【発明の詳細な説明】
間質性膀胱炎の治療または予防方法発明の背景
タキキニン（tachykinin）は共通のアミド化カルボキシ末端配列を共有するペ
プチドファミリーである。サブスタンスＰはこのファミリーの最初に単離される
べきペプチドであったが、その精製および一次配列の決定は１９７０年代初期ま
でなされなかった。
１９８３年から１９８４年にかけて、多くのグループが、現在ニューロキニン
Ａ（サブスタンスＫ、ニューロメジンＬ、およびニューロキニンαとしても知ら
れている）およびニューロキニンＢ（ニューロメジンＫおよびニューロキニンβ
としても知られている）と呼ばれている新たに２種類の咄乳動物のタキキニンを
単離したことを報告した（これらの発見に関する総説についてはJ.E.Maggio，
Peptides，６(増刊号３)：２３７−２４３（１９８５）参照）。
タキキニンは中枢および末梢神経系の両方に広く分布し、神経から放出され、
ほとんどの場合、標的組織の膜上に発現する特異的レセプターの活性化に依存し
て種々の生物学的作用を発揮する。タキキニンは多くの非神経組織でも産生され
る。
哺乳動物のタキキニンであるサブスタンスＰ、ニューロキニンＡおよびニュー
ロキニンＢは、それぞれＮＫ−１、ＮＫ−２およびＮＫ−３と呼ばれる３つの主
なレセプターサブタイプを介して作用する。これらのレセプターは種々の器官に
存在する。
とりわけ、サブスタンスＰは、片頭痛および関節炎に関連する疼痛を含む痛覚
の神経伝達に関与すると考えられている。これらペプチドは、炎症性腸疾患のよ
うな消化管の疾病や障害にも関与している。タキキニンは、以下で述べる種々の
他の疾患にも役割を演じている。
タキキニンは、疼痛または痛覚、特に片頭痛の感覚および伝達を取り次ぐのに
主要な役割を演じている（例えば、S.L.Shepheardら、British Journal of
Pharmacology，108:11-20(1993)；S.M.Moussaouiら、European Journal of
Pharmacology，238:421-424(1993)およびW.S.Leeら、British Journal of
Pharmacology，112:920-924(1994)参照）。
タキキニン過剰に関連する種々の疾患から見て、タキキニンレセプターアンタ
ゴニストの開発はこれらの臨床的病状を制御するのに役立つであろう。最も初期
のタキキニンレセプターアンタゴニストはペプチド誘導体であった。該アンタゴ
ニストは、代謝的に不安定であったため医薬的有用性は限られていると考えられ
た。
最近の刊行物に、一般的に、初期のタキキニンレセプターアンタゴニストのク
ラスより優れた経口的バイオアベイラビリティ（生物学的利用能）と代謝安定性
を有する新しいクラスの非ペプチジルタキキニンレセプターアンタゴニストが記
載された。そのような新しい非ペプチジルタキキニンレセプターアンタゴニスト
の例は、米国特許第5,328,927号（1994年７月12日発行）、米国特許第5,360,820
号(1994年11月１日)、米国特許第5,344,830号（1994年９月６日発行）、米国特
許第5,331,089号（1994年７月19日発行）、欧州特許公開第591,040A1号（1994年
４月６日公開）、欧州特許公開第WO94/01402号（1994年１月20日公開）、特許協
力条約公開第WO94/04494号（1994年３月３日公開）、および特許協力条約公開第
WO93/011609号（1993年１月21日公開）に記載されている。
間質性膀胱炎は膀胱の慢性衰弱性炎症性障害である。該疾患は、典型的には約
４０歳代で生じる病状の発症を伴う年齢約３０〜６０歳の範囲の女性に最も普通
に見られる。間質性膀胱炎は、膀胱の形態的および組織学的変化に関連した膀胱
充満、頻尿、夜尿、排尿障害、緊急および刺激性排尿を伴う恥骨上圧迫および疼
痛といった多くの泌尿器の障害を特徴とする。該病状は、膀胱表面は冒されずに
膀胱の内層の細胞間隙（すなわち間質）が影響を受けると考えられているため「
間質性膀胱炎」として特徴付けられる。
尿道症候群は、種々の上記病状を有する女性が罹患する病因の不明な関連有痛
性排尿障害である。
米国特許第5,145,859号（1992年９月８日発行）（この内容は本明細書の一部
を構成する）に記載のように、間質性膀胱炎および尿道症候群の病因に関して異
なる理論に基づいた、該病状を治療するための多くの化合物が提唱されている。
現在のところ、これらの治療管理で完全に有効と考えられているものはない。現
在、罹患集団内には現在市販されている間質性膀胱炎治療薬に対する不満があり
、より有効で安全な治療法が求められている。発明の要約
本発明は、哺乳動物の間質性膀胱炎または尿道症候群を治療または予防するた
めの方法であって、それを必要とする野乳動物に対し、有効量の、式Ｉ：
［式中、Ｒ1およびＲ2は独立して水素、メチル、メトキシ、クロロおよびトリフ
ルオロメチルからなる群から選ばれ（ただし、Ｒ1およびＲ2はその一つだけが水
素であることができる）、
Ｙは
Ｎ−Ｒa、またはＣＨ−ＮＲbＲcである（ここで、Ｒa、ＲbおよびＲcは独立して
水素およびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選ばれる）］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を投与するこ
とを含む方法を提供する。詳細な説明および好ましい態様
本実施例で用いている用語と略語は、特記しない限りその通常の意味を持つ。
例えば、「℃」は摂氏温度であり、「Ｎ」は、規定または規定度を表し、
「mol」はモルまたはモル（複数）を表し、「mmol」はミリモルまたはミリモル
（複数）を表し、「ｇ」はグラムまたはグラム（複数）を表し、「ｋｇ」はキロ
グラムまたはキログラム（複数）を表し、「Ｌ」はリットルまたはリットル（複
数）を表し、「ｍＬ」はミリリットルまたはミリリットル（複数）を意味し、
「Ｍ」はモルまたはモル濃度を表し、「ＭＳ」は質量分析法を表し、また「ＮＭ
Ｒ」は核磁気共鳴分析法を表す。
本明細書で用いている用語「Ｃ1−Ｃ6アルキル」は、炭素数１〜６の直鎖また
は分岐鎖の一価飽和脂肪族鎖を表し、これにはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘ
キシルが含まれるがこれに限定されるものではない。用語「Ｃ1−Ｃ6アルキル」
にはその定義内に用語「Ｃ1−Ｃ3アルキル」が含まれる。
「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。
本明細書で用いている用語「ハロホルメート」は、ハロギ酸のエステルを表す
。この化合物は式：
[式中、Ｘはハロであり、ＲdはＣ1−Ｃ6アルキルである]を有する。好ましいハ
ロホルメートはブロモホルメートおよびクロロホルメートである。特に好ましい
のはクロロホルメートである。ＲdがＣ3−Ｃ6アルキルであるハロホルメートが
特に好ましい。最も好ましいのはイソブチルクロロホルメートである。
本発明の方法で製造される化合物は不斉中心を有する。このキラル中心を有す
る結果として本発明において製造された化合物は、ラセメート、エナンチオマー
混合物および個々のエナンチオマーとして、ならびにジアステレオマーおよびジ
アステレオマー混合物として生じることができよう。そのような不斉型、個々の
異性体およびその混合物を製造する方法は本発明の範囲内である。
本明細書で用いている用語「Ｒ」および「Ｓ」は、有機化学において通常用い
られている通りであり、キラル中心の特定の配置を示す。用語「Ｒ」(rectus
（右）)は、結合に沿って最も優先順位の低い基に向かってみたときに、基の優
先順位に時計回りの関係（最も高い〜二番目に最も低い）を有するキラル中心の
配置を示す。用語「Ｓ」(sinister（左）)は、結合に沿って最も優先順位の低い
基に向かってみたときに、基の優先順位に反時計回りの関係（最も高い〜二番目
に最も低い）を有するキラル中心の配置を示す。基の優先順位は、その原子番号
（原子番号が減少する順）に基づく。優先順位の一部のリストと立体化学につい
ての議論は、NOMENCLATURE OF ORGANIC COMPOUNDS：PRINCIPLES AND PRACTICE
(J.H.Fletcherら編、1974)の103−120頁に記載されている。
本明細書では（Ｒ）−（Ｓ）法に加えて古いＤ−Ｌ法も、特にアミノ酸に関し
て、絶対配置を示すために用いている。この方法ではFischer投影式は、主鎖の
第１番炭素が上部にあるように方向付けされる。接頭辞「Ｄ」は官能（決定）基
がキラル中心の炭素原子の右側にある異性体の絶対配置を表すのに用いられ、「
Ｌ」はそれが左側にある異性体の絶対配置を表すのに用いられる。
本明細書で用いている用語「処置（治療）すること」（または「処置（治療）
する」）には、進行、重症度または生じる症状を緩めるか、止めるかもしくは逆
転させ、予防し（prohibiting）、防ぎ（preventing）、そして抑制する
（restraining）ことを含むその一般的に受け入れられた意味が含まれる。この
ように、本発明の方法は治療的および予防的投与の両方を含む。
とりわけ特許協力条約公開WO95/14017（１９９５年５月２６日公開）は、式II
：
［式中、ｍおよびｎは独立して０−６であり、
Ｚは−（ＣＨＲ4）p−（ＣＨＲ6）q−であり（ここで、ｐは０または１であり、
ｑは０または１であり、Ｒ4およびＲ6は独立して水素およびＣ1−Ｃ3アルキルか
らなる群から選ばれる）、
Ｙは
Ｎ−ＲaまたはＣＨ−ＮＲbＲcであり(ここで、Ｒa、ＲbおよびＲcは独立して水
素およびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選ばれる)、
Ｒ1およびＲ2は独立して水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチ
