JP2000506901A - カカオ抽出化合物及び同一物を製造及び使用するための方法 - Google Patents

カカオ抽出化合物及び同一物を製造及び使用するための方法

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Abstract

(57)【要約】 ココア抽出物、化合物、それらの組合せ、及びそれらを含有する組成物（例えば、ポリフェノール、プロシアニジン）、そのようなココア抽出物、化合物、及び組成物を調製する方法、並びにそれらの用途が開示され請求される。特に、Ａか式（Ｉ）で表わされるモノマーである式Ａnで表わされるポリマー化合物：

Description

【発明の詳細な説明】 カカオ抽出化合物及び同一物を製造及び使用するための方法 関連出願の引用 引用例として米国特許同時係属出願の１９９６年９月６日に提出された第０８ ／７０９，４０６号、１９９６年４月２日に提出された第０８／６３１，６６１ 号、及び１９９４年１０月３日に提出された第０８／３１７，２２６号（現在の 米国特許第５，５５４，６４５号）及びＰＣＴ／ＵＳ９６／０４４９７が記載さ れており、これらは各々参照してここに組み込まれている。発明の分野 本発明は、カカオ抽出物類、及び好ましくはプロシアニジン類を富裕に含むポ リフェノール類のようなそれらから作られた化合物類に関する。本発明はさらに 、そうした抽出物類及び化合物類を調製するための方法、並びに、例えば抗腫瘍 薬、抗酸化薬、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ酵素阻害剤、シクロオキシゲナーゼ 及び／又はリポキシゲナーゼ・モジュレーター、ＮＯ（一酸化窒素）又はＮＯシ ンターゼ・モジュレーター、非ステ ロイド性抗炎症薬、アポプトシスモジュレーター、血小板凝集モジュレーター、 血中又はｉｎ ｖｉｖｏ中糖モジュレーター、抗菌薬及び酸化的ＤＮＡ損傷の阻 害剤のようなそれらについての使用に関する。 参考文書はそれについて各々明らかにするために全文を引用して本開示におい て言及されるか、若しくは明細書の最後で請求の範囲の前の参考文献の章に記載 されている。これらの参考文書は本発明の分野に属し、言及された各参考文書は それによって参照してここに組み込まれている。発明の背景 ポリフェノール類は、様々な植物中で広範囲に発生し、その一部は食物連鎖を 構成している、信じられないほど多種多様な化合物群である（Ｆｅｒｒｅｉｒａ ら，１９９２）。一部の場合、それらはヒトの栄養にとって重要なクラスの化合 物を表している。ポリフェノール類の一部は無栄養性であると考えられるが、健 康に有益な影響を与える可能性があるためにこれらの化合物への関心か高まって きた。 例えば、クエルセチン（フラボノイドの１種）は実験的動物試験において抗癌 活性を有することが証明されている（Ｄｅｓ ｈｎｅｒら，１９９１及びＫａｔｏら，１９８３）。（＋）ーカテキン及び（− ）−エピカテキン（フラバン−３−オールズ）は白血病ウイルス逆転写酵素活性 を阻害する（Ｃｈｕら，１９９２）ことが証明されている。ノボタニン（オリゴ マー加水分解可能なタンニン）も又抗腫瘍活性を有していることが証明されてい る（Ｏｋｕｄａら，１９９２）。さらに統計学的な報告書は、日本における茶の 生産地域で肺癌死亡率が有意に低いことを証明している。没食子酸エピガロカテ キンは、マウス皮膚腫瘍を阻害する薬理学的に活性な、緑茶に含まれている物質 でるあると報告されている（Ｏｋｕｄａら，１９９２）。エラグ酸も又、様々な 動物腫瘍モデルにおいて抗癌活性を有していることが証明されている（Ｂｕｋｈ ａｒｔａら，１９９２）。最後に、プロントシアニジンのオリゴマー類はキッコ ーマン株式会社によって抗突然変異物質としての使用について特許が付与されて いる。実際に近年、食物中のフェノール化合物及び実験的動物モデルにおける腫 瘍発生に及ぼすそれらの調節の領域はアメリカ化学協会の第２０２回国内会議で 発表されている（Ｈｏら，１９９２；Ｈｕａｎｇら，１９９２）。 しかし、これらの報告書はいずれもカカオ抽出物類又はそれ らからの化合物類、そうした抽出物類又はそれらからの化合物類を調製するため の方法、又はカカオ抽出物類又はそれらからの化合物類についての抗腫瘍薬、抗 酸化薬、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ酵素阻害剤、シクロオキシゲナーゼ及び／ 又はリポキシゲナーゼ・モジュレーター、ＮＯ（一酸化窒素）又はＮＯシンター ゼ・モジュレーター、非ステロイド抗炎症薬、アポプトシスモジュレーター、血 小板凝集モジュレーター、血中又はｉｎ ｖｉｖｏ中糖モジュレーター、抗菌薬 、又は酸化的ＤＮＡ損傷阻害剤としての何らの使用についても教示しても提案し てもいない。発明の目的及び要約 未発酵カカオ豆は実質的レベルのポリフェノール類を含有しているので、本発 明者らは例えばカカオ内の化合物類であるカカオ抽出物類についてカカオからそ うした化合物類を抽出し、抽出物類を活性についてスクリーニングすることによ って類似の活性及び使用を明らかにできる可能性があると考えた。国立ガン研究 所は、彼らの大規模な天然物選択プログラムの一部として抗癌活性について様々 なテオブロマ（Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ）属及びヘラニア（Ｈｅｒｒａｎｉａ）属を スクリーニング した。だがカカオ組織の一部の抽出物類では低レベルの活性が報告されたため、 研究は続行されなかった。そこで、抗腫瘍又は抗癌の技術では、カカオおよびそ の抽出物類は有用であるとは見なされなかった；つまり、抗腫瘍又は抗癌の技術 における教示は当業者を抗癌療法としてカカオおよびその抽出物類を使用するこ とから遠ざけている。 カカオポリフェノール類が果たす香辛料開発への寄与を試験するために数多く の分析学的手法が開発されたので（Ｃｌａｐｐｅｒｔｏｎら，１９９２）、本発 明者らは、抗腫瘍又は抗癌技術における知識に反して、類似方法を適用して抗癌 活性についてのスクリーニングのためにサンプルを調製することを決意した。驚 くべきことに、例えば国立ガン研究所のスクリーニングのような当業技術におけ る知識には反して、本発明者らはプロシアニジン類を含有しているカカオポリフ ェノール抽出物類が抗癌薬又は抗腫瘍薬として重大な有用性を有していることを 発見した。 さらに、本発明者らはプロシアニジン類を含有しているカカオ抽出物類及びカ カオ抽出物類からの化合物類が抗腫瘍薬、抗酸化薬、ＤＮＡトポイソメラーゼＩ Ｉ酵素阻害剤、シクロオキ シゲナーゼ及び／又はリポキシゲナーゼ・モジュレータ一、ＮＯ（一酸化窒素） 又はＮＯシンターゼ・モジュレーター、非ステロイド抗炎症薬、アポプトシスモ ジュレーター、血小板凝集モジュレーター、血中又はｉｎ ｖｉｖｏ中糖モジュ レーター、抗菌薬、及び酸化的ＤＮＡ損傷阻害剤としての有用性を有しているこ とを証明する。 本発明の目的は、カカオ抽出物及び／又はそれからの化合物類を製造するため の方法を提供することである。 本発明のもう１つの目的は、カカオ抽出物及び／又はそれからの化合物を提供 することである。 本発明のさらにもう１つの目的は、式Ａnの高分子化合物を提供することであ るが、式中、Ａは下記の式を有する単量体であり： 式中、ｎは少なくとも１つの末端単量体単位Ａ、及び複数の追加の単量体単位 があるように２〜１８の整数であり； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖であり； 隣接単量体間の結合が４、６、又は８位で起こり； ４位での追加の単量体単位の結合がα又はβ立体化学構造を有しており； Ｘ、Ｙ及びＺは、少なくとも１つの末端単量体単位に関して、それへの追加の 単量体単位の結合が４位にあってＹ＝Ｚ＝水素であることを条件に、単量体単位 Ａ、水素及び糖から構成される基から選択されており； 糖は任意にいずれかの位置で例えばエステル結合によってフェノール部分と置 換されており、 さらに製薬学的に容認できる塩又はそれらの誘導体（酸化生成物を含む）であ る。 本発明のさらになおもう１つの目的は、式Ａnの高分子化合物を提供すること であるが、式中、Ａは下記の式を有する単量体であり： 式中、ｎは２〜１８、例えば３〜１８の整数であり； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖であり； 隣接単量体が（４→６）又は（４→８）によって４位で結合し； Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｘ及びＹが隣接単量体であればＺが水素又は糖であり、Ｘ及 びＺが隣接単量体であればＹが水素又は糖であること、さらに２個の末端単量体 単位中少なくとも１つに関して、隣接単量体単位の結合が４位にあって任意にＹ ＝Ｚ＝水素であることを条件に、各々が水素、糖又は隣接単量体であり； ４位での追加の単量体単位の結合がα又はβ立体化学構造を有しており； 糖は任意にいずれかの位置で例えばエステル結合によってフ ェノール部分と置換されており、 さらに製薬学的に容認できる塩又はそれらの誘導体（酸化生成物を含む）であ る。 本発明のもう１つの目的は、抗酸化薬組成物を提供することである。 本発明の別の目的は、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ酵素活性の阻害を証明する ことである。 本発明のさらに別の目的は、腫瘍又は癌を治療するための方法を提供すること である。 本発明のさらに又別の目的は、抗癌薬、抗腫瘍薬又は抗新生物薬組成物を提供 することである。 本発明の又別の目的は、抗菌薬組成物を提供することである。 本発明のさらに又別の目的は、シクロオキシゲナーゼ及び／又はリポキシゲナ ーゼ・モジュレーター組成物を提供することである。 本発明の又さらに別の目的は、ＮＯ又はＮＯシンターゼ・モジュレーター組成 物を提供することである。 本発明のさらに別の目的は、非ステロイド抗炎症薬組成物を提供することであ る。 本発明のもう１つの目的は、血中又はｉｎ ｖｉｖｏ中糖モジュレーター組成 物を提供することである。 本発明のさらにまた別の目的は、患者を抗腫瘍薬、抗酸化薬、抗菌薬、シクロ オキシゲナーゼ及び／又はリポキシゲナーゼ・モジュレーター、ＮＯ若しくはＮ Ｏシンターゼ・モジュレーター、非ステロイド性抗炎症薬モジュレーター、及び ／又は血中若しくはｉｎ ｖｉｖｏ中糖モジュレーター組成物を用いて治療する ための方法を提供することである。 本発明の追加の目的は、酸化的ＤＮＡ損傷を阻害するための組成物及び方法を 提供することである。 本発明のもう１つの追加の目的は、血小板凝集モジュレーションのための組成 物及び方法を提供することである。 本発明のさらにもう１つの追加の目的は、アポプトシスモジュレーションのた めの組成物及び方法を提供することである。 本発明のさらにもう１つの目的は、上記の組成物のいずれかを製造するための 方法を提供することである。 さらに、本発明の１つの目的は、上記の方法において使用するため、又は上記 の組成物物類を調製するためのキットを提供することである。 驚くべきことに、カカオ抽出物類及びそれからの化合物類は抗腫瘍、抗癌又は 抗新生物活性を有している、又は抗酸化薬組成物である、又はＤＮＡトポイソメ ラーゼＩＩ酵素活性を阻害する、又は抗菌性である、又はシクロオキシゲナーゼ 及び／又はリポキシゲナーゼ・モジュレーターである、又はＮＯ若しくはＮＯシ ンターゼ・モジュレーターである、又は非ステロイド性抗炎症薬である、又はア ポプトシスモジュレーターである、又は血小板凝集モジュレーターである、又は 血中若しくはｉｎ ｖｉｖｏ中糖モジュレーターである、又は酸化的ＤＮＡ損傷 の阻害剤であることが発見されている。 従って、本発明は実質的に純粋カカオ抽出物類及びそれらからの化合物類を提 供する。抽出物類又は化合物類は好ましくはカカオプロシアニジン類、少なくと も（−）エピカテキン、（＋）カテキン、プロシアニジンＢ−２、２〜１２又は ３〜１２、好ましくは２〜５若しくは４〜１２、より好ましくは３〜１２、最も 好ましくは５〜１２のような２〜１８、例えば３〜１８のプロシアニジンのオリ ゴマー類、プロシアニジンＢ−５、プロシアニジンＡ−２及びプロシアニジンＣ −１から選択された少なくとも１種のカカオプロシアニジンを含むポリフェノー ル類 のようなポリフェノール類を含んでいる。 本発明はさらに、実質的に純粋なカカオ抽出物類又はそれらからの化合物又は プロシアニジン類を富裕に含むポリフェノール類のような合成カカオポリフェノ ール類及び適切な担体、例えば製薬学的、獣医学的又は食物科学的に容認できる 担体を含んでいる抗腫瘍薬、抗癌薬若しくは抗新生物薬、又は抗酸化薬、又はＤ ＮＡトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、又は抗菌薬、又はシクロオキシゲナーゼ及び ／又はリポキシゲナーゼ・モジュレーター、又はＮＯ若しくはＮＯシンターゼ・ モジュレーター、非ステロイド抗炎症薬、アポプトシスモジュレーター、血小板 凝集モジュレーター、血中若しくはｉｎ ｖｉｖｏ中糖モジュレーター、又は酸 化的ＤＮＡ損傷阻害剤組成物を提供する。カカオ抽出物類又はそれらからの化合 物類は好ましくはカカオプロシアニジン類を含有している。カカオ抽出物類又は それらからの化合物類は、好ましくはカカオ豆を砕いて粉々にし、その粉末を脱 脂し、さらにその粉末から活性化合物を抽出及び精製することによって得られる 。 本発明はさらに、患者に有効な量の実質的に純粋なカカオ抽出物類又はそれら からの化合物類又は合成カカオポリフェノー ル類又はプロシアニジン類及び担体、例えば製薬学的、獣医学的又は食物科学的 に容認できる担体を含んでいる組成物を投与することを含有している、抗腫瘍薬 、抗ガン剤若しくは抗新生物剤、又は抗酸化薬、又はＤＮＡトポイソメラーゼＩ Ｉ阻害剤、又は抗菌薬、又はシクロオキシゲナーゼ及び／又はリポキシゲナーゼ ・モジュレーター、又はＮＯ若しくはＮＯシンターゼ・モジュレーター、非ステ ロイド抗炎症薬、アポプトシスモジュレーター、血小板凝集モジュレーター、血 中若しくはｉｎ ｖｉｖｏ中糖モジュレーター、又は酸化的ＤＮＡ損傷阻害剤に よる治療の必要のある患者を治療するための方法を包括している。カカオ抽出物 類又はそれらからの化合物類はカカオプロシアニジン類であり得る；及び、好ま しくはカカオ豆を砕いて粉々にし、粉末を脱脂し、及び粉末から活性化合物を抽 出して精製することによって入手される。 さらに、本発明は実質的に純粋なカカオ抽出物類又はそれらからの化合物類又 は合成カカオポリフェノール類又はプロシアニジン類及びカカオ抽出物類又はそ れらからの化合物類又は合成カカオポリフェノール類又はプロシアニジン類と混 合するために適切な例えば製薬学的、獣医学的又は食物科学的に容認で きる担体を含んでいる、抗腫瘍薬、抗ガン剤若しくは抗新生物剤、又は抗酸化薬 、又はＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、又は抗菌薬、又はシクロオキシゲナ ーゼ及び／又はリポキシゲナーゼ・モジュレーター、又はＮＯ若しくはＮＯシン ターゼ・モジュレーター、非ステロイド抗炎症薬、アポプトシスモジュレーター 、血小板凝集モジュレーター、血中若しくはｉｎ ｖｉｖｏ中糖モジュレーター 、又は酸化的ＤＮＡ損傷阻害剤による治療の必要のある患者を治療するためのキ ットを提供する。 本発明は、図３８Ａ〜３８Ｐ及び３９Ａ〜３９ＡＡに示されているような化合 物類を提供する；及ひ現在は４→６及び４→８の結合がは好ましい。 本発明はさらに又、本発明の化合物類を含んでいる食物保存用又は調製用組成 物類、及び組成物類を食物に添加することによって食物を調製又は保存するため の方法を包含している。 さらに、本発明はなおさらに発明化合物類を含んでいるＤＮＡトポイソメラー ゼＩＩ阻害剤及び適切な担体若しくは希釈剤、さらに該組成物の投与によるそう した治療の必要のある患者を治療するための方法を包含している。 カカオ抽出物を含む上記の実施態様を広く考察すると、本発 明はさらに発明化合物類がカカオ抽出物の代用としてもしくはカカオ抽出物とし て使用されるような実施態様も包含している。従って、本発明はカカオ抽出物類 及び発明化合物類に関して上記のものに類似するキット、方法及び組成物を包含 している。 これら及びその他の目的及び実施態様は開示されているか、又は下記の詳細な 説明から明白になるであろう。図面の簡単な説明 下記の詳細な説明は添付の図面を参照することによってより理解されるであろ う： 図１は、粗カカオプロシアニジン類の分別から得られた代表的なゲル浸透クロ マトグラムを示している。 図２Ａは、未発酵カカオから抽出されたカカオプロシアニジン類の分離（溶出 プロフィール）を示す代表的な逆相ＨＰＬＣクロマトグラムを示している。 図２Ｂは、未発酵カカオから抽出されたカカオプロシアニジン類の分離を示す 代表的な順相ＨＰＬＣクロマトグラムを示している。 図３は、数種の代表的なプロシアニジン構造を示している。 図４Ａ〜４Ｅは、抗癌又は抗新生物活性についてスクリーニ ングするときに使用される５つのフラクションの代表的なＨＰＬＣクロマトグラ ムを示している。 図５及び６Ａ〜６Ｄは、カカオ抽出物と癌細胞であるＡＣＨＮ（図５）及びＰ Ｃ−３（図６Ａ〜６Ｄ）との用量反応関係を示している（フラクション生存率ｖ ｓ．用量、μｇ／ｍＬ）；Ｍ＆Ｍ２ Ｆ４／９２、Ｍ＆ＭＡ＋Ｅ Ｕ１２Ｐ１、 Ｍ＆ＭＢ＋Ｅ Ｙ１９２Ｐ１、Ｍ＆ＭＣ＋Ｅ Ｕ１２Ｐ２、Ｍ＆ＭＤ＋Ｅ Ｕ１ ２Ｐ２。 図７Ａ〜７Ｈは、カカオプロシアニジンのフラクションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、 Ａ＋Ｂ、Ａ＋Ｅ、及びＡ＋ＤとＰＣ−３細胞系との典型的な用量反応関係を示し ている（フラクション生存率ｖｓ．用量、μｇ／ｍＬ）；ＭＭ−１Ａ ０２１２ Ｐ３、ＭＭ−１ Ｂ ０１６２Ｐ１、ＭＭ−１ Ｃ ０１２２Ｐ３、ＭＭ−１ Ｄ ０１２２Ｐ３、ＭＭ−１ Ｅ ０２９２Ｐ８、ＭＭ−１ Ａ／Ｂ ０２９２ Ｐ６、ＭＭ−１ Ａ／Ｅ ０２９２Ｐ６、ＭＭ−１ Ａ／Ｄ ０２９２Ｐ６。 図８Ａ〜８Ｈは、カカオプロシアニジンのフラクションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、 Ａ＋Ｂ、Ｂ＋Ｅ、及びＤ＋ＥとＫＢ鼻咽頭／Ｈｅｌａ細胞系との典型的な用量反 応関係を示している（フラ クション生存率ｖｓ．用量、μｇ／ｍＬ）；ＭＭ−１Ａ０９２Ｋ３、ＭＭ−１ Ｂ ０２１２Ｋ５、ＭＭ−１ Ｃ ０１６２Ｋ３、ＭＭ−１ Ｄ ０２１２Ｋ５ 、ＭＭ−１ Ｅ ０２９２Ｋ５、ＭＭ−１ Ａ／Ｂ ０２９２Ｋ３、ＭＭ−１ Ｂ／Ｅ ０２９２Ｋ４、ＭＭ−１ Ｄ／Ｅ ０２９２Ｋ５。 図９Ａ〜９Ｈは、カカオプロシアニジンのフラクションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、 Ｂ＋Ｄ、Ａ＋Ｅ、及びＤ＋ＥとＨＣＴ−１１６細胞系との典型的な用量反応関係 を示している（フラクション生存率ｖｓ．用量、μｇ／ｍＬ）；ＭＭ−１ Ｃ ０１９２Ｈ５、Ｄ ０１９２Ｈ５、Ｅ ０１９２Ｈ５、ＭＭ−１ Ｂ＆Ｄ ０２ ６２Ｈ２、Ａ／Ｅ ０２６２Ｈ３、ＭＭ−１ Ｄ＆Ｅ０２６２Ｈ１。 図１０Ａ〜１０Ｈは、カカオプロシアニジンのフラクションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、 Ｅ、Ｂ＋Ｄ、Ｃ＋Ｄ、及びＡ＋ＥとＡＣＨＮ腎細胞系との典型的な用量反応関係 を示している（フラクション生存率ｖｓ．用量、μｇ／ｍＬ）；ＭＭ−１ Ａ ０９２Ａ５、ＭＭ−１ Ｂ ０９２Ａ５、ＭＭ−１ Ｃ ０１９２Ａ７、ＭＭ− １ Ｄ ０１９２Ａ７、Ｍ＆Ｍ１ Ｅ ０１９２Ａ７、ＭＭ−１ Ｂ＆Ｄ ０３ ０２Ａ６、ＭＭ−１ Ｃ＆Ｄ ０３０ ２Ａ６、ＭＭ−１ Ａ＆Ｅ ０２６２Ａ６。 図１１Ａ〜１１Ｈは、カカオプロシアニジンのフラクションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、 Ｅ、Ａ＋Ｅ、Ｂ＋Ｅ、及びＣ＋ＥとＡ−５４９肺細胞系との間の典型的な用量反 応関係を示している（フラクション生存率ｖｓ．用量、μｇ／ｍＬ）；ＭＭ−１ Ａ ０１９２５８、ＭＭ−１ Ｂ ０９２５６、ＭＭ−１ Ｃ ０１９２５９ 、ＭＭ−１ Ｄ ０１９２５８、ＭＭ−１ Ｅ ０１９２５８、ＭＭ−１ Ａ／ Ｅ ０２６２５４、ＭＭ−１ Ｂ＆Ｅ ０３０２５５、ＭＭ−１ Ｃ＆Ｅ Ｎ６ ２５５。 図１２Ａ〜１２Ｈは、カカオプロシアニジンのフラクションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、 Ｅ、Ｂ＋Ｃ、Ｃ＋Ｄ、及びＤ＋ＥとＳＫ−５黒色腫細胞系との典型的な用量反応 関係を示している（フラクション生存率ｖｓ．用量、μｇ／ｍＬ）；ＭＭ−１ Ａ ０２１２Ｓ４、ＭＭ−１ Ｂ ０２１２Ｓ４、ＭＭ−１ Ｃ ０２１２Ｓ４ 、ＭＭ−１ Ｄ ０２１２Ｓ４、ＭＭ−１ Ｅ Ｎ３２Ｓ１、ＭＭ−１ Ｂ＆Ｃ Ｎ３２Ｓ２、ＭＭ−１ Ｃ＆Ｄ Ｎ３２Ｓ３、ＭＭ−１ Ｄ＆Ｅ Ｎ３２Ｓ３ 。 図１３Ａ〜１３Ｈは、カカオプロシアニジンのフラクションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、 Ｅ、Ｂ＋Ｃ、Ｃ＋Ｅ、及びＤ＋ＥとＭＣＦ− ７乳癌細胞系との典型的な用量反応関係を示している（フラクション生存率ｖｓ ．用量、μｇ／ｍＬ）；ＭＭ−１ Ａ Ｎ２２Ｍ４、ＭＭ−１ Ｂ Ｎ２２Ｍ４ 、ＭＭ−１ Ｃ Ｎ２２Ｍ４、ＭＭ−１ Ｄ Ｎ２２Ｍ３、ＭＭ−１ Ｅ ０３ ０２Ｍ２、ＭＭ−１ Ｂ／Ｃ ０３０２Ｍ、ＭＭ−１ Ｃ＆Ｅ Ｎ２２Ｍ３、Ｍ Ｍ−１ Ｄ＆Ｅ Ｎ２２Ｍ３。 図１４は、カカオプロシアニジン（特にフラクションＤ）とＣＣＲＦ−ＣＥＭ Ｔ細胞白血病細胞系との典型的な用量反応関係を示している（Ｃｅｌｌｓ／ｍ Ｌｖｓ．増殖日数；白い丸は対照群、黒い丸は１２５μｇフラクションＤ、白い 逆三角は２５０μｇフラクションＤ、黒い逆三角は５００μｇフラクションＤ） 。 図１５Ａは、フラクションＤ＋Ｅを用いて処置されたＭＣＦ−７ ｐ１６８乳 癌細胞に対するＸＴＴ及びクリスタルバイオレット細胞毒性アッセイの比較を示 している（白い丸はＤＴＴ及び黒い丸はクリスタルバイオレット）。 図１５Ｂは、ＵＩＴ−１カカオ遺伝型から入手した様々なレベルの粗ポリフェ ノール類を用いて処置されたＭＤＡ ＭＢ２３１乳癌細胞系から入手した典型的 な用量反応曲線を示してい る（吸光度（５４０ｎｍ）ｖｓ．日数；白い丸は対照群、黒い丸は賦形剤、白い 逆三角は２５０μｇ／ｍＬ、黒い逆三角は１００μｇ／ｍＬ、白い四角は１０μ ｇ／ｍＬである；２．０の吸光度がプレート読み取り装置の最高値で、必ずしも 細胞数を表してはいない可能性がある）。 図１５Ｃは、ＵＩＴ−１カカオ遺伝型から入手した様々なレベルの粗ポリフェ ノール類を用いて処置されたＰＣ−３前立腺癌細胞系から入手した典型的な用量 反応曲線を示している（吸光度（５４０ｎｍ）ｖｓ．日数；白い丸は対照群、黒 い丸は賦形剤、白い逆三角は２５０μｇ／ｍＬ、黒い逆三角は１００μｇ／ｍＬ 、白い四角は１０μｇ／ｍＬである）。 図１５Ｄは、ＵＩＴ−１カカオ遺伝型から入手した様々なレベルの粗ポリフェ ノール類を用いて処置されたＭＣＦ−７ ｐ１６８乳癌細胞系から入手した典型 的な用量反応曲線を示している（吸光度（５４０ｎｍ）ｖｓ．日数；白い丸は対 照群、黒い丸は賦形剤、白い逆三角は２５０μｇ／ｍＬ、黒い逆三角は１００μ ｇ／ｍＬ、白い四角は１０μｇ／ｍＬ、黒い四角は１μｇ／ｍＬである；２．０ の吸光度がプレート読み取り装置の最高値で、必ずしも細胞数を表してはいない 可能性がある）。 図１５Ｅは、ＵＩＴ−１カカオ遺伝型から入手した様々なレベルの粗ポリフェ ノール類を用いて処置されたＨｅｌａ子宮頸癌細胞系から入手した典型的な用量 反応曲線を示している（吸光度（５４０ｎｍ）ｖｓ．日数；白い丸は対照群、黒 い丸は賦形剤、白い逆三角は２５０μｇ／ｍＬ、黒い逆三角は１００μｇ／ｍＬ 、白い四角は１０μｇ／ｍＬである；２．０の吸光度がプレート読み取り装置の 最高値で、必ずしも細胞数を表してはいない可能性がある）。 図１５Ｆは、様々なカカオポリフェノールのフラクションを用いて処置された Ｈｅｌａ子宮頸癌細胞系に対する細胞毒性効果を示している（吸光度（５４０ｎ ｍ）ｖｓ．日数；白い丸は１００μｇ／ｍＬのフラクションＡ−Ｅ、黒い丸は１ ００μｇ／ｍＬのフラクションＡ−Ｃ、白い逆三角は１００μｇ／ｍＬのフラク ションＤ＆Ｅである；２．０の吸光度がプレート読み取り装置の最高値で、必ず しも細胞数を表してはいない可能性がある）。 図１５Ｇは、様々なカカオポリフェノールのフラクションを用いて処置された ＳＫＢＲ−３乳癌細胞系に対する１００μｌ／ｍＬでの細胞毒性効果を示してい る（吸光度（５４０ｎｍ） ｖｓ．日数；白い丸は１００μｇ／ｍＬ、黒い丸はフラクションＡ−Ｃ、白い逆 三角はフラクションＤ＆Ｅである）。 図１５Ｈは、カカオプロシアニジンのフラクションＤ＋ＥとＨｅｌａ細胞との 典型的な用量反応曲線を示している（吸光度（５４０ｎｍ）ｖｓ．日数；白い丸 は対照群、黒い丸は１００μｇ／ｍＬ、白い逆三角は７５μｇ／ｍＬ、黒い逆三 角は５０μｇ／ｍＬ、白い四角は２５μｇ／ｍＬ、黒い四角は１０μｇ／ｍＬで ある；２．０の吸光度がプレート読み取り装置の最高値で、必ずしも細胞数を表 してはいない可能性がある）。 図１５１は、カカオプロシアニジンのフラクションＤ＋ＥとＳＫＢＲ−３細胞 との典型的な用量反応曲線を示している（吸光度（５４０ｎｍ）ｖｓ．日数；白 い丸は対照群、黒い丸は１００μｇ／ｍＬ、白い逆三角は７５μｇ／ｍＬ、黒い 逆三角は５０μｇ／ｍＬ、白い四角は２５μｇ／ｍＬ、黒い四角は１０μｇ／ｍ Ｌである）。 図１５Ｊは、軟質寒天クローニングアッセイを用いたカカオプロシアニジンの フラクションＤ＋ＥとＨｅｌａ細胞との典型的な用量反応関係を示している（棒 グラフ；コロニー数ｖｓ．対照群、１、１０、５０、及び１００μｇ／ｍＬ）。 図１５Ｋは、８種のカカオ遺伝型から入手した粗ポリフェノール抽出物を用い て処置された場合のＨｅｌａ細胞の増殖阻害を示している（％対照群ｖｓ．濃度 、μｇ／ｍＬ；白い丸はＣ−１、黒い丸はＣ−２、白い逆三角はＣ−３、黒い逆 三角はＣ−４、白い四角はＣ−５、黒い四角はＣ−６、白い三角はＣ−７、黒い 三角はＣ−８である；Ｃ−１＝ＵＦ−１２：園芸品種＝トリニタリオ（Ｔｒｉｎ ｉｔａｒｉｏ）及び種類はＵＦ−１２（ブラジル）カカオポリフェノール類の粗 抽出物類である（カフェイン除去／テオブロミン除去）；Ｃ−２＝ＮＡ−３３： 園芸品種はフォラステレオ（Ｆｏｒａｓｔｅｒｏ）及び種類はＮＡ−３３（ブラ ジル）カカオポリフェノール類の粗抽出物類である（カフェイン除去／テオブロ ミン除去）；Ｃ−３＝ＥＥＧ−４８：園芸品種はＦｏｒａｓｔｅｒｏ及び種類は ＥＥＧ−４８（ブラジル）カカオポリフェノール類の粗抽出物類である（カフェ イン除去／テオブロミン除去）；Ｃ−４＝不明：園芸品種はＦｏｒａｓｔｅｒｏ 及び種類は不明（西アフリカ）カカオポリフェノール類の粗抽出物である（カフ ェイン除去／テオブロミン除去）；Ｃ−５＝ＵＦ−６１３：園芸品種＝Ｔｒｉｎ ｉｔａｒｉｏ及び種類はＵＦ−６１３（ブラジル）カカオポリフェ ノール類の粗抽出物類である（カフェイン除去／テオブロミン除去）；Ｃ−６＝ ＩＣＳ−１００：園芸品種＝Ｔｒｉｎｉｔａｒｉｏ（ニカラグアＣｒｉｏｌｌｏ 原種）及び種類はＩＣＳ−１００（ブラジル）カカオポリフェノール類の粗抽出 物類である（カフェイン除去／テオブロミン除去）；Ｃ−７＝ＩＣＳ−１３９： 園芸品種＝Ｔｒｉｎｉｔａｒｉｏ（ニカラグアＣｒｉｏｌｌｏ原種）及び種類は ＩＣＳ−１３９（ブラジル）カカオポリフェノール類の粗抽出物類である（カフ ェイン除去／テオブロミン除去）：Ｃ−８＝ＵＩＴ−１：園芸品種＝Ｔｒｉｎｉ ｔａｒｉｏ及び種類はＵＩＴ−１（マレーシア）カカオポリフェノール類の粗抽 出物類である（カフェイン除去／テオブロミン除去）。 