JP2000506837A

JP2000506837A - セリンプロテアーゼ阻害剤

Info

Publication number: JP2000506837A
Application number: JP9530600A
Authority: JP
Inventors: アダン，アントン・エヘベルト・ペーテル
Original assignee: アクゾ・ノベル・エヌ・ベー
Priority date: 1996-03-01
Filing date: 1997-02-26
Publication date: 2000-06-06
Also published as: KR19990087415A; NO983991L; TR199801704T2; HUP9900390A2; AR006310A1; AU709330B2; NO983991D0; IL120310A; DE69714222T2; DK0886647T3; HK1021541A1; ATE221080T1; AU1877597A; CZ277898A3; NZ331484A; BR9707808A; ZA971667B; DE69714222D1; US6410684B1; IL120310A0

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の構造を有する化合物（Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙおよびｒは本文中で定義した通りである）またはそれのプロドラッグまたはそれの医薬的に許容される塩に関するものである。本発明の化合物は抗凝血活性を有し、トロンビン関連の疾患の治療または予防に使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】セリンプロテアーゼ阻害剤本発明は、アルキニルアミノ側鎖を有するセリンプロテアーゼ阻害剤、該阻害剤を含む医薬組成物、ならびにトロンビン関連疾患の治療および予防のための医薬品製造への該阻害剤の使用に関する。セリンプロテアーゼは、特に血液凝固カスケードで重要な役割を果たす酵素である。この群のプロテアーゼには例えば、トロンビン、トリプシン、因子ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ、ＸＩＩａおよびプロテインＣなどがある。トロンビンは、凝血カスケードの最後の段階を調節するセリンプロテアーゼである。トロンビンの主要機能は、線維素原の開裂によるフィブリンモノマーの生成であり、フィブリンモノマーは架橋によって不溶性ゲルを形成する。さらにトロンビンは、カスケードの比較的初期に、因子ＶおよびＶＩＩＩを活性化することで、それ自体の産生を調節する。それはさらに、細胞レベルで重要な作用を有し、細胞において特異的受容体に作用して、血小板凝集、内皮細胞活性化および線維素原増殖を引き起こす。そうしてトロンビンは、止血および血栓形成において中心的な調節機能を有する。トロンビンの阻害剤は広範囲の治療用途を有し得ることから、この分野では広範囲の研究が行われてきた。セリンプロテアーゼ類の、より具体的にはトロンビンの、合成阻害剤の開発において、蛋白分解酵素によって天然基質と同じように認識される小さい合成ペプチドに対する関心が高まっている。その結果、トロンビンの遷移状態阻害剤などの新たなペプチド様阻害剤が得られている。より低用量で投与することができ、副作用がより少なくしかも重度が低い阻害剤を得るべく、より有効かつより選択的なセリンプロテアーゼ阻害剤についての研究が変わりなく続けられている。さらに、経口での生物学的利用能に対して特別な注意が払われている。強力な静脈投与トロンビン阻害剤は、トロンビン関連疾患の治療が必要な急性の医療状況において臨床的に有効である。しかしながら特に心筋梗塞、血栓症および卒中などのトロンビン関連疾患の予防では、好ましくは抗凝血剤の経口投与による長期療法が必要とされている。これまでの刊行物に開示されているペプチド様トロンビン阻害剤のほとんどが、アルギニン側鎖を有する。トロンビン阻害剤はアルギニンに代えてリジン側鎖を有することもでき、その例としては、阻害剤Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ＣＯＯＨおよびそれの誘導体（Johns et al.，J.Enzyme Inhibition，9(1995)，43-60）および阻害剤Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｘ（Ｘはカルボキサミドまたはカルボン酸基である）（Lewis et al.，Thrombosis and Haemostasis，74(4)(1995 )，1107-12）がある。さらに、ブラディらの報告（Brady et al.，Bioorganic & Medical Chemistry，3(1995)，1063-78）には、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ− ケトエステルが記載されている。他のトロンビン阻害剤がＷＯ９４／２５０５１に開示されており、その場合、リジンまたはアルギニン側鎖が、アミノシクロヘキシル部分と置き換わっている。公知の含アルギニンおよび含リジントロンビン阻害剤の問題は、それの経口での生物学的利用能が低いことである。本発明者らは、下記式Ｉ［式中、ＡはＨ、置換されていても良いＤ，Ｌ−α−ヒドロキシアセチル、Ｒ¹ 、Ｒ¹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−、Ｈ₂ＮＣＯ−（ＣＨＲ²）_m−またはＮ−保護基であり；Ｒ¹は、（１〜１２Ｃ）アルキル、（２〜１２Ｃ）アルケニル、（２〜１２Ｃ）アルキニルおよび（３〜８Ｃ）シクロアルキルから（これらの基は、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、オキソ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＦ₃またはハロゲンで置換されていても良い）、ならびに（６〜１４Ｃ）アリール、（７〜１５Ｃ）アラルキルおよび（８〜１６）アラルケニルから（これらにおいてアリール基は（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＦ₃またはハロゲンで置換されていても良い）選択され；各基Ｒ²は独立にＨであるかまたはＲ¹と同じ意味を持ち；ｍは１、２または３であり；Ｂは結合、式−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ²）_pＣ（Ｏ）ＯＨ］−Ｃ（Ｏ）−のアミノ酸またはそれのエステル誘導体（ｐは０、１、２もしくは３である）、−Ｎ（（１〜１２Ｃ）アルキル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（（２〜１２Ｃ）アルケニル） −ＣＨ₂ −ＣＯ−、−Ｎ（（２〜１２Ｃ）アルキニル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（ベンジル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１−Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性、塩基性もしくは中性側鎖を有するＬ−もしくはＤ−アミノ酸（該アミノ酸はＮ−（１〜６Ｃ）アルキル置換されていても良い）であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ³およびＲ⁴は独立に、Ｒ¹、Ｒ¹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹− ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−、Ｈ₂ ＮＣＯ−（ＣＨＲ²）_m−またはＮ−保護基であるか、あるいはＲ³およびＲ⁴の一方がＲ⁵と結合して、それらが結合している「Ｎ−Ｃ」とともに５員環または６員環を形成しており、該環は脂肪族もしくは芳香族の６員環と融合していても良く；Ｒ⁵は疎水性、塩基性もしくは中性の側鎖であり；Ｘは疎水性側鎖を有するＬ−アミノ酸、セリン、トレオニン、Ｎ，ＯもしくはＳから選択される別のヘテロ原子を有しても良く（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはオキソで置換されていても良い環状アミノ酸であるか；あるいはＸは−ＮＲ²−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−または下記部分であり；（式中ｎは２、３または４であり、ＷはＣＨまたはＮである）；ＹはＨ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯ−ＮＨ−（１〜６Ｃ）アルキレン−Ｃ₆ Ｈ₅、−ＣＯＯＲ⁶であり；Ｒ⁶はＨもしくは（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁸であり；Ｒ⁷およびＲ⁸は独立にＨもしくは（１〜６Ｃ）アルキルであるか；あるいはＲ⁷とＲ⁸が一体となって（３〜６Ｃ）アルキレンを形成しており；あるいはＹは２−チアゾール、２−チアゾリン、２−ベンゾチアゾール、２−オキサゾール、２−オキサゾリンおよび２−ベンゾオキサゾールから選択される複素環であり、該複素環は（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはオキソによって置換されていても良く；ｒは０、１、２もしくは３である。］のアルキニルアミノ側鎖を有するトロンビン、ＸａおよびＶＩＩａの阻害剤またはそれのプロドラッグまたはそれの医薬的に許容される塩が、強力かつ選択的な阻害剤であることを見いだした。さらに、本発明の化合物の中には、経口投与後に優れた生物学的利用能を示すものがある。本発明の化合物は、トロンビン介在の疾患およびトロンビン関連の疾患の治療および予防に有用である。その疾患には、凝血カスケードが活性化される多くの血栓状態および前血栓状態など（深部静脈血栓症、肺塞栓症、血栓静脈炎、血栓症もしくは塞栓症からの動脈閉塞、血管形成術もしくは血栓溶解の際またはその後の動脈再閉塞、動脈損傷または侵襲的心臓手術後の再狭窄、術後静脈血栓症または塞栓症、急性または慢性アテローム性動脈硬化、脳卒中、心筋梗塞、癌および転移癌、ならびに神経変性性疾患など）があるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、透析および手術で必要な体外血液循環における抗凝血剤として使用することもできる。本発明の化合物はさらに、in vitroでの抗凝血剤としても使用できる。本発明による好ましい化合物は式Ｉの構造を有し、Ｘは疎水性側鎖を有するＬ −アミノ酸、セリン、トレオニンまたは −ＮＲ²−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−である。他の好ましい式Ｉの化合物は、Ａが上記で定義したものであり；Ｂが結合、式−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＯＨ］− Ｃ（Ｏ）−のアミノ酸またはそれのエステル誘導体（ｐは０、１、２もしくは３である）、−Ｎ（（１〜６Ｃ）アルキル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（（２〜６Ｃ）アルケニル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（ベンジル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、Ｄ−１− Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１−Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸（該アミノ酸はＮ−（１〜６Ｃ）アルキル置換されていても良い）であり；あるいはＡとＢか一体となって、残基Ｒ³ Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であり；ＸがＮ，ＯもしくはＳから選択される別のヘテロ原子を有しても良く（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはオキソで置換されていても良い環状アミノ酸であるか；あるいはＸか−ＮＲ²−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−または下記部分であるものである。ＡがＨ、２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル−プロピオニル、９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシル、Ｒ¹、Ｒ¹−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ² ）_m−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−、Ｈ₂ＮＣＯ−（ＣＨＲ²）_m−またはＮ−保護基であり；Ｒ¹は、（１〜１２Ｃ）アルキル、（２〜１２Ｃ）アルケニル、（６〜１４Ｃ）アリール、（７〜１５Ｃ）アラルキルおよび（８〜１６）アラルケニルから選択され；各基Ｒ²は独立にＨであるかまたはＲ¹と同じ意味を持ち；Ｂが結合、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ− １−Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸（該アミノ酸はＮ−（１〜６Ｃ）アルキル置換されていても良い）であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｙが−ＣＯ−ＮＨ−（１〜６Ｃ）アルキレン−Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＯＯＲ⁶、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸であるか、あるいはＹが２−チアゾール、２−チアゾリン、２−ベンゾチアゾール、２− オキサゾール、２−オキサゾリンおよび２−ベンゾオキサゾールから選択される複素環である式Ｉの化合物がより好ましい。ＡがＨ、Ｒ¹−ＳＯ₂−またはＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−であり；Ｂが結合、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ− １−Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−もしくはＲ¹−ＳＯ₂ −であり、他方が独立に（１〜１２Ｃ）アルキル、（２〜１２Ｃ）アルケニル、（２〜１２Ｃ）アルキニル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（７〜１５Ｃ）アラルキル、Ｒ¹−ＳＯ₂−またはＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−であり；Ｒ⁵が疎水性側鎖であり；Ｙが−ＣＯ−ＮＨ−（１〜６Ｃ）アルキレン−Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＯＯＲ⁶ であり；Ｒ⁶がＨもしくは（１〜３Ｃ）アルキル、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸であり；Ｒ⁷ およびＲ⁸は独立にＨもしくは（１〜３Ｃ）アルキルであるか；あるいはＲ⁷とＲ⁸ が一体となって（３〜５Ｃ）アルキレンを形成しており；あるいはＹが２−チアゾール、２−ベンゾチアゾール、２−オキサゾールおよび２−ベンゾオキサゾールから選択される複素環である化合物が特に好ましい。ＡがＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−である場合、好ましくはＢは疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸であるか；あるいはＡとＢが一体となって残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−であり、他方が独立に（１〜１２Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ベンジル、Ｒ¹−ＳＯ₂−またはＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−であり；Ｘが２−アゼチジンカルボン酸、プロリン、ピペコリン酸、４−チアゾリジンカルボン酸、３，４ −ジヒドロプロリン、２−オクタヒドロインドールカルボン酸または−［Ｎ（３〜８Ｃ）シクロアルキル］−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−である。ＡがＨＯＯＣ−ＣＨ₂− であり；ＢがＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｈａ、Ｄ−Ｃｏａ、Ｄ−ＤＰａ、ｐ−Ｃｌ−Ｄ −Ｐｈｅ、ｐ−Ｏ−メチル−Ｄ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｏ−エチル−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、ｍ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ、３，４−ジ−ＯＭｅ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｈｇであるか；あるいはＡとＢが一体となって残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がＨＯＯＣ−ＣＨ₂−であり、他方が独立に（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキル−ＳＯ₂−またはＨＯＯＣ− ＣＨ₂−であり；Ｒ⁵が（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、ベンジルであって、これらは塩素もしくは（１〜４Ｃ）アルコキシで置換されていても良い化合物がより好ましい。特に好ましくは、Ｙが２−チアゾール、２−ベンゾチアゾール、２−オキサゾールまたは２−ベンゾオキサゾールから選択される化合物である。ＡがＲ¹−ＳＯ₂−の場合、好ましくはＢは結合、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１−Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ− ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がＲ¹−ＳＯ₂− であり、他方が独立に（１〜１２Ｃ）アルキルまたはＲ¹−ＳＯ₂−であり；Ｘが２−アゼチジンカルボン酸、プロリン、ピペコリン酸、４−チアゾリジンカルボン酸、３，４−ジヒドロプロリン、２−オクタヒドロインドールカルボン酸、− ［Ｎ（シクロペンチル）］−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−であるか、下記部分である。Ａがエチル−ＳＯ₂−またはベンジル−ＳＯ₂−であり；Ｂが結合、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｈａ、Ｄ−Ｃｏａ、Ｄ−ＤＰａ、ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｏ−メチル−Ｄ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｏ−エチル−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、ｍ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ、３，４−ジ−ＯＭｅ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｈｇであるか；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ³およびＲ⁴ の少なくとも一方がエチル−ＳＯ₂−もしくはベンジル−ＳＯ₂−であり、他方か独立に（１〜１２Ｃ）アルキルまたはＲ¹−ＳＯ₂−であり；Ｒ⁵が（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、ベンジル、ジフェニルメチニルであって、これらの基が塩素もしくは（１〜４Ｃ）アルコキシで置換されていても良い化合物がより好ましい。最も好ましくは、Ｙが−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅または−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸であり、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立にＨまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり、あるいはＲ⁷とＲ⁸とが一つになって（３〜５Ｃ）アルキレンであり、あるいはＹは２−チアゾール、２−ベンゾチアゾール、２−オキサゾールまたは２ −ベンゾオキサゾールから選択される複素環である化合物である。式Ｉの化合物においては、最も好ましくはｒ＝１である。部分Ａの定義で定義したＮ−保護基は、ペプチドで使用されるＮ−保護基である。好適なＮ−保護基は、グリーンらの著作（T.W.Green and P.G.M.Wuts: Prot ective Groups in Organic Synthesis，Second Edition(Wiley，NY，1991)）およびグロスらの著作（The Peptides，Analysis，Synthesis，Biology，Vol.3E.G ross and J.Meienhofer，Eds.，(Academic Press，New York，1981)）に記載されている。置換されていても良いＤ，Ｌ−α−ヒドロキシアセチルという用語は、式ＨＯ −ＣＲ^aＲ^b−Ｃ（Ｏ）−の基を意味し；式中Ｒ^aおよびＲ^bは独立にＨ、疎水性側鎖であるか；あるいはＲ^aとＲ^bが一体となって５損環または６員環を形成しており、その環は１個または２個の脂肪族もしくは芳香族６員環と融合していても良く、前記５員環または６員環は、炭素原子と適宜にＮ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子から成るものである。好ましいＤ，Ｌ−α−ヒドロキシアセチル基は、２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル−プロピオニルおよび９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシルである。（１〜１２Ｃ）アルキルという用語は、炭素数１〜１２の分岐もしくは非分岐のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、ヘプチル、ドデシルなどがある。好ましいアルキル基は、炭素数１〜６の（１〜６Ｃ）アルキル基である。最も好ましくは、（１〜４Ｃ）アルキル基である。Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸の定義で最も好ましいものは、炭素数１〜３の（１〜３Ｃ）アルキル基であり、例えばメチル、エチル、イソプロピルである。（２〜１２Ｃ）アルケニル基は、炭素数２〜１２の分岐もしくは非分岐の不飽和炭化水素基である。好ましくは（２〜６Ｃ）アルケニル基である。例としては、エテニル、プロペニル、アリルなどがある。（１〜６Ｃ）アルキレンという用語は、炭素数１〜６の分岐もしくは非分岐のアルキレン基を意味し、例えば−（ＣＨ₂）_m−（ｍは１〜６）、−ＣＨ（ＣＨ₃ ）−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂）−などがある。Ｙの定義で好ましいアルキレン基は、エチレンおよびメチレンである。（２〜１２Ｃ）アルキニル基は、三重結合を有する炭素数２〜１２の分岐もしくは非分岐炭化水素基である。（２〜６Ｃ）アルキニル基が好ましく、例としてはエチニルおよびプロピニルがある。（６〜１４Ｃ）アリール基は、炭素数６〜１４の芳香族部分である。アリール基はさらに、Ｎ、ＳまたはＯなどの１以上のヘテロ原子を有することができる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、（イソ）キノリル、インダニルなどがある。最も好ましいのはフェニル基である。