オ、ニトロ、トリフルオロオメチル、またはＣ1−Ｃ6アルキルである］で示され
る一連のタキキニンレセプターアンタゴニストまたはその医薬的に許容される
塩または溶媒和物を開示している。これら化合物は非常に活性な、特異的タキキ
ニンレセプターアンタゴニストであることが示されている。特に好ましい化合物
は、ｍおよびｎがともに１であり、Ｒ1およびＲ2が独立して水素、メトキシ、エ
トシキ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルであり、
Ｚがメチレンであり、Ｙは、それが結合している複素環基と結合するときは４−
(ピペリジン−１−イル)ピペリジン−１−イル、４−(シクロヘキシル)ピペラジ
ン−１−イル、４−(フェニル)ピペラジン−１−イル、または４−(フェニル)ピ
ペリジン−１−イルを形成する式IIの化合物である。
特に好ましいのは、化合物（Ｒ）−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−
[Ｎ−(２−メトキシベンジル)アセチルアミノ]−２−[Ｎ−(２−(４−ピペリジ
ン−１−イル)ピペリジン−１−イル)アセチル)アミノ]プロパンおよびその医薬
的に許容される塩および溶媒和物である。最も好ましいのは、化合物(Ｒ)−３−
(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−[Ｎ−(２−メトキシベンジル)アセチルア
ミノ]−２−[Ｎ−(２−(４−ピペリジン−１−イル)ピペリジン−１−イル)アセ
チル)アミノ]プロパン・二塩酸塩・三水和物である。
本化合物の最も好ましい合成方法を下記反応式Ｉに示す。この合成方法の種々
の工程は特許協力条約公開第WO95/14017号（1995年５月26日公開）および欧州特
許出願公開第693,489号（1996年１月24日公開）に記載されている。反応式Ｉ ［式中、「Ｔｒ」はトリチル基を表し、「ＮＭＭ」はＮ−メチルモルホリンを表
す。］反応式Ｉ（続き） （Ｒ）−２−[Ｎ−(２−((４−シクロヘキシル)ピペラジン−１−イル)アセチル
)アミノ]−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−[Ｎ−(２−メトキシベンジ
ル)アセチルアミノ]プロパンの合成 （ａ）（Ｒ）−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(Ｎ−トリフェニル
メチルアミノ)プロパン酸[Ｎ−トリチルトリプトファン]の製造トリチル化 クロロトリメチルシラン（７０．０ｍＬ、０．５２７ｍｏｌ）を、窒素環境下
で適度な速度で無水塩化メチレン（８００ｍＬ）中のＤ−トリプトファン（１０
０．０ｇ、０．４９０ｍｏｌ）の攪拌スラリーに加えた。この混合物を４．２５
時間連続的に攪拌した。トリエチルアミン（１４７．０ｍＬ、１．０５５ｍｏｌ
）を加え、次いで塩化メチレン（４００ｍＬ）中のトリフェニルメチルクロリド
（１４７．０ｇ、０．５５２ｍｏｌ）の溶液を添加漏斗を用いて加えた。混合物
を、窒素環境下で少なくとも２０時間、室温で攪拌した。メタノール（５００ｍ
Ｌ）を加えて反応を止めた。
溶液をロータリーエバポレーターでほぼ乾燥するまで濃縮し、混合物を塩化メ
チレンおよび酢酸エチルに再溶解した。次いで、５％クエン酸溶液（２Ｘ）およ
び塩水（２Ｘ）を用いて水性後処理を実施した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して乾燥させた。固形物を熱
したジエチルエーテルに溶解し、次いでヘキサンを加えて結晶化を促進させた。
この工程により、白色固形の分析的に純粋な（Ｒ）−３−(１Ｈ−インドール−
３−イル)−２−(Ｎ−トリフェニルメチルアミノ)プロパン酸１７３．６ｇ（０
．３８９ｍｏｌ）を単離した（２回の回収で収率７９％を得た）。
ＦＤＭＳ４４６（Ｍ+）。
Ｃ30Ｈ26Ｎ2Ｏ2の分析：
理論値：C,80.69;H,5.87;N,6.27。
実測値：C,80.47;H,5.92;N,6.10。
（ｂ）（Ｒ）−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−Ｎ−(２−メトキシベン
ジル)−２−(Ｎ−トリフェニルメチルアミノ)プロパンアミドの製造カップリング ０℃、窒素環境下の、無水テトラヒドロフラン（１．７Ｌ）および無水Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中のヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（５７．９７ｇ、０．４２９ｍｏｌ）、（Ｒ）−３−(１Ｈ−インドール−３
−イル)−２−(Ｎ−トリフェニルメチルアミノ)プロパン酸（１７９．８ｇ、０
．４０３ｍｏｌ）、および２−メトキシベンジルアミン（５６．０ｍＬ、０．４
２９ｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（６０．０ｍＬ、０．４３ｍｏ
ｌ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エトキシカルボジイミド塩
酸塩（８２．２５ｇ、０．４２９ｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素環境下で少な
くとも２０時間、室温に温めた。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、
次いで塩化メチレンに再溶解し、５％クエン酸溶液（２Ｘ）、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液（２Ｘ）、および塩水（２Ｘ）で水性後処理を行った。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮して乾燥させた。次い
で所望の生成物を熱した酢酸エチルから再結晶し、分析的に純粋な物質２１５．
８ｇ（０．３８１ｍｏｌ、９５％）を得た。
ＦＤＭＳ ５６５（Ｍ+）。
Ｃ38Ｈ35Ｎ3Ｏ2の分析:
理論値:C，80.68;H,6.24;N，7.43．
実測値:C，80.65;H，6.46;N，7.50．
（ｃ）(R)-3-(1H-インドール-3-イル)−１−[Ｎ-(2-メトキシベンジル)アミノ
]-2-(Ｎ-トリフェニルメチルアミノ)プロパンの製造カルボニルの還元 無水テトラヒドロフラン(400ｍＬ)に溶解したＲＥＤ−ＡＬ（登録商標）、
［トルエン中のナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウム水素化物の３
．４Ｍ溶液］(535ｍＬ，1.819mol)を、窒素環境下で、無水テトラヒドロフラン
(1.0L)中の、先に生成したアシル化生成物、(R)-3-(1H-インドール-3-イル)-
N-(2-メトキシベンジル)-2−(Ｎ-トリフェニルメチルアミノ)プロパンアミド
(228.6g，0.404mol)の還流溶液に添加漏斗を用いて加えた。反応混合物は紫色の
溶液となった。過飽和Rochelle塩溶液(酒石酸カリウムナトリウム四水素化物)を
徐々に加えることにより少なくとも２０時間後に反応を止めた。有機層を単離し
、塩水（２Ｘ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエ
バポレーターで濃縮して油状物とした。この生成物をさらに精製することなく次
の工程に直接用いた。
(d)(R)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-[N-(2-メトキシベンジル)-アセチルアミ
ノ]-2-(N-トリフェニルメチルアミノ)プロパンの製造第二アミンのアシル化 ０℃、窒素環境下の、無水テトラヒドロフラン（1.2L）中の(R)-3-(1H-インド
ール-3-イル)-1-[N-(2-メトキシベンジル)アミノ]-2-(N-トリフェニルメチルア
ミノ)プロパン(0.404mol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(66.5mL，0.477mol)
および酢酸無水物(45.0mL，0.477mol)を加えた。４時間後、混合物をロータリー
エバポレーターで濃縮して塩化メチレンおよび酢酸エチルに再溶解し、水（２Ｘ
）および塩水（２Ｘ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロー
タリーエバポレーターで濃縮して固形物とした。得られた固形物をクロロホルム
に溶解し、シリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）に流し、
酢酸エチルとヘキサンの１：１混合物で溶出した。次いで、生成物を酢酸エチル
／ヘキサン混合物から結晶させた。得られた生成物、(R)-3-(1H-インドール-3-
イル)-1-[N-(2-メトキシベンジル)アセチルアミノ]-2-(N-トリフェニルメチルア
ミノ)プロパンを結晶させ、３回の単離により分析的に純粋な物質208.97g（収率
８７％）を得た。
Ｃ40Ｈ39Ｎ3Ｏ2の分析：
理論値:C，80.91;H，6.62;N，7.08．
実測値:C，81.00;H，6.69;N，6.94．
(e)(R)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-1-[N-(2-メトキシベンジル)アセ
チルアミノ]プロパンの製造脱保護 ギ酸(9.0mL，238.540mmol)を、０℃、窒素環境下で、無水塩化メチレン中の(R
)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-[N-(2-メトキシベンジル)アセチルアミノ]-2-(N
