JP2000506841A - 新規なオルソ―ナフトキノン誘導体、その新規な合成法、及び新生細胞成長の抑制におけるそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規な合成方法、該合成方法を用いて形成された新規な化合物、及びそのように作られた該化合物の使用が記述される。本合成方法は、ｏ−ナフトキノン誘導体の形成をもたらす。これらの化合物は新生細胞の成長及び増殖の有力な抑制剤としての使用を見出す。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なオルソーナフトキノン誘導体、その新規な合成法、 及び新生細胞成長の抑制におけるそれらの使用 発明の分野 本発明は、天然発生のラパコーン（ｌａｐａｃｈｏｎｅ）及びダンニオン（ｄ ｕｎｎｉｏｎｅ）に構造的に連関された新規なｏ−キノン及び４−置換ｏ−ナフ トキノン誘導体に関する。本発明はまた、ラパコーン及びダンニオンを含む三環 誘導体を生成する新規な合成法、並びに新生細胞成長の抑制におけるこれらの化 合物の使用を示す。 従来技術の説明 本発明は新規な二及び三環ナフトキノン誘導体、その誘導体の合成方法、及び 新生細胞成長の抑制におけるその誘導体物の使用を開示する。本発明のナフトキ ノン誘導体は、β−ラパコーン（１）（７，８−ジヒドロ−２，２−ジメチル− ２Ｈ−ナフト８２、３−ｂ）ジヒドロピラン−７，８−ジオン）及びダンニオン （２）（２，３，３−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ナフト（２ ，３−ｂ）ジヒドロフラン−６，７−ジオン）としてそれらの種を示す名称によ り知られている化合物に関する。 β−ラパコーンは、北アメリカのラパコツリー（タベブリア アベランダエ） 中に少量見出されうる天然発生の生成物である。β−ラパコーンはまた、ラパコ ツリー中に見出される豊富なキノンであるラパコール（３）から容易に合成され る。 同様に、ダンニオン（２）及びその構造異性体α−ダンニオン（２ａ）（２， ２，３−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ナフト（２，３−ｂ）ジ ヒドロ−フラン−６，７−ジオン）はストレプトカルパス ダンニイ（Ｓｔｒｅ ｐｔｏｃａｒｐｕｓ ｄｕｎｎｉｉ）の葉から単離されうる。 これら関連するナフトジヒドロフランジオン及びナフトジヒドロピランジオン の合成に関する初期の検討は、ラパコール（３）のフィーザー（Ｆｉｅｓｅｒ） の１９２７年の合成（Ｆｉｅｓｅｒ，Ｌ．Ｆ．（１９２７）Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．， ４９：８５７）と共に始 まる。ダンニオン（２及び２ａ）並びに関連するナフトキノンの最初の知られた 合成は、フィーザーの上記合成の改良を用いてメルボルン大学でＲ．Ｇ．Ｃｏｏ ｋｅ及びその共同研究者によりなされた（Ｃｏｏｋｅ，Ｒ．Ｇ．他（１９５０） ，Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊ．ｏｆ Ｓｃｉｅｎｔ．Ｒｅｓ．，３：４８１−９ ４）。要するにフィーザー法は、無水エーテル中でジメチルアリルブロマイドに よるラウソン（即ち、２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン）の銀塩のアルキ ル化を経てβ−ラパコール（３）を合成する。この合成経路はＣ−アルキル化生 成物（ラパコール）と同程度のＯ−アルキル化副生成物の両方を生成する。 Ｃｏｏｋｅ他は、銀塩ではなくラウソンのカリウム塩から出発することにより 、この一般生成法を改良した。Ｃ−アルキル化生成物（ラパコール）は、溶液か らラパコールを析出させる酸処理によりＯ−アルキル化物から分離される。 残されるのはＯ−アルキル化ラウソン誘導体、すなわち２−（３’，３’−ジ メチルアロキシ）−１，４−ナフトキノン（４）： である。 化合物（４）はその後、２−ヒドロキシ−３−（１’，１’−ジメチルアリル ）−１，４−ナフトキノン（５）： を生成するために無水エタノール中での還流によりクライゼン転位がなされる。 これらマイルドな条件のもと、Ｃｏｏｋｅ他は（５）への（４）の転位が定量 的であると報告する。しかしながら、より激しい条件下で、１，２−ジメチルア リル及び２，３−ジメチルアリル異性体の混合物もまた見出される。 濃硫酸による化合物（５）の処理は、（６）：の２−エチル−２−メチル誘導体を生成する。 Ｃｏｏｋｅ教授は、上記文献の３０年後に発行された彼の１９８０年の論文” ダンニオン ｐ−ブロモフェニルヒドラゾンの結晶構造”（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈ ｅｍ．（１９８０），３３：４４２−５）により証明されたように、ダンニオン に息の長い興味を維持していると思われる。 Ｋｅｎｉｃｈｉｒｏ Ｉｎｏｕｅに率いられた研究者のグループ は、Ｓ．ダンニイ（Ｓ．ｄｕｎｎｉｉ）から単離された多様なナフトキノンの構 造及び生合成を論じる幾つかの記事を発行している。例えば、編集者への通信に おいて、Ｉｎｏｕｅ他は、Ｓ．ダンニイ（Ｓ．ｄｕｎｎｉｉ）からの幾つかのフ ェニル化ナフトキノンの構造を報告する。ダンニオンに加えて、この文献はまた 、７−ヒドロキシダンニオン、８−ヒドロキシダンニオン、及びデヒドロダンニ オンの単離と性質もまた記述する。この文献はまた、α−ダンニオンの１，４− ナフトキノン異性体もまた記述する。この文献はＳ．ダンニイ（Ｓ．ｄｕｎｎｉ ｉ）の細胞培養からの上記化合物の単離にのみに限定される。これらのナフトキ ノンの単離と性質を記述する完全な論文はＩｎｏｕｅ他の１９８３年の刊行物に 見出されうる（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８３），２２（３）：７３ ７−７４１）。 引き続きの論文（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２３（２）：３１３−３１ ８）において、Ｉｎｏｕｅ他は、Ｓ．ダンニイから単離された幾つかのナフトキ ノン及びアントラキノンの生合成経路を決定するための放射生同位元素研究を報 告する。Ｉｎｏｕｅ他は、Ｓ．ダンニイの細胞培養中への¹³Ｃ−及び²Ｈ−標識 前駆体の挿入によりこの研究を行なった。同位元素標識前駆体の運命はその後追 跡された。Ｉｎｏｕｅ他は、全てのダンニオン ナフトキノン誘導体は通常の４ −（２’−カルボキシフェノール）−４−オキソブタノイック酸前駆体を経て生 合成されると考察する。この文献は、炭酸カリウム存在下でのラウソンとジメチ ルアリルブロマイドとの反応によるラウソンの重水素化２−プレニルエーテルの 形成を記述する。重水素化ラウソンとラウソンの重水素化２−プレニルエーテル の両方はその後、ダンニオンの合成におけるラウソンの介在を決めるために、Ｓ ．ダンニイの細胞培養中へ投与された。しかしながら、この文献がダンニオン及 びダンニオン誘導体を合成する人工的な方法に関して沈黙していることは記述さ れる必要がある。さらに、Ｉ ｎｏｕｅ他は、Ｓ．ダンニイ中のナフトキノン及びアントラキノン誘導体の合成 のための可能な生物学的経路に関する検討に限定される。 リア インテグリフォリアからの部分的にラセミ化した（−）−ダ ７７），Ｈｅｌ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，６０（３）９６：９４５−９４７）。著 者に従うと、これはゲスネリアセアエ系の外のダンニオンの発生の初めての記録 を表す。ゲスネリアセアエにおいて、ダンニオンは通常右旋性エナンチオマーと して見出される。 ダンニオン、ラパコーン、及びそれらの幾つかの誘導体は従来技術において記 述されている一方、生物学的利用性は上記文献の何れにも記述されておらず、ま た直接的な利用も上記ナフトフランジオン若しくはナフトピランジオン誘導体の 何れに対しても記述されていない。 特許文献において、Ａｄａｍｓ他の米国特許第４，７７８，８０５号はロイコ トリエン合成の抑制剤として有用な４，７−ベンゾフランジオン誘導体を記述す る。Ａｄａｍｓ他により記述されたベンゾフランジオンは哺乳動物のロイコトリ エンの生合成を抑制する傾向を有するため、それらは、多様なロイコトリエンに より生物学的に媒介されるアレルギー症状、喘息、乾せん、及び他の疾患を治療 するのに有用な治療試薬として記述される。 Ｐａｔｒａｉｔｉｓ他の米国特許第５，２４４，９１７号は、抗炎症性薬剤と しての用途を示す多数の置換ナフトフランを記述する。 １，２−ナフトキノン（オルソ−ナフトキノンとしても知られ、以後ｏ−ナフ トキノンと称される。）は広く調査され、幾つかの異なる技術分野で用途を見出 している。例えば、ドイツ国特許出願（Ｏｆｆｅｎｌｅｇｕｎｇｓｓｃｈｒｉｆ ｔ）ＤＥ ３ ９２６７４７ Ａ１は、４位に多様な置換基を有する多数のｏ− ナフトキ ノンを記述する。これらの化合物は殺真菌活性を有すると記述される。 合衆国国立癌協会からの１９７４年の報告（Ｄｒｉｓｃｏｌｌ他）は、幾つか の異なる生体内ネズミモデルを用いた１５００以上のキノン誘導体に対する構造 活性データを含む。生体内ネズミモデルで用いられた癌のタイプは、Ｌ１２１０ （ロイケミア）、及びＷ−２５６、ＣＡ−７５５、及びＳ−１８０（固体腫瘍） を含む。ＫＢ癌細胞は生体外細胞障害作用試験に用いられた。この文献は４−エ トキシ−１，２−ナフトキノン（エントリ−１４８４）の記述を含み、ＫＢ癌細 胞に対する生体外細胞障害作用の欠如を記する。報告されたＥＤ₅₀は８．０μｇ ／ｍＬである。報告中に示されたように、生体外ＫＢ癌細胞モデルにおいてＥＤ₅₀ ≦４．０を示さなければ、化合物は大きな細胞障害作用性とは判断されない。 Ｍｕｒａ他は米国特許第４，８７９，２４３号で、尿中の細胞検出のための分 析における電子移動試薬としての４−メトキシ−１，２−ナフトキノン及び４− メトキシカルボニルメトキシ−１，２−ナフトキノンの使用を記述する。 Ｗａｓｌｅｙへの米国特許第４，８８２，３３９号は、５−リポキシゲナーゼ に対する抑制活性を有することが報告された幾つかの４−アミノ−置換−１，２ −ジヒドロキシナフタレン化合物を記述する。１，２−ジヒドロキシナフタレン は対応する４−アミノ−１，２−ナフトキノンの還元を経て合成される。 単独で若しくは何れかの組み合わせにおいて、上記文献は何れも、ここに開示 された発明を記述したものとは見なされない。本発明の概要 本発明の一の面は三環のｏ−ナフトキノンを合成する新規な方法に向けられる 。本方法は式Ｉ若しくはＩＩ： ここで、Ｒ¹−Ｒ⁶はそれぞれ独立にＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニ ル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−アリ ール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロ環、及び−（ＣＨ₂ ）_n−フェニルからなる群から選択され；又は一体となったＲ¹及びＲ²は上記群 から選択された単一の置換基であり、一体となったＲ³及びＲ⁴は上記群から選択 された単一の置換基であって、その場合…は二重結合であり；Ｒ⁷はＨ、ＯＨ、 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコ キシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アシロキシ、アミノ−Ｃ₂−Ｃ₆−アシロキシ、マロニ ル、−（ＣＨ₂）_n−アミノ、−（ＣＨ₂）_n−アリール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロア リール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロ環、若しくは−（ＣＨ₂）_n−フェニルであって、 ここでｎは０から１０の整数である、 の化合物の合成に向けられる。 本方法は、Ｍ−Ｉの存在下、式： ここでＲ⁸及びＲ⁹はそれぞれ独立にＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、−（ ＣＨ₂）_n−アリール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロ環 、及び−（ＣＨ₂）_n−フェニルからなる群から選択され；Ｘはハライドであり、 ＭはＩＡ族金属である； のハロゲン化アリルによるラウソンのＩＡ族金属塩のアルキル化の段階を含み； それはＣ−アルキル化及びＯ−アルキル化ラウソン誘導体の混合物を生成する。 Ｃ−アルキル化及びＯ−アルキル化ラウソン誘導体の混合物はその後三環オル ソ−ナフトキノンを生成するために環化される。 本発明は更に式Ｉ若しくはＩＩ： ここで、Ｒ¹−Ｒ⁶はそれぞれ独立にＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル 、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−アリー ル、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロ環、及び−（ＣＨ₂ ）_n−フェニルからなる群から選択され；又は一体となったＲ¹及びＲ²は上記群 から選択された単一の置換基であり、一体となったＲ³及びＲ⁴は上記群から選択 された単一の置換基であって、その場合…は二重結合であり；Ｒ⁷はＨ、ＯＨ、 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコ キシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−アミノ、−（ＣＨ₂）_n−アリール、 −（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロ環、若しくは−（ＣＨ₂ ）_n−フェニルであって、ここでｎは０から１０の整数である、 の化合物の合成方法を示す。 本合成方法は、約−７８℃以下の温度でのラウソンのリチウムハライドとの接 触によるラウソンのリチウム塩を合成する段階を含み、それによってリチウム塩 は提供される。 ラウソンのリチウム塩はその後、Ｍ−Ｉの存在下、式： のハロゲン化アリルによりアルキル化され；ここでＲ⁸及びＲ⁹はそれぞれ独立に Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、 −（ＣＨ₂）_n−アリール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテ ロ環、及び−（ＣＨ₂）_n−フェニルからなる群から選択され；Ｘはハライドであ り、ＭはＩＡ族金属であり；Ｃ−アルキル化及びＯ−アルキル化ラウソン誘導体 の混合物を生成する。 Ｃ−アルキル化及びＯ−アルキル化ラウソン誘導体の混合物はその後、Ｃ−ア ルキル化誘導体の第一の部分及び少しのＯ−アルキル化誘導体を生成するために 互いに分離される。Ｏ−アルキル化誘導体の部分はその後Ｃ−アルキル化ラウソ ン誘導体の第二の部分を生成するために転位される。Ｃ−アルキル化ラウソン誘 導体の第一及び第二の部分は三環オルソ−ナフトキノンを生成するために環化さ れる。 上記合成法を用い、幾つかの新規な化合物は合成された。