ペプチドDTyr-Gly-Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂(化合物１２)は、 Chiron-Multipin合成技術(Geysen et al.，Proc.Natl．Acad．Sci．1964，81，3 998-4002；Geysen et al.，J．Immuno．Methods 1987，102，259-274)を用いて 合成する。そのペプチドは、ＨＰＬＣ(Merch Lichrosphere 100 RP-18，250×４ mm、勾配溶出(Ａ：水中0.1％オルソリン酸；Ｂ：９０％アセトニトリル中０．１ ％オルソリン酸；１５分間0−６７％Ｂ）；流速１.５ml；検出波長２１４nm)お よびイオン・スプレイ質量分析法で分析する。 結果：純度(ＨＰＬＣ) ：９７.８％ ＭＷ(ＩＳ-ＭＳ) ：１２４７.３(計算値１２４７.４) 実施例２．固相法によるＣＣＫ類似体およびＣＣＫ類似体を含有するＤＴＰＡの 合成と化合物１９−２４の合成のための一般法 固相ペプチド合成(ＳＰＰＳ)は、Fmoc(９−フルオレンメトキシカルボニル)法 を採用するApplied Biosystems Model 432共働ペプチド合成機を用いて実施する 。総括的な原理および方法は、当分野ではよく知られている。(E.Atherton and R.C．Sheppard，Information Press Ltd.，Oxford，England(1989)による “Fluorenemethoxycarbonyl-polyamide solid phase synthesis-General Synthesis and Development”,Chapter 3 in“Solid Phasepeptide sysnthesis -A practical Approach”参照)共通アミノ酸の３文字コードが使用される。珍な アミノ酸２,３−ジアミノプロピオン酸は略号Dprで表す。 下記の実施例では、９−フルオレンメトキシカルボニル(Fmoc)アミノ末端保護 アミノ酸を使用する。標準的なFmoc保護アミノ酸は全て、特記しない限り、市販 のものを購入する。Rinkアミド樹脂を用いるジシクロヘキシル−ジカルボジイミ ド／ヒドロキシベンゾトリアゾールとのカップリングは、カルボキシ末端アミド 用に使用する。合成が完了したら、生成物は、普通、トリフルオロ酢酸：フェノ ール：チアニソール：水(８５：５：５：５)から成る溶液を用いて、室温で６− １０時間切断される。ｔ−ブチルメチルエーテルで生成物を沈殿させ、遠心する 。ペプチドと樹脂を含有する固体混合物をｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、 ５・６回遠心して、残りの切断混合物(トリフルオロ酢酸：フェノール：チアニ ソール：水(８５：５：５：５))を除去する。アセトニトリル：水(2：3)混合物 を 残渣に加え、ろ過して、樹脂を除去する。粗製ペプチドを含有するろ液を凍結乾 燥させ、分取液体クロマトグラフィーにより純粋なペプチドを得る。こうして、 標識化合物１ないし１１に対応するペプチドは調製できる。ＤＴＰＡ(ジエチレ ントリアミンペンタ酢酸)を組み込む場合、Ｎ−末端Fmoc保護基は、合成機の標 準プロトコールを用いて合成機にて除去し、トリ−ｔ−ブチルジエチレントリア ミンペンタ酢酸３−４モル当量をＮ−末端への縮合のために使用する。切断およ び脱保護は、上記概略のとおり実施する。 次のＣＣＫ誘導体は、上記一般法に基づき合成した。分析は、大気圧イオン化 インターフェースによるFinnigan TSQ-700 Triple Quad質量分析にて実施した。 試料を０.１％トリフルオロ酢酸と共にフロー注入分析によりアセトニトリル／ 水に入れる。採用したイオン化法は、電気スプレイイオン化であり、機器は、陽 イオンモードで作動させた。 １．ＤＴＰＡ−Tyr²⁷−ＣＣＫ（２６−３３)：DTPA-Asp-Tyr-Met-Gly-Trp- Met-Asp-Phe-NH₂(化合物１９)。分子量 計算値：１４３７.５ 実測値：１４３ ６.８(Ｍ⁺＋１)。 ２．ＤＴＰＡ−Tyr²⁷,Nle^28,31−ＣＣＫ(２６−３３)：DTPA-Asp-Tyr-Nle-Gly- Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂(化合物２０)。分子量 計算値：１４０１.６ 実測値：１ ４０２.８(Ｍ⁺＋１)。 ３．