-トリフェニルメチルアミノ)プロパン（14.11g、23.763mmol）の攪拌溶液に加え
た。４時間後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して油状物とし、
ジエチルエーテルおよび１．０Ｎ塩酸に再溶解した。水性層をジエチルエーテル
で２回洗浄し、水酸化ナトリウムを用いてｐＨ１２以上に塩基性化した。生成物
を塩化メチレン（４Ｘ）で抽出した。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して白色泡沫状物を得た。
化合物(R)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-1-[N-(2-メトキシベンジル)ア
セチルアミノ]プロパン(7.52g，21.397mmol)を収率９０％で単離した。さらに精
製する必要はなかった。
(f)(R)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-1-[N-(2-メトキシベンジル)アセチ
ルアミノ]プロパン・二塩酸塩の製造
塩化メチレン２容量中の(R)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-[N-(2-メトキシベ
ンジル)アセチルアミノ]-2-(N-トリフェニルメチルアミノ)プロパンの攪拌溶液
を−４０℃〜−５０℃に冷却した。無水塩酸ガスを、反応混合物の温度が０℃以
上にならないような速度で加えた。反応混合物を０〜１０℃で３０分〜１時間攪
拌した。
この反応混合物に、メチルｔ−ブチルエーテル２容量を加え、得られた混合物
を０〜１０℃で３０分〜１時間攪拌した。得られる結晶固形物をろ過して取り出
し、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した。反応性生物を５０℃、減圧下で乾燥
させた（収率＞９８％）。
Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ2・２ＨＣｌの分析:
理論値:C，59.44;H，6.41;N，9.90．
実測値:C，60.40;H，6.60;N，9.99．
(g)2-((4-シクロヘキシル)ピペラジン-1-イル)酢酸カリウム塩水和物の製造
シクロヘキシルピペラジン(10.0g，0.059mol)を室温で塩化メチレン１０容量
に加えた。この混合物に水酸化ナトリウム(２N溶液36mL、0.072mol)および臭化
テトラブチルアンモニウム(1.3g，0.004mol)を加えた。水酸化ナトリウムおよび
臭化テトラブチルアンモニウムを加えた後、メチルブロモアセテート
(7.0mL，0.073mol)を加え、反応混合物を４〜６時間攪拌した。ガスクロマトグ
ラフィーで反応の進行をモニターした。
有機分画を分離し、水性相を塩化メチレンで逆抽出した。有機相を混合し、脱
イオン水で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回、次いで塩水で洗浄した。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して帯黄色油状のメチル
2-(4-シクロヘキシル)ピペラジン-1-イル)アセテートを得た。
メチル2-(4-シクロヘキシル)ピペラジン-1-イル)アセテート(10.0g，0.042mol
)をジエチルエーテル１０容量に溶解させることにより標記化合物を製造した。
この溶液を１５℃に冷却し、次いでカリウムトリメチルシラノエート(5.9g，0.0
44)を加えた。次に、この混合物を４〜６時間攪拌した。反応生成物をろ過して
取り出し、ジエチルエーテル５容量で２回洗浄し、次いでヘキサン５容量で２回
洗浄し、次いで５０℃で１２〜２４時間、減圧オーブン中で乾燥させた。
Ｃ12Ｈ21ＫＮ2Ｏ2・1．５Ｈ2Ｏ：
理論値:C，49.63;H，7.98;N，9.65．
実測値:C，49.54;H，7.72;N，9.11．
(h)(R)-2-[N-(2-((4-シクロヘキシル)ピペラジン-1-イル)アセチル)アミノ]-3
-(1H-インドール-3-イル)-1-[N-(2-メトキシベンジル)アセチルアミノ]プロパン
の製造
2-((4-シクロヘキシル)ピペラジン-1-イル)酢酸カリウム塩を無水塩化メチレ
ン５容量中で温度−８℃〜−１５℃に最初に冷却することにより標記化合物を製
造した。この混合物に、温度が−８℃を超えないような速度でイソブチルクロロ
ホルメートを加えた。得られた反応混合物を約１時間撹拌し、温度を−８℃〜−
１５℃に維持した。
次に、この混合物に、(R)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-1-[N-(2-メト
キシベンジル)アセチルアミノ]プロパン・二塩酸塩を温度が０℃を超えないよう
な速度で加えた。次いで、この混合物にN-メチルモルホリンを温度が０℃を超
えないような速度で加えた。次いで、この混合物を−１５℃〜−８℃の温度で約
１時間攪拌した。
水５容量を加えて反応を止めた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗
浄した。次に、有機相を無水炭酸カリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した
。次に、ろ液に濃塩酸２当量、次いでイソプロピルアルコール１容量を加えた。
次に、塩化メチレンを減圧蒸留してイソプロピルアルコールと交換した。
次に、イソプロピルアルコールの終量を減圧下で３容量に濃縮した。反応混合
物を２０℃〜２５℃に冷却し、生成物を少なくとも１時間結晶させた。次に、所
望の生成物をろ過して回収し、十分なイソプロピルアルコールで洗浄して無色の
ろ液を得た。結晶ケーキを減圧下、５０℃で乾燥させた。
MS 560(M+1+)。
Ｃ33Ｈ45Ｎ5Ｏ3の分析：
理論値:C，70.81;H，8.10;N，12.51．
実測値:C，70.71;H，8.21;N，12.42．
(R)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-[N-(2-メトキシベンジル)アセチルアミノ]-
2-[N-(2-(4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アセチル)アミノ]プロパン
の合成
(a)2-(4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸、カリウム塩
4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン（1.20kg，7.13mol）を窒素環境下で塩化メ
チレン(12.0L)に加えた。次いで、臭化テトラブチルアンモニウム(0.150kg，
0.47mol)および水酸化ナトリウム(５N溶液1.7L，8.5mol)を加えた。反応混合物
を10〜15℃に冷却し、メチルブロモアセテート(1.17kg，7.65mol)を加え、得ら
れた溶液を最低16時間攪拌した。
次に、脱イオン水(1.2L)を混合物に加え、相を分離した。水性層を塩化メチレ
ン(2.4L)で逆抽出した。有機分画を混合し、脱イオン水(3x 1.2L)、飽和重炭酸
ナトリウム溶液(1.1L)および飽和塩化ナトリウム溶液(1.1L)で洗浄した。次に、
有機分画を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し
て油状物とし、メチル2-(4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アセテート
1.613kg(93.5%)を得た。
メタノール(2.4L)中のメチル2-(4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ア
セテート（2.395kg，9.96mol）の溶液を、窒素環境下でメタノール(10.5L)中の
水酸化カリウム(0.662kg，10.0mol＠純度85％）の溶液に加えた。反応混合物を
最低16時間45〜50℃に加熱した。
ロータリーエバポレーターにて溶液の溶媒をメタノールからアセトン（15.0L
）に交換した。この溶液を１６時間かけて徐々に室温に冷却した。得られた固形
物をろ過し、アセトン（5.0L）ですすぎ、次いで乾燥させて2-(4-(ピペリジン-1
-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸・カリウム塩2.471kg(93.8%)を得た。
ＭＳ ２６５（Ｍ+1）。
（b）(R)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-[N-(2-メトキシベンジル)アセチルア
ミノ]-2-[N-(2-(4-ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アセチル)アミノ]プ
ロパンの製造
(R)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-1-[N-(2-メトキシベンジル)アセチ
ルアミノ]プロパン・２塩酸塩（50.0g，0.118mol）を窒素環境下で塩化メチレン
100mLと最初に混合することにより標記化合物を製造した。
窒素環境下、第二フラスコ中で、2-(4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イ
ル)酢酸カリウム塩(62.3g，0.236mol)を塩化メチレン600mLに加えた。この混合
物を約-10℃に冷却し、攪拌を続けた。2-(4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-
イル)酢酸カリウム塩混合物の温度が感知しうるほど上昇しないように、この混