これらの化合物の中 に、式Ｉ若しくはＩＩ： ここで、Ｒ¹−Ｒ⁶はそれぞれ独立にＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル 、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−アリー ル、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロ環、及び−（ＣＨ₂ ）_n−フェニルからなる群から選択され；又は一体となったＲ¹及びＲ²は上記群 から選択された単一の置換基であり、一体となったＲ³及びＲ⁴は上記群から選択 された単一の置換基であって、その場合…は二重結合であり：Ｒ⁷はＨ、ＯＨ、 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコ キシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−アミノ、−（ＣＨ₂）_n−アリール、−（ＣＨ₂ ）_n−ヘテロアリール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロ環、若しくは−（ＣＨ₂）_n−フェ ニルであり、ここでｎは０から１０の整数であり、そして、それらの塩であり； Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁵及びＲ⁶がメチルである場合を除いて、Ｒ⁴及びＲ⁷は水素以 外の以外の置換基であり；Ｒ²，Ｒ³及びＲ⁴がメチルである場合、Ｒ¹は水素以外 の以外の置換基である、 からなる群から選択された化合物がある。 式ＩＩＩの新規な化合物もまた本発明に含まれ： ここで、ＲはＣ₅−Ｃ₈アルコキシ、シクロヘキシル−Ｃ₅−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₅ −Ｃ₈アルケニロキシ、及び直鎖状若しくは分枝のアルキルチオからなる群から 選択され、 特に、３−アリル−β−ラパコーン、３−（β−アラニロキシ）−β−ラパコ ーン、３−マロニル−β−ラパコーン、３−ＮＯＲ−ダンニオン、３、３−ＤＩ ＮＯＲ−ダンニオン、３、３−ＤＩＮＯＲ−２，３−デヒドロダンニオン、４− （ｎ−ペンチルチオ）−１，２−ナフトキノン、４−（３−メチル−ブチロキシ ）−１，２−ナフトキノン、４−シクロヘキシルメチロキシ−１，２−ナフトキ ノン、４−（２−ペンテニロキシ）−１，２−ナフトキノン、及び４−（ｎ−ヘ プチロキシ）−１，２−ナフトキノンが本発明の化合物の中に含まれる。 本合成法の別の利点は、ラウソンを出発物質として使用し、ラパコーン及びダ ンニオン誘導体を含む、新規なｏ−ナフトキノン誘導体の合成を可能とすること である。ラウソンは大量に、容易に購入可能な商品化学物である。これは、天然 ソースからのこれらの生成物の単離または天然発生の前駆体からの合成に対する 大きな改善である。 ここで記述された合成法はまた非常に有用かつクリーンである。全体にわたる 合成は、ダンニオン、ラパコーン、及び他の三環ｏ−ナフトキノン誘導体を、こ れまでは達成できなかった収率と純度で 生成する。 同様の重要さから、ここに記述された化合物の生物学的活性は、その化合物が 新生細胞成長及び増殖の有力な抑制剤であるということにおいて注目に値する。 ここに記述された化合物は、前立腺、胸部、結腸、及び肺の癌を含む広い範囲の 腫瘍の治療における化学療法薬剤としての使用を見出す。その化合物は、これま で知られていな微小な濃度で抗−増殖効果を示す。 これらの化合物の新たに発見された生物学的活性に照らして、本発明の別の面 は、ここに記述された一以上の化合物との細胞の接触により癌細胞の成長を抑制 する方法に向けられる。 特に、本発明のこの面は、式Ｉ，ＩＩ，若しくはＩＩＩ： ここで、Ｒは、Ｃ₃−Ｃ₈の直鎖若しくは分枝のアルキロキシ、Ｃ₃−Ｃ₈の直鎖 若しくは分枝のアルケニロキシ、Ｃ₃−Ｃ₈の直鎖若しくは分枝のアミノ、Ｃ₃− Ｃ₈のアルキルチオ、並びにシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアリー ル、ベンジル、及びアミノからなる群から選択された一以上の置換基で置換され たＣ₁−Ｃ₈の直鎖若しくは分枝の置換アルキロキシ、アルケニロキシ、アミノ、 及びアルキルチオ、並びに薬学的に受容可能なその塩からなる群から選択され； ここで、Ｒ¹−Ｒ⁶はそれぞれ独立にＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニ ル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−アリ ール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロ環、及び−（ＣＨ₂ ）_n−フェニルからなる群から選択され；又は一体となったＲ¹及びＲ²は上記群 から選択された単一の置換基であり、一体となったＲ³及びＲ⁴は上記群から選択 された単一の置換基であって、その場合…は二重結合であり；Ｒ⁷はＨ、ＯＨ、 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコ キシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アシロキシ、アミノ−Ｃ₂−Ｃ₆アシロキシ、マロニル 、−（ＣＨ₂）_n−アミノ、−（ＣＨ₂）_n−アリール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリ ール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロ環、若 しくは−（ＣＨ₂）_n−フェニルであり、ここでｎは０から１０の整数であり、そ して、それらの薬学的に適当な塩であり；それらの組み合わせである、 の化合物の効果的な癌細胞成長抑制量を含むことを特徴とする哺乳動物の癌の治 療における使用のための合成物を示す。 合成物は薬学的に受容可能な液体若しくは固体キャリヤを更に含みうる。 特に、本合成物は、β−ラパコーン、３−ヒドロキシ−β−ラパコーン、３− アリル−β−ラパコーン、３−（Ｏ−アセチル）−β−ラパコーン、３−（β− アラニロキシ）−β−ラパコーン、３−マロニル−β−ラパコーン、ダンニオン 、α−ダンニオン、３−ＮＯＲ−ダンニオン、３，３−ＤＩＮＯＲ−ダンニオン 、３，３−ＤＩＮＯＲ−２，３−デヒドロダンニオン、４−ペンチロキシ−１， ２−ナフトキノン；４−（２−メチル−プロピロキシ）−１，２−ナフトキノン ；４−（３−メチル−ブチロキシ）−１，２−ナフトキノン；４−（イソプロピ ロキシ）−１，２−ナフトキノン；４−（２−ブテニロキシ）−１，２−ナフト キノン；４−ベンジロキシ−１，２−ナフトキノン；４−シクロヘキシルメチロ キシ−１，２−ナフトキノン；４−（２−ペンテニロキシ）−１，２−ナフトキ ノン；４−（ｎ−ヘプチロキシ）−１，２−ナフトキノン；４−（ｎ−ペンチル チオ）−１，２−ナフトキノン；４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エチルア ミノ）−１，２−ナフトキノン、薬学的に受容可能なその塩、及びそれらの組み 合わせからなる群から選択された一以上の化合物を含む。 上記本合成物は多数の薬品に耐性を有する癌、耐アドリアマイシン性癌、耐テ ニポサイド性癌、及び耐ビンブラスチン性癌の治療において使用されうる。 本方法はそれの必要なヒト癌患者に対する癌細胞の成長の抑制に効果的な量の 上記一以上の化合物の投与を含む。 新生細胞成長の抑制のための本方法は生体内及び生体外適用の両方を含む。生 体内では、本方法はヒトを含む哺乳動物中の腫瘍成長の治療処理を含む。その治 療は、癌細胞成長の抑制に効果的な量の上記化合物を、それを必要とするヒト若 しくは動物へ投与することを含む。生体外では、新生細胞成長抑制のための方法 は、乳癌、肺癌、結腸癌、及び前立腺癌を含む多数の異なるヒト細胞系列の抑制 に効果的である。 本発明はまた、投薬量形態が、最適な状態に薬学的に適当なキャリヤと結合し た一以上の上記化合物を含むことを特徴とする、新生細胞成長の処理のための薬 学的単位投薬量形態を示す。 本発明はまた、上記式Ｉ，ＩＩ，及びＩＩＩの新規な化合物を示す。 ここに記述された化合物の生物学的活性は、その化合物が非常に低能度で新生 細胞成長及び増殖の有力な抑制剤であるという点で注目に値する。更に注目すべ きことに、幾つかの化合物は耐多薬剤性（ＭＤＲ）新生細胞系列の他に、耐アド リアマイシン性（耐ＡＤＲ性）新生細胞系列に対する活性を示す。ここに記述さ れた化合物は前立腺、胸部、結腸、濃、及び肺の癌を含む、広い範囲の腫瘍の治 療において化学療法薬剤としての使用を見出す。本化合物は今まで知られていな い微小濃度でその抗−増殖効果を示す。 上記検討の下、本発明も主な目的は、非常に低投薬量で、生体内及び生体外の 両方において癌細胞の成長を抑制する新規な化合物及び薬学的合成物を提供する ことである。 本発明の別の目的は、ここで記述された化合物の新規な合成方法を提供するこ とである。特に、三環ｏ−ナフトフランジオン及びｏ−ナフトピランジオン誘導 体を含む、ｏ−ナフトキノン誘導体の製造のための新規な合成の方法論を提供す ることが本発明の目的である。 ここに記述された合成方法及び生成物の更なる目的、対象、及び 利点は以下の詳細な説明、図面及び添付の特許請求の範囲を全て読むことにより 明確になる。 図面の簡単な説明 図１は、結腸癌細胞ＨＴ２９の、β−ラパコーン及び３−ヒドロキシ−β−ラ パコーン存在下での細胞生存の分率を示す片対数グラフである。 図２は、結腸癌細胞ＢＥの、β−ラパコーン及び３−ヒドロキシ−β−ラパコ ーン存在下での細胞生存の分率を示す片対数グラフである。 図３は、結腸癌細胞Ａ５４９の、β−ラパコーン及び３−ヒドロキシ−β−ラ パコーン存在下での細胞生存の分率を示す片対数グラフである。 図４は、”薬剤Ａ”としてグラフ中に示された、β−ラパコーン及び２−メチ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ナフト（２，３−ｂ）ジヒドロフラン−６ ，７−ジオン（３，３−ＤＩＮＯＲ−ダンニオンとも称される）の存在下での、 Ａ５４９肺癌細胞の細胞生存の分率を示す片対数グラフである。 図５は、薬剤Ｃ（ダンニオン、即ち２，３，３−トリメチル−２，３，４，５ −ジヒドロ−ナフト（２，３−ｂ）ジヒドロフラン−６，７−ジオン）及び薬剤 Ｂ（３−ＮＯＲ−ダンニオンとも称される、２，３−ジメチル−２，３，４，５ −ジヒドロ−ナフト（２，３−ｂ）ジヒドロフラン−６，７−ジオン）の存在下 での、Ａ５４９肺癌細胞の細胞生存の分率を示す片対数グラフである。 図６は、β−ラパコーン及び３−ヒドロキシ−β−ラパコーン存在下での乳癌 細胞ＭＣＦ７の細胞生存の分率を示す片対数グラフである。 図７は、β−ラパコーン及び薬剤Ａ（３，３−ＤＩＮＯＲ−ダン ニオンとも称される、２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ナフト（２ ，３−ｂ）ジヒドロフラン−６，７−ジオン）存在下での乳癌細胞ＭＣＦ７の細 胞生存の分率を示す片対数グラフである。 図８は、薬剤Ｃ（ダンニオン）及び薬剤Ｂ（３−ＮＯＲ−ダンニオンとも称さ れる、２，３−ジメチル−２，３，４，５−ジヒドロ−ナフト（２，３−ｂ）ジ ヒドロフラン−６，７−ジオン）の存在下での、乳癌細胞ＭＣＦ７の細胞生存の 分率を示す片対数グラフである。 一体となった図９Ａ及び９Ｂは、ＤＮＡのトポイソメラーゼＩＩ媒介解裂を引 き起こすための、ここに記述された幾つかの化合物の能力を示す電気泳動プレー トの流出を示す。図９Ａの最も左側のレーンはＤＮＡのみを含むレーンであり、 隣のレーンはＤＮＡとＴｏｐｏＩＩを含む。図９Ａ及び９Ｂ中に１−９と標識さ れたレーンの群は、ＤＮＡ及びＴｏｐｏＩＩと組み合わされた、多様な濃度のこ こに記述された異なる化合物を示す。 図１０は、培養されたＭＣＦ７（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−２２）乳癌細胞（●）及 び耐アドリアマイシン性ＭＣＦ７乳癌細胞（ＭＣＦ７ＡＤＲ）（○）の生存に対 する４−ペンチロキシ−１，２−ナフトキノンの濃度増大の生体外での効果を示 すグラフである。 図１１は、培養されたＭＣＦ７（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−２２）乳癌細胞（●）、 耐アドリアマイシン性ＭＣＦ７乳癌細胞（ＭＣＦ７ＡＤＲ）（■）及び高レベル のｃＤＮＡ発現グルタチオン ペルオキシダーゼ（ＭＣＦ７ＧＰＸ）（○）の生 存に対する４−ペンチロキシ−１，２−ナフトキノンの濃度増大の生体外での効 果を示すグラフである。 図１２は、培養されたＣＥＭ白血病細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−１１９）（●） 、耐テニポサイド性ＣＥＭ白血病細胞（ＣＥＭ−ＶＭ−１）（■）及び耐メルバ ロン性白血病細胞（ＣＥＭ／Ｍ７０−Ｂ１）（○）の生存に対する４−ペンチロ キシ−１，２−ナフトキノ ンの濃度増大の生体外での効果を示すグラフである。 図１３は、培養されたＭＣＦ７乳癌細胞（●）及び耐アドリアマイシン性ＭＣ Ｆ７乳癌細胞（ＭＣＦ７ＡＤＲ）（○）の生存に対する４−（２−メチル−プロ ピロキシ）−１，２−ナフトキノンの濃度増大の生体外での効果を示すグラフで ある。 図１４は、培養されたＭＣＦ７乳癌細胞（●）及び耐アドリアマイシン性ＭＣ Ｆ７乳癌細胞（ＭＣＦ７ＡＤＲ）（○）の生存に対する４−（３−メチル−ブチ ロキシ）−１，２−ナフトキノンの濃度増大の生体外での効果を示すグラフであ る。 図１５は、培養されたＭＣＦ７乳癌細胞（●）及び耐アドリアマイシン性ＭＣ Ｆ７乳癌細胞（ＭＣＦ７ＡＤＲ）（○）の生存に対する４−（イソプロポキシ） −１，２−ナフトキノンの濃度増大の生体外での効果を示すグラフである。 図１６は、培養されたＭＣＦ７乳癌細胞（●）及び耐アドリアマイシン性ＭＣ Ｆ７乳癌細胞（ＭＣＦ７ＡＤＲ）（○）の生存に対する４−（２−ブテニロキシ ）−１，２−ナフトキノンの濃度増大の生体外での効果を示すグラフである。 図１７は、培養されたＭＣＦ７乳癌細胞（●）及び耐アドリアマイシン性ＭＣ Ｆ７乳癌細胞（ＭＣＦ７ＡＤＲ）（○）の生存に対する４−ベンジロキシ−１， ２−ナフトキノンの濃度増大の生体外での効果を示すグラフである。 図１８は、培養されたＭＣＦ７乳癌細胞（●）及び耐アドリアマイシン性ＭＣ Ｆ７乳癌細胞（ＭＣＦ７ＡＤＲ）（○）の生存に対する４−シクロヘキシルメチ ロキシ−１，２−ナフトキノンの濃度増大の生体外での効果を示すグラフである 。 図１９は、培養されたＭＣＦ７乳癌細胞（●）及び耐アドリアマイシン性ＭＣ Ｆ７乳癌細胞（ＭＣＦ７ＡＤＲ）（○）の生存に対する４−（２−ペンテニロキ シ）−１，２−ナフトキノンの濃度増大の生体外での効果を示すグラフである。 図２０は、培養されたＭＣＦ７乳癌細胞（●）及び耐アドリアマイシン性ＭＣ Ｆ７乳癌細胞（ＭＣＦ７ＡＤＲ）（○）の生存に対する４−（ｎ−ヘプチロキシ ）−１，２−ナフトキノンの濃度増大の生体外での効果を示すグラフである。 図２１は、培養されたＭＣＦ７乳癌細胞（●）及び耐アドリアマイシン性ＭＣ Ｆ７乳癌細胞（ＭＣＦ７ＡＤＲ）（○）の生存に対する４−（ｎ−ペンチルチオ ）−１，２−ナフトキノンの濃度増大の生体外での効果を示すグラフである。 図２２は、培養されたＭＣＦ７乳癌細胞（●）及び耐アドリアマイシン性ＭＣ Ｆ７乳癌細胞（ＭＣＦ７ＡＤＲ）（○）の生存に対する４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメ チルアミノ−エチルアミノ）−１，２−ナフトキノンの濃度増大の生体外での効 果を示すグラフである。 図２３は、培養されたヒト肺癌細胞Ａ５４９（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−１８５）（ ●）及び培養されたヒト乳癌細胞ＭＣＦ７（■）に対する４−エトキシ−１，２ −ナフトキノンの最小限度の生体外の細胞毒性を示す、比較例の結果のグラフで ある。 本発明の詳細な説明 ここに記述される化合物は以下に記述される反応、技術、及び一般合成法を用 いて調製されうる。以下に引用された各文献はここで例として組み込まれる。多 様な反応が、使用された試薬及び材料に適し、トランスフォーメーションの達成 に適する多様な溶媒中で実施されうる。与えられた分子の部分に存在する機能は 、示された試薬及び反応条件に適合する必要があることは、有機合成分野の当業 者により理解される。 ここに記述される合成方法は、通常好ましくは、出発試薬としてラウソン（２ −ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン）を使用する。