JP2000506850A

JP2000506850A - グルタミン酸受容体阻害剤としてのキノキサリン誘導体

Info

Publication number: JP2000506850A
Application number: JP9531648A
Authority: JP
Inventors: 一夫中井; 恭弘小川; 山田　　明; 敏行千葉; 寿高杉
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1996-03-05
Filing date: 1997-02-27
Publication date: 2000-06-06
Also published as: AUPN842196A0; ZA971669B; WO1997032858A1

Abstract

(57)【要約】この発明は、式［式中、Ｒ¹はアルキル基など、Ｒ²は水素など、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に、水素など、

Description

【発明の詳細な説明】グルタミン酸受容体阻害剤としてのキノキサリン誘導体技術分野この発明は、医薬として有用な新規縮合複素環式化合物およびその塩に関する。背景技術いくつかのグルタミン酸受容体阻害剤が知られている（たとえばＷＯ９２／０７８４７など）。発明の開示この発明は、新規縮合複素環式化合物およびその塩に関する。この発明の縮合複素環式化合物およびその塩は、興奮性アミノ酸受容体阻害剤であるので、グルタミン酸受容体阻害作用、特に２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体阻害作用およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体阻害作用を有する。この発明の縮合複素環式化合物およびその塩は、不安、鬱病、精神分裂病、てんかん、認識障害、発作、脳虚血、頭部損傷、脊髄損傷、心停止、低血糖、低酸素、痙攣、脳浮腫、アルツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、パーキンソン病、アヘン耐性および禁断症状などの予防および／または治療に有用である。したがって、この発明の目的は、前記の有効な縮合複素環式化合物およびその塩を提供し；前記の縮合複素環式化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供し；ヒトまたは動物における前記の疾患の予防および／または治療方法を提供すること；などである。目的縮合複素環式化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ¹はアルキル基、ハロ（低級）アルキル基、アミノ基、アリール基または複素環基、Ｒ²は水素または低級アルキル基、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に、水素、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン，低級アルキル基、ハロ（低級）アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ（低級）アルコキシ基、ジ（低級）アルキルアミノ基、置換基を１個またはそれ以上有していてもよいアリール基、置換基を１個またはそれ以上有していてもよい複素環基、置換基を１個またはそれ以上有していてもよい低級アルキルチオ基、複素環チオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルアミノスルホニル基または複素環スルホニル基、で表される基、をそれぞれ意味する。］で表される。目的化合物（Ｉ）は、不斉炭素原子および二重結合に基づく立体異性体を１個またはそれ以上有することがあるが、これらの異性体およびそれらの混合物のすべてもまたこの発明の範囲に含まれる。また目的化合物（Ｉ）の異性化または転移が、光、酸、塩基などの影響により生じることがあるが、この異性化または転移の結果として得られる化合物もまたこの発明の範囲に含まれる。さらに、化合物（Ｉ）の溶媒和形態（たとえば水和物など）および化合物（Ｉ）の結晶のいかなる形態もまたこの発明の範囲に含まれる。目的化合物（Ｉ）またはその塩は、下記の反応式にしたがって製造することができる。製造法１製造法２製造法３製造法４製造法５義の通り、もよい含窒素複素環基、置換基を１個またはそれ以上有していてもよい低級アルキルチオ基または複素環チオ基、Ｒ⁵はハロゲン、Ｒ⁶は脱離基、をそれぞれ示す。）出発化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）は新規であり、たとえば下記の反応式にしたがって製造することができる。製造法Ａ製造法Ｂ製造法Ｃれぞれ前記定義の通り、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそれぞれハロゲン、をそれぞれ示す。）目的化合物（Ｉ）の好適な塩は、医薬として許容される塩であって、金属塩たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）；アンモニウム塩；有機塩基塩（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；有機酸塩（たとえば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；無機酸塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などを挙げることができる。この明細書の以上および以下の記述において、この発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数１ないし６を意味する。「高級」とは、特記ない限り、炭素原子数７ないし２０を意味する。好適な「アルキル基」としては、低級アルキルおよび高級アルキルを挙げることができる。「低級アルキル基」の好適な例としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、好ましいものとしては（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを、より好ましいものとしてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルを挙げることができる。好適な「高級アルキル基」としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばヘプチル、２−メチルヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、１１−メチルドデシル、１２−メチルトリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシルなどを挙げることができ、好ましいものとしては（Ｃ₇−Ｃ₁₆）アルキルを、より好ましいものとしてはオクチルを挙げることができる。好適な「アリール基」としては、フェニル、ナフチル、アントリルなどを挙げることができ、好ましいものとしては（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールを、より好ましいものとしてはフェニルを挙げることができる。前記の「アリール基」は、ニトロなどの置換基を１個またはそれ以上（好ましくは１ないし３個）有していてもよい。「複素環チオ」および「複素環スルホニル」の好適な「複素環基」および「複素環」部分としては、飽和または不飽和の単環式または多環式の複素環基を挙げることができ、たとえば窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５ないし７員）の不飽和複素単環基、たとえばアゼピニル（たとえば１Ｈ−アゼピニルなど）、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮオキサイド、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ −テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５ないし７員）の飽和複素単環基、たとえばペルヒドロアゼピニル（たとえばペルヒドロ−１Ｈ −アゼピニルなど）、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニルなど；窒素原子１ないし４個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノキサリニル、イミダゾピリジル［たとえばイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルなど］、テトラヒドロイミダゾピリジル［たとえば４，５，６，７−テトラヒドロ［４，５−ｃ］ピリジルなど］など；窒素原子１ないし４個を有する飽和縮合複素環基、たとえば７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナニルなど；酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばモルホリニル、シドノニルなど；酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど；硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえはチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（たとえば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４ −チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチアジニルなど；硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど；硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；窒素原子１ないし４個を有する飽和縮合複素環基、および酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の飽和複素単環基；酸素原子１個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばフリルなど；酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど；硫黄原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなど；酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサチイニルなど；などを挙げることができる。好適な「含窒素複素環基」としては、窒素原子を少なくとも１個有する前記の「複素環基」を挙げることができる。前記の「複素環基」および「含窒素複素環基」は、低級アルキル、オキソ、ニトロ、アミノ、置換基を１個またはそれ以上有していてもよいアリール（低級）アルコキシ［好ましくは低級アルコキシを１ないし３個有していてもよいフェニル（低級）アルコキシ］、ヒドロキシ、ハロゲン、アリールなどの置換基を１個またはそれ以上（好ましくは１ないし３個）有していてもよい。好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができる。好適な「ハロ（低級）アルキル基」としては、モノまたはジまたはトリハロ（低級）アルキル、たとえばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、１，２−ジブロモエチル、３，３−ジクロロ−２−フルオロプロピル、２−ヨードブチル、４−トリフルオロブチル、１−クロロ−３ −フルオロペンチル、２，２−ジフルオロ−６−クロロヘキシルを挙げることができ、好ましいものとしてはトリハロ（低級）アルキルを、より好ましいものとしてはトリハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを、最も好ましいものとしてはトリフルオロメチルを挙げることができる。好適な「低級アルコキシ基」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができ、好ましいものとしては（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシを、より好ましいものとしてはメトキシを挙げることができる。好適な「ハロ（低級）アルコキシ基」としては、モノまたはジまたはトリハロ（低級）アルコキシ、たとえばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−クロロエトキシ、１，２−ジブロモエトキシ、３，３−ジクロロ−２−フルオロプロポキシ、２−ヨードブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、１−クロロ−３−フルオロペンチルオキシ、２，２−ジフルオロ −６−クロロヘキシルオキシを挙げることができ、好ましいものとしてはトリハロ（低級）アルコキシを、より好ましいものとしてはトリハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシを、最も好ましいものとしてはトリフルオロメトキシを挙げることができる。好適な「低級アルキルアミノスルホニル基」としては、モノまたはジ（低級）アルキルアミノスルホニル、たとえばメチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルプロピルアミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル、ジブチルアミノスルホニル、Ｎ−ペンチル−ヘキシルアミノスルホニルなどを挙げることができ、好ましいものとしてはジ（低級）アルキルアミノスルホニルを、より好ましいものとしてはジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノスルホニルを、最も好ましいものとしてはジメチルアミノスルホニルを挙げることができる。好適な「低級アルキルスルホニル基」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、第三級ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルなどを挙げることができ、好ましいものとしては（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニルを、より好ましいものとしてはメチルスルホニルを挙げることができる。好適な「低級アルキルチオ基」としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、第三級ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオを挙げることができ、好ましいものとしては（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオを、より好ましいものとしてはメチルチオおよびエチルチオを挙げることができる。前記の「低級アルキルチオ基」は、下記のジ（低級）アルキルアミノ、保護されたアミノ［好ましくはアシルアミノ；より好ましくは低級アルカノイルアミノ（たとえばホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノなど）］、カルボキシなどの置換基を１個またはそれ以上（好ましくは１ないし３個）有していてもよい。好適な「ジ（低級）アルキルアミノ基」としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチルプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−ペンチル−ヘキシルアミノなどを挙げることができ、好ましいものとしてはジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノを、より好ましいものとしては、ジメチルアミノを挙げることができる。好適な「脱離基」としては、ハロゲン（たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アシルオキシ、たとえば低級アルカノイルオキシ（たとえばアセトキシ、プロピオニルオキシなど）、スルホニルオキシ（たとえばメチルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシなど）などを挙げることができる。前記の縮合複素環式化合物（Ｉ）の内、（Ａ−１）好ましいものとしては、式（Ｉ−Ａ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ前記定義の通りである。］で表される化合物またはその塩を挙げることができる。