図１５Ｌは、発酵させたカカオ豆及び乾燥させたカカオ豆から入手した粗ポリ フェノール抽出物類を用いて処置したときのＨｅｌａ細胞の増殖阻害を示してい る（発酵及び日光乾燥を通しての段階；白い丸は第０日のフラクション、黒い丸 は第１日のフラクション、白い逆三角は第２日のフラクション、黒い逆三角は第 ３日のフラクション、白い四角は第４日のフラクション、そして黒い四角は第９ 日のフラクションである）。 図１５Ｍは、酵素により酸化させられたカカオプロシアニジン類のＨｅｌａ細 胞に対する作用を示している（粗カカオポリフェノールにより処置されたポリフ ェノールオキシダーゼについての用量反応；％対照群ｖｓ．濃度、μｇ／ｍＬ； 黒い四角は粗ＵＩＴ−１（カフェイン及びテオブロミン含有）、白い丸は粗ＵＩ Ｔ−１（カフェイン及びテオブロミンを非含有）、及び黒い丸は粗ＵＩＴ−１（ ポリフェノールオキシダーゼ触媒）。 図１５Ｎは、カカオプロシアニジンのフラクションＤ及びＥの組み合わせに対 する代表的な半分取逆相ＨＰＬＣ分離を示している。 図１５０は、粗カカオポリフェノール抽出物の代表的な順相半分取ＨＰＬＣ分 離を示している。 図１６は、合成抗酸化薬ＢＨＡ及びＢＨＴに比較したカカオプロシアニジン抽 出物及びフラクションについての典型的なランシマット（Ｒａｎｃｉｍａｔ）酸 化曲線を示している（任意単位ｖｓ．時間；点線及び十字（＋）線はＢＨＡ及び ＢＨＴである；*はＤ−Ｅである；ｘは粗である；白い四角はＡ〜Ｃである；そ して白いダイアモンド形は対照である）。 図１７は、カカオプロシアニジンのフラクションによるキネ トプラストＤＮＡのトポイソメラーゼＩＩ触媒脱鎖状結合の阻害を示している典 型的な寒天ゲルを示している（レーン１は０．５μｇのマーカー（Ｍ）単量体長 さのキネトプラストＤＮＡ環を含んでいる；レーン２及び２０は４％ＤＭＳＯの 存在下で、しかしあらゆるカカオプロシアニジン類の不在下でトポイソメラーゼ ＩＩと一緒に培養されたキネトプラストＤＮＡを含んでいる（対照群 −Ｃ）； レーン３及び４は０．５及び５．０μｇ／ｍＬのカカオプロシアニジンのフラク ションＡの存在下でトポイソメラーゼＩＩと一緒に培養されたキネトプラストＤ ＮＡを含んでいる；レーン５及び６は０．５及び５．０μｇ／ｍＬのカカオプロ シアニジンのフラクションＢの存在下でトポイソメラーゼＩＩと一緒に培養され たキネトプラストＤＮＡを含んでいる；レーン７、８、９、１３、１４及び１５ は０．０５、０．５及び５．０μｇ／ｍＬのカカオプロシアニジンのフラクショ ンＤの存在下でトポイソメラーゼＩＩと一緒に培養されたキネトプラストＤＮＡ の複製物である；レーン１０、１１、１２、１６、１７及び１８は０．０５、０ ．５及び５．０μｇ／ｍＬのカカオプロシアニジンのフラクションＥの存在下で トポイソメラーゼＩＩと一緒に培養されたキネトプラストＤＮＡの 複製物である；レーン１９は５．０μｇ／ｍＬのカカオプロシアニジンのフラク ションＥの存在下でトポイソメラーゼＩＩと一緒に培養されたキネトプラストＤ ＮＡの複製物である。 図１８は、ＤＮＡ修復適応性及び欠失性細胞系に対するカカオプロシアニジン のフラクションＤの用量反応関係を示している（フラクション生存率ｖｓ．μｇ ／ｍＬ；左側はｘｒｓ−６ＤＮＡ修復欠失性細胞系、ＭＭ−１ Ｄ Ｄ２８２Ｘ １；右側はＢＲＩ ＤＮＡ修復適応性細胞系、ＭＭ−１ Ｄ Ｄ２８２Ｂ１）。 図１９は、カカオのフラクションＤ＋Ｅを用いて処置したときのＭＣＦ−７ ｐ１６８原種細胞系に比較したアドリアマイシン耐性ＭＣＦ−７細胞についての 用量反応曲線を示している（％対照群ｖｓ．濃度、μｇ／ｍＬ；白い丸はＭＣＦ −７ ｐ１６８；黒い丸はＭＣＦ−７ ＡＤＲ）。 図２０Ａ及びＢは、順相半分取ＨＰＬＣによって調製した１２のフラクション の１００μｇ／ｍＬ及び２５μｇ／ｍＬで処置した場合のＨｅｌａ及びＳＫＢＲ −３細胞への用量反応作用を示している（棒グラフ、％対照群ｖｓ．対照群及び フラクション１〜１２）。 図２１は、カカオ抽出物からの粗五量体、富裕化五量体及び精製五量体の順相 ＨＰＬＣ分離を示している。 図２２Ａ、Ｂ及びＣは、五量体富裕プロシアニジン類、及び各々フラクション Ａ〜ＣおよびフラクションＤ〜ＥのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ／ＭＳを示している。 図２３Ａは、改良半分取ＨＰＬＣによって精製されたオリゴマープロシアニジ ンの溶出プロフィールを示している。 図２３Ｂは、改良半分取ＨＰＬＣによって精製された三量体プロシアニジンの 溶出プロフィールを示している。 図２４Ａ〜Ｄは各々、エピカテキンの構造に基づく全部（４〜８）が連結した 五量体のエネルギー最小化構造を示している。 図２５Ａは、ベンジルメルカプテンを用いてのチオリシス後のエピカテキンの 相対蛍光を示している。 図２５Ｂは、ベンジルメルカプテンを用いてのチオリシス後のカテキンの相対 蛍光を示している。 図２５Ｃは、ベンジルメルカプテンを用いてのチオリシス後の二量体類（Ｂ２ 及びＢ５）の相対蛍光を示している。 図２６Ａは、チオリシス後の二量体の相対蛍光を示している。 図２６Ｂは、二量体のチオリシス及び引き続いての脱硫後の Ｂ５二量体の相対蛍光を示している。 図２７Ａは、五量体を用いて処置されたＭＤＡ ＭＢ ２３１ヌードマウスモ デルの処置中の相対腫瘍量を示している。 図２７Ｂは、五量体を用いて処置されたＭＤＡ ２３１ヌードマウスモデルの 相対生存率曲線を示している。 図２８は、カカオ抽出物からのプロシアニジン類のアセトン抽出物のハロゲン 無含有分析的分離からの溶出プロフィールを示している。 図２９は、プロシアニジン類の順相ＨＰＬＣに固相の孔径が及ぼす影響を示し ている。 図３０Ａは、カカオ豆の発酵中の基質利用を示している。 図３０Ｂは、発酵中の代謝産物産生を示している。 図３０Ｃは、カカオ豆の発酵中のプレート計数を示している。 図３０Ｄは、カカオ豆の発酵溶液中の各成分の相対濃度を示している。 図３１は、ＮＯ関連性のフェニレフリンによって前収縮させたラット大動脈の アセチルコリン誘発性弛緩を示している。 図３２は、様々な試験混合物からの血糖耐性プロフィールを示している。 図３３Ａ〜Ｂは、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２活性へのインドメタシンの作用を 示している。 図３４Ａ〜Ｂは、重合化の度合いとＩＣ50ｖｓ．ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２（μ Ｍ）との相関を示している。 図３５は、μＭとして表現されたＣＯＸ−１及ひＣＯＸ−２活性への化合物の 作用間の相関を示している。 図３６Ａ〜Ｖは、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２を含むプロシアニジン類をを含有す るサンプルのＩＣ50値（μＭ）を示している。 図３７は、カカオからプロシアニジン類を分離するための精製図式を示してい る。 図３８Ａ〜３８Ｐは、五量体の好ましい構造を示している。 図３９Ａ〜ＡＡは、五量体の立体異性体のライブラリーを示している。 図４０Ａ〜Ｂは、各々ＵＶ及び蛍光によって検出された、プロシアニジン類の 順相ＨＰＬＣ分離のための７０分後勾配を示している。 図４１Ａ〜Ｂは、各々ＵＶ及び蛍光によって検出された、プロシアニジン類の 順相ＨＰＬＣ分離のための３０分後勾配を示 している。 図４２は、プロシアニジン類の分取順相ＨＰＬＣ分離を示している。 図４３Ａ〜Ｇは、各々プロシアニジンの二量体、三量体、四量体、五量体、六 量体、七量体及び８量体のＣＤ（円二色性）スペクトルを示している。 図４４Ａは、エピカテキンについての構造及び1Ｈ／13ＣＮＭＲデータを示し ている。 図４４Ｂ〜Ｆは、エピカテキンについてのＡＰＴ、ＣＯＳＹ、ＸＨＣＯＲＲ、1 Ｈ及び13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示している。 図４５Ａは、カテキンについての構造及び1Ｈ／13Ｃ ＮＭＲデータを示して いる。 図４５Ｂ〜Ｅは、カテキンについての1Ｈ、ＡＰＴ、ＸＨＣＯＲＲ及びＣＯＳ Ｙ ＮＭＲスペクトルを示している。 図４６Ａは、Ｂ２二量体についての構造及び1Ｈ／13Ｃ ＮＭＲデータを示し ている。 図４６Ｂ〜Ｇは、Ｂ２二量体についての１３Ｃ、ＡＰＴ、１Ｈ、ＨＭＱＣ、Ｃ ＯＳＹ及びＨＯＨＡＨＡ ＮＭＲスペクトルを示している。 図４７Ａは、Ｂ５二量体についての構造及び1Ｈ／13Ｃ ＮＭＲデータを示し ている。 図４７Ｂ〜Ｇは、Ｂ５二量体についての1Ｈ、13Ｃ、ＡＰＴ、ＣＯＳＹ、ＨＭ ＱＣ及びＨＯＨＡＨＡ ＮＭＲスペクトルを示している。 図４８Ａ〜Ｄは、エピカテキン／カテキン三量体についての1Ｈ、ＣＯＳＹ、 ＨＭＱＣ及びＨＯＨＡＨＡ ＮＭＲスペクトルを示している。 図４９Ａ〜Ｄは、エピカテキン三量体についての1Ｈ、ＣＯＳＹ、ＨＭＱＣ及 びＨＯＨＡＨＡ ＮＭＲスペクトルを示している。 図５０Ａ及びＢは、カカオプロシアニジンのフラクションＡ及びＣが各々血圧 に及ぼす作用を示している；血圧レベルはフラクションＡの投与後１分間以内に ２１．４３％低下し、１５分後に正常値に回復したが、フラクションＣの投与後 １分間以内に５０．５％低下した血圧は５分後に正常値に回復した。 図５１は、麻酔をかけたモルモットにおける動脈血圧へのカカオプロシアニジ ンのフラクションが及ぼす作用を示している。 図５２は、麻酔をかけたモルモットにおけるカカオプロシア ニジンのフラクションＣにより誘発された動脈圧の変化へのＬ−ＮＭＭＡの作用 を示している。 図５３は、ＨＵＶＥＣによるＮＯ産生へのブラジキニンの作用を示している。 図５４は、ＨＵＶＥＣによるマクロファージＮＯ産生へのカカオプロシアニジ ンのフラクションが及ぼす作用を示している。 図５５は、マクロファージＮＯ産生にカカオプロシアニジンのフラクションが 及ぼす作用を示している。 図５６は、ＬＰＳ誘発性及びγ−インターフェロン活性化マクロファージへの カカオプロシアニジンのフラクションが及ぼす作用を示している。 図５７は、カカオプロシアニジンのオリゴマー類のミセル電気力学毛細管クロ マトグラフィー分離を示している。 図５８Ａ〜Ｆは、三量体に結合している各々ＣＵ+2−、Ｚｎ+2−、Ｆｅ+2−、 Ｆｅ+3−、Ｃａ+2−、及びＭｇ+2−イオンについてのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量ス ペクトルを示している。 図５９は、カカオプロシアニジンのオリゴマー類（四量体〜八量体まで）のＭ ＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトルを示してい る。 図６０は、カカオプロシアニジンのオリゴマー類と白血病ウイルスを産生する ネコＦｅＡリンパ芽球腫細胞系との用量反応関係を示している。 図６１は、カカオプロシアニジンのオリゴマー類とネコＣＲＦＫ正常腎細胞系 との用量反応関係を示している。 図６２は、カカオプロシアニジンのオリゴマー類とイヌＭＤＣＫ正常腎細胞系 との用量反応関係を示している。 図６３は、カカオプロシアニジンのオリゴマー類とイヌＧＨ正常腎細胞系との 用量反応関係を示している。 図６４は、六量体加水分解へ時間−温度が及ぼす作用を示している。 図６５は、三量体形成へ時間−温度が及ぼす作用を示している。詳細な説明 本発明の化合物 上述のように、現在では驚くべきことにカカオ抽出物類又はそれらに由来する 化合物類が抗癌、抗腫瘍、若しくは抗新生物活性、抗酸化活性を示し、ＤＮＡト ポイソメラーゼＩＩ酵素及 びＤＮＡの酸化的損傷を阻害し、さらに抗菌活性を有し、シクロオキシゲナーゼ 及び／又はリポキシゲナーゼ、ＮＯ若しくはＮＯシンターゼ、断片化、血小板凝 集及び血中又はｉｎ ｖｉｖｏ中糖公調節活性並びに非ステロイド性抗炎症薬と しての有効性を有していることが見出されている。 抽出物類、それらに由来する化合物類又は化合物類の組み合わせは、一般には カカオ豆を砕いて粉末にし、粉末を脱脂し、脱脂した粉末から活性化合物を抽出 して精製することによって調製される。粉末はカカオ豆及びパルプを凍結乾燥し 、凍結乾燥したカカオ豆からパルプ除去及び外皮除去し、外皮除去した豆を粉砕 することによって調製できる。活性化合物類の抽出は溶媒抽出法によって実施で きる。活性化合物を含有している抽出物類は、例えばゲル浸透クロマトグラフィ ー若しくは分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法又はそうした方法の 組み合わせによって実質的に純粋になるまで精製することができる。 カカオに由来する本発明の化合物類の分離及び精製に関しては、Ｔｈｅｏｂｒ ｏｍａ（テオブロマ）、Ｈｅｒｒａｎｉａ（ヘラニア）のいずれかの属又はそれ らの属間及び属内交配を使用 できることは理解されるであろう。これに関しては、Ｓｃｈｕｌｔｅｓ，“Sｙ ｎｏｐｓｉｓ ｏｆ Ｈｅｒｒａｎｉａ（ヘラニアの摘要），”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｒｎｏｌｄ Ａｒｂｏｒｅｔｕｍ，Ｖｏｌ．ＸＸＸＩＸ，ｐ ｐ．２１７ ｔｏ ２７８，ｐｌｕｓ ｐｌａｔｅｓ Ｉ ｔｏＸＶＩＩ（１９ ８５）、Ｃｕａｔｒｅｃａｓａｓ，“Ｃｏｃｏａ ａｎｄ Ｉｔｓ Ａｌｌｉｅ ｓ，Ａ Ｔａｘｏｎｏｍｉｃ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｕｓ Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ（カカオ及びその仲間、テオブロマ属の生物分類学的再分類 ”，Ｖｏｌ．３５，ｐａｒｔ ６，ｐｐ．３７９ ｔｏ ６１３、ｐｌｕｓ ｐ ｌａｔｅｓ １ ｔｏ １１（スミソニアン研究所、１９６４）、及びＡｄｄｉ ｓｏｎら，“Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｓｐｅｃｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｕｓ Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ ｗｈｉｃｈ ｏｃｃｕｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ａｍａｚｏｎ（アマゾン川流域に存在するテオブロマ属に関する観察） ”，Ｖｏｌ．Ｔｅｃｈ．Ｉｎｓｔ．Ａｇｒｏｎｏｍｉｃｏ ｄｅ Ｎｏｒｔｅｓ ，２５（３）（１９５１）を参考文献として引用する。 さらに、実施例２５は、これまで一度も報告されていないＴ ｈｅｏｂｒｏｍａ及びＨｅｒｒａｎｉａ属及びそれらの属間及び属内交配におい て発見された発明化合物の濃度を列挙している；さらに実施例２５は又、カカオ 発酵条件を操作することによってカカオから入手できる発明化合物の量を調節す る方法について記載している。 実質的に純粋なプロシアニジン類の単離において利用される精製プロトコルの 計画は図３７に示されている。精製計画のステップ１及び２は、実施例１及び２ に記載されている；ステップ３及び４は、実施例３、１３及び２３に記載されて いる；ステップ５は実施例４及び１４に記載されている；ステップ６は実施例４ 、１４及び１６に記載されている。当業者であれば、本発明の精神又は請求の範 囲から離れることなく、そして過度の実験を行うことなく活性化合物類を入手す るために図３７に略述されている精製計画における変更を認識及び想起するであ ろう。 必ずしも何かの特別の理論によって結合されることを欲しなくとも、活性を有 する抽出物類、それらに由来する化合物類及び化合物類の組み合わせはプロシア ニジン類のようなカカオポリフェノール類であると識別されている。カカオプロ シアニジ ン類は、有意な抗癌、抗腫瘍、若しくは抗新生物活性及び抗酸化活性を示し、Ｄ ＮＡトポイソメラーゼＩＩ酵素及びＤＮＡの酸化的損傷を阻害し、抗菌活性を有 し、シクロオキシゲナーゼ及び／又はリポキシゲナーゼ、ＮＯ又はＮＯシンター ゼ、断片化、血小板凝集及び血中又はｉｎ ｖｉｖｏ中糖をモジュレーションす る能力を有し、さらに非ステロイド性抗炎症薬としての有効性を有している。 本発明は下記の式の化合物を提供する： 式中、ｎは第１単量体単位Ａ及び複数の他の単量体単位があるように２〜１８ 、例えば３〜１２の整数であり； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖であり； ４位はα又はβ立体化学構造であり； Ｘ、Ｙ及びＺは、第１単量体単位に関して、それへの別の単量体単位の結合が ４位にあってＹ＝Ｚ＝水素であること、そして結合している単量体単位がない場 合は、Ｘ、Ｙ及びＺが水素である、又はＺ、Ｙが糖でＸが水素である、又はＸが α若しくはβ糖でＺ、Ｙが水素である、又はそれらの組み合わせであることを条 件に、単量体単位間の結合のための位置を表している。化合物はｎを５〜１２と して有することができ、一定の好ましい化合物はｎを５として有している。糖は グルコース、ガラクトース、キシロース、ラムノース、及びアラビノースを含む 群から選択することができる。Ｒ、Ｘ、Ｙ及びＺのいずれか又は全ての糖はエス テル結合によってフェノール成分と任意に置換することができる。 従って、本発明は下記の式の化合物を提供することができる： 式中、ｎは２〜１８、例えば３〜１２、有益には５〜１２であり、そして好ま しくは、第１単量体単位Ａ、 及び複数のその他のＡの単量体単位が存在するようにｎは５であり； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖であり； ４位はα又はβ立体化学構造であり； Ｘ、Ｙ及びＺは、第１単量体単位に関して、それへの別の単量体単位の結合が ４位にあってＹ＝Ｚ＝水素であること、そして結合している単量体単位がない場 合は、Ｘ、Ｙ及びＺが水素である、又はＺ、Ｙが糖でＸが水素である、又はＸが α若しくはβ糖でＺ、Ｙが水素である、又はそれらの組み合わせである ことを条件に、単量体単位間の結合のための位置を表しており；及び 前記糖がエステル結合によってフェノール成分と任意に置換されている。 従って、本発明は式Ａnの高分子化合物を提供するが、 式中Ａは下記の式を有する単量体である： 式中、ｎは少なくとも１つの末端単量体単位Ａ、及び少なくとも１つ又は複数 の追加の単量体単位が存在するように２〜１８の整数であり； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖であり； 隣接単量体間の結合が第４、６、又は８位で起こり； ４位での追加の単量体単位の結合がα又はβ立体化学構造を有しており； Ｘ、Ｙ及びＺは、少なくとも１つの末端単量体単位に関して、それへの追加の 単量体単位の結合（即ち、末端単量体単位に隣接する単量体単位の結合）が４位 にあって、さらに任意にＹ＝Ｚ＝水素であることを条件に、単量体単位Ａ、水素 及び糖を含むグループから選択されており； 糖は任意にいずれかの位置で例えばエステル結合によってフェノール部分と置 換されており、さらに製薬学的に容認できる塩又はそれらの誘導体（酸化生成物 を含む）である。 好ましい実施態様では、ｎは３〜１８、２〜１８、３〜１２、例えば５〜１２ であり得る；さらに、有利にはｎは５である。糖はグルコース、ガラタトース、 キシロース、ラムノース及びアラビノースを含むグループから選択される。Ｒ、 Ｘ、Ｙ及びＺのいずれか又は全ての糖はあらゆる位置でエステル結合によってフ ェノール成分と任意に置換することかできる。フェノール部位は、カフェー酸、 ケイ皮酸、クマル酸、フェルラ酸、没食子酸、ヒドロキシ安息香酸及びシナピン 酸を含むグループから選択される。 さらに、本発明は式Ａnの高分子化合物を提供するが、式中Ａは下記の式を有 する単量体である： 式中、ｎは２〜１８、例えば３〜１２、有益には３から１２、例えば５〜１２ 、好ましくはｎは５であり； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖であり； 隣接単量体は４位で（４→６）又は（４→８）によって結合しており； Ｘ及びＹが隣接単量体であればＺが水素又は糖であり、Ｘ及びＺが隣接単量体 であればＹが水素又は糖であること、そして２つの末端単量体の少なくとも１つ に関して少なく隣接単量体が４位にあって、さらに任意でＹ＝Ｚ＝水素であるこ とを条件 に、Ｘ、Ｙ及びＺは各々水素、糖又は隣接単量体であり； ４位での結合がα又はβ立体化学構造を有しており； 糖が例えばエステル結合によっていずれかの位置でフェノール成分と任意に置 換されており、 さらに製薬学的に容認できる塩又はそれらの誘導体（酸化生成物を含む）であ る。 「少なくとも１つの末端単量体単位Ａ」の叙述に関しては、本発明の化合物類 が２つの末端単量体単位を有していること、及び２つの末端単量体単位Ａが同一 であっても相違していてもよいことが理解されるであろう。さらに、「少なくと も１つの末端単量体単位Ａ」の叙述は、末端単量体単位Ａが「第１単量体単位」 と呼ばれている実施態様を含んでおり、それに対して別の単量体単位が添加され ているその単量体に関する「第１単量体単位」の叙述を加えると、その結果とし て式Ａnの高分子化合物が生じることも理解されるであろう。さらに、２つの末 端単量体の少なくとも１つに関しては、隣接単量体の結合場所は４位であり、任 意でＹ＝Ｚ＝水素である。 用語「それらの組み合わせ」の叙述に関しては、本発明の化合物類の１又は２ 以上を同時に使用できる、例えば１又は２以 上の化合物を含む配合での治療の必要のある患者に投与できることが理解される であろう。 本発明の化合物類又はそれらの組み合わせはカカオ抽出物類についての上記の 有用性を表示している；さらに本開示を通して、用語「カカオ抽出物」は、本発 明の化合物又はそれらの組み合わせがカカオ抽出物類であり得ると理解されるよ うに本発明の化合物類又はそれらの組み合わせに置換されてもよい。 本書で使用した用語「オリゴマー」は、式中ｎが２〜１８である上記の式のい ずれかの化合物類又はそれらの組み合わせを指している。ｎが２のとき、オリゴ マーは「二量体」と呼ばれる；ｎが３のとき、オリゴマーは「三量体」と呼ばれ る；ｎが４のとき、オリゴマーは「四量体」と呼ばれる；ｎが５のとき、オリゴ マーは「五量体」と呼ばれる；さらにｎか１８であるときにはオリゴマーが「十 八量体」と呼ばれるように、１８までのｎを有しているオリゴマーに対しては同 様の叙述を指示することができる。 本発明の化合物類又はそれらの組み合わせは、例えばＴｈｅｏｂｒｏｍａ、Ｈ ｅｒｒａｎｉａのいずれかの属又はそれらの属間若しくは属内交配のような天然 源から単離することができ る；又は、本発明の化合物類若しくはそれらの組み合わせは精製できる、例えば 本発明の化合物類若しくはそれらの組み合わせは例えば、明らかに均質性となる まで精製して実質的に純粋にすることができる。純度とは相対的概念であって、 さらに数多くの実施例は、例示された方法によれば当業者であれば実質的に純粋 な本発明の化合物類又はそれらの組み合わせを入手できる、又はそれらを明白な 均質性となるまで精製することができるように、本発明の化合物類又はそれらの 組み合わせの単離並びにそれらの精製を例示している（例、個々の全く別個のク ロマトグラフィーピークによる純度）。実施例（例、実施例３７）を考察すると 、実質的に純粋な化合物又は化合物類の組み合わせは少なくとも純度約４０％、 例えば少なくとも純度約５０％、有益には少なくとも純度約６０％、例えば少な くとも純度約７０％、より有益には少なくとも純度約７５〜８０％、好ましくは 少なくとも純度約９０％、より好ましくは純度９０％以上、例えば少なくとも純 度９０〜９５％、又はさらに純度９５％以上、例えば純度９５〜９８％であるよ うにさらにより純粋である。 さらに、ここで使用したオリゴマー類を含む単量体単位の例 は、各々Ｃ及びＥＣと略記される（＋）−カテキン及び（−）−エピカテキンで ある。隣接単量体間の結合は４位から６位又は４位から８位である；さらにこの 単量体の４位と隣接単量体単位の６位及び８位との間の結合はここでは（４→６ ）又は（４→８）と称されている。単量体の４位と隣接単量体の６位及び８位と の間では４通りの立体化学的結合があり得る；そこで単量体単位間の立体化学的 結合はここでは（４α→６）又は（４β→６）又は（４α→８）又は（４β→８ ）と称されている。Ｃが別のＣ又はＥＣに結合すると、本明細書ではこれらの結 合は（４α→６）又は（４α→８）と称されている。ＥＣが別のＣ又はＥＣに結 合すると、本明細書ではこれらの結合は（４β→６）又は（４β→８）と称され ている。 上記の活性を引き出す化合物類の例は下記を含んでいる：二量体類のＥＣ−（ ４β→８）−ＥＣ及びＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、このときＥＣ−（４β→８） −ＥＣが好ましい；三量体類の［ＥＣ−（４β→８）］2−ＥＣ、［ＥＣ−（４ β→８）］2−Ｃ及び［ＥＣ−（４β→６）］2−ＥＣ、このとき［ＥＣ−（４β →８）］2−ＥＣが好ましい；四量体類の［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ、［Ｅ Ｃ−（４β→８）］3−Ｃ及び［ＥＣ −（４β→８）］2−ＥＣ（４β→６）−Ｃ、このとき［ＥＣ−（４β→８）］3 −ＥＣが好ましい；及び五量体の［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ、［ＥＣ（４ β→８）］3−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（ ４β→８）−Ｃ及び［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６）−Ｃ、この とき五量体末端単量体単位の３位が任意で没食子酸塩又はβ−Ｄ−グルコースを 用いて誘導されており；［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣが好ましい。 