ＤＴＰＡ−DAsp²⁶,Tyr²⁷,Nle^28,31−ＣＣＫ(２６−３３):DTPA-DAsp- Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂(化合物２１)。分子量 計算値：１４０１.６ 実測値：１４０２.８(Ｍ⁺＋１)。 ４．ＤＴＰＡ−DAsp²⁶,Tyr²⁷−ＣＣＫ(２６−３３)：DTPA-DAsp-Tyr-Met- Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH₂(化合物２２)。分子量 計算値：１４３７.５ 実測値 ：１４３８.８(Ｍ⁺＋１)。 ５．Dpr²⁶(β−ＤＴＰＡ）−Tyr²⁷,Nle^28,31−ＣＣＫ(２６−３３)：Dpr²⁶(β− DTPA)-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂(化合物２３)。分子量 計算値：１３ ７２.６ 実測値：１３７３.７(Ｍ⁺＋１)。 ６．ＤＴＰＡ−Tyr²⁷,Thr²⁸,Nle³¹−ＣＣＫ(２６−３３)：DTPA-Asp-Tyr-Thr- Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂(化合物２４)。分子量 計算値：１３８９.５ 実測値 :１３９０.５(Ｍ⁺＋１)。 実施例３．¹¹⁵Ｉｎ標識化合物２５および２６の製造 ペプチドを５mＭＮａＨＣＯ₃に濃度2.0mg/mlで溶解する。標識条件は、ペプチ ドに対する¹¹⁵Ｉｎ⁺³(ＩｎＣｌ₃として)の比率１.５：１.０を用いて行われる。 ペプチド溶液（１００μgペプチド、７１.４nmol）５０μlに、０.０５Ｎ Ｈ Ｃl溶液(１.０mg/ml)中¹¹⁵ＩｎＣｌ₃２３.７μl(１０７.１nmol)を加える。水を 加えて、最終反応容量２００μlにする。室温で１５分後、溶液を凍らせ、続い て凍結乾燥させる。乾燥¹¹⁵Ｉｎ錯体ペプチドを１０mＭＮａＨＣＯ₃に再溶解さ せ、逆相ＨＰＬＣおよび質量分析法により分析する。 上記標識法では、化合物２５(¹¹⁵In-DTPA-Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe- NH₂)および２６(¹¹⁵In-DTPA-DAsp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂)を調製し た。ＨＰＬＣ分析は、これらのペプチドが¹¹⁵Ｉｎと＞９９％錯体形成している ことを示している。質量分析により、予想分子量が得られた。 実施例４．非標識化合物での受容体アフィニティー研究 化合物１５、１６および１８は、比較のためだけに使用したものであって、本 発明の範囲内のものではない。様々な腫瘍試料の１０μｍおよび２０μm厚クリ オスタット切片について受容体オートラジオグラフィーを実施する。 非標識ＣＣＫ−８(＝Asp-Tyr(SO₃H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH₂、化合物１ ６)および非標識脱硫酸化ＣＣＫ−８(=Asp-Tyr-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe- NH₂、化合物１７)は、Bachem AG，Bubendorf，Switzerlandから入手する。非標 識ＣＣＫ−１０類似体(＝D-Tyr-Gly-Asp-Tyr(SO₃H)-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp- Phe-NH₂、化合物１８)は、Research Plus Laboratories，Bayonne，NJ，USAから 入手する。 ¹²⁵Ｉ-標識ペプチドは、Greenwood et al．(Biochemical Journal 1963，89， 114-123)に初期に報告された方法に従うクロラミンＴヨウ素化法により調製する 。 [¹²⁵Ｉ−Ｄ−Tyr²⁴］,Ｎ1e^28,31−ＣＣＫ２４−３３標識ペプチド１５(＝[¹²⁵ I-D-Tyr]-Gly-Asp-Tyr(SO₃H)-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂)を逆相ＲＣ ₁₈カ ラ ムおよび溶出液としてブタン−スルホン酸を用いるＨＰＬＣにより分離する。モ ノ¹²⁵ヨウ素化化合物をＨＰＬＣからシングルピークとして溶出させ、質量分析 法により分析する。比活性：２０００Ｃｉ/mmol。