（Ａ−２）より好ましいものとしては、式（Ｉ−Ａ）［式中、Ｒ¹は低級アルキル基、高級アルキル基、トリハロ（低級）アルキル基、アミノ基、フェニル基、または窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、Ｒ²は水素または低級アルキル基、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に、水素；シアノ基；ニトロ基；ハロゲン；低級アルキル基；トリハロ（低級）アルキル基；低級アルコキシ基；トリハロ（低級）アルコキシ基；ジ（低級）アルキルアミノ基；ニトロを１ないし３個有していてもよいフェニル基；窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、または窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素単環基であって、その各々は低級アルキル、オキソ、ニトロ、アミノ、低級アルコキシを１ないし３個有していてもよいフェニル（低級）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびフェニルよりなる群から選択された置換基を１ないし３個有していてもよい；ジ（低級）アルキルアミノ、保護されたアミノおよびカルボキシよりなる群から選択された置換基を１ないし３個有していてもよい低級アルキルチオ基；複素環部分が、窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基である複素環チオ基；低級アルキルスルホニル基；低級アルキルアミノスルホニル基；または複素環部分が、窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基である複素環スルホニル基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物を挙げることができる。（Ａ−３）さらにより好ましいものとしては、式（Ｉ−Ａ）［式中、Ｒ¹は低級アルキル基、高級アルキル基、トリハロ（低級）アルキル基、アミノ基、フェニル基またはピリジル基、Ｒ²は水素または低級アルキル基、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に、水素；シアノ基；ニトロ基；ハロゲン；低級アルキル基；トリハロ（低級）アルキル基；低級アルコキシ基；トリハロ（低級）アルコキシ基；ジ（低級）アルキルアミノ基；ニトロを１ないし３個有していてもよいフェニル基；イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基またはピペラジニル基であって、その各々は低級アルキル、オキソ、ニトロ、アミノ、低級アルコキシを１ないし３個有していてもよいフェニル（低級）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびフェニルよりなる群から選択された置換基を１ないし３個有していてもよい；ジ（低級）アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノおよびカルボキシよりなる群から選択された置換基を１ないし３個有していてもよい低級アルキルチオ基；ピリジルチオ基、イミダゾリルチオ基；低級アルキルスルホニル基；ジ（低級）アルキルアミノスルホニル基；またはイミダゾリルスルホニル基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物を挙げることができる。（Ａ−４）最も好ましいものとしては、式（Ｉ−Ａ）［式中、Ｒ¹は低級アルキル基、Ｒ²は水素、Ｒ³は水素；イミダゾリル基；またはオキソ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンおよびフェニルよりなる群から選択された置換基を１ないし３個有していてもよいジヒドロピリジル基、Ｒ⁴はニトロ基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物を挙げることができる。（Ｂ−１）他の好ましいものとしては、式（Ｉ−Ｂ）［式中、Ｒ¹は低級アルキル基、Ｒ²は水素、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれニトロ基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物を挙げることができる。（Ｃ−１）他の好ましいものとしては、式（Ｉ−Ｃ）［式中、Ｒ¹は低級アルキル基、Ｒ²は水素、Ｒ³は低級アルキル基、Ｒ⁴はニトロ基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物を挙げることができる。（Ｄ−１）他の好ましいものとしては、式（Ｉ−Ｄ）［式中、Ｒ¹は低級アルキル基、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ水素、Ｒ⁴はニトロ基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物を挙げることができる。縮合複素環式化合物（Ｉ）またはその塩の製造法を次に詳細に説明する。製造法１化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩を、ハロゲンのオキソへの変換反応に付すことによって製造することができる。化合物（ＩＩ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で例示したのと同じものを挙げることができる。この反応は、化合物（ＩＩ）またはその塩を酢酸、トリフルオロ酢酸などの酸と反応させることによって実施できる。この反応は、反応に悪影響を及ぼさない好適な溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどの溶媒中で実施できる。反応温度は特に限定されず、室温、加温または加熱下で反応が行われる。ルイス酸を用いる場合、カチオン捕捉剤（たとえばアニソールなど）の存在下で反応を実施してもよい。製造法２化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ）またはその塩を、オキソの導入反応に付すことによって製造することができる。化合物（ＩＩＩ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で例示したのと同じものを挙げることができる。この反応は、化合物（ＩＩＩ）またはその塩を、モノペルオキシフタル酸、ｍ −クロロ過安息香酸などの過酸と反応させることによって実施できる。この反応は、反応に悪影響を及ぼさない好適な溶媒、たとえば酸（たとえば酢酸など）などの溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、加温ないし加熱下で反応が行われる。製造法３化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）またはその塩を、ニトロ化反応に付すことによって製造することができる。化合物（Ｉａ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で例示したのと同じものを挙げることができる。この反応は、化合物（Ｉａ）またはその塩を、硝酸またはその塩（たとえば硝酸カリウムなど）などと反応させることによって実施できる。この反応は、酸（たとえば硫酸など）の存在下で実施するのが好ましい。反応温度は特に限定されず、室温、加温ないし加熱下で反応が行われる。製造法４目的化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（Ｖ）またはその塩を化合物（ＩＶ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。化合物（ＩＶ）および（Ｖ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で例示したのと同じものを挙げることができる。この反応は、塩基（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）の存在下で行われてもよい。この反応は、反応に悪影響を及ぼさない好適な溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中で実施できる。反応温度は特に限定されず、加温または加熱下で反応が行われる。製造法５化合物（Ｉｅ）またはその塩は、化合物（Ｉｄ）またはその塩を、酸化反応に付すことによって製造することができる。化合物（Ｉｄ）および（Ｉｅ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で例示したのと同じものを挙げることができる。この反応は、化合物（Ｉｄ）またはその塩を、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸などの過酸と反応させることによって実施できる。この反応は、酢酸、塩酸などの酸の存在下で行われてもよい。反応温度は特に限定されず、室温、加温または加熱下で反応が行われる。製造法１ないし５の反応は、上記の具体的に説明された方法以外の方法でも実施できる。製造法１ないし５以外の方法が、化合物（Ｉ）の製造に必要となることがあるが、当業者は、たとえばこの明細書に記載の製造例および実施例を参照すれば、これらの方法を実施することができる。出発化合物の製造に関して、製造法ＡないしＣの反応は、この明細書の製造例に記載の方法または業界で既知の方法にしたがって実施することができる。化合物（Ｉ）の生物学的性質目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、化合物（Ｉ）の代表的化合物の生物学的試験データを以下に示す。［³Ｈ］ＡＭＰＡ結合検定［Ｉ］試験方法ラットの皮質膜懸濁液を、３０ｍＭトリス塩酸緩衝液中の［³Ｈ］ＡＭＰＡと試験化合物と共に、２５℃で２時間インキュベートした。ワットマンＧＦ／Ｃフィルターを用いて真空中で急速濾過して、インキュベーションを終了し、トリス塩酸緩衝液で洗浄した。フィルター上の放射能を液体シンチレーションカウンターで計測した。非特異結合を、１ｍＭグルタミン酸塩の存在下で測定した。［ＩＩ］試験化合物３−メチルスルホニルアミノ−６，７−ジニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（実施例１６の化合物）［ＩＩＩ］試験結果ＩＣ₅₀値＜１μＭ腎毒性［Ｉ］試験方法試験化合物の静脈注射の２４時間後、マウスを屠殺し、血液サンプルおよび腎臓を採取した。腎臓の重量、および血漿中のＢＵＮ（血中尿素窒素）レベルを測定した。［ＩＩ］試験化合物６−（１−イミダゾリル）−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（実施例１９の化合物）［ＩＩＩ］試験結果１００ｍｇ／ｋｇまでの試験化合物で処理したマウスにおいて、腎臓の重量およびＢＵＮレベルには、生理食塩水で処理した動物と比較して、有意な差異は見られなかった。この発明の医薬組成物は、目的化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩を、有効成分として、直腸、肺（鼻または頬側吸入）、鼻、眼、外用（局所塗布）、経口または非経口（皮下、静脈内、筋肉内および関節内を含む）投与または吸入に適した有機または無機の担体または賦形剤と共に含有する固体、半固体または液体などの医薬製剤の形で使用できる。この有効成分は、たとえば錠剤、ペレット剤、トローチ剤、カプセル剤、坐薬、クリーム、軟膏、エアロゾール、吸入用粉末剤、液剤、乳剤、懸濁剤および用途に適した他の形態の通常の無毒の医薬として許容される担体と配合してもよい。必要ならば、さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、着色剤および香料を用いてもよい。目的化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は、疾患の経過または症状に対して所望の効果を生じるに十分な量が前記医薬組成物に含有される。この発明の医薬組成物は、業界での慣用の方法によって製造することができる。必要ならば、薬剤の生物学的利用能を向上させるために業界で一般的に用いられている技術を、この発明の医薬組成物に適用することができる。医薬組成物のヒトまたは動物への投与には、静脈内（静脈注入）；筋肉内；肺内または経口投与；または計量式用量吸入器、噴霧器または乾燥粉末吸入器からのエアロゾル剤などの吸入により投与するのが好ましい。目的化合物（Ｉ）の治療有効用量は、治療を受ける個々の患者の年令および症状によって変動し、左右されるが、一般的には、前記の疾患の治療または予防のためには、静脈内投与の場合、１日当たり０．００１ないし１００ｍｇの目的化合物（Ｉ）をヒトまたは動物の体重１ｋｇ当たりに、筋肉内投与の場合、１日当たり０．００１ないし１００ｍｇの目的化合物（Ｉ）をヒトまたは動物の体重１ｋｇ当たりに、経口投与の場合、１日当たり０．００１ないし２００ｍｇの目的化合物（Ｉ）をヒトまたは動物の体重１ｋｇ当たりに用いる。下記の製造例および実施例は、この発明をさらに詳しく説明するために示したものである。製造例１メタンスルホニルクロライド（７．７４ｍｌ）を、４０％メチルアミン水溶液（１５．５３ｍｌ）と水（４０ｍｌ）の混合物に０〜５℃で滴下し、反応混合物を窒素雰囲気下で０〜５℃で１時間攪拌した。水溶混合物を、１５０ｍｌずつの酢酸エチルで２回抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（７．７２ｇ）を油状生成物として得た。 IR(ニート)：1309 cm^-1 APCI-MS(m/z)：110(MH⁺)製造例２３６ｍｌの２８％アンモニア溶液に、３６ｍｌのアセトン中の１７ｇのイソプロパンスルホニルクロライドを５℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物から溶媒を留去し、残留物を、２００ｍｌの酢酸エチルと２００ｍｌのテトラヒドロフランの混合物で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して、６．１７ｇのイソプロパンスルホンアミドを得た。 IR(KBr)：3367，3269，1323，1265，1134cm^-1 APCI-MS(m/z)：124(MH⁺) mp：47℃製造例３１５ｍｌの２８％アンモニア溶液に、３０ｍｌのアセトン中の６．３８ｇの１ −オクタンスルホニルクロライドを５℃で加え、混合物を５℃で１時間攪拌した。反応混合物から溶媒を留去し、混合物に１６０ｍｌの水を加えた。混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ３に調整した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、１−オクタンスルホンアミド（３．９６ｇ）を得た。 IR(KBr)：3356，3249，1338，1142cm^-1 FAB-MS(m/z)：194(MH⁺） mp：74℃製造例４オキシ塩化燐の攪拌溶液に、３−ピリジンスルホン酸と五塩化燐を室温で加え、混合物を窒素雰囲気下で８時間還流した。反応混合物を大気圧下で濃縮した。油状残留物に、３００ｍｌの氷水を加え、６００ｍｌのイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を食塩水、飽和ＮａＨＣＯ₃と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物の、３０ｍｌのｎ−ヘキサン中の攪拌溶液に、２０ｍｌの、酢酸エチル中の４Ｍ塩酸を５℃で加え、生じた沈殿物を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、３−ピリジンスルホニルクロライド塩酸塩（１５．８ｇ）を得た。 IR(ヌジョール)：2920，1630，1595，1455，1380cm^-1 mp：132-137℃製造例５１８ｍｌの２８％アンモニア溶液に、１８ｍｌのアセトン中の１０．６ｇの３ −ピリジンスルホニルクロライド塩酸塩を５℃で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物から溶媒を留去し、残留物を２００ｍｌの酢酸エチルと２００ｍｌのテトラヒドロフランの混合物で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して、６．４ｇの３−ピリジンスルホンアミドの結晶塊を得た。 IR(KBr)：1576，1468，1417cm^-1 APCI-MS(m/z)：159(MH⁺) mp：112℃製造例６４−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（３．０６ｇ）とシュウ酸（３．６０ｇ）の４Ｍ塩酸（３１ｍｌ）中の混合物を、窒素雰囲気下で４時間還流し、氷浴内で１５分間冷却した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、６−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（４．２０ｇ）を得た。 IR(KBr)：1695cm^-1 APCI-MS(m/z)：208(MH⁺) mp：>300℃製造例７４−クロロ−１，２−フェニレンジアミン（２．８５ｇ）とシュウ酸（３．