さらに、上記の活性を引き出す化合物類は同様に六量体から十二量体までも含 んでおり、それらの例を下記に列挙する： 六量体であって、１つの単量体（Ｃ又はＥＣ）が別のＥＣ又はＣに結合してい るＥＣに対しては別の単量体への結合（４β→８）又は（４β→６）を有してお り、別のＣ又はＥＣに結合しているＣに対しては（４α→８）又は（４α→６） を有しており、その後上記の五量体化合物、例えば［ＥＣ−（４β→８）］5− ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β →８）］4−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（ ４β→６）−Ｃへの（４β→８）結合が続き、このとき六量体末端単量体単位の ３位が任意で没 食子酸塩又はβ−Ｄ−グルコースを用いて誘導されており、好ましい実施態様で は六量体が［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣである六量体； 七量体であって、２つの単量体（Ｃ及び／又はＥＣ）のいずれかの組み合わせ が別のＥＣ又はＣに結合しているＥＣに対しては相互に（４β→８）又は（４β →６）への結合を有しており、別のＣ又はＥＣに結合しているＣに対しては（４ α→８）又は（４α→６）を有しており、その後上記の五量体化合物、例えば［ ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６） −ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（ ４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６）−Ｃへの（４β→８）結合が続き、このと き七量体末端単量体単位の３位が任意で没食子酸塩又はβ−Ｄ−グルコースを用 いて誘導されており、好ましい実施態様では七量体が［ＥＣ−（４β→８）］6 −ＥＣである七量体； 八量体であって、３つの単量体（Ｃ及び／又はＥＣ）のいずれかの組み合わせ が別のＥＣ又はＣに結合しているＥＣに対しては相互に（４β→８）又は（４β →６）への結合を有しており、別のＣ又はＥＣに結合しているＣに対しては（４ α→８） 又は（４α→６）を有しており、その後上記の五量体化合物、例えば［ＥＣ−（ ４β→８）］7−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、 ［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８ ）］6−ＥＣ−（４β→６）−Ｃへの（４β→８）結合が続き、このとき八量体 末端単量体単位の３位が任意で没食子酸塩又はβ−Ｄ−グルコースを用いて誘導 されており、好ましい実施態様では八量体が［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣで ある八量体； 九量体であって、４つの単量体（Ｃ及び／又はＥＣ）のいずれかの組み合わせ が別のＥＣ又はＣに結合しているＥＣに対しては相互に（４β→８）又は（４β →６）への結合を有しており、別のＣ又はＥＣに結合しているＣに対しては（４ α→８）又は（４α→６）を有しており、その後上記の五量体化合物、例えば［ ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６） −ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（ ４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６）−Ｃへの（４β→８）結合が続き、このと き九量体末端単量体単位の３位が任意で没食子酸塩又はβ−Ｄ−グルコースを用 いて誘導されており、好ましい実施態様では九量体が［Ｅ Ｃ−（４β→８）］8−ＥＣである九量体； 十量体であって、５つの単量体（Ｃ及び／又はＥＣ）のいずれかの組み合わせ が別のＥＣ又はＣに結合しているＥＣに対しては相互に（４β→８）又は（４β →６）への結合を有しており、別のＣ又はＥＣに結合しているＣに対しては（４ α→８）又は（４α→６）を有しており、その後上記の五量体化合物、例えば［ ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６） −ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（ ４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６）−Ｃへの（４β→８）結合が続き、このと き十量体末端単量体単位の３位が任意で没食子酸塩又はβ−Ｄ−グルコースを用 いて誘導されており、好ましい実施態様では十量体が［ＥＣ−（４β→８）］9 −ＥＣである十量体； 十一量体であって、６つの単量体（Ｃ及び／又はＥＣ）のいずれかの組み合わ せが別のＥＣ又はＣに結合しているＥＣに対しては相互に（４β→８）又は（４ β→６）への結合を有しており、別のＣ又はＥＣに結合しているＣに対しては（ ４α→８）又は（４α→６）を有しており、その後上記の五量体化合物、例えば ［ＥＣ−（４β→８）］10−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］9 −ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ−（４β→８） −Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ−（４β→６）−Ｃへの（４β→８ ）結合が続き、このとき＋一量体末端単量体単位の３位が任意で没食子酸塩又は β−Ｄ−グルコースを用いて誘導されており、好ましい実施態様では＋一量体が ［ＥＣ−（４β→８）］10−ＥＣである＋一量体； 十二量体であって、７つの単量体（Ｃ及び／又はＥＣ）のいずれかの組み合わ せが別のＥＣ又はＣに結合しているＥＣに対しては相互に（４β→８）又は（４ β→６）への結合を有しており、別のＣ又はＥＣに結合しているＣに対しては（ ４α→８）又は（４α→６）を有しており、その後上記の五量体化合物、例えば ［ＥＣ−（４β→８）］11−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］10−ＥＣ−（４β→ ６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］10−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ −（４β→８）］10−ＥＣ−（４β→６）−Ｃへの（４β→８）結合が続き、こ のとき十二量体末端単量体単位の３位が任意で没食子酸塩又はβ−Ｄ−グルコー スを用いて誘導されており、好ましい実施態様では十二量体が［ＥＣ−（４β→ ８）］11−ＥＣである十二量体； 詳細な説明から上記のリストは例であって本発明の化合物類 の数種の非限定的例の例証であり、決して本発明に包含される本発明の化合物類 の全てを網羅したリストではないことが理解されるであろう。 実施例３Ａ、３Ｂ、４、１４、２３、２４、３０及び３４は本発明の化合物類 を分離するための方法を記載している。実施例１３、１４Ａ〜Ｄ及び１６は本発 明の化合物類を精製するための方法を記載している。実施例５、１５、１８、１ ９、２０及び２９は本発明の化合物類を識別するための方法を記載している。図 ３８Ａ〜Ｐ及び３９Ａ〜ＡＡは本発明の代表的五量体についての立体科学的ライ ブラリーを例示している。実施例１７は本発明の化合物類を分子模型を作成する 方法を記載している。実施例３６は、カカオ中のｎが１３〜１８である高オリゴ マー類についての証拠を提供している。 さらに、本発明は好ましくはカカオプロシアニジン類を含有するカカオ抽出物 に関して記載されているが、熟練の有機化学者であれば本開示から活性化合物類 を入手及び／又は調製するための合成経路を認識及び想起するであろう（例えば 、実施例１１参照）。従って、本発明は配糖体類、没食子酸塩類、エステル類等 その他を含むがこれらに限定されない合成カカオポリ フェノール類若しくはプロシアニジン類若しくはそれらの誘導体類及び／又はそ れらの合成前駆物質を包含している。つまり、本発明の化合物類は、カカオから 又はＴｈｅｏｂｒｏｍａ又はＨｅｒｒａｎｉａ ｇｅｎｅｒａ内のいずれかの属 から、並びに合成経路からの分離から調製することができる；さらに配糖体類、 没食子酸塩類、エステル類等その他のような本発明の化合物類の誘導体類及び合 成前駆物質は本発明の化合物類に含まれている。誘導体類はさらに糖又は没食子 酸塩成分がＹ若しくはＺの位置の末端単量体上にある、又は置換された糖若しく は没食子酸塩成分がＹ若しくはＺの位置の末端単量体上にある上記の式の化合物 類も含むことができる。 例えば、実施例８の方法Ｃは、一定の癌細胞系に対する改良された細胞毒性（ 図１５Ｍ参照）を引き出すために、本発明の化合物類又はそれらの組み合わせを 酸化的に修飾するためのカカオ酵素類の使用について記載している。本発明は、 運動学的及び熱力学的因子を考慮に入れて（加水分解に関しては実施例４１も参 照）、例えばポリフェノールオキシダーゼ、ぺルオキシダーゼ、カタラーゼの組 み合わせ、及び／又はヒドロラーゼ類、エステラーゼ類、レダクターゼ類、トラ ンスフェラーゼ類 等のような酵素類及びいずれかの組み合わせを酵素的に用いて本発明の化合物類 を酵素的に修飾する（例、化学的に有意な成分の分解又は添加）能力を含んでい る。 本発明の化合物類の合成に関しては、当業者であれば過度の実験を行わなくと も本開示及び現行技術に基づいて追加の合成経路を想起することができるであろ う。例えば、高分子化合物類並びに単量体類の注意深い逆合成分析に基づいて。 例えば、本発明の化合物類のフェノール性の特性を前提とすると、当業者は例え ば集中的、直線的若しくは生物模擬的アプローチ又はそれらの組合せにおいて、 過度の実験を行わなくとも本発明の化合物類を調製するための追加の合成方法と して合成有機化学の技術における当業者にとって周知の標準的反応と一緒に有機 金属の添加、フェノール結合及び光化学反応と結び付けて様々な選択的保護／保 護除去の方法を利用することができる。これに関してはＷ．Ｃａｒｒｕｔｈｅｒ ｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎ ｔｅｓｉｓ（ 有機合成の数種の現代的方法），３Γｄ ｅｄ.，Ｃａｍｂｒｉｄ ｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８６、及びＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａ ｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａ ｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （高等有機化学），３ｒｄ ｅｄ.，Ｊｏｈｎ Ｗ ｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９８５，ｃａｎ Ｒｅｎｓｂｕｒｇら，Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍ．，２４：７０５−２７０６（Ｄｅｃ．２１，１９９６），Ｂａｌｌｅ ｎｅｇｇｅｒら，（Ｚｙｍａ ＳＡ）、欧州特許第００９６ ００７ Ｂ１号、 及び下記の参考文献に記載の文書を参照として引用するが、これらは全てこれに よって参照して本明細書に組み込まれている。 本発明の化合物類の有用性 本発明の化合物類に関して、驚くべきことに本発明の化合物類は明確な活性を 有しており、そうしたものとして本発明の化合物類は下記に記載する様々な疾患 状態の治療への幅広い利用可能性を有していることが見出されている。 ＣＯＸ／ＬＯＸ関連性の有用性 最も優勢な心血管疾患であるアテローム硬化症は心臓発作、卒中及び血管循環 問題の主要原因である。アテローム硬化症は、多くの細胞タイプ、生化学的事象 及び分子的因子を含有する複雑な疾患である。この疾患、疾患の状態及び疾患の 進行には幾つかの態様があり、それらは低密度リポタンパク質（ＬＤＬ） 酸化、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）／リポキシゲナーゼ（ＬＯＸ）生化学及 び一酸化窒素（ＮＯ）生化学の相互依存性の結果によって識別される。 臨床試験は、ＬＤＬの血漿中濃度上昇がアテローム形成の促進と関連している ことを堅固に確定している。アテローム硬化症性病変に集積するコレステロール は主としてＬＤＬを含む血漿中リポタンパク質類から生じる。ＬＤＬの酸化はア テローム形成開始における決定的な事象で、スーパーオキシド陰イオン基（O2・ −）の産生増強と関連しているO2・−又はその他の反応種（例、・ＯＨ、ＯＮＯ Ｏ・−、脂質ペルオキシ基、銅イオン、及びタンパク質をベースとする鉄）によ るＬＤＬの酸化は受容体媒介性エンドサイトーシスによる細胞への取り込みに対 するＬＤＬの親和性を低下させる。酸化的に修飾されたＬＤＬはその後、初期ア テローム硬化症性病変において観察される「泡沫細胞」に密接に似ている細胞に 引き続いて転換するマタロファージによって急速に取り込まれる。 酸化されたリポタンパク質類はさらに、ＬＤＬ粒子内での脂質ヒドロペルオキ シド類の形成を通して血管損傷を促進する可能性がある。この事象は不飽和ＬＤ Ｌ脂質類のラジカル連鎖酸 化反応を開始させ、従ってマクロファージ取り込みのためにより多くの酸化され たＬＤＬを産生する。 これらのプロセスから酸化されたＬＤＬと一緒に詰め込まれた泡沫細胞の集団 的集積は早期の「脂肪線条」を生じさせ、アテローム硬化症のより増悪した複雑 な病変に進行し、これは場合によっては冠動脈疾患に至る。 Ｊｅａｎ ＭａｒｘによってＳｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２６５（Ｊｕｌｙ １ ５，１９９４）の３２０貞で一般的に考察されているように、米国では毎年約３ ３０，０００人の患者か、危険なアテローム硬化斑によって詰まった（アテロー ム硬化症）例えば冠動脈のような血管を切開し、それによって正常な血流を回復 するために設計された手技である冠動脈及び／又は末梢血管形成術を受けている 。これらの患者の大多数では、手術は意図された通りに行われる。しかしこれら の患者の３３％近く（もしかすると一部の評価ではそれ以上かも知れない）は再 狭窄を発生し、治療された血管が急速に再び詰まってしまう。これらの患者の状 態が血管形成術を受ける以前より良くなることは決してなく、時々は悪化する。 血管壁の平滑筋細胞（ＳＭＣｓ）の過度の増殖が再狭窄の一因となるのである。 病的ＳＭＣｓ内の酸化されたＬＤＬの集積増加は再狭窄のようなアテローム形成 性関連プロセスの一因となるであろう。Ｚｈｏｕら，“Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｐｒｉｏｒ Ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃ ｔｉｏｎＡｎｄ Ｔｈｅ Ｒｉｓｋ ｏｆ Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ Ａｆｔｅｒ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｔｈｅｒｅｃｔｏｍｙ（主要サイトメガロウイルス感染 症と冠動脈アテレクトミー後の再狭窄のリスクとの関連性”,Ａｕｇｕｓｔ ２ ９，１９９６，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎｅ，３３５：６２４−６３０、及びその中に引用されている文献は、全てが参 照として本明細書に組み込まれている。従って、アテローム硬化症に関する本発 明の有用性は再狭窄に適用することができる。 本発明の化合物類によるシクロオキシゲナーゼ類（ＣＯＸ；プロスタグランジ ンエンドペルオキシドシンターゼ）の阻害に関して、シクロオキシゲナーゼ類が 多数の生理学的プロセスに含まれているプロスタグランジン類及びその他のアラ キドン酸代謝産物（つまり、エイコサノイド類）の産生における中心酵素類であ ることは知られている。ＣＯＸ−１は血小板を含む数 多くの組織において現れる構成的酵素であるが、他方この酵素の第２イソ型であ るＣＯＸ−２は、様々なサイトカイン類、ホルモン類及び発癌プロモーター類に よって誘導可能である。ＣＯＸ−１は、血小板凝集に含まれ、引き続いてアテロ ーム硬化症の進行に含まれるトロンボキサンＡ２を産生する。その阻害は心血管 疾患への予防的効果にとっての基礎である。 ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の活性はアスピリンや他の非ステロイド系抗炎症 薬（ＮＳＡＩＤ）によって阻害され、ＮＳＡＩＤの胃の副作用はＣＯＸ−１の阻 害に関連すると考えられている。さらに、定期的にＮＳＡＩＤを服用している患 者は、これらのタイプの薬剤を投与されていない人に比べて、収縮性結腸直腸癌 の危険率が４０〜５０％低いことが分かっている；また、ヒト結腸直腸腺癌の８ ６％においてＣＯＸ−２ ｍＲＮＡレベルが著明に高い。 ＣＯＸ−２発現細胞系のひとつの重要な特性は、アポプトシス、すなわちプロ グラムされた細胞死の調節に関与する遺伝子の発現の増強である。いくつかのＮ ＳＡＩＤかニワトリ胚線維芽細胞における細胞死の増加とアポプトシスの誘発に 関連づけられてきた。 細胞のリポキシゲナーゼも、不飽和脂質の過酸化を通してＬＤＬの酸化的変化 に関わっている。脂質ペルオキシ基の生成は、不飽和ＬＤＬ脂質のラジカル鎖の さらなる酸化に寄与し、マクロファージ取込みのためのより酸化されたＬＤＬを 生じる。 意外にも、本発明の化合物がＣＯＸ／ＬＯＸに関連する疾患の治療において有 用性を持つことが分かった。実施例２８では、ＣＯＸは、既知のＮＳＡＩＤ、イ ンドメタシンと同様の濃度の本発明の個々の化合物によって阻害された。 ＣＯＸ阻害のためには、本発明の化合物はｎが２〜１８のオリゴマーである。 好ましい実施態様では、本発明の化合物はｎが２〜１０のオリゴマーであり、よ り好ましくは本発明の化合物はｎが２〜５のオリゴマーである。 上記に引用したＣＯＸ／ＬＯＸに関する阻害活性を誘発する化合物の例は、上 述した二量体、三量体、四量体および五量体を含む。 それ故、推定上のＣＯＸ−２発現結腸癌細胞系への細胞毒性作用と結合した、 ＣＯＸ−２への本発明の化合物の重要な潜在的阻害能力を考慮すると、本発明の 化合物は、癌へと導く多段階進行の阻害因子としてのアポプトシス活性、ならび に広域ス ペクトルの予防作用を持つＮＳＡＩＤ属薬剤の成員としての活性を有している（ 例えば、実施例８、図９Ｄ〜９Ｈ参照）。 さらに、ＣＯＸが触媒する、アラキドン酸からプロスタグランジンＨ2への変 換の最後から２番目の産物であるプロスタグランジンは、炎症、痛み、熱、胎児 の発育、分娩および血小板凝集に関わっている。それ故、本発明の化合物はＮＳ ＡＩＤと同じ状態について、例えば心臓血管系疾患や卒中等に対して有効である （実際に、トロンボキサンＡ2の産生を抑える血小板ＣＯＸ−１の阻害が、心臓 血管系疾患に対するアスピリンの予防作用の基礎である）。 炎症は損傷に対する生体組織の応答であり、酵素活性化、メディエイタの放出 、体液の溢出、細胞移動、組織崩壊と修復という複雑な連続過程を含む。炎症は 、ＣＯＸおよびＬＯＸ酵素にとっての基質であるアラキドン酸を遊離させる、ホ スホリパーゼＡ2によって活性化される。ＣＯＸはアラキドン酸をプロスタグラ ンジンＰＧＥ2に変換する。プロスタグランジンＰＧＥ２は、急性水腫から慢性 関節炎までの範囲にわたる炎症状態において検出される主要なエイコサノイドで ある。ＮＳＡＩＤによるその阻害は治療のための頼みの綱である。 関節炎は、広い範囲の疾患と病理過程を含み、その大半が関節組織を冒す、リ ウマチ性疾患のひとつである。これらの疾患によって影響を及ぼされる基礎構造 は、滑膜、軟骨、骨、腱、靭帯、および間質組織を含む結合組織である。一時性 結合組織症候群は、捻挫と挫傷、腱炎、および腱鞘異常を含む。最も重症の形態 の関節炎は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、通風および全身性エリテマトサ スである。 リウマチ性疾患に加えて、その他の疾患も炎症を特徴とする。歯肉炎および歯 周炎も慢性関節リウマチに類似した病理像をたどる。炎症性胞疾患は、腸の特発 性慢性炎症状態、潰瘍性大腸炎およびクローン病をさす。脊椎炎は脊椎の関節の 慢性炎症をさす。肥満に結びついた変形性関節症の高い発生率も存在する。 従って、本発明の化合物は、炎症、痛み、熱、胎児の発育、分娩および血小板 凝集に関わる状態の治療において有用性を持つ。 本発明の化合物によるＣＯＸの阻害は、同時にプロスタグランジン、例えばＰ ＧＤ2、ＰＧＥ2の形成も阻害することになる。それ故、本発明の化合物はプロス タグランジンＰＧＤ2、ＰＧＥ2に関連する状態の治療において有用性を持つ。ＮＯに関連する有用性 酸化窒素（ＮＯ）は、アテローム発生の過程に絶対不可欠に関与する血小板凝 集、単球付着と化学走性、および血管平滑筋の増殖を阻害することが知られてい る。データは、アテローム性動脈硬化症の組織ではその酸素遊離基との反応によ りＮＯが減少するという見解を裏付けている。これらの反応によるＮＯの喪失は 、血小板および炎症細胞の血管壁への付着増加を導き、ＮＯの弛緩機序をさらに 損なうことになる。このようにして、ＮＯの喪失はアテローム発生の過程を促進 し、進行性疾患状態へと導く。 高血圧は、卒中、心臓発作、心不全、不規則心拍および腎不全を含む心臓血管 系疾患の腫瘍原因である。高血圧とは、血管内の血液の圧が、体内を通って循環 する時に正常よりも高い状態である。持続的な期間にわたって収縮期血圧が１５ ０ｍｍＨｇを越えるか、または拡張期血圧が９０ｍｍＨｇを越えると、身体に損 傷が生じる。例えば、過度の拡張期血圧はどこかで血管を破壊することがある。 それが脳内で起これば、卒中が生じる。またアテローム性動脈硬化症を導く可能 性のある血管の肥厚や狭窄を引き起こすこともある。高い血圧はまた、血液を駆 出する時に高い静止（拡張期）血圧を克服するべく心筋がより激しく働くことに なるので、心筋を拡大させる場合もある。この拡大は最終的に不規則心拍あるい は心不全を生じうる。何ら症状を生じさせず、血圧を調べた時にしか検出できな いため、高血圧は「サイレントキラー」と呼ばれている。 血圧の調節は、構成Ｃａ+2／カルモジュリン依存性形態の酸化窒素シンターゼ （ＮＯＳ）の発現、略してｅＮＯＳをひとつの機序として含む複雑な事象である 。この酵素によって生成されるＮＯは脈管の筋弛緩（拡張）を生じさせ、それが 血圧を低下させる。ＮＯの産生が阻害因子によってあるいはアテローム性動脈硬 化症のような病理状態のために遮断されることにより、ｅＮＯＳによって正常な レベルのＮＯか生成されない時には、血管の筋肉が適切な度合まで弛緩しない。 その結果生じる血管収縮は血圧を上昇させ、一部の形態の高血圧症の原因になる と考えられる。 血管内皮細胞はｅＮＯＳを含む。ｅＮＯＳによって合成されたＮＯは様々な方 向に拡散し、下にある血管平滑筋に達すると、ＮＯはグアニリルシクラーゼのヘ ム基と結合して、ｃＧＭＰの増加を生じさせる。ｃＧＭＰの増加は細胞内の遊離 Ｃａ+2の 減少を引き起こす。環状ＧＭＰは、Ｃａ+2トランスポーターをリン酸化するタン パク質キナーゼを活性化して、筋細胞の細胞内構造においてＣａ+2を分離させる と考えられる。筋収縮はＣａ+2を必要とするので、Ｃａ+2濃度が低下すると共に 収縮力は低下する。筋弛緩は脈管を拡張させ、それによって血圧を低下させる。 それ故、ｅＮＯＳの阻害は血圧の上昇を引き起こす。 ＮＯＳ阻害因子の投与によって、あるいはアテローム性動脈硬化症のような病 理状態のためにＮＯの産生が遮断されることにより、正常なレベルのＮＯが生成 されない時には、血管の筋肉は適切な度合まで弛緩しない。その結果生じる血管 収縮は血圧を上昇させ、一部の形態の高血圧症の原因になると考えられる。高血 圧患者においてｅＮＯＳの活性を上昇させる治療方法を見いだすことは非常に興 味深いが、実際の治療は報告されていない。ニトログリセリンあるいはイソソル ビドジニトレートのような、ＮＯを放出することができる薬理物質が、現在もな お血管緊張低下療法の中心である。 本発明の化合物はＬＤＬの酸化を阻害するが、これらの化合物のより包括的な 作用は、ＮＯを通してのアテローム性動脈硬 化症への多次元的作用である。本発明の化合物によるＮＯの調節は、高血圧の調 節、ＮＯが関連する高コレステロール血症の低下、血小板凝集と単球付着の阻害 を含めた一連の有益な作用をもたらし、前述したものすべてがアテローム性動脈 硬化症の進行に関わっている。 免疫系におけるＮＯの役割は、血管におけるその機能とは異なっている。マク ロファージは、ｉＮＯＳと称される、構成性ではなく誘導性の形態のＮＯＳを含 む。ｉＮＯＳの転写は、サイトカインと呼ばれる多数の生物学的応答変更因子に よって正と負の両方に制御される。最も重要なインデューサーはγ−インターフ ェロン、腫瘍壊死因子、インターロイキン１、インターロイキン２、およびグラ ム陰性菌の細胞壁の成分であるリポ多糖類（ＬＰＳ）である。刺激されたマタロ ファージは、リボヌタレオチドをＤＮＡ合成に必要なデオキシリボヌクレオチド に転換する酵素、リボヌクレアーゼレダクターゼを阻害するのに十分なＮＯを産 生する。ＤＮＡ合成の阻害は、マクロファージやｉＮＯＳを有する他の組織が、 速やかに分化する腫瘍細胞あるいは病原菌の増殖を抑制することができる重要な 方法であると考えられる。 ＮＯと病原菌の作用に関して、微生物は、個人の身体接触や損傷、習慣、職業 、環境を反映する感染過程、ならびに不適切な保管、取扱いおよび汚染から生じ る食物由来の疾患において重要な役割を果たす。 本発明の化合物、それらの組合わせおよびそれらを含む組成物は、ＮＯ濃度の 調節に関連する状態の治療において有用である。実施例９は、本発明の化合物の 抗酸化作用（遊離基の阻害因子としての）について記述している。ＮＯは遊離基 であり、本発明の化合物は強力な抗酸化剤であるので、本発明の化合物をｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの実験モデルに投与すると、ＮＯレベルの低 下を生じさせるであろうと考えられた。ＮＯの低下は降圧作用ではなく昇圧作用 を生じさせるはずである。予想に反して、本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ 実験からはＮＯの上昇を誘発し、ｉｎ ｖｉｖｏ試験からは降圧作用を生じさせ た（実施例３１および３２）。これらの結果は予期されておらず、全く予想外で あった。 実施例２７は、本発明の化合物とグルコースを含む溶液を摂取した直後のエリ シマ（ｅｒｙｔｈｍｉａ：顔面潮紅）について記述しており、従って血管拡張作 用を意味する。 実施例３１は、ｉｎ ｖｉｖｏの動物モデルで本発明の化合 物によって誘発される降圧作用について記述しており、高血圧の治療における本 発明の化合物の効果を明らかにしている。この実施例では、本発明の化合物、そ れらの組合わせおよびそれらを含む組成物は、ｎが２〜１８、好ましくはｎが２ 〜１０であるオリゴマーを含む。 実施例３２は、ｉｎ ｖｉｔｒｏモデルでの本発明の化合物によるＮＯ産生の 調節を述べている。この実施例では、本発明の化合物、それらの組合わせおよび それらを含む組成物は、ｎが２〜１８、このましくはｎが２〜１０であるオリゴ マーを含む。 さらに、実施例３５は、ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ／ＭＳによって検出されるＣｕ+2 −、Ｆｅ+2−およびＦｅ+3−オリゴマー複合体の形成についての証拠を提供して いる。これらの結果は、本発明の化合物が銅及び／又は鉄イオンと結合して、Ｌ ＤＬ酸化へのそれらの作用を最小限に抑えることができることを示唆している。 さらに、本発明の化合物は、感染の治療および食物腐敗の予防のために有用な 抗菌作用を持つ。実施例２２および３０は、以下に略述するような、臨床的にお よび食物にとって重要性を持ついくつかの代表的な微生物相に対する本発明の化 合物の抗菌作用を述べている。 実施例３３は、マクロファージのＮＯ産生への本発明の化合物の作用について 記述している。この実施例において、その結果は、本発明の化合物が、リポ多糖 類（ＬＰＳ）あるいはサイトカインによる刺激から独立する場合とそれに依存す る場合のいずれにも、単球／マクロファージのＮＯ産生を誘発することを明らか にしている。ＮＯを産生するマクロファージは病原菌の増殖を抑制することがで きる。 抗菌作用を誘発する本発明の化合物は、ｎが２〜１８であるオリゴマー、好ま しくはｎが２、４、５、６、８および１０であるオリゴマーである。 上記に引用したＮＯに関する抗菌作用を誘発する化合物の例は、上に論じた二 量体、四量体、六量体、八量体および十量体である。制癌有用性 癌は３つのグループに分類される：癌腫、肉腫およびリンパ腫。癌腫は、皮膚 、様々な器官の内層、腺および組織において発生する悪性疾患である。肉腫は、 骨、筋肉あるいは結合組織において生じる悪性疾患である。３番目のグループは 白血病とリンパ腫を含む。これらはいずれも血球形成器官内で発現する からである。