ラウソンは、幾つかの販売 元（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍ ｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｉｎｃ，ミルウォーキー、ウィスコンシン州）からキログラ ム量での購入が可能な商品化学物である。 本発明の一の特徴として、三環オルソ−ナフトキノンを生成するための、ハロ ゲン化アリルによるラウソン（２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン）のＩＡ 族金属塩の分取可能スケールでのアルキル化が示される。以下で全体が記述され るように、得られた三環ｏ−ナフトキノンは新生細胞増殖及び成長の有力な抑制 剤である。従って、ここに記述される化合物は癌性腫瘍及び他の腫瘍の治療的処 理に有用である。 三環ｏ−ナフトキノンの合成 ハロゲン化アリルによるラウソンのＩＡ族金属塩（即ち、リチウムラウソン、 ナトリウムラウソン、カリウムラウソン等）のアルキル化は、Ｃ−アルキル化生 成物とＯ−アルキル化生成物との混合物を生成する。本合成法は、β−ラパコー ル、ダンニオン、α−ダンニオン、及び関連誘導体等の三環ｏ−ナフトキノン生 成物を合成するためにこれら二つの中間生成物を利用する。本発明者らは、これ らの化合物が新生細胞成長及び増殖の有力な抑制剤であることを見出した。 反応Ｉは、ハロゲン化アリルとの反応へと続く、ラウソン塩の初期合成を説明 する。明確さと簡潔さのため、詳細な説明の残る部分では、ラウソン塩がリチウ ム塩であり、ハロゲン化アリルが臭化アリルである、本合成の好ましい実施例に 関して記する。これは明確さのみのためである。ここで記述された合成方法は、 ラウソンの他のＩＡ族金属塩及び塩化アリル等の他のハロゲン化アリル使用して 同様に旨く機能する。 反応Ｉに関し、好ましくは、ラウソンのリチウム塩は、ラウソン（１０）を、 好ましくはジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）である適当な溶媒に溶解し、そ の後水素化リチウム，ＬｉＨを加えることにより調製される。新規かつ好ましい プロトコルは、ＬｉＨの添加の前にラウソン溶液を−７８℃に冷却し、それから 固体化した反応混合物にＬｉＨを添加するものである。その溶液はその後ゆっく りと室温まで温められる。溶液が温かくなるのに従い、ＬｉＨは反応混合物中に ゆっくりと溶解されて、水素の放出の容易な制衝を可能にする。制御された水素 の放出はまた、非反応性気体のバブリングによって反応溶液から酸素を追い出す 必要を無くする。これはリチウム塩の生成をもたらし、続くアルキル化を従来方 法より厄介なものでなくする。 アルキル化は、好ましくは臭化アリル（１２）であるハロゲン化アリル及びＩ Ａ族金属のヨウ化物、即ちＭがＩＡ族金属（好ましくはリチウム）であるＭＩの 反応混合物への添加により進行する。金属ヨウ化物の添加は、臭化アリルの、そ の場での、その後ラウソン塩と反応するヨウ化アリルへの変化に役立つ。 このヨウ化アリルの現場での生成は、本発明のもう一つの新規な特徴である。 ヨウ化アリルは臭化アリル若しくは塩化アリルに比べ はるかに高い反応性であり、従ってアルキル化での使用が望ましい。しかしなが ら、ヨウ化アリルはまた不安定であり、短い寿命しか有しない。従って、不安定 なヨウ化アリルによって直接に作用するよりも、ヨウ化アリルは現場で生成され 、そこでラウソン塩と反応する。さらに、そのようにして形成されたヨウ化アリ ルの高い反応性は本合成の全体収率を向上する。 反応Ｉに示されるように、Ｒ及びＲ’は独立に、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、−（ ＣＨ₂）_n−アリール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロ環 、若しくは−（ＣＨ₂）_n−フェニルであり、又は一体となったＲ₁及びＲ₂はＨで あり、一体となったＲ³及びＲ⁴はＨであって、その場合…は二重結合であり：Ｒ⁷ はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−アリール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリ ール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロ環、若しくは−（ＣＨ₂）_n−フェニルであって、こ こでｎは０から１０の整数である。 反応ＩはＣ−アルキル化ラウソン誘導体（１３）、Ｏ−アルキル化誘導体（１ ４）、及び未反応のラウソン（１０）の混合物を生成する。 Ｏ−アルキル化誘導体（１４）は溶液から析出し、濾過、遠心分離、若しくは 反応溶液から固体を分離するための他の適当な手段により分離されうる。未反応 のラウソン及びＣ−アルキル化誘導体（１３）はその後、多数の良く知られた手 段の何れかにより、それぞれの酸性度の違いに基づいて分離される。 例として、ラウソン及びＣ−アルキル化誘導体（１３）を含む反応混合物は酸 性化され、酢酸エチル中に抽出される。ラウソンはその後、重炭酸ソーダ溶液( 〜５％）中に再抽出され、酸性化によって回収される。より低い塩基性のＣ−ア ルキル化誘導体は水酸化ナ トリウム（〜２Ｎ）による抽出によって有機溶媒から回収され、酸性化により回 収される。 全体の収率は、Ｃ−アルキル化誘導体に対しておよそ４０％であり、Ｏ−アル キル化誘導体に対しておよそ３０％である。 反応ＩＩに示されるように、Ｃ−アルキル化ナフトキノン誘導体（１３）は既 に確立された製法を用いて、濃硫酸との処理による環化を経て三環ｏ−ナフトキ ノン生成物へと変化されうる（例えば、Ｓ．Ｃ．Ｈｏｏｋｅｒ（１８９２），Ｊ ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６１：６１１を参照のこと）。Ｒ及び／又はＲ’が水素 以外の置換基である場合、６員環状ジヒドロ−ナフトピランジオン誘導体（１５ ）が形成される。推測するところ、これは二級若しくは四級炭素中有心のカルボ カチオンの安定化によって生じる。ＲとＲ’が両方とも水素である場合、５員環 状ジヒドロ−ナフトジヒドロフランジオン（１６）が得られる。 反応ＩＩＩは転位された中間体（１７）を生成するためのＯ−アルキル化誘導 体（１４）のクライゼン転位を示す。示されるように、転位は（いずれかの適当 な溶媒でも十分であるが、）トルエン中の還流によりなされる。クライゼン転位 は合成有機化学者に良く知ら れている。例えば、上記のＲ．Ｇ．ＣｏｏｋｅのＡｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊ．Ｓ ｃｉ．Ｒｅｓ．を参照のこと。反応ＩＩと同様に、反応ＩＩＩの転位生成物（１ ７）は濃硫酸との処理により環化されうる。 上記三環ｏ−ナフトキノン化合物のさらなる誘導体もまた、第三の縮合環を環 化するのに用いられた合成経路を改良することにより合成されうる。３−ヒドロ キシ−β−ラパコーン（１９）の合成を示す、実施例は以下の反応ＩＶに示され る。： ここで、ラパコール（１３）（ここで、Ｒ及びＲ’はメチル）として反応ＩＶに 示されたラウソンのアリル誘導体は、エポキシド（１８）を提供するためにｍ− クロロ過安息香酸と共に処理される。好ましくは、エポキシドは単離されない。 むしろ、エポキシドは、三フッ化ホウ素との処理により三環ｏ−ナフトキノン誘 導体（１９）へと直接に変化される。生成物（１９）の全体の収率はおよそ５０ ％である。 反応ＩＶに示された反応は、はるかに扱いやすく、（１３）から（１９）へと 導く従来技術である閉環トランスフォーメーション上での明白な改善である。中 間体は単離される必要が無く、その収率は非常に高い。 更に他の三環ｏ−ナフトキノン誘導体が、反応Ｖに示される反応を経て合成さ れうる。ここで、全芳香族誘導体、３，３−ＤＩＮＯＲ−２，３−デヒドロダン ニオンが合成される。 ここで、ラウソンは、ビニル−ｐ−キノン（２０）を生成するために、プロピオ ンアルデヒド等のアルデヒドと反応される。アルデヒドは広い範囲の適当なアル デヒドから選択されえて、追加の機能を含みうる。適当なアルデヒドは、Ｃ₁− Ｃ₆のジカルボニル、環状、ヘテロ環状、芳香族、及びヘテロ芳香族アルデヒド の他に、Ｃ₁−Ｃ₆の直鎖若しくは分枝の脂肪族アルデヒドを含む。酸触媒の下で の（２０）の環化及び穏やかな酸化は全芳香族ダンニオン誘導体（２１）を生成 する。例として、反応Ｖにおける閉環は、酢酸存在下、酢酸水銀（Ｈｇ（ＣＨ₃ ＣＯ₂）₂，穏やかな酸化剤）との（２０）の処理によりなされる。 反応ＩＶに示される、３−ヒロドキシ−ナフト（２，３−ｂ）ジヒドロピラン −７，８−ジオン誘導体（１９）（ここで、Ｒ”は水素である。）は、反応ＶＩ ，ＶＩＩ，及びＶＩＩＩにそれぞれ示されるように、モノ酸、アミノ酸、若しく は二酸との反応により疎水性、カチオン性、及びアニオン性オルソナフトキノン へと誘導されうる。 反応ＶＩは、３−Ｏ−アセチル誘導体（２２ｃ）等のモノ酸誘導体の合成を示 す。反応ＶＩＩは、３−Ｏ−アラニル誘導体（２３）等のアミノ酸エステル誘導 体の合成を示す。反応ＶＩＩＩは、３−Ｏ−マロニル誘導体（２４）等の二酸誘 導体の合成を示す。 反応ＶＩに示されるトランスフォーメーションを達成するための好ましい方法 は、３−ヒドロキシ−β−ラパコーンを、酸、Ｒ¹⁰ＣＯＯＨ及び対応するカルボ ニルジイミダゾール、ＣＤＩと、非求核塩基の存在下で反応することである。こ こで示されるように、ＤＢＵ（即ち、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウ ンデカ−７−エン）が使用される。ＤＢＵが好ましい。しかしながら、幾つかの 同様の試薬が当業者に知られている。反応ＶＩは、中でも、カルボニル及びジカ ルボニル誘導体を生成するために使用されうる。 反応ＶＩＩは反応ＶＩで生成されたモノ酸のアミノ酸誘導体への変化を示す。 示されるように、アミノ酸塩への変化は適当な溶媒（例えば、ジエチルエーテル ）中、ＨＢｒとの処理によりなされる。 反応ＶＩＩＩは、反応ＶＩで生成されたｔ−ブチルエステルの強酸との処理に よる二酸誘導体の合成を示す。 反応ＶＩ、ＶＩＩ、及びＶＩＩＩの例及び更なる記述は、以下の例の章に含ま れる。 ４−置換−１，２−ナフトキノンの合成 これらの化合物の合成は標準的な文献の方法論を使用してなされうる。出発物 質、１，２−ナフトキノン及びラウソン、並びに必要な試薬は幾つかの国際的販 売元、例えばＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（セントルイス、 ミズーリ州、ＵＳＡ）から広く入手可能である。 ４−アルコキシ−１，２−ナフトキノンの調製：４−アルコキシ−１，２−ナ フトキノンの合成はラウソンの銀塩を経て進行する。好ましい合成は、Ｌ．Ｆ． Ｆｉｅｓｅｒ（１９２６及び１９２７） により記述されたものである。同様に好ましい合成はＴａｋｕｗａ他（１９８６ ）により記述される。４−イソプロポキシ−１，２−ナフトキノンの調製を示す 、例となる合成は以下のように進行する。 ７５０ｍＬの熱水に対して５０．０ｇ（０．２８７ｍｏｌ）の２−ヒドロキシ −１，４−ナフトキノンが加えられた。十分な水酸化アンモニウムが、キノンを 溶液中に運ぶために添加された。その後２８７ｍＬの１ＭのＡｇＮＯ₃が添加さ れ、混合物は氷浴中で冷却された。赤色の塩が濾過により集められ、連続して水 、エタノール、及びジエチルエーテルで洗浄され、乾燥された。収量：７６．１ ３ｇ（９４％）の銀塩。 ５０ｍＬのベンゼン中の５．００ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ− １，４−ナフトキノンの銀塩の懸濁液に、１．８５ｍＬ（１９．７ｍｍｏｌ）の ２−ブロモプロパンが添加された。反応混合物は２４時間５０℃で加熱された。 減圧下でベンゼンが除去された。粗物質が有機生成物を溶解するために酢酸エチ ルで処理され、得られた溶液は銀塩を除去するために濾過された。酢酸エチル溶 液は初めに、冷たい１０％のＮＨ₄ＯＨで、抽出物が無色になるまで抽出され、 その後５％のＮａＨＳＯ₃で、抽出物がＮａ₂ＣＯ₃溶液の添加に対してオルソキ ノンの沈殿を生じなくなるまで抽出された。ＮａＨＳＯ₃抽出物は合わされて、 Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で処理され、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出された。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物は合わ されてＭｇＳＯ₄により乾燥された。溶媒の除去により２．０３ｇ（５３％）の ４−イソプロポキシ−１，２−ナフトキノンが得られ、それはベンゼン−リグロ インから再結晶された。：ｍｐ １２５−１２５．５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７ ．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ， １Ｈ），４．７５（７重線，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ， ６Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ１７９．５， １７９．３，１６６．７，１３４．８，１３２．３，１３１．３，１３０．４， １２８．６，１２４．８，１０３．７，７２．９，２１．４。元素分析 Ｃ₁₃Ｈ₁₂ Ｏ₃に対する計算値：Ｃ＝７２．２０，Ｈ＝５．６０；測定値Ｃ＝７２．０６ ，Ｈ＝５．６２。 ４−チオ−１，２−ナフトキノンの調製：式Ｉのチオールの合成はＭａｃｋｅ ｎｚｉｅ他（１９８６）の方法を使用して達成されうる。４−ペンタンチオ−１ ，２−ナフトキノンの調製に対して例となる合成は、以下のように進行する。： １５０ｍＬのメタノール中の１．００ｇ（６．３２ｍｍｏｌ）の１，２−ナフ トキノンの溶液に、７８４μＬ（６．３２ｍｍｏｌ）のペンタンチオールが加え られた。反応混合物は２２時間室温で攪拌された。メタノールの除去とＣＨ₂Ｃ ｌ₂によるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーは、１０４．２ｍｇ（６％ ）の４−ペンタンチオ−１，２−ナフトキノンを与え、それはヘキサンから再結 晶された。：ｍｐ １０７−１０８℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７． ７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝ ７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ ），１．９−１．８（ｍ，２Ｈ），１．５−１．３（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｔ ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ） δ１７９．６，１７６．２，１６０．２，１３４．９，１３３．７，１３１．１ ，１３０．４，１２９．２，１２５．２，１１９．７，３１．８，３１．１，２ ７．２，２２．２，１３．８。元素分析 Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｏ₂Ｓに対する計算値：Ｃ＝ ６９．１９，Ｈ＝６．２１，Ｓ＝１２．３１；測定値Ｃ＝６８．９７，Ｈ＝６． ２２，Ｓ＝１２．３１。 ４−アミノ−１，２−ナフトキノンの調製：アミノ誘導体はアルコキシ誘導体 の適当なアミンとの反応を経て得られうる。好ましい合成経路はＬ．Ｆ．Ｆｉｅ ｓｅｒ（１９３５）により記述されたものである。４−ペンチルアミノ−１，２ −ナフトキノンの例となる合成は以下のように進行する。： ２０ｍＬのエタノール中の６５０ｍｇ（３．４５ｍｍｏｌ）の４−メトキシ− １，２−ナフトキノンの攪拌された懸濁液に、０．８０ｍＬ（６．９０ｍｍｏｌ ）のペンチルアミンが加えられた。反応混合物は６０分間室温で攪拌された。得 られた赤色沈殿は濾過により集められ、その後２０ｍＬの酢酸エチルと共に粉末 にされ、４１１．