（７〜１５Ｃ）アラルキル基および（８〜１６Ｃ）アラルケニル基は、１以上のアリール基で置換されたそれぞれ総炭素数７〜１５および８〜１６のそれぞれアルキル基およびアルケニル基である。（１〜６Ｃ）アルコキシという用語は、炭素数１〜６のアルコキシ基であり、そのアルキル部分は上述で定義の意味を持つ。（３〜８Ｃ）シクロアルキルという用語は、炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルがある。シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましいシクロアルキル基である。ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。エステル誘導体という用語は、適切なエステル誘導体、好ましくは（１〜４Ｃ）アルキルエステル類を意味し、メチルエステル、エチルエステルまたはｔ−ブチルエステルなどがある。１−および３−Ｔｉｑという用語は、それそれ１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−もしくは−３−カルボン酸を意味し；１−および３−Ｐｉｑという用語は、それぞれ１−および３−カルボキシペルヒドロイソキノリンであり；Ａｔｃは２−アミノテトラリン−２−カルボン酸であり；Ａｉｃはアミノインダンカルボン酸であり；Ｐｈｅはフェニルアラニンであり；Ｃｈａはシクロヘキシルアラニンであり；Ｄｐａはジフェニルアラニンであり；Ｃｏａはシクロオクチルアラニンであり；Ｃｈｇはシクロヘキシルグリシンであり；Ｎｌｅはノルロイシンであり：Ａｓｐはアスパラギン酸である。疎水性側鎖という用語は、適宜に１以上の（３〜８Ｃ）シクロアルキル基もしくは（６〜１４Ｃ）アリール基（例えば窒素などのヘテロ原子を有していても良い）、例えばシクロヘキシル、シクロオクチル、フェニル、ピリジニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルなどで置換されていても良い（１〜１２Ｃ）アルキルを意味し、その疎水性側鎖は適宜に、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル（例：メチルまたはエチル）、低級アルコキシ（例：メトキシ）、フェニルオキシ、ベンジルオキシなどの置換基で置換されていても良い。上記の定義において、「置換（されている）」という用語は、１以上の置換基で置換されていることを意味する。塩基性側鎖を有するアミノ酸とは、例えばアルギニンおよびリジン、好ましくはアルギニンであるが、これらに限定されるものではない。中性側鎖を有するアミノ酸という用語は、メチオニンスルホンなどのアミノ酸を指す。環状アミノ酸とは例えば、２−アゼチジンカルボン酸、プロリン、ピペコリン酸、１−アミノ−１−カルボキシ−（３〜８Ｃ）シクロアルカン（好ましくは、４Ｃ、５Ｃまたは６Ｃ）、４−ピペリジンカルボン酸、４−チアゾリジンカルボン酸、３，４−デヒドロ−プロリン、アザプロリン、２−オクタヒドロインドールカルボン酸などである。好ましいものは、２−アゼチジンカルボン酸、プロリン、ピペコリン酸、４−チアゾリジンカルボン酸、３，４−デヒドロ−プロリンおよび２−オクタヒドロインドールカルボン酸である。プロドラッグという用語は、式Ｉの化合物のアルキニルアミノ側鎖が、例えば水酸基、（１〜６Ｃ）アルコキシまたは（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル基によって保護されている化合物を意味する。本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造方法を含むものであり、該方法は、好適に保護されたアミノ酸またはアミノ酸類縁体をカップリングさせる段階と、次に保護基を脱離させる段階を有するものである。式Ｉによる化合物は、そのような化合物について従来行われている方法で製造することができる。アルキニルアミノ側鎖を有する修飾アミノ酸は、他のアミノ酸について公知の方法と類似の方法で導入される。そのためには、溶液中または固体支持体上のいずれかで、好適にＮα保護された（および反応性側鎖がある場合は、側鎖を保護した）アミノ酸誘導体またはペプチドを活性化し、好適にカルボキシル保護されたアミノ酸またはペプチド誘導体にカップリングさせる。α−アミノ官能基の保護は、酸不安定性のｔｅｒｔ− ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基および置換類縁体または塩基不安定性の９−フルオレニル−メチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基などのウレタン官能基によって行う。Ｚ基は、接触水素化によって脱離させることもできる。他の好適なアミノ保護基には、Ｎｐｓ、Ｂｍｖ、Ｂｐｏｃ、Ｍｓｃなどがある。アミノ保護基についての優れた概諭が、グロスらの著作にある（Th e Peptides，Analysis，Synthesis，Biology，Vol.3 E.Gross and J.Meienhofer ，Eds.，(Academic Press，New York，1981)）。カルボキシル基の保護は、メチルエステルもしくはエチルエステルのような塩基不安定性エステル、ｔｅｒｔ− ブチルエステルのような酸不安定性エステルまたはベンジルエステルのような水素化不安定性エステルなどのエステル形成によって行うことができる。ピペリジン側鎖の保護は、前記の基を用いて行うことができる。好適に保護されたアミノ酸またはペプチドのカルボキシル基の活性化は、アジド、混成無水物、活性エステルまたはカルボジイミド法によって、特に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドのような触媒性でラセミ化を抑制する化合物を加えて行うことができる（例えば、The Peptides，Analysis，Synthesis，Biology（上記参照）およびPure and Applied Chem.59(3)，331-344(1987)参照）。遊離塩基の形を取り得る本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形で反応混合物から単離することができる。塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸などの有機酸もしくは無機酸で式Ｉの遊離塩基を処理することで、医薬的に許容される塩を得ることもできる。本発明の化合物は１以上のキラル炭素原子を有し得ることから、純粋なエナンチオマーとしてあるいはエナンチオマーの混合物として、あるいはジアステレオマーを含む混合物として得られる。純粋なエナンチオマーを得る方法は当業界では公知であり、例えば、光学活性な酸とラセミ混合物から得られる塩の結晶化やキラルカラムを用いるクロマトグラフィーなどがある。ジアステレオマーの場合、順相カラムまたは逆相カラムを用いることができる。本発明の化合物は、経口的または非経口的に投与することができ、ヒトの場合好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与することができる。例えば標準的参考文献（Gennaro et al.，Remington'ｓ Pharmaceutical Sciences，（18th ed.，Mack Publishing Company，1990、特にPart 8: Pharmaceutical Pr eparations and Their Manufactureを参照）の方法に従って、医薬的に好適な補助剤と混合して本発明の化合物を圧縮して、丸薬、錠剤などの固体投与単位とするか、あるいは処理を施してカプセルもしくは坐剤とすることができる。医薬的に好適な液体によって、本発明の化合物を液剤、懸濁液、乳剤の形で投与して、例えば注射製剤または鼻噴霧剤としての使用のような噴霧剤として使用することもできる。錠剤などの投与単位を製造するには、充填剤、着色剤、ポリマー結合剤などの従来の添加剤を使用することが想到される。一般に、活性化合物の機能を妨害しない医薬的に許容される添加剤を用いることができる。組成物の投与に用いることができる好適な担体には、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、あるいはそれらの混合物などがあり、好適な量で使用することができる。以下の実施例によって、本発明をさらに詳細に説明する。実施例 −リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ、−リジニニル−ＯＭｅおよび−リジニニル−（２−チアゾリル）という用語は、下記式の残基を意味する。式中、それぞれＹ＝ＣＯＯＨ、ＯＣＨ₃および２−チアゾリルであり、Ａｚｔ＝２−アゼチジンカルボン酸；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル；Ｂｚｌ＝ベンジルである。実施例１ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルー（２−チアゾリル（ａ）１−アミノ−４−クロロ−２−ブチン・塩酸塩１，４−ジクロロ−２−ブチン（７３．８ｇ）をクロロホルム（６００ｍＬ）に溶かした。ヘキサミン（８４．０ｇ）を加え、反応混合物を２．５時間加熱還流し、５℃で２４時間冷却した。ヘキサミン錯体を濾去した（２２０ｇ）。錯体のエタノール（１リットル）溶液を、濃塩酸（１８０ｍＬ）とともに室温で２４時間攪拌した。沈殿した塩化アンモニウムを濾去し、結晶化が始まるまで、濾液を減圧下に濃縮した。次に、ジエチルエーテルを加えて、１−アミノ−４−クロロ−２−ブチンの塩酸塩を沈殿させた。エタノール／エーテルからの再結晶によって、１−アミノ−４−クロロ−２−ブチン・塩酸塩（５９．７５ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６０、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／水＝７０／３０／５（体積基準）（ｂ）１−アセチルアミノ−４−クロロ−２−ブチン１−アミノ−４−クロロ−２−ブチン・塩酸塩（５９．７５ｇ）を、１０％酢酸ナトリウム水溶液（３３５ｍＬ）に溶かした。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、無水酢酸（７０ｍＬ）を室温で滴下した。２５％酢酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ５とし、溶液を室温で３０分間攪拌した。酢酸エチル層を分液し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、１−アセチルアミノ−４−クロロ−２−ブチンを黄色シロップとして得た（５８．８ｇ）。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．９９、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／水＝７０／３０／５（体積基準）（ｃ）アセトアミド（４−アセトアミド−２−ブチニル）−マロン酸ジエチルエステル水素化ナトリウム（６０％鉱油分散品、３．４８ｇ）のジオキサン（７０ｍＬ）溶液を冷却したもの（０℃）に、純粋エタノール（７０ｍＬ）を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、アセトアミドマロン酸ジエチル（２０．５ｇ）のジオキサン（７０ｍＬ）溶液を滴下した。ヨウ化ナトリウム（９．０７ｇ）を加え、１−アセチルアミノ−４−クロロ−２−ブチン（１１ｇ）のジオキサン（１４０ｍＬ）溶液を室温で滴下した。追加のエタノール１００ｍＬを加えた後、混合物を２．５時間還流させた。反応混合物を冷却し、生成した沈殿を濾去した。シリカでのクロマトグラフィーを用いた精製（溶離液：酢酸エチル／メタノール＝９／１（体積基準））によって、アセトアミド（４−アセトアミド−２−ブチニル）−マロン酸ジエチルエステル（１５．９ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．２５、シリカゲル、酢酸エチル（ｄ）２，６−ジアミノ−４−ヘキシン酸・２塩酸塩（Ｌ−リジニン・２塩酸塩）アセトアミド（４−アセトアミド−２−ブチニル）−マロン酸ジエチルエステル（７．６４ｇ）を酢酸（１４０ｍＬ）と６Ｍ塩酸（２９０ｍＬ）の混合液に溶かし、９５℃で終夜加熱した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物をエタノール／水から結晶化させて、２，６−ジアミノ−４−ヘキシン酸・２塩酸塩を結晶粉末として得た（４．０ｇ）。（ｅ）Ｂｏｃ−リジニニル（Ｃｂｚ）−ＯＨ硫酸銅（ＩＩ）・５水和物（２８７ｍｇ）を、２，６−ジアミノ−４−ヘキシン酸・２塩酸塩（５００ｍｇ）のジオキサン／水＝３／２（体積基準）（１７ｍＬ）溶液に加え、ｐＨを２Ｍ水酸化ナトリウムで９に調節した。２Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨを約９〜９．５に維持しながら、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−コハク酸イミド（５７３ｍｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を室温で滴下した。添加完了後、反応混合物を終夜攪拌した。混合物を濾過し、得られた沈殿をジオキサン（２０ｍＬ）に懸濁させた。ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５００ｍｇ）を加え、４Ｍ水酸化ナトリウムを加えることでｐＨを１２〜１３に調節した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濾過し、濾液を水で希釈した。４Ｍ塩酸をｐＨ２まで加え、水層を塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して、Ｂｏｃ −リジニニル（Ｃｂｚ）−ＯＨ（５４０ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．７０、シリカゲル、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝６３／２０／６／１１（体積基準）（ｆ）Ｂｏｃ−リジニニル（Ｃｂｚ）−ＮＭｅＯＭｅＢｏｃ−リジニニル（Ｃｂｚ）−ＯＨ（１．４ｇ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（３６３ｍｇ）および［２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート］（１．２ｇ）を加え、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いてｐＨを９〜１０に調節した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を、冷２Ｍ塩酸、水、５％重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：酢酸エチル／ヘプタン＝３／２（体積基準））、Ｂｏｃ−リジニニル（Ｃｂｚ）− ＮＭｅＯＭｅ（１．３７ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．７０、シリカゲル、酢酸エチル／へプタン＝４／１（体積基準）（ｇ）Ｂｏｃ−リジニニル（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）ｎ−ＢｕＬｉ（１０．９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（１０．９ｍＬ）を冷却（−７８℃）攪拌したものに、２−ブロモチアゾール（１．７８ｇ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を滴下した。溶液を−７８℃で３０分間攪拌した後、Ｂｏｃ−リジニニル（Ｃｂｚ）−ＮＭｅＯＭｅ（１．３７ｇ）の脱水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、５％重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を昇温させて室温とし、分液した。水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：酢酸エチル／ヘプタン＝１／１（体積基準））、Ｂｏｃ−リジニニル（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）（１．２１ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．７２、シリカゲル、酢酸エチル／へプタン＝３／１（体積基準）（ｈ）Ｈ−リジニニル（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）・ＴＦＡＮ−Ｂｏｃ−リジニニル（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）（１．２１ｇ）を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／塩化メチレン＝１／１（１５ｍＬ、体積基準）に溶かし、室温で１時間攪拌した。留去によって溶媒を除去した後に粗アミンを定量的収量で黄色油状物として単離し、直接使用して、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）を製造した。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．２５、シリカゲル、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝６３／２０／６／１１（体積基準）（ｉ）Ｈ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＭｅ・ＨＣｌ冷却した（−２０℃）脱水メタノール（１９５ｍＬ）に、塩化チオニル（２８ｍＬ）を滴下した。Ｈ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨ・ＨＣｌ（４０ｇ）を加え、反応混合物を５時間加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮し、メタノールとの共沸で溶媒留去した（３回）。残留物をメタノール／ジエチルエーテルから結晶化させて、Ｈ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＭｅ・ＨＣｌを白色結晶粉末として得た（４０．９ｇ）。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６６、シリカゲル、ｎ−ブタノール／酢酸／水＝１０／１／３体積％（ｊ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＭｅブロモ酢酸ｔ−ブチル（３６ｇ）をＨ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（４０．９ｇ）のアセトニトリル（４００ｍＬ）溶液を攪拌したものに加えた。Ｎ，Ｎ− ジイソプロピルエチルアミンで混合物のｐＨを８．５に調節した。混合物を室温で１６時間攪拌し、減圧下に溶媒留去した。残留物を塩化メチレンに溶かし、溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。溶離液をヘプタン／酢酸エチル＝９／１（体積基準）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＭｅ６４ｇを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．２５、シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝１／１体積％（ｋ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− ＯＭｅＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｄ−Ｃｈａ− ＯＭｅ（６４ｇ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４０．３ｇ）のＮ，Ｎ −ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液のｐＨを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いて８．５に調節した。混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物に塩化メチレンおよび水を加えた。有機層を分液し、冷１Ｎ塩酸、水、５％重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾液の溶媒留去を行って、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＭｅの非晶質固体を収量５９．６ｇで得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５０、シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝１／１体積％（ｌ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− ＯＨＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＭｅ（５９．６ｇ）のジオキサン：水＝９：１（体積基準）（９００ｍＬ）溶液を、十分な６Ｎ水酸化ナトリウムで処理して、室温で６時間、ｐＨを１２に維持した。酸性とした後、混合物を水に投入し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾液の溶媒留去を行い、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨ５４ｇを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６０、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９／１（体積基準）（ｍ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− ＯＳｕＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨ（１２．５ｇ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液を、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（４．１ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．８４ｇ）で室温にて終夜処理した。反応混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物を酢酸エチルに溶かした。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して活性エステルを得て、それを直接次の段階に使用した。（ｎ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− Ｐｒｏ−ＯＨＨ−Ｐｒｏ−ＯＨ・ＨＣｌ（７．５ｇ）を、水１００ｍＬに溶かした。反応混合物のｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で８に調節した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶かしたＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− ＯＳｕを滴下した。反応液を、ｐＨ約８にて室温で終夜攪拌した。反応混合物を冷却し、１Ｎ塩酸でｐＨ約２に調節した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。酢酸エチル／メタノール９／１から１／１への勾配溶離を行うシリカゲル精製によって、所望のジペプチド１１．０ｇが得られた。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．８１、シリカゲル、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝１６３／２０／６／１１（体積基準）（ｏ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｄ−Ｃｈａ −Ｐｒｏ−ＯＨ（１．