癌の主要な種類は、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、 非ホジキン型リンパ腫、子宮癌、皮膚の黒色腫、腎臓癌、白血病、卵巣癌および 膵癌である。 癌の発現は、遺伝性の遺伝因子、電離放射線、汚染物質、ラドン、およびＤＮ Ａに対する遊離基の損傷のような多くの因子によって引き起こされる、細胞のＤ ＮＡに対する変性から生じる。突然変異を生じた細胞は、細胞分裂の定められた 過程に欠陥を生じさせる。これらの細胞はアポプトシス（プログラムされた細胞 の死）を受けることができずに分裂を続け、悪性腫瘍の起始を示すか、あるいは 時間を経て悪性疾患に至るより多くの突然変異を生じさせる。 多くの異なる癌に共通する３つの主要な特徴がある。それは、（１）無限に増 殖することができる能力；（２）周辺組織への腫瘍の侵襲；および（３）転移の 過程である。 ある種の癌は特徴的な方法で転移する。例えば、甲状腺、肺、乳房、腎、およ び前立腺の癌は、しばしば骨に転移する。肺癌は一般に脳や副腎に広がり、結腸 直腸癌はしばしば肝に転移する。白血病は、発症の時点で全身性疾患とみなされ 、身体全体の骨髄において認められる。 意外にも、本発明の化合物は上述した様々な癌の治療において有用であること が見出された。実施例６、７、８および１５は、ヒトＨｅＬａ（頚部の）、前立 腺、乳房、腎、Ｔ細胞性白血病および結腸癌細胞系に対する制癌作用を誘発する 本発明の化合物を述べている。実施例１２（図２０）は、ＨＰＬＣによって十分 に精製された、オリゴマー（二量体〜十二量体）のプロシアニジンで処理したＨ ｅＬａおよびＳＫＢＲ−３乳癌細胞系への用量反応作用を例示している。これら の癌細胞系に対する細胞毒性は、五量体から十二量体までのプロシアニジンに依 存し、より低いオリゴマーは作用を示さなかった。 何らかの理論に結びつけるのは望むところではないが、上述した作用を説明す る最小限の構造モチーフが存在すると思われた。実施例３７も、ネコリンパ芽球 様癌細胞株に対するより高いオリゴマー（五量体〜十量体）の同様の細胞毒性作 用を示している。より高いオリゴマーに関しては、正常イヌおよびネコ細胞系に 対しても細胞毒性作用が観察された（図５８〜６１）。 実施例８（図９Ｄ〜Ｈ）において、本発明の化合物は、推定上のＣＯＸ−２発 現ヒト結腸癌細胞系（ＨＣＴ １１６）に対する細胞毒性を誘発することが示さ れた。 実施例９は本発明の化合物による抗酸化作用について記述している。本発明の 化合物は、ＤＮＡ鎖の破壊、ＤＮＡ−タンパク質の架橋結合、およびヌクレオチ ドの遊離基酸化を阻害し、突然変異の発生を減少させる及び／又は予防する。 実施例１０は、ドキソルビシンのような化学療法剤の標的である、トポイソメ ラーゼＩＩ阻害因子としての本発明の化合物について記述している。 実施例２１は、ヌードマウスモデル（マウスの平均体重は２５ｇである）にお いてヒト乳癌細胞系（ＭＤＡ−ＭＡＢ−２３１／ＬＣＣ６）に対する抗腫瘍作用 を誘発した、実質的に純粋な五量体のｉｎ ｖｉｖｏ作用を述べている。より高 い用量（５ｍｇ）で五量体に関するｉｎ ｖｉｖｏ実験を反復したが、不慮の動 物毒性により完全には成功しなかった。現在のところ、この毒性は本発明の化合 物の血管拡張作用に関連するものと考えられる。 実施例３３は、マクロファージのＮＯ産生への本発明の化合物の影響を述べて いる。ＮＯを産生するマクロファージは、速やかに分裂する腫瘍細胞の増殖を阻 害することができる。 さらに、本発明は、アポプトシスによる細胞増殖の阻害を誘 発するための本発明の化合物の使用を含む。 抗癌作用のためには、本発明の化合物は、ｎが２〜１８、例えば３〜１２のよ うな３〜１８であるオリゴマーであり、好ましくはｎが５〜１２、最も好ましく はｎが５であるオリゴマーである。 上記に引用した癌に関する阻害作用を誘発する化合物は、上に論じた五量体か ら十二量体までを含む。製剤および方法 それ故、集合的に、本発明の化合物、それらの組合せおよびそれらを含む組成 物は、アテローム性動脈硬化症、心臓血管系疾患、癌、血圧調節及び／又は高血 圧、炎症性疾患、病原菌および食物腐敗のいくつかの面に対して広い範囲の活性 を示した。 それ故、本発明の化合物、それらの組合せおよびそれらを含む組成物は、トロ ンボキサンＡ2の形成を阻害することによって血小板凝集に影響を及ぼし、それ によって血栓症の危険性を低下させる、ＣＯＸ阻害物質である。さらに、ＣＯＸ の阻害は血小板および炎症細胞の血管壁への付着を低下させ、ＮＯの緊張低下機 序の改善を導く。既知のＮＳＡＩＤ、インドメタシンと同様の濃度でのＣＯＸの 阻害と結びついたこれらの結果は、 抗血栓効果を示唆している。 さらに、本発明の化合物、それらの組合せおよびそれらを含む組成物は、超酸 化物陰イオンラジカルおよびリポキシゲナーゼ媒介の脂質過酸化物ラジカルのレ ベルを低下させることによってＬＤＬの酸化を阻害する抗酸化剤である。この段 階でのＬＤＬ酸化の阻害は、マクロファージの活性化を遅らせ、泡沫細胞の形成 を遅延させて、アテローム性動脈硬化症のさらなる進行を妨げる。ＬＤＬ酸化の 阻害はまた、再狭窄の進行も遅らせることができる。それ故、本発明の化合物ま たはそれらの組合せ、あるいは本発明の化合物またはそれらの組合せを含む組成 物は、アテローム性動脈硬化症及び／又は再狭窄の予防及び／又は治療のために 使用することができる。またそれ故、本発明の化合物は、再狭窄を生じやすい患 者において再狭窄を予防あるいは治療するための血管形成術あるいは同様の手法 の前あるいは後に投与することができる。 再狭窄及び／又はアテローム性動脈硬化症の治療あるいは予防のために、本発 明の化合物あるいは本発明の化合物を含む組成物は、単独であるいは他の治療と 共に、この開示と当分野で知識から、例えば再狭窄及び／又はアテローム性動脈 硬化症の 最初の徴候あるいは症状が現われた時、血管形成術の直前、同時あるいは術後に 、あるいはその後医療当業者が所望にするできるだけ早い時点で、余計な実験を 必要とせずに、医療当業者の所望に応じて投与することができる；また本発明の 化合物あるいはその組成物の単独あるいは他の治療と併せての投与は、例えば月 に１回、月に２回、年に２回、年に１回のレジメンで、あるいは他の何らかのレ ジメンで、何ら余計な実験を必要とせずに、医療当業者により必要に応じた期間 継続することができる。 さらに、本発明の化合物、それらの組合せおよびそれらを含む組成物は、ｉｎ ｖｉｖｏで降圧作用を生じ、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＮＯを誘発することが示され た。これらの結果は、高血圧の治療、およびＮＯレベルが著しく低下する、高コ レステロール血症を含む臨床状態において実際的な適用を有する。 本発明の化合物、それらの組合せおよびそれらを含む組成物の製剤は、製薬、 食品科学、医学および獣医学の当業者には周知の標準的手法を用いて、活性化合 物の即時あるいは遅延放出のための液体、懸濁液、錠剤、カプセル、注射液ある いは坐剤の形態で調製することができる。 担体もポリマー遅延放出系と考えられる。合成ポリマーは、制御された放出を 行う組成の製剤において特に有用である。この初期の例が、Ｋｒｅｕｔｅｒ，Ｊ ．，Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ ａｎｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｍ．Ｄｏｎｂｒｏｗ （編集），ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，ｐ．１２５−１４８が報告した、いわゆるナノ 微粒子を形成する１ミクロン以下の直径を持った球体への、メチルメタクリレー トの重合作用であった。 薬剤のため、また細菌では抗原のための担体として頻繁に選択されるのは、ポ リ（ｄ，１−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）である。これは、受食 性縫合、骨板および他の一時的プロテーゼにおける医療用途の長い歴史を持ち、 全く毒性を示さなかった生分解性ポリエステルである。極めて多様な薬剤がＰＬ ＧＡマイクロカプセルに製剤されてきた。例えば、Ｅｌｄｒｉｄｇｅ，Ｊ．Ｈ． ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ iｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９８９，１４６：５９−６６が検討したように、Ｐ ＬＧＡの適合に関して多くのデータが蓄積されている。直径１〜１ ０ミクロンのＰＬＧＡマイクロスフェアのエントラップメントは、経口投与され た時に作用を及ぼすことができる。ＰＬＧＡのマイクロ被包工程は、油中水型乳 剤の相分離を用いる。本発明の化合物を水溶液として調製し、ＰＬＧＡを塩化メ チレンや酢酸エチルのような適当な有機溶媒に溶解する。これら２つの不混和性 溶液を高速撹拌によって同時乳化する。次にポリマーのための非溶媒を加え、水 滴の周囲で沈殿を生じさせ、胚状マイクロカプセルを形成させる。マイクロカプ セルを収集し、一連の作用物質（ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ゼラチン、 アルキン酸塩、メチルセルロース）のひとつで安定化させ、溶媒を真空内で乾燥 させるか溶媒抽出することによって除去する。 さらに、遅効性製剤の調製に関しては、参照してここに組み込まれる米国特許 第５，０２４，８４３号、５，０９１，１９０号、５，０８２，６６８号、４， ６１２，００８号および４，３２７，７２５号が参照できる。 さらに、対象とするカカオ遺伝子型の同定と結合した選択的処理工程を使用し て、上述した疾患状態のための治療の必要に応じて患者に活性化合物を供給送達 するための賦形剤として、ならびに保存されたレベルの本発明の化合物を供給送 達するた めの手段として、同一性基準（Ｓｔａｎｄａｒｄ−ｏｆ−Ｉｄｅｎｔｉｔｙ（Ｓ ＯＩ））および非ＳＯＩチョコレート製品を調製することができた。 これに関して、１９９６年９月６日に出願された、同時係属中の米国特許出願 第０８／７０９，４０６号が参照でき、これは参照してここに組み込まれる。Ｕ ＳＳＮ第０８／７０９，４０６号は、独自の組合せの加工処理段階を用いてカカ オ豆から保存されたレベルのポリフェノールを含むカカオバター及び／又は固体 のカカオを生成する方法に関する。この方法は、別途の豆のロースティングある いは液体ミル装置（粉砕・撹拌・泡立て装置）を必要とせず、カカオ豆を長時間 強い熱処理にかけずに、及び／又は脂肪の溶媒抽出を使用せずに加工処理する選 択肢を可能にする。この工程の有益性は、従来のカカオの加工処理で認められた のと異なって、ポリフェノールの保存が高められていることであり、加工処理後 に得られるポリフェノールの量に対する処理していない豆で認められるポリフェ ノールの最初の量の比率は２またはそれ以下である。 本発明の組成物は、製薬学的に許容される担体あるいは賦形剤を含む製剤中に 上述した化合物の１つ以上を含有し、かかる 本発明の化合物は抗癌、抗腫瘍あるいは抗新生物作用、抗酸化作用を持つ。本発 明の組成物はＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ酵素を阻害し、ＤＮＡへの酸化損傷を 阻害し、単球／マクロファージのＮＯ産生を誘発し、抗菌、シクロオキシゲナー ゼ及び／又はリポキシゲナーゼ、ＮＯまたはＮＯシンターゼ、アポプトシス、血 小板凝集ならびに血中またはｉｎ ｖｉｖｏグルコース調節作用を有し、非ステ ロイド系抗炎症薬としての効果を持つ。 本発明のもうひとつの実施形態は、製薬学的に許容される担体あるいは賦形剤 に加えて、本発明の化合物あるいはそれらの組合せ、ならびに少なくともひとつ の追加的な抗新生物、血圧低下、抗炎症、抗菌、抗酸化および造血薬を含む。 そのような組成物は、本文中のデータ、ならびに特定の被験者あるいは患者の 年齢、性別、体重、遺伝および状態のような要素、投与経路、特定のオリゴマー の相対的濃度、ならびに毒性（例えば、ＬＤ50）を考慮に入れて、医療、栄養あ るいは獣医学の当業者には周知の用量と手法で、必要に応じて被験者あるいは患 者に投与することができる。 かかる組成物は、他の抗新生物、抗腫瘍あるいは抗癌薬、抗 酸化薬、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ酵素阻害剤、酸化的に損傷されたＤＮＡあ るいはシクロオキシゲナーゼ及び／又はリポキシゲナーゼの阻害剤、アポプトシ ス、血小板凝集、血中またはｉｎ ｖｉｖｏグルコースあるいはＮＯあるいはＮ Ｏシンターゼの調節薬、非ステロイド系抗炎症薬、及び／又は抗新生物、抗腫瘍 あるいは抗癌薬、抗酸化薬、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ酵素阻害剤、酸化的に 損傷されたＤＮＡの阻害剤、あるいはシクロオキシゲナーゼ及び／又はリポキシ ゲナーゼ、アポプトシス、血小板凝集、血中またはｉｎ ｖｉｖｏグルコースあ るいはＮＯあるいはＮＯシンターゼの調節薬、及び／又は非ステロイド系抗炎症 薬の好ましくない作用を軽減するあるいは緩和する薬剤を、特定の被験者あるい は患者の年齢、性別、体重、遺伝および状態、ならびに投与経路を考慮に入れて 、同時投与するあるいは連続的に投与することができる。 ヒトあるいは家畜用の本発明の組成物の例は次のものを含む：例えばカプセル 、錠剤、丸剤等のような固体あるいは液体剤型、ならびに本発明が可食ソース（ 例えば、カカオあるいはチョコレートフレーバーの固体あるいは液体組成物）由 来であることから本発明が非常に適していると考えられるチュアブル の固体あるいは飲料剤型のような、経口投与のための可食組成物；懸濁液、シロ ップあるいはチンキのような、開口部、例えば口、鼻、肛門、膣等の投与のため の液体製剤（カカオあるいはチョコレートフレーバーの組成物を含む）；ならび に、滅菌懸濁液あるいは乳剤のような、非経口、皮下、皮内、筋肉内あるいは静 脈内投与（例えば注射投与）のための製剤。しかし、組成物中の有効成分はタン パク質と結合する可能性があり、血流中に投与した時、血中タンパク質の沈降反 応のために凝固が起こりうる；当業者はこの点を考慮に入れなければならない。 そのような組成物においては、活性なカカオ抽出物を、滅菌水、生理食塩水、グ ルコース、ＤＭＳＯ、エタノール等のような適当な担体、希釈液あるいは賦形剤 と混合することができる。本発明の活性なカカオ抽出物は、例えば等張の水性、 塩類、グルコースあるいはＤＭＳＯ緩衝液中で還元するための凍結乾燥形態で提 供することができる。一部の塩類溶液では、何らかの沈降反応が認められている ；この所見は、例えば「塩析（ｓａｌｔｉｎｇ ｏｕｔ）」手法によって本発明 の化合物を分離するための手段として用いることができる。 実施例３８は、製薬、栄養補助および食品領域における適用 のための錠剤形態の本発明の化合物の調製を述べている。さらに、実施例３９は 、同様の適用のためのカプセル剤型の本発明の化合物の調製を述べている。さら に、実施例４０は、参照してここに組み込まれる、同時係属中の米国特許出願第 ０８／７０９，４０６号に述べられている方法から得られる、本発明の化合物あ るいはカカオ固体を含む同一性基準（Ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｆ Ｉｄｅｎｔｉｔ ｙ（ＳＯＩ）および非ＳＯＩチョコレートの製剤を述べている。キット さらに、本発明はまた、活性カカオ抽出物を提供するキットを包含する。キッ トは、適当な担体、希釈液、あるいは賦形剤を含む別途の容器を含みうる。キッ トはまた、追加的な抗癌、抗腫瘍あるいは抗新生物薬、抗酸化薬、ＤＮＡトポイ ソメラーゼＩＩ酵素阻害剤、あるいは酸化によるＤＮＡ損傷の阻害剤、あるいは 抗菌薬、あるいはシクロオキシゲナーゼ及び／又はリポキシゲナーゼ、ＮＯまた はＮＯシンターゼ非ステロイド系抗炎症薬、アポプトシスおよび血小板凝集の調 節薬あるいは血中またはｉｎ ｖｉｖｏグルコースの調節薬、及び／又は抗新生 物、抗腫瘍あるいは抗癌薬、抗酸化薬、ＤＮＡトポイソメラー ゼＩＩ酵素阻害剤あるいは抗菌薬、シクロオキシゲナーゼ及び／又はリポキシゲ ナーゼ、ＮＯあるいはＮＯシンターゼ、アポプトシス、血小板凝集および血中ま たはｉｎ ｖｉｖｏグルコースの調節薬及び／又は非ステロイド系抗炎症薬の好 ましくない作用を軽減するあるいは緩和する薬剤を、同時投与あるいは連続投与 のために含むことができる。追加薬剤は、別途の容器であるいは活性カカオ抽出 物と混合して供給することができる。さらに、キットは、成分の混合あるいは組 合せのため及び／又は投与のための指示を含みうる。遺伝子の同定 本発明のさらなる実施形態は、本発明の化合物あるいは化合物の組合せによる 緊密な細胞接触の結果として発現される遺伝子の調節を包含する。それ自体とし て、本発明は、アテローム性動脈硬化症、高血圧、癌、心臓血管系疾患および炎 症を含むがそれらに限定されないいくつかの疾患に関連する、本発明の化合物あ るいは化合物の組合せによって誘発されるあるいは阻害される遺伝子の同定のた めの方法を包含する。特に、「正常な」非疾患状態での発現に比べて、これらの 疾患状態では異なって発現される遺伝子が、本発明の化合物あるいは化合物の組 合せによる接触の前後に同定され、記述される。 これまでに論じてきたように、これらの疾患および疾患状態は、一部には、様 々な生物分子と遊離基との相互作用に基づく。これらの疾患における中心的な問 題は、遊離基の反応の多くが反応性酸素種を含み、それらが順次疾患の進行に関 わる生理的状態を誘発することである。例えば、反応性酸素種は核因子（ＮＦ） −κＢのような転写因子の調節に関連づけられてきた。ＮＦ−κＢの標的遺伝子 は、統合された炎症反応に結びつく一連の遺伝子を含む。これらは、腫瘍壊死因 子（ＴＮＦ）−α、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、誘発 性ＮＯＳ、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）タラスＩ抗原その他をコードす る遺伝子を含む。また、転写因子の作用を調節する遺伝子は、順次、酸化ストレ スによって誘発されると考えられる。酸化ストレスはラジカル捕捉系とラジカル 生成系との間の不均衡である。これらの状態の既知の例の一部（Ｗｉｎｙａｒｄ とＢｌａｋｅ，１９９７）はｇａｄｄ１５３（成長停止とＤＮＡ損傷によって誘 発される遺伝子）を含み、この物質は、ＮＦ−ＩＬ６と結合して、ＤＮＡと結合 することのできないヘテロダイマーを形成することが示されている。ＮＦ−ＩＬ ６は、 インターロイキン６および８をコードする遺伝子を含めて、いくつかの遺伝子の 発現を下方調節する。酸化ストレス誘発性遺伝子のもうひとつの例は、成長停止 において転写因子ｐ５３の作用を調節するｇａｄｄ４５である。ｐ５３は、細胞 分裂を停止させ、アポプトシスを受ける異常細胞（例えば癌）を誘発することか できるｐ５３タンパク質をコードする。 一部は遊離基の機序に基づく多様な疾患における使用のための、本発明の化合 物あるいは化合物の組合せの意外な、明白ではない新規の有用性の豊富さを考慮 して、本発明はさらに、遺伝子発現アッセイを用いて、特定疾患あるいは疾患状 態のｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏ動物モデルでの本発明の化合物 による遺伝子あるいは遺伝子産物への一時的作用を調べるための戦略を包含する 。これらのアッセイは次のものを含むがそれらに限定されない：鑑別ディスプレ イ（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｄｉｓｐｌａｙ）、ｃＤＮＡライブラリーの配 列決定法、遺伝子発現の系列分析（ＳＡＧＥ）、高密度オリゴヌクレオチド配列 とのハイブリダイゼーションによる発現モニタリング、および様々な逆転写酵素 −ポリメリゼーション連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）に基づくプロトコールあるいは それらの組 合せ（Ｌｏｃｋｈａｒｔら、１９９６）。 遺伝学的評価過程と結合した、本発明の化合物あるいは本発明において具体化 される化合物の組合せの包括的な生理学的作用は、誘発されるあるいは阻害され る、既知あるいは新規の遺伝子および遺伝子産物の発見を可能にする。例えば、 本発明は、ＲＴ−ＰＣＲを用いた、リンパ球におけるｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉ ｎ ｖｉｖｏでのサイトカイン（例えばＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ− ８、ＩＬ−１２およびＴＮＦ−α）の誘発及び／又は阻害を包含する。同様に、 本発明は、刺激条件及び／又は酸化剤刺激条件（例えばＴＮＦ−αあるいはＨ2 Ｏ2）での心臓血管系領域についての選択遺伝子（例えばスーパーオキシドジス ムターゼ、ヘムオキシダーゼ、ＣＯＸ １と２、およびその他の酸化防御遺伝子 ）の誘発及び／又は阻害を確認するための鑑別ディスプレイの適用を包含する。 癌領域については、本発明は、対照と酸化ストレスを与えた細胞における、Ｃｕ Ｚｎ−スーパーオキシドジスムターゼ、Ｍｎ−スーパーオキシドジスムターゼ、 カタラーゼ等々のような遺伝子あるいは遺伝子産物の誘発及び／又は阻害を確認 するための鑑別ディスプレイの適用を包含する。 以下の非制限的実施例は、例示のためにのみ示すものであって、本発明を制限 するものとみなしてはならず、その真意あるいは範囲から逸脱することなく多く の明白な変形が可能である。 実施例 実施例１： カカオ源および調製方法 カカオの３つの認知されている園芸種（Ｅｎｒｉｑｕｅｓ，１９６７；Ｅｎｇ ｅｌｓ，１９８１）を代表するいくつかのテオブロマ（Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ）カ カオ遺伝子型が、世界の３つの主要カカオ生産源から得られる。この研究に使用 されるそれらの遺伝子型のリストが表１に示されている。採収されたカカオの莢 を開き、果肉付きの豆を取り出して凍結乾燥した。凍結乾燥塊（ｍａｓｓ）から 果肉を手で取り、豆を下記のように分析にかけた。未発酵の凍結乾燥カカオ豆を 、初めに手で外皮を取り、ＴＥＫＭＡＲミルで粉砕して微粉末塊にした。次に、 得られる塊を、溶剤として再蒸留ヘキサンを用いて、Ｓｏｘｈｌｅｔ抽出によっ て一晩脱脂した。周囲温度において、真空によって、残留溶剤を脱脂塊から除去 した。 表１： テオブロマカカオ源物質の記載実施例２： プロシアニジン抽出手順 Ａ．方法１ ＪａｌａｌおよびＣｏｌｌｉｎ（１９７７）によって記載されている方法の改 良法を用いて、実施例１の脱脂、未発酵、凍結乾燥カカオ豆から、プロシアニジ ンを抽出した。２×４００ｍＬの７０％アセトン／脱イオン水、続いて４００ｍ Ｌの７０％メタノール／脱イオン水を用いて、プロシアニジンを、脱 脂カカオ塊の５０ｇバッチから抽出した。抽出物を溜め、溶剤を、部分真空に維 持した回転蒸発器を用いて４５℃において蒸発させることによって除去した。得 られる水性相を、脱イオン水でＩＬに稀釈し、４００ｍＬのＣＨＣｌ３で２回抽 出した。溶剤相を捨てた。次に、水性相を５００ｍＬ酢酸エチルで４回抽出した 。生じるエマルジョンを、２０００×ｇにおいて３０分間、１０℃で操作される Ｓｏｒｖａｌｌ ＲＣ ２８Ｓ遠心機による遠心分離によって砕いた。合わせた 酢酸エチル抽出物に、１００〜２００ｍＬの脱イオン水を加えた。溶剤を、部分 真空に維持した回転蒸発器を用いて４５℃蒸発させることによって除去した。得 られる水性相を、液体Ｎ2中で凍結し、続いて、ＬＡＢＣＯＮＣＯ凍結乾燥シス テムによって凍結乾燥した。種々のカカオ遺伝子型から得られる粗プロシアニジ ンの収量を、表２に示す。 表２： 粗プロシアニジン収量 Ｂ．方法２ あるいは、７０％水性アセトンを用いて、実施例１の脱脂、未発酵、凍結乾燥 カカオ豆から、プロシアニジンが抽出される。１０ｇの脱脂物質を、溶剤１００ ｍＬを用いて、５〜１０分間でスラリーにした。スラリーを、４℃で３０００× ｇにおいて１５分間遠心分離し、上清をグラスウールに通した。濾液を、部分真 空下に蒸留し、得られる水性相を、液体Ｎ2中において凍結し、続いて、ＬＡＢ ＣＯＮＣＯ凍結乾燥システムによって凍結乾燥した。粗プロシアニジンの収率は 、１５〜２０％の範囲であった。 どのような特定の理論にも縛られるものではないが、粗収率の差は、種々の遺 伝子型、地理的起源、園芸種、および調製方法における違いを反映したものであ ると考えられる。 実施例３： カカオプロシアニジンの部分精製 Ａ． ゲル透過クロマトグラフィー 実施例２から得られるプロシアニジンを、ＳｅｐｈａｄｅｘＬＨ−２０（２８ ×２．５ｃｍ）での液体クロマトグラフィーによって、部分精製した。脱イオン 水からメタノールへの段階勾配によって、分離を補助した。初期勾配組成物は脱 イオン水中１５％メタノールで開始し、それに続いて、３０分毎に段階的に、脱 イオン水中２５％メタノール、脱イオン水中３５％メタノール、脱イオン水中７ ０％メタノール、および最終的に１００％メタノールであった。キサンチンアル カロイド（カフェインおよびテオブロミン）の溶離後の流出液を、単一フラクシ ョンとして収集した。該フラクションは、キサンチンアルカロイドを含まないサ ブフラクション（ｓｕｂｆｒａｃｔｉｏｎ）を生じ、これをさらにサブフラクシ ョン化（ｓｕｂｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）して、ＭＭ２Ａ〜ＭＭ２Ｅで示さ れる５つのサブフラクションを生じた。部分真空に維持した回転蒸発器 による４５℃での蒸発によって、各々のサブフラクションから溶剤を除去した。 得られる水性相を、液体Ｎ2中において凍結し、ＬＡＢＣＯＮＣＯ凍結乾燥シス テムによって、一晩、凍結乾燥した。フラクション化を示す代表的ゲル透過クロ マトグラムを、図１に示す。約１００ｇの物質が、この方法によってサブフラク ション化された。 クロマトグラフィー条件： カラム；２８×２．５ｃｍ Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０、 移動相；メタノール／水の段階勾配、３０分毎の段階１５：８５、２５：７５、 ３５：６５、７０：３０、１００：０、 流速；１．５ｍＬ／分、 検出器;λ1＝２５４ｎｍおよびλ2＝３６５ｎｍにおけるＵＶ、チャート（ｃｈ ａｒｔ）速度：０．５ｍｍ／分、 カラム充填量；１２０ｍｇ。 Ｂ． 半分取高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ） 方法１． 逆相分離 実施例２及び／又は３Ａから得られるプロシアニジンを、半分取ＨＰＬＣによ って部分的に精製した。可変波長検出器、１ｍＬ注入ループを有するＲｈｅｏｄ ｙｎｅ ７０１０注入バル ブを備えたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １０５０ ＨＰＬＣシステムを、 Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＦＲＡＣ−１００フラクションコレクターと結合させた。 Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ １ カラムと連結したＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｕｌｔｒａｃａｒｂ 離を行った。移動相組成は、下記線状勾配条件下において使用されるＡ＝水；Ｂ ＝メタノールであった：［時間、％Ａ］；５ｍＬ／分の流速において、（０，８ ５）、（６０，５０）、（９０，０）、および（１１０，０）。