組織をクリオスタット上で切 断し、顕微鏡スライド上に固定し、次いで、−２０℃で少なくとも３日間貯蔵し て、組織のスライドに対する粘着性を高める。スライド固定組織切片を室温に到 達させ、５０mmol/ｌトリス−ＨＣｌ、１３０mmol/ｌＮａＣｌ、４.７mmol/lＫ Ｃｌ、５mmol/lＭｇＣｌ₂、１mmol/ｌグリコール−ビ(β−アミノエチルエーテ ル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラ酢酸エチレンおよび０.５％ウシ血清アルブミン、 ｐＨ７.４(プレインキュベーション溶液)中で３０分間２５℃でプレインキュベ ーションする。次いで、スライドを、ウシ血清アルブミンを省略して次の化合物 ：２０００dpm/100μl¹²⁵Ｉ−ＣＣＫ、０.０２５％バシトラシン、１mmol/ｌジ チオトレイトール、２μg/mlキモスタチンおよび４μg/mlロイペプチン、ｐＨ６ .５を加えた以外はプレインキュベーション溶液と同じ培地を含有する溶液にて インキュベーションする。スライドを、Mantyh et al．(Gastroenterology 1994 ，107，1019-30)に記載のようにして、室温で放射性リガンドと共に150分間イン キュベーションする。非特異的結合を判断するために、対をなした連続切片を、 ＣＣＫ−８(硫酸化)をインキュベーション培地に加えた以外は上記のようにイン キュベーションする。インキュベーション後、スライドを氷冷プレインキュベー ション溶液、ｐＨ７.４にて各３０秒間４回洗浄して濯ぎ、氷冷水に浸し、次い で、冷気流下、冷蔵庫にてすばやく乾燥させる。続いて、放射能の正確な位置を 検出するために、切片を³Ｈ−ウルトロフィルム(Ultrofi1m)に１週間さらす。 全ての腫瘍で、生物学的に活性なまたは不活性な様々なペプチドの濃度を増大 させながら、腫瘍の連続切片を用いる置換実験を実施する(Reubi et al.による 上記刊行物参照)。硫酸化ＣＣＫと比較するため、非硫酸化ＣＣＫ並びにソマト スタチンを使用する。 添付の図１は、３種の異なる腫瘍：Ａ＝髄様甲状腺癌（ＭＴＣ）およびＢ＝小 細胞肺癌（ＳＣＬＣ）およびＣ＝胃腸膵臓腫瘍（ＧＥＰ−Ｔｕ）の組織切片に対 する[¹²⁵I]-ＣＣＫ-１０類似体(化合物１５)結合の置換曲線を示す。組織切片 を２０,０００cpm／１００μl［¹²⁵Ｉ]-ＣＣＫ-１０および増加濃度の非標識Ｃ ＣＫ-８(非硫酸化)(▲)、ＣＣＫ-８(硫酸化)(●)またはソマトスタチン(○)と共 にインキュベーションする。各ポイントは、腫瘍領域で測定された結合の光学密 度を表す。非特異的結合は、全ての値から差し引く。全ての場合で、リガンドは 硫酸化ＣＣＫにより完全に置換されており、非硫酸化ＣＣＫはＧＥＰ−Ｔｕにお いて不活性であるのに対し、ソマトスタチンは３種の腫瘍全てについてナノモル 範囲で不活性である。 この実験は、ＭＴＣおよびＳＣＬＣ発現ＣＣＫ−Ｂ腫瘍およびＧＥＰ−Ｔｕ発 現ＣＣＫ−Ａ受容体がそれぞれ、硫酸化および非硫酸化放射性標識CＣＫの両方 でまたは硫酸化放射性標識ＣＣＫのみで検出できることを示す。よって、腫瘍発 現ＣＣＫ−Ｂ受容体は、組織または腫瘍を発現するＣＣＫ−Ａ受容体の作用を乱 すことなく、非硫酸化放射性標識ＣＣＫで選択的に検出できると結論付けること ができる。 実施例５．非標識ＤＴＰΛ置換化合物１９−２４での受容体アフィニティー研究 実験は、実施例４に記載のとおり行う。実施例２に記載のようにして製造した ＤＴＰＡ置換ＣＣＫ−類似体の置換曲線を計測して、ＤＴＰＡ基の作用および他 のアミノ酸による幾つかのアミノ酸の置換作用を測定する。 添付の図２は、２種の異なる腫瘍：Ａ＝髄様甲状腺癌（ＭＴＣ）およびＢ＝異 なるＤＴＰＡ−置換硫酸化ＣＣＫ−８の髄膜腫の組織に対する[¹²⁵Ｉ]-ＣＣＫ- １０(化合物１５)結合の置換曲線を示す。組織切片を２０,０００cpm／１００μ l[¹²⁵Ｉ]-ＣＣＫ-１０および増加濃度の化合物１６(ＣＣＫ-８(硫酸化)(●)、化 合物１９(■)、化合物２０(△)、化合物２１(◇)、化合物２２(▲)、化合物２３ (□)および化合物２４(○)と共にインキュベーションする。各ポイントは、腫瘍 領域で測定された結合の光学密度を表す。非特異的結合は、全ての値から差し引 く。ＣＣＫ−５受容体を有するＭＴＣでは、リガンドは全ての化合物により完全 に置換されている。ＣＣＫ−Ａ受容体を有する髄膜腫では、硫酸化化合物１６に よってのみ置換されている。 この実験は、本発明のＣＣＫ類似体がＤＴＰＡで置換後、および２６、２８お よび３１位でのアミノ酸置換後、ＣＣＫ−Ｂ受容体に対するアフィニティーを保 持しており、ＣＣＫ−Ａ受容体に対するアフィニティーを持たないことを示して いる。 