７ｍｇ（４９％）の４−ペンチルアミノ−１，２−ナフトキノ ンを与え、それは酢酸エチルから再結晶された。：ｍｐ ＞２１５℃；¹Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１ ．６ＨＺ，１Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６ １（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５ ．８６（ｓ，１Ｈ），５．７６（ブロードｓ，１Ｈ），３．４−３．３（ｍ，２ Ｈ），１．８−１．７（ｍ，４Ｈ），１．５−１．４（ｍ，４Ｈ），０．９５（ ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ，Ｔ ＭＳ）δ１８２．０，１７４．７，１５４８，１３４．１，１３１．２，１３０ ．８，１２７．８，１２３．３，９８．０，４３．１，２８．７，２７．４，２ １．８，１３．９。元素分析 Ｃ₁₅Ｈ₁₇ＮＯ₂に対する計算値：Ｃ＝７４．０４ ，Ｈ＝７．０６，Ｎ＝５．７；測定値：Ｃ＝７３．８８，Ｈ＝７．０１，Ｎ＝５ ．７３。 定義 以下で使用されるように、用語”癌”、”癌細胞”、及び”腫 瘍”は同意語であり、限定すること無く、良性並びに悪性の腫瘍及び新生物の両 方を含んで全てのタイプの癌のことを指す。これはメラノーマ、リンパ腫、白血 病、肉腫等を含む。癌性腫瘍及び組織の具体例は、悪性メラノーマ及び菌状息肉 腫等の皮膚腫瘍；例えば急性リンパ芽球性、急性脊髄のう胞若しくは慢性脊髄の う胞白血病である白血病等の血液腫瘍；ホジキン病若しくは悪性リンパ腫等のリ ンパ腫；卵巣及び子宮腫瘍等の婦人科腫瘍；前立腺、膀胱、若しくは睾丸の腫瘍 等の泌尿器腫瘍、柔軟組織サルコーマ、骨の若しくは非骨サルコーマ、胸部腫瘍 ；下垂体、甲状腺、及び副腎皮質の腫瘍；食道、胃、腸、及び結腸の腫瘍等の消 化器腫瘍；膵臓及び肝臓腫瘍；喉頭、乳頭、脳、及び他のＣＮＳ腫瘍、及び肺腫 瘍である。 ”耐ＡＤＲ性”は、アドリアマイシンと呼ばれる抗腫瘍性薬剤並びにダウノル ビシン及びテニポサイド等のアドリアマイシンと同様の骨格構造を有する他の抗 腫瘍性薬剤に対して耐性を有する癌細胞のことを指す。現在一般に文献中ではド キソルビシン（アドリアブラスチナとしても知られる）のことを指すが、用語” アドリアマイシン”はまだ普通に使用されているので、ここではそれが使用され る。”ＡＤＲ”はアドリアマイシン自体を指すために使用される。アドリアマイ シン、ダウノルビシン、及びテニポサイドは、ＤＮＡ中に挿入するそれらの能力 によりそれらの細胞毒性を作用させると解されている細胞毒性薬剤である。耐Ａ ＤＲ性細胞は特にアドリアマイシンの細胞毒性に対して耐性を有する細胞であり 、ダウノルビシン若しくは他の化学療法化合物に対してある程度の耐性を有する 。アドリアマイシンの系統的な名称は、（８Ｓ−ｃｉｓ）−１０−〔（３−アミ ノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキサピラノシル）オキシ〕 −７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒ ドロキシアセチル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオンである。 ”ＭＤＲ”は耐多薬剤性癌細胞を指す。ここで定義されるように、 これらの癌は、癌の化学的処理において現在通常使用されている全ての化学療法 薬剤に対して耐性を有する新生細胞である。 ”メルバロン”は、５−（Ｎ−フェニルカルボキシアミド）−２−チオバルビ ビツリック アシッドに与えられた慣用名称である。 ”細胞成長の抑制”は、素早く増殖する癌細胞若しくは癌性腫瘍系列の成長、 増殖、及び／又は転移を遅らせ、妨げ、阻止し、及び／又は終結させることを意 味する。癌細胞若しくは細胞系列の細胞成長の抑制は、腫瘍組織若しくは転移さ れた細胞か完全に分解されるという意味での”治癒”を提供する必要はない。 三環ｏ−ナフトキノンの生物学的活性 本発明において非常に重要なものは、新生細胞の成長及び増殖を抑制するため の、記述されたナフトキノンの利用である。さらに、標準的生体外評価において 、ここに記述されるナフトキノンは１０μＭより低い薬剤濃度で幾つかの新生細 胞系列中に細胞死を引き起こす。本発明の三環ナフトキノンは、科学文献中に今 まで記述されていない微少濃度で、ヒトの乳癌、肺癌、結腸癌、及び前立腺癌に 対する受容された生体外試験培養中において細胞死を引き起こすことが示されて いる。 図１−８は、標準的な新生細胞系列中で細胞死を引き起こす三環ｏ−ナフトキ ノンの能力を説明するために設計された実験の系列を示す。図の各グラフは、そ のＸ軸として試験された特定化合物の濃度を有する。各グラフのＹ軸は、試験さ れた各培養中の細胞生存の分率を表す少なくとも４桁の大きさの片対数スケール である。試験プロトコル及び試験された新生細胞系列は、各グラフの完全な記述 の他に以下の図１−８に示される。： 細胞培養及び薬剤試験プロトコル その結果が図中に示された生体外試験のそれぞれに対して、以下 の標準プロトコルが示される。 第１日： 試験されるべき各薬剤のための１０の標準培養フラスコが、５ｍＬの媒体中の ５×１０５細胞により塗布され、３７℃で１６−２４時間培養するようにされた 。 第２日： 評価される化合物の新鮮なストックが殺菌したＤＭＳＯ中で調製された。各薬 剤に対し、第１日に調製された１０個の培養フラスコの内の２つが対照として使 用される。対照フラスコはＤＭＳＯのみで処理される。各化合物のための４個の フラスコかその後、連続的に希釈された濃度の化合物（１，５，１０，５０μｍ 若しくは２，１０，２０，１００μｍ）で処理される。残りのフラスコは触れら れずに残される。細胞は３７℃で４時間培養される。 ４時間後、対照フラスコは数えられ（各フラスコに対して２回の計数）、ｍＬ 当たりの細胞数が対照の計数の平均に基づいて計算された。細胞はその後、対照 の細胞数／ｍＬに基づいて希釈液から各フラスコに対して６個の６０ｍｍの皿中 に再塗布される。（様々な試験の実施において、細胞濃度はｍＬ当たりおよそ５ ０からおよそ８００細胞の範囲であった。） 第１５−２０日： 細胞はコロニー形成に関してモニターされる。目視の場合、細胞は０．５％の クリスタル バイオレット（９５％ＥｔＯＨ中）で着色され、数えられる。各皿 に対する塗布効果はの後計算される。各フラスコに対する６個の皿の塗布効果は 平均され、標準偏差が計算される。各濃度での細胞生存の分率は対照に基づいて 決められ、化合物の投与量に対して、細胞生存±標準偏差の対数分率としてプロ ットされる。 試験のＥＤ₅₀結果、及び試験結果をグラフによって説明する各図 は以下のようにまとめられる。： コロニー実験細胞系列 ＥＤ₅₀値 ＨＴ２９ ＥＤ₅₀（Ｌａｐ）＝４．８μＭ 図１ ＥＤ₅₀（ＯＨ−Ｌａｐ）＝１５．４μＭ ＢＥ ＥＤ₅₀（Ｌａｐ）＝８μＭ 図２ ＥＤ₅₀（ＯＨ−Ｌａｐ）＝０．６μＭ Ａ５４９ ＥＤ₅₀（Ｌａｐ）＝６．１μＭ 図３ ＥＤ₅₀（ＯＨ−Ｌａｐ）＝１８μＭ Ａ５４９ ＥＤ₅₀（Ｌａｐ）＝５．８μＭ 図４ ＥＤ₅₀（薬剤Ａ）＝６μＭ Ａ５４９ ＥＤ₅₀（薬剤Ｂ）＝５．６μＭ 図５ ＥＤ₅₀（薬剤Ｃ）＝４．３μＭ ＭＣＦ７ ＥＤ₅₀（Ｌａｐ）＝９．８μＭ 図６ ＥＤ₅₀（ＯＨ−Ｌａｐ）＝７．７μＭ ＭＣＦ７ ＥＤ₅₀（Ｌａｐ）＝１．６μＭ 図７ ＥＤ₅₀（薬剤Ａ）＝１．６μＭ ＭＣＦ７ ＥＤ₅₀（薬剤Ｂ）＝１．４μＭ 図８ ＥＤ₅₀（薬剤Ｃ）＝１．４μＭ 結腸癌に対する効果： 細胞系列ＨＴ２９及びＢＥは両方とも、癌細胞系列成長及び増殖 に対して、付与された薬剤の効果を試験するために使用されるヒト結腸癌細胞系 列である。図１及び２はβ−ラパコーン（●）及び３−ヒドロキシ−β−ラパコ ーン（○）の添加に対するＨＴ２９及びＢＥの培養中の細胞生存を示す。ＨＴ２ ９及びＢＥ細胞培養は調製され、上記のプロトコルに従い試験される。 図１及び２に明確に示されるように、およそ１０μＭの濃度で、β−ラパコー ンは既に、ＨＴ２９及びＢＥ細胞の再生成の能力に大きな衝撃を与えている。３ −ヒドロキシ−β−ラパコーンはまた、これら癌細胞系列の再生成能力を大きく 制限する。 図１において、β−ラパコーンに対するＥＤ₅₀値は４．８μＭであり、３−ヒ ドロキシーβ−ラパコーンに対するＥＤ₅₀値は１５．４μＭである。（図１−８ のＹ軸は線形ではなく、対数であることを記憶するように。） 試験されたＢＥ細胞系列に対して、図２に示されたβ−ラパコーンのプロット に対するＥＤ₅₀は８μＭであり、３−ヒドロキシ−β−ラパコーンに対するＥＤ₅₀ は０．６μＭである。 図１及び２に示された各データポイントの数値及び標準偏差は、それぞれ表１ 及び２に示された。 肺癌に対する効果： 図３、４、及び５は肺癌細胞Ａ５４９に対する幾つかの異なる三環ｏ−ナフト キノンの効果の検討の結果を示す。試験された化合物はβ−ラパコーン、３−ヒ ロドキシ−β−ラパコーン、３，３−ＤＩＮＯＲ−ダンニオン（図中”薬剤Ａ” として示される）、３−ＮＯＲ−ダンニオン（図中”薬剤Ｂ”として示される） 及びダンニオン自体（図中”薬剤Ｃ”として示される）である。図の説明は以下 に設けられる。細胞系列は培養され、化合物は上記標準プロトコルに従い評価さ れた。 試験された化合物は全て、Ａ５４９肺癌細胞の増殖に対して、優れたＥＤ₅₀値 を示した。例えば、図３において、β−ラパコーン（●）に対するＥＤ₅₀は６． １μＭであり、３−ヒドロキシ−β−ラパコーン（○）に対するＥＤ₅₀は１８μ Ｍである。図４のデータは、ＥＤ₅₀（β−ラパコーン）（●）＝５．８μＭ、及 びＥＤ₅₀（３，３−ＤＩＮＯＲ−ダンニオン）（○）＝６μＭであることを示す 。図５ではＥＤ₅₀（３−ＮＯＲ−ダンニオン）（●）＝５．６μＭで、ダンニオ ン（○）自体に対するＥＤ₅₀は非常に低く４．３μＭである。図３、４及び２に 示された各データポイントの数値及び標準偏差は、以下の表３−８に示された。 乳癌に対する効果： 上記試験と同じ形態で、幾つかのラパコーン及びダンニオン誘導体が、乳癌細 胞の増殖を抑制するそれらの効果に関して評価された。この例では、使用された 癌細胞系列はＭＣＦ７であった。 図６は、β−ラパコーン（●）及び３−ヒドロキシ−β−ラパコーン（○）に さらされたＭＣＦ７細胞培養の系列に対する細胞生存の分率を示す。ここで、β −ラパコーンに対するＥＤ₅₀は９．８μＭであることが見いだされ、一方、３− ヒドロキシ−β−ラパコーンに対するＥＤ₅₀は７．７μＭであることが見いださ れた。 図７は、β−ラパコーン（●）と３，３−ＤＩＮＯＲ−ダンニオン（”薬剤Ａ ”）（○）との間の比較の細胞生存の検討を示す。この検討において、β−ラパ コーン及び３，３−ＤＩＮＯＲ−ダンニオンの両方に対するＥＤ₅₀は非常に低い １．６μＭであることが見いだされた。 図８は、３−ＮＯＲ−ダンニオン（”薬剤Ｂ”）（●）とダンニオン自体（” 薬剤Ｃ”）（○）との間の同一の比較細胞生存検討を示す。この検討におけるＥ Ｄ₅₀レベルもまた非常に低いことが示された。３−ＮＯＲ−ダンニオンとダンニ オン自体の両方に対して、ＥＤ₅₀は１．４μＭであることが見いだされた。 図６、７及び８に示された各データポイントの数値及び標準偏差は、以下の表 ９−１４に示された。 前立腺癌に対する効果： 追加の生物学的試験が、前立腺癌に対する三環ナフトキノンの効果を評価し、 更に乳癌に対する化合物の生物学的活性を評価するために行なわれた。評価され た化合物は以下の通りである。： 薬剤Ｂ＝３−ＮＯＲ−ダンニオン 薬剤Ｃ＝ダンニオン 薬剤Ｄ＝３，３−ＤＩＮＯＲ−２，３−ダンニオン 表１５はヒト前立腺癌細胞系列ＰＣ−３及びヒト乳癌細胞系列ＭＣＦ７に対す る薬剤Ｂ，Ｃ，及びＤのＩＣ₅₀評価を示す。 各細胞系列に対するＩＣ₅₀計算は、他で記述されたようにＤＮＡ量及び足場依 存コロニー形成（ＣＦ）により決定された。（ここで例として採用されるＰｌａ ｎｃｈｏｎ他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５５，３７０６（１９９５）を参照のこ と。）即ち、各細胞系列に対するＩＣ₅₀計算は、ＤＮＡ量及び足場依存コロニー 形成（ＣＦ）分析により決定された。ＣＦ分析に関し、細胞は６ウェルプレート に５００生細胞／ウェルで蒔かれ、一晩中培養され、そのあと半対数間隔で０． ００５から５０μＭの範囲の最終濃度となるβ−ラパコーンを含む同量の媒体に （対照は使用されたβ−ラパコーンの最大投与量に等しい０．２５％のＤＭＳＯ で処理された。）、４時間の間若しくは連続１２時間晒すことにより処理された 。プレート（３ウェル／条件）はクリスタルバイオレットにより着色され、５０ 以上の正常発現細胞のコロニーが数えられた。多様な細胞に対するＩＣ₅₀値が、 対照の５０％付近のコロニーの数と共に薬剤投与量を用いて計算された。ＤＮＡ 分析に関し、プレートはＣｙｔｏＦｌｕｏｒ２３５０蛍光測定システム（Ｍｉｌ ｌｉｐｏｒｅ）を用いた、処理後８日のＩＣ₅₀の決定のために収穫された。６ウ ェルの試料採取は、各投薬量に対するＤＮＡ蛍光体ユニットの計算に含まれた。 蛍光体ユニット中のパーセンテージ対照ＤＮＡに対するβ−ラパコーン投薬量の グラフが各ＩＣ₅₀を計算するために使用された。細胞は２４時間三環ナフトキノ ンにさらされた。全ての実験は、正副それぞれで、少なくとも二回が繰り返され た。ＰＣ−３はアンドロゲンに依存しない前立腺癌細胞系列である。 前に記載された化合物の更なる検討のため、ヒト前立腺及び胸部癌系列中にア ポプトシス（プログラムされた細胞死）をもたらす能力が評価された。結果は、 ５μＭの濃度で試験された化合物の全てにおいてアポプトシスの導入を促進して いる。 細胞のアポプトシスの定量及び細胞サイクル分布における変化は、フローサイ トメトリー及びＰｌａｎｃｈｏｎ他の上記により記述されたＤＮＡラダーリング により、薬剤処理（１．０−１００μｍ；４ｈ）の２４時間後決定された。実験 は正副それぞれで、各少なくとも三回繰り返された。上記結果はＰＣ−３及びＭ ＣＦ７の両方に適用する。 アポプトシスの進行を決定する、例となる方法は以下の通りである。：細胞（ １×１０⁶個／条件）が多様な時間の間、多様な濃度のβ−ラパコーン、トポテ カン、若しくはカンプトゼシンと共に、又は伴わずに処理された。トリプシン処 理された若しくはペレットにされた細胞は氷冷トリス／サリン溶液（１０ｍＭト リス（ｐＨ７．０）及び５０ｍＭのＮａＣｌ）で洗浄され、９０％エタノールー トリス／サリン中に固定され、−４℃で保存された。細胞はリン酸−クエン酸緩 衝液（０．２ＭのＮａ₂ＨＰＯ₄及び０．１Ｍのクエン酸（ｐＨ７．８））で洗浄 され、０．２％のＮＰ４０、ＲＮａｓｅ Ａ（７０００ユニット／ｍｌ）、及び ３３μｇ／ｍｌのヨウ化プロピジウムを含む溶液中で、４℃で１０分間色付けさ れた。着色核はその後、３６ｍＷのレーザー設定及び４８８ｎｍの励起波長 で、ベクトン ディッキンソン ＦＡＣＳｃａｎ（サンノゼ、ＣＡ）を用いてＤ ＮＡ−プロピジウム蛍光を分析された。得られたＤＮＡ分布はその後、部分細胞 に対し細胞サイクルのアポプトシス、Ｇ₀／Ｇ₁，Ｓ，及びＧ₂／Ｍが分析された 。データはＭｏｄＦｉｔ（Ｖｅｒｉｔｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｉｎ ｃ．，トップシャム、ＭＥ）により分析された。すべての実験は正副それぞれで 、少なくとも三回繰り返された。 上記条件からの細胞はまた、アポプトシスを受ける一定の細胞の特徴となりう る１８０−２００−ｂｐＤＮＡラダーリングの形成についても分析された。処理 された細胞及び対照細胞は、室温で１ｍＭのＥＤＴＡを含むＰＢＳで二回洗浄さ れ、１０ｍＭのＥＤＴＡ、に溶解され、ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０），０ ．５％（ｗ．ｖ）ナトリウム ラウリル サルコシネート、及び０．５ｍＧ／ｍ １のＲＮａｓｅ Ａで３７℃で１時間処理され、その後１．０ｍｇ／ｍｌのプロ テイナーゼＫと３７℃で少なくとも１時間処理された。装薬緩衝液（１０ｍＭ ＥＤＴＡ，１％（ｗ／ｖ）低融点アガロース、０．２５（ｗ．ｖ）ブロモフェノ ール ブルー、及び４０％（ｗ．