２５４ｎｍにお けるＵＶによって、化合物が検出された。 代表的半分取ＨＰＬＣ痕跡を、フラクションＤ＋Ｅに存在するプロシアニジン の分離に関して、図１５Ｎに示す。個々のピークまたは選択クロマトグラフィー 領域か、さらなる精製およびその後の評価のために、設定された時間間隔におい て、または手動で、フラクション収集によって収集された。注入充填量は、材料 の２５〜１００ｍｇの範囲であった。 方法２． 標準相分離 実施例２及び／又は３Ａから得られるプロシアニジン抽出物 を、半分取ＨＰＬＣによって部分的に精製した。Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒ ｄ １０５０ ＨＰＬＣシステム、２５４ｎｍに設定されたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ −Ｗａｔｅｒｓモデル４８０ＬＣ検出器を、ピークモードに設定されたＰｈａｒ ｍａｃｉａ Ｆｒａｃ−１００フラクションコレクターと結合させた。Ｓｕｐｅ ｌｃｏ ５μｍ Ｓｕｐｅｌｇｕａｒｄ ＬＣ−Ｓｉガードカラム（２０×４． ６ｍｍ）と連結したＳｕｐｅｌｃｏ５μｍ Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣ−Ｓｉ カラム（２５０×１０ｍｍ）によって、分離を行った。プロシアニジンを下記条 件下の線状勾配によって溶離した：（時間、％Ａ、％Ｂ）；（０，８２，１４） 、（３０，６７．６，２８．４）、（６０，４６，５０）、（６５，１０，８６ ）、（７０，１０，８６）、それに続く１０分間の再平衡化。移動相組成は、Ａ ＝ジクロロメタン；Ｂ＝メタノール；およびＣ＝酢酸：水（１：１）であった。 ３ｍＬ／分の流速が用いられた。２５４ｎｍにおけるＵＶによって成分が検出さ れ、Ｋｉｐｐ ＆ Ｚｏｎａｎ ＢＤ４１レコーダーに記録された。注入容量は 、０．２５ｍＬの７０％水性アセトンに溶解したプロシアニジン抽出物１０ｍｇ の１００〜２５０μＬの範囲であった。代表的半分取ＨＰＬＣ痕跡を、 図１５０に示す。個々のピークまたは選択クロマトグラフィー領域が、さらなる 精製および後の評価のために、設定された時間間隔において、または手動で、フ ラクション収集によって収集された。 ＨＰＬＣ条件： ２５０×１０ｍｍ Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣ−Ｓｉ（５μｍ）半分取カラム ２０×４．６ｍｍ Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣ−Ｓｉ（５μｍ）ガードカラム 検出器： Ｗａｔｅｒｓ ＬＣ 分光光度計モデル ４８０ ＠ ２５４ｎｍ 流速： ３ｍＬ／分、 カラム温度： 周囲温度、 注入： ２５０μＬの７０％水性アセトン抽出物。得られたフラクションは以下の通りであった。 実施例４： プロシアニジン抽出物の分析ＨＰＬＣによる分析 方法１． 逆相分離 実施例３から得られるプロシアニジン抽出物を、０．４５μフィルターで濾過 し、ダイオードアレイ検出器およびＨＰモデル１０４６Ａプログラム制御蛍光検 出器を取り付けたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １０９０ ３元ＨＰＬＣシ ステムによって、分析した。Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ ５μ Ｈｙｐｅ ｒｓｉｌ ＯＤＳカラム（２００×２．１ｍｍ）において、４５℃で分離を行っ た。フラボノールおよびプロシアニジンを、６０％ＢからＡの線状勾配によって 溶離し、続いて、流速０．３ｍＬ／分においてＢでカラムを洗浄した。移動相組 成は、Ｂ＝メタノール中０．５％酢酸、およびＡ＝ナノ純水（ｎａｎｏｐｕｒｅ ｗａｔｅｒ）中０．５％酢酸であった。ＡおよびＢにおける酢酸濃度は、２％ まで増加することができる。λex＝２７６ｎｍ、およびλex＝３１６ｎｍの蛍光 、ならびに２８０ｎｍのＵＶによって、成分を検出した。（＋）−カテキンおよ び（−）−エピカテキンの濃度を、参考標準溶液との比較によって求めた。プロ シアニジン濃度は、（−）−エピカテキンの応答因子を用いて推定された。種々 の成分の分離を示 す代表的ＨＰＬＣクロマトグラムを、１つのカカオ遺伝子型に関して、図２Ａに 示す。類似したＨＰＬＣプロフィールが、他のカカオ遺伝子型からも得られた。 ＨＰＬＣ条件： カラム： ２００×２．１ｍｍ Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ｈｙｐｅｒ ｓｉｌ ＯＤＳ（５μ） ガードカラム： ２０×２．１ｍｍ Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＯＤＳ（５μ） 検出器： ダイオードアレイ ＠２８０ｎｍ 蛍光 λex＝２７６ｎｍ；λem＝３１６ｎｍ 流速： ０．３ｍＬ／分 カラム温度：４５℃ 方法２． 標準相分離 実施例２及び／又は３から得られるプロシアニジン抽出物を、 ０．４５μフィルターで濾過し、ＨＰモデル１０４６Ａプログラム制御蛍光検出 器およびダイオードアレイ検出器を取り付けたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １０９０ ＳｅｒｉｅｓＩＩ ＨＰＬＣシステムによって、分析した。Ｓｕｐ ｅｌｃｏ Ｓｕｐｅｌｇｕａｒｄ ＬＣ−Ｓｉ ５μガードカラム（２０×４． ６ｍｍ）に連結した５μ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉ ｍｍ）において、３７℃で分離を行った。プロシアニジンを、下記条件下におけ る線状勾配によって溶離した：（時間、％Ａ、％Ｂ）；（０，８２，１４）、（ ３０，６７．６，２８．４）、（６０，４６，５０）、（６５，１０，８６）、 （７０，１０，８６）、それに続く８分間の再平衡化。移動相組成は、Ａ＝ジク ロロメタン、Ｂ＝メタノール、およびＣ＝酢酸：水（容量比１：１）であった。 ０．５ｍＬ／分の流速が用いられた。λex＝２７６ｎｍ、およびλem＝３１６ｎ ｍの蛍光、または２８０ｎｍのＵＶによって、成分を検出した。種々のプロシア ニジンの分離を示す代表的ＨＰＬＣクロマトグラムを、１つのカカオ遺伝子型に 関して、図２Ｂに示す。類似したＨＰＬＣプロフィールが、他のカカオ遺伝子型 からも得られた。 ＨＰＬＣ条件： ２５０×３．２ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ２０×４． ６ｍｍ Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｓｕｐｅｌｇｕａｒｄ ＬＣ−Ｓｉ（５μ）ガードカラム； 検出器：フォトダイオードアレイ ＠ ２８０ｎｍ 蛍光 λex＝２７６ｎｍ；λem＝３１６ｎｍ 流速： ０．５ｍＬ／分 カラム温度：３７℃実施例５： プロシアニジンの同定 Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０（２８×２．５ｃｍ）カラムでの液体クロマト グラフィー、それに続く、１０μ Ｂｏｎｄ ａｐａｋ Ｃ１８（１００×８ｍｍ）カラムを用いる半分取ＨＰＬＣ、または５ μ Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣ−Ｓｉ（２５０×１０ｍｍ）カラムを用いる半 分取ＨＰＬＣによって、プロシアニジンを精製した。 陽および陰イオンモードにおけるリキッドセカンダリーイオンマススペクトロ メトリー（Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ Ｉｏｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔ ｒｏｍｅｔｒｙ）（ＬＳＩＭＳ）法を用いて、ＶＧ ＺＡＢ−Ｔ高分解ＭＳシス テムにおいて、ファーストアトムボンバードメント−マススペクトロメトリー（ Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ−Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅ ｔｒｙ）（ＦＡＢ−ＭＳ）によって、部分精製単離物を分析した。セシウムイオ ンガンを、３０ｋＶにおいてイオン化源として用い、および「マジックブリット マトリックス（Ｍａｇｉｃ Ｂｕｌｌｅｔ Ｍａｔｒｉｘ）」（１：１ ジチオ トレイトール／ジチオエリトリトール）をプロトンドナーとして用いた。 ＬＳＩＭＳによるこれらのフラクションの分析調査は、表に示されるような多 数のフラバン−３−オールオリゴマーの存在を示した。 表３： カカオプロシアニジンフラクションからのＬＳＩＭＳ （陽イオン）データ 主なマスフラグメントイオンは、プロシアニジンの陽および陰イオンＦＡＢ− ＭＳ分析に関して以前に報告された研究と一致した（Ｓｅｌｆら、１９８６、お よびＰｏｒｔｅｒら、１９９１）。ｍ／ｚ ５７７（Ｍ＋Ｈ）+に対応するイオ ン、およびｍ／ｚ ５９９（Ｍ＋Ｎａ）+におけるそれのナトリウムア ダクトは、単離物における二重結合プロシアニジン二量体の存在を示唆した。高 オリゴマーが、それらのプロトン化分子イオン（Ｍ＋Ｈ）＋よりも、ナトリウム アダクト（Ｍ＋Ｎａ）＋を形成する可能性が高かったということは興味深いこと である。プロシアニジン異性体Ｂ−２、Ｂ−５、およびＣ−１は、Ｒｅｖｉｌｌ ａら（１９９１）、Ｓｅｌｆら（１９８６）、およびＰｏｒｔｅｒら（１９９１ ）によって報告された研究に基づいて試験的に同定された。八量体および十量体 の両方までのプロシアニジンは、部分精製フラクションにおけるＦＡＢ−ＭＳに よって立証された。さらに、十二量体までのプロシアニジンの証拠は、標準相Ｈ ＰＬＣ分析によって観察された（図２Ｂ参照）。表４は、逆相ＨＰＬＣ分析に基 づく、キサンチンアルカロイドを含まない単離物中に見い出されるプロシアニジ ンの相対濃度を示している。 表４： キサンチンアルカロイドを含まない単離物中の、プロシアニジンの相対 濃度 表５： 水性アセトン抽出物中の、プロシアニジンの相対濃度 図３は、いくつかのプロシアニジン構造を示し、図４Ａ〜４Ｅは、下記の抗癌 または抗新生物活性のスクリーニングに使用される５つのフラクションの代表的 ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。図４Ａ〜４ＥのＨＰＬＣ条件は以下の通りであ る： ＨＰＬＣ条件： ＨＰモデル１０４６Ａプログラム制御蛍光検出器を取り付け たＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １０９０ ３元ＨＰＬＣシステム。 カラム： Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５μ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＯＤ Ｓ（２００×２．１ｍｍ）、流速０．３ｍＬ／分における６０％ＢからＡの線状 勾配。Ｂ＝メタノール中０．５％酢酸；Ａ＝脱イオン水中０．５％酢酸。λex＝ ２８０ｎｍ；λem＝３１６ｎｍ。 図１５ Ｏは、抗癌または抗新生物活性のスクリーニングに使用される追加の １２フラクションの代表的半分取ＨＰＬＣクロマトグラムを示す（前記ＨＰＬＣ 条件）。 実施例６： カカオ抽出物（プロシアニジン）の抗癌、抗腫瘍、または抗新生物 活性 Ｍｏｓｍａｎｎ（１９８３）によって初めに開発されたＭＴＴ（３−［４，５ −ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミ ド−微量滴定プレートテトラゾリウム細胞毒性アッセイを用いて、実施例５から のサンプルをスクリーニングした。サンプル、標準（シプラチンおよびクロラム ブチル）、およびＭＴＴ試薬を、１０ｍｇ／ｍＬの濃度において１００％ＤＭＳ Ｏ（ジメチルスルホキシド）に溶解した。一連の希釈物を原液から調製した。サ ンプルの場合、０．０１〜１０μｇ/ｍＬの範囲の希釈物が、０．５％ＤＭＳＯ 中に調製された。 全てのヒト腫瘍細胞系を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃ ｏｌｌｅｃｔｉｏｎから得た。１０％ウシ胎児血清、１００単位/ｍＬペニシリ ン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、および２４０単位／ｍＬナイスタチ ンを含有するα−ＭＥＭ中で、細胞を単一層として増殖させた。細胞を３７℃で 湿った５％ＣＯ2雰囲気下に維持した。 トリプシン処理後、細胞を数え、５×１０５細胞／ｍＬ（癌細胞系によって変 動）の濃度に調節した。細胞懸濁液２００μＬを４列の９６穴微量滴定プレート の穴に入れた。細胞を４時間結合させた（ａｔｔａｃｈ）後、ＤＭＳＯ含有サン プル溶液２μＬを、４重の穴に加えた。マグニチュードサンプル希釈物のオーダ ーを用いる初期用量反応調査実験を、試験される用量範囲を決めるために用いた 。次に、５４０ｎｍにおける穴（ｗｅｌｌ）吸光度を、ＢＩＯ ＲＡＤ ＭＰ４ ５０プレートリーダーで測定した。４重のサンプル処理穴の平均吸収を対照標準 と比較し、結果を、対照標準吸収プラス／マイナス標準偏差のパーセンテージと して表した。紫色ホルマザン生成物へのＭＭＴの還元は、穴中の生存細胞の数と 、線状に相関する。従って、 還元生成物の吸収を測定することによって、サンプルの所定用量における細胞生 存率の定量化が得られる。対照標準穴は、１％ＤＭＳＯの最終濃度を含有した。 サンプルの２つを最初に、このプロトコールによって試験した。サンプルＭＭ １は、カカオプロシアニジンの非常に粗い分離物（ｃｒｕｄｅ ｉｓｏｌｅｔｅ ）を表し、認識できる量のカフェインおよびテオブロミンを含有した。サンプル ＭＭ２は、ゲル透過クロマトグラフィーによって部分精製されたカカオプロシア ニジン分離物を表した。カフェインおよびテオブロミンは、ＭＭ２に存在しなか った。両サンプルとも、下記癌細胞型に対する活性に関してスクリーニングした ： ＨＣＴ１１６ 結腸癌 ＡＣＨＮ 腎臓腺癌 ＳＫ−５ 黒色腫 Ａ４９８ 腎臓腺癌 ＭＣＦ−７ 乳ガン ＰＣ−３ 前立腺癌 ＣＡＰＡＮ−２ 膵臓癌 ＭＭ１において、調査された癌細胞系のどれに対しても、ほ とんどまたは全く活性が観察されなかった。ＭＭ２は、ＨＣＴ−１１６、ＰＣ− ３、およびＡＣＨＮ癌細胞系に対して活性を有することが見い出された。しかし 、ＭＭ１およびＭＭ２の両方が、生存能力のある細胞数の減少を反映する吸収の 減少を不明確にする程度に、ＭＴＴを干渉することが見い出された。プレートの 周辺に沿った穴において化学反応がより速く進むように見えるので、この干渉は 大きいエラーバー（ｅｒｒｏｒ ｂａｒｓ）にも寄与した。これらの効果の典型 的な例が、図５に示されている。試験物質の高濃度において、示されている高生 存レベルよりもむしろ、生存の大きい減少が観察されることが予測されたであろ う。それにもかかわらず、顕微鏡試験は、ＭＴＴ干渉効果にもかかわらず、細胞 毒性効果が生じたことを示した。例えば、ＡＣＨＮ細胞系に対するＭＭ２の効果 に関する、０．５μｇ／ｍＬのＩＣ50値が、このようにして得られた。 発明者の観点において、これらの予備結果は、ＭＴＴの干渉を排除するために 、アッセイ手順の修正を必要とした。このことは下記のように行われた。加湿さ れた５％ＣＯ2雰囲気中、３７℃で１８時間プレートをインキュベートした後、 培地を慎重に吸引し、新たなα−ＭＥＭ培地と入れ替えた。この培地も、 アッセイの３日目に穴から吸引し、新たに調製されたＭｃＣｏｙ培地１００μＬ と入れ替えた。次に、ＰＢＳ（燐酸緩衝溶液）中のＭＴＴの５ｍｇ／ｍＬの原液 １μＬを、各プレートの穴に加えた。加湿された５％ＣＯ2雰囲気下に、３７℃ で４時間インキュベートした後、イソプロパノール中０．０４Ｎ ＨＣｌ１００ μＬを、プレートの全ての穴に加え、続いて、生存能力のある細胞によって生成 されるホルマザンを可溶化するために充分に混合した。さらに、活性にかかわる 特定成分を決定するために、プロシアニジンをサブフラクション化することが決 定された。 前記のサブフラクション化法によって、さらにスクリーニングするためのサン プルを製造した。図１に示される領域および図４Ａ〜４Ｅに示される成分分布を 代表する、５つのフラクションを調製した。サンプルをＭＭ２Ａ〜ＭＭ２Ｅに記 号化して、これらの分析的特徴を反映させ、およびカフェインおよびテオブロミ ンの不存在を明示した。 各々のフラクションを個々に、ＨＣＴ−１１６、ＰＣ−３、およびＡＣＨＮ癌 細胞系に対してスクリーニングした。結果は、活性がどの特定のフラクションに も集中していないことを示し た。「活性な」天然生成物分離物中の成分は相互依存的に作用しうるので、この 種の結果は、異常とは見なされない。カカオプロシアニジン分離物（ＭＭ２）の 場合には、２０を越える検出可能な成分が単離物を構成した。活性を、個々の成 分に関係付けるよりもむしろ、種々のフラクション中に存在する成分の組合せに 関係付けることができると考えられた。 これらの結果に基づいて、フラクションを組合せ、同じ癌細胞系に対するアッ セイを繰り返すことが決定された。いくつかのフラクションの組合せは、ＰＣ− ３癌細胞系に対する細胞毒性効果を生じた。特に、ＭＭ２ＡおよびＭＭ２Ｅの組 合せに対して、各々４０μｇ／ｍＬのＩＣ50値、およびＭＭ２ＣおよびＭＭ２Ｅ の組合せに対して、各々２０μｇ／ｍＬのＩＣ50値が得られた。ＨＣＴ−１１６ およびＡＣＨＮ細胞系に対しても活性が報告されたが、前記と同様に、ＭＴＴ指 示薬（ｉｎｄｉｃａｔｏｒ）の干渉が正確な観察を妨げた。データを向上させる ために、ＨＣＴ−１１６およびＡＣＨＮ系に関して反復試験が繰り返し行われた 。しかし、これらの結果は、細菌汚染およびサンプル物質の枯渇によって、決定 的ではなかった。図６Ａ〜６Ｄは、カカオ抽出物とＰＣ−３癌細胞との間の用量 反応 関係を示している。 それにもかかわらず、これらのデータから、カカオ抽出物、特にカカオポリフ ェノールまたはプロシアニジンが、特に、ヒトＰＣ−３（前立腺）、ＨＣＴ−１ １６（結腸）、およびＡＣＨＮ（腎臓）癌細胞系に関して、有意な抗腫瘍；抗癌 または抗新生物活性を有することが明らかである。さらに、それらの結果は、特 定のプロシアニジンフラクションがＰＣ−３細胞系に対する活性に関わっている ことを示唆している。 実施例７： カカオ抽出物（プロシアニジン）の抗癌、抗腫瘍、または抗新生物 活性 前記の発見を確認し、フラクション組合せをさらに研究するために、他の包括 的スクリーニングを行った。 全ての調製された物質および方法は、前記と同じであるが、但し、標準４反復 ／試験用量は、８または１２反復／試験用量に増加された。この試験のために、 個々の、または組合せの、５つのカカオプロシアニジンフラクションが、下記癌 細胞系に対してスクリーニングされた。 ＰＣ−３ 前立腺癌 ＫＢ 鼻咽腔／ＨｅＬａ癌 ＨＣＴ−１１６ 結腸癌 ＡＣＨＮ 腎臓癌 ＭＣＦ−７ 乳癌 ＳＫ−５ 黒色腫 Ａ−５４９ 肺癌 ＣＣＲＦ−ＣＥＭ Ｔ細胞白血病 個々のスクリーニングは、フラクションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥ（図４Ａ〜 ４Ｅ、およびそれに関する前記の記載を参照）の、各細胞系に対する種々の用量 レベル（０．０１〜１００μｇ／ｍＬ）を分析することから成る。組合せスクリ ーニングは、各細胞系に対して、Ａ＋Ｂ、Ａ＋Ｃ、Ａ＋Ｄ、Ａ＋Ｅ、Ｂ＋Ｃ、Ｂ ＋Ｄ、Ｂ＋Ｅ、Ｃ＋Ｄ、Ｃ＋Ｅ、およびＤ＋Ｅのフラクションの等しい用量レベ ルを組み合わせることから成る。これらのアッセイからの結果を個々に検討し、 続いて、包括的に要約する。 Ａ．ＰＣ−３前立腺細胞系 図７Ａ〜７Ｈは、カカオプロシアニジンフラクションとＰＣ−３細胞系との間 の、典型的な用量反応関係を示す。図７Ｄおよび７Ｅは、フラクションＤおよび Ｅが、７５μｇ／ｍＬのＩ Ｃ50値において活性であったことを示す。他のプロシアニジンフラクション組合 せにおける用量反応曲線から得たＩＣ５０値は、フラクションＤまたはＥが存在 した場合に、６０〜８０μｇ／ｍＬの範囲であった。個々のＩＣ50値を、表６に 示す。 Ｂ．ＫＢ鼻咽腔／ＨｅＬａ細胞系 図８Ａ〜８Ｈは、カカオプロシアニジンフラクションとＫＢ鼻咽腔／ＨｅＬａ 細胞系との間の、典型的な用量反応関係を示す。図８Ｄおよび８Ｅは、フラクシ ョンＤおよびＥが、７５μｇ／ｍＬのＩＣ５０値において活性であったことを示 す。図８Ｆ〜８Ｈは、フラクション組合せ試験から得られた代表的な結果を示す 。この場合、プロシアニジンフラクションの組合せＡ＋Ｂは効果を有さす、一方 、組合せＢ＋ＥおよびＤ＋Ｅは、６０μｇ／ｍＬのＩＣ50値において活性であっ た。他のフラクション組合せからの他の用量反応曲線から得たＩＣ50値は、フラ クションＤまたはＥが存在した場合に、６０〜８０μｇ／ｍＬの範囲であった。 個々のＩＣ50値を、表６に示す。これらの結果は、ＰＣ−３細胞系に対して得ら れた結果と本質的に同じであった。 Ｃ．ＨＣＴ−１１６結腸細胞系 図９Ａ〜９Ｈは、カカオプロシアニジンフラクションとＨＣＴ−１１６結腸細 胞系との間の典型的な用量反応関係を示す。図９Ｄおよび９Ｅは、フラクション Ｅが、約４００μｇ／ｍＬのＩＣ50値において活性であったことを示す。この値 は、既存曲線の延長によって得られた。フラクションＤの用量反応曲線の傾斜も 、活性を示した。しかし、曲線の傾斜がゆるすぎるために信頼できる値を得るこ とができないので、このプロットからＩＣ50値が決定されなかった。図９Ｆ〜９ Ｈは、フラクション組合せ試験から得た代表的結果を示している。この場合、プ ロシアニジンフラクション組合せＢ＋Ｄは認識できる活性を示さなかったが、一 方、フラクション組合せＡ＋ＥおよびＤ＋Ｅは、各々５００μｇ／ｍＬおよび８ ５μｇ／ｍＬのＩＣ５０値において活性であった。他のフラクション組合せの用 量反応曲線から得たＩＣ50値は、フラクションＥが存在した場合に、平均約２５ ０μｇ／ｍＬであった。推定ＩＣ50値を表６に示す。 Ｄ．ＡＣＨＮ腎臓細胞系 図１０Ａ〜１０Ｈは、カカオプロシアニジンフラクションと ＡＣＨＮ腎臓細胞系との間の典型的な用量反応関係を示している。図１０Ａ〜１ ０Ｅは、どの個々のフラクションも、この細胞系に対して活性でないことを示す 。図１０Ｆ〜１０Ｈは、フラクション組合せ試験から得た代表的結果を示してい る。この場合、プロシアニジンフラクション組合せＢ＋Ｃは不活性であるが、一 方、フラクション組合せＡ＋Ｅは、推定ＩＣ50値が約５００μｇ／ｍＬであった 。Ｃ＋Ｄ組合せと同様の用量反応曲線は、それらの傾斜が非常に緩いので不活性 と見なされた。 他のフラクション組合せの推定ＩＣ50値を、表６に示す。 Ｅ．Ａ−５４９肺細胞系 図１１Ａ〜１１Ｈは、カカオプロシアニジンフラクションとＡ−５４９肺細胞 系との間の典型的な用量反応関係を示す。このアッセイに使用された用量におい て、どの個々のフラクションまたはフラクションの組合せからも、活性を検出す ることができなかった。しかし、プロシアニジンフラクションは、それにもかか わらず、この細胞系に関して有効性を有すると考えられる。 Ｆ．ＳＫ−５黒色腫細胞系 図１２Ａ〜１２Ｈは、カカオプロシアニジンフラクションと ＳＫ−５黒色腫細胞系との間の典型的な用量反応関係を示す。このアッセイに使 用された用量において、どの個々のフラクションまたはフラクションの組合せか らも、活性を検出することができなかった。しかし、プロシアニジンフラクショ ンは、それにもかかわらず、この細胞系に関して有効性を有すると考えられる。 Ｇ．ＭＣＦ−７乳細胞系 図１３Ａ〜１３Ｈは、カカオプロシアニジンフラクションとＭＣＦ−７乳細胞 系との間の典型的な用量反応関係を示す。このアッセイに使用された用量におい て、どの個々のフラクションまたはフラクションの組合せからも、活性を検出す ることができなかった。しかし、プロシアニジンフラクションは、それにもかか わらず、この細胞系に関して有効性を有すると考えられる。 Ｈ．ＣＲＦ−ＣＥＭ Ｔ細胞白血病系 ＣＣＲＦ−ＣＥＭ Ｔ細胞白血病系に対する典型的な用量反応曲線を初めに得 た。しかし、種々のフラクション濃度における、時間に対する細胞数の顕微鏡計 数は、４日間で８０％の増殖減少をもたらした。代表的用量反応関係が、図１４ に示され ている。 Ｉ．要約 ＣＣＲＦ−ＣＥＭ Ｔ細胞白血病以外の全ての細胞系に関して、これらのアッ セイから得たＩＣ50値が、表６にまとめて記載されている。Ｔ細胞白血病データ は、異なるアッセイ手順が使用されたので、意図的に表から省かれている。これ らの結果の一般的要約は、最も高い活性が、フラクションＤおよびＥに関係して いることを示した。これらのフラクションは、ＰＣ−３（前立腺）およびＫＢ（ 鼻咽腔／ＨｅＬａ）細胞系に対して最も活性であった。これらのフラクションは また、かなり高い用量においてのみではあるが、ＨＣＴ−１１６（結腸）および ＡＣＨＮ（腎臓）細胞系に対しても活性であることが証明された。ＭＣＦ−７（ 乳）、ＳＫ−５（黒色腫）およびＡ−５４９（肺）細胞系に対して、活性が検出 されなかった。しかし、プロシアニジンフラクションは、それにもかかわらず、 これらの細胞系に関して有効性を有すると考えられる。ＣＣＲＦ−ＣＥＭ（Ｔ細 胞白血病）細胞系に対しても、活性が示された。フラクションＤおよびＥが最も 組成的に複雑であることにも注目すべきである。それにもかかわらず、このデー タから、カカオ 抽出物、特に、カカオプロシアニジンが、有意な抗腫瘍、抗癌、 または抗新生物活性を有することが明らかである。 表６： 種々の細胞系に対するカカオプロシアニジンフラクシ ョンのＩＣ50値 （ＩＣ50値（μｇ／ｍＬ））１００μｇ／ｍＬを越える値は、用量反応曲線から推定された。 実施例８． カカオ抽出物（プロシアニジン）の抗癌、抗腫瘍、または抗新生物 活性 いくつかの追加的生体外アッセイ手順を用いて、実施例６および７で示された 結果を補足し、拡張した。 方法Ａ． クリスタルバイオレット染色アッセイ 全てのヒト腫瘍細胞系を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃ ｏｌｌｅｃｔｉｏｎから得た。抗生物質を含まない１０％ウシ胎児血清を含有す るＩＭＥＭ中において、細胞を単一層として増殖させた。細胞を、加湿された５ ％ＣＯ2雰囲気中で、３７℃に維持した。 トリプシン処理後に、細胞を数え、１０００〜２０００細胞／１００ｍＬの濃 度に調節した。細胞増殖を、９６穴微量滴定プレート中に細胞（１０００〜２０ ００細胞／穴）を入れることによって測定した。１００μＬ細胞／穴の添加後、 細胞を２４時間結合させた。２４時間経過時に、種々のカカオフラクションを種 々の濃度で加えて、用量反応結果を得た。カカオフラクションを２倍濃度におい て培地に溶解し、各溶液１００μＬを３重穴に加えた。続く日に、５０μＬクリ スタルバイオレット（１２５ｍＬメタノール、３７５ｍＬ水に溶解した２．５ｇ クリスタルバイオレット）でプレートを１５分間染色した。染料を除去し、プレ ートを徐々に冷水に浸して、過剰染料を除去した。洗浄をさらに２回繰り返し、 プレートを乾燥させた。各穴に１００μＬの０．１Ｍクエン酸ナトリウム／５０ ％エタノールを加えることによって、残留染料を可溶化した。可溶化後、５４０ ｎｍ（４１０ｎｍにおける規準フィルター）におけるＥＬＩＳＡプレートリーダ ーで細胞の数を定量した。ＥＬＩＳＡリーダーから得られる結果を、ｙ軸に吸収 およびＸ軸に日数増加のグラフにした。 方法Ｂ． 軟寒天クローニングアッセイ Ｎａｗａｔａら（１９８１）によって記載されている方法に従って、細胞を軟 寒天中でクローン化した。カカオフラクションの種々の濃度を用いて、０．８％ 寒天を含有する培地中に、単一細胞懸濁液を形成した。懸濁液を、１．０％寒天 を含有する培地を塗布した３５ｍｍ皿に等分した。