合物にイソブチルクロロホルメート(23mL，0.177mol)を滴加した。
この反応混合物を約−１０℃で約１．５時間攪拌し、この時点で先に製造した
(R)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-1-[N-(2-メトキシベンジル)アセチル
アミノ]プロパン・２塩酸塩／塩化メチレン混合物を2-(4-ピペリジン-1-イル)ピ
ペリジン-1-イル)酢酸カリウム塩／イソブチルクロロホルメート／塩化メチレン
溶液に徐々に加えた。次に、得られた溶液を−１５℃〜−８℃の温度で約１時間
攪拌した。
反応混合物を氷浴から取り出して15〜20℃に温め、水200mLを加えて反応を止
めた。溶液のpHを１N硫酸を加えて2.3〜2.7に調節した。層を分離し、水性層を
塩化メチレン100mLで洗浄した。
有機分画を混合し、水(100mL)で洗浄した。水で洗浄したものを塩化メチレン(
500mL)で逆抽出し、上記で得た水性分画と混合した。塩化メチレン（500mL）を
混合水性層に加え、混合物を室温で１５分間撹拌し、２N水酸化ナトリウムで最
終pH９．８〜１０．２に塩基性化した。
有機分画と水性分画を分けた。水性分画を塩化メチレンで洗浄し、有機分画に
塩化メチレンを加えた。次に、有機分画を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍ
Ｌ）および水（５０ｍＬ）の混合物で洗浄した。重炭酸塩洗浄液を有機分画から
分離し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で逆抽出した。逆抽出液を塩化メチレン分画
と混合し、混合分画を硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムをろ過
して除去し、減圧蒸留により揮発性物質を除去し、泡沫状の標記生成物(72.5g，
収率>98%)を得た。
ＭＳ ５５９（Ｍ+1）
Ｃ33Ｈ45Ｎ5Ｏ3の分析:
理論値:C，70.81;H，8.10;N，12.51．
実測値:C，70.57;H，8.05;N，12.39．
式Ｉの化合物の別の製造方法は以下の通りである。
(R)-3-(1H-インドール-3-イル)-2-(N-トリフェニルメチルアミノ)プロパン酸、N
-メチルモルホリン塩（N-トリチル-D-トリプトファンN-メチルモルホリン塩）の
製造。
スターラー、コンデンサー、プローブおよびストッパーを取り付けた１Ｌ４首
フラスコに、Ｄ−トリプトファン(40.0g，0．196mol)、アセトニトリル(240mL)
、および1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン(39.5g、0.245mol)を加えた。得
られた混合物を50〜60℃に加熱し、均質になるまで攪拌した。別のビーカー中で
塩化トリチル(60.06g，0.215mol)およびアセトニトリル(120mL)をスラリー
にした。スラリーをシリル化トリプトファン混合物に加え、ビーカーをアセトニ
トリル40mLですすいだ。反応混合物にN-メチルモルホリン(23.7mL，21.8g，0.21
6mol)を加え、得られた混合物を１時間攪拌した。反応の進行をクロマトグラフ
ィーでモニターした。
十分進行させた後、反応混合物に水(240mL)を滴加し、得られた混合物を１０
℃以下に冷却し、３０分間攪拌し、ろ過した。残留物を水洗し、次いで乾燥して
所望の標記生成物108.15g(収率>99%)を得た。
Ｃ30Ｈ26Ｎ2Ｏ2の分析：
理論値:C，80.69;H，5.87;N，6.27．
実測値:C，80.47;H，5.92;N，6.10．
(R)-3-(1H-インドール-3-イル)-N-(2-メトキシベンジル)-2-(N-トリフェニルメ
チルアミノ)プロパンアミドの製造
スターラー、コンデンサー、およびサーモカップル（熱電対）を取り付けた２
Ｌ ４首フラスコに、窒素環境下でN-トリチル-D-トリプトファンN-メチルモルホ
リン塩(108.0g，0.196mol)、アセトニトリル(800mL)、2-クロロ-4,6-ジメトキシ
-1,3,5-トリアジン(38.63g，0.22mol)、およびN-メチルモルホリン(29.1mL)を加
えた。得られた混合物を均質になるまで（約１０分間）周囲温度で攪拌した。
約１時間後、2-メトキシベンジルアミン(29mL)を加えた。得られた混合物を35
℃に加熱し、その温度に一夜維持した。反応の進行をクロマトグラフィーでモ
ニターした。次に、反応混合物に水(750mL)を加え、得られた混合物を10℃以下
に冷却し、３０分間攪拌し、次いでろ過した。残留物を水（約100mL）で洗浄し
、次いで乾燥させて、所望の標記生成物を得た（2回の操作で収率：87％と91％
）。
FDMS 565(M+)。
Ｃ38Ｈ35Ｎ3Ｏ2の分析：
理論値:C，80.68;H，6.24;N，7.43．
実測値:C，80.65;H，6.46;N，7.50．カルボニルの還元 (R)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-[N-(2-メトキシベンジル)アミノ]-2−(N-トリ
フェニルメチルアミノ)プロパンの製造
無水テトラヒドロフラン(400ｍＬ)に溶解したＲＥＤ−ＡＬ（登録商標）、
[トルエン中のナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウム水素化物の３
．４Ｍ溶液](535ｍＬ，1.819mol)を、窒素環境下で、無水テトラヒドロフラン
(1.0L)中の、先に生成したアシル化生成物、(R)-3-(1H-インドール-3-イル)-N-(
2-メトキシベンジル)-2-(N-トリフェニルメチルアミノ)プロパンアミド
(228.6ｇ，0.404mol)の還流溶液に添加漏斗を用いて加えた。反応混合物は紫
色の溶液となった。過飽和Rochelle塩溶液(酒石酸カリウムナトリウム四水素化
物)を徐々に加えることにより少なくとも２０時間後に反応を止めた。有機層を
単離し、塩水（２Ｘ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータ
リーエバポレーターで濃縮して油状物とした。この生成物をさらに精製すること
なく次の工程に直接用いた。第二アミンのアシル化 (R)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-[N-(2-メトキシベンジル)-アセチルアミノ]
-2-(N-トリフェニルメチルアミノ)プロパンの製造
０℃、窒素環境下の、無水テトラヒドロフラン(1.2L)中の(R)-3-(1H-インドー
ル-3-イル)-1-[N-(2-メトキシベンジル)アミノ]-2-(N-トリフェニルメチルアミ
ノ)プロパン(0.404mol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン（66.5mL,0.477mol）お
よび酢酸無水物(45.0mL，0.477mol)を加えた。４時間後、混合物をロータリーエ
バポレーターで濃縮して塩化メチレンおよび酢酸エチルに再溶解し、水（２Ｘ）
および塩水（２Ｘ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータ
リーエバポレーターで濃縮して固形物とした。得られた固形物をクロロホルムに
溶解し、シリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）に流し、酢酸エチルとヘキ
サンの１：１混合物で溶出した。次いで、生成物を酢酸エチル／ヘキサン混合物
から結晶させた。得られた生成物、(R)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-[N-(2-メ
トキシベンジル)アセチルアミノ]-2-(N-トリフェニルメチルアミノ)プロパンを
結晶させ、３回の単離により分析的に純粋な物質208.97ｇ（収率８７％）を得た
。
Ｃ40Ｈ39Ｎ3Ｏ2の分析：
理論値:C，80.91;H，6.62;N，7.08．
実測値:C，81.00;H，6.69;N，6.94．脱保護 (R)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-1-[N-(2-メトキシベンジル)アセチル
アミノ]プロパン・二塩酸塩の製造
塩化メチレン２容量中の(R)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-[N-(2-メトキシベ
ンジル)アセチルアミノ]-2-(N-トリフェニルメチルアミノ)プロパンの攪拌溶液
を−４０℃〜−５０℃に冷却した。無水塩酸ガスを、反応混合物の温度が０℃以
上にならないような速度で加えた。反応混合物を０〜１０℃で３０分〜１時間攪
拌した。
この反応混合物に、メチルｔ−ブチルエーテル２容量を加え、得られた混合物
を０〜１０℃で３０分〜１時間攪拌した。得られる結晶固形物をろ過して取り出
し、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した。反応性生物を５０℃、減圧下で乾燥
させた（収率＞９８％）。
Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ2・２ＨＣｌの分析：
理論値:C，59.44;H，6.41;N，9.90．
実測値:C，60.40;H，6.60;N，9.99．
2-((4-シクロヘキシル)ピペラジン-1-イル)酢酸カリウム塩水和物の製造
シクロヘキシルピペラジン(10.0g，0.059mol)を室温で塩化メチレン１０容量
に加えた。この混合物に水酸化ナトリウム(２N溶液36mL、0.072mol)および臭化
テトラブチルアンモニウム(1.3g，0.004mol)を加えた。水酸化ナトリウムおよび
臭化テトラブチルアンモニウムを加えた後、メチルブロモアセテート(7.0mL，0.