３１ｇ）を、脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（７５０μＬ）を加えた後、反応混合物を窒素下とし、冷却して−１５℃とした。次にクロロギ酸イソブチル（３５２μＬ）を加え、混合物を−１５℃で１５分間攪拌した。Ｈ−リジニニル（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）・ＴＦＡ（１．１５ｇ）を脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミンを加えることでｐＨを８．５に維持しながら冷混成無水物に滴下した。反応混合物を−１５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させた。残留物を酢酸エチルに溶かし、水、５％重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：塩化メチレン／メタノール＝９５／５（体積基準））、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）（１．７７ｇ）を得た。（ｐ）ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−チアゾリル）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）（１．７７ｇ）をトリフルオロ酢酸／チオアニソール＝１０／１（体積基準）（２０ｍＬ）で室温にて４時間処理した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に溶かした。水相をジエチルエーテルでかなり洗浄した。水層を、流量２０ｍＬ／分にて４５分間かけて２０％Ａ／７０％Ｂ／１０％Ｃから２０％Ａ／５０％Ｂ／３０％Ｃとする勾配溶離系を用いる分取ＨＰＬＣスペルコジル（Supelcosil）ＬＣ −１８−ＢＤカラムに直接負荷した（Ａ：０．５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ＝２．１；Ｂ：水；Ｃ：アセトニトリル／水＝３／２（体積基準））。ジアステレオマーの収量：・３００ｍｇ。質量分析スペクトル：ＥＳＩ⁺：５１８．５［ＡＨ］⁺；２５９．８［ＡＨ２］²⁺ Ｒｔ（ＬＣ）：２８．８１分；４０分間で２０％Ａ／８０％Ｂから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ・５００ｍｇ。質量分析スペクトル：ＥＳＩ⁺：５１８．５［ＡＨ］⁺；２５９．８［ＡＨ２］²⁺ Ｒｔ（ＬＣ）：２９．８８分；４０分間で２０％Ａ／８０％Ｂから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ実施例２Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ（ａ）Ｂｏｃ−リジニニル（Ｃｂｚ）−ＯＭｅ［２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート］（１．８３ｇ）を、Ｂｏｃ−リジニニル（Ｃｂｚ）−ＯＨ（２．１５ｇ）の塩化メチレン／メタノール＝９／１混合液（２５ｍＬ）溶液に加え、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えることでｐＨを７〜８に調節した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を１Ｎ塩酸、水、５％重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を酢酸エチル／ヘプタン＝６／４（体積基準）とするシリカでのクロマトグラフィーによる精製を行って、２．１７ｇを得た。Ｒ_f＝０．５、シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝３／１（体積基準）（ｂ）２−アセトキシ−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−ヘプチンニトリル −７８℃で、予め冷却した水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液）１８．２ｍＬを、Ｂｏｃ−リジニニル−ＯＭｅ２ｇの塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液を攪拌したものに、温度が−７０℃以下に維持されるような速度で加えた。溶液を１／２時間攪拌した。混合物をクエン酸水溶液に投入し、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液を水、５％重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、油状物２．２５ｇを得た。粗生成物を塩化メチレン２５ｍＬに溶かした。溶液を冷却して０℃とし、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド０．３１ｇ、無水酢酸１．２ｍＬおよびシアン化ナトリウム２．５ｇの水溶液（水７５ｍＬ）を加えた。混合物を０〜５℃で３０分間高攪拌した。有機層を分液し、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液をヘキサン／酢酸エチル＝８／２（体積基準）とするシリカでのクロマトグラフィーを行って、２ −アセトキシ−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−ヘプチンニトリル１．４ｇを得た。Ｒ_f＝０．６、シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１／１（体積基準）（ｃ）Ｈ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＨー２０℃で、２−アセトキシ−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）− ７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）− ５−ヘプチンニトリル１．４ｇのジエチルエーテル／メタノール＝９／１（体積基準）混合液溶液に、塩化水素ガス６．５ｇを導入した。混合物を０〜４℃で終夜攪拌した。次に、混合物を−２０℃まで冷却し、水６．７５ｍＬを加えた。反応混合物を２０℃で４時間攪拌した。有機層を分液した。水相のｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムで１０に調節し、次に１−ブタノールで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮し、Ｈ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＨ６５０ｍｇを得た。Ｒ_f＝０．１７、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝６３／２０／６／１１（体積基準）（ｄ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ市販のＨ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１１ｇ）を、ジオキサン／水＝１／２（１６５ｍＬ）の混合液に溶かし、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１９．１ｇ）を加えた。塩基として水酸化ナトリウムを用いて反応混合物のｐＨを８．５〜９に維持した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。有機相を０．１Ｎ塩酸および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去によって乾固して、生成物１７．１ｇを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３５、塩化メチレン／メタノール＝８／２（体積基準）（ｅ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌの合成について記載の手順（実施例１参照）に従って、Ｎ−Ｂｏｃ −Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１７．１ｇ）およびＨ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ−ＨＣｌ（１０．１ｇ）をカップリングさせた。得られたジペプチドＮ−Ｂｏｃ−Ｎ− Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（２２．６ｇ）をジオキサン／水＝９／１（２００ｍＬ）に溶かし、室温で終夜、４Ｎ水酸化ナトリウム（２１．７ｍＬ）で処理した。反応混合物を氷水３００ｍＬで希釈し、４Ｎ塩酸を用いて酸性とし（ｐＨ２）、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固することで、粗生成物を得た。ジエチルエーテル／ヘプタン＝２／３（体積基準）からの結晶化により、純粋なＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１２．６ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．２０、シリカゲル、トルエン／酢酸エチル＝６／４（体積基準）（ｆ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＨ −２０℃としたＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．１９５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸イソブチル（０．１０１ｇ）を加え、トリエチルアミンを用いて混合物のｐＨを８に調節した。トリエチルアミンでｐＨを８．５に調節したＨ−リジニニル（Ｃｂｚ） Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＨ（０．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を、−２０℃で反応混合物に加えた。混合物を終夜攪拌した。反応は完結していなかったため、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ（２９３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（９５ｍｇ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドでｐＨ８．５にて０℃で処理し、反応混合物に加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去した。残留物を塩化メチレンに溶かした。溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、溶離液を酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝６３／５／１．５／２．７５（体積基準）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。分画を集め、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ） Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＨ０．２６ｇを得た。Ｒ_f＝０．２４、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝６３／５／１．５／２．７５（体積基準）、シリカ（ｇ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＯＣＯ］−ＯＨＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＨ（２６０ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズイオドキソール（benz iodoxol）−３（１Ｈ）−オン（１８０ｍｇ）で処理した。混合物を室温で３．５時間攪拌し、チオ硫酸ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固することで、少量の試薬分解生成物とともに、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ０．３５ｇを得た。Ｒ_f＝０．３６、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝６３／２０／６／１１（体積基準）、シリカ（ｈ）Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ（０．３ｇ）のトリフルオロ酢酸／チオアニソール＝１０／１（体積基準）混合液（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水に溶かし、ジエチルエーテルで洗浄した。残留物を減圧下に脱水し、粗Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ４３０ｍｇを得た。これを、流量２０ｍＬ／分にて４５分間かけて２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃから２０％Ａ／７０％Ｂ／１０％Ｃとする勾配溶離系を用いる分取ＨＰＬＣスペルコジルＬＣ−１８−ＢＤカラムで精製した。２個のジアステレオマーの収量：・５３．７ｍｇ；ＭＳ：ＦＡＢ⁺４２９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＦＡＢ^-４２６．９［Ｍ−Ｈ］Ｒｔ（ＬＣ）：１５．２５分；４０分間でＡ：２０％／Ｂ：８０％／Ｃ：０％からＡ：２０％／Ｂ：２０％／Ｃ：６０％・５１．６ｍｇ；ＭＳ：ＦＡＢ⁺４２９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＦＡＢ^-４２６．８［Ｍ−Ｈ］Ｒｔ（ＬＣ）：１６．３０分；４０分間でＡ：２０％／Ｂ：８０％／Ｃ：０％からＡ：２０％／Ｂ：２０％／Ｃ：６０％実施例３Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ（ａ）Ｎ−Ｍｅ−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨＮ−Ｍｅ−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨとＨ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ・ＨＣｌを原料として、実施例２（ｅ）に記載の手順と同様にして、Ｎ−Ｍｅ−Ｎ−Ｂｏｃ− Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨを製造した。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．２６、シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝４／１（体積基準）（ｂ）Ｂｏｃ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅ２−アセトキシ−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−ヘプチンニトリル（３６ｇ）のジエチルエーテル／メタノール＝３／１（体積基準）（１リットル）溶液を−２０℃に冷却した。濃度３Ｍに達するまで塩化水素ガスを導入し（１０９ｇ）、その後混合物をを０〜４℃で終夜攪拌した。温度を＜５℃に維持するような速度で水（１７０ｍＬ）を加えた。次に、反応混合物を昇温させ、室温でさらに５時間攪拌した。有機層を分液した。水相のｐＨを希水酸化ナトリウムで１０に調節し、次に１−ブタノールで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去で乾固させて、Ｈ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅ（５８ｇ）を得た。Ｈ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅ（５８ｇ）のメタノール溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１８．４ｇ）を加え、トリエチルアミンを加えることでｐＨを８に調節した。反応混合物を室温で攪拌した。反応終了後、それを減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、０．１Ｎ塩酸およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル＝７／３（体積基準）から酢酸エチル、次に酢酸エチル／メタノール＝８／２（体積基準）という勾配溶離）。分画を集め、Ｂｏｃ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅ４．７６ｇを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４０、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９／１（体積基準）さらに、副生成物を単離し、特性決定してＢｏｃ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＢｕ（０．９４ｇ）であると同定した。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４７、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９／１（体積基準）（ｃ）Ｈ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅ・ＴＦＡ実施例１ｈに記載の方法に従って、Ｂｏｃ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅ（５００ｍｇ）を標題化合物（５００ｍｇ）に変換し、そのままカップリングに使用した。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．１２、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９５／５（体積基準）（ｄ）Ｎ−Ｍｅ−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅＮ−Ｍｅ−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ（５４６ｍｇ）のＮ，Ｎ− ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を冷却したもの（０℃）に、１−ヒドロキシベンゾチアゾール（２０２ｍｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３０８ｍｇ）およびＨ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅ・ＴＦＡ（５１６ｍｇ）をその順に加え、次にトリエチルアミンによって溶液のｐＨを８に調節した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、終夜室温に維持した。混合物を冷却して−２０℃とし、ジシクロヘキシル尿素を濾去した。濾液の溶媒留去を行って乾固させた。残留物を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ塩酸、水、５％重炭酸ナトリウムおよび水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘプタン／酢酸エチル＝１／１から１／４（体積基準）への勾配溶離でのシリカゲルクロマトグラフィーを行った。Ｎ−Ｍｅ−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ− Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅを含む分画を集め、溶媒留去した。収量：５４４ｍｇ。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３９、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９５／５（体積基準）（ｅ）Ｎ−Ｍｅ−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＨＮ−Ｍｅ−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅ（５４４ｍｇ）をジオキサン／水＝７／３（体積基準）に溶かし、室温で１時間、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．６１ｍＬ）で処理した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ２となるまで２Ｎ塩酸を加え、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を得た。収量：５６０ｍｇ。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４７、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝４／１（体積基準）（ｆ）Ｎ−Ｍｅ−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＯＣＯ］−ＯＨＮ−Ｍｅ−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＨ（５００ｍｇ）を、１−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイオドキソール−３（１Ｈ）−オン・１−オキサイドの０．５Ｍジメチルスルホキシド溶液２．３ｍＬに溶かし、室温で終夜攪拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム（１．２５ｇ）の水溶液（水１５０ｍＬ）を加えて反応停止し、氷浴で冷却し、２Ｎ塩酸を用いて溶液のｐＨを２に調節した。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗Ｎ−Ｍｅ−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ −Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＯＣＯ］−ＯＨを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．７１、シリカゲル、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝８８／３１／１８／７（体積基準）（ｇ）Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ実施例２ｈに記載のものと同様の条件下にＮ−Ｍｅ−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ −Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＯＣＯ］−ＯＨを処理して、ＨＰＬＣ精製後にジアステレオマー混合物として純粋なＮ−Ｍｅ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ１７５ｍｇを得た。Ｒｔ（ＬＣ）：２２．１９分および２２．８３分；４０分間で２０％Ａ／８０％Ｂから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ実施例４３，３−ジフェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ（ａ）３，３−ジフェニルプロピオニル−プロリル−ＯＨ３，３−ジフェニルプロピオン酸（５．０ｇ）およびＨ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ−ＨＣｌ（３．６６ｇ）を用いて、実施例２ｅに記載の手順と同様にして、３，３− ジフェニルプロピオニル−プロリル−ＯＨ（５．２ｇ）を製造した。