実施例６．¹¹⁵Ｉｎ−ＤＴＰＡ置換化合物２５および２６での受容体アフィニテ ィー研究 実験は、実施例４に記載のとおり行う。実施例３に記載のようにして製造した¹¹⁵ Ｉｎ−ＤＴＰＡ置換ＣＣＫ−類似体の置換曲線を比較して、¹¹⁵Ｉｎ−ＤＴＰ Ａ基の作用および他のアミノ酸による幾つかのアミノ酸の置換作用を測定する。 添付の図３は、２種の異なる¹¹⁵Ｉｎ−ＤＴＰＡ置換脱硫酸化ＣＣＫ−８類似 体の髄様甲状腺癌（ＭＴＣ）の組織に対する[¹²⁵Ｉ]-ＣＣＫ-１０(化合物１５) 結合の置換曲線を示す。組織切片を２０,０００cpm/１００μl[¹²⁵Ｉ]-ＣＣＫ- １０および増加濃度の化合物１６(ＣＣＫ-８(硫酸化)(●)、化合物２５(▲)およ び化合物２６(■)と共にインキュベーションする。各ポイントは、腫瘍領域で測 定された結合の光学密度を表す。非特異的結合は、全ての値から差し引く。全て の場合で、リガンドは完全に置換されている。 この実験は、本発明のＣＣＫ類似体が¹¹⁵Ｉｎ−ＤＴＰＡで置換後、および２ ６、２８および３１位でのアミノ酸置換後、受容体に対するアフィニティーを保 持していることを示している。 実施例７ 実験は、実施例４に記載のとおり行う。[¹²⁵Ｉ]-ＣＣＫ-１０類似体の代わり に、脱硫酸化[¹²⁵Ｉ]-ＣＣＫ-１０化合物(＝¹²⁵I[D-Tyr-Gly-Asp-Tyr-Nle-Gly-T rp-Nle-Asp-Phe-NH₂])を実施例１に記載のように化合物１２のヨウ素化により製 造する。ヨウ素化後に得られた２種のモノヨウ素化化合物１３および１４は、逆 相ＲＣ₁₈カラムと溶出液としてブタン−スルホン酸を用いて、ＨＰＬＣにより分 離する。２種のモノ−¹²⁵Ｉヨウ素化化合物をシングルピークとしてＨＰＬＣか ら溶出させ、質量分析法により分析する。添付の図４は、髄様甲状腺癌（ＭＴＣ ）の組織切片に対する[¹²⁵Ｉ]-脱硫酸化-ＣＣＫ-１０結合(化合物１３または１ ４)の置換曲線を示す。組織切片を２０,０００cpm／１００μl[¹²⁵Ｉ]-脱硫 酸化-ＣＣＫ-１０および増加濃度の化合物１７(ＣＣＫ-８(非硫酸化)(▲)、化合 物１６(ＣＣＫ-８(硫酸化)(●)、ＣＣＫ-１０(非硫酸化)(▼)またはソマトスタ チン(○)と共にインキュベーションする。各ポイントは、腫瘍領域で測定された 結合の光学密度を表す。非特異的結合は、全ての値から差し引く。全ての場合で 、硫酸化および非硫酸化ＣＣＫによりリガンドは完全に置換されるのに対し、ソ マトスタチンはナノモル範囲で不活性である。２種の異なるモノ−¹²⁵Ｉヨウ素 化化合物は、同じアフィニティーを持つようである。添付の図５は、ＭＴＣにお いてＣＣＫ‐８受容体に対する¹²⁵Ｉ-脱硫酸化-ＣＣＫ-１０リガンドの結合のオ ートラジオグラム：Ａ＝リガンドの総結合を示すオートラジオグラム；Ｂ＝(１ ０^-6脱硫酸化ＣＣＫ‐１０類似体の存在下での)非特異的結合を示すオートラジ オグラムを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 43/00 37/02

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．組織における悪性腫瘍およびその転移を検出および位置特定する方法であっ て、その組織は健常状態でヒト体内にＣＣＫレセプターの妨害量を含むことがな く、 （ｉ)一般式 （式中、(Ｘａａ)_nは、同じまたは相違する０−２５のアミノ酸部分を表し、Ａ ｌａ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｄｐｒ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｈ ｉｓ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｐｙｒ、Ａｒｇ、Ｔｙｒ、Ｔ ｒｐ、Ｖａｌ、およびＰｈｅから選択される； ｍ=０または１； ＸｂｂはＡｓｐ、Ｄｐｒ、ＧｌｕまたはＰｙｒであり、但しｎ＝０のときはＸｂ ｂはＰｙｒのみである； ＸｃｃはＭｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである； ＸｄｄはＭｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである； Ｒ₂はヒドロキシ基、アセトキシ基またはアミノ基である） の化合物、 