073mol)を加え、反応混合物を４〜６時間攪拌した。ガスクロマト
グラフィーで反応の進行をモニターした。
有機分画を分離し、水性相を塩化メチレンで逆抽出した。有機相を混合し、脱
イオン水で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回、次いで塩水で洗浄した。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して帯黄色油状のメチル
2-(4-シクロヘキシル)ピペラジン-1-イル)アセテートを得た。
メチル2-(4-シクロヘキシル)ピペラジン-1-イル)アセテート(10.0g，0.042mol
)をジエチルエーテル１０容量に溶解させることにより標記化合物を製造した。
この溶液を１５℃に冷却し、次いでカリウムトリメチルシラノエート(5.9g，0.0
44)を加えた。次に、この混合物を４〜６時間攪拌した。反応生成物をろ過して
取り出し、ジエチルエーテル５容量で２回洗浄し、次いでヘキサン５容量で２回
洗浄し、次いで５０℃で１２〜２４時間、減圧オーブン中で乾燥させた。
Ｃ12Ｈ21ＫＮ2Ｏ2・１．５Ｈ2Ｏ：
理論値:C，49.63;H，7.98;N，9.65．
実測値:C，49.54;H，7.72;N，9.11．
(R)-2-[N-(2-((4-シクロヘキシル)ピペラジン-1-イル)アセチル)アミノ]-3-(1H-
インドール-3-イル)-1-[N-(2-メトキシベンジル)アセチルアミノ]プロパンの製
造
2-((4-シクロヘキシル)ピペラジン-1-イル)酢酸カリウム塩を無水塩化メチレ
ン５容量中で温度−８℃〜−１５℃に最初に冷却することにより標記化合物を製
造した。この混合物に、温度が−８℃を超えないような速度でイソブチルクロロ
ホルメートを加えた。得られた反応混合物を約１時間攪拌し、温度を−８℃〜−
１５℃に維持した。
次に、この混合物に、(R)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-1-[N-(2-メト
キシベンジル)アセチルアミノ]プロパン・二塩酸塩を温度が０℃を超えないよう
な速度で加えた。次いで、この混合物にN-メチルモルホリンを温度が０℃を超え
ないような速度で加えた。次いで、この混合物を−１５℃〜−８℃の温度で約１
時間攪拌した。
水５容量を加えて反応を止めた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗
浄した。次に、有機相を無水炭酸カリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した
。次に、ろ液に濃塩酸２当量、次いでイソプロピルアルコール１容量を加えた。
次に、塩化メチレンを減圧蒸留してイソプロピルアルコールと交換した。
次に、イソプロピルアルコールの終量を減圧下で３容量に濃縮した。反応混合
物を２０℃〜２５℃に冷却し、生成物を少なくとも１時間結晶させた。次に、所
望の生成物をろ過して回収し、十分なイソプロピルアルコールで洗浄して無色の
ろ液を得た。結晶ケーキを減圧下、５０℃で乾燥させた。
MS 560(M+1+)。
Ｃ33Ｈ45Ｎ5Ｏ3の分析：
理論値:C，70.81;H，8.10;N，12.51．
実測値:C，70.71;H，8.21;N，12.42．
2-(4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸、カリウム塩の製造 4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン（1.20kg，7.13mol）を窒素環境下で塩化メ
チレン(12.0L)に加えた。次いで、臭化テトラブチルアンモニウム(0.150kg，
0.47mol)および水酸化ナトリウム(５N溶液1.7L，8.5mol)を加えた。反応混合物
を10〜15℃に冷却し、メチルブロモアセテート(1.17kg，7.65mol)を加え、得ら
れた溶液を最低16時間攪拌した。
次に、脱イオン水(1.2L)を混合物に加え、相を分離した。水性層を塩化メチレ
ン(2.4L)で逆抽出した。有機分画を混合し、脱イオン水(3x 1.2L)、飽和重炭酸
ナトリウム溶液(1.1L)および飽和塩化ナトリウム溶液(1.1L)で洗浄した。次に、
有機分画を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し
て油状物とし、メチル2-(4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ア
セテート1.613kg(93.5%)を得た。
メタノール(2.4L)中のメチル2-(4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ア
セテート（2.395kg，9.96mol）の溶液を、窒素環境下でメタノール(10.5L)中の
水酸化カリウム(0.662kg，10.0mol＠純度85％）の溶液に加えた。反応混合物を
最低16時間45〜50℃に加熱した。
ロータリーエバポレーターにて溶液の溶媒をメタノールからアセトン（15.0L
）に交換した。この溶液を１６時間かけて徐々に室温に冷却した。得られた固形
物をろ過し、アセトン（5.0Ｌ）ですすぎ、次いで乾燥させて2-(4-(ピペリジン-
1-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸・カリウム塩2.471kg(93.8%)を得た。
MS 265（M+1）。
(R)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-[N-(2-メトキシベンジル)アセチルアミノ]-2-
[N-(2-(4-ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アセチル)アミノ]プロパン・
二塩酸塩・三水和物の製造
窒素環境下で、2-(4-ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸・カリウム
塩(0.75kg，2.84mol)を塩化メチレン(7.5L)に加えた。得られた混合物を−１５
〜−８℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート(0.29kg,2.12mol)を反応混合物
の温度が−８℃以下に維持されるような速度で加えた。添加後、得られた反応混
合物を−15〜−８℃で９０分間攪拌した。
次に、反応混合物を−３５℃に冷却し、固体の(R)-2-アミノ-3-(1H-インドー
ル-3-イル)-1-[N-(2-メトキシベンジル)アミノ]プロパン・二塩酸塩(0.60kg，
1.14mol)を、反応温度が−２０℃以下に維持されるような速度で加えた。添加後
、反応混合物を、温度を−３７〜−２０℃に維持しながら、約１時間攪拌した。
脱イオン水(7.5L)を加えて反応を止めた。反応混合物を5N水酸化ナトリウムを加
えてｐＨ１２．８〜１３．２に塩基性化した。水性分画を取り出し、保持した。
さらに、脱イオン水(3.75L)を有機分画に加え、十分な5N水酸化ナトリウムによ
りpHを１２．８〜１３．２に再調節した。
２つの水性分画を混合し、塩化メチレン（1.5L）で逆抽出し、次いで該水性分
画を捨てた。有機分画を混合し、脱イオン水（４ｘ３．５L）で洗浄した。該抽
出物を混合し、塩化メチレン（1.5L）で逆抽出し、次いで捨てた。２つの有機層
を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液（３．７L）で洗浄した。
有機分画を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレータ
ーで塩化メチレンからアセトン（３．７５L）に溶媒を交換した。塩酸（６N溶液
０．４８L、２．８８mol）の水性溶液および種結晶（２ｇ）を加え、混合物を３
０〜９０分間攪拌した。次に、アセトン（１３．２L）を加え、スラリーを１時
間攪拌した。次に、得られた固形物をろ過し、アセトン（２ｘ１．４L）で洗浄
し、乾燥させて（R）-3-(1-インドール-3-イル)-1-[N-(2-メトキシベンジル)ア
セチルアミノ]-2-[N-(2-(4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アセチル)
アミノ]プロパン・二塩酸塩・三水和物６３３ｇ（９０％）を得た。
（R）-3-(1H-インドール-3-イル)-1-[N-(2-メトキシベンジル)アセチルアミノ]-
2-[N-(2-(4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アセチル)アミノ]プロパン
・二蓚酸塩の製造
５００ｍＬジャケット付丸底フラスコに、2-(4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジ
ン-1-イル)酢酸、カリウム塩（２５．０ｇ、９４．５mmol）およびN,N-ジメチル
ホルムアミド３７５ｍＬを入れた。得られたスラリーを-19℃に冷却し、イソブ
チルクロロホルメート（１２．９ｇ、９４．５mmol）を５分間かけて加えた。得
られた混合物を２０分間攪拌し、次いで無水N,N-ジメチルホルムアミド７５ｍＬ
に溶解した（R）-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-1-[N-(2-メトキシベンジ
ル)アセチルアミノ]プロパン・二塩酸塩(２５．０ｇ、５８．１mmol)を１０分間
かけて加えた。
次に、得られた混合物を０℃に冷却し、約１０分間攪拌し、次いで室温に温め
た。クロマトグラフィーで反応の進行をモニターした。９０分後の反応体の変換
は高性能液体クロマトグラフィーで９９％であった。
反応混合物を酢酸エチル（３７５mL）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（３７５mL
）に分けた。水性層を酢酸エチル３７５ｍＬで逆抽出した。有機分画を混合し、
水（3ｘ３７５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、水酸化カ
リウムを先に得た水性分画に加え、生じた塩基性溶液を酢酸エチルで抽出する。
次にこの有機分画を硫酸マグネシウムで乾燥させる。
次に、混合乾燥有機分画を濃蓚酸溶液で処理する。得られる固形物をろ過し、
減圧オーブンで５０℃にて乾燥し、所望の中間体２３．５ｇを得た。
当業者が認識するであろうように、混合酸無水物工程は上記無水N,N-ジメチル
ホルムアミドに加えて、多くの有機溶媒中で作用するであろう。用いてよい溶媒
の代表的な例には、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンが含
まれる。混合酸無水物工程は０℃以下の温度で行うことができる。
蓚酸塩は酢酸エチル、およびおそらくアセトン、アセトニトリルおよびｔ−ブ
チルメチルエーテルを含む他の溶媒から単離することができる。しかしながら、
多くの酸では沈殿物が生じないため、沈殿において蓚酸を用いることは非常に重
要である。試みた酸のうちで本発明の方法に十分でないことがわかったものは、