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６５、シリカゲル、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝６３／２０／６／１１（体積基準）（ｂ）３，３−ジフェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅ実施例３に記載の手順と同様にして、３，３−ジフェニルプロピオニル−プロリル−ＯＨ（６４８ｍｇ）をＨ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅ・ＴＦＡ（７２２ｍｇ）とカップリングさせて、精製後に、保護されたトリペプチド３，３−ジフェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅ（１．１３ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４０、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９５／５（体積基準）（ｃ）３，３−ジフェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］− ＯＨ３，３−ジフェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅ（８６０ｍｇ）を、実施例３（ｅ）に記載の手順と同様にしてケン化した。実施例２ｇに記載の方法に従って、１，１，１−トリアセトキシ− １，１−ジヒドロ−１，２−ベンズイオドキソール−３（１Ｈ）−オン（５９４ｍｇ）を用いて、粗生成物を塩化メチレン（８０ｍＬ）中で酸化した。次にＴＦＡおよびチオアニソール中での脱保護（実施例２ｈ）を行って、３，３−ジフェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ（２２９ｍｇ）をジアステレオマー混合物として得た。Ｒｔ（ＬＣ）：２０．３１分：３０分間で２０％Ａ／６０％Ｂ／２０％Ｃから２０％Ａ／８０％Ｃ実施例５ベンジルＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）−Ｇｌｙ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］ −ＯＨｎｏｒＬｅｕ（シクロ）−Ｇｌｙとは、下記式の構造部分を意味する。（ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−α−アミノ−ε−カプロラクタム（１０ｇ）のジオキサン／水（２／１体積基準）（３０ｍＬ）溶液を攪拌したものに、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（７．８ｍＬ）と次にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１８．８ｇ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗取得物をヘキサンで磨砕し、濾過し、減圧下に脱水して、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−α−アミノ−ε−カプロラクタム（１６ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．８５、シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝１／１（体積基準）（ｂ）Ｂｏｃ−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）−Ｇｌｙ−ＯＭｅＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−α−アミノ−ε−カプロラクタム（１０ｇ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かした。−２０℃で、ビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍテトラヒドロフラン／シクロヘキサン（１／１、体積基準）溶液（１当量）をゆっくり加え、混合物を３０分間攪拌した。次にブロモ酢酸メチル（４ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。追加のビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン／シクロヘキサン（１／１、体積基準）溶液を加えて、反応を完結させた。混合物を塩化メチレンで希釈し、０．１Ｎ塩酸、水、５％重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル＝６／４（体積基準））、Ｎ−Ｂｏｃ−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）−Ｇｌｙ−ＯＭｅ（１２ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５５、シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝６／４（体積基準）（ｃ）ベンジルＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）−Ｇｌｙ−ＯＭｅＮ−Ｂｏｃ−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）−Ｇｌｙ−ＯＭｅ（５．４ｇ）を５０％ＴＦＡ／塩化メチレン＝１／１（体積基準）４０ｍＬに溶かし、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去した。粗アミンを塩化メチレン４０ｍＬに溶かし、冷却し（０℃）、ベンジルスルホニルクロライド（３．４３ｇ）を加えた。トリエチルアミンを加えて、反応中のｐＨを８に維持した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後混合物を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、５％重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ベンジルＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）−Ｇｌｙ−ＯＭｅ（６．１ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．８８、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９／１（体積基準）（ｄ）ベンジルＳＯ₂−ｎｏr-Ｌｅｕ（シクロ）−Ｇｌｙ−ＯＨベンジルＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）−Ｇｌｙ−ＯＭｅ（６．１ｇ）のジオキサン／水＝９／１（１００ｍＬ）溶液を、十分な量の１Ｎ水酸化ナトリウムで処理して、室温にて２時間、ｐＨを１３に維持した。酸性とした後、混合物を水に投入し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および溶媒の留去によって、所望の化合物（６．３ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．７３、シリカゲル、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝６３／２０／６／１１（体積基準）（ｅ）ベンジルＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）−Ｇｌｙ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨベンジルＳＯ₂−ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）−Ｇｌｙ−ＯＨ（３８５ｍｇ）とＨ −リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅ・ＴＦＡ（５２０ｍｇ）を原料として、実施例３に記載の手順と同様にして標題化合物を製造した。得られた保護トリペプチド（６２５ｍｇ）をケン化、酸化および脱保護して（実施例４参照）、ＨＰＬＣ精製後にジアステレオマー混合物として、純粋なベンジルＳＯ₂ −ｎｏｒＬｅｕ（シクロ）−Ｇｌｙ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ（６８ｍｇ）を得た。Ｒｔ（ＬＣ）：２５．９分；４０分間で２０％Ａ／８０％Ｂから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ実施例６エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＭｅ（ａ）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（−ＯＰａｃ＝フェナシルエステル）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨおよびＨ−Ｐｒｏ−ＯＰａｃを用いて、実施例２に記載の方法と同様にして、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ −Ｐｒｏ−ＯＰａｃを製造した。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９５／５（体積基準）（ｂ）エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＰａｃＢｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（３．８ｇ）を５０％ＴＦＡ／塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶かし、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去した。粗アミンを塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かし、エタンスルホニルクロライド（０．８ｍＬ）を−７８℃で加えた。反応中、トリエチルアミンを加えてｐＨを８に維持した。混合物を０℃で３時間攪拌し、その後水（２５ｍＬ）を加えた。室温でさらに３０分間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶かし、１Ｎ塩酸、水、５％重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗取得物をメタノールで磨砕して、エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（３．０ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６、シリカゲル、塩化メチレン／メタノ一ル＝９５／５（体積基準）（ｃ）エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨエチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＰａｃ（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍテトラヒドロフラン（８４ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、水（１リットル）に投入した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸および水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化することで精製して、エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ（６．０ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．２、シリカゲル、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝１６３／２０／６／１１（体積基準）（ｄ）エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＭｅ実施例３（ｄ）に記載の方法に従って、エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ− ＯＨ（５１５ｍｇ）とＨ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅ・ＴＦＡとのカップリングを行って、保護トリペプチド（５５０ｍｇ）を得た。酸化および脱保護して（実施例２参照）、ＨＰＬＣ精製後にジアステレオマー混合物として、所望の生成物を得た（１３０ｍｇ）。Ｒｔ（ＬＣ）：３８．２分および３８．５分；４０分間で２０％Ａ／８０％Ｂから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ実施例７エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ実施例６と同様にして、エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＭｅ（５５０ｍｇ）を製造した。次に、実施例３および２に記載の方法と同様にして、ケン化、酸化および脱保護を行って、ＨＰＬＣ精製後にエチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ（ジアステレオマー混合物）１８０ｍｇを得た。Ｒｔ（ＬＣ）：３５．７分および３６．０分；２０％Ａ／８０％Ｂから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ実施例８１−Ｐｉｑ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ（ａ）２−Ｃｂｚ−（４ａＲ，８ａＲ）−ペルヒドロイソキノリン−１（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸（＝Ｎ−（Ｃｂｚ）−１−Ｐｉｑ−ＯＨＥＰ０６４３０７３の実施例１に記載の方法に従って、Ｎ −（Ｃｂｚ）−１−Ｐｉｑ−ＯＨ）を合成した。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．８５、シリカゲル、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝６３／２０／６／１１（体積基準）（ｂ）Ｎ−（Ｃｂｚ）−１−Ｐｉｑ−Ｐｒｏ−ＯＨ実施例２に記載の方法に従って、Ｎ−（Ｃｂｚ）−１−Ｐｉｑ−ＯＨ（５００ｍｇ）とＨ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ（２７０ｍｇ）のカップリングを行って、Ｎ−（Ｃｂｚ）−１−Ｐｉｑ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ（６３４ｍｇ）を得た。室温で１時間にわたって、塩化メチレン（１ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）およびアニソール（０．１５ｍＬ）の混合液中で、ｔ−ブチルエステルの脱離を行った。反応混合物を低温で減圧下に濃縮し、残留物をｐＨ９．５にて水に溶かした。水相をジエチルエーテルで洗浄し、その後水層を２Ｍ塩酸でｐＨ２．５の酸性とした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、Ｎ−（Ｃｂｚ）−１−Ｐｉｑ−Ｐｒｏ −ＯＨ（５８８ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５４、シリカゲル、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝６０／３／１／２（体積基準）（ｃ）１−Ｐｉｑ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ実施例３に記載の方法に従って、Ｎ−（Ｃｂｚ）−１−Ｐｉｑ−Ｐｒｏ−ＯＨ（４７８ｍｇ）をリジニニル部分とカップリングさせた。精製した保護トリペプチド（６６７ｍｇ）をケン化、酸化および脱保護して（実施例２参照）、ＨＰＬＣ精製後に、１−Ｐｉｑ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨの単一異性体（３３ｍｇ）を得た。Ｒｔ（ＬＣ）：２０．０８分；２０％Ａ／８０％Ｂから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ実施例９ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ実施例３に記載の方法に従って、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル） −Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ６８５ｍｇ（実施例１参照）をＨ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅ・ＴＦＡ（実施例３ｃ参照）とカップリングさせ、保護トリペプチド（６５８ｍｇ）をケン化、酸化、脱保護および精製して、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ１５８ｍｇをジアステレオマー混合物として得た。Ｒｔ（ＬＣ）：２２．３分；２０％Ａ／８０％Ｂから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ実施例１０ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｎ−シクロペンチル−Ｇｌｙ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ（ａ）Ｎ−シクロペンチル−Ｇｌｙ−ＯＭｅＨ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ−ＨＣｌ（４６．４ｇ）をメタノール４００ｍＬに溶かし、シクロペンタノン（３４ｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４ｇ）を加え、反応を室温で１６時間進行させた。反応混合物にｐＨ２まで６Ｍ塩酸を加えて反応停止し、室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水に溶かし、ジエチルエーテルで洗浄した。６ＭＮａＯＨ溶液を加えてｐＨ＞１０に調節し、生成物を塩化メチレンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。化合物をＨＣｌ塩として酢酸エチルから結晶化した。収量：４３．５ｇ。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．７１、シリカゲル、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝８８／３１／１８／７（体積基準）（ｂ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− Ｎ−シクロペンチル−Ｇｌｙ−ＯＨＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨとＮ−シクロペンチル−Ｇｌｙ−ＯＭｅを用いて、ジペプチド部分について実施例１に記載の手順に従って、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ− Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｎ−シクロペンチル−Ｇｌｙ−ＯＨを製造した。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３０、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９／１（体積基準）（ｃ）ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｎ−シクロペンチルーＧｌｙ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ実施例３に記載の方法に従って、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル） −Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｎ−シクロペンチル−Ｇｌｙ−ＯＨ（５４７ｍｇ）をＨ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅ・ＴＦＡ（実施例３ｃ参照）とカップリングさせ、保護トリペプチド（６６０ｍｇ）をケン化、酸化、脱保護および精製して、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｎ−シクロペンチル− Ｇｌｙ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ２１２ｍｇをジアステレオマー混合物として得た。Ｒｔ（ＬＣ）：２８．５分および２９．１分；２０％Ａ／８０％Ｂから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ実施例１１ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨとＨ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ・ＨＣｌを用いて、実施例１９に記載の手順に従って、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ −ＯＨを製造した。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６３、シリカゲル、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝６６４／３１／１８／７（体積基準）ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ実施例３に記載の方法に従って、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル） −Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ６７７ｍｇをＨ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅ・ＴＦＡとカップリングさせ、保護トリペプチド（８１４ｍｇ）をケン化、酸化、脱保護およびＨＰＬＣ精製して、ＨＯＯＣ −ＣＨ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ（２８４ｍｇ）をジアステレオマー混合物として得た。Ｒｔ（ＬＣ）：１６．１分および１７．０分；２０％Ａ／８０％Ｂから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ実施例１２ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］ −ＯＨ（ａ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ −Ｐｈｅ−ＯＨ実施例１に記載の手順に従って、Ｈ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ−ＨＣｌ（１０ｇ）をＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ− Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＨに変換した。収量：１６．７ｇ。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．２７、シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝９／１（体積基準）（ｂ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ −Ｐｈｅ−ＯＳｕ（Ｓｕ＝コハク酸イミド）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１４．６７ｇ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）溶液を、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（４．１１ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．