またはアミノ酸部分の遊離ＮＨ₂基とＲ₁ＣＯＯＨ（式中、Ｒ₁は（Ｃ₁−Ｃ₃）ア ルカノイル基、アリールカルボニル基またはアリール（Ｃ₁−Ｃ₃）アルカノイル 基である）とから形成される該化合物の酸アミド； またはアミノ酸部分の遊離ＮＨ２_基と他のアミノ酸部分の遊離ＣＯＯＨ基とから 形成される該化合物のラクタム； またはアビジンあるいはビオチンとの該化合物のコンジュゲート； から誘導されるペプチドを外部イメージングのために十分な量で含み、該ペプチ ドは、（ａ）^99mＴｃ、²⁰³Ｐｂ、⁶⁷Ｇａ、⁶⁸Ｇａ、⁷²Ａｓ、¹¹¹Ｉｎ、^113mＩｎ 、⁹⁷Ｒｕ、⁶²Ｃｕ、⁶⁴Ｃｕ、⁵²Ｆｅ、^52mＭｎおよび⁵¹Ｃｒからなる群より選ば れる放射性金属アイソトープ、（ｂ）Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、ＣＯ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｐ ｒ、 Ｎｄ、Ｓｍ、Ｙｂ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、ＨｏおよびＥｒからなる群より選ばれる 常磁性金属原子、または（ｃ）¹²³Ｉ、¹³¹Ｉ、⁷⁵Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、⁷⁷Ｂｒおよび⁸² Ｂｒからなる群より選ばれる放射性ハロゲンアイソトープでもって標識されてお り、次いで（ii）体内における該腫瘍の検出および位置特定ができるように、バ ックグラウンド活性に関してヒト体内の標識部位を決定するため、放射性スキャ ンニングまたは磁気共鳴イメージングにより該ヒトに外部イメージングを行うこ とを含む方法。 ２．組織における悪性腫瘍およびその転移を検出および位置特定する方法であっ て、その組織は健常状態でヒト体内にＣＣＫレセプターの妨害量を含むことがな く、(ｉ)請求項１に定義された一般式Ｉの化合物、またはアミノ酸部分の遊離Ｎ Ｈ₂基およびＲ₁ＣＯＯＨから形成される該化合物の酸アミド； またはアミノ酸部分の遊離ＮＨ₂基と他のアミノ酸部分の遊離ＣＯ₂Ｈ基とから形 成される該化合物のラクタム； またはアビジンあるいはビオチンとの該化合物のコンジュゲート； （うち、（Ｘａa）_n、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、ｍ、Ｒ₁およびＲ₂は請求項１と 同じ意味を有す）から誘導されるペプチド（ペプチドは¹⁶¹Ｔｂ、¹²³Ｉまたは^{12 5} Ｉで標識されている）を、ガンマ検出プローブによる検出のために十分な量で 含有する組成物を該ヒトに投与し、次いで、(ii)活性物質を該腫瘍中に結合およ び捕捉せしめた後、および放射能の血中クリアランス後に、該ヒトに対し、ガン マ検出プローブを使用して該ヒト体内の関連箇所に放射免疫検出法を行うことを 含む方法。 ３．組織における悪性腫瘍の治療的処置の方法であって、その組織は健常状態で ヒト体内にＣＣＫレセプターの妨害量を含むことがなく、請求項１に定義された 一般式Iの化合物、またはアミノ酸部分の遊離ＮＨ₂基およびＲ₁ＣＯＯＨから形 成される該化合物の酸アミド； またはアミノ酸部分の遊離ＮＨ₂基と他のアミノ酸部分の遊離ＣＯ₂Ｈ基とから形 成される該化合物のラクタム； またはアビジンあるいはビオチンとの該化合物のコンジュゲート； （うち、（Ｘａａ）_n、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、ｍ、Ｒ₁およびＲ₂は請求項１ と同じ意味を有し、該ペプチドは¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、⁷⁷ＡＳ、⁹⁰Ｙ、⁶⁷Ｃｕ、^{16 9} Ｅｒ、¹²¹Ｓｎ、¹²⁷Ｔｅ、¹⁴²Ｐｒ、¹⁴³Ｐｒ、¹⁹⁸Ａｕ、¹⁹⁹Ａｕ、¹⁶¹Ｔｂ、^{10 9} Ｐｄ、¹⁶⁵Ｄｙ、¹⁴⁹Ｐｍ、¹⁵¹Ｐｍ、¹⁵³Ｓｍ、¹⁵⁷Ｇｄ、¹⁵⁹Ｇｄ、¹⁶⁶Ｈｏ、^{17 2} Ｔｍ、¹⁶⁹Ｙｂ、¹⁷⁵Ｙｂ、¹⁷⁷Ｌｕ、¹⁰⁵Ｒｈ、¹¹¹Ａｇ、¹²⁴Ｉおよび¹³¹Ｉから なる群より選ばれるアイソトープで標識されている）から誘導されるペプチドを 、腫瘍と戦い、それを抑制するのに十分な量で、含有する組成物を投与すること を含む方法。 ４．検出され、位置特定され、または治療的に処置される腫瘍およびその転移が 小細胞肺癌、髄様甲状腺癌、乳癌、間質性卵巣癌および筋肉腫からなる群より選 ばれることを特徴とする、請求項１−３の方法。 ５．検出され、位置特定され、または治療的に処置される腫瘍およびその転移が 小細胞肺癌および髄様甲状腺癌からなる群より選ばれることを特徴とする、請求 項４の方法。 ６．該ペプチドがH-DTyr-Gly-Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂、H- Asp-Tyr-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH₂、H-Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp- Phe-NH₂、H-DAsp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂、H-DAsp-Tyr-Met- Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH₂およびH-Dpr-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂からな る群から選ばれ、好ましくはH-Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂またはH-D Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂であることを特徴とする、請求項１−５ の方法。 ７．該ペプチドが¹²³Ｉ、¹²⁴Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³¹、⁷⁵Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、⁷⁷Ｂｒおよび⁸² Ｂｒからなる群から選ばれる放射性ハロゲンアイソトープで標識され、該放射性 ハロゲンアイソトープがペプチドのＴｙｒまたはTｒｐ部分に、または置換Ｒ₁の アリール基に付着している、請求項１−６に定義された標識化ペプチドを含有す る組成物を該生体に投与することを含む、請求項１−６の方法。 ８．該ペプチドが（ａ）放射性金属アイソトープ^99mＴｃ、²⁰³Ｐｂ、⁶⁶Ｇａ、⁶⁷ Ｇａ、⁶⁸Ｇａ、⁷²Ａｓ、¹¹¹Ｉｎ、^113mＩｎ、^114mＩｎ、⁹⁷Ｒｕ、⁶²Ｃｕ、^{6 4} Ｃｕ、⁵²Ｆｅ、^52mＭｎ、⁵¹Ｃｒ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、⁷⁷Ａｓ、⁹⁰Ｙ、⁶⁷Ｃｕ、¹⁶⁹ Ｅｒ、^117mＳｎ、¹²¹Ｓｎ、¹²⁷Ｔｅ、¹⁴²Ｐｒ、¹⁴³Ｐｒ、¹⁹⁸Ａｕ、¹⁹⁹Ａｕ 、¹⁴⁹Ｔｂ、¹⁶¹Ｔｂ、¹⁰⁹Ｐｄ、¹⁶⁵Ｄｙ、¹⁴⁹Ｐｍ、¹⁵¹Ｐｍ、¹⁵³Ｓｍ、¹⁵⁷Ｇｄ 、¹⁶⁶Ｈｏ、¹⁷²Ｔｍ、¹⁶⁹Ｙｂ、¹⁷⁵Ｙｂ、¹⁷⁷Ｌｕ、¹⁰⁵Ｒｈおよび¹¹³Ａｇから なる群、または（ｂ）常磁性金属原子Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｐ ｒ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｙｂ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、ＨｏおよびＥｒからなる群より選ば れる金属でもって標識されており、該金属原子は、該原子をキレートするキレー ト基によってペプチドに付着し、キレート基は、アミド結合によって、またはス ペーサー基を介してペプチド分子に結合している、請求項１−７に定義された標 識化ペプチドを含有する組成物を該生体に投与することを含む、請求項１−６の 方法。 ９．Ｎ_tＳ_(4-t)四座配位子キレート剤（うちｔ＝２−４）により、またはエチレ ンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)、ジエチレントリアミンテトラ酢酸(ＤＴＰＡ) 、シクロヘキシル１,２−ジアミンテトラ酢酸(ＣＤＴＡ)、エチレングリコール −Ｏ,Ｏ'−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラ酢酸(ＥＧＴＡ) 、Ｎ,Ｎ−ビス（ヒドロキシベンジル）−エチレンジアミン−Ｎ,Ｎ'−ジ酢酸(Ｈ ＢＥＤ)、トリエチレンテトラミンヘキサ酢酸(ＴＴＨＡ)、１,４,７,１０−テト ラアザシクロドデカン−Ｎ,Ｎ',Ｎ'',N'''−テトラ酢酸(ＤＯＴＡ)、ヒドロキシ エチルジアミントリ酢酸(ＨＥＤＴＡ)、１,４,８,１１−テトラアザシクロテト