１０日間インキュベート後、 直径が６０μｍよりも大きいコロニーの数を、オミニクロン３６００イメージ分 析シシテム（Ｏｍｉｎｉｃｒｏｎ３６００ Ｉｍａｇｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓ ｙｓｔｅｍ）で求めた。ｙ軸にコロニーの数、およびｘ軸にカカオフラクショ ンの濃度として、結果をプロットした。 方法Ｃ． ＸＴＴ−ミクロインキュベーションテトラゾリウムアッセイ Ｓｃｕｄｉｅｒｏら（１９８８）によって記載されるＸＴＴアッセイ手順を用 いて、種々のカカオフラクションをスクリーニングした。ＸＴＴアッセイは、下 記の変更以外は、ＭＴＴ法（実施例６）を用いる前記のアッセイと本質的に同じ であった。ＸＴＴ（（２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフ ェニル）−５−（（フェニルアミノ）カルボニル）−２Ｈ−テトラゾリウムヒド ロキシド）を、３７℃に予め温めた、血清を含まない１ｍｇ／ｍＬ培地において 調製した。ＰＭＳを、５ｍＭ ＰＢＳにおいて調製した。ＸＴＴおよびＰＭＳを 混合した；ＰＭＳ １０μＬ／ｍＬ ＸＴＴおよび５０μＬ ＰＭＳ−ＸＴＴを 、各穴に加えた。３７℃で４時間インキュベート後、プレートを機械シェーカー で３０分間混合し、４５０〜６００ｎｍにおいて吸収を測定した。ｙ軸に吸収、 およびｘ軸に日数増加または濃度として、結果をプロットした。 方法ＡおよびＣに関して、ｙ軸に％制御、ｘ軸に日数増加または濃度として、 結果をプロットした。 ＸＴＴおよびクリスタルバイオレットアッセイ手順の比較を、カカオフラクシ ョンＤおよびＥ（実施例３Ｂ）を用いて、乳癌細胞系ＭＣＦ−７ ｐ１６８に対 して行って、どちらのアッセイが最も感度が高いかを決定した。図１５Ａに示さ れるように、両方のアッセイが、＞７５μｇ／ｍＬの濃度において、同じ用量反 応効果を示した。この値よりも低い濃度においては、クリスタルバイオレットア ッセイの方が、ＸＴＴアッセイ結果よりも大きい標準偏差を示した。しかし、ク リスタルバイオレットアッセイは使用が容易であり、特に指定のない限り、後の 全てのアッセイがこの手順によって行われた。 乳癌細胞系ＭＤＡ ＭＢ２３１、前立腺癌細胞系ＰＣ−３、乳ガン細胞系ＭＣ Ｆ−７ ｐ１６３、および頸癌細胞系Ｈｅｌａのそれぞれに対する、粗ポリフェ ノール抽出物（実施例２）の効果を示すために、クリスタルバイオレットアッセ イ結果が示されている（図１５Ｂ〜１５Ｅ）。全ての場合において、２５０μｇ ／ｍＬの用量が、５〜７日間で、全ての癌細胞増殖を完全に阻害した。Ｈｅｌａ 細胞系は、１００μｇ／ｍＬの用量でも増殖を阻害したので、該抽出物に対して より感受性であると考えられた。実施例３Ｂからのカカオフラクションも、Ｈｅ ｌａおよび他の乳癌細胞系ＳＫＢＲ−３に対して、評価された。結果（図１５Ｆ および１５Ｇ）は、フラクションＤおよびＥが最も高い活性を有することを示し た。図１５Ｈおよび１５Ｉに示されるように、ＤおよびＥの約４０μｇ／ｍＬの ＩＣ50値が、両方の癌細胞系から得られた。 カカオフラクションＤおよびＥは、基質依存性増殖を阻害する試験化合物の能 力を測定する軟寒天クローニングアッセイにおいても試験された。図１５Ｊに示 されるように、１００μｇ／ｍＬの濃度が、Ｈｅｌａ細胞のコロニー形成を完全 に阻害した。 カカオの３つの園芸種を代表する８種のカカオ遺伝子型から得られる粗ポリフ ェノール抽出物も、Ｈｅｌａ細胞系に対して分析された。図１５Ｋに示されるよ うに、全てのカカオ種が、同様の用量反応効果を示した。ＵＩＴ−１種は、Ｈｅ ｌａ細胞系に対して最も高い活性を示した。これらの結果は、全てのカカオ遺伝 子型が、地理的起源、園芸種、および遺伝子型に関係なく、少なくとも１種のヒ ト癌細胞系に対する活性を引き出すポリフェノールフラクションを有することを 示した。 他の一連のアッセイは、ブラジルのカカオ豆の１トン規模の 慣例的な５日の発酵、それに続く４日の日光乾燥段階から日常的に調製される粗 ポリフェノール抽出物に対して行われた。図１５Ｌに示される結果は、これらの 初期加工段階の明白な有効性を示さず、ポリフェノールの組成においてほとんど 変化かないことを示唆した。しかし、ポリフェノールオキシダーゼ（ＰＰＯ）が 、発酵段階の間にポリフェノールを酸化させることが既知である（Ｌｅｈｒｉａ ｎおよびＰａｔｔｅｒｓｏｎ） １９８３）。酵素によって酸化されたポリフェ ノールが、活性に対してどのような影響を及ぼすかを調査するために、他の実験 を行った。微粉砕、未発酵、凍結乾燥、脱脂ブラジルカカオ豆を、１ｇｍ粉末： １０ｍＬアセトンの割合において、アセトンで抽出することによって、粗ＰＰＯ を調製した。スラリーを３０００ｒｐｍにおいて１５分間、遠心分離にかけた。 これを３回繰り返し、各回毎に上清を捨て、第４回目の抽出物をブフナー（Ｂｕ ｃｈｎｅｒ）濾過漏斗に注いだ。アセトン粉末を風乾し、続いて、ＭｃＬｏｒｄ およびＫｉｌａｒａ（１９８３）によって記載されている手順に従ってアッセイ を行った。粗ポリフェノールの溶液（１００ｍｇ／１０ｍＬ クエン酸−燐酸緩 衝液、０．０２Ｍ、ｐＨ５．５）に、アセトン粉末（４０００単位活 性／ｍｇタンパタ質）１００ｍｇを加え、スラリー中に空気流を泡立たせながら ３０分間攪拌した。サンプルを５０００×ｇにおいて１５分間遠心分離にかけ、 上清を２０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、部分真 空下での蒸留によって乾燥させ、水５ｍＬを加え、続いて凍結乾燥した。次に、 該物質をＨｅｌａ細胞に対してアッセイにかけ、用量反応を、酵素処理されてい ない粗ポリフェノール抽出物と比較した。結果（図１５Ｍ）は 、酵素酸化抽出 物の用量反応曲線において有意な変化を示し、酸化生成物が、それらの天然形態 よりも阻害性であることを示した。 実施例９： プロシアニジンを含有するカカオ抽出物の抗酸化活性 文献における証拠は、天然の抗酸化剤（ビタミンＣ、Ｅ、およびβ−カロチン ）の消費と、癌を含む病気の低発生率との関係を示唆している（Ｄｅｓｉｇｎｉ ｎｇ Ｆｏｏｄｓ；１９９３；Ｃａｒａｇａｙ， １９９２）。一般に、これら の抗酸化剤は、ある種の腫瘍促進に関わるある種の酸化およびフリーラジカル工 程に影響を及ぼすと考えられている。さらに、抗発癌性であることが示されてい るある種の植物ポリフェノール化合物 は、実質的な抗酸化活性をも有している（Ｈｏら、１９９２；Ｈｕａｎｇら、１ ９９２） プロシアニジンを含有するカカオ抽出物が抗酸化特性を有するかどうかを調査 するために、標準Ｒａｎｃｉｍａｔ法が用いられた。実施例１、２および３に記 載された方法を用いて、カカオ抽出物を調製し、さらに操作して、ゲル透過クロ マトグラフィーからの２つのフラクションを得た。これらの２つのフラクション は事実上、合わせたフラクションＡ−Ｃ、ならびにＤおよびＥであり（図１参照 ）、それらの抗酸化特性を、合成抗酸化剤ＢＨＡおよびＢＨＴと比較した。 皮を取り除いた後、炒っていないピーナッツからビーナッツ油を圧搾した。各 試験化合物を、約１００ｐｐｍおよび約２０ｐｐｍの２つのレベルにおいて（実 際のレベルは表７に示されている）、油の中に入れた（ｓｐｉｋｅｄ ｉｎｔｏ ）。メタノール可溶化抗酸化剤５０μＬを、各サンプルに加えて、抗酸化剤の分 散を補助した。対照標準サンプルを、抗酸化剤を含有しないメタノール５０μＬ を用いて調製した。 １００℃および空気２０ｃｃ／分において、Ｒａｎｃｉｍａｔ安定性試験によ って、酸化安定性に関してサンプルを二重に 評価した。実験パラメーターは、活性酸素法（Ａｃｔｉｖｅ Ｏｘｙｇｅｎ Ｍ ｅｔｈｏｄ）（ＡＯＭ）またはスウィフト安定性試験（Ｓｗｉｆｔ Ｓｔａｂｉ ｌｉｔｙ Ｔｅｓｔ）（ｖａｎ Ｏｏｓｔｅｎら、１９８１）に使用されるパラ メーターと適合するように選択された。典型的なＲａｎｃｉｍａｔ痕跡が図１６ に示されている。１００ｍｅｑのペルオキシドレベルに達するのに必要な時間と して、結果を表８に示す。 表７： 抗酸化剤の濃度 表８： 種々の抗酸化剤を用いた、ピーナッツ油の酸化安定性 これらの結果は、全ての試験添加剤に関して、ピーナッツ油の増加した酸化安 定性を示した。酸化安定性の最も大きい増加は、カカオの粗酢酸エチル抽出物を 入れたサンプルによって達成された。これらの結果は、プロシアニジンを含有す るカカオ抽出物が、等量の合成ＢＨＡおよびＢＨＴと同等かまたはそれらよりも 大きい抗酸化能力を有することを示した。従って、本発明は、ＢＨＡまたはＢＨ Ｔの既知の用途において、例えば抗酸化剤及び／又は食物添加剤として、ＢＨＴ またはＢＨＡに代わって使用することができる。これに関連して、本発明が食用 源からのものであることにも注目すべきである。これらの結果 から、当業者は、そのような「ＢＨＡまたはＢＨＴ」の用途に使用するための、 本発明の好適な量、例えば、食物に添加する量を、不当な実験を行うことなく容 易に決定することができる。 実施例１０： トポイソメラーゼＩＩ阻害試験 ＤＮＡトポイソメラーゼＩおよびＩＩは、ＤＮＡ鎖の切断および再結合を触媒 し、それによって、ＤＮＡのトポロジカル状態を制御する酵素である（Ｗａｎｇ 、１９８５）。トポイソメラーゼの細胞内作用の研究に加えて、最も重要な発見 の１つは、 チシン（ｅｌｌｉｐｔｉｃｉｎｅ））ならびに非挿入エピポドフィロトキシン（ ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎｓ）を包含する多くの医療的に重要な抗 腫瘍化合物（Ｙａｍａｓｈｉｔａら、１９９０）の主要な（ｐｒｉｍａｒｙ）細 胞標的としてのトポイソメラーゼＩＩの同定であった。いくつかの抗腫瘍剤が、 変性剤への曝露時にＤＮＡ切断を誘起させるＤＮＡ−トポイソメラーゼＩＩ複合 体（切断複合体）を安定化させる共通の特性を有することを、いくつかの証拠が 示している。抗腫瘍剤による切断複合体形成は、細胞死に導きうる嵩高いＤＮＡ アダクトを産生させることが示唆されている。 この魅力的なモデルに従って、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ切断複合体の特定 の新規誘導物質が、抗癌、抗腫瘍、または抗新生物剤として有用である。ＤＮＡ を標的にする活性を有する細胞毒性化合物の同定の試みにおいて、いくつかのＤ ＮＡ損傷感受性細胞系に対する強化された細胞毒活性、およびリンパ腫から得ら れるヒトトポイソメラーゼＩＩでの酵素アッセイに関して、カカオプロシアニジ ンがスクリーニングされた。 Ａ．トポイソメラーゼＩＩよるキネトプラストＤＮＡの脱連鎖化 Ｍｕｌｌｅｒら（１９８９）によって記載されているキネトプラストＤＮＡの トポイソメラーゼＩＩ脱連鎖化の生体外阻害を、下記のように行った。トポイソ メラーゼＩＩ活性を有する核抽出物を、Ｍｉｌｌｅｒら（１９８１）およびＤａ ｎｋｓら（１９８８）の方法の改質法によって、ヒトリンパ腫から調製した。精 製酵素の１単位は、３４℃で３０分間で０．２５μｇのキネトプラストＤＮＡを 脱連鎖化するのに充分であった。キネトプラストＤＮＡは、トリパノソームＣｒ ｉｔｈｉｄｉａｆａｓｃｉｃｕｌａｔａから得た。１９．５μＬのＨ2Ｏ、２． ５μＬの１０×緩衝液（１×緩衝液は５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、 ｐＨ８．０、１２０ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．５ｍＭ ＡＴＰ 、０．５ｍＭ ジチオトレイトール、および３０μｇ ＢＳＡ／ｍＬを含有する ）、１μＬのキネトプラストＤＮＡ（０．２μｇ）、および種々の濃度における １μＬのＤＭＳＯ含有カカオプロシアニジン試験フラクションを含有する０．５ ｍＬミクロ遠心機中において、各反応を行った。この組合せを、充分に混合し、 氷の上に維持した。水浴中３４℃で３０分間インキュベートする直前に、１単位 のトポイソメラーゼを加えた。 インキュベート後に、５μＬの停止緩衝液（５％サルコシル、０．００２５％ ブロモフェノールブルー、２５％グリセロール）を加えることによって、脱連鎖 アッセイを停止させ、氷の上に置いた。臭化エチジウム（０．５μｇ／ｍＬ）を 含有するＴＡＥ緩衝液中の１％アガロースゲル上で、ＤＮＡを電気泳動にかけた 。３１０ｎｍ波長における紫外線照明によって、ＤＮＡが視覚化された。ゲルを ポラロイドランドカメラを用いて写真に撮った。 図１７は、これらの実験の結果を示す。充分に連鎖されたキネトプラストＤＮ Ａは、１％アガロースゲル中に移入しない。 トポイソメラーゼＩＩによるキネトプラストＤＮＡの脱連鎖化は、ゲル中に移動 するモノマーＤＮＡ（モノマーサークル、形態ＩおよびＩＩ）のバンドを発生さ せる。カカオプロシアニジンの添加による酵素の阻害が、増加する濃度の関数と しての、モノマーバンドの漸進的消夫によって明らかである。これらの結果に基 づいて、カカオプロシアニジンフラクションＡ、Ｂ、ＤおよびＥが、０．５〜５ ．０μｇ／ｍＬの範囲の濃度において、トポイソメラーゼＩＩを阻害することが 示された。これらの阻害剤濃度は、ミトキサントロンおよびｍ−ＡＭＳＡ（４’ −（９−アクリジニルアミノ）メタンスルホン−ｍ−アニシジド）に関して得ら れる濃度と非常に類似していた。 Ｂ．薬剤感受性細胞系 いくつかのＤＮＡ損傷感受性細胞系に対する細胞毒性に関して、カカオプロシ アニジンをスクリーニングした。該細胞系の１つは、Ｐ．Ｊｅｇｇｏ（Ｋｅｍｐ ら、１９８４）によって開発されたｘｒｓ−６ ＤＮＡ二本鎖切断修復突然変異 体であった。ｘｒｓ−６細胞系のＤＮＡ修復欠陥は、それらを、Ｘ線照射、ブレ オマイシンのようなＤＮＡ二本鎖切断を直接的に生じさせる化合物、およびトポ イソメラーゼＩＩを阻害する化合物 に対して特に感受性にし、従って、Ｗａｒｔｅｒｓら（１９９１）によって示唆 されているように、二本鎖切断を間接的に誘発させると考えられる。修復欠陥へ の細胞毒性を、ＤＮＡ修復に優れたＣＨＯ系、ＢＲ１に対する細胞毒性と比較し た。修復欠陥（ｘｒｓ−６）系に対する増加した細胞毒性が、ＤＮＡ切断性二本 鎖切断形成の証拠であると理解された。 ＤＮＡ修復に優れたＣＨＯ系、ＢＲ１は、Ｂａｒｒｏｗｓら（１９８７）によ って開発され、標準ＣＨＯ ＤＮＡ修復酵素に加えて、０6−アルキルグアニン −ＤＮＡ−アルキルトランスフェラーゼを発現させる。ＣＨＯ二本鎖切断修復欠 陥系（ｘｒｓ−６）は、Ｄｒ．Ｐ．Ｊｅｇｇｏおよび共同研究者（Ｊｅｇｇｏら 、１９８９）による寛大な寄贈物（ｇｅｎｅｒｏｕｓｇｉｆｔ）であった。これ らの系の両方を、血清および実施例６に記載の抗生物質を含有するα−ＭＥＭ中 において単一層として増殖させた。細胞を、加湿された５％ＣＯ2雰囲気中で３ ７℃に維持した。カカオプロシアニジンで処理する前に、単一層として増殖させ た細胞を、トリプシン処理によって分離した。実施例６に記載のＭＴＴアッセイ 手順によって、アッセイを行った。 結果（図１８）は、ｘｒｓ−６細胞に対して強化された細胞毒性を示さず、カ カオプロシアニジンが、切断性二本鎖切断形成とは異なる方法で、トポイソメラ ーゼＩＩを阻害したことを示唆した。即ち、カカオプロシアニジンは、ＤＮＡと 相互作用して非切断性複合体を形成する前に、トポイソメラーゼＩＩと相互作用 する。 非切断性複合体形成化合物は、比較的新規な発見である。アントラサイクリン 、ポドフィリンアルカロイド、アントラセンジオン、アクリジン、およびエリプ チシンは全て、臨床的抗癌、抗腫瘍、または抗新生物使用に関して承認されてお り、それらは切断性複合体を形成する（Ｌｉｕ、１９８９）。切断性複合体を生 じないと考えられるいくつかの新規な種類のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、最 近同定された。これらは、アモナフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）（Ｈｓｉａｎｇ ら、１９８９）、ジスタマイシン（ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ）（Ｆｅｓｅｎら、１ ９８９）、フラバノイド（ｆｌａｖａｎｏｉｄｓ）（Ｙａｍａｓｈｉｔａら、１ ９９０）、サイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）（Ｙａｍａｓｈｉｔａら、１９ ９１）、メンブラノン（ｍｅｍｂｒａｎｏｎｅ）（Ｄｒａｋｅら、１９８９）、 テルペノイド （ｔｅｒｐｅｎｏｉｄｓ）（Ｋａｗａｄａら、１９９１）、アントラピラゾール （ａｎｔｈｒａｐｙｒａｚｏｌｅｓ）（Ｆｒｙら、１９８５）、ジオキソピペラ ジン（Ｔａｎａｂｅら、１９９１）、およびマリンアクリジン−デルシイチン（ ｍａｒｉｎｅ ａｃｒｉｄｉｎｅ−ｄｅｒｃｉｔｉｎ）（Ｂｕｒｒｅｓら、１９ ８９）を包含する。 切断性複合体が形成される前に、カカオプロシアニジンがトポイソメラーゼＩ Ｉを不活性化するので、それらは、単独で、または他の既知の機械論的に定義さ れるトポイソメラーゼＩＩ阻害剤との組合せにおいて、化学療法的価値を有する 。さらに、カカオプロシアニジンは、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤の新規種類で あるとも考えられ（Ｋａｓｈｉｗａｄａら、１９９３）、従って、他の既知の阻 害剤よりも細胞に対する毒性が低く、それによって化学療法におけるそれらの有 効性を高めている。 多剤抵抗性を付与する膜結合グリコプロテイン（ｇｐ１７０）（Ｌｅｏｎｅｓ ｓａら、１９９４）およびそれの親細胞系ＭＣＦ−７ ｐ１６８を発現するヒト 乳癌細胞系ＭＣＦ−７（ＡＤＲ）が、カカオフラクションＤおよびＥの有効性を 評価するために使用された。図１９に示されるように、親細胞系は、 フラクションＤおよびＥの増加する用量レベルにおいて阻害されたか、一方、ア ドリアマイシン（ＡＤＲ）抵抗性細胞系は、より高い用量においてより低い有効 性であった。これらの結果は、カカオフラクションＤおよびＥが、多剤抵抗性細 胞系に対して有効であることを示す。 実施例１１： プロシアニジンの合成 プロシアニジンの合成は、Ｄｅｌｃｏｕｒら（１９８３）によって開発された 方法に改良を加えて行われた。還元条件下における（＋）−カテキンとジヒドロ クエルセチン（ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）との縮合に加えて、未発酵 カカオ豆に自然に発生する（−）−エピカテキンの高濃度を反映させるために、 （−）−エピカテキンも使用された。合成生成物を単離し、精製し、分析し、実 施例３、４、および５に記載の方法によって同定した。このようにして、ビフラ バノイド、トリフラバノイド、およびテトラフラバノイドを調製し、分析標準と して、およびカカオ抽出物に関して前記に記載した方法において、使用した。 実施例１２： 標準相半分取フラクションのアッセイ ポリフェノール抽出物は組成的に複雑であるので、さらなる 精製、用量反応アッセイ、および包括的構造同定のために、どの成分が癌細胞系 に対して活性であるかを決定する必要がある。標準相半分取ＨＰＬＣ分離（実施 例３Ｂ）が、オリゴマーサイズに基づいて、カカオプロシアニジンを分離するた めに使用された。原抽出物以外に、１２のフラクションを分離し（図２Ｂおよび １５ Ｏ）、１００μｇ／ｍＬおよび２５μｇ／ｍＬ用量において、Ｈｅｌａお よびＳＫＢＲ−３癌細胞系に対して評価し、どのオリゴマーが最も高い活性を有 するかを決定した。図２０ＡおよびＢに示されるように、フラクション４〜１１ （五量体〜十二量体）が、１００μｇ／ｍＬのレベルにおいてＨｅｌａおよびＳ ＫＢｒ−３癌細胞系を有意に阻害した。これらの結果は、これらの特定オリゴマ ーが、ＨｅｌａおよびＳＫＢＲ−３細胞に対して最も高い活性を有することを示 した。さらに、カカオフラクションＤおよびＥの標準相ＨＰＬＣ分析は、前記調 査、例えば実施例７に使用されたこのフラクションが、これらのオリゴマーを多 く含むことを示した。 実施例１３： ＨＰＬＣ精製法 方法Ａ． ＧＰＣ精製 実施例２で得たプロシアニジンを、溶離剤として１００％メ タノールを用い、流速３．５ｍＬ／分において、Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ２０（ ７２．５×２．５ｃｍ）での液体クロマトグラフィーによって、部分的に精製し た。１時間半後、溶離剤のフラクションを収集し、フラクションを回転蒸発器に よって濃縮し、水に再溶解し、凍結乾燥した。これらのフラクションを、五量体 を多く含むフラクションと呼んだ。実施例２から得られる抽出物約２．００ｇを このようにしてサブフラクション化した。結果を表９に示す。 方法Ｂ． 標準相分離 Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣ−Ｓｉ、１００Å、５μｍ（２５０×４．６ｍｍ ）、流速１．０ｍＬ／分において、あるいは、 ３５×３．２ｍｍ）、流速０．５ｍＬ／分において、標準相クロマトグラフィー にかけることによって、実施例２で得たプロシアニジンを分離精製した。下記条 件下における段階勾配によって分離を補助した：（時間、％Ａ、％Ｂ）；（０， ８２，１４）、（３０，６７．６，２８．４）、（６０，４６，５９）、（６５ ，１０，８６）、（７０，１０，８６）。移動相組成は、Ａ＝ジクロロメタン； Ｂ＝メタノール；およびＣ＝酢酸：水（１：１）であった。λex＝２７６ｎｍお よびλem＝３１６ｎｍの蛍光、ならびに２８０ｎｍのＵＶによって、成分を検出 した。注入容量は、実施例２から得たプロシアニジン５．０μＬ（２０ｍｇ／ｍ Ｌ）であった。これらの結果を図４０Ａおよび４０Ｂに示す。 あるいは、下記条件下における段階勾配によって分離を補助した：（時間、％ Ａ、％Ｂ）；（０，７６，２０）、（２５，４６，５０）、（３０，１０，８６ ）。移動相組成は、Ａ＝ジ クロロメタン；Ｂ＝メタノール；およびＣ＝酢酸：水（１：１）であった。結果 を図４１Ａおよび４１Ｂに示す。 方法Ｃ．逆相分離 Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＯＤＳ ５μｍ（２０ ０×２．１ｍｍ）、およびＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＯＤＳ ５μｍガードカラム（２０×２．１ｍｍ）での逆相クロマトグラフィ ーによって、実施例２から得たプロシアニジンを分離精製した。２０分間におけ る２０％Ｂ〜Ａへの線状勾配、続いて流速０．３ｍＬ／分における１００％Ｂで カラム洗浄によって、プロシアニジンを溶離した。移動相組成は、Ｂ＝メタノー ル中１．０％酢酸、Ａ＝ナノ純水中２．０％酢酸の脱泡混合物であった。２８０ ｎｍのＵＶ、ならびにλex＝２７６ｎｍおよびλem＝３１６ｎｍの蛍光によって 、成分を検出し；注入容量は２．０μＬ（２０ｍｇ／ｍＬ）であった。 実施例１４： 五量体を含むフラクションのＨＰＬＣ分離 方法Ａ． 半分取標準相ＨＰＬＣ ピークモードに設定されたＰｈａｒｍａｃｉａ Ｆｒａｃ−１００フラクショ ンコレクターと組み合わせた、２５４ｎｍに 設定されたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ−Ｗａｔｅｒｓモデル４８０ＬＣ検出器を取り付 けたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １０５０ ＨＰＬＣシステムによって、 半分取標準相ＨＰＬＣによって、五量体を多く含むフラクションをさらに精製し た。Ｓｕｐｅｌｃｏ ５μ Ｓｕｐｅｌｇｕａｒｄ ＬＣ−Ｓｉガードカラム（ ２０×４．６ｍｍ）に連結したＳｕｐｅｌｃｏ ５μｍ Ｓｕｐｅｌｃｏｓｅｌ ＬＣ−Ｓｉ、１００Åカラム（２５０×１０ｍｍ）で、分離を行った。下記条 件下における線状勾配によって、プロシアニジンを溶離した：（時間、％Ａ、％ Ｂ）；（０，８２，１４）（３０、６７，６，２８．４）（６０，４６，５０） （６５，１０，８６）（７０，１０，８６）、それに続く１０分間の再平衡化。 移動相組成は、Ａ＝ジクロロメタン；Ｂ＝メタノール；およびＣ＝酢酸：水（１ ：１）であった。３ｍＬ／分の流速を用いた。成分を２５４ｎｍのＵＶによって 検出し、Ｋｉｐｐ ＆ Ｚｏｎａｎ ＢＤ４１レコーダーに記録した。注入容量 は、７０％水性アセトン０．２５ｍＬ中に溶解したプロシアニジン抽出物１０ｍ ｇの１００〜２５０μＬの範囲であった。さらなる精製および後の評価のために 、個々のピークまたは選択クロマトグラフィー領域を、設定され た時間間隔において、または手動で、収集した。 ＨＰＬＣ条件： ２５０×１００ｍｍ Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣ−Ｓｉ（５ μｍ）半分取カラム ２０×４．６ｍｍ Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉ ｌ ＬＣ−Ｓｉ（５μｍ）ガードカラム 検出器： Ｗａｔｅｒｓ ＬＣ 分光光度計 モデル４８０ ＠ ２５４ｎｍ 流速： ３ｍＬ／分 カラム温度： 周囲温度 注入： 五量体を多く含む抽出物２５０μＬ勾 配 ＣＨ2Ｃｌ2 メタノール 酢酸：水(1:1) 0 82 14 4 30 67.6 28.4 4 60 46 50 4 65 10 86 4 70 10 86 4 方法Ｂ． 逆相分離 実施例１３において得られるプロシアニジン抽出物を、０． ４５μナイロンフィルターで濾過し、ダイオードアレイ検出器およびＨＰモデル １０４６Ａプログラム制御蛍光検出器を取り付けたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａ ｒｄ １０９０三元相ＨＰＬＣシステムによって分析した。Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐ ａｃｋａｒｄ ５μ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＯＤＳカラム（２００×２．１ｍｍ） によって４５℃で、分離を行った。６０％Ｂ〜Ａの線状勾配、続いて流速０．３ ｍＬ／分におけるＢでのカラム洗浄によって、プロシアニジンを溶離した。移動 相組成は、Ｂ＝メタノール中０．５％酢酸、およびＡ＝ナノ純水中０．５％酢酸 の脱泡混合物であった。ＡおよびＢの移動相における酢酸レベルは、２％まで増 加させることができる。λex＝２７６ｎｍおよびλem＝３１６ｎｍの蛍光、なら びに２８０ｎｍのＵＶによって、成分を検出した。（＋）−カテキンおよび（− ）−エピカテキンの濃度は、参考標準溶液との比較によって決められた。プロシ アニジンレベルは、（−）−エピカテキンの応答因子を用いて推定された。 方法Ｃ． 標準相分離 実施例１３において得られる五量体を多く含むプロシアニジン抽出物を、０． ４５μナイロンフィルターで濾過し、ＨＰモ デル１０４６Ａプログラム制御蛍光検出器およびダイオードアレイ検出器を取り 付けたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １０９０シリーズＩＩ ＨＰＬＣシス テムによって分析した。Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｓｕｐｅｌｇｕａｒｄ ＬＣ−Ｓｉ ５μガードカラム（２０×４．６ｍｍ）に連結された５μ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅ ｘ Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）シリカ１００カラム（２５０×３． ２ｍｍ）によって３７℃で、分離を行った。下記条件下における洗浄勾配によっ てプロシアニジンを溶離した：（時間、％Ａ、％Ｂ）；（０，８２，１４）、（ ３０，６７．６，２８．