７９ｇ）の４Ｍ塩酸（４３ｍｌ）中の混合物を、窒素雰囲気下で６時間還流し、氷浴内で３０分間冷却した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、６−クロロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（３．８３ｇ）を得た。 IR(KBr)：1693cm^-1 APCI-MS(m/z)：197(MH⁺) mp：>280℃製造例８４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミン（２３．１ｇ）とシュウ酸（３４．５ｇ）の４Ｍ塩酸（２３０ｍｌ）中の混合物を窒素雰囲気下で４時間還流し、氷浴内で２０分間冷却した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、６−フルオロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（３４．４９ｇ）を得た。 IR(KBr)：1692cm^-1 APCI-MS(m/z)：181(MH⁺） mp：>300℃ 下記の化合物（製造例９および１０）を製造例６ないし８と実質的に同様にして得た。製造例９６−トリフルオロメチル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（２１．４１ｇ） IR(KBr)：1699cm^-1 APCI-MS(m/z)：231(MH⁺) mp：>280℃製造例１０６−メトキシ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（１８．６４ｇ） IR(KBr)：1682cm^-1 APCI-MS(m/z)：193(MH⁺) mp：>280℃製造例１１６−フルオロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（５．３０ｇ）の濃硫酸（５３ｍｌ）中の懸濁液に、硝酸カリウム（３．２７ｇ）を０〜１０℃で加えた。窒素雰囲気下で室温で２時間攪拌後、生じた溶液を氷水（２５０ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、６−フルオロ−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（５．９７ｇ）を得た。 IR(KBr)：1724，1701cm^-1 APCI-MS(m/z)：226(MH⁺） mp：>300℃製造例１２６−クロロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（９８３ｍｇ）の濃硫酸（１０ｍｌ）中の懸濁液に、硝酸カリウム（５５６ｍｇ）を０〜５℃で加えた。窒素雰囲気下で室温で２時間攪拌後、生じた溶液を氷水（５０ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、６−クロロ−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（１．２０ｇ）を得た。 IR(KBr)：1730，1699cm^-1 APCI-MS(m/z)：242(MH⁺) mp：>280℃製造例１３６−メトキシ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（１．９２ｇ）の濃硫酸（１９ｍｌ）中の懸濁液に、硝酸（発煙、ｄ＝１．５２）（１．０３ｍｌ）を０〜１０℃で加えた。窒素雰囲気下で室温で１７時間攪拌後、生じた溶液を氷水（１９０ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥した。沈殿物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に１２０℃で溶解し、溶液を濾過した。濾液と水（９０ｍｌ）の混合物を氷浴内で攪拌し、生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、６−メトキシ−７−ニトロ− ２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（９９０ｍｇ）を得た。 IR(KBr)：1693cm^-1 APCI-MS(m/z)：238(MH⁺) mp：>280℃製造例１４２（１Ｈ）−キノキサリノン（１４．６２ｇ）の濃硫酸（１４６ｍｌ）中の懸濁液に、硝酸カリウム（１２．１３ｇ）を窒素雰囲気下で０〜５℃で加えた。室温で２時間攪拌後、生じた溶液を氷水（７００ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、６−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１７．２０ｇ）を得た。 IR(KBr)：1670，1616，1529，1344cm^-1 APCI-MS(m/z)：192(MH⁺) mp：>280℃製造例１５６−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（４．１４ｇ）とオキシ塩化燐（９．３２ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下で２４時間還流した。氷浴内で冷却後、反応混合物を、氷水（１００ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）の混合物に注ぎ、３０分間攪拌した。生じた沈殿物を濾去し、分離した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をイソプロピルエーテル（６０ｍｌ）に懸濁し、生じた沈殿物を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して、２，３−ジクロロ−６−ニトロキノキサリン（３．６８ｇ）を得た。 IR(KBr)：1527cm^-1 mp：152℃製造例１６６−クロロ−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（１２．０８ｇ）のオキシ塩化燐（１２０ｍｌ）中の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で１時間還流した。氷浴内で冷却後、反応混合物を氷水（８００ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、２，３，６−トリクロロ−７−ニトロキノキサリン（１２．９８ｇ）を得た。 IR(KBr)：1602，1535，1257，1153，1008cm^-1 mp：140℃製造例１７６−フルオロ−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（４．５０ｇ）のオキシ塩化燐（４５ｍｌ）中の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で９０分間還流した。氷浴内で冷却後、反応混合物を氷水（３５０ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、２，３−ジクロロ−６−フルオロ−７−ニトロキノキサリン（４．５８ｇ）を得た。 IR(KBr)：1626，1570，1543，1338，1207，1011cm^-1 mp：135-136℃ 下記の化合物（製造例１８および１９）を製造例１６および１７と実質的に同様にして得た。製造例１８２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルキノキサリン（２．５５ｇ） IR(KBr)：1319，1277，1180，1126，999cm^-1 mp：82℃製造例１９２，３−ジクロロ−６−メトキシ−７−ニトロキノキサリン（６４２ｍｇ） IR(KBr)：1622，1531，1269，1223，1136，1011cm^-1 APCI-MS(m/z)：274(MA⁺) mp：183-185℃製造例２０６−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（４７．８ｇ）とオキシ塩化燐（１８３ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下で３時間還流した。氷浴内で冷却後、反応混合物を氷水（１８００ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で粉砕した。生じた沈殿物を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥して、２−クロロ−６−ニトロキノキサリン（４３．０ｇ）を得た。 IR(KBr)：1674，1527，1346cm^-1 FAB-MS(m/z)：209(MA⁺) mp：199-202℃（分解）製造例２１２（１Ｈ）−キノキサリノン（２５．０ｇ）とオキシ塩化燐（１１８ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下で９０分間還流した。氷浴内で冷却後、反応混合物を氷水（１３００ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、室温で空気乾燥して、２−クロロキノキサリン（２０．８８ｇ）を得た。 IR(KBr)：1541，1487，1093，958，760cm^-1 APCI-MS(m/z)：165(MH⁺) mp：46℃製造例２２水素化ナトリウム（６０％油中分散、２．６１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中の懸濁液に、メタンスルホンアミド（３．１６ｇ）を窒素雰囲気下で０〜５℃で加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。混合物に２，３ −ジクロロ−６−ニトロキノキサリン（７．９６ｇ）を０〜５℃で加え、生じた溶液を室温で１時間攪拌し、冷水（４００ｍｌ）と酢酸エチル（４００ｍｌ）の混合物に注いだ。分離した水層に酢酸エチル（４００ｍｌ）を加え、混合物を６Ｍ塩酸でｐＨ２に調整した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物のエタノール（１２０ｍｌ）中の懸濁液を１５分間還流し、氷浴内で冷却した。生じた沈殿物を濾取し、エタノールで洗浄し、真空中で乾燥して、３−クロロ−２−メチルスルホニルアミノ−６−ニトロキノキサリン（８．６０ｇ）を得た。 IR(KBr)：1560，1535，1459，1168cm-¹ FAB-MS(m/z)：303(MH⁺) mp：191-192℃製造例２３水素化ナトリウム（６０％油中分散、４００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）中の懸濁液に、メタンスルホンアミド（４７６ｍｇ）を窒素雰囲気下で０〜５℃で加え、混合物を室温で３０分間攪拌し、混合物に２，３，６−トリクロロ−７−ニトロキノキサリン（１．３９ｇ）を０〜５℃で加え、生じた溶液を０〜５℃で１時間攪拌し、冷水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）の混合物に注いだ。６Ｍ塩酸でｐＨ２に調整後、分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物のエタノール（２０ｍｌ）中の懸濁液を３０分間還流し、氷浴内で冷却した。生じた沈殿物を濾取し、エタノールで洗浄し、真空中で乾燥して、２，６−ジクロロ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロキノキサリン（１．５３ｇ）を得た。 IR(KBr)：1560，1538，1454，1168cm^-1 FAB-MS(m/z)：337(M⁺) mp：245℃（分解）製造例２４水素化ナトリウム（６０％油中分散、８００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６ｍｌ）中の懸濁液に、メタンスルホンアミド（９５１ｍｇ）を窒素雰囲気下で０〜５℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物に２，３− ジクロロ−６−フルオロ−７−ニトロキノキサリン（２．６２ｇ）を０〜５℃で加え、生じた溶液を室温で１時間攪拌し、冷水（１３０ｍｌ）と酢酸エチル（１３０ｍｌ）の混合物に注いだ。６Ｍ塩酸でｐＨ２に調整後、生じた沈殿物を濾取し、水と酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥して、２−クロロ−６−フルオロ− ３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロキノキサリン（２．１４ｇ）を得た。 IR(KBr)：1545，1462，1171，858cm^-1 FAB-MS(m/z)：321(M⁺） mp：252-253℃ 下記の化合物（製造例２５ないし２７）を製造例２２ないし２４と実質的に同様にして得た。製造例２５３−クロロ−２−メチルスルホニルアミノ−６−トリフルオロメチルキノキサリン（１．４６ｇ） IR(KBr)：1464，1159，1126cm^-1 FAB-MS(m/z)：326(M⁺) mp：216℃製造例２６２−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−６−メトキシ−７−ニトロキノキサリン（２６０ｍｇ） IR(KBr)：1561，1527，1464，1153cm^-1 APCI-MS(m/z)：333(MH⁺) mp：275℃（分解）製造例２７２−メチルスルホニルアミノ−６−ニトロキノキサリン（１２．４３ｇ） IR(KBr)：1673cm^-1 APCI-MS(m/z)：285(MH⁺) mp：251℃製造例２８水素化ナトリウム（６０％油中分散、４００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の懸濁液に、イソプロパンスルホンアミド（６１６ｍｇ）を窒素雰囲気下で０〜５℃で加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。混合物に２，３−ジクロロ−６−ニトロキノキサリン（１．２２ｇ）を０〜５℃で加え、生じた溶液を、室温まで加温しながら、２時間攪拌し、冷水（２５０ｍｌ）と酢酸エチル（２５０ｍｌ）の混合物に注いだ。混合物を６Ｍ塩酸でｐＨ２に調整した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物のエタノール（４０ｍｌ）中の懸濁液を１５分間還流し、氷浴内で冷却した。生じた沈殿物を濾取し、エタノールで洗浄し、真空中で乾燥して、３−クロロ −２−イソプロピルスルホニルアミノ−６−ニトロキノキサリン（１．１６ｇ）を得た。 IR(KBr)：3236，1533，1460，1429，1346，1170cm^-1 FAB-MS(m/z)：331(M⁺)，133，119. mp：196℃製造例２９水素化ナトリウム（６０％油中分散、２４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の懸濁液に、オクタンスルホンアミド（５８０ｍｇ）を窒素雰囲気下で０〜５℃で加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。混合物に２，３−ジクロロ−６−ニトロキノキサリン（７３２ｍｇ）を０〜５℃で加え、生じた溶液を室温で２時間攪拌し、冷水（２００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）の混合物に注いだ。混合物を６Ｍ塩酸でｐＨ２に調整した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をイソプロピルエーテル（４０ｍｌ）に懸濁し、生じた沈殿物を濾取し、ｎ−ヘキサンとイソプロピルエーテルの混合物（１：１）で洗浄し、真空中で乾燥して、３−クロロ−２− オクチルスルホニルアミノ−６−ニトロキノキサリン（９５１ｍｇ）を得た。 IR(KBr)：3248，1531，1464，1344，1162cm^-1 FAB-MS(m/z)：401(M⁺），225，133 mp：119℃製造例３０水素化ナトリウム（６０％油中分散、７．６８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６６ｍｌ）中の懸濁液に、メタンスルホンアミド（９．１４ｇ）を窒素雰囲気下で０〜１０℃で加え、混合物を０〜１０℃で１０分間攪拌した。混合物に２−クロロキノキサリン（６．５８ｇ）を０〜１０℃で加え、生じた溶液を８０℃で４時間攪拌し、冷水（３５０ｍｌ）と酢酸エチル（３５０ｍｌ）の混合物に注いだ。不溶物を濾去し、分離した水層と酢酸エチル（７００ｍｌ）の混合物を６Ｍ塩酸でｐＨ１．５に調整し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をイソプロピルエーテル（６０ｍｌ）で粉砕し、生じた沈殿物を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して、２−メチルスルホニルアミノキノキサリン（３．３４ｍｇ）を得た。 IR(KBr)：1583，1506，1468，1325，1163，895，764， 509cm^-1 FAB-MS(m/z)：224(MH⁺) mp：159℃製造例３１水素化ナトリウム（６０％油中分散、０．