クエン酸、無水塩酸、酒石酸、マンデル酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ニトロ安息
香酸、フェノキシ酢酸、マレイン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、パモイック酸（pamoic acid）、トラ
ンス-1,2-シクロヘキサンジカルボン酸、コハク酸、フタル酸、トランス-1,2-ジ
アミノシクロヘキサン-N,N,N',N'-ナフタレンジスルホン酸、および5-スルホサ
リチル酸である。蓚酸および1,5-ナフタレンジスルホン酸のみが再現性に固形物
を生じた。
（R）-3-(1H-インドール-3-イル)-1-[N-(2-メトキシベンジル)アセチルアミノ]-
2-[N-(2-(4-ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アセチル]アミノ]プロパン
・二塩酸塩・三水和物の製造
大ビーカーに（R）-3-(1H-インドール-3-イル)-1-[N-(2-メトキシベンジル)ア
セチルアミノ]-2-[N-(2-(4-ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アセチル)ア
ミノ]プロパン・二蓚酸塩(13.4g、18.1mmol)、塩化メチレン（58.16mL、78.51g
）および水（118.59mL）を加えた。得られた混合物を攪拌し、反応混合物のｐＨ
を５０％苛性化合物（caustic）を用いて10〜12に調節した。
層を分離し、有機相を水（101.44mL）で逆抽出した。有機分画をジャケット付
丸底フラスコに移し、アセトン約２３容量を用いて溶媒交換を行なった。アセト
ンの部分を生成物溶液に加え、添加した量を蒸留して除去した。溶媒交換の進行
をＮＭＲでモニターした。所望の生成物の量は高性能液体クロマトグラフィーで
モニターした。
十分量の水を加えて水の濃度を１１％とし、得られた混合物を５５℃に加熱し
た。十分量の濃塩酸を加えてｐＨを２．０に下げ、次いで反応混合物を４５分か
けて３７℃に冷却した。
生成物溶液にシードし、１０〜３０分間攪拌した。生成物溶液を２時間かけて
１９℃に冷却し、アセトン（１０倍容量）を３時間かけて加え、その後温度を１
９℃に維持して反応混合物を１〜３時間攪拌した。生成物溶液をろ過し、残留部
物をアセトン６．６７倍量で洗浄した。次いで、残留物を減圧オーブン中で４２
℃で乾燥させ、所望の標記生成物を得た。
式Ｉの他の化合物を、実質的に上記に従い、対応する出発物質を用いて製造す
ることができよう。
タキキニンレセプターアンタゴニストとして有効であると考えられた化合物の
生物学的効能は、既知のＮＫ−１およびＮＫ−２レセプター部位に対する試験化
合物の結合を、速やか且つ正確に測定する初期スクリーニングアッセイを用いる
ことにより確認することができよう。タキキニンレセプターアンタゴニストを評
価するのに有用なアッセイは、当該分野でよく知られている（J.Jukicら、Life
Sciences，49:1463-1469(1991);N.Kucharczykら、Journal of Medicinal
Chemistry,36:1654-1661(1993);N.Rouissiら、Biochemical and Biophysical
Research Communications,176:894-901(1991)参照）。ＮＫ−１レセプター結合アッセイ
以前に公表されたプロトコールの変法を用いてラジオレセプター結合アッセイ
を行なった（D.G.Payanら、Journal of Immunology,133:3260-3265(1984)）。こ
のアッセイにおいて、ＩＭ９細胞の部分標本（細胞１ｘ１０6個／チューブ、１
０％ウシ胎児血清添加ＲＰＭＩ１６０４培地中）を、増加する競合物質濃度の存
在下で、４℃で４５分間、２０ｐＭ125Ｉ−標識サブスタンスＰとインキュベー
ションした。
ＩＭ９細胞系は、公衆が容易に利用できるよく特徴付けられた細胞系である（
例えば、Annals of the New York Academy of Science,190:221-234(1972);
Nature(London),251:443-444(1974);Proceedings of the National Academy of
Science(USA),71:84-88(1974)参照）。該細胞は５０μｇ／ｍＬ硫酸ゲンタマイ
シンおよび１０％ウシ胎児血清添加ＲＰＭＩ１６４０中で日常的に培養された。
あらかじめ０．１％ポリエチレンイミンに２０分間浸漬したフィルターを用い
るガラスファイバーフィルター回収システムでろ過することにより反応を終了し
た。標識サブスタンスＰの特異的結合を２０ｎＭ非標識リガンド存在下で測定し
た。
本発明の方法で使用した種々の化合物は、有効なＮＫ−２レセプターのアンタ
ゴニストでもある。ＮＫ−２レセプター結合アッセイ
ヒトＮＫ−２レセプターで形質転換されたＣＨＯ誘導細胞系であるＣＨＯ−ｈ
ＮＫ−２Ｒ細胞（細胞あたりそのようなレセプターを約400,000個発現している
）を１０％ウシ胎児血清加最小必須培地（アルファ変法）を入れた７５ｃｍ2フ
ラスコまたはローラーボトル中で増殖させた。ヒトＮＫ−２レセプターの遺伝子
配列はN.P.Gerardら、Journal of Biological Chemistry,265:20455-20462(1990
)に示されている。
膜を調製するために、コンフルエントになったローラーボトル培養３０個につ
いて、各ローラーボトルを、カルシウムおよびマグネシウム不含ダルベッコリン
酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）１０ｍＬで洗浄し、次いで酵素不含細胞分離溶液（
ＰＢＳベース、Specialty Media,Inc.から入手）１０ｍＬを加えることにより分
離した。さらに１５分後、分離細胞をプールし、臨床用遠心器で１０００ＲＰＭ
にて１０分間遠心した。膜は、細胞ペレットを５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．
４）３００ｍＬ中でTekmar（登録商標）ホモジナイザーを用いて１０〜１５秒間
ホモジナイズし、次いでBecman JA-14(登録商標)ローターを用い、12000ＲＰＭ
（20000ｘｇ）で３０秒間遠心することにより調製した。ペレットを上記手順を
用いて１回洗浄し、最終ペレットを５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）１００
〜１２０ｍＬに再懸濁し、４ｍＬの部分標本を−７０℃で凍結保存した。この調
製物のたんぱく質濃度は２ｍｇ／ｍＬであった。
レセプター結合アッセイでは、ＣＨＯ−ｈＮＫ−２Ｒ膜調製物の４ｍＬ部分標
本を５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、３ｍＭ塩化マグネシウム、０．０２％ウシ
血清アルブミン（ＢＳＡ）および４μｇ／ｍＬキモスタチンを含有するアッセイ
緩衝液４０ｍＬに懸濁した。試料あたりホモジネート（たんぱく質４０μｇ）２
００μＬ容量を用いた。放射活性リガンドは[125Ｉ]ヨードヒスチジル−ニュー
ロキニンA（New England Nuclear,NEX-252）、２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌであった
。該リガンドは、アッセイ緩衝液で２０ｎＣｉ／１００μＬに調製し、アッセイ
中の最終濃度は２０ｐＭであった。非特異的結合は１μＭエレドイシンを用いて
測定した。エレドイシンの０．１〜１０００ｎＭの１０濃度を標準濃度反応曲線
に用いた。
すべての試料および標準を、スクリーニング（１用量）ではジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）１０μ中、またＩＣ50測定ではＤＭＳＯ５μＬ中のインキュベ
ーションに加えた。インキュベーションのための添加物のオーダーはアッセイ緩
衝液１９０または１９５μＬ、ホモジネート２００μＬ、ＤＭＳＯ中の試料１０
または５μＬ、放射活性リガンド１００μＬであった。試料を室温で１時間イン
キュベーションし、次いで、セルハーベスターにより、あらかじめ０．５％ＢＳ
Ａ含有５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．７）中で２時間浸漬したフィルターでろ
過した。フィルターを冷５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．７）約３ｍＬで３回洗
浄した。次いで、フィルターを円形に打ち抜いて１２ｘ７５ｍｍポリスチレンチ
ューブに入れ、ガンマーカウンターにてカウントした。
本発明の方法は間質性膀胱炎および／または尿道症候群の症状を有する哺乳動
物、特に中年女性を治療するのに有効であることがわかってきた。これに関して
、本発明化合物に対する臨床的および局所的免疫応答は、米国立衛生研究所ワー
クショップにおいて１９８７年に開発された同意された基準に従って診断された
女性間質性膀胱炎患者１０名についてオープントレイルで検討される。患者の症
状および臨床反応を対象とするため、本発明者らは、症状の頻度、緊急性
(urgency)、夜間多尿症、排尿困難症、および恥骨上痛を、米国特許第５，１４
５，８５９号（１９９２年９月８日発行）（この内容を本明細書の一部を構成す
る）に記載のごとくスコア付けした（スケール０〜２）。本発明の化合物は、用
量滴定試験により決定された単回１日用量として投与される。細胞性炎症のマー
カーである尿インターロイキン−２阻害活性（ＩＬ−２−ＩＮ）を、ネズミイン
ターロイキン−２依存細胞系を用いて測定した。
患者の臨床症状の減少を観察した。薬物の副作用は最小限であった。治療前の
尿ＩＬ−２−ＩＮ活性により細胞性炎症の存在を確認し、４ケ月治療後のＩＬ−
２−ＩＮ活性は症状の重症度に関わらずほとんどの患者で正常であり、このこと
は式Ｉの化合物が免疫抑制効果を有することを示す。データは式Ｉの化合物が間
質性膀胱炎の治療によく耐える、有効で便利な医薬であり得ることを示唆する。
さらに、下記実施例２でより明確に示すように、本発明者らは尿道症候群の治
療に関しても同様の反応を観察している。結果として、試験データは、本発明で
用いた化合物が間質性膀胱炎および／または尿道症候群を治療するための有効な
治療剤であり得ることを明確に示している。
結果として，式Ｉの化合物は、効果的な軽快をもたらすだけでなく経口投与に
用いることができ、比較的安価であることから、間質性膀胱炎および／または尿
道症候群の治療に特に好適であることがわかってきた。式Ｉの化合物を投与され
た患者では、該２種類の有痛性膀胱障害によって示される病的状態を実質的に低
下させ、治療前の状態と比べて患者の日々の活動性を比較的正常な生活状態に保
つことができることがわかった。
以下の非限定的な実施例にしたがってさらに本発明を説明する。実施例１
材料と方法
患者。米国立衛生研究所の間質性膀胱炎に関するワークショップ（１９８７年８