ｖ）サクロース）が添加され（１０％の最終濃 度）、加熱された（７０℃）サンプルが、ＤＮＡのずれを避けるために、エンド −カットのＲａｉｎｉｎ（ウォーボーン、ＭＡ）の１ｍｌピペット チップを用 いて、０．１μｇ／ｍｌエチディウム ブロマイドを含む前もって固化された、 １．８％（ｗ／ｖ）アガロースゲル上に装填された。アガロースゲルは１０分間 ６５Ｖ／ｃｍで溶出され、その後１×ＴＡＥ（１．０Ｍのトリス−アセテート（ ｐＨ七．五）及び１０ｍＭのＥＤＴＡ）溶出緩衝液中で一晩中１５Ｖ／ｃｍにさ れた。 Ｔｏｐｏ異性体Ｉ及びＩＩの抑制： ここに記載された三環化合物は細胞成長を抑制するのみではなく、 アポプトシスによる細胞死を活発に引き起こすことが既に見出されており、この 生物学的効果を説明する機構が調査されている。表１７に示されるように、本発 明の化合物はトポイソメラーゼＩ（Ｔｏｐｏ Ｉ）の抑制剤であることが見出さ れた。複製前にＤＮＡ鎖を解くことを触媒するＴｏｐｏ Ｉの機能を抑制するこ とによって、上記化合物は通常の細胞作業を実施するのに必要な遺伝情報の伝達 を妨害することにより細胞死を引き起こすと推定されている。 ヒト胎盤からのトポイソメラーゼ（Ｔｏｐｏ Ｉ）（３．０ユニット）は多様 な濃度の薬剤Ｂ，Ｃ，及びＤと共に３７℃で１０分間培養された。ｐ３６Ｂ４ スーパーコイル プラスミドＤＮＡ（１．５μｇ）がその後ＤＮＡのほぐし反応 を開始するために添加された。Ｔｏｐｏ Ｉ ＤＮＡほぐし活性は、ここで例と して組み込まれるＨｓｉａｎｇ他によりＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６０，１ ４８７３（１９８５）に記述されたように測定された。 トポイソメラーゼＩ酵素活性は以下の方法において分析されうる。：生成ヒト 胎盤Ｔｏｐｏ Ｉ（ＴｏｐｏＧＥＭＮ，Ｉｎｃ．，コロンバス、ＯＨ）を使用し たスーパーコイルＤＮＡほぐし分析は、多様な反応条件下で、β−ラパコーン、 カンプトゼシン、及びトポテカンの抑制効果を評価するために薬剤を用いて、若 しくは用いずになされた。酵素分析は二つの基本形態において実施された。第一 の 反応シーケンスにおいて、Ｔｏｐｏ Ｉ（３．０ユニット）は、Ｔｏｐｏ Ｉ反 応緩衝液（ｄＡＴＰは含まない）中で増大する濃度のβ−ラパコーン、カンプト ゼシン（若しくはトポテカン）、又はＤＭＳＯと共に３７℃で５分間培養された 。ｐ３６Ｂ４ スーパーコイルド プラスミドＤＮＡ（１．５μｇ）がその後反 応を開始するために添加され、様々な時間でアリコットが採取された。第二のシ ーケンスにおいて、ｐ３６Ｂ４ ＤＮＡ（１．５μｇ）が多様なβ−ラパコーン 、カンプトゼシン、若しくはトポテカン濃度で、３６℃で５分間培養され、Ｔｏ ｐｏ Ｉ（３．０ユニット）がｔ＝０で添加された。アリコットは、ＤＮＡほぐ し反応をフォローするために多様な時間に採取され、直ちにＳＤＳ−プロテイナ ーゼＫと６５℃で処理され、０．７％のアガロースゲル上に装填された。；スー パーコイル（形態Ｉ）基質が分離され、反応中間体（Ｒ）及び開口環（形態ＩＩ ）生成物が定量された。ほとんどのアガロースゲル上で、ＤＮＡ分子量標識（Ｅ ｃｏＲＩ−ＨｉｎｄＩＩＩから切断されたλＤＮＡ（商標”Ｌａｍｂｄａ Ｅｃ ｏＲＩ ＤＮＡ Ｍａｒｋｅｒ”）；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， セント ルイス ＭＯ），直線化されたｐ３６Ｂ４ プラスミド ＤＮＡ（Ｐｓ ｔＩと共に切断）、及びｐ３６Ｂ４ プラスミド ＤＮＡ基質が付随的に添加さ れた。ゲルは５０μｇ／ｍｌのエチディウムブロマイドで色付けされ、３０分間 蒸留水中で脱色された。；装填された全ＤＮＡに対する形態Ｉの損失が写真ネガ （タイプ５５；Ｐｏｌａｒｏｉｄ，キャンブリッジ、ＭＡ）のデンシトメトリー スキャンにより定量された。酵素抑制は、対照（ＤＭＳＯ単独）反応と比較さ れたＴｏｐｏ Ｉ活性に対する多様な薬剤の効果として定義された。 ここに記述された幾つかの化合物の、トポイソメラーゼＩＩ（Ｔｏｐｏ ＩＩ ）媒介ＤＮＡ解裂を誘導する能力を分析する同様の実験もまたなされた。そのよ うな実験の一つの結果は、図９Ａ及び９ Ｂのエレクトロフォレートグラムに示される。ここで、ＤＮＡはＴｏｐｏ ＩＩ 及びここに記述された幾つかの異なる化合物の存在下で培養された。図９Ａ及び ９Ｂに示された電気泳動プレートの溶出（ラン）は、ここに記述されたナフキノ ン誘導体がＴｏｐｏ ＩＩ−薬剤ＤＮＡ解裂錯体を形成する能力を有することを 示す。 ここで詳細に述べられたように、本発明のβ−ラパコーン及びダンニオン類似 物は抗癌活性の広いスペクトルを示すことが示されている。類似物は、ヒト耐多 薬剤性癌細胞に対して等しく有力な薬剤である。図９Ａ及び９Ｂに示されたゲル は、ＤＮＡ Ｔｏｐｏ ＩＩがここに記述された化合物の細胞内目標であること を示す。本化合物はＴｏｐｏ ＩＩ媒介ＤＮＡ解裂を刺激する。本化合物はまた 、精製された哺乳動物Ｔｏｐｏ ＩＩを用いたＴｏｐｏ ＩＩ媒介解裂を引き起 こす。しかしながら、他のＴｏｐｏ ＩＩ薬剤と異なり、ナフトキノン化合物に より引き起こされたＤＮＡ解裂パターンは背景のＴｏｐｏ ＩＩ誘導解裂と同様 である。 ここに記述された化合物はまた、Ｐ４ノッキング分析においてＴｏｐｏ ＩＩ 触媒活性を抑制した（データは示されない）。抑制はＴｏｐｏ ＩＩ媒介反応と の、化合物の特異的な相互作用であることを表し：化合物はプラスミドＤＮＡほ ぐし分析においてごく少ないほぐれを引き起こす。更に、試験された化合物は、 培養哺乳動物細胞中でＤＮＡ解裂とたんぱく質−ＤＮＡ交差結合を引き起こした 。これは本化合物の抗腫瘍活性がＴｏｐｏ ＩＩとの特異的な相互作用によるこ とを示す。 図９Ａ及び９Ｂ中の試験された化合物に対する説明は以下のとおりである。： 図９Ａ及び９Ｂに示されたゲルは、Ｔｏｐｏ ＩＩがβ−ラパコーン、ダンニ オン、及びそれらの誘導体の細胞内目標であることを示す。図８Ａの最も左側の レーンにおいて、ＤＮＡ単独が示される。右へ移動すると、次のレーンはＤＮＡ とＴｏｐｏ ＩＩ（哺乳動物）を含む。図９Ａ及び９Ｂのレーン１−９はＤＮＡ 及びＴｏｐｏ ＩＩの存在下の薬剤（上記説明を参照のこと）の濃度の系列を含 む。各薬剤に対するレーンの各組は、濃度において３桁の大きさに及ぶ（０．１ ，１，１０，及び１００μＭ）。図９Ａにおいて、左から二番目のレーンは、Ｄ ＮＡとＴｏｐｏ ＩＩとを含み、ごく 少量のＤＮＡ解裂を示す。図９Ａの最も左側のレーンは、ＤＮＡのみを含み、解 裂生成物を示さない。しかしながら、ＤＮＡ、Ｔｏｐｏ ＩＩ、及び本発明に従 う薬剤を含むレーン１−９は広範囲のＤＮＡ解裂を示す。広い範囲の、異なる大 きさの解裂生成物は解裂が広い範囲で不均一であることを示す。 新生細胞に対する４−置換ｏ−ナフトキノンの生物学的活性 以下の例６−２０、及び添付の図面は、幾つかの異なる新生細胞系列において 細胞死を引き起こす４−置換−１，２−ｏ−ナフトキノンの能力を説明するため に設計された実験の系列を示す。各グラフはそのＸ軸として試験された特定化合 物の濃度を有する。各グラフのＹ軸は、試験された各培養中の細胞生存の分率を 表す線形スケールである。上記の標準試験プロトコルが試験培養の全てにわたっ て使用された。 例において特に詳細に説明されるように、式ＩＩＩの化合物は、ここで、Ｒが ペントキシ、２−メチル−プロピロキシ、３−メチル−ブチロキシ、イソプロピ ロキシ、２−ブテニロキシ、ベンジロキシ、シクロヘキシルメチロキシ、２−ペ ンテニロキシ、ｎ−ヘプチロキシ、ｎ−ペンチルチオ、及びＮ，Ｎ−ジメチルア ミノ−エチルアミノであり、およそ１０μＭ以下、そして一定の例では５μＭよ り少ない濃度で、ＭＣＦ７ヒト乳癌細胞の細胞成長の抑制において、優れて有効 であることが示されている。 更に、式ＩＩＩの４−置換−１，２−ｏ−ナフトキノンは幾つかの他の癌細胞 系列において同様の致死効果を示す。目的化合物は、ＨＬ６０及びＨＬ６０ＡＤ Ｒ（耐アドリアマイシン性）白血病細胞系列の他に、ＣＥＭ，ＣＥＭ／ＶＭ−１ （耐テニポサイド性）、及びＣＥＭ／Ｍ７０−Ｂ１（耐メルバロン性）細胞系列 を含むヒト白血病、Ａ５４９細胞を含むヒト肺癌細胞系列、ＨＴ２９細胞（ＡＴ ＣＣ ＨＴＢ−３８）を含むヒト結腸癌細胞、並びにＫＢ３−１ （ＡＴＣＣ ＣＣＬ−１７），ＫＢＨ−１、及びその耐多薬剤性突然変位種ＫＢ −Ｖ１（耐ビンブラスチン性）を含むヒト エピデルモイド癌細胞に対して同様 の細胞毒性効果を示す。本化合物はまた、転移性ネズミ前立腺細胞系列ＡＴ３． １を含む非ヒト−癌の成長の抑制にも有効である。 耐ＡＤＲ性及び耐ＭＤＲ性新生細胞に対する生物学的活性 耐多薬剤性（ＭＤＲ）はアントラサイクリン キノン及びキノイド形成エトポ サイドにより新生細胞中に誘導されうることが良く知られている。特に、ＭＣＦ ７ＡＤＲ細胞の抵抗性は二つの別個の機構によるものである。第一の機構はＡＴ Ｐ駆動外向きフラックスポンプを含み、Ｐ−グリコ蛋白質機構として知られ：第 二の機構は改良グルタチオンサイクルを含む。 ヒト エピデルモイド癌細胞系列であるＫＢ−Ｖ１は、知られたＰ−グリコ蛋 白質物質であるビブラスチンに対して耐性を有する。しかしながら、式ＩＩＩの ４−置換−１，２−ナフトキノンに晒された場合、ＫＢ−Ｖ１細胞は非抵抗性の ＫＢ−３−１親細胞が示すのと同じ程度で殺される。これは、目的化合物かＰ− グリコ蛋白質外向きフラックスポンプのための物質ではないことを示す。さらに 、ベラパミルの光アフィニティー類似物である¹²⁵ＮＡＳ−ＶＰを用いた競争結 合分析において、²⁵ＮＡＳ−ＶＰのＰ−グリコ蛋白質への結合形成は、１００μ Ｍまでの式ＩＩＩの４−置換−１，２−ナフトキノンによって抑制されなかった 。これは、式ＩＩＩ化合物がＰ−グリコ蛋白質外向きフラックスポンプによりＭ ＤＲ細胞から輸出されないという考察を支持する。 それは、ＭＤＲ細胞の改良グルタチオン経路が目的化合物の細胞毒効果におい て役割を果たすことを表す。ＭＣＦ７及びＭＣＦ７ＡＤＲ細胞が式ＩＩＩ化合物 及びグルタチオン シンセターゼ抑制剤であるＬ−ブタチオン スルホキシマイ ン（ＢＳＯ）の存在下で培 養された場合、目的化合物に対するＭＣＦ７ＡＤＲの感度はおよそ３倍に増大し た。ＭＣＦ７細胞に対する本化合物の細胞毒性は、ＢＳＯと処理された場合、同 様に維持された。しかしながら、ＢＳＯ無しで目的化合物と処理された場合、Ｍ ＣＦ７ＡＤＲの感度はＭＣＦ７細胞の感度とほとんど同じであった。 すなわち、耐ＡＤＲ細胞の式ＩＩＩの化合物との処理は、目的化合物に対する 交差耐性を有しないことを示した。 式ＩＩＩの化合物はまた、トポイソメラーゼＩＩ抑制剤に耐性を示す細胞に対 しても有効である。ヒト急性白血病細胞系列ＣＥＭ／ＶＭ−１は耐テニポサイド （トポイソメラーゼ−ＡＴＰ依存化合物）性であり、ＣＥＭ／Ｍ７０−Ｂ１は耐 メルバロン（トポイソメラーゼＩＩ抑制剤）性である。目的の４−置換−１，２ −ナフトキノンは親の型を含む全てのＣＥＭ細胞系列に対して同様に致死性であ った。 薬学的投与形態 癌細胞の成長の抑制に効果的な上記化合物は、ヒトを含む哺乳動物の新生細胞 条件の治療的処理に適する化合物である。薬物学的に受容可能な濃度での癌細胞 成長抑制は、上記のようにヒトの乳癌、結腸癌、肺癌、脳の癌、及び前立腺癌細 胞系列において示された。 ここに記述された化合物はタブレット、錠剤、粉混合物、カプセル、注入可能 物、溶液、座薬、乳剤、分散体、食物事前混合物、及び他の適当な形態で投与さ れる。ここに記述された化合物を含む薬学的な投与は、通常は非毒性の薬学的有 機キャリヤ若しくは非毒性薬学的無機キャリヤと混ぜられる。典型的な薬学的に 受容可能なキャリヤは、例えば、マンニトール、尿素、デキストラン、ラクトー ス、ジャガイモ及びトウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク 、野菜油、ポリアルキレングリコール、エチルセルロース、ポリ（ビニルピロリ ドン）、炭酸カルシウム、オレイン 酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ベンジル ベンゾエート、炭酸ナトリウ ム、ゼラチン、炭酸カリウム、シリシック酸（ｓｉｌｉｃｉｃ ａｃｉｄ）、及 び他の通常使用される受容可能なキャリヤを含む。薬学的投薬形態はまた、乳化 剤、防腐剤、若しくは湿潤剤等の非毒性補助物質も含みうる。 目的ナフトキノンのヒト若しくは非ヒト検体への投与は知られた幾つかの手段 によりなされうる。好ましい投与経路は、静脈内投与、動脈内投与、腫瘍内投与 、筋肉内投与、腹腔内投勾、及び選択された投与経路に適する薬学的キャリヤを 結合した皮下投与を含む非経口性である。処理手段はまた経口投与を受け入れる 余地がある。 全ての製剤について、投与されるナフトキノンの濃度若しくは量は、処理され る食物の厳密さ、投与の様式、治療対象の状態と年齢、及び特にナフトキノン若 しくは使用されるナフトキノンの組み合わせに依存して変化する。 タブレット、カプセル及び粉体等の固体形態は、技術的に良く知られた通常の タブレット形成及びカプセル封入機を用いて作成されうる。固体投与形態は、付 形剤、潤滑剤、乾燥剤、結合剤、色剤、分解試薬、乾式流量調整剤、防腐剤等を 含む、技術的に知られた幾つかの追加非活性材料を含みうる。 摂取用液状形態は、水性若しくは非水キャリヤ、懸濁液、水中油及び／若しく は油中水乳剤等を含む、知られた液体キャリヤを用いて調製されうる。液状製剤 はまた、色剤、芳香剤、調味料、粘度調整剤、防腐剤、安定化剤等を含む幾つか の追加の非活性材料も含みうる。 非経口投与のために、目的化合物は、追加の界面活性剤若しくはアジュバンド を伴うか若しくは伴わない、水若しくは油等の生理学的に受容可能な希釈若しく は無菌液体キャリヤ中の化合物の溶液若しくは懸濁液の注射投与に従い投与され うる。キャリヤ油の例となるリストは動物及び植物油（ピーナツ油、大豆油）、 石油派生油 （メネラルオイル）、及び合成油を含む。一般に、注射可能な単位の投与のため 、水、サリン、水性デキストロース及び関連の砂糖溶液、並びにエタノール及び ポリプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコール等のグリコールが液 状キャリヤとして好ましい。 選択された製剤単位投与は好ましくは癌細胞との接点ポイントで１μＭから１ ０ｍＭの薬剤の濃度を提供するように製造され、投与されるのが好ましい。より 好ましくは、１から１００μＭの濃度である。この濃度は当然に、投与の選択さ れた経路と治療される対象の体重に依存する。 例 以下の例は、ここで特許請求される発明の明確な理解を助けるためにのみ設け られる。以下の例は上記若しくは何れかの様式でここで特許請求された発明の範 囲を限定しない。 例１：ラウソンのＣ−アリル及びＯ−アリルエーテル誘導体の調製 上記の反応Ｉについて、ラウソン（２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン） （５２．２５ｇ，３００ｍｍｏｌ）が２３℃で無水ＤＭＳＯ（３５０ｍＬ）に溶 解された。溶液は−７８℃に冷却され、水素化リチウム（２．５０ｇ、３１５ｍ ｍｏｌ）が固体に添加された。その固体溶液はその後ゆっくり２３℃まで温まる ようにされた。気体の放出がおさまったとき、ヨウ化リチウム（１０．０ｇ、７ ５ｍｍｏｌ）が添加され、続いて臭化アリル（３４．６ｍＬ，３００ｍｍｏｌ） が滴下によって添加された。混合物は４５℃で５時間攪拌され、その後２３℃で 時間攪拌された。氷（２００ｇ）により反応を停止した後、反応物に水が加えら れ（７００ｍＬ），続いて濃塩酸（７０ｍＬ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）が加 えられた。不溶の固体が濾過により集められ、アリロキシ−１，４ −ナフトキノン（１４、２０ｇ、３０％）であることが確認された。 ジメトキシアリロキシ−１，４−ナフトキノン（１４、Ｒ＝Ｒ’＝Ｍｅ）：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃３００ＭＨｚ）δ８．２０−８．００（ｍ，２Ｈ），７． ８６−７．