８６ｇ）で室温にて終夜処理した。反応混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物を酢酸エチルに溶かした。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、活性エステル１９．１１ｇを得た。それを次の段階で直接使用した。（ｃ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ −Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨＨ−Ｐｒｏ−ＯＨ・ＨＣｌ（１０．７９ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬおよび水１００ｍＬに溶かした。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で反応混合物のｐＨを８に調節し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍＬに溶かしたＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＳｕ（１９．１１ｇ）を滴下した。反応液をｐＨ約８で室温にて終夜攪拌した。反応混合物を冷却し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨを約２に調節した。水層を塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。酢酸エチル／メタノール＝９／１から１／１への勾配溶離を行うシリカゲル精製によって、所望のジペプチド７．０４ｇを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．２４、シリカケル、酢酸エチル／メタノール＝８／２（体積基準）（ｄ）ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ実施例３に記載の方法に従って、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル） −Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ（５００ｍｇ）をＨ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅ−ＴＦＡとカップリングさせ、得られたトリペプチド（５７２ｍｇ）をケン化、酸化、脱保護およびＨＰＬＣ精製して、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ（１２９ｍｇ）をジアステレオマー混合物として得た。Ｒｔ（ＬＣ）：２２．３分および２３．１分；２０％Ａ／８０％Ｂから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ実施例１３ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＮＨ₂ 実施例１に記載の方法に従って、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨを製造した。Ｂｏｃ −リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］一ＯＢｕを実施例３（ｂ）に記載の方法に従って製造した。（ａ）Ｂｏｃ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＨＢｏｃ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＢｕ（３２０ｍｇ）のジオキサン／水＝９／１（体積基準）混合液（１１．２ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１ｍＬを加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加えることで混合物をｐＨ７に調節し、ジオキサンのほとんどを留去した。混合物を冷水に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、Ｂｏｃ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＨ３０８ｍｇを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４６、シリカケル、塩化メチレン／メタノール＝８／２（体積基準）（ｂ）Ｂｏｃ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＮＨ₂ Ｂｏｃ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＨ（３０８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６．６ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシ−べンゾトリアゾール水和物（１１７ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（１３２μＬ）、塩化アンモニウム（１０７ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８６ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸、水、５％重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって精製して（塩化メチレン／メタノール＝９８／２（体積基準）から９６／４（体積基準）への勾配溶離）、Ｂｏｃ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＮＨ₂（１１７ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．１４、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９７／３（体積基準）（ｃ）Ｈ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＮＨ₂・ＴＦＡ実施例１（ｈ）に記載の方法に従って、Ｈ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＮＨ₂・ＴＦＡを製造した。（ｄ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＮＨ₂ Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１１９．６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を０℃したものに、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（５０ｍｇ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（６０ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いてｐＨを８に調節したＨ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＮＨ₂・ＴＦＡ（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を、冷溶液に加えた。１時間後、混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応混合物を冷却して −２０℃とし、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、５％重炭酸ナトリウム溶液、水、２％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって精製して（塩化メチレン／メタノール＝９７／３（体積基準）から９５／５（体積基準）への勾配溶離）、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＮＨ₂（９３．５ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３４、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９５／５（体積基準）（ｅ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＯＣＯ］−ＮＨ₂ 実施例２（ｇ）に記載の方法に従って、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＮＨ₂を製造した。混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液、５％重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３８、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９５／５（体積基準）（ｆ）ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＮＨ₂ 実施例２（ｈ）に記載の方法に従って、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＮＨ₂を製造した。水層を、流量５０ｍＬ／分で４０分間かけて２０％Ａ／７０％Ｂ／１０％Ｃから２０％Ａ／３０％Ｂ／５０％Ｃとする勾配溶離系を用いる分取ＨＰＬＣデルタパックカラムに直接負荷した。（Ａ：０．５Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ２．１、Ｂ：水、Ｃ：アセトニトリル／水＝３／２（体積基準））Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＯＣＯ］−ＮＨ₂８７ｍｇから、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＮＨ₂３５ｍｇを得た。質量分析スペクトル：ＣＩ⁺：４７８．４［Ｍ−Ｈ］⁺；Ｃｌ^-：４７６．４［Ｍ−Ｈ］^- Ｒｔ（ＬＣ）：２１．１０分および２１．４１分（ジアステレオマー混合物）；４０分間かけて２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ実施例１４ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＥｔ実施例１に記載の方法に従って、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル） −Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨを製造した。実施例３（ｂ）に記載の方法に従って、Ｂｏｃ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅを製造した。（ａ）Ｈ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＥｔ・ＨＣｌＢｏｃ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅ（２．１４ｇ）を、−２０℃の３Ｍ塩酸のエタノール（１００ｍＬ）溶液に溶かした。反応混合物を室温で６時間攪拌した後、それを減圧下に濃縮して、Ｈ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＥｔ・ＨＣｌ（２．３６ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．１７およびＲ_f＝０．２５（ジアステレオマー混合物）、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９５／５（体積基準）（ｂ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＥｔＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに代えてトリエチルアミンを用いた以外、実施例１３（ｄ）に記載の方法に従って、Ｈ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＥｔ・ＨＣｌ（２．４０ｇ）およびＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ（２．３８ｇ）から、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ −Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＥｔを製造した。粗生成物をシリカでのクロマトグラフィーによって精製して（ヘプタン／酢酸エチル＝１／１（体積基準）から塩化メチレン／メタノール＝９７／３（体積基準）、さらに９５／５（体積基準）への勾配溶離）、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＥｔ（１．２４ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９５／５（体積基準）（ｃ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＯＣＯ］−ＯＥｔ実施例１３（ｅ）に記載の方法に従って、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＥｔを製造した。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５１、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９７／３（体積基準）（ｄ）ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＥｔ実施例１３（ｆ）に記載の方法に従って、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＥｔを製造した。水層を、流量８０ｍＬ／分で４５分間かけて２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃから２０％Ａ／５４％Ｂ／２６％Ｃとする勾配溶離系を用いる分取ＨＰＬＣデルタパックカラムに直接負荷した。（Ａ：０．５Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ２．１、Ｂ：水、Ｃ：アセトニトリル／水＝３／２（体積基準））Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＯＣＯ］−ＯＥｔ２９３ｍｇから、ＨＯＯＣ −ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＥｔ６２ｍｇが得られた。質量分析スペクトル：ＥＳＩ⁺：５０７．９［ＭＨ］⁺ Ｒｔ（ＬＣ）：２６．４５分および２７．３０分（ジアステレオマー混合物）；４０分間かけて２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ実施例１５ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−（１−アゼチジン）実施例１に記載の方法に従って、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル） −Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨを製造した。Ｂｏｃ−リジニニルΨ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＢｕを原料として、実施例１３に記載の方法と同様にして、Ｎ−（ｔーブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ −リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−（１−アゼチジン）を製造した。Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ ［ＣＯＣＯ］−（１−アゼチジン）４２７ｍｇの脱保護（実施例１３（ｆ）参照）によって、ＨＰＬＣ精製後に生成物１０５ｍｇを得た。ＨＰＬＣ条件：流量８０ｍＬ／分で４５分間かけて２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃから２０％Ａ／４５％Ｂ／３５％Ｃとする勾配溶離系を用いるデルタパックカラム（Ａ：０．５Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ２．１、Ｂ：水、Ｃ：アセトニトリル／水＝３／２（体積基準））質量分析スペクトル：ＦＡＢ⁺：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＦＡＢ^-：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］^- Ｒｔ（ＬＣ）：２６．２４分および２６．７０分（ジアステレオマー混合物）；４０分間かけて２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ実施例１６ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｎ−シクロペンチル−Ｇｌｙ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−（１−アゼチジン）実施例１に記載の方法に従って、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル） −Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｎ−シクロペンチルーグリシンを製造した。実施例１５に記載の方法と同様にして、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｎ−シクロペンチル−Ｇｌｙ−リジニニルΨ ［ＣＯＣＯ］−（１−アゼチジン）を製造した。Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｎ−シクロペンチル−Ｇｌｙ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−（１−アゼチジン）４０１ｍｇの脱保護によって、ＨＰＬＣ精製後に生成物１０７ｍｇを得た。質量分析スペクトル：ＦＡＢ⁺：５４６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＦＡＢ^-：５４４．０［Ｍ＋Ｈ］^ーＲｔ（ＬＣ）：３５．８５分;４０分間かけて２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ実施例１７ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＮＨＣＨ₂ Ｐｈ実施例１に記載の方法に従って、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル） −Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨを製造した。実施例３（ｃ）に記載の方法に従って、Ｈ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅ・ＴＦＡを製造した。（ａ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅＨ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅ・ＴＦＡ（１．０９ｇ）とＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１．１８ｇ）から、実施例１３（ｄ）に記載の方法と同様にして、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ −リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅを製造した。シリカでのクロマトグラフィー（へプタン／酢酸エチル＝４／６（体積基準）から３／７（体積基準）への勾配溶離）によって粗生成物を精製して、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅ（０．９９ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９５／５（体積基準）（ｂ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＨＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅ（０．９８ｇ）のジオキサン／水＝９／１（体積基準）混合液（２０ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１ｍＬを加えた。混合物を冷水に投入し、１Ｎ塩酸を加えることでｐＨ２に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ− Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＨ１．０５ｇを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４、シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝７／３（体積基準）（ｃ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＮＨＣＨ₂ＰｈＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＨ（５０２ｍｇ）のＮ，Ｎ− ジメチルホルムアミド（１６．６ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシ−べンゾトリアゾール水和物（１５０ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（１５０μＬ）、ベンジルアミン（１５５μＬ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌した。混合物を１Ｎ塩酸に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、５％重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル） −Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＮＨＣＨ₂Ｐｈ（５１２．４ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９５／５（体積基準）（ｄ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＯＣＯ］−ＮＨＣＨ₂Ｐｈ実施例１３（ｅ）に記載の方法に従って、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＯＣＯ］−ＮＨＣＨ₂Ｐｈを製造した。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３２、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９７／３（体積基準）（ｅ）ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＮＨＣＨ₂Ｐｈ実施例１３（ｆ）に記載の方法に従って、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＮＨＣＨ₂Ｐｈを製造した。Ｒｔ（ＬＣ）：３９．０５分；４０分間かけて２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ実施例１８ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＨを原料として、実施例１７に記載の方法に従って、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−Ｎ（ＣＨ₃）₂を製造した。Ｒｔ（ＬＣ）：３２．