月、Gillenwater,J.Y.およびWein,A.J.:Summary of the National Institute of
Arthritis，Diabetes，Digestive and Kidney Diseases Workshop on
Interstitial Cystitis，National Institutes of Health，Bethesda，Md.,
Aug.28-29,1987,J.Urol.,140:203,1988）で確立された合意された基準および米
国特許第５，１４５，８５９号に従った間質性膀胱炎の診断により、年齢２３〜
５１歳の女性１０名を割り当てる。間質性膀胱炎：診断基準 包含基準 除外基準
Hunner潰瘍（存在すれば自動的に包 １８歳以下
含する） 良性または悪性腫瘍
放射線照射、結核性、細菌性
陽性因子（包含するには少なくとも またはシクロホスファミド膀胱炎
２つ必要）： 膣炎
症状の持続期間＜１年
恥骨上痛、骨盤痛、尿道痛、膣痛ま 婦人科系癌
たは会陰痛 尿道憩室、膀胱
または下部尿道結石
膀胱膨張（水圧８０ｃｍ x １ｍｉ 活動性ヘルペス（ＨＳＶ II）
ｎ．）後の膀胱鏡検査時の糸球体侵 覚醒時頻度１２時間で＜５
襲（glomerulation） 夜間多尿症＜２
神経性膀胱機能不全
シストメトログラム 覚醒時容量＞４００ｍＬ、
（cystometrogram）における応諾低 膀胱充満による緊急性の欠如
下 抗生物質により軽快する症状、
空になることで軽快する膀胱充満痛 泌尿器の鎮痛薬または殺菌剤
他の治療方法の中止後および治療設定前に膀胱測定（cystometrics）を行なっ
たところ、すべての患者の覚醒時膀胱容量は３５０ｍＬ以下（範囲１５０ｍＬ〜
３４０ｍＬ）であった。
症状の評価：症状スコア（総スコア範囲：０〜１０）は、治療効果の評価の基
礎となる。各症状の重症度には以下のごとく数値が割り当てられる。
症状の重症度調査
診断時および治療前に、ＮＩＨワークショップで合意された基準（上記）の包
含または除外記述子のパラメーターに該当する患者は、この調査では少なくとも
「４」にスコア付けされよう（頻尿＜１；緊急性＜１；夜間頻尿＜１；および排
尿困難または恥骨上痛＜１）。
尿採取：治療前および治療時にすべての患者から尿標本を回収する。排尿され
た尿を１０００ x ｇにて、４℃で１０分間遠心し、上清を沈殿物から分離する
。尿上清を４℃で０．２μろ過（セルロースアセテート）にかけてあらゆる細菌
と屑を除き、部分標本１ｍＬを取り出してクレアチニン測定を行なう（CREATINI
NE II ANALYZER（登録商標）、Beckman Instruments,Inc.,Brea,California）。
上清を、ろ過装置（５０００ＭＷカットオフ、Amicon,Deavers,Massachusetts）
を用いて０．１μｇ／ｍＬアルブミン(Sigma,St.Louis,Missouri)含有リン酸緩
衝生理食塩液（ＰＢＳ）中、３ｘ容量で限外ろ過する。濃縮上清を３５００ＭＷ
カットオフチューブを用いて透析し、シェルをドライアイスで凍結させ、真空凍
結乾燥させる。粉末を−２０℃で貯蔵する。
ＩＬ−２−ＩＮ活性の測定：ＩＬ−２−ＩＮのバイオアッセイは、Gillisらが
記載したＩＬ−２活性の測定方法を一部変更する（S.Gillisら、T-Cell Growth
Factor:Parameters of Production and a Quantitative Microassay for
Activity，Journal of Immunology,120:2027(1978)）。ネズミＩＬ−２依存性細
胞毒性Ｔ細胞系（ＣＴＬＬ−Ｎ）をＣＴ−６細胞系から誘導する(J.Kusugamiら
、「Intestinal Immune Reactivity to Interleukin-2 Differs Among Crohn's
Disease,Ulcerative Colitis and Controls」，Gastroenterology,97:l(1989))
。
ＣＴＬＬ−Ｎは、２．９ｍｇ／ｍＬグルコース、９．４ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液
、１．９ｍｇ／ｍＬグルタミン、２８９μｇ／ｍＬアルギニン、0．１２Ｍ非必
須アミノ酸、５ｘ１0-5Ｍ２−メルカプトエタノール、４．５％ウシ胎児血清、
９０単位／ｍＬペニシリン、９０μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２２μｇ／ｍ
Ｌファンギゾン、０．４５ｍｇ／ｍＬゲンタマイシンおよび２０単位／ｍＬヒト
組換えＩＬ−２を添加したダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ；４．５ｇ／
Ｌグルコース）培地およびRoswell Park Memorial Institute（RPMI）1640の１
：１混合物を用い、液体培養で維持する。
ＣＴＬＬ−Ｎを洗浄し、培養液に濃度１０-5個／ｍＬで懸濁する。アッセイは
以下のごとくトリプリケートで行なう。試料部分標本（５０μＬ）の連続希釈物
、ヒト組換えＩＬ−２標準の１：１０希釈物および１０-4ＣＴＬＬ−Ｎ（１００
μＬ）をマイクロタイターウェルに入れる。マイクロタイタープレートを加湿６
％ＣＯ2大気中、３７℃で２４時間インキュベーションし、１９時間目に細胞を
１μＣｉ／ウェルのメチルトリチウム化チミジン（比活性６．７Ｃｉ／ｍＭ、Ne
w England Nuclear，I.E．Dupont,Boston,Massachusetts）でパルスする。
細胞をガラスろ紙ディスク上に回収する。ディスクをシンチレーション液中に
入れ、チミジンの取り込みを液体シンチレーション分光光度計で測定する。ＩＬ
−２阻害活性を変法（modified）プロビット分析法により計算する。
増殖「最大値」は、コントロールμＬウェル中の外因性ＩＬ−２活性の量によ
りもたらされるトリチウム化チミジンの取り込みである（各アッセイごとに四重
に評価）。増殖「最小値」は、ＩＬ−２インヒビター標準によりもたらされるト
リチウム化チミジンの最低取り込み量から得られる。プロビット計算値をコント
ロールウェルにおけるチミジン取り込みのアッセイ間の小さな変動に対して補正
することにより、尿試料間のインヒビター活性のアッセイ間の比較を行なった。
このデータ処理により、凍結乾燥尿試料中のＩＬ−２阻害活性の計算値のアッセ
イごとの変動は１０％以下である。ＩＬ−２−ＩＮ活性は単位／ｍｇ尿クレアチ
ニン（Ｕ／ｍｇ ｕ．ｃ．）で表される。ＩＬ−２−ＩＮ活性は健康な成人の尿
において０．０５Ｕ／ｍｇｕ．ｃ．以下である（J.Fleischmannら、Journal of
Biological Regulators and Homeostatic Agents,4:73(1990)）。
薬物療法の割り当て：すべての患者を最初に総１日用量３０ｍｇで処置する（
単回長期放出錠として投与）。
患者のモニタリング：治療の最初の２ヶ月間、用量増量後最初の２ヶ月間は１
月に２回、次いでそれ以降は１月に１回、患者に面接し、血圧を測定する。各面
接ごとの症状の重症度スコアは面接前２４時間の患者の経験に基づく。実施例２
間質性膀胱炎患者の治療に加え、尿道症候群患者を米国特許第５，１４５，８
５９号に記載の治療プロトコールおよび滴定試験を用いて式Ｉの化合物で治療し
た。実施例１のデータと同様に、この限られた試験での本発明化合物の明確な反
応は、尿道症候群および間質性膀胱炎はいずれも、おそらく反射性交感神経系ジ
ストロフィーの変化として、同じ疾患スペクトルの部分であるであるという仮説
を支持する。
本発明の好ましい態様について記載してきた。明らかに、本明細書を読み、理
解する上で改変や変更が生じるであろう。そのような改変や変更は添付の請求の
範囲やその等価物の範囲内にある限りにおいてすべて本発明に含まれるものと解
される。
本発明の方法に使用する化合物は製剤化することなく直接投与することが可能
であるが、通常、該化合物は医薬的に許容される賦形剤と少なくとも１種類の活
性成分を含む医薬組成物の形で投与される。該組成物は経口、経直腸、経皮、皮
下、静脈内、筋肉内および鼻内を含む種々の経路で投与することができる。本発
明の方法で使用される種々の化合物は注射用および経口用組成物として有効であ
る。そのような組成物は医薬分野でよく知られた方法で製造され、少なくとも１
種類の活性化合物を含む（例えば、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES,(第1
6版、1980)参照）。
本発明に使用する組成物を製造するには、通常、活性成分を賦形剤と混合する
か、賦形剤で希釈するか、またはカプセル、サシェー、紙または他の容器の形で
あり得るような担体内に含まれる。賦形剤を希釈剤として用いるときは、賦形剤
は活性成分のビークル、担体または媒質として作用する固体物質、半固体物質ま
たは液体物質であり得る。すなわち、該組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ローゼ
ンジー剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、
溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてかまたは液体媒質中で）、例え
ば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル剤
、坐剤、無菌注射用溶液、および無菌包装粉末剤の形であり得る。
製剤の製造において、他の成分と混合する前に活性化合物を粉砕して適切な粒
子サイズとする必要があるかもしれない。活性化合物が実質的に不溶性である場
合は、該化合物は通常２００メッシュ以下の粒子サイズに粉砕される。活性化合
物が実質的に水溶性である場合は、通常、粒子サイズは、製剤中に実質的に均一
に分布するように、粉砕することにより調節される（例えば、約４０メッシュ）
。
適切な賦形剤の例には乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール
、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、
ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セル
ロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。さらに、該製剤に
は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油のような潤沢剤、湿潤剤
、乳化剤および懸濁化剤、メチル−およびプロピルヒドロキシベンゾエートのよ
うな保存料、甘味料、および香味料を含むことができる。本発明の組成物は、当
該分野で知られた方法を用いて患者に投与した後に、活性成分を急速にか、持続
して、または遅れて放出するように製剤化することができる。
該組成物は、各用量に活性成分を約０．０５〜約１００ｍｇ、より通常は約１
．０〜約３０ｍｇ含む単位投与剤形に製剤化することが好ましい。用語「単位投