５８（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６． ８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ ），１．７６（ｓ，３Ｈ）。 ２−メチルアリロキシ−１，４−ナフトキノン（１４，Ｒ＝Ｈ，Ｒ’＝Ｍｅ） ：ｍｐ１３６．０−１３７．０℃，¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ８ ．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．００−５．９０（ｍ，１Ｈ），５． ８−５．７（Ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。 ２−アリロキシ−１，４−ナフトキノン（１４，Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ）：¹ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ８．２２−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９４− ７．６６（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．１５−５．９５（ｍ，１Ｈ ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ ＝１０．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。 酢酸エチル層はその後分離され、水層は再び更なる酢酸エチル（２５０ｍＬ） で抽出された。合わされた有機層はその後５％のＮａＨＣＯ₃水で抽出された。 ＮａＨＣＯ₃抽出物は濃塩酸で酸性化され析出物が濾過された。その析出物は未 反応のラウソン（１０）（１６．０２ｇ，３０％）であることが示された。 酢酸エチル溶液は真空蒸発され、残留物はジエチルエーテル（５００ｍＬ）に 溶解された。エーテル溶液は２ＮのＮａＯＨ（３×２００ｍＬ）で抽出された。 アルカリ抽出物は濃塩酸により酸性化さ れ、４℃で１５時間保つようにされた。析出物は濾過され、乾燥され、ＥｔＯＨ ／Ｈ₂Ｏの混合物から再結晶され、黄色結晶として（１３）を与えた。 ３−（ジメチルアリル）−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン（１３，Ｒ ＝Ｒ’＝Ｍｅ）（２８．７６ｇ）４０％）：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨ ｚ）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，ＯＨ），５．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ） ，３．３１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．６８（ ｓ，３Ｈ）。 ３−（メチルアリル）−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン（１３，Ｒ＝ Ｈ，Ｒ’＝Ｍｅ）（３６％）：ｍｐ１３０．５−１３１．５℃；¹ＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ） ，８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝７ ．５，1.３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３６（ｓ，ＯＨ），５．４０−５．７０（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝ ６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。 ３−アリル−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン（１３，Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ） （３９％）：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７ ．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１ＨＺ，１Ｈ） ，７．７６（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝７ ．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，ＯＨ），６．０８−５．８０（Ｍ， １Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ ，Ｊ＝１０．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｔ，Ｊ＝６．５，１．４Ｈ ｚ，２Ｈ）。 例２：クライゼン転位 上記反応ＩＩＩをここで参照するに、トルエン（２５０ｍＬ）中の（１４）（ ２０ｇ）の溶液が還流するように加熱された。固体は温度の増大に従い徐々に溶 解し、透明な赤−ピンク溶液が得られた。１．５時間の還流加熱の後、溶液は冷 却され、２Ｎの塩酸（１００ｍＬ）が加えられた。溶液は未反応のアリルエーテ ル（１４）（２．２４ｇ，１１％）を分離するために濾過された。水層は分離さ れ、トルエン層はさらなる２Ｎの塩酸（２×５０ｍＬ）で抽出された。一緒にさ れた水層は濃塩酸により酸性化され、酢酸エチルで抽出された。有機抽出物は乾 燥され、真空濃縮され、残留物はＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏから再結晶されて、（１７） を与えた。 ３−（ジメチルアリル）−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン（１７，Ｒ ＝Ｒ’＝Ｍｅ）（１２．６７ｇ、６３％）：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨ ｚ）δ８．１０−８．００（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，ＯＨ），７．８０−７ ．６０（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）， ５．０４−４．９３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）。 ３−（メチルアリル）−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン（１７，Ｒ＝ Ｈ，Ｒ’＝Ｍｅ）（３０％）：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ８．１ ２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１ ．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｔ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６ ８（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３ ，１０．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｍ ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。 例３：β−ラパコーン及び類似体の調製 強酸との処理による環化： 三環化合物の第三の環を形成する一つの方法は、濃縮酸と共にアリル中間体を 処理することである。反応ＩＩ及びＩＩＩに関して、濃硫酸（７０ｍＬ）がラパ コール（１３）（１１．２６ｇ）（若しくは反応ＩＩＩでは１７）に２３℃で加 えられた。全ての固体が溶解されるまで（およそ１５分間）の攪拌の後、混合物 は水（２００ｍＬ）の中に注がれ、β−ラパコーン（１５、Ｒ５＝Ｒ６＝Ｍｅ） （１１．１１ｇ，９９％）を与えるために濾過された。 ジエチルエーテルからの再結晶はオレンジの針状結晶としてβ−ラパコーンを 与えた（１０．４５ｇ、９４％回収）。：ｍｐ１５４−１５５．５℃；¹ＨＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７ ．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ） ，７．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２ Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）。 モノメチル−β−ラパコーン（１５，Ｒ＝Ｈ，Ｒ’＝Ｍｅ）（シリカゲルクロ マトグラフィーの後、２２％のα−異性体を伴って４８％）：ｍｐ１６４−１５ ５℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．６， １．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７． ６５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．６， １．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｑｄ，Ｊ＝１０，６．３，３Ｈｚ，１Ｈ）， ２．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，５．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄ ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｄｄｄ，Ｊ ＝１４，６，３．５，３Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４，１０． ７，１０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。 ダンニオン（１６，Ｒ＝Ｒ’＝Ｍｅ）：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ ）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５０（ｍ，３Ｈ） ，４．６７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３ Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。 ３−ＮＯＲ−ダンニオン（１６，Ｒ＝Ｈ，Ｒ’＝Ｍｅ，Ｒ２及びＲ４＝Ｈ）（ ３０％）：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．５０（ｍ，３Ｈ），５．２４−５．１２（ｍ，１ Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。 ３−置換ラパコーンを生成するためのエポキシ化を経る環化： ここで反応ＩＶを参照するに、３−ヒドロキシ−β−ラパコーン（１９）及び その誘導体が、続いて閉環のなされるエポキサイド中間体の形成を経て合成され うる。３−ヒドロキシ−β−ラパコーン（１９、Ｒ５＝Ｒ６＝Ｍｅ，Ｒ７＝ＯＨ ）の例となる合成は以下のように進行する。： ラパコール（１２．１１ｇ、５０ｍｍｏｌ）がＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍｌ）に２ ３℃で溶解された。溶液は０℃に冷却され、それによって幾分かのラパコールの 析出を引き起こした。この冷却された溶液にｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢ Ａ）（１０．１５ｇ，８５％純度、５０ｍｍｏｌ）が加えられた。溶液その後２ ３℃で４時間攪拌され、そしてその溶液は濾過された。濾過物はＮａＨＣＯ₃水 で洗浄され、乾燥された。 そうして生成されたエポキシド（１８）は溶液中に残っている。この溶液にＢ Ｆ₃・ＯＥｔ₂（６．１５ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）が０℃で加えられた。２３℃で１ ０時間の攪拌の後、溶液は連続してＮａ₂ＣＯ₃水、５％クエン酸、及び水で洗浄 された。有機層は５％のＮａＨＳＯ₃水（３００ｍＬ，２００ｍＬ，２００ｍＬ ） で抽出された。抽出物は溜められた。飽和Ｎａ₂ＣＯ₃（６００ｍＬ）が溜められ た抽出物に加えられ、赤みがかった析出物を生成した。析出物を含んだ溶液は０ ℃で二時間冷却され、濾過された。 濾過物は３−ヒドロキシ−β−ラパコーン（１９、Ｒ＝Ｒ’＝Ｍｅ，Ｒ”＝Ｈ ）である（６．７２ｇ、ラパコールからの二段階に対して５２％）。：ｍｐ２０ ２．５−２０３．５℃，¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ８．０６（ｄ ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６ （ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３． ９２（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２． ６２（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１． ４６（ｓ，３Ｈ）。 ２−ヒドロキシ−３−（２’，３’−オキソ−３’メチルブチル）ナフトキノ ン（１８）。この化合物は直前に記述された反応を繰り返し、シリカゲル クロ マトグラフィー（ヘキサン中２５−１００％の酢酸エチル）によりエポキサイド を単離することにより得ることができる。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ ＭＨｚ）δ８．０４−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．７２（ｍ，２Ｈ） ，３．５２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２ Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）δ１８ ０．９２（ｓ），１７５．１３（ｓ），１６９．９４（ｓ），１３４．５３（ｄ ），１３１．８８（ｄ），１３０．４３（ｓ），１２９．２３（ｄ），１２７． ２１（ｓ），１２４．５０（ｄ），１１５．９４（ｓ），９３．５９（ｄ），７ １．５２（Ｓ），２７．２６（ｔ），２５．６２（ｑ），２４．５６（ｑ）。 例４：全芳香族ダンニオン類似体 上記反応Ｖに関して、ダンニオンの全芳香族誘導体、即ち２−メ チル−４Ｈ，５Ｈ−ナフト（２，３−ｂ）フラン−６，７−ジオン（２１）は、 ラウソンをアルデヒドと反応することにより合成することができる。 例として、以下のように、２−ヒドロキシ−３−プロペニル−１，４−ナフト キノン（２０）が合成され、続いて、全芳香族ダンニオン誘導体を生成するため の閉環がされた。： プロピオンアルデヒド（ＲＣＨＯ，Ｒ＝プロピル、５．０ｍＬ，６９．３ｍｍ ｏｌ）が、６０℃で酢酸（３５ｍＬ）中の濃ＨＣｌ（２ｍＬ）とラウソン（２． ０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。１．２５時間の攪拌の後、プロ ピオンアルデヒドの別の一部（５．０ｍＬ，６９．３ｍｍｏｌ）が加えられた。 溶液はその後更に１時間攪拌された。溶液は室温に冷却するようにされ、その後 氷水（２００ｍＬ）が反応を停止するために加えられた。溶液はジエチルエーテ ルで抽出され（３×２００ｍＬ）、有機層は溜められた。一緒にされた有機層は ５％Ｎａ₂ＣＯ₃（８×１５０ｍＬ）で再抽出された。