８４分；４０分間かけて２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ実施例１９ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−チアゾリル（ａ）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌＢｏｃ−Ｄ−Ｄｐａ−ＯＨ（５．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の冷（０℃）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．１ｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．３ｇ）、Ｈ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ・ＨＣｌ（４．０７ｇ）およびトリエチルアミン（２．４６ｍＬ）の順に加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、室温として終夜経過させた。混合物を冷却して−２０℃とし、ジシクロヘキシル尿素を濾過によって除去した。濾液の溶媒留去を行って乾固させた。残留物を酢酸エチルに溶かし、５％重炭酸ナトリウム、水およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、シリカゲルでのクロマトグラフィー精製（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル＝４／６（体積基準））を行って、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ（８．７ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．９５、シリカゲル、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝５２０／３１／１８／７（体積基準）（ｂ）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＯＨＢｏｃ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ（７．０ｇ）のメタノール（１４０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（１ｇ）を加えた。混合物を大気圧で室温にて１時間水素化した。パラジウム触媒を濾去し、溶媒を減圧下に留去し、Ｂｏｃ −Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＯＨ（５．５ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５９、シリカケル、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝５２０／３１／１８／７（体積基準）（ｃ）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−チアゾリル）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＯＨおよびＨ−リジニニル（Ｃｂｚ）−（２− チアゾリル）・ＴＦＡとの間の混成無水物カップリング（実施例１参照）を、実施例２２に記載の手順に従って行って、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−チアゾリル）（５６０ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．１、シリカ、トルエン／酢酸エチル＝３／７（体積基準）（ｄ）Ｈ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）ＴＦＡＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−リジニニルー（２−チアゾリル）（５６０ｍｇ）を脱水塩化メチレン（２．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）に溶かし、室温で１時間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、トルエンとともに溶媒留去して、Ｈ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）ＴＦＡ（６７０ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５１、シリカ、トルエン／酢酸エチル＝１／１（体積基準）（ｅ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）−２−チアゾリルＨ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）・ＴＦＡ（５７０ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４１μＬ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで溶液のｐＨを８に維持し、室温で２日間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、再度濃縮した。残留物について、溶離液として酢酸エチル／トルエン＝１／４を用いるシリカでのクロマトグラフィーを行って、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）（４９９ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４７、シリカ、塩化メチレン／メタノール＝９６／４（体積基準）（ｆ）ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−チアゾリル）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｄ−Ｄｐａ− Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）の脱保護および精製を、実施例２２に記載の手順に従って行った。２個のジアステレオマーの混合物の収量：Ｒｔ（ＬＣ）：３２．５７分および３３．２２分；４０分間で２０％Ａ／８０％Ｂから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ実施例２０ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｎ−シクロペンチル−Ｇｌｙ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＮＨ₂ 実施例１のジペプチドの製造方法に従って、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｎ−シクロペンチル−グリシンを製造した。Ｂｏｃ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＭｅを原料として、実施例１３に記載の方法と同様にして、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｎ−シクロペンチル−Ｇｌｙ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＮＨ₂を製造した。Ｒｔ（ＬＣ）：３４．０９分；４０分間かけて２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ実施例２１ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＮＨＣＨ₃ Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）Ψ［ＣＨＯＨＣＯ］−ＯＨを原料として、実施例１７に記載の方法と同様にして、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＮＨＣＨ₃を製造した。Ｒｔ（ＬＣ）：２９．６１分；４０分間かけて２０％Ａ／８０％Ｂ／０％Ｃから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ実施例２２Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−チアゾリル）（ａ）Ｈ−Ｄ−Ｎｌｅ−ＯＭｅ・ＨＣｌ −１５℃に冷却したメタノール２７０ｍＬに、塩化チオニル１８．２ｍＬを加えた。その後、昇温させて−１０℃とし、２０分間一定温度に維持し、Ｈ−Ｄ− Ｎｌｅ−ＯＨ１０ｇを加えた。温度を徐々に上げ、５時間還流に維持した。生成物を４℃でメタノールおよびジエチルエーテルから結晶化して、１２．９ｇを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６１、シリカ、ｎ−ブタノール／酢酸／水＝１０／１／３（体積基準）（ｂ）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｎｌｅ−ＯＭｅＨ−Ｄ−Ｎｌｅ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（１２．９ｇ）を脱水メタノール２００ｍＬに溶かし、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５．５ｇ）およびトリエチルアミン（１９．８ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、混合物を減圧下に濃縮した。次に、残留物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。生成物について、溶離液をヘプタン／酢酸エチル＝３／１（体積基準）とするシリカでのクロマトグラフィーを行った。収量：１６．９ｇ。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５５、シリカ、ヘプタン／酢酸エチル＝３／１（体積基準）（ｃ）Ｎ−Ｍｅ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｎｌｅ−ＯＭｅＢｏｃ−Ｄ−Ｎｌｅ−ＯＭｅ（１６．９ｇ）を窒素下に脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍＬに溶かした。次に、ヨウ化メチル（２４．９ｍＬ）を加え、冷却して０℃とし、水素化ナトリウム（３．３１ｇ、６０％オイル分散品）を加え、混合物を室温で１６時間反応させた。混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルに溶かし、０．１塩酸、水、重炭酸ナトリウム（５％）および水で洗浄し、脱水し、再度濃縮した。それによって、アルキル化生成物１８．８ｇが得られた。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５６、シリカ、ヘプタン／酢酸エチル＝３／１（体積基準）（ｄ）Ｎ−Ｍｅ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｎｌｅ−ＯＨＮ−Ｍｅ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｎｌｅ−ＯＭｅ（１８ｇ）を、ジオキサン／水＝９／１（体積基準）４００ｍＬに溶かし、１ＮＮａＯＨで溶液のｐＨを１２に調節した。ｐＨを１２に維持しながら、反応を２時間進行させた。後処理では、塩酸によって酸性とし、氷で冷却し、過剰の水（４００ｍＬ）を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。それによって１８．９ｇを得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．２６、シリカ、塩化メチレン／メタノール＝９／１（体積基準）（ｅ）Ｎ−Ｍｅ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ最初に、Ｎ−Ｍｅ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｎｌｅ−ＯＨを原料として、Ｎ−コハク酸イミドエステルを製造した。その誘導体１８ｇをアセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶かし、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１４．５ｇ）およびＮ −ヒドロキシ−コハク酸イミド（ＨＯＮＳｕ）（８．７ｇ）を加えた。反応には室温で１６時間を要し、次に溶媒を除去し、残留物を酢酸に溶かし、水で洗浄し、脱水した。それによって、粗ＯＮＳｕエステル２４．３ｇを得た。次の段階では、プロリンＨＣｌ（２０．９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍＬおよび水３００ｍＬに溶かし、２ＮＮａＯＨ溶液でｐＨを８に調節した。ＯＮＳｕエステルの溶液（２４．３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液）を、ｐＨ８でその溶液に滴下した。反応は５時間後に完結し、次に有機溶媒を減圧下にほとんど留去した。過剰の水（３００ｍＬ）を加え、混合物を酸性とした。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。脱水、濾過および濃縮後、生成物を黄色油状物として得た（２２．２ｇ）。粗生成物について、溶離液を酢酸エチル／メタノール＝８／２（体積基準）とするシリカでのクロマトグラフィーを行った。収量：１３．２ｇ。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６５、シリカ、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝１６３／２０／６／１１（体積基準）（ｆ）Ｎ−Ｍｅ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）−（２− チアゾリル）Ｎ−Ｍｅ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ（３７６ｍｇ）を脱水Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ）を加えた後、反応混合物を窒素雰囲気とし、冷却して−２０℃とした。次にクロロギ酸イソブチル（１３６μＬ）を加え、混合物を−２０ ℃で１５分間攪拌した。Ｈ−リジニニル（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）・ＴＦＡ（実施例１参照）を脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えてｐＨを８．５に維持しながら、冷混成無水物溶液に滴下した。反応混合物を−２０℃で１５分間、室温で１時間攪拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させた。残留物を酢酸エチルに溶かし、５％重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：酢酸エチル／ヘプタン＝１／１（体積基準））、Ｂｏｃ−Ｎ −Ｍｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−リジニニル（Ｃｂｚ）− （２−チアゾリル）を得た（４０８ｍｇ）。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．２１、シリカ、酢酸エチル／ヘプタン＝１／１（体積基準）（ｇ）Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−チアゾリル）実施例１ｐに記載の手順に従って、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ− リジニニル（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）（４０８ｍｇ）を製造した。粗生成物を、流量８０ｍＬ／分で４０分間かけて２０％Ａ／８０％Ｂから２０％Ａ／３０％Ｂ／５０％Ｃとする勾配溶離系を用いる分取ＨＰＬＣデルタパックＣ１８ＲＰカラムに負荷した。２個のジアステレオマーの収量：１０５ｍｇ。Ｒｔ（ＬＣ）：１９．１７分；４０分で２０％Ａ／８０％Ｂから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ１１０ｍｇ。Ｒｔ（ＬＣ）：２１．４７分；４０分で２０％Ａ／８０％Ｂから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ実施例２３Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−チアゾリル）（ａ）Ｎ−Ｍｅ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ実施例２に記載の手順に従って、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨを原料として、Ｎ−Ｍｅ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨを合成した。（ｂ）Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−チアゾリル）Ｎ−Ｍｅ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨとＨ−リジニニル（Ｃｂｚ）− （２−チアゾリル）・ＴＦＡ（実施例１参照）との間の混成無水物カップリング、脱保護および精製を、実施例２２に記載の手順に従って実施した。２個のジアステレオマーの収量：８９ｍｇ。Ｒｔ（ＬＣ）：８．４５分；４０分で２０％Ａ／６０％Ｂ／２０％Ｃから１００％Ｃ６３ｍｇ。Ｒｔ（ＬＣ）：１０．９８分；４０分で２０％Ａ／６０％Ｂ／２０％Ｃから１００％Ｃ実施例２４Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−チアゾリル）（ａ）Ｎ−Ｍｅ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ実施例３に記載の手順に従って、Ｈ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨを原料として、Ｎ−Ｍｅ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨを合成した。（ｂ）Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−チアゾリルＮ−Ｍｅ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨとＨ−リジニニル（Ｃｂｚ）− （２−チアゾリル）・ＴＦＡ（実施例１参照）との間の混成無水物カップリング、脱保護および精製を、実施例２２に記載の手順に従って実施した。２個のジアステレオマーの収量：１４０ｍｇ。Ｒｔ（ＬＣ）：１２．９３分；４０分で２０％Ａ／６０％Ｂ／２０％Ｃから１００％Ｃ１３９ｍｇ。Ｒｔ（ＬＣ）：１４．３１分；４０分で２０％Ａ／６０％Ｂ／２０％Ｃから１００％Ｃ実施例２５エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−チアゾリル）（ａ）エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ実施例６に記載の手順に従って、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨとＨ−Ｐｒｏ−ＯＰａｃを原料として、エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨを合成した。（ｂ）エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−チアゾリルエチルＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨとＨ−リジニニル（Ｃｂｚ）−（２ −チアゾリル）・ＴＦＡ（実施例１参照）との間の混成無水物カップリング、脱保護および精製を、実施例２２に記載の手順に従って実施した。ジアステレオマーの収量：１２７ｍｇ。Ｒｔ（ＬＣ）：４４．５２分および４５．５８分；４０分で２０％Ａ／８０％Ｂから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ実施例２６２−プロピルペンタノイル−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−チアゾリル）（ａ）Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨＨ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（１０．０ｇ）をジオキサン／水＝２／１（１５０ｍＬ）に溶かし、氷冷した。重炭酸ナトリウム（４．６ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３．１ｇ）を少量ずつ加えた。重炭酸ナトリウムでｐＨを８．５に維持しながら、混合物を１６時間攪拌した。水（４００ｍＬ）を加え、混合物をヘプタンで強く洗浄し、氷冷し、１Ｎ塩酸でｐＨ２．５の酸性とし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（１０．２５ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５８、シリカ、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝１６３／２０／６／１１（体積基準）（ｂ）Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌＮ−メチルモルホリンに代えてＮ−エチルモルホリンを用いて、ＷＯ９５／３５３１２の実施例１に記載の方法に従って、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌを合成した。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４０、シリカ、塩化メチレン／メタノール＝９５／５（体積基準）（ｃ）Ｈ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ・ＨＣｌＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ（７．２５ｇ）を脱水酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶かし、氷冷した。塩酸で飽和させた酢酸エチル（４５ｍＬ）を加え、混合物を０℃で５時間攪拌した。過剰の塩酸を窒素気流によって除去し、得られた溶液を減圧下に濃縮して、Ｈ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ−ＨＣｌを白色固体として得た（６．２１ｇ）。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．１７、シリカ、塩化メチレン／メタノール＝９５／５（体積基準）（ｄ）２−プロピルペンタノイル−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ２−プロピル−ぺンタン酸（１．６３ｍＬ）を脱水塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶かし、氷冷し、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１１ｇ）を加え、その溶液を５分間攪拌することで製造した２−プロピルペンタン酸無水物の溶液に、Ｈ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ・ＨＣｌ（６．２１ｇ）、脱水塩化メチレン（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ）の溶液を０℃で加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えることでｐＨを８．５に維持しながら、混合物を室温で１６時間攪拌し、その後２−プロピルペンタン酸無水物０．５当量を加え、溶液をさらに４時間攪拌した。次に、１，３−ジシクロヘキシル尿素を濾去した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。この溶液を１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。