９６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１ｍｌ）中の懸濁液に、ベンゼンスルホンアミド（１．８９ｇ）を窒素雰囲気下で０〜１０℃で加え、混合物を０〜１０℃で１５分間攪拌した。混合物に２−クロロ−６−ニトロキノキサリン（２．１０ｇ）を０〜１０℃で加え、生じた溶液を室温で１時間攪拌し、冷水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）の混合物に注いだ。分離した水層、酢酸エチル（１００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を６Ｍ塩酸でｐＨ１．５に調整し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をエタノールとテトラヒドロフランの混合物から再結晶して、２−フェニルスルホニルアミノ −６−ニトロキノキサリン（１．８４ｇ）を得た。 IR(KBr)：1546，1531，1348，1160cm^-1 APCI-MS(m/z)：331(MH⁺) mp：223-225℃（分解）製造例３２水素化ナトリウム（６０％油中分散、１６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の懸濁液に、３−ピリジンスルホンアミド（３１６ｍｇ）を窒素雰囲気下で０〜５℃で加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。混合物に２，３−ジクロロ−６−ニトロキノキサリン（４８８ｍｇ）を０〜５℃で加え、生じた溶液を５℃で１時間攪拌し、冷水（２００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）の混合物に注いだ。分離した水層を６Ｍ塩酸でｐＨ４に調整した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄した。沈殿物のエタノール（２０ｍｌ）中の懸濁液を１５分間還流し、氷浴内で冷却した。生じた沈殿物を濾取し、エタノールで洗浄し、真空中で乾燥して、３−クロロ−２−［（３−ピリジル）スルホニルアミノ］ −６−ニトロキノキサリン（４２７ｍｇ）を得た。 IR(KBr)：1618，1535，1514，1416，1338cm^-1 APCI-MS(m/z)：366(MH⁺) mp：274℃製造例３３水素化ナトリウム（６０％油中分散、８８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６ｍｌ）中の懸濁液に、スルファミド（１．０６ｇ）を窒素雰囲気下で０〜１０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物に２，３−ジクロロ−６−ニトロキノキサリン（２．４４ｇ）を０〜１０℃で加え、生じた溶液を室温で１時間攪拌し、冷水（２５０ｍｌ）と酢酸エチル（２５０ｍｌ）の混合物に注いだ。分離した水層に、酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加え、混合物を６Ｍ塩酸でｐＨ１．５に調整した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物のエタノール（３４ｍｌ）中の懸濁液を３０分間還流し、氷浴内で冷却した。生じた沈殿物を濾取し、エタノールで洗浄し、真空中で乾燥して、３−クロロ−６−ニトロ−２−スルファミドキノキサリン（１．８８ｇ）を得た。 IR(KBr)：1560，1531，1466，1429，1342，1279，1167cm^-1 FAB-MS(m/z)：303.9(M⁺) mp：205-206℃（分解）製造例３４水素化ナトリウム（６０％油中分散、２４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．３ｍｌ）中の懸濁液に、Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（３２７ｍｇ）を窒素雰囲気下で０〜５℃で加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物に２，３−ジクロロ−６−ニトロキノキサリン（７３２ｍｇ）を０〜５℃で加え、生じた溶液を室温で２時間攪拌し、冷水（８０ｍｌ）と酢酸エチル（８０ｍｌ）の混合物に注いだ。分離した水層に酢酸エチル（８０ｍｌ）を加え、混合物をＩＭ塩酸でｐＨ４に調整した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物から、シリカゲル（１５ｇ）カラムクロマトグラフィーによって、２−［（Ｎ−メチル）メチルスルホニルアミノ］−３−クロロ−６−ニトロキノキサリン（１６０ｍｇ）を得た。 IR(KBr)：1531，1344，1153cm^-1 FAB-MS(m/z)：317(M⁺) mp：173-175℃製造例３５氷冷下で３０℃以下に保持しながら、２（１Ｈ）−キノキサリノン（１４．６２ｇ）をクロロスルホン酸（７３ｍｌ）に加え、反応混合物を窒素雰囲気下で１２０℃で２０時間攪拌した。氷浴内で冷却後、混合物を氷水（６００ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、６−クロロスルホニル−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１９．２５ｇ）を得た。 IR(KBr)：1678，1599，1371，1192，1165，646，604， 501cm^-1 FAB-MS(m/z)：245(MH⁺） mp：198-199℃（分解）製造例３６６−クロロスルホニル−２（１Ｈ）−キノキサリノン（８．５６ｇ）の水（８６ｍｌ）中の懸濁液に、５０％ジメチルアミン水溶液（１１．０４ｍｌ）を室温で滴下した。窒素雰囲気下で６０℃で２時間攪拌後、反応混合物を氷浴内に冷却した。混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ７に調整し、生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、６−（ジメチルアミノ）スルホニル−２（１Ｈ）−キノキサリノン（８．５０ｇ）を得た。 IR(KBr)：1680，1338，1138，957，710，503cm^-1 FAB-MS(m/z)：254(MH⁺) mp：271℃製造例３７６−（ジメチルアミノ）スルホニル−２（１Ｈ）−キノキサリノン（２．５３ｇ）とオキシ塩化燐（２０ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下で２時間還流した。氷浴内で冷却後、反応混合物を氷水（１００ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、２−クロロ−６−（ジメチルアミノ）スルホニルキノキサリン（２．４３ｇ）を得た。 IR(KBr)：1547，1342，1144，1088，947，727，577cm^-1 APCI-MS(m/z)：272(MH⁺） mp：272-273℃（分解）製造例３８水素化ナトリウム（６０％油中分散、７６８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍｌ）中の懸濁液に、メタンスルホンアミド（９１３ｍｇ）を窒素雰囲気下で０〜５℃で加え、混合物を０〜５℃で１０分間攪拌した。混合物に２− クロロ−６−（ジメチルアミノ）スルホニルキノキサリン（２．１７ｇ）を０〜５℃で加え、生じた溶液を室温で３時間攪拌し、冷水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）の混合物に注いだ。分離した水層を酢酸エチルで洗浄し、６Ｍ塩酸でｐＨ２に調整し、氷浴内で３０分間攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、６−（ジメチルアミノ）スルホニル−２−メチルスルホニルアミノキノキサリン（２．２８ｇ）を得た。 IR(KBr)：1579，1471，1335，1142，958，874，721， 571cm^-1 APCI-MS(m/z)：331(MH⁺) mp：232℃製造例３９水素化ナトリウム(6０％油中分散、４００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の懸濁液に、３−クロロ−２−メチルスルホニルアミノ−６ −ニトロキノキサリン（１．５１ｍｇ）を窒素雰囲気下で０〜５℃で加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物にヨウ化メチル（０．７７ｍｌ）を０〜５ ℃で加え、反応混合物を５０℃で１８時間攪拌し、冷水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）の混合物に注いだ。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物から、シリカゲル（２４ｇ）カラムクロマトグラフィーによって、２−［（Ｎ−メチル）メチルスルホニルアミノ］−３−クロロ−６−ニトロキノキサリン（１５０ｍｇ）を得た。 IR(KBr)：1531，1344，1153cm^-1 FAB-MS(m/z)：317(M⁺) mp：173-175℃製造例４０２１ｍｌの２８％アンモニア溶液に、２１ｍｌのアセトン中の９ｇのエタンスルホニルクロライドを５℃で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物から溶媒を留去し、残留物を１５０ｍｌの酢酸エチルと１５０ｍｌのテトラヒドロフランの混合物で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して、５．４ｇのエタンスルホンアミドを褐色油状物として得た。 APCI-MS(m/z)：110(MH⁺) 下記の化合物（製造例４１および４２）を製造例４０と同様にして得た。製造例４１プロパンスルホンアミド IR(KBr)：3348，3259，1317，1290，1140cm^-1 APCI-MS(m/z)：124(MH⁺) mp：52℃製造例４２ブタンスルホンアミド IR(KBr)：3344，3255，1321，1302，1273，1142cm^-1 APCI-MS(m/z)：138(MH⁺) mp：45℃製造例４３２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシアニリン（４．４４ｇ）と３．９ｍｌのトリエチルアミンの、４０ｍｌのＤＭＦ中の攪拌混合物に、１０ｍｌのＤＭＦ中の２．９ｍｌのクロログリオキシル酸エチルを０〜１０℃で加えた。窒素雰囲気下で５℃で１時間攪拌後、生じた溶液を氷水（３００ｍｌ）に注いだ。生じた残留物を濾取し、水で洗浄した。残留物の、２００ｍｌのアセトン中の溶液を、１０８ｇの塩化チタン（ＩＩＩ）溶液と５０ｍｌの水の攪拌混合物に０〜１０℃ で加えた。室温で３時間攪拌後、生じた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、溶媒を留去した。生じた残留物をイソプロピルエーテルで粉砕した。生じた沈殿物を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して、６−トリフルオロメトキシ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）− キノキサリンジオン（２．４３ｇ）を得た。 IR(KBr)：1716，1702，1628，1394，1257cm^-1 FAB-MS(m/z)：247(MH⁺) mp：>280℃製造例４４４−アミノ−３−ニトロベンゾニトリル（４．８９ｇ）と５．０ｍｌのトリエチルアミンの、１００ｍｌのＤＭＦ中の攪拌混合物に、２０ｍｌのＤＭＦ中の４．５ｇのクロログリオキシル酸エチルを０〜１０℃で加えた。窒素雰囲気下で室温で２時間攪拌後、生じた溶液を氷水（８００ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、４−エトキサリルアミノ−３−ニトロベンゾニトリル（７．４３ｇ）を得た。 IR(KBr)：1724，1622，1579，1522，1448cm^-1 FAB-MS(m/z)：263(M⁺) mp：151℃製造例４５２７０ｇの塩化チタン（ＩＩＩ）溶液と１３０ｍｌの水の攪拌混合物に、３９０ｍｌのアセトン中の１３．２ｇの４−エトキサリルアミノ−３−ニトロベンゾニトリルを０〜１０℃で加えた。室温で３時間攪拌後、生じた溶液を氷水（３０００ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、６−シアノ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（８．７７ｇ）を得た。 IR(KBr)：1761，1728，1672，1612，1495cm^-1 FAB-MS(m/z)：187(M⁺) mp：>280℃製造例４６４−メチル−１，２−フェニレンジアミン（２５．５４ｇ）とシュウ酸（３９．６３ｇ）の４Ｍ塩酸（２５５ｍｌ）中の混合物を窒素雰囲気下で４時間還流し、氷浴内で３０分間冷却した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、６−メチル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（３８．７ｇ）を得た。 IR(KBr)：1695，1394cm^-1 APCI-MS(m/z)：177(MH⁺) mp：>280℃ 下記の化合物（製造例４７および４８）を製造例１１と同様にして得た。製造例４７６−メチル−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（６．１６ｇ） IR(KBr)：1700，1539，1400，1323cm^-1 APCI-MS(m/z)：222(MH⁺) mp：>280℃製造例４８６−ニトロ−７−トリフルオロメトキシ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（８２１ｍｇ） IR(KBr)：1728，1703，1618，1547cm^-1 FAB-MS(m/z)：292(MH⁺) mp：>280℃ 下記の化合物（製造例４９）を製造例１６および１７と同様にして得た。製造例４９２，３−ジクロロ−６−ニトロ−７−トリフルオロメトキシキノキサリン IR(KBr)：1622，1539，1485，1352cm^-1 FAB-MS(m/z)：329(MH⁺) mp：97℃製造例５０６−メチル−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（５．９７ｇ）のオキシ塩化燐（６０ｍｌ）中の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で２時間還流した。氷浴内で冷却後、反応混合物を氷水（６００ｍｌ）に注いだ。水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ５に調整後、生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄した。沈殿物の酢酸エチル（２００ｍｌ）中の溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）と食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、２，３−ジクロロ−６「メチル−７−ニトロキノキサリン（４．９７ｇ）を得た。 IR(KBr)：1533，1363，1261，1188，1128，1001cm^-1 mp：139℃製造例５１オキシ塩化燐（７ｍｌ）の攪拌溶液に、１８７ｍｇの６−シアノ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン、４１７ｍｇの五塩化燐と０．５ｍｌのＤＭＦを室温で加え、混合物を窒素雰囲気下で２４時間還流した。室温まで冷却後、生じた溶液を氷水（３００ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、２，３−ジクロロ−６−シアノキノキサリン（１６２ｍｇ）を得た。 IR(KBr)：2231，1545，1485，1257cm^-1 mp：244℃ 下記の化合物（製造例５２ないし６２）を製造例２２ないし２４と実質的に同様にして得た。