ラデカン−Ｎ,Ｎ’,Ｎ'',Ｎ'''−テトラ酢酸(ＴＥＴＡ)、置換ＤＴＰＡ、置換Ｅ ＤＴＡより、あるいは一般式 (式中、Ｒは、分枝または非分枝でＮ、ＯまたはＳより選ばれる１またはそれ以 上のヘテロ原子、および／または１またはそれ以上のＮＨ基が介在し得る選択的 に置換されたヒドロカルビル基であり、Ｑは、ペプチドのアミノ基と反応するこ とができる基であり、好ましくはカルボニル、カルビミドイル、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルカルビミドイル、Ｎ−ヒドロキルカルビミドイルおよびＮ−（Ｃ₁− Ｃ₆）アルコキシカルビミドイルから選ばれる基である)、そして の化合物より誘導されるキレート剤によってキレートされ、 および該選択的に存在するスペーサー基がビオチニル部分であるか、または一般 式 （式中、Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキリデン基またはＣ₂−Ｃ₁₀ アルケニレン基であり、Ｘはチオカルボニル基または （式中、Ｐは１−５である） を有する、 金属原子で標識されたペプチドを該組成物が含む、請求項８の方法。 １０．ヒト生体において、転移を含む悪性ヒト腫瘍を検出および位置特定するた めの診断組成物を製造するために請求項１、２および４−９に定義された標識化 ペプチドの使用。 １１．ヒト生体において、転移を含む悪性ヒト腫瘍を治療的処置するための医薬 組成物を製造するのに、請求項３−９に定義された標識化ペプチドの使用。 １２．薬学的に許容される担体物質および所望により少なくとも１種の薬学的に 許容されるアジュバントに加えて、活性物質として、 ガンマ検出プローブの夫々の検出による外的イメージングのために、または腫瘍 と戦い、それを抑制するために十分な量で、請求項１に定義された一般式Ｉの化 合物、またはアミノ酸部分の遊離ＮＨ₂基およびＲ₁ＣＯＯＨから形成される該化 合物の酸アミド； またはアミノ酸部分の遊離ＮＨ₂基と他のアミノ酸部分の遊離ＣＯ₂Ｈ基とから形 成される該化合物のラクタム； またはアビジンあるいはビオチンとの該化合物のコンジュゲート； （うち、（Ｘａａ）_n、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、ｍ、Ｒ₁およびＲ₂は請求項１ と同じ意味を有す）から誘導されるペプチドを含み、 該ペプチドは、（ａ）^99mＴｃ、²⁰³Ｐｂ、⁶⁶Ｇａ、⁶⁷Ｇａ、⁶⁸Ｇａ、⁷²Ａｓ、^{11 1} Ｉｎ、^113mＩｎ、^114mＩｎ、⁹⁷Ｒｕ、⁶²Ｃｕ、⁶⁴Ｃｕ、⁵²Ｆｅ、^52mＭｎ、⁵¹Ｃ ｒ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、⁷⁷Ａｓ、⁹⁰Ｙ、⁶⁷Ｃｕ、¹⁶⁹Ｅｒ、^117mＳｎ、¹²¹Ｓｎ、¹²⁷ Ｔｅ、¹⁴²Ｐｒ、¹⁴³Ｐｒ、¹⁹⁸Ａｕ、¹⁹⁹Ａｕ、¹⁴⁹Ｔｂ、¹⁶¹Ｔｂ、¹⁰⁹Ｐｄ、¹⁶⁵ Ｄｙ、¹⁴⁹Ｐｍ、¹⁵¹Ｐｍ、¹⁵³Ｓｍ、¹⁵⁷Ｇｄ、¹⁶⁶Ｈｏ、¹⁷²Ｔｍ、¹⁶⁹Ｙｂ、¹⁷⁵ Ｙｂ、¹⁷⁷Ｌｕ、¹⁰⁵Ｒｈおよび¹¹¹Ａｇからなる群より選ばれる放射性金属ア イソトープ、（ｂ）Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｓm、 Ｙｂ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、ＨｏおよびＥｒからなる群より選ばれる常磁性金属原 子、または（ｃ）¹²³Ｉ、¹³¹Ｉ、⁷⁵Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、⁷⁷Ｂｒおよび⁸²Ｂｒからなる 群より選ばれる放射性ハロゲンアイソトープでもって標識されている、 請求項１、２または３の方法に使用される医薬組成物。 １３．活性物質がDTPA-Asp-Tyr-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH₂、DTPA-Asp- Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂、DTPA-DAsp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp- Phe-NH₂、DTPA-DAsp-Tyr-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH₂およびDpr(β- DTPA)-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂からなる群より選ばれる誘導体化ペ プチドであり、該誘導体化ペプチドが請求項８に定義された金属で標識されてい ることを特徴とする、請求項１２の組成物。 １４．該誘導体化ペプチドがDTPA-Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂または DTPA-DAsp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂であることを特徴とする、請求項 １３の組成物。 １５．薬学的に許容される担体物質および所望により少なくとも１種の薬学的に 許容されるアジュバントに加えて、活性物質として、悪性腫瘍を内部操作的に検 出および位置特定するのに十分な量で、[¹²⁵I-D-Tyr]-Gly-Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp -Nle-Asp-Phe-NH₂およびD-Tyr-Gly-Asp[¹²⁵I-Tyr]-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe- NH₂からなる群より選ばれたペプチドを含む、請求項２の方法に用いる医薬組成 物。 １６.請求項８に定義された金属原子で標識されている該ペプチドを請求項１２ 、４１３および１４の組成物における有効成分として用いる標識化ペプチド。 １７．請求項１５に定義された化学構造を有する該ペプチドを請求項１５の組成 物における有効成分として用いる標識化ペプチド。 １８．請求項１に定義された一般式Ｉの化合物、またはアミノ酸部分の遊離ＮＨ₂ 基およびＲ₁ＣＯＯＨから形成される該化合物の酸アミド； またはアミノ酸部分の遊離ＮＨ₂基と他のアミノ酸部分の遊離ＣＯ₂Ｈ基とから形 成される該化合物のラクタム； またはアビジンあるいはビオチンとの該化合物のコンジュゲート； （うち、（Ｘａａ）_n、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、ｍ、Ｒ₁およびＲ₂は請求項１ と同じ意味を有す）から誘導されるペプチドを含み、アミド結合によってまたは スペーサー基を介してペプチド分子に結合しているキレート基で誘導体化されて いる誘導体化ペプチドを、比較的弱いキレート剤と結合した塩またはキレートの 形で請求項８に定義された金属原子と反応し、錯体を形成することを特徴とする 請求項１６の金属原子標識化ペプチドを製造する方法。 １９．請求項１に定義された一般式Ｉの化合物、またはアミノ酸部分の遊離ＮＨ₂ 基およびＲ₁ＣＯＯＨから形成される該化合物の酸アミド； またはアミノ酸部分の遊離ＮＨ₂基と他のアミノ酸部分の遊離ＣＯＯＨ基とから 形成される該化合物のラクタム； またはアビジンあるいはビオチンとの該化合物のコンジュゲート； （うち、（Ｘａａ）_n、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、ｍ、Ｒ₁およびＲ₂は請求項１ と同じ意味を有す）から誘導されるペプチドを含み、アミド結合によってまたは スペーサー基を介してペプチド分子に結合しているキレート基で誘導された、請 求項１８に定義された誘導体化ペプチド。 ２０．DTPA-Asp-Tyr-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH₂、DTPA-Asp-Tyr-Nle- Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂、DTPA-DAsp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH2、 DTPA-DAsp-Tyr-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH₂およびDpr(β-DTPA)-Tyr- Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂からなる群から選ばれ、該誘導体化ペプチドが好 ましくはDTPA-Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂またはDTPA-DAsp- Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH₂である、請求項１９に定義された誘導体化ペ プチド。