溶離液としてトルエン／酢酸エチル＝８／２（体積基準）を用いるシリカでのクロマトグラフィーによって残留物を精製して、２−プロピルペンタノイル−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ（６．５４ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６５、シリカ、塩化メチレン／メタノール＝９５／５（体積基準）（ｅ）２−プロピルペンタノイル−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｒｏ−ＯＨ２−プロピルペンタノイル−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ（７０５ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（７５０ｍｇ）を加えた。混合物を大気圧下、室温で２時間水素化した。パラジウム触媒を濾去し、溶媒を減圧下に留去して、２−プロピルペンタノイル−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｒｏ−ＯＨ（５８０ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４８、シリカ、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝１６３／２０／６／１１（体積基準）（ｆ）２−プロピルペンタノイル−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−チアゾリル）実施例２２に記載の手順に従って、２−プロピルペンタノイル−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｒｏ−ＯＨとＨ−リジニニル（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）・ＴＦＡ（実施例１参照）との間の混成無水物カップリング、脱保護および精製を行った。ジアステレオマー混合物の収量：１８６ｍｇ。Ｒｔ（ＬＣ）：２３．１６分および２４．３０分；４０分で２０％Ａ／６０％Ｂ／２０％Ｃから１００％Ｃ実施例２７１−Ｐｉｑ−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−チアゾリル）（ａ）１−Ｐｉｑ−Ｐｒｏ−ＯＨ実施例８に記載の手順に従って、１−Ｐｉｑ−Ｐｒｏ−ＯＨを合成した。（ｂ）１−Ｐｉｑ−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−チアゾリル）実施例２２に記載の手順に従って、１−Ｐｉｑ−Ｐｒｏ−ＯＨとＨ−リジニニル（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）・ＴＦＡ（実施例１参照）との間の混成無水物カップリング、脱保護および精製を行った。２個のジアステレオマーの収量：９２ｍｇ。Ｒｔ（ＬＣ）：２３．７５分；４０分で２０％Ａ／８０％Ｂから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ９７ｍｇ。Ｒｔ（ＬＣ）：２５．７２分；４０分で２０％Ａ／８０％Ｂから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ実施例２８ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｎ−シクロペンチル−Ｇｌｙ−リジニニル−（２−チアゾリル）（ａ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ− Ｎ−シクロペンチル−Ｇｌｙ−ＯＨ実施例１０に記載の手順に従って、Ｈ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨ・ＨＣｌを原料として、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｎ −シクロペンチル−Ｇｌｙ−ＯＨを合成した。（ｂ）ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｎ−シクロペンチル−Ｇｌｙ−リジニニル−（２−チアゾリル）実施例２２に記載の手順に従って、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｎ−シクロペンチル−Ｇｌｙ−ＯＨとＨ−リジニニル（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）・ＴＦＡ（実施例１参照）との間の混成無水物カツプリング、脱保護および精製を行った。２個のジアステレオマーの混合物の収量：１０７ｍｇ。Ｒｔ（ＬＣ）：２０．３９分および２０．８２分；４０分で２０％Ａ／６０％Ｂ／２０％Ｃから１００％Ｃ実施例２９ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−チアゾリル（ａ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ− Ｐｒｏ−ＯＨ実施例１０に記載の手順に従って、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ・ＨＣｌを原料として、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨを合成した。（ｂ）ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−チアゾリル）実施例２２に記載の手順に従って、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨとＨ−リジニニル（Ｃｂｚ）−（２ −チアゾリル）・ＴＦＡ（実施例１参照）との間の混成無水物カップリング、脱保護および精製を行った。２個のジアステレオマーの収量：１４３ｍｇ。Ｒｔ（ＬＣ）：２４．９８分；４０分で２０％Ａ／８０％Ｂから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ１４９ｍｇ。Ｒｔ（ＬＣ）：２６．９１分；４０分で２０％Ａ／８０％Ｂから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ実施例３０ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−チアゾリル）（ａ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ −Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ実施例１０に記載の手順に従って、Ｈ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ・ＨＣｌを原料として、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ− ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨを合成した。（ｂ）ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−リジニニル−（２− チアゾリル）実施例２２に記載の手順に従って、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨとＨ−リジニニル（Ｃｂｚ）−（２−チアゾリル）・ＴＦＡ（実施例１参照）との間の混成無水物カップリング、脱保護および精製を行った。２個のジアステレオマーの混合物の収量：１８７ｍｇ。Ｒｔ（ＬＣ）：２８．８６分および３０．６３分；４０分で２０％Ａ／８０％Ｂから２０％Ａ／２０％Ｂ／６０％Ｃ実施例３１さらに、本発明の方法を用いて、以下の化合物を製造することができる。 −ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｅｃ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ −ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｅｃ−リジニニル−（２−チアゾリル） −ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−（Ｎ−シクロヘキシル）−Ｇｌｙ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ −ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−（Ｎ−シクロヘキシル）−Ｇｌｙ−リジニニル−（２−チアゾリル） −ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−（Ｎ−シクロプロピル）−Ｇｌｙ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ −ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−（Ｎ−シクロプロピル） −Ｇｌｙ−リジニニル−（２−チアゾリル） −Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）−Ｇｌｙ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ −Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−（Ｎ−シクロペンチル）−Ｇｌｙ−リジニニル−（２−チアゾリル） −２−プロピル−ペンタノイル−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ −２−プロピル−ペンタノイル−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］ −ＯＨ −２−プロピル−ペンタノイル−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−チアゾリル） −２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル−プロピオニル−Ｐｒｏ−リジニニル Ψ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ −２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル−プロピオニル−Ｐｒｏ−リジニニル −（２−チアゾリル） −１−Ｐｉｑ−（Ｎ−シクロペンチル）−Ｇｌｙ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］ −ＯＨ −１−Ｐｉｑ−（Ｎ−シクロペンチル）−Ｇｌｙ−リジニニル−（２−チアゾリル） −ジフェニルプロピオニル−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−チアゾリル） −Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ −エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ −エチルＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−チアゾリル） −エチルＳＯ₂−Ｎ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ −エチルＳＯ₂−Ｎ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−チアゾリル） −エチルＳＯ₂−Ｎ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−オキサゾリル） −ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｎ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニルΨ［ＣＯＣＯ］−ＯＨ −ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｎ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−チアゾリル） −ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｎ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−リジニニル−（２−オキサゾリル）実施例３２抗トロンビンアッセイトロンビン（因子ＩＩａ）は、凝血カスケードにおける因子である。トロンビンによって行われる色素原基質ｓ−２２３８の加水分解の速度を分光測光法的に測定することで、本発明の化合物の抗トロンビン活性を評価した。この緩衝系での抗トロンビン活性評価を用いて、被験化合物のＩＣ₅₀値を評価した。試験媒体：トロメタミン−ＮａＣｌ−ポリエチレングリコール６０００（ＴＮＰ）緩衝液。基準化合物：Ｉ２５８１（Kabi）。媒体：ＴＮＰ緩衝液。最終反応混合物中２．５％以下の濃度で有害効果を起こさないジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールによって可溶化を促進することができる。方法試薬^* １．トロメタミン−ＮａＣｌ（ＴＮ）緩衝液。緩衝液の組成：トロメタミン（トリス）６．０５７ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ５．８４４ｇ（１００ｍｍｏｌ）、水（１リットルまでの残量）。溶液のｐＨを、３７℃でＨＣｌ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）によって７．４に調節する。２．ＴＮＰ緩衝液：ポリエチレングリコール６０００をＴＮ緩衝液に溶かして、濃度３ｇ／Ｌとする。３．Ｓ−２２３８溶液：Ｓ−２２３８１瓶（２５ｍｇ；Kabi Diagnostica、スウェーデン）をＴＮ緩衝液２０ｍＬに溶かして、濃度１．２５ｍｇ／ｍＬ（２ｍｍｏｌ／Ｌ）とする。４．トロンビン溶液：ヒトトロンビン（１６０００ｎＫａｔ／瓶；Centraal Laboratorium voor Bloedtransfusie、アムステルダム、オランダ）をＴＮＰ緩衝液に溶かして、８３５ｎＫａｔ／ｍＬのストック液を得る。使用直前にこの溶液をＴＮＰ緩衝液で希釈して、濃度３．３４ｎＫａｔ／ｍＬとする。 −＊使用する成分はいずれも分析用である。 −水溶液には、超純水（Milli-Qの品質）を使用する。被験化合物溶液および基準化合物溶液の調製被験化合物および基準化合物をＭｉｌｌｉ−Ｑ水に溶かして、１０^-2ｍｏｌ／Ｌのストック濃厚液を得る。各濃厚液を媒体で段階的に希釈して、濃度１０^-3、１０^-4および１０^-5ｍｏｌ／Ｌとする。ストック液を含む希釈液をアッセイに用いる（反応混合物の最終濃度：それぞれ、３×１０^-3；１０^-3；３×１０^-4；１０^-4；３×１０^-5；１０^-5 ；３×１０^-6および１０^-6ｍｏｌ／Ｌ）手順室温で、被験化合物もしくは基準化合物の溶液または媒体０．０７５ｍＬおよび０．０２５ｍＬを交互に微量定量プレートのウェルにピペットで入れ、それらの溶液をそれぞれＴＮＰ緩衝液０．１１５ｍＬおよび０．０１６５ｍＬで希釈する。各ウェルにＳ−２２３８溶液０．０３０ｍＬずつを加え、プレートを３７℃ で１０分間、インキユベータ（Amersham）で振盪して予熱および前インキュベーションする。前インキュベーション後、各ウェルにトロンビン溶液０．０３０ｍＬを加えることによってＳ−２２３８の加水分解を開始する。プレートを３７℃ でインキュベーションする（３０秒間振盪して）。インキュべーション開始１分後から始めて、動力学的微量定量プレート読取器（Twinreader plus，F1ow Labo ratories）を用いて、４０５ｎｍでの各サンプルの吸光度を２分ごとに９０分間測定する。全データを、ＬＯＴＵＳ−ＭＥＡＳＵＲＥを用いてＩＢＭ製パーソナルコンピュータに収集する。各化合物について濃度（ｍｏｌ／Ｌ反応混合物で表す）およびブランクについて吸光度を、反応時間（分単位）に対してプロットする。応答の評価各最終濃度について、最大吸光度をアッセイプロットから計算した。ハフナーらによるロジット変換解析（Hafner et al.，Arzneim-Forsch./Drug Res．1977 ，27(II): 1871-3）を用いて、ＩＣ₅₀値（ブランクの最大吸光度の５０％阻害を起こす、μｍｏｌ／Ｌで表した最終濃度）を計算した。以下の表には、本発明の化合物のＩＣ₅₀値を挙げてある。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９８年４月９日（１９９８．４．９）【補正内容】請求の範囲１．下記式Ｉ［式中、ＡはＨ、置換されていても良いＤ，Ｌ−α−ヒドロキシアセチル、Ｒ¹ 、Ｒ¹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−、Ｈ₂ＮＣＯ−（ＣＨＲ²）_m−またはＮ−保護基であり；Ｒ¹は、（１〜１２Ｃ）アルキル、（２〜１２Ｃ）アルケニル、（２〜１２Ｃ）アルキニルおよび（３〜８Ｃ）シクロアルキルから（これらの基は、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、オキソ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＦ₃またはハロゲンで置換されていても良い）、ならびに（６〜１４Ｃ）アリール、（７〜１５Ｃ）アラルキルおよび（８〜１６）アラルケニルから（これらにおいてアリール基は（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＦ₃またはハロゲンで置換されていても良い）選択され；各基Ｒ² は独立にＨであるかまたはＲ¹と同じ意味を持ち；ｍは１、２または３であり；Ｂは結合、式−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＯＨ］−Ｃ（Ｏ）−のアミノ酸またはそれのエステル誘導体（ｐは０、１、２もしくは３である）、−Ｎ（（１〜１２Ｃ）アルキル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（（２〜１２Ｃ）アルケニル） −ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（（２〜１２Ｃ）アルキニル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（ベンジル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１−Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性、塩基性もしくは中性側鎖を有するＬ−もしくはＤ−アミノ酸（該アミノ酸はＮ−（１〜６Ｃ）アルキル置換されていても良い）であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ³およびＲ⁴は独立に、Ｒ¹、Ｒ¹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹− ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−、Ｈ₂ ＮＣＯ−（ＣＨＲ²）_m−またはＮ−保護基であるか、あるいはＲ³およびＲ⁴の一方がＲ⁵と結合して、それらが結合している「Ｎ−Ｃ」とともに５員環または６員環を形成しており、該環は脂肪族もしくは芳香族の６員環と融合していても良く；Ｒ⁵は疎水性、塩基性もしくは中性の側鎖であり；Ｘは疎水性側鎖を有するＬ−アミノ酸であり、該側鎖はシクロヘキシル、シクロオクチル、フェニル、ピリジニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルなどの１以上の（３〜８Ｃ）シクロアルキル基もしくは（６〜１４Ｃ）アリール基（これらは窒素などのヘテロ原子を有することができる）で置換されていても良い（１〜１２Ｃ）アルキルであり；該疎水性側鎖は、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル（例えばメチルまたはエチル）、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、フェニルオキシ、ベンジルオキシなどの置換基で置換されていても良く、あるいはＸはセリン、トレオニンであり、あるいはＸは環状アミノ酸、例えば２− アゼチジンカルボン酸、プロリン、ピペコリン酸、１−アミノ−１−カルボキシ −（３〜８Ｃ）シクロアルカン、４−ピペリジンカルボン酸、４−チアゾリジンカルボン酸、３，４−デヒドロプロリン、アザプロリン、２−オクタヒドロインドールカルボン酸などであり；該環状アミノ酸はＮ、ＯもしくはＳから選択される別のヘテロ原子を有していても良く、しかも（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはオキソで置換されていても良く、あるいはＸは−ＮＲ²−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−もしくは下記部分であり（式中ｎは２、３または４であり、ＷはＣＨまたはＮである）；ＹはＨ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯ−ＮＨ−（１〜６Ｃ）アルキレン−Ｃ₆ Ｈ₅、−ＣＯＯＲ⁶であり；Ｒ⁶はＨもしくは（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁸であり；Ｒ⁷およびＲ⁸は独立にＨもしくは（１〜６Ｃ）アルキルであるか；あるいはＲ⁷とＲ⁸が一体となって（３〜６Ｃ）アルキレンを形成しており；あるいはＹは２−チアゾール、２−チアゾリン、２−ベンゾチアゾール、２−オキサゾール、２−オキサゾリンおよび２−ベンゾオキサゾールから選択される複素環であり、該複素環は（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはオキソによって置換されていても良く；ｒは０、１、２もしくは３である。］の構造を有する化合物または該化合物のプロドラッグまたは該化合物の医薬的に許容される塩。２．Ｘが疎水性側鎖を有するＬ−アミノ酸、セリン、トレオニンまたは−ＮＲ² −ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−である請求項１に記載の化合物。３．Ａが上記で定義したものであり；Ｂが結合、式−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＯＨ］−Ｃ（Ｏ）−のアミノ酸またはそれのエステル誘導体（ｐは０、１、２もしくは３である）、−Ｎ（（１〜６Ｃ）アルキル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（（２〜６Ｃ）アルケニル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（ベンジル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１−Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸（該アミノ酸はＮ−（１〜６Ｃ）アルキル置換されていても良い）であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であり；ＸがＮ，ＯもしくはＳから選択される別のヘテロ原子を有しても良く（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはオキソで置換されていても良い環状アミノ酸であるか；あるいはＸが−ＮＲ² −ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−または下記部分である請求項１に記載の化合物。４．