水性抽出物もまた溜められ 、濃ＨＣｌで酸性化された。析出物が形成され、それは濾過により集められてオ レンジの固体として（２０）を与えた。２−ヒドロキシ−３−プロペニル−１， ４−ナフトキノン（２０）（９８３ｍｇ，４０％）：ｍｐ１３３−１３４℃；¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６２（ｍ，３Ｈ） ，７．１５−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ） ，１．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。 ２−メチル−４Ｈ，５Ｈ−ナフト〔２，３−ｂ〕フラン−６，７−ジオン（２ １）を生成するための閉環は以下のように達成されうる。酢酸（２００ｍＬ）中 のナフトキノン（２０）（２．２６ｇ）とＨｇ（ＯＡｃ）₂の溶液は２３℃で１ ０時間攪拌された。析出物が形成されそれは濾過により移された。濾過物は水（ ４００ｍ Ｌ）中に注がれ、得られた溶液は酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出された。 一緒にされた抽出物は水（３×２００ｍＬ）で洗浄された。ＭｇＳＯ₄上での乾 燥の後、有機層は真空濃縮され、残留物はクロマトグラフィー（ヘキサン中１０ −２０％の酢酸エチル）によりシリカゲル上で精製され、赤茶色固体として（２ １）を与えた。 ２−メチル−４Ｈ，５Ｈ−ナフト（２，３−ｂ）フラン−６，７−ジオン（２ １，（３，３−ＤＩＮＯＲ−２，３−デヒドロダンニオン））：（５４９ｍｇ， ２５％）ｍｐ１５８．５−１６０℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，２Ｈ），７ ．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），２． ４３（ｓ，３Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）δ１８０．７３（ ｓ），１７４．４０（ｓ），１５９．６４（ｓ），１５５．９７（ｓ），１３５ ．３９（ｄ），１３０．４７（ｄ），１２９．８２（ｄ），１２８．７２（ｓ） ，１２８．６０（ｓ），１２２．７０（ｓ），１２１．９９（ｄ），１０４．５ ５（ｄ），１３．６３（ｑ）；ＭＳ ｍ／ｚ６９，１２８，１８３，２１２；Ｈ ＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ₁₃Ｈ₈Ｏ₃の計算値（Ｍ＋）２１２．０４７３、測定値２１２ ．０４７１。 例５：３−ヒドロキシ−β−ラパコーンによる誘導 一度３−ヒドロキシ−β−ラパコーンが合成されれば、そのヒドロキシの機能 性は、広い範囲の３−オキシ−置換β−ラパコーン誘導体を合成するのに利用さ れる。以下に続くものはモノ酸誘導体、アミノ誘導体、及び二酸誘導体の例であ る。これら例となる合成に基づいて、幾つかの類似誘導体が容易に合成されうる 。 上記反応ＶＩに関して、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４８６ｍｇ， ３．０ｍｍｏｌ）が初めに、２３℃でジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍＬ ）中の対応するカルボン酸（３．０ ｍｍｏｌ）に加えられた。以下の例のみに対し、酸のＲ¹⁰及び対応する３−置換 ラパコーン生成物は、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＢｏｃ−（Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニ ル）（２２ａ），ＣＨ₂ＣＯ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂−（２２ｂ），若しくはメチル（２２ ｃ）でありうる。 ２０分間の攪拌の後、３−ヒドロキシ−β−ラパコーン（１９）（５１７ｍｇ ，２．０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵが、その混合物に加えられた。（ＤＢＵ＝１，８ −ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン、比較的強い、立体的に束 縛された、非求核性の塩基。）混合物は５時間攪拌され、水（１５０ｍＬ）中に 注がれた。析出物は濾過により集められ、シリカゲル クロマトグラフィー（ヘ キサン中１０−３３％の酢酸エチル）により精製されて、（２２）を与えた（お よそ５０％の収率）。 反応ＶＩＩに関して、化合物（２２ａ）（２００ｍｇ，０．４６６ｍｍｏｌ） がジエチルエーテル（２００ｍＬ）に加えられた。少量の溶解しない残渣が濾過 により除かれた。透明な溶液に対し、臭化水素（酢酸中３５％、３．０ｍＬ）が ２３℃で加えられた。１０分間の攪拌の後、溶液は濾過され、析出物はメタノー ルから再結晶され、（２３）（５２ｍｇ，２７％）を与えた。：¹ＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ８．０５−７．６０（ｍ，４Ｈ），５．１３（ｍ， １Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．５０（Ｍ，４ Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）。 ここで反応ＶＩＩＩを参照するに、トリフロロ酢酸（１．０ｍＬ）が２３℃で ＣＨ₂Ｃｌ₂（１．５ｍＬ）中の化合物（２２ｂ）（３３０ｍｇ）の溶液に加えら れた。１時間の攪拌後、混合物は真空濃縮された。残留物はＭｅＯ−ｔ−Ｂｕ（ ５０ｍＬ）に溶解され、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×２５ｍＬ）で抽出された。一緒 にされた水層はジエチルエーテルで向流抽出され、濃ＨＣｌにより酸性化された 。得られた析出物は濾過されてマロニル誘導体（２４） （１３６ｍｇ，４８％）を与えた。：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２． ８４（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１８． ２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）δ１７９．４３（ｓ），１７８．６４（ｓ ），１７０．１２（ｓ），１６１．２２（ｓ），１３４．９８（ｄ），１３２． ０７（ｓ），１３１．０８（ｄ），１３０．２１（ｓ），１２８．９３（ｄ）， １２４．３７（ｄ），１１０．１２（ｓ），７９．７６（ｓ），６９．１１（ｄ ），２４．９８（ｑ），２３．２９（ｑ），２２．７１（ｔ），２１．０２（ｑ ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ１３６，１５４，２４１，３４５（ＭＨ⁺）。 ３−（ｎ−ブチロキシカルボキシ−β−アラニロキシ）−β−ラパコーン（２ ２ａ）：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ，１Ｈ），７． ８４（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），５．１７（ ｔ，１Ｈ），３．５３−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｂｒ，１Ｈ），２． ８５（ｄｄ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，１Ｈ ），１．４７（ｄ，６Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。 ３−（β−アラニロキシ）−β−ラパコーン（２３）：ｍｐ２２８−２２９℃ （分解）；¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ８．０５−７．６０（ｍ，４Ｈ ），５．１３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８４ −２．５０（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，７５ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６が内部標準として加えられた。）δ１８１．７７（ｓ） ，１８０．８４（ｓ），１７３．０２（ｓ），１６５．１ ３（ｓ），１３７．４５（ｄ），１３２．９３（ｓ），１３０．７９（ｓ），１ ３０．０３（ｄ），１２６．３４（ｄ），１１０．９２（ｓ），８２．２９（ｓ ），７１．９９（ｓ），３６．３４（ｔ），３２．５７（ｔ），２５．４１（ｑ ），２４．１０（ｑ），２３．３５（ｔ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ１２２．０， ２０５．１，２４１．１，３０１．１，３３０．１，（ＭＨ⁺），６５９．１（ ２Ｍ＋Ｈ⁺）。 ３−（２’−ｔ−ブチロキシカルボキシアセトキシ）−β−ラパコーン（２２ ｂ）（２７％）：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ，１Ｈ ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），５ ．２２（ｔ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．７ ４（ｄｄ，１Ｈ），１．５２（ｄ，６Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。 ３−アセトキシ−β−ラパコーン（２２ｃ）：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ ＭＨｚ）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７ ．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ， Ｊ＝１８．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，４．１Ｈ ｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３ Ｈ）：¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）δ１７９．４３（ｓ），１７８． ６４（ｓ），１７０．１２（ｓ），１６１．２２（ｓ），１３４．９８（ｄ）， １３２．０７（ｓ），１３１．０８（ｄ），１３０．２１（ｓ），１２８．９３ （ｄ），１２４．３７（ｄ），１１０．１２（ｓ），７９．７６（ｓ），６９． １１（ｄ），２４．９８（ｑ），２３．２９（ｑ），２２．７１（ｔ），２１． ０２（ｑ）。 例６：ＭＣＦ７細胞及び耐アドリアマイシン性ＭＣＦ７細胞に対す る４−ペンチロキシ−１，２−ナフトキノン 標準プロトコルに従い、増大する濃度の４−ペンチロキシ−１，２−ナフトキ ノンの存在下での、培養されたヒト乳癌細胞ＭＣＦ７及び耐アドリアマイシン性 ＭＣＦ７細胞の生存が調査された。両方の検討結果は図１０に示された。培養さ れたＭＣＦ７乳癌細胞（●）及び耐アドリアマイシン性ＭＣＦ７乳癌細胞（ＭＣ Ｆ７ＡＤＲ）（○）の生存に対するプロットは、図１０に示されるように実質的 に同一である。５μＭより低い濃度で、４−ペンチロキシ−１，２−ナフトキノ ンは、培養中のＭＣＦ７及びＭＣＦ７ＡＤＲ細胞の両方の成長を効果的に且つ同 様に抑制する。 例７：ＭＣＦ７細胞、耐アドリアマイシン性ＭＣＦ７細胞、及び高レベルのグル タチオン ペルオキシダーゼを発現するＭＣＦ７細胞に対する４−ペンチロキシ −１，２−ナフトキノン 標準プロトコルに従い、増大する濃度の４−ペンチロキシ−１，２−ナフトキ ノンの存在下での、培養されたヒト乳癌細胞ＭＣＦ７、耐アドリアマイシン性Ｍ ＣＦ７細胞、及び高レベルのｃＤＮＡ発現グルタチオン ペルオキシダーゼを含 むＭＣＦ７乳癌細胞（ＭＣＦ７ＧＰＸ）の生存が調査された。三つの検討の全て の結果は図１１に示された。例６と同様、培養されたＭＣＦ７乳癌細胞（●）、 耐アドリアマイシン性ＭＣＦ７乳癌細胞（ＭＣＦ７ＡＤＲ）（■）、及び高レベ ルのｃＤＮＡ発現グルタチオン ペルオキシダーゼを含むＭＣＦ７乳癌細胞（Ｍ ＣＦ７ＧＰＸ）（○）の生存に対するプロットは、図１１に示されるように実質 的に同一である。およそ３μＭの濃度で、４−ペンチロキシ−１，２−ナフトキ ノンは、培養中のＭＣＦ７、ＭＣＦ７ＡＤＲ及びＭＣＦ７ＧＰＸ細胞の成長を効 果的に且つ同様に抑制する。 例８：ＣＥＭ白血病細胞、耐テニポサイド性ＣＥＭ白血病及び耐メ ルバロン性白血病に対する４−ペンチロキシ−１，２−ナフトキノン 標準プロトコルに従い、増大する濃度の４−ペンチロキシ−１，２−ナフトキ ノンの存在下での、培養されたＣＥＭ白血病細胞、耐テニポサイド性ＣＥＭ白血 病細胞（ＣＥＭ−ＶＭ−１）、及び耐メルバロン性白血病細胞（ＣＥＭ／Ｍ７０ −Ｂ１）の生存が調査された。三つの検討結果は図１２に示された。前の二つの 例と同様、培養されたＣＥＭ白血病細胞（●）、耐テニポサイド性ＣＥＭ白血病 細胞（ＣＥＭ−ＶＭ−１）（■）、及び耐メルバロン性白血病細胞（ＣＥＭ／Ｍ ７０−Ｂ１）（○）の生存に対するプロットは、実質的に同一であり、培養中の ＣＥＭ細胞及び耐薬剤性ＣＥＭ細胞の両方において細胞成長の効果的な抑制を示 す。 例９：ＭＣＦ７細胞及び耐アドリアマイシン性ＭＣＦ７細胞に対する４−（２− メチル−プロピロキシ）−１，２−ナフトキノン 標準プロトコルに従い、増大する濃度の４−（２−メチル−プロピロキシ）− １，２−ナフトキノンの存在下での、培養されたヒト乳癌細胞ＭＣＦ７及び耐ア ドリアマイシン性ＭＣＦ７細胞の生存が調査された。両方の検討結果は図１３に 示された。培養されたＭＣＦ７乳癌細胞（●）及び耐アドリアマイシン性ＭＣＦ ７乳癌細胞（ＭＣＦ７ＡＤＲ）（○）の生存に対するプロットは同一である。５ μＭより低い濃度で、４−（２−メチル−プロピロキシ）−１，２−ナフトキノ ンは、培養中のＭＣＦ７及びＭＣＦ７ＡＤＲ細胞の両方の成長を効果的に且つ同 様に抑制する。 例１０：ＭＣＦ７細胞及び耐アドリアマイシン性ＭＣＦ７細胞に対する４−（３ −メチル−ブチロキシ）−１，２−ナフトキノン 標準プロトコルに従い、増大する濃度の４−（３−メチル−ブチロキシ）−１ ，２−ナフトキノンの存在下での、培養されたヒト乳 癌細胞ＭＣＦ７及び耐アドリアマイシン性ＭＣＦ７細胞の生存が調査された。両 方の検討結果は図１４に示された。プロットは、４−（３−メチル−ブチロキシ ）−１，２−ナフトキノンの存在下での、培養されたＭＣＦ７乳癌細胞（●）及 び耐アドリアマイシン性MCＦ７乳癌細胞（ＭＣＦ７ＡＤＲ）（○）の生存を示す 。５μＭより低い濃度で、４−（３−メチル−ブチロキシ）−１，２−ナフトキ ノンは、培養中のＭＣＦ７及びＭＣＦ７ＡＤＲ細胞の両方の成長を効果的に且つ 同様に抑制する。 例１１：ＭＣＦ７細胞及び耐アドリアマイシン性ＭＣＦ７細胞に対する４−（イ ソプロポキシ）−１，２−ナフトキノン 標準プロトコルに従い、増大する濃度の４−（イソプロポキシ）−１，２−ナ フトキノンの存在下での、培養されたヒト乳癌細胞ＭＣＦ７及び耐アドリアマイ シン性ＭＣＦ７細胞の生存が調査された。両方の検討結果は図１５に示された。 プロットは、培養されたＭＣＦ７乳癌細胞（●）及び耐アドリアマイシン性ＭＣ Ｆ７乳癌細胞（ＭＣＦ７ＡＤＲ）（○）の生存を示す。約８μＭの濃度で、４− （イソプロポキシ）−１，２−ナフトキノンは、培養中のＭＣＦ７及びＭＣＦ７ ＡＤＲ細胞の両方の成長を効果的に且つ同様に抑制する。 例１２：ＭＣＦ７細胞及び耐アドリアマイシン性ＭＣＦ７細胞に対する４−（２ −ブテニロキシ）−１，２−ナフトキノン 標準プロトコルに従い、増大する濃度の４−（２−ブテニロキシ）−１，２− ナフトキノンの存在下での、培養されたヒト乳癌細胞ＭＣＦ７及び耐アドリアマ イシン性ＭＣＦ７細胞の生存が調査された。