製造例５２２−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−トリフルオロメトキシキノキサリン IR(KBr)：1624，1568，1541，1458，1350cm^-1 FAB-MS(m/z)：387(MH⁺) mp：209℃製造例５３３−クロロ−６−シアノ−２−メチルスルホニルアミノキノキサリン IR(KBr)：1610，1562，1454，1425，1344cm^-1 FAB-MS(m/z)：283(MH⁺) mp：250℃（分解）製造例５４２−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−６−メチル−７−ニトロキノキサリン IR(KBr)：1562，1533，1450，1360，1336，1165，1078， 972，858cm^-1 APCI-MS(m/z)：317(MH⁺) mp：239℃製造例５５３−クロロ−２−エチルスルホニルアミノ−６−ニトロキノキサリン IR(KBr)：3232，1531，1458，1427，1348，1161cm^-1 FAB-MS(m/z)：317(M⁺) mp：218℃製造例５６２−クロロ−６−フルオロ−３−エチルスルホニルアミノ−７−ニトロキノキサリン IR(KBr)：1626，1564，1537，1458，1431，1342，1161， 1072，852cm^-1 mp：247〜248℃製造例５７３−クロロ−６−ニトロ−２−プロピルスルホニルアミノキノキサリン IR(KBr)：3234，1562，1531，1456，1425，1346，1161cm^-1 FAB-MS(m/z)：331(M⁺) mp：207℃製造例５８２−クロロ−６−フルオロ−３−プロピルスルホニルアミノ−７−ニトロキノキサリン IR(KBr)：1626，1564，1537，1456，1433，1340，1161， 1070，854cm^-1 FAB-MS(m/z)：348(M⁺) mp：235〜236℃製造例５９２−クロロ−６−フルオロ−３−イソプロピルスルホニルアミノ−７−ニトロキノキサリン IR(KBr)：1632，1560，1460，1342，1146，1070，849cm^-1 mp：214℃製造例６０３−クロロ−２−イソプロピルスルホニルアミノ−６−トリフルオロメチルキノキサリン IR(KBr)：1562，1460，1437，1325cm^-1 APCI-MS(m/z)：354(MlH⁺) mp：159℃製造例６１２，６−ジクロロ−３−イソプロピルスルホニルアミノ−７−ニトロキノキサリン IR(KBr)：1541，1444，1346，1146，1072，849cm^-1 FAB-MS(m/z)：365(M⁺) mp：229〜230℃製造例６２２−ブチルスルホニルアミノ−３−クロロ−６−ニトロキノキサリン IR(KBr)：3248，1558，1527，1459，1425，1340，1164cm^-1 FAB-MS(m/z)：345(M⁺) mp：170℃実施例１３−クロロ−２−メチルスルホニルアミノ−６−ニトロキノキサリン（３．０３ｇ）の酢酸（３０ｍｌ）中の懸濁液を窒素雰囲気下で９０分間還流し、生じた溶液を２０℃に冷却した。反応混合物に酢酸エチル（６０ｍｌ）を加えた。氷冷下で３０分間攪拌後、生じた沈殿物を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥して、３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１．７６ｇ）を得た。 IR(KBr)：1673cm^-1 APCI-MS(m/z)：285(MH⁺) mp：251℃実施例２２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロキノキサリン（９６２ｍｇ）の酢酸（１４．４ｍｌ）中の懸濁液を窒素雰囲気下で３時間還流し、生じた溶液を２０℃に冷却した。反応混合物に冷水（７２ｍｌ）を加えた。氷浴内で１５分間攪拌後、生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、６−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（７８０ｍｇ）を得た。 IR(KBr)：1676cm^-1 APCI-MS(m/z)：303(MH⁺) mp：274℃ 下記の化合物（実施例１ないし１０）を実施例１および２と実質的に同様にして得た。実施例３６−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１．７６ｇ） IR(KBr)：1680cm^-1 APCI-MS(m/z)：319(MH⁺) mp：258-260℃実施例４３−メチルスルホニルアミノ−７−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１．１６ｇ） IR(KBr)：1695cm^-1 APCI-MS(m/z)：308(MH⁺) mp：208-209℃実施例５３−メチルスルホニルアミノ−６−メトキシ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１７２ｍｇ） IR(KBr)：1674cm^-1 APCI-MS(m/z)：315(MH⁺) mp：26℃実施例６７−ニトロ−３−スルファミド−２（１Ｈ）−キノキサリノン（３８５ｍｇ） IR(KBr)：1695cm^-1 FAB-MS(m/z)：285(M⁺) mp：251-253℃実施例７３−［（Ｎ−メチル）メチルスルホニルアミノ］−７−ニトロ−２（１Ｈ）− キノキサリノン（８５ｍｇ） IR(KBr)：1674cm^-1 FAB-MS(m/z)：299(MH⁺) mp：233℃（分解）実施例８３−イソプロピルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（５２６ｍｇ） IR(KBr)：1713，1616，1537，1340cm^-1 APCI-MS(m/z)：313(MH⁺) mp：>280℃実施例９３−オクチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（３４７ｍｇ） IR(KBr)：1691，1610，1579，1531，1344cm^-1 APCI-MS(m/z)：383(MH⁺) mp：186℃実施例１０３−(3−ピリジル）スルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（６６ｍｇ） IR(KBr)：1678，1525，1481，1344cm^-1 APCI-MS(m/z)：348(MH⁺) mp：>280℃実施例１１２−メチルスルホニルアミノ−６−ニトロキノキサリン（４．０２ｇ）とモノペルオキシフタル酸マグネシウム塩六水和物（２２．３ｇ）の酢酸（８０ｍｌ）中の混合物を窒素雰囲気下で７０℃で６時間攪拌した。室温まで冷却後、生じた沈殿物を濾去し、濾液を酢酸エチル（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）の混合物に注いだ。分離した有機層を食塩水で洗浄した。有機層と水（２００ｍｌ）の混合物を４Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７に調整し、分離した水層と酢酸エチル（２００ｍｌ）の混合物を６Ｍ塩酸でｐＨ２に調整した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をイソプロピルエーテル（４０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）の混合物で粉砕し、生じた沈殿物を濾取し、イソプロピルエーテルとメタノールの混合物で洗浄し、真空中で乾燥して、３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１．１８ｇ）を得た。 IR(KBr)：1701，1576，1535，1481，1442，1344，1147cm^-1 APCI-MS(m/z)：285(MH⁺) mp：251℃ 下記の化合物（実施例１２ないし１４）を実施例１１と実質的に同様にして得た。実施例１２７−ジメチルアミノスルホニル−３−メチルスルホニルアミノ−２（１Ｈ）− キノキサリノン（２２０ｍｇ） IR(KBr)：1674，1479，1329，1155，972，845，716cm^-1 APCI-MS(m/z)：347(MH⁺) mp：263-264℃実施例１３３−フェニルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１８０ｍｇ） IR(KBr)：1695，1525，1481,1342，1162cm^-1 APCI-MS(m/z)：347(MH⁺） mp：226-227℃（分解）実施例１４３−メチルスルホニルアミノ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（７０４ｍｇ） IR(KBr)：1682，1578，1493，1439，1333，1144，756cm^-1 APCI-MS(m/z)：240(MH⁺) mp：248℃実施例１５３−メチルスルホニルアミノ−６−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（２８４ｍｇ）の濃硫酸（２．８ｍｌ）中の懸濁液に、硝酸（発煙、ｄ＝１．５２）（０．１２ｍｌ）を０〜１０℃で加えた。窒素雰囲気下で４０〜５０℃で７時間攪拌後、反応混合物を冷水（５０ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、３−メチルスルホニルアミノ−６，８−ジニトロ− ２（１Ｈ）−キノキサリノン（１９０ｍｇ）を得た。 IR(KBr)：1709，1628，1539，1493，1435，1340，1146cm^-1 FAB-MS(m/z)：330(MH⁺) mp：235℃実施例１６３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１．２８ｇ）の濃硫酸（１３ｍｌ）中の懸濁液に、硝酸（発煙、ｄ＝１．５２）（０．５６ｍｌ）を０〜１０℃で加えた。窒素雰囲気下で０〜１０℃で３０分間、室温で２０時間攪拌後、反応混合物を冷水（１３０ｍｌ）に注ぎ、氷浴内で１時間攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、３−メチルスルホニルアミノ−６，７−ジニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（７１１ｍｇ）を得た。 IR(KBr)：1686，1547，1331，1159，858cm^-1 FAB-MS(m/z)：330(MH⁺) mp：244-245℃実施例１７３−メチルスルホニルアミノ−７−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン（６１５ｍｇ）の濃硫酸（６．１５ｍｌ）中の懸濁液に、硝酸（発煙、ｄ＝１．５２）（０．１０ｍｌ）を０〜１０℃で加えた。窒素雰囲気下で０〜１０℃で２時間、室温で１時間攪拌後、反応混合物を冷水（５０ｍｌ）に注ぎ、氷浴内で３０分間攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、３−メチルスルホニルアミノ−６−ニトロ−７−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン（６６０ｍｇ）を得た。 IR(KBr)：1697cm^-1 APCI-MS(m/z)：353(MH⁺) mp：225℃実施例１８３−メチルスルホニルアミノ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（５９８ｍｇ）の濃硫酸（６ｍｌ）中の懸濁液に、硝酸カリウム（２７８ｍｇ）を０〜５℃で加えた。窒素雰囲気下で室温で３時間攪拌後、生じた溶液を氷水（６０ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、３−メチルスルホニルアミノ−６−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（６３０ｍｇ）を得た。 IR(KBr)：1695，1622，1587，1543，1325，1153，858cm^-1 APCI-MS(m/z)：285(MH⁺) mp：267-268℃実施例１９６−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（３０２ｍｇ）とイミダゾール（２０４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の溶液を窒素雰囲気下で１４０℃で２０時間攪拌し、２０℃に冷却し、冷水（６０ｍｌ）と酢酸エチル（６０ｍｌ）の混合物に注いだ。６Ｍ塩酸でｐＨ３に調整後、生じた沈殿物を濾取し、水と酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥して、６−（１−イミダゾリル）−３−メチルスルホニルアミノ− ７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（２５０ｍｇ）を得た。 IR(KBr)：1680cm^-1 FAB-MS(m/z)：351(M⁺) mp：>280℃ 下記の化合物（実施例２０ないし３０）を実施例１および２と実質的に同様にして得た。実施例２０３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−トリフルオロメトキシ−２（１Ｈ）−キノキサリノン IR(KBr)：1698，1579，1541，1487，1446cm^-1 APCI-MS(m/z)：369(MH⁺) mp：275℃（分解）実施例２１７−シアノ−３−メチルスルホニルアミノ−２（１Ｈ）−キノキサリノン IR(KBr)：1687，1614，1572，1483，1440cm^-1 FAB-MS(m/z)：265(MH⁺) mp：287℃（分解）実施例２２３−メチルスルホニルアミノ−６−メチル−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン IR(KBr)：1687，1578，1529，1333cm^-1 APCI-MS(m/z)：299(MH⁺) mp：264〜265℃実施例２３３−エチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン IR(KBr)：1712，1639，1618，1342cm^-1 APCI-MS(m/z)：299(MH⁺) mp：255℃実施例２４６−フルオロ−３−エチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン IR(KBr)：1682，1576，1531，1493，1443，1406，1342， 1144，849cm^-1 APCI-MS(m/z)：317(MH⁺） mp：117〜118℃実施例２５３−プロピルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン IR(KBr)：1711，1616，1537，1344cm^-1 FAB-MS(m/z)：313(M⁺) mp：269℃実施例２６６−フルオロ−３−プロピルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン IR(KBr)：1686，1574，1539，1489，1431，1335，1147， 840cm^-1 APCI-MS(m/z)：331(MH⁺) mp：230℃実施例２７６−フルオロ−３−イソプロピルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ） −キノキサリノン IR(KBr)：1714，1545，1435，1331，1138cm^-1 APCI-MS(m/z)：331(MH⁺) mp：>280℃実施例２８３−イソプロピルスルホニルアミノ−７−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）− キノキサリノン IR(KBr)：1709，1639，1612，1236cm^-1 APCI-MS(m/z)：336(MH⁺) mp：259℃実施例２９６−クロロ−３−イソプロピルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）− キノキサリノン IR(KBr)：1701，1537，1342，1140cm^-1 APCI-MS(m/z)：347(MH⁺) mp：277℃実施例３０３−ブチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン IR(KBr)：1713，1616，1537，1344cm^-1 APCI-MS(m/z)：327(MH⁺) mp：228℃実施例３１水素化ナトリウム（６０％油中分散、１６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の懸濁液に、トリフルオロメタンスルホンアミド（２９８．２ｍｇ）を窒素雰囲気下で０〜５℃で加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。混合物に２，３−ジクロロ−６−ニトロキノキサリン（４８８ｍｇ）を０〜５ ℃で加え、生じた溶液を３時間攪拌し、室温まで加温し、冷水（１５０ｍｌ）と酢酸エチル（１５０ｍｌ）の混合物に注いだ。有機層を食塩水、０．５ＮＨＣｌと食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物の酢酸（１０ｍｌ）中の溶液を３時間還流し、氷浴内で冷却した。混合物に５０ｍｌの水を加え、混合物を５℃で１５分間攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、７−ニトロ−３−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１５４ｍｇ）を得た。 