ＡがＨ、２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル−プロピオニル、９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシル、Ｒ¹、Ｒ¹−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−、Ｈ₂ＮＣＯ−（ＣＨＲ²）_m− またはＮ−保護基であり；Ｒ¹は、（１〜１２Ｃ）アルキル、（２〜１２Ｃ）アルケニル、（６〜１４Ｃ）アリール、（７〜１５Ｃ）アラルキルおよび（８〜１６）アラルケニルから選択され；各基Ｒ²は独立にＨであるかまたはＲ¹と同じ意味を持ち；Ｂが結合、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１− Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸（該アミノ酸はＮ−（１〜６Ｃ）アルキル置換されていても良い）であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｙが−ＣＯ−ＮＨ−（１〜６Ｃ）アルキレン−Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＯＯＲ⁶、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸であるか、あるいはＹが２−チアゾール、２−チアゾリン、２−ベンゾチアゾール、２−オキサゾール、２−オキサゾリンおよび２−ベンゾオキサゾールから選択される複素環である請求項３に記載の化合物。５．ＡがＨ、Ｒ¹−ＳＯ₂−またはＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−であり；Ｂが結合、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１− Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−もしくはＲ¹− ＳＯ₂−であり、他方が独立に（１〜１２Ｃ）アルキル、（２〜１２Ｃ）アルケニル、（２〜１２Ｃ）アルキニル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（７〜１５Ｃ）アラルキル、Ｒ¹−ＳＯ₂−またはＲ²ＯＯＣ− （ＣＨＲ²）_m−であり；Ｒ⁵が疎水性側鎖であり；Ｙが−ＣＯ−ＮＨ−（１〜６Ｃ）アルキレン−Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＯＯＲ⁶であり；Ｒ⁶がＨもしくは（１〜３Ｃ）アルキル、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸であり；Ｒ⁷およひＲ⁸ は独立にＨもしくは（１〜３Ｃ）アルキルであるか；あるいはＲ⁷とＲ⁸が一体となって（３〜５Ｃ）アルキレンを形成しており；あるいはＹが２−チアゾール、２−ベンゾチアゾール、２−オキサゾールおよび２−ベンゾオキサゾールから選択される複素環である請求項４に記載の化合物。６．ＡがＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−であり；Ｂが疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸であるか；あるいはＡとＢが一体となって残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−であり、他方が独立に（１〜１２Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ベンジル、Ｒ¹−ＳＯ₂−またはＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−であり：Ｘが２−アゼチジンカルボン酸、プロリン、ピペコリン酸、４−チアゾリジンカルボン酸、３，４−ジヒドロプロリン、２ −オクタヒドロインドールカルボン酸または−［Ｎ（３〜８Ｃ）シクロアルキル］−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−である請求項５に記載の化合物。７．ＡがＨＯＯＣ−ＣＨ₂−であり；ＢがＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｈａ、Ｄ−Ｃｏａ、Ｄ−ＤＰａ、ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｏ−メチル−Ｄ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｏ−エチル−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、ｍ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ、３，４−ジ−ＯＭｅ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｈｇであるか；あるいはＡとＢが一体となって残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方かＨＯＯＣ−ＣＨ₂−であり、他方が独立に（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキル−ＳＯ₂−またはＨＯＯＣ−ＣＨ₂− であり；Ｒ⁵が（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、ベンジルであって、これらは塩素もしくは（１〜４Ｃ）アルコキシで置換されていても良い請求項６に記載の化合物。８．Ｙが２−チアゾール、２−ベンゾチアゾール、２−オキサゾールまたは２ −ベンゾオキサゾールから選択される複素環である請求項７に記載の化合物。９．ＡかＲ¹−ＳＯ₂−であり；Ｂが結合、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１− Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がＲ¹−ＳＯ₂−であり、他方が独立に（１〜１２Ｃ）アルキルまたはＲ¹−ＳＯ₂−であり；Ｘが２−アゼチジンカルボン酸、プロリン、ピペコリン酸、４−チアゾリジンカルボン酸、３，４−ジヒドロプロリン、２−オクタヒドロインドールカルボン酸、−［Ｎ（シクロペンチル）］−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−であるか、下記部分である請求項５に記載の化合物。１０．Ａがエチル−ＳＯ²−またはベンジル−ＳＯ₂−であり；Ｂが結合、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｈａ、Ｄ−Ｃｏａ、Ｄ−ＤＰａ、ｐ−Ｃｌ−Ｄ −Ｐｈｅ、ｐ−Ｏ−メチル−Ｄ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｏ−エチル−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、ｍ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ、３，４−ジ−ＯＭｅ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｈｇであるか；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がエチル−ＳＯ₂−もしくはベンジル−ＳＯ₂ −であり、他方が独立に（１〜１２Ｃ）アルキルまたはＲ¹−ＳＯ₂−であり：Ｒ⁵ が（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、ベンジル、ジフエニルメチニルであって、これらの基が塩素もしくは（１〜４Ｃ）アルコキシで置換されていても良い請求項９に記載の化合物。１１．Ｙが−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅ または−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸であり、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立にＨまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり、あるいはＲ⁷とＲ⁸とが一つになって（３〜５Ｃ）アルキレンであり、あるいはＹは２−チアゾール、２−ベンゾチアゾール、２−オキサゾールまたは２−ベンゾオキサゾールから選択される複素環である請求項１０に記載の化合物。１２．ｒが１である請求項１ないし１１のいずれかに記載の化合物。１３．請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物および医薬的に許容される補助剤を含む医薬組成物。１４．治療用の請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物。１５．トロンビン関連の疾患を治療または予防するための医薬品製造への請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｋ 5/078 Ｃ０７Ｋ 5/083 5/083 Ａ６１Ｋ 37/64

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式Ｉ［式中、ＡはＨ、置換されていても良いＤ，Ｌ−α−ヒドロキシアセチル、Ｒ¹ 、Ｒ¹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−、Ｈ₂ＮＣＯ−（ＣＨＲ²）_m−またはＮ−保護基であり；Ｒ¹は、（１〜１２Ｃ）アルキル、（２〜１２Ｃ）アルケニル、（２〜１２Ｃ）アルキニルおよび（３〜８Ｃ）シクロアルキルから（これらの基は、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、オキソ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＦ₃またはハロゲンで置換されていても良い）、ならびに（６〜１４Ｃ）アリール、（７〜１５Ｃ）アラルキルおよび（８〜１６）アラルケニルから（これらにおいてアリール基は（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＦ₃またはハロゲンで置換されていても良い）選択され；各基Ｒ² は独立にＨであるかまたはＲ¹と同じ意味を持ち；ｍは１、２または３であり；Ｂは結合、式−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＯＨ］−Ｃ（Ｏ）−のアミノ酸またはそれのエステル誘導体（ｐは０、１、２もしくは３である）、−Ｎ（（１〜１２Ｃ）アルキル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（（２〜１２Ｃ）アルケニル） −ＣＨ₂ーＣＯ−、−Ｎ（（２〜１２Ｃ）アルキニル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（ベンジル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、Ｄ−１−Ｔｉｑ）Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１−Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性、塩基性もしくは中性側鎖を有するＬ−もしくはＤ−アミノ酸（該アミノ酸はＮ−（１〜６Ｃ）アルキル置換されていても良い）であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ³およびＲ⁴は独立に、Ｒ¹、Ｒ¹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹− ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−、Ｈ₂ ＮＣＯ−（ＣＨＲ²）_m−またはＮ−保護基であるか、あるいはＲ³およびＲ⁴の一方がＲ⁵と結合して、それらが結合している「Ｎ−Ｃ」とともに５員環または６員環を形成しており、該環は脂肪族もしくは芳香族の６員環と融合していても良く；Ｒ⁵は疎水性、塩基性もしくは中性の側鎖であり；Ｘは疎水性側鎖を有するＬ−アミノ酸、セリン、トレオニン、Ｎ，ＯもしくはＳから選択される別のヘテロ原子を有しても良く（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはオキソで置換されていても良い環状アミノ酸であるか；あるいはＸは−ＮＲ²−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−または下記部分であり；（式中ｎは２、３または４であり、ＷはＣＨまたはＮである）；ＹはＨ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃、−ＣＯ−ＮＨ−（１〜６Ｃ）アルキレン−Ｃ₆ Ｈ₅、−ＣＯＯＲ⁶であり；Ｒ⁶はＨもしくは（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁸であり；Ｒ⁷およびＲ⁸ は独立にＨもしくは（１〜６Ｃ）アルキルであるか；あるいはＲ⁷とＲ⁸が一体となって（３〜６Ｃ）アルキレンを形成しており；あるいはＹは２−チアゾール、２−チアゾリン、２−ベンゾチアゾール、２−オキサゾール、２−オキサゾリンおよび２ーベンゾオキサゾールから選択される複素環であり、該複素環は（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはオキソによって置換されていても良く；ｒは０、１、２もしくは３である。］の構造を有する化合物または該化合物のプロドラッグまたは該化合物の医薬的に許容される塩。２．Ｘが疎水性側鎖を有するＬ−アミノ酸、セリン、トレオニンまたは−ＮＲ² −ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−である請求項１に記載の化合物。３．Ａが上記で定義したものであり；Ｂが結合、式−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＯＨ］−Ｃ（Ｏ）−のアミノ酸またはそれのエステル誘導体（ｐは０、１、２もしくは３である）、−Ｎ（（１〜６Ｃ）アルキル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（（２〜６Ｃ）アルケニル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｎ（ベンジル）−ＣＨ₂−ＣＯ−、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３ −Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１−Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸（該アミノ酸はＮ−（１〜６Ｃ）アルキル置換されていても良い）であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であり；ＸがＮ，ＯもしくはＳから選択される別のヘテロ原子を有しても良く（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはオキソで置換されていても良い環状アミノ酸であるか；あるいはＸが−ＮＲ²−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−または下記部分である請求項１に記載の化合物。４．ＡがＨ、２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル−プロピオニル、９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシル、Ｒ¹、Ｒ¹−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）m−ＳＯ₂−、Ｒ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−、Ｈ₂ＮＣＯ−（ＣＨＲ²）_m− またはＮ−保護基であり；Ｒ¹は、（１〜１２Ｃ）アルキル、（２〜１２Ｃ）アルケニル、（６〜１４Ｃ）アリール、（７〜１５Ｃ）アラルキルおよび（８〜１６）アラルケニルから選択され；各基Ｒ²は独立にＨであるかまたはＲ¹と同じ意味を持ち；Ｂが結合、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１− Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸（該アミノ酸はＮ−（１〜６Ｃ）アルキル置換されていても良い）であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｙが−ＣＯ−ＮＨ−（１〜６Ｃ）アルキレン−Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＯＯＲ⁶、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸であるか、あるいはＹが２−チアゾール、２−チアゾリン、２−ベンゾチアゾール、２−オキサゾール、２−オキサゾリンおよび２−ベンゾオキサゾールから選択される複素環である請求項３に記載の化合物。５．ＡがＨ、Ｒ¹−ＳＯ₂−またはＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−であり；Ｂが結合、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１− Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵− Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m −もしくはＲ¹−ＳＯ₂−であり、他方が独立に（１〜１２Ｃ）アルキル、（２〜１２Ｃ）アルケニル、（２〜１２Ｃ）アルキニル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（７〜１５Ｃ）アラルキル、Ｒ¹−ＳＯ₂−またはＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m −であり；Ｒ⁵が疎水性側鎖であり；Ｙが−ＣＯ−ＮＨ−（１〜６Ｃ）アルキレン−Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＯＯＲ⁶であり；Ｒ⁶がＨもしくは（１〜３Ｃ）アルキル、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸であり；Ｒ⁷およびＲ⁸ は独立にＨもしくは（１〜３Ｃ）アルキルであるか；あるいはＲ⁷とＲ⁸が一体となって（３〜５Ｃ）アルキレンを形成しており；あるいはＹが２−チアゾール、２−ベンゾチアゾール、２−オキサゾールおよび２−ベンゾオキサゾールから選択される複素環である請求項４に記載の化合物。６．ＡがＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−であり；Ｂが疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸であるか；あるいはＡとＢが一体となって残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−であり、他方が独立に（１〜１２Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ベンジル、Ｒ¹−ＳＯ₂−またはＲ²ＯＯＣ−（ＣＨＲ²）_m−であり；Ｘが２−アゼチジンカルボン酸、プロリン、ピペコリン酸、４−チアゾリジンカルボン酸、３，４−ジヒドロプロリン、２−オクタヒドロインドールカルボン酸または−［Ｎ（３〜８Ｃ）シクロアルキル］−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−である請求項５に記載の化合物。７．ＡがＨＯＯＣ−ＣＨ₂−であり；ＢがＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｈａ、Ｄ−Ｃｏａ、Ｄ−ＤＰａ、ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｏ−メチル−Ｄ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｏ−エチル−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、ｍ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ、３，４−ジ−ＯＭｅ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｈｇであるか；あるいはＡとＢが一体となって残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がＨＯＯＣ−ＣＨ₂−であり、他方が独立に（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキル−ＳＯ₂−またはＨＯＯＣ−ＣＨ₂− であり；Ｒ⁵が（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、ベンジルであって、これらは塩素もしくは（１〜４Ｃ）アルコキシで置換されていても良い請求項６に記載の化合物。８．Ｙが２−チアゾール、２−ベンゾチアゾール、２−オキサゾールまたは２ −ベンゾオキサゾールから選択される複素環である請求項７に記載の化合物。９．ＡがＲ¹−ＳＯ₂−であり；Ｂが結合、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１− Ｐｉｑ、Ｄ−３−Ｐｉｑまたは疎水性側鎖を有するＤ−アミノ酸であり；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がＲ¹−ＳＯ₂−であり、他方が独立に（１〜１２Ｃ）アルキルまたはＲ¹−ＳＯ₂−であり；Ｘが２−アゼチジンカルボン酸、プロリン、ピペコリン酸、４−チアゾリジンカルボン酸、３，４−ジヒドロプロリン、２−オクタヒドロインドールカルボン酸、−［Ｎ（シクロペンチル）］−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−であるか、下記部分である請求項５に記載の化合物。１０．Ａがエチル−ＳＯ₂−またはベンジル−ＳＯ₂−であり；Ｂが結合、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｈａ、Ｄ−Ｃｏａ、Ｄ−ＤＰａ、ｐ−Ｃｌ−Ｄ −Ｐｈｅ、ｐ−Ｏ−メチル−Ｄ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｏ−エチル−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、ｍ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ、３，４−ジ−ＯＭｅ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｈｇであるか；あるいはＡとＢが一体となって、残基Ｒ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨＲ⁵−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方がエチル−ＳＯ₂−もしくはベンジル−ＳＯ₂ −であり、他方が独立に（１〜１２Ｃ）アルキルまたはＲ¹−ＳＯ₂−であり；Ｒ⁵ が（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、ベンジル、ジフェニルメチニルであって、これらの基が塩素もしくは（１〜４Ｃ）アルコキシで置換されていても良い請求項９に記載の化合物。１１．Ｙが−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＯ−ＮＨ− ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅または−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸であり、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立にＨまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり、あるいはＲ⁷とＲ⁸とが一つになって（３〜５Ｃ）アルキレンであり、あるいはＹは２−チアゾール、２−ベンゾチアゾール、２ −オキサゾールまたは２−ベンゾオキサゾールから選択される複素環である請求項１０に記載の化合物。１２．ｒが１である請求項１ないし１１のいずれかに記載の化合物。１３．請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物および医薬的に許容される補助剤を含む医薬組成物。１４．治療用の請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物。１５．トロンビン関連の疾患を治療または予防するための医薬品製造への請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物の使用。