両方の検討結果は図１６に示された 。プロットは、培養されたＭＣＦ７乳癌細胞（●）及び耐アドリアマイシン性Ｍ ＣＦ７乳癌細胞（ＭＣＦ７ＡＤＲ）（○）の生存を示す。約８μＭの濃度で、 ４−（２−ブテニロキシ）−１，２−ナフトキノンは、培養中のＭＣＦ７及びＭ ＣＦ７ＡＤＲ細胞の両方の成長を効果的に且つ同様に抑制する。 例１３：ＭＣＦ７細胞及び耐アドリアマイシン性ＭＣＦ７細胞に対する４−ベン ジロキシ−１，２−ナフトキノン 標準プロトコルに従い、増大する濃度の４−ベンジロキシ−１，２−ナフトキ ノンの存在下での、培養されたヒト乳癌細胞ＭＣＦ７及び耐アドリアマイシン性 ＭＣＦ７細胞の生存が調査された。両方の検討結果は図１７に示された。プロッ トは、培養されたＭＣＦ７乳癌細胞（●）及び耐アドリアマイシン性ＭＣＦ７乳 癌細胞（ＭＣＦ７ＡＤＲ）（○）の生存を示す。 例１４：ＭＣＦ７細胞及び耐アドリアマイシン性ＭＣＦ７細胞に対する４−シク ロヘキシルメチロキシ−１，２−ナフトキノン 標準プロトコルに従い、増大する濃度の４−シクロヘキシルメチロキシ−１， ２−ナフトキノンの存在下での、培養されたヒト乳癌細胞ＭＣＦ７及び耐アドリ アマイシン性ＭＣＦ７細胞の生存が調査された。両方の検討結果は図１８に示さ れた。プロットは、培養されたＭＣＦ７乳癌細胞（●）及び耐アドリアマイシン 性ＭＣＦ７乳癌細胞（ＭＣＦ７ＡＤＲ）（○）の生存を示す。５μＭより低い濃 度で、４−シクロヘキシルメチロキシ−１，２−ナフトキノンは、培養中のＭＣ Ｆ７及びＭＣＦ７ＡＤＲ細胞の両方の成長を効果的に且つ同様に抑制する。 例１５：ＭＣＦ７細胞及び耐アドリアマイシン性ＭＣＦ７細胞に対する４−（２ −ペンテニロキシ）−１，２−ナフトキノン 標準プロトコルに従い、増大する濃度の４−（２−ペンテニロキシ）−１，２ −ナフトキノンの存在下での、培養されたヒト乳癌細 胞ＭＣＦ７及び耐アドリアマイシン性ＭＣＦ７細胞の生存が調査された。両方の 検討結果は図１９に示された。プロットは、培養されたＭＣＦ７乳癌細胞（●） 及び耐アドリアマイシン性ＭＣＦ７乳癌細胞（ＭＣＦ７ＡＤＲ）（○）の生存を 示す。 例１６：ＭＣＦ７細胞及び耐アドリアマイシン性ＭＣＦ７細胞に対する４−（ｎ −ヘプチロキシ）−１，２−ナフトキノン 標準プロトコルに従い、増大する濃度の４−（ｎ−ヘプチロキシ）−１，２− ナフトキノンの存在下での、培養されたヒト乳癌細胞ＭＣＦ７及び耐アドリアマ イシン性ＭＣＦ７細胞の生存が調査された。両方の検討結果は図２０に示された 。プロットは、培養されたＭＣＦ７乳癌細胞（●）及び耐アドリアマイシン性Ｍ ＣＦ７乳癌細胞（ＭＣＦ７ＡＤＲ）（○）の生存を示す。約５μＭの濃度で、４ −（ｎ−ヘプチロキシ）−１，２−ナフトキノンは、培養中のＭＣＦ７及びＭＣ Ｆ７ＡＤＲ細胞の両方の成長を効果的に且つ同様に抑制する。 例１７：ＭＣＦ７細胞及び耐アドリアマイシン性ＭＣＦ７細胞に対する４−（ｎ −ペンチルチオ）−１，２−ナフトキノン 標準プロトコルに従い、増大する濃度の４−（ｎ−ペンチルチオ）−１，２− ナフトキノンの存在下での、培養されたヒト乳癌細胞ＭＣＦ７及び耐アドリアマ イシン性ＭＣＦ７細胞の生存が調査された。両方の検討結果は図２１に示された 。プロットは、培養されたＭＣＦ７乳癌細胞（●）及び耐アドリアマイシン性Ｍ ＣＦ７乳癌細胞（ＭＣＦ７ＡＤＲ）（○）の生存を示す。 例１８：ＭＣＦ７細胞及び耐アドリアマイシン性ＭＣＦ７細胞に対する４−（２ −Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−１，２−ナフトキノン 標準プロトコルに従い、増大する濃度の４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ− エチルアミノ）−１，２−ナフトキノンの存在下での、培養されたヒト乳癌細胞 ＭＣＦ７及び耐アドリアマイシン性ＭＣＦ７細胞の生存が調査された。両方の検 討結果は図２２に示された。ここで、培養されたＭＣＦ７乳癌細胞（●）と耐ア ドリアマイシン性ＭＣＦ７乳癌細胞（ＭＣＦ７ＡＤＲ）（○）との生存に対する プロットは全く異なっている。試験された化合物は、ＭＣＦ７ＡＤＲ細胞系列に 対して非常に少ない効果しか有しない。しかし、例６−１７の化合物のように強 力ではないが、約１０μＭ以上の濃度で、４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ− エチルアミノ）−１，２−ナフトキノンは培養中のＭＣＦ７細胞の成長を抑制す る。 例１９：耐異形多薬剤性ＣＥＭ／Ｖ−１細胞に対する４−ペンチロキシ−１，２ −ナフトキノン 標準プロトコルに従い、増大する濃度の４−ペンチロキシ−１，２−ナフトキ ノンの存在下での、培養されたＣＥＭ白血病細胞の生存と耐異形多薬剤性白血病 細胞（ＣＥＭ／Ｖ−１）の生存が調査された。これら二つの検討の結果は、ＣＥ Ｍ細胞に対し０．２５μＭのＩＣ₅₀、耐多薬剤性ＣＥＭ／Ｖ−１細胞に対しては ０．３５μＭのＩＣ₅₀を示した。 例２０：ＭＤＲ１を過発現する細胞系列：ＫＢ３−１及びＫＢＨ−１細胞に対す る４−ペンチロキシ−１，２−ナフトキノン 標準プロトコルに従い、増大する濃度の４−ペンチロキシ−１，２−ナフトキ ノンの存在下での、培養されたＫＢ３−１及びＫＢＨ−１細胞系列の生存が調査 された。これら二つの検討の結果は、ＫＢ３−１細胞に対し０．３０μＭのＩＣ₅₀ と、ＫＢＨ−１細胞対し０．１５μＭのＩＣ₅₀を示した。 比較例： Ａ５４９細胞及びＭＣＦ７細胞に対する４−エチロキシ−１，２−ナフトキノ ン 標準プロトコルに従い、増大する濃度の４−エチロキシ−１，２−ナフトキノ ンの存在下での、培養されたヒト肺癌細胞Ａ５４９及びヒト乳癌細胞ＭＣＦ７の 生存が調査された。両方の検討結果は図２３に示された。エチロキシ誘導体のＥ Ｄ₅₀は、Ａ５４９細胞及びＭＣＦ７細胞の両方に対して３１．２５μＭであるこ とが示された。 本発明は、ここで例示され記述された特定の化学反応、試薬、溶媒、トランス フォーメーション、若しくは細胞系列に限定されず、以下の特許請求の範囲内に あるそのすべての改良形態を含むことが理解される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 307/92 Ｃ０７Ｄ 307/92 311/92 １０１ 311/92 １０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ (72)発明者 ウィティアック，ドナルド ティー アメリカ合衆国，ウィスコンシン州 53711，マジソン，ボスハード・ドライヴ 3046番 (72)発明者 マートン，ローレンス ジェイ アメリカ合衆国，ウィスコンシン州 53711，マジソン，ツリー・ライン・ドラ イヴ 5810番 (72)発明者 ネイダー，カレン アメリカ合衆国，ウィスコンシン州 53713，マジソン，ダブリュ・ウィルソ ン・ストリート 139番 (72)発明者 ドラン，アイリーン エム アメリカ合衆国，イリノイ州 60304，オ ーク・パーク，サウス・イースト・アヴェ ニュー 821番 (72)発明者 ガイサー，アンドリュー エイチ アメリカ合衆国，ウィスコンシン州 53715，マジソン，エヌ・オーチャード・ ストリート 130番 (72)発明者 サン，ジェリー シャンネン アメリカ合衆国，ウィスコンシン州 53705，マジソン，シーボーイガン・アヴ ェニュー 4801番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．有効な、癌細胞成長を抑制する量の式Ｉ，ＩＩ，若しくはＩＩＩ： ここで、ＲはＣ₃−Ｃ₈の直鎖、分枝、若しくは環状のアルキロ キシ、Ｃ₃−Ｃ₈の直鎖若しくは分枝のアルケニロキシ、Ｃ₃−Ｃ₈のアルキルチオ 、並びにシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアリール、ベンジル、及び アミノからなる群から選択された一以上の置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₈の直鎖若 しくは分枝の置換アルキロキシ、アルケニロキシ、及びアルキルチオ、からなる 群から選択され； Ｒ¹−Ｒ⁴は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、 Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−アリール 、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、及び−（ＣＨ₂）_n−フェニルからなる群から 選択されて、ただしＲ¹−Ｒ⁴のうちの少なくとも一は水素ではなく；又は一体と なったＲ¹及びＲ²は上記群から選択された単一の置換基であり、一体となったＲ³ 及びＲ⁴は上記群から選択された単一の置換基であって、その場合…は二重結合 であり、ただし一体Ｒ¹／Ｒ²及びＲ³／Ｒ⁴は同時に水素ではなく； Ｒ⁵及びＲ⁶は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル 、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−アリー ル、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、及び−（ＣＨ₂）_n−フェニルからなる群か ら選択され； Ｒ⁷は−（ＣＨ₂）_n−アミノ、β−アラニル、マロニル、−（ＣＨ₂）_n−アリ ール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、及び−（ＣＨ₂）_n−フェニルからなる群 から選択され； ｎは０から１０の整数であり、それらの塩である、 の化合物を含むことを特徴とする哺乳動物の癌の処理における使用のための合成 物。 ２．薬学的に受容可能な液体若しくは固体キャリヤと更に結合された請求項１ 記載の合成物。 ３．該化合物は、３−（Ｏ−アセチル）−β−ラパコーン、３−（β−アラニ ロキシ）−β−ラパコーン、３−マロニル−β−ラパコーン、ダンニオン、α− ダンニオン、３−ＮＯＲ−ダンニオン、３，３−ＤＩＮＯＲ−ダンニオン、３， ３−ＤＩＮＯＲ−２，３−デヒドロダンニオン、４−ペンチロキシ−１，２−ナ フトキノン；４−（２−メチル−プロピロキシ）−１，２−ナフトキノン；４− （３−メチル−ブチロキシ）−１，２−ナフトキノン；４−（イソプロピロキシ ）−１，２−ナフトキノン；４−（２−ブテニロキシ）−１，２−ナフトキノン ；４−ベンジロキシ−１，２−ナフトキノン；４−シクロヘキシルメチロキシ− １，２−ナフトキノン；４−（２−ペンテニロキシ）−１，２−ナフトキノン； ４−（ｎ−ヘプチロキシ）−１，２−ナフトキノン；４−（ｎ−ペンチルチオ） −１，２−ナフトキノン；４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エチルアミノ） −１，２−ナフトキノン、及び薬学的に受容可能なそれらの塩からなる群から選 択される請求項１又は２記載の合成物。 ４．耐多薬剤性癌、耐アドリアマイシン性癌、耐テニポサイド性癌、及び耐ビ ンブラスチン性癌の処理での使用のための合成物。 ５．式Ｉ若しくはＩＩ若しくはＩＩＩ： ここで、Ｒはシクロヘキシル−Ｃ₁−Ｃ₈−アルキロキシ、Ｃ₅−Ｃ₈アルケニロ キシ、及びＣ₃−Ｃ₈の直鎖若しくは分枝のアルキルチオからなる群から選択され ； Ｒ¹−Ｒ⁴は、それぞれ独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−アリール、 −（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、及び−（ＣＨ₂）_n−フェニルからなる群から選 択され、又は一体となったＲ¹及びＲ²は上記群から選択された単一の置換 基であり、一体となったＲ³及びＲ⁴は上記群から選択された単一の置換基であっ て、その場合…は二重結合であり； Ｒ⁵及びＲ⁶は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル 、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−アリー ル、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、及び−（ＣＨ₂）_n−フェニルからなる群か ら選択され； Ｒ⁷は−（ＣＨ₂）_n−アミノ、β−アラニル、マロニル、−（ＣＨ₂）_n−アリ ール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、及び−（ＣＨ₂）_n−フェニルからなる群 から選択され； ｎは０から１０の整数であり、それらの塩である、 からなる群から選択された化合物。 ６．３−（β−アラニロキシ）−β−ラパコーン及び３−マロニル−β−ラパ コーンからなる群から選択された請求項５記載の化合物。 ７．４−（ｎ−ペンチルチオ）−１，２−ナフトキノン、４−（３−メチル− ブチロキシ）−１，２−ナフトキノン、４−シクロヘキシルメチロキシ−１，２ −ナフトキノン、４−（２−ペンテニロキシ）−１，２−ナフトキノン、及び４ −（ｎ−ヘプチロキシ）−１、２−ナフトキノンからなる群から選択された請求 項５記載の化合物。 ８．（ａ）ラウソンのＩＡ族金属塩をＭ−Ｉの存在下で式： ここでＲ⁸及びＲ⁹はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケ ニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−ア リール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロ環、及び−（Ｃ Ｈ₂）_n−フェニルからなる群から選択され、 Ｘはハロゲン化物であり、 ＭはＩＡ族金属であり、 のハロゲン化アリルによりアルキル化して、Ｃ−アルキル化及びＯ−アルキル化 ラウソン誘導体の混合物を生成し、 （ｂ）三環オルソ−ナフトキノンを生成するために該Ｃ−アルキル化及びＯ− アルキル化ラウソン誘導体の混合物を環化することよりなる： 式Ｉ若しくはＩＩ： ここで、Ｒ¹−Ｒ⁶はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケ ニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、−（ＣＨ₂）_n−ア リール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロ環、及び−（Ｃ Ｈ₂）_n−フェニルからなる群から選択され；又は一体となったＲ¹及びＲ²は上記 群から選択された単一の置換基であり、一体となったＲ³及びＲ⁴は上記群から選 択された単一の置換基であって、その場合… は二重結合であり； Ｒ⁷はＨ、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ シ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アシロキシ、アミノ−Ｃ₂−Ｃ₆− アシロキシ、マロニル、−（ＣＨ₂）_n−アミノ、−（ＣＨ₂）_n−アリール、−（ ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロ環、若しくは−（ＣＨ₂）_n− フェニルであり；ここでｎは０から１０の整数である、の化合物を合成する方法 。 ９．段階（ａ）において、ラウソンのリチウム塩はヨウ化リチウムの存在下で アルキル化される請求項８記載の方法。 １０．段階（ａ）で合成されたＣ−アルキル化及びＯ−アルキル化ラウソン誘 導体を、段階（ｂ）での環化の前に互いに分離する段階を更に含む請求項８又は ９記載の方法。 １１．段階（ｂ）において、Ｃ−アルキル化ラウソン誘導体は濃縮酸との処理 により又は閉環若しくは三フッ化ホウ素との処理へと続くエポキシ化により環化 される、請求項８、９、又は１０記載の方法。 １２．Ｃ−アルキル化誘導体を生成するようにＯ−アルキル化ラウソン誘導体 を転位させ、三環ｏ−ナフトキノンを生成するため同様に環化することから更に なる、請求項８乃至１１のうち何れか一項記載の方法。