IR(KBr)：1716，1628，1606，1529，1344cm^-1 FAB-MS(m/z)：339(MH⁺)実施例３２６−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（６０４ｍｇ）と２−メチルイミダゾール（８２１ｍｇ）の１，３− ジメチル−２−イミダゾリジノン（６ｍｌ）中の溶液を窒素雰囲気下で１４０℃ で１４時間攪拌し、２０℃に冷却し、酢酸エチル（９０ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、粗製生成物を得た。生成物を１，３− ジメチル−２−イミダゾリジノン／水から再結晶して、６−（２−メチル−１− イミダゾリル）−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（２１４ｍｇ）を得た。 IR(KBr)：1668，1661，1510，1477，1325，1225，1088， 780，872cm^-1 FAB-MS(m/z)：365(MH⁺) mp：>280℃実施例３３６−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（６０４ｍｇ）と４−メチルイミダゾール（８２１ｍｇ）の１，３− ジメチル−２−イミダゾリジノン（６ｍｌ）中の溶液を窒素雰囲気下で１４０℃ で１２時間攪拌し、２０℃に冷却し、酢酸エチル（９０ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、粗製生成物を得た。粗製生成物を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン／水から再結晶して、６−（４−メチル− １−イミダゾリル）−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）− キノキサリノン（６１ｍｇ）と６−（５−メチル−１−イミダゾリル）−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（３９ｍｇ）を得た。（１）６−（４−メチル−１−イミダゾリル）−３−メチルスルホニルアミノ −７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン IR(KBr)：1674，1618，1512，1471，1321，1261，1103， 970，854cm^-1 FAB-MS(m/z)：365(MH⁺) mp：>280℃ （２）６−（５−メチル−１−イミダゾリル）−３−メチルスルホニルアミノ −７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン IR(KBr)：1682，1522，1479，1321，1255，1111，976， 868cm^-1 FAB-MS(m/z)：365(MH⁺) mp：>280℃ 下記の化合物（実施例３４および３５）を実施例１９と実質的に同様にして得た。実施例３４６−（１−イミダゾリル）−３−エチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（２８０ｍｇ） IR(KBr)：1680，1516，1475，1323，1109cm^-1 APCI-MS(m/z)：365(MH⁺) mp：>280℃実施例３５６−（１−イミダゾリル）−３−プロピルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（７４７ｍｇ） IR(KBr)：1682，1518，1475，1327，1111cm^-1 APCI-MS(m/z)：379(MH⁺) mp：276℃実施例３６６ｍｌの硝酸（発煙）を７−シアノ−３−メチルスルホニルアミノ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１３２ｍｇ）に５℃で加えた。窒素雰囲気下で室温で４８時間攪拌後、生じた溶液を氷水（６０ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、７−シアノ−３−メチルスルホニルアミノ−６ −ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（４８ｍｇ）を得た。 IR(KBr)：1709，1639，1610，1542，1336cm^-1 FAB-MS(m/z)：310(MH⁺) mp：>280℃実施例３７３−イソプロピルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１９２ｍｇ）の濃硫酸（５ｍｌ）中の懸濁液に、０．０８ｍｌの硝酸（発煙）を０〜５℃で加えた。窒素雰囲気下で５０℃で２時間攪拌後、生じた溶液をに氷水（１００ｍｌ）注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、３−イソプロピルスルホニルアミノ−６，７−ジニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１１３ｍｇ）を得た。 IR(KBr)：1702，1620，1583，1547，1495，1450，1338cm^-1 FAB-MS(m/z)：358(MH⁺) mp：253℃実施例３８３−イソプロピルスルホニルアミノ−７−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）− キノキサリノン（３５３ｍｇ）の濃硫酸（５ｍｌ）中の懸濁液に、０．１２ｍｌの硝酸（発煙）を０〜５℃で加えた。窒素雰囲気下で室温で２時間攪拌後、生じた溶液を氷水（２００ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、３−イソプロピルスルホニルアミノ−６−ニトロ−７−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン（３１８ｍｇ）を得た。 IR(KBr)：1693，1626，1581，1547，1500，1346cm^-1 FAB-MS(m/z)：345(M⁺) mp：163℃（分解）製造例６３３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン（１２．６ｇ）のＤＭＦ（Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド）（２００ｍｌ）中の攪拌溶液に、ｐ−メトキシベンジルクロライド（１３．５ｍｌ）とＫ₂ＣＯ₃（１３．８ｇ）を室温で加え、混合物を４０℃で１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。油状残留物をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、アンモニア溶液（２８％、２００ｍｌ）を加えた。反応混合物を、攪拌しながら１２時間還流した。減圧濃縮して油状物を得て、これを水（５００ｍｌ）に溶解し、６ＮＨＣｌでｐＨ３．５に調整した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、粗製生成物を得て、これを、ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ（１０：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、２−メチル−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリドン（５．５６ｇ）を得た。 APCI-MS(m/z)：246(MH⁺)製造例６４実施例４１と同様に、ＤＭＳＯ（８０ｍｌ）中のＫＯＨ（８６％、３．１８ｇ）と２−（ジメチルアミノ）エタンチオール塩酸塩（４．７８１ｇ）で１２０℃ で２時間処理して、６−フルオロ−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（３．３８ｇ）を６−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−７− ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（４．７２ｇ）に変換した。 APCI-MS(m/z)：311(MH⁺)製造例６５６−フルオロ−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（４．５０ｇ）、４−メルカプトピリジン（２．４５ｇ）と粉末炭酸カリウム（３．０４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６７．５ｍｌ）中の混合物を窒素雰囲気下で１２０℃で３時間攪拌し、１５℃に冷却し、冷水（３４０ｍｌ）に注いだ。混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ７に調整し、生じた沈殿物を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。沈殿物の水（５０ｍｌ）中の懸濁液を１Ｍ塩酸でｐＨ２に調整し、沈殿物を濾取した。沈殿物の水（５０ｍｌ）中の懸濁液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６．５に調整し、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、７−ニトロ−６−（ピリジン−４−イルチオ）−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（４．６０ｇ）を得た。 IR(KBr)：1707，1578，1527，1500，1387，1338， 1302cm^-1 FAB-MS(m/z)：317(MH⁺) mp：>280℃製造例６６６−フルオロ−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（２．２５ｇ）とナトリウムチオメトキシド（２．５０ｇ）の１，３−ジメチル−２ −イミダゾリジノン（２３ｍｌ）中の混合物を窒素雰囲気下で８０℃で４時間攪拌し、冷水（２００ｍｌ）に注いだ。混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ３に調整し、生じた沈殿物を濾取し、真空中で乾燥した。沈殿物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）から再結晶して、６−メチルチオ−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（１．３５ｇ）を得た。 IR(KBr)：1724，1686，1525，1392，1308cm^-1 APCI-MS(m/z)：254(MH⁺) mp：>280℃製造例６７６−フルオロ−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（２．２５ｇ）、ジメチルアミン（５０％水溶液、１．８０ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下で８０℃で２時間攪拌し、１０℃に冷却し、冷水（１６０ｍｌ）に注いだ。混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ６に調整し、氷浴内で３０分間攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、６−ジメチルアミノ−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（２．４５ｇ）を得た。 IR(KBr)：1691，1639，1541，1385，1288cm^-1 APCI-MS(m/z)：251(MH⁺) mp：>280℃製造例６８６−フルオロ−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（３．３８ｇ）、１−メチルピペラジン（３．３３ｍｌ）と１，３−ジメチル−２− イミダゾリジノン（３０．４ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下で１２０℃で２時間攪拌し、２０℃に冷却し、ジイソプロピルエーテル（１５０ｍｌ）に注いだ。溶媒をデカントし、油状残留物を水（１５０ｍｌ）に懸濁した。混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ２に調整し、次いで１Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ５に調整した。氷浴内で３０分間攪拌後、生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、６− （４−メチルピペラジン−１−イル）−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン塩酸塩（５．４０ｇ）を得た。 IR(KBr)：1695，1630，1545，1497，1389，1292cm^-1 APCI-MS(m/z)：306(MH⁺) mp：>260℃（分解）下記の化合物（製造例６９ないし７３）を製造例１６と同様にして得た。製造例６９６−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−７−ニトロ−２，３−ジクロロキノキサリン FAB-MS(m/z)：384(MH⁺)製造例７０２，３−ジクロロ−７−ニトロ−６−（ピリジン−４−イルチオ）キノキサリン塩酸塩 IR(KBr)：1612，1522，1477，1346，1153，1007，806cm^-1 APCI-MS(m/z)：353(MH⁺) mp：256-260℃製造例７１２，３−ジクロロ−６−メチルチオ−７−ニトロキノキサリン IR(KBr)：1605，1527，1348，1261，1153，1012cm^-1 APCI-MS(m/z)：290(MH⁺) mp：225℃（分解）製造例７２２，３−ジクロロ−６−ジメチルアミノ−７−ニトロキノキサリン IR(KBr)：1616，1539，1510，1387，1269，1165，1134， 1009cm^-1 APCI-MS(m/z)：287(MH⁺) mp：256-260℃製造例７３２，３−ジクロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−ニトロキノキサリン塩酸塩 IR(KBr)：1616，1531，1458，1286，1223，1142，1011， 982，523cm^-1 APCI-MS(m/z)：342(MH⁺） mp：242-244℃（分解）下記の化合物（製造例７４ないし８０）を製造例２２ないし２４と実質的に同様にして得た。製造例７４２−クロロ−６−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロキノキサリン APCI-MS(m/z)：406(MH⁺)製造例７５２−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−（ピリジン−４ −イルチオ）キノキサリン IR(KBr)：1527，1471，1329，1151cm^-1 APCI-MS(m/z)：412(MH⁺) mp：242-245℃（分解）製造例７６２−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−６−メチルチオ−７−ニトロ−キノキサリン IR(KBr)：1605，1554，1524，1446，1323，1159，1074， 976，858cm^-1 APCI-MS(m/z)：349(MH⁺) mp：>280℃製造例７７２−クロロ−６−ジメチルアミノ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ −キノキサリン IR(KBr)：1620，1531，1462，1375，1155，1070，860cm^-1 APCI-MS(m/z)：346(MH⁺） mp：219-220℃（分解）製造例７８２−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−６−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−７−ニトロキノキサリン塩酸塩 IR(KBr)：1618，1533，1462，1348，1151，1074，976， 856cm^-1 APCI-MS(m/z)：401(MH⁺) mp：214-216℃（分解）製造例７９２−クロロ−６−フルオロ−７−ニトロ−３−（ピリジン−３−イルスルホニルアミノ）キノキサリン APCI-MS(m/z)：384(MH⁺)製造例８０２−クロロ−６−フルオロ−７−ニトロ−３−トリフルオロメチルスルホニルアミノキノキサリン製造例８１製造例１６と実質的に同様に、ＰＯＣｌ₃（２０ｍｌ）とＤＭＦ（３ｍｌ）で還流下で２時間処理して、１，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−９−メチル−６−ニトロピリド［３，４−ｆ］キノキサリン−２，３−ジオン（１．１ｇ）を２，３−ジクロロ−９−メチル−６−ニトロ−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］キノキサリン（７６２ｍｇ）に変換した。 FAB-MS(m/z)：314(MH⁺)製造例８２製造例２２ないし２４と実質的に同様に、ＤＭＦ（８ｍｌ）中のＭｅＳＯ₂ＮＨ₂（１４３ｍｇ）とＮａＨ（１２０ｍｇ）で５℃で２時間処理して、製造例８１で得られた化合物（４７０ｍｇ）を、２−メチルスルホニルアミノ−３−クロロ−６−ニトロ−９−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３，４ −ｆ］キノキサリン（４５８ｍｇ）に変換した。 