４）、（６０，４６，５０）、（６５，１０，８６）、 （７０，１０，８６）、それに続く８分間の再平衡化。移動相組成は、Ａ＝ジク ロロメタン、Ｂ＝メタノール、およびＣ＝酢酸：水（容量比１：１）であった。 ０．５ｍＬ／分の流速を用いた。λex＝２７６ｎｍおよびλem＝３１６ｎｍの蛍 光、または２８０ｎｍのＵＶによって、成分を検出した。種々のプロシアニジン の分離を示す代表的なＨＰＬＣクロマトグラムを、１つの遺伝子型に関して図２ に示す。Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ、Ｈｅｒｒａｎｉａ及び／又はそれら間の、または それら内の特定の雑種から、同様のＨＰＬＣプロフィール が得られた。 ＨＰＬＣ条件： ２５０×３．２ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｃｈｒｏｓ ｕｐｅｌｃｏ Ｓｕｐｅｌｇｕａｒｄ ＬＣ−Ｓｉ（５μ）ガードカラム 検出器： フォトダイオードアレイ ＠ ２８０ｎｍ 蛍光 λem＝２７６ｎｍ；λem＝３１６ｎｍ 流速： ０．５ｍＬ／分 カラム温度： ３７℃勾 配 ＣＨ2Ｃｌ2 メタノール 酢酸：水（1:1） 0 82 14 4 30 67.6 28.4 4 60 46 50 4 65 10 86 4 70 10 86 4 方法Ｄ． 分取標準相分離 実施例１３で得た五量体を多く含むフラクションを、Ｒｉｇａｕｄら（１９９ ３）Ｊ．Ｃｈｒｏｍ．６５４，２５５−２６ ０の方法に改良を加えて、分取標準相クロマトグラフィーによってさらに精製し た。 周囲温度において、５μ Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣ−Ｓｉ １００Åカラ ム（５０×２ｃｍ）によって、適切なガードカラムを用いて、分離を行った。下 記条件下における線状勾配によって、プロシアニジンを溶離した：（時間、％Ａ 、％Ｂ）流速）；（０，９２．５，７．５，１０）；（１０，９２．５，７．５ ，４０）；（３０，９１．５，１８．５，４０）；（１４５，８８，２２，４０ ）；（１５０，２４，８６，４０）；（１５５，２４，８６，５０）；（１８０ ，０，１００，５０）。使用の前に、移動相成分を下記プロトコールによって混 合した： 溶剤Ａの製造（８２％ＣＨ2Ｃｌ2、１４％メタノール、２％酢酸、２％水）： １．水８０ｍＬを計量し、４Ｌボトルに装入する。 ２．酢酸８０ｍＬを計量し、同じ４Ｌボトルに装入する。 ３．メタノール５６０ｍＬを計量し、同じ４Ｌボトルに装入する。 ４．塩化メチレン３２８０ｍＬを計量し、４Ｌボトルに装入 する。 ５．ボトルに栓をし、充分に混合する。 ６．高純度ヘリウムで混合物を５〜１０分間パージして、脱泡する。 段階１〜６を２回繰り返して、溶剤Ａの８容量を得る。 溶剤Ｂの調製（９６％メタノール、２％酢酸、２％水）： １．水８０ｍＬを計量し、４Ｌボトルに装入する。 ２．酢酸８０ｍＬを計量し、同じ４Ｌボトルに装入する。 ３．メタノール３８４０ｍＬを計量し、同じ４Ｌボトルに装入する。 ４．ボトルに栓をし、充分に混合する。 ５．高純度ヘリウムで混合物を５〜１０分間パージして、脱泡する。 段階１〜５を繰り返して、溶剤Ｂの４容量を得る。 移動相組成は、Ａ＝塩化メチレン、２％酢酸および２％水；Ｂ＝メタノール、２ ％酢酸および２％水。カラム充填量は、７ｍＬ中０．７ｇであった。２５４ｎｍ のＵＶによって成分を検出した。カカオプロシアニジンの典型的分取標準相ＨＰ ＬＣ分離が、図４２に示されている。 ＨＰＬＣ条件： カラム： ５０×２ｃｍ ５μ Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣ−Ｓｉ ラン＠周 囲温度 移動相： Ａ＝塩化メチレン、２％酢酸および２％水。 Ｂ＝メタノール、２％酢酸および２％水。 勾配／流速プロフィール： 実施例１５： プロシアニジンの同定 Ｌｅｃｒｏｙ ９３５０ ５００ ＭＨｚ オシロスコープを取り付けたＨＰ Ｇ２０２５Ａ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ／ＭＳシステムを用いて、Ｍａｔｒｉｘ Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｌａｓｅｒ Ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ −Ｔｉｍ e ｏｆ Ｆｌｉｇｈｔ／Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（ＭＡＬＤＩ− ＴＯＦ／ＭＳ）によって、実施例１４の方法Ｄによって得られるプロシアニジン を分析した。低分子量ぺプチド標準（ＨＰ Ｐａｒｔ Ｎｏ．Ｇ２０５１Ａ）ま たはペプチド標準（ＨＰ Ｐａｒｔ Ｎｏ．Ｇ２０５２Ａ）、２，５−ジヒドロ キシ安息香酸（ＤＨＢ）（ＨＰ Ｐａｒｔ Ｎｏ．Ｇ２０５６Ａ）をサンプルマ トリッタスとして、製造者の指示に従って装置を校正した。サンプル１．０ｍｇ を７０／３０のメタノール／水 ５００μＬに溶解し、次に、１：１、１：１０ 、または１：５０（サンプル：マトリックス）の割合で、サンプルをＤＨＢマト リックスと混合し、真空下においてｍｅｓａで乾燥した。検出器電圧を４．７５ ｋＶに設定し、レーザーパワーを１．５および８μＪに設定して、サンプルを陽 イオンモードで分析した。多数の単一ショットの合計としてデータを集め、分子 量単位およびフライトの時間（ｔｉｍｅ ｏｆ ｆｌｉｇｈｔ）として示した。 代表的なＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ／ＭＳを図２２Ａに示す。 実施例３の方法Ａに記載のように調製され、実施例６および７に記載のような 生体外評価に使用され、その結果が表６に要 約されている部分精製プロシアニジンから得たＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ／ＭＳスペク トルを、図２２およびＣは示している。このデータは、本明細書に記載される新 規化合物が主に、フラクションＤ〜Ｅに見い出され、フラクションＡ〜Ｃには見 い出されないことを示している。 スペクトルは下記のようにして得られた： 精製されたＤ〜Ｅフラクションを、フラクションを初めにＳＥＰ−ＰＡＣＫ（ 登録商標）Ｃ−１８カートリッジによって精製した以外は前記と同様のＭＡＬＤ Ｉ−ＴＯＦ／ＭＳにかけた。１ｍＬナノ純水中のフラクションＤ〜Ｅ５ｇを、予 め平衡させたＳＥＰ−ＰＡＣＫ（登録商標）カートリッジに充填した。カラムを ５ｍＬのナノ純水で洗浄して汚染物を除去し、プロシアニジンを２０％メタノー ル１ｍＬで溶離した。実施例３の方法Ａで単離されたフラクションＡ〜Ｃを、さ らに精製せずにそのまま使用した。 これらの結果は、前記の結果（実施例５、表３、図２０ＡおよびＢを参照）を 確認し、拡大するものであり、新規化合物が陽イオンの封鎖剤としての有効性を 有することを示している。特に、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ／ＭＳの結果は、ｎ＝５お よびそれ 異常のプロシアニジンオリゴマー（図２０ＡおよびＢ；ならびに本発明の目的お よび要旨における式を参照）が、ＨｅＬａおよびＳＫＢＲ−３癌細胞系モデルに 対する高癌活性と非常に関係が深いことを示した。ｎ＝４またはそれ以下のオリ ゴマーは、これらのモデルに対して有効でなかった。五量体構造は明らかに、そ の中に、またはより高いオリゴマー中に、活性を与える構造的刺激（ｍｏｔｉｆ ）を有する。さらに、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ／ＭＳデータは、Ｎａ+、２Ｎａ+、Ｋ+ 、２Ｋ+、Ｃａ++の強いＭ+イオンを示し、陽イオン封鎖剤としての有効性を立 証した。 実施例１６： オリゴマーフラクションの精製 方法Ａ．半分取逆相ＨＰＬＣによる精製 実施例１４の方法ＡおよびＢおよびＤから得られるプロシアニジンをさらに分 離して、さらなる構造的同定および解明のための同様のオリゴマーの実験量を得 た（例えば、実施例１５、１８、１９、および２０）。可変波長検出器、１ｍＬ 注入ループを有するＲｈｅｏｄｙｎｅ ７０１０注入バルブを取り付けたＨｅｗ ｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １０５０ ＨＰＬＣシステムを、Ｐｈａｒｍａｃｉ ａ ＦＲＡＣ−１００フラクション コレクターと組み合わせた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ １０μ ０μ ＯＤＳカラム（２５０×２２．５ｍｍ）で、分離を行った。移動相組成は 、Ａ＝水；Ｂ＝下記線状勾配下に使用されるメタノールである：（時間、％Ａ） ；（０，８５）、（６０，５０）、（９０，０）、および（１１０，０）、流速 ５ｍＬ／分。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ／ＭＳおよびＮＭＲによってさらに評価するた めに、個々のピークまたは選択クロマトグラフィー領域を、フラクション収集に よって、設定された時間間隔において、または手動で、収集した。注入量は、物 質２５〜１００ｍｇの範囲であった。代表的溶離プロフィールが、図２３ｂに示 されている。 方法Ｂ．改良半分取ＨＰＬＣ 実施例１４の方法ＡおよびＢおよびＤから得られるプロシアニジンをさらに分 離して、さらなる構造的同定および解明のための同様のオリゴマーの実験量を得 た（例えば、実施例１５、１８、１９および２０）。Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ Ｌ Ｃ−Ｓｉ５μカラム（２５０×１０ｍｍ）およびＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣ−Ｓｉ ５μ（２０×２ｍｍ）ガードカラム。流速３．０ｍＬ／分および周 囲温度において、分離を行った。流動相組成は、Ａ＝ジクロロメタン、Ｂ＝メタ ノール；およびＣ＝酢酸：水（１：１）であり、下記の線状勾配条件下で用いた ：（時間、％Ａ、％Ｂ）；（０，８２，１４）；（２２，７４，２１）；（３２ ，７４，２１）；（６０，７４，５０，４）；（６１，８２，１４）、それに続 く７分間のカラム再平衡化。注入容量は、多く含まれる五量体１２ｍｇを含有す る６０μＬであった。２８０ｎｍのＵＶによって成分を検出した。代表的な溶離 プロフィールが、図２３Ａに示されている。 実施例１７： 五量体のモデリング Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、１９９４、Ｄｅｓｋｔｏ ｐ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｏｄｅｌｌｅｒ、バージョン３．０を用いて、分子 モデリングによってエネルギー最小構造を決定した。エピカテキンの構造に基づ く［ＥＣ（４→８）］4−ＥＣ（ＥＣ＝エピカテキン）五量体の４つの代表的な 図が、図２４Ａ〜Ｄに示されている。螺旋構造が示唆されている。一般に、エピ カテキンが第一モノマーであり、結合が４→８であるとき、β配置が生じ、第一 モノマーがカテキンで あり、結合が４→８であるとき、α配置が生じる；これらの結果は、第二モノマ ーがエピカテキンであるかまたはカテキンであるかに関係なく得られる（例外は 、ｅｎｔ−ＥＣ（４→８）ｅｎｔ−ＥＣである）。図３８Ａ〜３８Ｐは好ましい 五量体を示し、図３９Ａ〜３９Ｐは、五量体を含む五量体までの一連の立体異性 体を示し、これらから本発明の範囲に含まれる他の化合物を、不要な実験をする ことなく、調製することができる。 実施例１８： プロシアニジンのＮＭＲ評価 13Ｃ ＮＭＲ分光分析法は、特にフェノールが通常良好な質のスペクトルを与 えるので、プロシアニジンの研究に有用な方法であると一般に考えられ、一方、 ＮＭＲスペクトルはかなり幅か広い（ｂｒｏａｄｅｄｅｄ）。オリゴマーの13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、ＡまたはＢ環の置換パターン、Ｃ環の相対的立体化学、 およびある場合にはフラバノイド間結合の位置に関する有用な情報を提供する。 それでもなお、1Ｈ ＮＭＲスペクトルは重要な情報を提供する。 さらに、ＨＯＨＡＨＡは、α、β、γ、またはδプロトンに対応する交差ピー クを得るためのシーケンスにおいて、第一水素の磁性を第二へ移動させるパルス 法を利用している。ＣＯＳ Ｙは、垂直および水平軸が1Ｈ化学移動および１Ｄスペクトルを生じる２Ｄ−Ｆ ｏｕｒｉｅｒ変換ＮＭＲ法であり；交差点がプロトン間の相関を提供し、それに よって、スピン−スピン結合が決定される。ＨＭＱＣスペクトルは、プロトン以 外の核のＮＭＲスペクトルの感度高め、第二および第三炭素からそれぞれのプロ トンへの交差ピークを表すことができる。ＡＰＴは、炭素に存在する水素の数を 決定するのに使用される13Ｃ法である。炭素における偶数のプロトンが、陽のシ グナルとなり、一方炭素における奇数のプロトンが陰のシグナルとなる。 従って、13Ｃ ＮＭＲ、1Ｈ ＮＭＲ、ＨＯＨＡＨＡ（ホモ核Ｈａｒｔｍａｎ ｎ−Ｈａｈｎ）、ＨＭＱＣ（ヘテロ核多量子結合）（ｈｅｔｅｒｏｎｕｃｌｅａ ｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｑｕａｎｔｕｍ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ）、ＣＯＳＹ（ホ モ核相関分光分析）（Ｈｏｍｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｓｐ ｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）、ＡＰＴ（結合プロトン試験）（ａｔｔａｃｈｅｄ ｐ ｒｏｔｏｎ ｔｅｓｔ）、およびＸＨＣＯＲＲ（ＨＭＱＣにおける変形）（ａ ｖａｒｉａｔｉｏｎｏｎ ＨＭＱＣ）分光分析法を用いて、本発明の化合物の構 造を解明した。方法Ａ．単量体 全スペクトルを、サンプル濃度約１０ｍｇ／ｍＬにおいて、室温で、ジュウテ リウム置換メタノール中に取った。内部標準としてメタノールを用いて、スペク トルをＢｒｕｋｅｒ ５００ＭＨＺ ＮＭＲに取った。 図４４Ａ〜Ｅは、エピカテキン単量体の構造の特徴づけるために使用されたＮ ＭＲスペクトルを示している。図４４Ａは、管状の1Ｈおよび13Ｃ化学移動を示 している。図４４Ｂ〜Ｅは、エピカテキンの1Ｈ、ＡＰＴ、ＸＨＣＯＲＲおよび ＣＯＳＹスペクトルを示している。 同様に、図４５Ａ〜Ｆは、カテキン単量体の構造の特徴づけるために使用され たＮＭＲスペクトルを表している。図４５Ａは、管状の1Ｈおよび13Ｃ化学移動 を示している。図４４Ｂ〜Ｆは、カテキン1Ｈ、13Ｃ、ＡＰＴ、ＸＨＣＯＲＲお よびＣＯＳＹスペクトルを示している。 方法Ｂ．二量体 アセトンを内部標準として用いて、サンプル濃度約１０ｍｇ／ｍＬにおいて、 Ｄ2Ｏ中の７５％ジュウテリウム置換アセトン中に、全スペクトルを取った。 図４６Ａ〜Ｇは、Ｂ２二量体の構造の特徴をづけるために使用されたスペクト ルを示す。図４６Ａは、管状の1Ｈおよび13Ｃ化学移動を示している。Ｔおよび Ｂは、二量体の上半分および二量体の下半分を示している。 図４６ＢおよびＣは、室温において、Ｂｒｕｋｅｒ ５００ＭＨＺ ＮＭＲに 取られた13ＣおよびＡＰＴスペクトルを各々示す。 図４６Ｄ〜Ｇは各々、ＡＭＺ−３６０ ＭＨＺ ＮＭＲに−７℃において取ら れた1Ｈ、ＨＭＱＣ、ＣＯＳＹ、およびＨＯＨＡＨＡを示す。 図４７Ａ〜Ｇは、Ｂ５二量体の構造を示すために使用されたスペクトルを示す 。図４７Ａは、管状の13Ｃおよび1Ｈ化学移動を示す。 図４７Ｂ〜Ｄは、室温においてＢｒｕｋｅｒ ５００ ＭＨＺ ＮＭＲに取ら れた1Ｈ，13Ｃ、およびＡＰＴを各々示す。 図４７Ｅは、勾配パルスを用いて、室温において、ＡＭＸ−３６０に取られた ＣＯＳＹスペクトルを示す。 図４７ＦおよびＧは、室温において、ＡＭＸ−３６０ ＭＨＺ ＮＭＲに取ら れたＨＭＱＣおよびＨＯＨＡＨＡを各々示す。方法Ｃ．三量体−エピカテキン／カテキン アセトンを内部標準として用い、ＡＭＸ−３６０ ＭＨＺＮＭＲにおいて、適 切なサンプル濃度１０ｍｇ／ｍＬにおいて、−３℃で、Ｄ2Ｏ中７５％ジュウテ リウム置換アセトン中に、全スペクトルを取った。 図４８Ａ〜Ｄは、エピカテキン／カテキン三量体の構造の特徴をづけるために 使用されたスペクトルを示す。これらの図は、1Ｈ、ＣＯＳＹ、ＨＭＱＣ、およ びＨＯＨＡＨＡを各々示す。ＣＯＳＹスペクトルは、勾配パルスを用いて取られ た。 方法Ｄ．三量体−全エピカテキン アセトンを内部標準として用い、ＡＭＸ−３６０ ＭＨＺＮＭＲにおいて、適 切なサンプル濃度１０ｍｇ／ｍＬにおいて、−１．８℃で、Ｄ2Ｏ中７０％ジュ ウテリウム置換アセトン中に、全スペクトルを取った。 図４９Ａ〜Ｄは、全エピカテキン三量体の構造の特徴を示すために使用された スペクトルを示す。これらの図は、1Ｈ、ＣＯＳＹ、ＨＭＱＣ、およびＨＯＨＡ ＨＡを各々示す。ＣＯＳＹスペクトルは、勾配パルスを用いて取られた。 実施例１９： プロシアニジンのチオール開裂 プロシアニジンの構造の特徴を示すために、ベンジルメルカプタン（ＢＭ）を カテキン、エピカテキン、または二量体Ｂ２およびＢ５と反応させた。ベンジル メルカプタン、ならびにフロログルシノールおよびチオフェノールは、アルコー ル／酢酸環境下にプロシアニジンの加水分解（チオール開裂）に使用することが できる。カテキン、エピカテキンまたは二量体（Ｂ２およびＢ５二量体の１：１ 混合物）（２．５ｍｇ）を、エタノール１．５ｍＬ、ＢＭ１００μＬおよび酢酸 ５０μＬに溶解し、容器（Ｂｅｃｋｍａｎアミノ酸分析器）を、排気し、窒素に よる最終パージ後に反応器が密封されるまで、窒素で繰り返しパージした。反応 器を９５℃で熱ブロックに入れ、反応のアリコートを３０分、６０分、１２０分 、および２４０分において取った。各アリコートの相対蛍光を、エピカテキン、 カテキン、および二量体を各々表す図２５Ａ〜Ｃに示す。高オリゴマーも同様に チオール開裂される。 実施例２０： 二量体のチオール開裂および脱硫 二量体（Ｂ２またはＢ５；１．０ｍｇ）を、６００μＬ エタノール、４０μ Ｌ ＢＭ、および酢酸２０μＬ中に溶解することによって、ベンジルメルカプタ ンを用いて二量体Ｂ２およ びＢ５を加水分解した。混合物を、Ｂｅｃｋｍａｎアミノ酸分析器中で窒素下に ９５℃で４時間加熱した。逆相ＨＰＬＣによる分析のために、アリコートを取り 、各７５μＬのエタノールラニーニッケルおよび没食子酸（１０ｍｇ／ｍＬ）を 、２ｍＬガラス瓶中の残留反応媒質に加えた。容器を水素でパージし、１時間の 間に時々振った。生成物を０．４５μフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣで分析 した。代表的溶離プロフィールを図２６ＡおよびＢに示す。高オリゴマーも同様 に脱硫される。このデータは、エピカテキンまたはカテキンの重合を示唆してお り、従って、本発明の化合物の調製の合成経路を示す。 実施例２１： ＭＤＡ ＭＢ ２３１ ヌードマウスモデルにおける五量体のｉ ｎ ｖｉｖｏ（生体内）活性 ＭＤＡ−ＭＢ−２３１／ＬＣＣ６細胞系。１０％ウシ胎児血清を含有し、加湿 された５％ＣＯ2雰囲気中で３７℃に維持した改良最少必須培地（ＩＭＥＭ）中 で、細胞系を増殖させた。 マウス。６〜８週の雌のＮｃｒ ｎｕ／ｎｕ（無胸腺）マウスを、ＮＣＩから 購入し、動物施設に入れ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅおよびＡｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉ ｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏ ｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅによって設けられた規則に従って管理し た。腫瘍を持つマウスの体重を１日置き、および毎週計って、適切な薬剤用量を 決めた。 腫瘍移植。組織培養によって調製したＭＤＡ−ＭＤ−２３１をＩＭＥＭで３． ３×１０6細胞／ｍＬに稀釈し、０．１５ｍＬ（即ち、０．５×１０6細胞）を、 マウスの両側の乳首２と３の間に皮下注射した。腫瘍容量を、掛け算によって算 出した：長さ×幅×高さ×０．５。処置群の腫瘍容量を平均し、Ｓｔｕｄｅｎｔ ’ｓ ｔ試験を用いて、ｐ値を計算した。 サンプル製造。血漿サンプルを心臓穿刺によって得、血液化学測定のために１ ５〜２０ｍＭ ＥＤＴＡと共に−７０℃で保管した。対象標準群と実験群との間 に、差異は認められなかった。 腫瘍細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−２３４１の５００，０００個の細胞を予め皮下感染 された１５匹のヌードマウスを、各５匹の３つの群に任意に分け、下記の１つを 腹膜注射した：（ｉ）（ＤＭＳＯ）賦形剤のみを含有する偽薬；（ｉｉ）賦形剤 （ＤＭＳＯ）中の、実施例１４の方法Ｄにおいて単離された精製五量体プロシア ニジン抽出物２ｍｇ／マウス；および（ｉｉｉ）賦形剤（ＤＭＳＯ）中の、実施 例１４の方法Ｄにおいて単離された 精製五量体プロシアニジン抽出物１０ｍｇ／マウス。 （ｉｉｉ）群のマウスは、１０ｍｇ投与後約４８〜７２時間以内に死んだが、 一方、（ｉｉ）群のマウスは、見かけ上、正常であった。（ｉｉｉ）群のマウス の死因は不明であり、必ずしも本発明化合物の投与が原因とは言えない。それで もなお、１０ｍｇは毒性において上限であると見なされた。 （ｉ）および（ｉｉ）群の処置を週に１度繰り返し、腫瘍成長を、実験群およ び対照標準群に関してそれぞれ監視した。２週間の処置後、（ｉｉ）群のマウス に毒性の兆候は観察されず、この群への投与量を１週間毎に１／２対数の割合で 徐々に増加させた。下記表は、（ｉｉ）群のマウスの処置スケジュールの間に投 与された用量を示す。 週 用量 （ｍｇ／マウス） 1 2 2 2 3 4 4 5 5 5 6 5 7 5 処置の結果が、図２７ＡおよびＢ、ならびに表１０に示されている。 表１０： 生体内抗癌結果 新規フラクションおよび新規化合物が、抗新生物組成物において明らかに有効 性を有し、低度〜中等度の投与量において毒性ではなく、高投与量における毒性 を不要な実験をすることなく測定できることを、これらの結果が実証している。 実施例２２： カカオ抽出物の抗微生物活性 方法Ａ： 食物腐蝕または病原において重大な種々の微生物に対する、カカオ豆からの粗 プロシアニジン抽出物の抗微生物活性を評価するために、試験を行った。実施例 ２の方法Ａからのカカオ抽出物を試験に使用した。各試験培養物の増殖に適した 寒天培地に（９９ｍＬ）、０．４５％塩水中の各細胞培養物懸濁液１ｍＬをまき （最終集団１０2〜１０4ｃｆｕ／ｍＬ）、ペトリ皿に入れた。＃２コルク錐（直 径５ｍｍ）で硬化寒天に穴を開けた。プレートを４℃で一晩遠心分離にかけて、 抽出物を寒天中に拡散させ、続いて、原微生物（ｔｅｘｔ ｏｒｇａｎｉｓｍ） に適した増殖温度において培養した。結果は以下の通りであった。阻害のサンプル領域（ｍｍ） ＮＩ＝非阻害 原培養物（ｔｅｘｔ ｃｕｌｔｕｒｅ）としてＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓを用いて、前記の穴拡散アッセイ（方法Ａ）を行う他の試験にお いて、カカオ豆からの精製プロシアニジン抽出物の抗微生物活性が示された。結 果は以下の通りであった： カカオ抽出物： 実施例１３、方法Ａに記載の１０ｍｇ／１００μＬ脱カフェイン／脱テオブロミ ンアセトン抽出物 実施例１４、方法Ｄに記載の１０ｍｇ／１００μＬ 二量体（９９％純粋） 実施例１４、方法Ｄに記載の１０ｍｇ／１００μＬ 三量体（９５％純粋） 実施例１４、方法Ｄに記載の１０ｍｇ／１００μＬ 六量体（８８％純粋） 実施例１４、方法Ｄに記載の１０ｍｇ／１０μＬ 八量体／九量体（９２％純粋 ） 実施例１４、方法Ｄに記載の１０ｍｇ／１００μＬ 九量体＆高量体（８７％純 粋） 阻害のサンプル領域（ｍｍ） ０．４５％塩水 0 二量体 33 四量体 27 六量体 24 ０．４５％塩水 0 八量体 22 九量体 20 脱カフェイン／脱テオブロミン 26 方法Ｂ： 実施例２の方法２に記載の粗プロシアニジン抽出物を、種々 の濃度において、ＴＳＢ（Ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ 大豆汁（Ｓｏｙ Ｂｒｏｔｈ ））にフェノールレッド（０．０８ｇ／Ｌ）と共に加え、ＴＳＢにＳａｌｍｏｎ ｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓまたはＳ．ｎｅｗｐｏｒｔ（１０5ｃｆｕ／ ｍＬ）を植え付け、３５℃で１８時間培養した。結果は以下の通りである：Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ Ｓ．ｎｅｗｐｏｒｔ Omq/mL ＋ ＋ 50 ＋ ＋ 100 ＋ ＋ 250 ＋ − 500 − − 750 − − 表中、酸生成による汁培養物の赤色から黄色への変化から明らかであるように、 ＋＝増殖、および−＝非増殖である。阻害の確認を、ＴＳＢ管からＸＬＤプレー トに平板化する（ｐｌａｔｉｎｇ）ことによって行った。 この実施例は、新規化合物が食物製造および保存に有用であることを示してい る。 この実施例はさらに、グラム陰性およびグラム陽性細菌増殖が、新規化合物に よって阻害されることを示している。このことから、新規化合物は、Ｈｅｌｉｃ ｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉを阻害するのに使用することができる。Ｈｅｌｉ ｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉは、胃潰瘍および胃癌の誘発に関係している。 従って、新規化合物は、細菌由来のこれらのまたは他の疾病の処置および防止に 使用することができる。好適な投与経路、投与量、および処方は、疾患および対 象の年齢、体重、性別、一般的健康状態のような当分野で既知の要因を考慮する ことによって、不要な実験をすることなく、決めることができる。 実施例２３： 抽出物のハロゲンを含まない分析分離 １００Å Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣ−Ｓｉ ５μｍ（２５０×４．６ｍｍ ）で、流速１．０ｍＬ／分において、カラム温度３７℃で、ハロゲンを含まない 標準相クロマトグラフィーによる分析分離によって、実施例２から得られるプロ シアニジンを部分精製した。下記条件下における線状勾配によって、分離を補助 した：（時間、％Ａ、％Ｂ）；（０，８２，１４）；（３０，６７．６，２８． ４）；（６０，４６，５０）。移動 相組成は、Ａ＝３０／７０％ ジエチルエーテル／トルエン；Ｂ＝メタノール； およびＣ＝酢酸／水（１：１）。成分を、２８０ｎｍのＵＶによって検出した。 代表的溶離プロフィールが表２８に示されている。 実施例２４： プロシアニジンの標準相ＨＰＬＣ分離のための固定相の孔寸法の 効果 プロシアニジンの分離を向上させるために、シリカ固定相のより大きい孔寸法 の使用が調査された。シリカ−３００、５μｍ、３００Å（２５０×２．０ｍｍ ）、または、シリカ−１０００、５μｍ、１０００Å（２５０×２．０ｍｍ）で 、分離を行った。線状勾配を移動相組成として用いた：Ａ＝ジクロロメタン；Ｂ ＝メタノール；およびＣ＝酢酸／水（１：１）。λex＝２７６ｎｍおよびλem＝ ３１６ｎｍの蛍光によって、２８０ｎｍのＵＶ検出器によって、成分を検出した 。流速は、１．０ｍＬ／分であり、炉温度は３７℃であった。３種のカラム（１ ００Å孔寸法、実施例１３、方法Ｄより）からの代表的クロマトグラムが、図２ ９に示されている。