与剤形」は、各単位が所望の治療効果を生じるよう計算されたあらかじめ決定さ
れた量の活性物質を適切な医薬的賦形剤と共に含む、ヒト対象および他の哺乳動
物のための単位投与剤として適した物理的に分離した単位をいう。
活性化合物は一般的には広い用量範囲にわたって有効である。例えば、１日あ
たりの用量は約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内である。成人の治療で
は、約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲（単回または分割した用量で）が特
に好ましい。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、治療すべき状態、
選ばれた投与経路、投与される実際の化合物または複数の化合物、個々の患者の
年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度を含む関連する環境に照らして医
師により決定されるであろうから、上記用量範囲は本発明の範囲を何ら限定する
ものではない。場合により、上記範囲の下限以下の用量レベルが適切かもしれな
いが、他の場合にはさらに大用量が何ら有害な副作用を生じることなく用いられ
るかもしれない（ただし、そのような大用量は最初、一日を通して投与するため
にいくつかのより少ない量に分割される）。製剤例１
以下の成分を含む硬ゼラチンカプセル剤を製造する。
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ３０．０
デンプン ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム ５．０
上記成分を混合し、３４０ｍｇ量を硬ゼラチンカプセルに充填する。製剤例２
錠剤を以下の成分を用いて製造する。
成分 量（ｍｇ／錠）
活性成分 ２５．０
セルロース、微晶質 ２００．０
コロイド状二酸化ケイ素 １０．０
ステアリン酸 ５．０
成分を混合し、圧縮して重量２４０ｍｇの錠剤を形成する。製剤例３
以下の成分を含む乾燥粉末吸入製剤を製造する。成分 重量％
活性成分 ５
乳糖 ９５
活性混合物を乳糖と混合し、該混合物を乾燥粉末吸入用器具に加える。製剤例４
活性成分３０ｍｇを含有する錠剤を以下のごとく製造する。
成分 量（ｍｇ／錠）
活性成分 ３０．０
デンプン ４５．０
微晶質セルロース ３５．０
ポリビニルピロリドン ４．０
（１０％水溶液として）
ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４．５
ステアリン酸マグネシウム ０．５
タルク １．０
全量 １２０ｍｇ
活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに
通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られる粉末と混合し、次
いでこれを１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。そのように製造した顆粒を５０
〜６０℃で乾燥し、１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。次に、あらかじめＮｏ
．３０メッシュＵ．Ｓ．ふるいを通したナトリウムカルボキシメチルセデンプン
、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを該顆粒に加えて混合した後、打錠
器で圧縮して各重量１２０ｍｇの錠剤を得る。製剤例５
活性成分４０ｍｇを含むカプセル剤を以下のごとく製造する。成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ４０．０ｍｇ
デンプン １０９．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ
全量 １５０．０ｍｇ
活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し
、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいを通し、次いで１５０ｍｇ量を硬ゼラチン
カプセルに充填する。製剤例６
活性成分各２５ｍｇを含む坐剤を以下のごとく製造する。成分 量
活性成分 ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ（終量）
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、あらかじめ必要最小限
の熱で溶かした飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次に、混合物を表示容量２．
０ｇの坐剤鋳型に注ぎ、冷却する。製剤例７
用量５．０ｍＬあたり活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤を以下のごとく製造する
。成分 量
活性成分 ５０．０ｍｇ
キサンタンゴム ４．０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース（１
１％） ５０．０ｍｇ
微晶質セルロース（８９％）
ショ糖 １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム １０．０ｍｇ
香味料および着色料 適量
精製水 ５．０ｍＬ（終量）
活性成分、ショ糖およびキサンタンゴムを混合し、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ
．ふるいに通し、次いであらかじめ作製した微晶質セルロースおよびナトリウム
カルボキシメチルセルロースの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香味料
および着色料をいくらかの水で希釈し、攪拌しながら加える。次に、十分量の水
を加え、所要量とした。製剤例８
活性成分１５ｍｇを含むカプセル剤を以下のごとく製造する。成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分 １５．０ｍｇ
デンプン ４０７．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
総量 ４２５．０ｍｇ
活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し
、 Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、４２５ｍｇ量を硬ゼラチンカプ
セルに充填する。製剤例９
静脈内用製剤は以下のごとく製造できよう。成分 量
活性成分 ２５０．０ｍｇ
等張生理食塩液 １０００ｍＬ製剤例１０
局所用製剤は以下のごとく製造できよう。成分 量
活性成分 １−１０ｇ
乳化用ワックス ３０ｇ
液体パラフィン ２０ｇ
白色軟パラフィン １００ｇ（終量）
白色軟パラフィンを溶けるまで加熱する。液体パラフィンと乳化用ワックスを
混合し、溶解するまで攪拌する。活性成分を加え、分散するまで攪拌を続ける。
次に、混合物を固体になるまで冷却する。製剤例１１
活性成分１０ｍｇを含む舌下錠またはバッカル錠は以下のごとく製造できよう
。成分 量／錠
活性成分 １０．０ｍｇ
グリセロール ２１０．５ｍｇ
水 １４３．０ｍｇ
クエン酸ナトリウム ４．５ｍｇ
ポリビニルアルコール ２６．５ｍｇ
ポリビニルピロリドン １５．５ｍｇ
総量 ４１０．０ｍｇ
グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルアルコールおよびポリビ
ニルピロリドンを約９０℃の温度に維持し、連続的に攪拌しながら一緒に混合す
る。ポリマーが溶液になったら、溶液を約５０〜５５℃に冷却し、活性成分を徐
々に混合する。均質な混合物を不活性物質でできた型に注ぎ入れ、厚さ約２〜４
ｍｍの薬剤含有拡散マトリックスを得る。次に、この分散マトリックスを切り、
適当なサイズの個々の錠剤を形成する。
本発明の方法に用いる別の好ましい製剤では経皮供給用具（「パッチ」）を用
いる。そのような経皮パッチを用い、調節された量の本発明化合物を連続的また
は非連続的に注入することができよう。医薬物質を供給するための経皮パッチの
構築と使用法は当該分野でよく知られている（例えば、米国特許第５，０２３，
２５２号（１９９１年６月１１日発行）参照、この内容は本明細書の一部を構成
する）。そのようなパッチは医薬物質を連続的、パルス的、または必要に応じて
供給するように構築することができよう。
医薬組成物を脳に直接または間接的に導入することが好ましいかまたは必要で
あることが多いであろう。直接技術では、通常、血液脳関門をバイパスするため
に宿主の脳室系内に薬物供給カテーテルを配置することが含まれる。生物学的因
子を身体の特定の解剖学的領域に輸送するのに用いるそのような移植可能な供給
システムは米国特許第５，０１１，４７２号（１９９１年４月３０日発行、この
内容は本明細書の一部を構成する）に記載されている。
一般的には好ましい間接的技術には、通常、親水性薬剤を脂溶性薬剤またはプ
ロドラッグに変換することにより薬剤のレイテンシエーション（遅延・潜伏化）
をもたらすように組成物を製剤化することが含まれる。レイテンシエーションは
、一般的には、薬物をより脂溶性にし、血液脳関門を通過して輸送されるように
するために薬物に存在するヒドロキシ、カルボニル、サルフェートおよび第一級
アミン基をブロックすることにより達成される。あるいはまた、親水性薬物の供
給は、一過性に血液脳関門を開くことができる高張溶液の動脈内注入により増大
させることができよう。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ
，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ
，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，
ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ
Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ
，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，
ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ
Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ
，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，
ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ
(72)発明者 ソー，カール・ビー
アメリカ合衆国27560ノース・カロライナ
州 モリスビル、ドレイモア・ウェイ109
番
【要約の続き】
含む方法を提供する。