FAB-MS(m/z)：372(MH⁺)製造例８３製造例１１と実質的に同様に、ＫＮＯ₃（３．３４ｇ）と濃Ｈ₂ＳＯ₄（６４ｍｌ）で室温で４時間処理して、１，４−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］キノキサリン−２，３−ジオン（６．４ｇ）を、６−ニトロ−１，４−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］キノキサリン−２，３−ジオン（６．４５ｇ）に変換した。 APCI-MS(m/z)：259(MH⁺)製造例８４製造例１６と実質的に同様に、ＰＯＣｌ₃（１０ｍｌ）とＤＭＦ（１ｍｌ）で還流下で３時間処理して、６−ニトロ−１，４−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］キノキサリン−２，３−ジオン（１．０３ｇ）を、２，３−ジクロロ−６−ニトロピリド［３，２−ｆ］キノキサリン（８６７ｍｇ）に変換した。 FAB-MS(m/z)：296(MH⁺）製造例８５製造例２２ないし２４と実質的に同様に、ＤＭＦ（８ｍｌ）中のＭｅＳＯ₂ＮＨ２（１７１ｍｇ）とＮａＨ（１４４ｍｇ）で５℃で２時間処理して、製造例８４で得られた化合物（５３０ｍｇ）を、２−メチルスルホニルアミノ−３−クロロ−６−ニトロピリド［３，２−ｆ］キノキサリン（４９５ｍｇ）に変換した。 APCI-MS(m/z)：354(MH⁺) 下記の化合物（実施例３９および４０）を実施例１９と実質的に同様にして得た。実施例３９６−（１−イミダゾリル）−３−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−７− ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン APCI-MS(m/z)：405(MH⁺)実施例４０６−（１−イミダゾリル）−３−（３−ピリジルスルホニルアミノ）−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン APCI-MS(m/z)：414(MH⁺)実施例４１６−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（９．０７ｇ）、ＫＯＨ（８６％、３．９１ｇ）と４−ヒドロキシピリジン（４．２８ｇ）のＤＭＳＯ（９０ｍｌ）中の攪拌懸濁液を１２０℃で５時間加熱し、氷水に注いだ。生じた溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ４．５に調整した。生じた沈殿物を濾取し、水、ＭｅＯＨとイソプロピルエーテルで洗浄し、３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１１．２ｇ）を得た。 APCI-MS(m/z)：378(MH⁺) 元素分析：C₁₄H₁₁N₅O₆S₁ 計算値：C 44.56，H 2.94，N 18.56 実測値：C 44.66，H 2.78，N 18.21 下記の化合物（実施例４２ないし４５）を実施例４１と実質的に同様にして得た。実施例４２３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン APCI-MS(m/z)：378(MH⁺)実施例４３３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−（３−ニトロ−４−オキソ− １，４−ジヒドロピリジン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン APCI-MS(m/z)：423(MH⁺)実施例４４６−（３−アミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）−３ −メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン酢酸塩 FAB-MS(m/z)：393(MH⁺)(遊離化合物）実施例４５６−［２−メチル−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル］−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ −２（１Ｈ）−キノキサリノン FAB-MS(m/z)：528(MH⁺)実施例４６６−［２−メチル−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル］−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ −２（１Ｈ）−キノキサリノン（３０ｍｇ）のＴＦＡ（３ｍｌ）中の溶液を５℃ で１時間攪拌した。反応混合物をＩＰＥで希釈した。生じた沈殿物を濾取し、ＩＰＥで洗浄して、３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１９ｍｇ）を得た。 FAB-MS(m/z)：408(MH⁺)実施例４７２−クロロ−６−ジメチルアミノ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロキノキサリン（３４６ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（１０．５ｍｌ）とアニソール（３．５ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で室温で２４時間、４０℃で３０分間攪拌した。混合物をジイソプロピルエーテル（７０ｍｌ）に注ぎ、生じた沈殿物を濾取し、ジィソプロピルエーテルで洗浄した。沈殿物の水（３０ｍｌ）中の懸濁液を１Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ１２に調整し、生じた溶液を１Ｍ塩酸でｐＨ３に調整した。氷浴内で３０分間攪拌後、生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、６−ジメチルアミノ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（２５８ｍｇ）を得た。 IR(KBr)：1670，1587，1522，1147，1061，984，885cm^-1 FAB-MS(m/z)：328(MH⁺) mp：212℃実施例４８２−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−６−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−７−ニトロキノキサリン塩酸塩（４３７ｍｇ）とトリフルオロ酢酸（６．６ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下で室温で２４時間攪拌した。混合物をジイソプロピルエーテル（６６ｍｌ）に注ぎ、生じた沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。沈殿物の水（４０ｍｌ）中の懸濁液を１Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調整し、生じた溶液を１Ｍ塩酸でｐＨ１に調整した。氷浴内で３０分間攪拌後、生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、３− メチルスルホニルアミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン塩酸塩（３８０ｍｇ）を得た。 IR(KBr)：1691，1527，1352，1147，984，860cm^-1 APCI-MS(m/z)：383(MH⁺) mp：277-278℃（分解）下記の化合物（実施例４９および５０）を実施例４８と実質的に同様にして得た。実施例４９６−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−３−メチルスルホニルアミノ−７− ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン FAB-MS(m/z)：388(MH⁺)実施例５０６−フルオロ−７−ニトロ−３−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−２（１Ｈ）−キノキサリノン APCI-MS(m/z)：357(MH⁺)実施例５１２−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−６−メチルチオ−７−ニトロキノキサリン（５２２ｍｇ）の酢酸（１０．４ｍｌ）中の懸濁液を窒素雰囲気下で３時間還流し、混合物を２０℃に冷却した。生じた沈殿物を濾取し、酢酸で洗浄し、真空中で乾燥した。沈殿物の水（６０ｍｌ）中の懸濁液を１Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ１１に調整し、生じた溶液を１Ｍ塩酸でｐＨ３．５に調整した。氷浴内で１時間攪拌後、生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、３− メチルスルホニルアミノ−６−メチルチオ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（４３０ｍｇ）を得た。 IR(KBr)：1681，1576，1518，1479，1433，1346，1311， 1155，968，860cm^-1 FAB-MS(m/z)：331(MH⁺) mp：>280℃実施例５２２−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−（ピリジン−４ −イルチオ）キノキサリン（１８０ｍｇ）の酢酸（７．２ｍｌ）中の懸濁液を窒素雰囲気下で９０分間還流し、生じた溶液を２０℃に冷却した。反応混合物に冷水（５０ｍｌ）を加えた。混合物を１Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ５に調整した。氷浴内で３０分間攪拌後、生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−（ピリジン−４−イルチオ）−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１１８ｍｇ）を得た。 IR(KBr)：1686，1516，1464，1113cm^-1 APCI-MS(m/z)：394(MH⁺) mp：269-271℃（分解）実施例５３３−（３−ピリジルスルホニルアミノ）−６−フルオロ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノンを実施例５２と実質的に同様にして得た。 APCI-MS(m/z)：366(MH⁺)実施例５４３−メチルスルホニルアミノ−６−メチルチオ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（９９ｍｇ）のＡｃＯＨ（３ｍｌ）中の攪拌懸濁液に、１ＮＨＣｌ（０．1ｍｌ）と過酸化水素水溶液（３０％、０．０８４ｍｌ）を５℃で加え、混合物を室温で４時間攪拌した。溶液をＩＰＥで希釈し、生じた沈殿物を濾取した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液として、ＡｃＯＥｔ次いでＡｃＯＥｔ：ＡｃＯＨ＝３０：１）に付して、３−メチルスルホニルアミノ−６−メチルスルホニル−７−ニトロ−２（1Ｈ）−キノキサリノン（２４ｍｇ）を得た。 FAB-MS(m/z)：363(MH⁺) 元素分析:C₁₀H₁₀N₄O₇S₂ 計算値：C 33.15，H 2.78，N 15.46 実測値：C 33.31，H 2.80，N 15.28実施例５５６−（２−イミダゾリルスルホニル）−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノンを実施例５４と実質的に同様にして得た。 FAB-MS(m/z)：415(MH⁺)実施例５６３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリン（４．５ｇ）のＨ₂Ｏ（３１７ｍｌ）中の攪拌懸濁液に、０．１ＮＮａＯＨ（１５８ｍｌ）を５℃で加え、攪拌を５℃で３０分間継続した。濾過後、濾液を凍結乾燥して、３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（1Ｈ）−キノキサリノン（４．７８ｇ）のナトリウム塩を得た。 IR(KBr)：1672，1522，1471，1336cm^-1 APCI-MS(m/z)：285(MH⁺)（遊離化合物） FAB-MS(m/z)：307(MH⁺)（ナトリウム塩）実施例５７６−（１−イミダゾリル）−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノンのナトリウム塩を実施例５６と実質的に同様にして得た。 IR(KBr)1682，1651，1475cm^-1 FAB-MS(m/z)：373(MH⁺)(ナトリウム塩）下記の化合物（実施例５８および５９）を実施例１１と実質的に同様にして得た。実施例５８６−（２−イミダゾリルチオ）−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ− ２（１Ｈ）−キノキサリノン FAB-MS(m/z)：383(MH⁺) 元素分析：C₁₂H₁₀N₆O₅S₂+1.2H₂O 計算値：C 35.68，H 3.09，N 20.80 実測値：C 35.74，H 2.89，N 20.50実施例５９２−アセチルアミノ−３−（３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン−６−イルチオ）プロピオン酸 APCI-MS(m/z)：446(MH⁺) 下記の化合物（実施例６０および６１）を実施例４８と実質的に同様にして得た。実施例６０７，８，９，１０−テトラヒドロ−２−メチルスルホニルアミノ−９−メチル −６−ニトロピリド［３，４−ｆ］キノキサリン−３（４Ｈ）−オン FAB-MS(m/z)：354(MH⁺)実施例６１２−メチルスルホニルアミノ−６−ニトロピリド［３，２−ｆ］キノキサリン −３（４Ｈ）−オン APCI-MS(m/z)：336(MH⁺)製造例８６２，３−ジアミノピリジン（１５．０８ｇ）とシュウ酸（２４．８５ｇ）の４Ｍ塩酸（１５０ｍｌ）中の混合物を窒素雰囲気下で４時間還流し、氷浴内で３０分間冷却した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄した。沈殿物の水（１５０ｍｌ）中の懸濁液を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ４．６に調整し、生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１７．５７ｇ）を得た。 IR(KBr)：1695，1464，1381cm^-1 APCI-MS(m/z)：164(MH⁺) mｐ：>280℃製造例８７ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（４．８９ｇ）の濃硫酸（４９ｍｌ）中の懸濁液に、６０％硝酸（ｄ＝１．３８）（９．１４ｍｌ）を０〜１０℃で滴下した。窒素雰囲気下で８０℃で２４時間攪拌後、生じた溶液を氷水（３００ｍｌ）に注ぎ、混合物を氷浴内で３０分間攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄した。沈殿物の水（４０ｍｌ）中の懸濁液を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ６に調整した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、６，７−ジニトロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（３．３２ｇ）を得た。 IR(KBr)：1713，1618，1549，1390，1346，845cm^-1 mp：>280℃製造例８８６，７−ジニトロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（２．５３ｇ）のオキシ塩化燐（２５ｍｌ）中の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２５ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で９０分間還流した。氷浴内で冷却後、反応混合物を氷水（１２５ｍｌ）に注いだ。水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ５に調整後、生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、２，３−ジクロロ−６，７−ジニトロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（４．９７ｇ）を得た。 IR(KBr)：1599，1552，1348，1317，1254，1158， 1014cm^-1 mp：171-173℃製造例８９水素化ナトリウム（６０％油中分散、１６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．８ｍｌ）中の懸濁液に、メタンスルホンアミド（１９０ｍｇ）を窒素雰囲気下で０〜５℃で加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。混合物に２，３−ジクロロ−６，７−ジニトロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５８０ｍｇ）を０〜５℃で加え、生じた溶液を０〜５℃で２時間攪拌し、冷水（６０ｍｌ）と酢酸エチル（６０ｍｌ）の混合物に注いだ。分離した水層を１Ｍ塩酸でｐＨ４に調整し、酢酸エチル（６０ｍｌ）で洗浄した。水層を塩化ナトリウムで飽和し、テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をｎ−ヘキサンで粉砕し、生じた沈殿物を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥して、２−クロロ−３ −メチルスルホニルアミノ−６，７−ジニトロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５７０ｍｇ）を得た。 IR(KBr)：1664，1531，1485，1412，1319，1254，1095， 939cm^-1 mp：236℃（分解）実施例６２２−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−６，７−ジニトロピリド［２，３ −ｂ］ピラジン（４８８ｍｇ）の酢酸（９．８ｍｌ）中の懸濁液を窒素雰囲気下で２時間還流し、生じた溶液を２０℃に冷却した。反応混合物に、イソプロピルェーテル（９８ｍｌ）を加えた。生じた沈殿物を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄した。粉末を水に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８とし、１Ｍ塩酸でｐＨ２に氷冷下で調整した。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、３−メチルスルホニルアミノ−６，７−ジニトロピリド［２，３− ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１６２ｍｇ）を得た。 IR(KBr)：1697，1574，1535，1448，1350，1335，1153， 1030，972，839cm^-1 mp：222℃実施例６３実施例５６と実質的に同様にして、３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ −６−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノンのナトリウム塩を得た。 IR(KBr)：1684，1643，1556，1518，1504cm^-1 下記の化合物（実施例６４および６５）を実施例４１と実質的に同様にして得た。実施例６４６−（３−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）−３ −メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン APCI-MS(m/z)：456(M⁺)実施例６５３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−（３−フェニル−４−オキソ −１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン APCI-MS(m/z)：454(MH⁺)製造例９０２−ニトロ−４−ブロモアニリン（０．２ｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５３ｍｇ）のトルエン（１５ｍｌ）中の懸濁液に、フェニルボロン酸（０．１７ｇ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ溶液、１．５ｍｌ）とエタノール（４ｍｌ）を加えた。生じた混合物を加熱し、２時間還流した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、有機層を分離し、これを水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して残留物を得て、これを、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（３％〜２０％、Ｖ／Ｖ）で溶離するシリカゲル（５０ｍｌ）クロマトグラフィーに付して、２−ニトロ−４−フェニルアニリン（０．１７ｇ）を得た。 IR(KBr)：3481，3352，1639，1592，1554，1523， 1491cm^-1 APCI-MS(m/z)：215(MH⁺)製造例９１２−ニトロ−４−フェニルアニリン（７．４８ｇ）とトリエチルアミン（１２．１ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中の混合物に、クロログリオキシル酸エチル（５．２ｍｌ）を５〜１５℃で加えた。５℃で１時間攪拌後、生じた混合物を水（３００ｍｌ）と酢酸エチル（３００ｍｌ）の混合物に入れた。有機層を分離し、これを炭酸水素ナトリウム水溶液、塩酸（０．１Ｎ）と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して沈殿物を得て、これを濾取し、真空中で乾燥して、Ｎ−エトキサリル−２−ニトロ−４−フェニルアニリン（８．３６ｇ）を得た。 IR(KBr)：3311，1718，1577，1529，1493，1444cm^-1 製造例９２塩化チタン（ＩＩＩ）（塩酸中約２０％溶液、１００ｍｌ）と水（５８ｍｌ）の混合物に、Ｎ−エトキサリル−２−ニトロ−４−フェニルアニリン（５．８２ｇ）のアセトン（１７５ｍｌ）中の懸濁液を０〜１０℃で加えた。室温で３時間攪拌後、生じた混合物を氷水（８００ｍｌ）に入れた。生じた沈殿物を濾取し、水で十分に洗浄し、真空中で乾燥して、６−フェニル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）− キノキサリンジオン（４．２６ｇ）を得た。 IR(KBr)：1720，1670，1612cm^-1 FAB-MS(m/z)：239.1(MH⁺)製造例９３６−フェニル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（０．１ｇ）の濃硫酸（１ｍｌ）中の溶液に、硝酸カリウム（４３ｍｇ）を−２０℃で加えた。− ２０℃で３０分間攪拌後、生じた混合物を氷水（２０ｍｌ）に入れた。アンモニア水溶液（２８％）で混合物のｐＨを約２に調整後、生じた沈殿物を濾取し、水で十分に洗浄し、真空中で乾燥して、７−ニトロ−６−（４−ニトロフェニル） −２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（９１ｍｇ）を得た。 IR(KBr)：1720，1693，1398，1342cm^-1 APCI-MS(m/z)：329(MH⁺)製造例９４２，３−ジクロロ−７−ニトロ−６−（４−ニトロフェニル）キノキサリン（０．１８ｇ）を、７−ニトロ−６−（４−ニトロフェニル）−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（０．２０ｇ）から、製造例１６と実質的に同様にして得た。 IR(KBr)：1597，1527，1373，1342，1261，1176，1143cm^-1 製造例９５２−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−（４−ニトロフェニル）キノキサリン（０．１７ｇ）を、２，３−ジクロロ−７−ニトロ−６− （４−ニトロフェニル）キノキサリン（０．２０ｇ）とメタンスルホンアミド（５２ｍｇ）から実施例２２ないし２４と実質的に同様にして得た。 IR(KBr)：1533，1358，1155cm^-1 実施例６６３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−（４−ニトロフェニル）−２ −（１Ｈ）−キノキサリノン（１４４ｍｇ）を、２−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−（４−ニトロフェニル）キノキサリン（１６３ｍｇ）から、実施例４８と実質的に同様にして得た。 IR(KBr)：1700，1537，1394，1354cm^-1 APCI-MS(m/z)：406(MH⁺)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｂ 25/36 ６２６ＳＡ６１Ｋ 31/498 31/495 ６０４ 31/4985 ６０５Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/12 401/12 401/14 401/14 403/04 403/04 403/12 403/12 471/04 １２０ 471/04 １２０ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＵＳ

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の式［式中、Ｒ¹はアルキル基、ハロ（低級）アルキル基、アミノ基、アリール基または複素環基、Ｒ²は水素または低級アルキル基、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に、水素、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン，低級アルキル基、ハロ（低級）アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ（低級）アルコキシ基、ジ（低級）アルキルアミノ基、置換基を１個またはそれ以上有していてもよいアリール基、置換基を１個またはそれ以上有していてもよい複素環基、置換基を１個またはそれ以上有していてもよい低級アルキルチオ基、複素環チオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルアミノスルホニル基または複素環スルホニル基、で表される基、をそれぞれ意味する。］で表される縮合複素環式化合物およびその塩。２．Ｒ¹が低級アルキル基、高級アルキル基、トリハロ（低級）アルキル基、アミノ基、フェニル基、または窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、Ｒ²は水素または低級アルキル基、Ｒ³およびＲ⁴が、それぞれ独立に、水素；シアノ基；ニトロ基；ハロゲン；低級アルキル基；トリハロ（低級）アルキル基；低級アルコキシ基；トリハロ（低級）アルコキシ基；ジ（低級）アルキルアミノ基；ニトロを１ないし３個有していてもよいフェニル基；窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、または窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素単環基であって、その各々は低級アルキル、オキソ、ニトロ、アミノ、低級アルコキシを１ないし３個有していてもよいフェニル（低級）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびフェニルよりなる群から選択された置換基を１ないし３個有していてもよい；ジ（低級）アルキルアミノ、保護されたアミノおよびカルボキシよりなる群から選択された置換基を１ないし３個有していてもよい低級アルキルチオ基；複素環部分が、窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基である複素環チオ基；低級アルキルスルホニル基；低級アルキルアミノスルホニル基；または複素環部分が、窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基である複素環スルホニル基、である請求項１に記載の化合物。３．下記の式（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ請求項２に定義の通りである。）で表される請求項２に記載の化合物およびその塩。４．Ｒ¹が低級アルキル基、高級アルキル基、トリハロ（低級）アルキル基、アミノ基、フェニル基またはピリジル基、Ｒ²が水素または低級アルキル基、Ｒ³およびＲ⁴が、それぞれ独立に、水素；シアノ基；ニトロ基；ハロゲン；低級アルキル基；トリハロ（低級）アルキル基；低級アルコキシ基；トリハロ（低級）アルコキシ基；ジ（低級）アルキルアミノ基；ニトロを１ないし３個有していてもよいフェニル基；イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基またはピペラジニル基であって、その各々は低級アルキル、オキソ、ニトロ、アミノ、低級アルコキシを１ないし３個有していてもよいフェニル（低級）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびフェニルよりなる群から選択された置換基を１ないし３個有していてもよい；ジ（低級）アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノおよびカルボキシよりなる群から選択された置換基を１ないし３個有していてもよい低級アルキルチオ基；ピリジルチオ基、イミダゾリルチオ基；低級アルキルスルホニル基；ジ（低級）アルキルアミノスルホニル基；またはイミダゾリルスルホニル基、である請求項３に記載の化合物。５．Ｒ¹が低級アルキル基、Ｒ²が水素、Ｒ³が水素；イミダゾリル基；またはオキソを有するジヒドロピリジル基、Ｒ⁴がニトロ基、である請求項４に記載の化合物。６．３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−2（１Ｈ）−キノキサリノンで表される請求項５に記載の化合物およびそのナトリウム塩。７．６−（１−イミダゾリル）−３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ− ２（１Ｈ）−キノキサリノンで表される請求項５に記載の化合物およびそのナトリウム塩。８．３−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−６−（４−オキソ−１，４− ジヒドロピリジン−１−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノンで表される請求項５に記載の化合物およびそのナトリウム塩。９．下記の式（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ請求項２に定義の通りである。）で表される請求項２に記載の化合物。１０．下記の式（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ請求項２に定義の通りである。）で表される請求項２に記載の化合物。１１．下記の式（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ請求項２に定義の通りである。）で表される請求項２に記載の化合物。１２．請求項１に記載の化合物またはその塩の製造法であって、１）式で表される化合物またはその塩を、ハロゲンのオキソへの変換反応に付すか、または２）式で表される化合物またはその塩を、オキソの導入反応に付すか、または３）式で表される化合物またはその塩を、ニトロ化反応に付して、式で表される化合物またはその塩を得るか、または４）式で表される化合物またはその塩を、式で表される化合物またはその塩と反応させて、式で表される化合物またはその塩を得るか、または５）式で表される化合物またはその塩を、酸化反応に付して、式１に定義の通りであり、てもよい含窒素複素環基、置換基を１個またはそれ以上有していてもよい低級アルキルチオ基または複素環チオ基、Ｒ⁵はハロゲン、Ｒ⁶は脱離基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。１３．下記の式り、Ｒ⁵はハロゲン、をそれぞれ意味する。］で表される化合物またはその塩。１４．下記の式りであり、Ｒ⁶は脱離基、を意味する。］で表される化合物またはその塩。１５．医薬として許容される担体または賦形剤と共に、請求項１に記載の縮合複素環式化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。１６．請求項１に記載の縮合複素環式化合物または医薬として許容されるその塩の、医薬の製造への使用。１７．請求項１に記載の縮合複素環式化合物または医薬として許容されるその塩の医薬としての使用。１８．請求項１に記載の縮合複素環式化合物または医薬として許容されるその塩をヒトまたは動物に投与することからなる、不安、鬱病、精神分裂病、てんかん、認識障害、発作、脳虚血、頭部損傷、脊髄損傷、心停止、低血糖、低酸素、痙攣、脳浮腫、アルツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、パーキンソン病、アヘン耐性および禁断症状の予防および／または治療方法。