これは、プロシアニジンの分離に有効な孔寸法を示している 。 実施例２５： 発酵を操作することによって所望のプロシアニジンを得る カカオ発酵に関わる系統を代表する微生物菌株を、Ｍ＆Ｍ／Ｍａｒｓカカオ培 養収集（ｃｏｃｏａ ｃｕｌｔｕｒｅ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から選択した。 下記の単離物を使用した： Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｃｅｔｉ ＡＴＣＣ １５９７３ Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐ． （ＢＨ４２） Ｃａｎｄｉｄａ ｃｒｕｚｉｉ （ＢＡ１５） Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ （ＢＡ１３） Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ （ＢＥ３５） Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｈａｅｒｉｃｕｓ （ＭＥ１２） 各菌株を、原培養（ｓｔｏｃｋ ｃｕｌｔｕｒｅ）から新たな培地に移した。酵 母およびＡｃｅｔｏｂａｃｔｅｒを、２６℃で７２時間培養し、ｂａｃｉｌｌｉ およびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓを３７℃で４８時間培養した。使用前に、斜 面を５ｍＬ燐酸緩衝液で採集した（ｈａｒｖｅｓｔｅｄ）。 カカオ豆を、新鮮な莢から採集し、果肉および種皮を取り除いた。豆を過酸化 水素（３５％）で２０分間滅菌し、続いて、泡立ちが止むまでカタラーゼで処理 した。豆を滅菌水で２回濯 ぎ、工程を繰り返した。豆をガラス広口瓶に分割して入れ、下記表に詳述されて いる方法で処理した： 卓上規模の発酵を２反覆で行った。全ての処置物を下記の様にインキュベート した。 第１日：２６℃ 第２日：２６℃〜５０℃ 第３日：５０℃ 第４日：４５℃ 第５日：４０℃ モデル発酵を、プレート計数によって試験期間にわたって監視し、微生物集団 、および微生物代謝物質の産生に関する発酵培地のＨＰＬＣ分析を評価した。処 理後、豆を層流フード下で乾燥して、０．６４の水活性にし、６６℃で１５分間 炒った。サンプルをプロシアニジン分析のために製造した。１つの処理に対して ３つの豆を粉砕し、ヘキサンで脱脂し、続いて、アセトン：水：酢酸（７０：２ ９．５：０．５％）溶液で抽出した。 アセトン溶液抽出物を濾過してガラス瓶にいれ、実施例１３の方法Ｂに記載のよ うに、ポリフェノールレベルを標準相ＨＰＬＣによって定量した。残りの豆を粉 砕し、味みした。モデル卓上発酵工程の培養および分析プロフィールを図３０Ａ 〜Ｃに示す。種々の発酵処理にかけたカカオ豆のプロシアニジンプロフィールを 図３０Ｄに示す。 この実験は、本発明が特定のカカオ遺伝子型に限定される必要がないことを示 し、および、発酵操作によって、特定のＴｈｅｏｂｒｏｍａまたはＨｅｒｒａｎ ｉａ種あるいはそれらの種間または種内の特定の雑種によって産生されるプロシ アニジンレベルを、調節することができる、例えば強化することができることを 示している。 下記表は、Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ ｇｅｎｕｓおよびそれらの種間または種内の 特定の雑種を代表するサンプルにおいて測定されたプロシアニジンレベルを示す 。サンプルは、実施例１および２（方法１および２）に記載のように製造され、 実施例１３の方法Ｂに記載のように分析された。このデータは、新規化合物を含 有する抽出物が、ＴｈｅｏｂｒｏｍａおよびＨｅｒｒａｎｉａ種、およびそれら の種間および種内の特定の雑種において、見出されることを示している。実施例２６：ＮＯにおけるプロシアニジンの効果 方法Ａ． この研究の目的は、プロシアニジン（実施例１４の方法Ｄと同様に）と、脳の 血管拡張を誘導することが知られているＮＯとの間の関係を確立することである 。１００μｇ／ｍＬから０．１μｇ／ｍＬまでの範囲の濃度で、ナイトレートの 生成（ＮＯの異化）における、ＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞）から単量体 および高オリゴマーの効果を評価する。２４から４８時間まで各々のプロシアニ ジンの存在下または不在下でＨＵＶＥＣ（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓから）を調べた。 実験の終わりに、上清を収集し、そして熱量計アッセイによってナイトレート含 有率を測定した。別の実験で、ＨＵＶＥＣを、２４から４８時間までプロシアニ ジンの存在下または不在下でＮＯ生成を誘導することが知られているアセチルコ リンとインキュベートした。実験の終わりに、上清を収集し、そして熱量計アッ セイによってナイトレート含有率を測定した。ＮＯシンターゼの特異的な遮断剤 であるニトロアルギニンまたは（１）−Ｎ−メチルアルギニンを添加することに よって、ＮＯの役割を確かめた。方法Ｂ． フェニレフリン誘導の収縮ラット動脈の血管弛緩 ラット動脈での各々のプロシアニジン（１００μｇ／ｍＬから０．１μｇ／ｍ Ｌ）の効果は、フェニレフリン誘導の収縮ラツト動脈の血管弛緩の研究の目的で ある。単離したラット動脈を、プロシアニジンの存在下または不在下でインキュ ベートし（実施例１４の方法Ｄと同様に）、そして筋肉緊張（正常）の変化を目 視により評価する。ラット動脈の収縮および弛緩の両方を測定した。その後、他 の臓器を使用して、エピネフリンを添加することにより、単離ラット動脈の早期 収縮を誘導した。いったん収縮が安定化すると、プロシアニジンを添加し、そし てラット動脈の収縮および弛緩を測定する。ニトロアルギニンまたは（１）−Ｎ −メチルアルギニンを添加することによって、ＮＯの役割を確認する。それがフ ェニレフリン早期収縮ラット大動脈によって影響される場合、ＮＯのアセチルコ リン誘導弛緩は、図３１に示される。方法Ｃ． ラットでの低血圧症の導入 この方法は、血圧における各々のプロシアニジンの効果（実施例１４の方法Ｄ と同様）に指向される。収縮期および弛緩期血圧を監視するために、ラットに機 器を取りつける。各々のプ ロシアニジンを静脈で注入し（用量範囲＝１００−０．１μｇ／ｋｇ）、そして 血圧の変化を評価する。さらに、エピネフリンによって引起こされた血圧の変化 における各プロシアニジンの効果を測定する。ニトロアルギニンまたは（１）− Ｎ−メチルアルギニンを添加することによって、ＮＯの役割を確認する。 次の実施例と共に、これらの研究では、発明の化合物が、血管拡張を調節する のに有用であり、そしてさらに血圧を調節することまたは冠状症状、および偏頭 痛症状に取組むことに関して有用であることを例示する。 実施例２７：満腹時のカカオポリフェノールの効果 空腹と満腹の発生についてのｉｎ ｖｉｖｏで生じるシグナル現象についての 指標として血液グルコース濃度を使用して、４８歳の健康な男性成人の提供者を 用いて一連の簡潔な実験を行って、カカオポリフェノールが、グルコース濃度を 調節するかどうかを決定した。Ｃｌａｐｐｅｒｔｏｎら（１９９２年）によって 記載された方法に従って、ブラジルのカカオ豆からカカオポリフェノールを部分 的に精製した。この材料は、カフェインまたはセオブロミンを含まなかった。７ ５ｍｇのカカオポリフェノールと一緒に、またはなしに、１０ｆｌ．ｏｚのＤｅ ｘｉｃｏｌａ７５（カフェイン不含）グルコース耐性試験飲料（Ｃｕｒｔｉｎ Ｍａｔｈｅｓｏｎ ０９１−４２１）を摂取した後、一定基準で絶食血液グルコ ース濃度の０．１％を分析した。このレベルのポリフェノールは、試験飲料の総 グルコースを表し、そして標準的な１００ｇチョコレートバーに存在するおよそ の量を反映した。Ａｃｃｕ−Ｃｈｅｋ ＩＩＩ血液グルコース監視システム（Ｂ ｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して 、血液グルコース濃度を測定した。試験飲料を摂取する前に、そして以下の一定 間隔：１５、３０、４５、６０、７５、９０、１２０および１８０分で試験飲料 を摂取した後、血液グルコース濃度を測定した。各グルコース耐性試験の開始前 に、高および低グルコース濃度対照を測定した。各グルコース耐性試験は二重に 行った。１０ｆｌ．ｏｚ．蒸留水（グルコースなし）中に溶解させた７５ｍｇカ カオポリフェノールを含む対照試験溶液も行った。 以下の表１１は、この研究で行われる各グルコース耐性試験に関して得られた データおよび対照値を列記する。図３２は、３時間のコースを通して得られた血 液グリコール濃度の標準偏差での平均値のプロットを表す。カカオポリフェノー ルを含有 する試験混合物を摂取した後、血糖レベルに実質的な増加が得られたこをは容易 に明らかである。２つの主なグルコース耐性プロフィールの差異は、カカオポリ フェノールのみの溶液を摂取した後に得られるプロフィールによって解消されな かった。グルコース試験飲料にカカオポリフェノールを添加すると、グルコース 耐性プロフィールをかなり上昇させた。典型的なグリコール耐性プロフィールが 正常であると考えられる場合でさえ、血液グルコースレベルでのこの上昇は、中 程度の糖尿病と考えられる範囲にある（Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｉ．ら編、実験室方 法によるＴｏｄｄ−Ｓａｎｄｆｏｒｄの臨床診断、第１４版；Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎ ｄｅｒｓ Ｃｏ．；ペンシルベニア州フィラデルフィア、１９６９、１０章、５ ５０−９頁）。これは、追加のグルコースでの差分が、本発明の化合物の結果と してグリコーゲン貯蔵から血流に放出されたことを示唆する。したがって、本発 明の化合物は、糖が存在した場合に、血液グルコースレべルを調節するのに使用 できる。 表１１． グルコース耐性試験データおよび対照の結果 ａ＝予測範囲：253−373mg/dL ｂ＝予測範囲：50-80mq/dL 対象は、本発明の化合物の摂取に続いて顔面紅潮（紅斑）およびもうろう状態 を経験し、血管拡張の調節が示される。 表１２および１３に表されたデータは、カカオの生の材料および市販のチョコ レートに関する発明抽出物、そしてここに含まれる本発明の化合物は、医薬、獣 医学および食品科学製品および用途のビヒクルとして使用できるという事実を例 示する。 実施例２８：シクロオキシゲナーゼ１および２におけるプロシアニジンの効果 室温で、１０分間、アラキドン酸（５μＭ）と一緒に、様々な濃度の単量体か ら十量体までを含むプロシアニジン溶液およびプロシアニジン混合物の存在下で 、シクロオキシゲナーゼ１および２（ＣＯＸ１／ＣＯＸ２）活性におけるプロシ アニジンの効果を、それぞれラムの精巣およびヒツジ胎児から由来する酵素をイ ンキュベートすることによって評価した。Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（フランス国）か ら得たＰＧＥ２ ＥＩＡキットを使用することにより、出来高を評価した。対照 化合物としてインドメタシンを使用した。結果は、以下の表（ここで、ＩＣ50値 は、μＭ（Ｓ１１以外、それは、実施例１３方法Ａから調製されたプロシアニジ ン混合物を表し、そしてサンプルＳ１からＳ１０までは、実施例１４の方法Ｄと 同様に、連続してプロシアニジンオリゴマー（単量体から十量体まで）を表す） の単位で表され、そしてＩＣ50は、ｍｇ／ｍＬの単位で表される）を表す。 （*）サンプル１１（それはｍｇ／ｍＬである）以外ではｕＭとして表される 阻害の研究の結果は、図３３ＡおよびＢに表され、それはＣＯＸ１およびＣＯ Ｘ２活性におけるインドメタシンの効果を示す。図３４ＡおよびＢは、プロシア ニジンの重合の程度と、ＣＯＸ１およびＣＯＸ２でのＩＣ50の間の相互関係を示 す；図３５は、ＣＯＸ１およびＣＯＸ２でのＩＣ50値の間の相互関 係を示す。さらに、図３６ＡからＶは、ＣＯＸ１およひＣＯＸ２での各サンプル （Ｓ１−Ｓ１１）のＩＣ50示す。 これらの結果は、本発明の化合物が、鎮痛性、抗凝固性、および抗炎症剤有用 性を示すことを指す。さらに、ＣＯＸ２は、結腸癌に関連してきた。本発明の化 合物によるＣＯＸ２活性の阻害は、本発明の化合物が結腸癌に対する抗ネオプラ スチック活性を示す、もっともらしい機構を例示する。 ＣＯＸ１およびＣＯＸ２は、プロスタグランジンの合成にも関係している。し たがって、この実施例での結果は、本発明の化合物が、腎機能、免疫応答、熱、 痛み、有糸分裂生起、アポトプシス、プロスタグランジン合成、潰瘍形成（例え ば、胃の）および増殖を促進できることも示す。腎機能の調節は、血圧に影響を 与えることに注目し、そしてさらに、発明の化合物が、血圧、血管拡張および冠 状症状（例えば、アンギオテンシン、ブラディキニンの調節）に関係している。 Ｓｅｉｂｅｒｔら、ＰＮＡＳ ＵＳＡ ９１：１２０１３−１２０１７（１９ ９４年１２月）、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら、ＰＮＡＳ ＵＳＡ ９０：１１６９３− １１６９７（１９９４年１２月）、Ｄｅｗｉｔｔら、Ｃｅｌｌ ８３：３４５− ３４８（１ ９９５年１１月３日）、Ｌａｎｇｅｎｂａｃｋら、Ｃｅｌｌ ８３：４８３−９ ２（１９９５年１１月３日）およびＳｕｊｉｉら、Ｃｅｌｌ ８３：４９３−５ ０１（１９９５年１１月３日）、Ｍｏｒｈａｍら、Ｃｅｌ１ ８３：４７３−８ ２（１９９５年１１月３日）を参照する。 さらに実施例９、２６、および２７を参照する。実施例９では、本発明の化合 物の抗酸化剤活性が示される。実施例２６では、ＮＯにおける効果が示される。 そして、実施例２７は、顔面血管拡張の証拠を提供する。この実施例での結果か ら、実施例９、２６および２７と組合せて、本発明の化合物は、生理学的効果を 制御するフリーラジカル機構を調節できる。同様に、ロイコトリエン合成に向け て生化学的に指向されたリポキシゲナーゼ媒介フリーラジカル型の反応は、本発 明の化合物によって調節でき、それにより次の生理学的効果（例えば、炎症、免 疫応答、冠状症状、癌化機構、熱、痛み、潰瘍形成）に影響を及ぼす。 したがって、鎮痛特性を示すことに加えて、他の鎮痛剤と共に投与される場合 、発明の化合物による共力効果もありうる。 同様に、抗ネオプラスチック特性を示すことに加えて、他の抗 ネオプラスチック剤と共に投与される場合、発明の化合物による共力効果もあり うる。 実施例２９：プロシアニジンの円偏光二色性／研究 実施例１４方法Ｄでの通り精製プロシアニジンの構造を解明するのに努力して ＣＤ（円偏光二色性）調査を行った。ＣＤスペクトラム・ソフトウエアＡＶＩＶ ６０ＤＳＶ４． １ｆを使用して、２５℃でスペクトラムを収集した。 サンプルを、３００ｎｍ〜１８５ｎｍで、１．５ｎｍバンド幅で、１．００ｎ ｍごとに走査した。代表的ＣＤスペクトラムは、図４３Ａ〜Ｇに示され、それは 、二量体〜八量体までのＣＤスペクトラムを示す。 これらの結果は、発明の化合物の螺旋特性の指標となる。 実施例３０：Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ（ヘリコバクター・ピロ リ）およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（スタフィロコッカス ・アウレウス）におけるカカオ・プロシアニジンの阻害効果 Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ（ヘリコバクター・ピロリ）および Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（スタフィロコッカス・アウレウ ス）に対するプロシアニ ジン・オリゴマーの抗微生物活性を評価する調査を行った。実施例１３方法Ａに 記述される通り五量体に富む材料を製造し、そして実施例１４方法Ｃに記述され る通り分析し、ここで８９％は五量体であり、そして１１％は高度のオリゴマー （ｎは６〜１２である）であった。精製五量体（９６．３％）を実施例１４方法 Ｄに記述される通り製造した。 Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ（ヘリコバクター・ピロリ）および Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（スタフィロコッカス・アウレウ ス）を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉ ｃａｎＴｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＣＣ）から入 手した。Ｈ．ｐｙｌｏｒｉについては、バイアルを、０．５ｍＬトリプチカーゼ 大豆ブロスで再水和し、そして懸濁液を、５％線維素除去ヒツジ血液を含有する 新鮮ＴＳＡのスラントに移した。スラントを３７℃で、３〜５日間、嫌気ジャー 中の微好気条件（５〜１０％二酸化炭素、ＣａｍｐｙＰａｋＰｌｕｓ、ＢＢＬ） でインキュベートした。スラントの底にあるブロスの貯蔵で、成長がよいことか 認められたら、ブロスを、ヒツジ血液を有するＴＳＡの追加のスラントに接種す るの に使用した。連続予備培養で生存率が低下するので、スラントから回収されるブ ロスを貯蔵し、そして−８０℃で保存した。アッセイのための培養物は、冷凍バ イアルから直接使用された。Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（エス．アウレウス）培養を、Ｔ ＳＡスラントに維持し、使用２４時間前に、新鮮スラントに移した。 各培養の細胞懸濁液を製造し（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ、１０8〜１０9ｃｆｕ／ｍＬ ；Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（エス．アウレウス）１０6〜１０7ｃｆｕ／ｍＬ）、そして ０．５ｍＬを、５％ヒツジ血液を有するＴＳＡプレートに拡散させた。標準アッ セイディスク（Ｄｉｆｃｏ）を、無菌にした濾過に漬け、五量体の一連の希釈（ 無菌水中２３ｍｇ／ｍＬ）を行った。試験ディスクおよびブランク対照ディスク （無菌水）を接種したプレートに載せた。８０ｕｇメトロニダゾール（Ｈ．ｐｙ ｌｏｒｉに対する阻害）または３０ｕｇバンゴマイシン（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（エ ス．アウレウス）に対する阻害）（ＢＢＬ Ｓｅｎｓｉｄｉｓｅｓ）を含有する 対照ディスクも、適切な組のプレートに載せた。Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ接種プレート を、微好気条件下でインキュベートした。Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（エス．アウレウス ）の組を、嫌気的にインキュベートした。発芽後成長に続いて阻害 の領域を測定した。 表１４ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ（ヘリコバクター・ピロリ）および Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（スタフィロコッカス・アウレウ ス）に対する五量体を用いたバイオアッセイ ＮＩ＝阻害なし 実施例３１：モルモットでの非防御低血圧 モルモット血圧における５つのカカオ・プロシアニジンフラクションの効果を 調査した。簡潔には、モルモット（およそ４００ｇ体重；雄および雌）を４０ｍ ｇ／ｋｇペントバルビタールナトリウムの注入により麻酔をかけた。頚動脈に、 動脈血圧を監視するためにカニューレを挿入した。５つのカカオ・プロシアニジ ンフラクションの各々を、頚静脈血管を通して静脈に注入した（用量範囲０．１ ｍｇ／ｋｇ−１００ｍｇ／ｋｇ）。ポリグラフで、血圧の変化を記録した。これ らの実験では、ＮＯの役割を、カカオ・プロシアニジンフラクションを投与する １０分前にＬ−Ｎ−メチルアルギニン（１ｍｇ／ｋｇ）を投与するすることで確 認した。 カカオ・プロシアニジンフラクションを、米国特許第５，５５４，６４５号に 記載の手段にしたがって、製造および分析し、それにより参照してここに組込ま れた。 フラクションＡ：単量体−四量体を包含する分取ＨＰＬＣフラクションを表す。 ＨＰＬＣ分析は、以下の組成： 単量体 ４７．２％ 二量体 ２３．７ 三量体 １８．７ 四量体 １０．３ を示した。 フラクションＢ：五量体−十量体を包含する分取ＨＰＬＣフラクションを表す。 ＨＰＬＣ分析は、以下の組成： 五量体 ６４．３％ 六量体 ２１．４ 七量体 ７．４ 八量体 １．９ 九量体 ０．９ 十量体 ０．２ を示した。 フラクションＣ：フラクションＡおよびＢ（上述）の製造に使用したカカオ・プ ロシアニジンに富むフラクションを表す。ＨＰＬＣ分析は、以下の組成： 単量体 ３４．３％ 二量体 １７．６ 三量体 １６．２ 四量体 １２．６ 五量体 ８．５ 六量体 ５．２ 七量体 ３．１ 八量体 １．４ 九量体 ０．７ 十量体 ０．３ を示した。 フラクションＤ：ミルクチョコレートから製造されたプロシアニジン抽出物を表 す。ＨＰＬＣ分析は、表１２にブランド８として列記されたものと同様の組成物 を示した。さらに、カフェイン１０％およびテオブロミン６．３％が存在した。 フラクションＥ：アルカリ化リカーで製造されたダークチョコレートから製造さ れたプロシアニジン抽出物を表す。ＨＰＬＣ分析は、表１２にブランド１２とし て列記されたものと同様の組成物を示した。さらに、カフェイン１６．０％およ びテオブロミン５．８％が存在した。 ３つの別々の実験で、麻酔をかけられたモルモットの動脈血圧に１０ｍｇ／ｋ ｇカカオ・プロシアニジンフラクションを投与する効果を調査した。静脈注射に より、プロシアニジンフラ クションＡおよびＥは、約２０％の血圧減少を起こした。この減少は、溶媒（Ｄ ＭＳＯ）対照（１５±５％、ｎ＝５）から得られるものとわずかに異なっていた 。対称的に、プロシアニジンフラクションＢ、ＣおよびＤ（１０ｍｇ／ｋｇ）は 、Ｃについて５０−６０％まで、血圧での目立った減少を誘導した。これらの実 験で、低血圧効果の等級（オーダー）は、以下の通りであった：Ｃ＞Ｂ＞Ｄ＞＞ Ａ＝Ｅ。 プロシアニジンフラクションを注射した後に顕在化した血圧の代表的な記録は 、フラクションＡについては図５０Ａで、そしてフラクションＣについては図５ ０Ｂで明らかにされた。図５１は、これらのフラクションによる血圧における相 対的効果を例示する。 フラクションＣを投与することによって誘導されるモルモットでの低血圧にお けるＮＯの可能な原因を、Ｌ−Ｎ−メチルアルギニン（ＬＮＭＭＡ）を用いて分 析した。この薬理学上の剤は、ＮＯシンターゼを阻害することによってＮＯの形 成を阻害する。カカオ・プロシアニジンフラクションを注入する１０分前に、Ｌ −ＮＭＭＡを、１ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。図５２に示される通り、Ｌ−Ｎ ＭＭＡを動物を処置することは、プ ロシアニジンフラクションＣによって引起こされた低血圧を完全に遮断した。実 際、この阻害剤での処置に続いて、フラクションＣによって生じた血圧の変化は 、溶媒のみで表されるものと類似した。 実施例３２：ＮＯにおけるカカオ・プロシアニジンフラクションの効果 ヒト臍帯血管内皮細胞での生成 Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓからヒト臍帯血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を得、そして製 造業者の仕様書に従って、培養を行った。ＨＵＶＥＣ細胞を、１２ウェルプレー ト（Ｆａｌｃｏｎ）中に５，０００細胞／ｃｍ2で種まきした。同じ条件下での 第３継代後、それらを融合に達しさせた。上清を、実施例３１に記載された通り 、定義された濃度のブラディキニン（２５、５０および１００ｎＭ）またはカカ オ・プロシアニジンフラクションＡ−Ｅ（１００μｇ／ｍＬ）を含む新たな培養 基に換えた。２４時間培養を継続し、そして細胞不含の上清を収集し、以下に記 載される通りＮＯ含有率を評価するまで冷凍貯蔵した。選択実験で、ＮＯシンタ ーゼ（ＮＯＳ）アンタゴニスト、Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル （Ｌ−ＮＡＭＥ、１０μ Ｍ）を添加して、観察したＮＯ生成中でのＮＯＳの改善を評価した。 グリース（Ｇｒｉｅｓｓ）反応によって培養上清で亜硝酸塩濃度を測定するこ とによって、ＨＵＶＥＣのＮＯ生成を計算した。グリース試薬は、１％スルファ ニルアミド、０．１％Ｎ−（１−ナフチル）−エチレンジアミン・ジヒドロクロ ライドであった。簡潔には、５０μＬのアリコート量を、四種に様々な上清から 取り、そして１５０μＬのグリース試薬でインキュべートした。５４０ｎｍでの 吸光度を、マルチスキャン（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ Ｍｕｌｔｉｓｋａｎｓ Ｍ ＣＣ／３４０）装置で測定した。亜硝酸ナトリウムを規定濃度で使用して、標準 曲線を確立した。細胞なしの培養基（ブランク）の吸光度を、上清を含む細胞で 得られた値から減じた。 図５３は、用量依存性のＮＯの放出が観察されるＨＵＶＥＣによるＮＯ生成に おけるブラディキニンの効果を例示する。阻害剤Ｌ−ＮＡＭＥは、ブラディキニ ン誘導ＮＯ放出を完全に阻害した。 図５４は、ＨＵＶＥＣ細胞によるＮＯ生成におけるカカオ・プロシアニジンフ ラクションの効果を例示する。フラクション Ｂ、ＣおよびＤは、中程度であるが、ＨＵＶＥＣによる際立った量のＮＯ生成を 誘導する。はるかに、フラクションＣは、ニトリットの生成により評価される通 り、ＮＯ形成を誘導するのに最も効果的なフラクションであった一方で、フラク ションＥはほとんど効果がなかった。ＮＯ生成についてのフラクションＣの効果 は、Ｌ−ＮＡＭＥの存在下で劇的に減らされた。興味深いことには、フラクショ ンＢ、ＣおよびＤは、フラクションＡおよびＥより高い量のプロシアニジン・オ リゴマーを含有した。フラクションＤとＥの間の際立った差は、Ｅが、チョコレ ート材料の一部としてアルカリ化カカオリカーを使用したダークチョコレートか ら製造されたということだった。アルカリ化は、これらの化合物のレベルを迅速 に奪うプロシアニジンの塩基触媒の重合を引起こす。このタイプのチョコレート に見られるプロシアニジンレベルの分析上の比較は、ブランド１２がアルカリ化 カカオ・リカーから製造されたダークチョコレートであり、そしてブランド１１ が典型的なミルクチョコレートである表１２で明らかにする。したがって、ミル クチョコレートから得られた抽出物は、ＮＯを誘導する能力のある、高い比率の プロシアニジン・オリゴマーを含有する。ＮＯ阻害剤Ｌ−ＮＭ ＭＡをフラクションＣサンプルに添加すると、明らかにＮＯを阻害させる。プロ シアニジンフラクションから得られた結果は、ブラディキニン誘導ＮＯ試験で観 察されたものに一致した（図５３参照）。 ＨＵＶＥＣの結果の場合のように、カカオ・プロシアニジンフラクションＣは 、モルモットにおける主要な低血圧効果を顕在化した一方で、フラクションＡお よびＥは、最も効果が低かった。さらに、高分子量のプロシアニジン・オリゴマ ーの存在は、ＮＯ生成を刺激することに関係した。 実施例３３：マクロファージのＮＯ生成におけるカカオ・プロシアニジンフラク ションの効果 新鮮なヒトヘパリン処理済血液（７０ｍＬ）を、室温で、同量のリン酸緩衝生 理食塩水（ＰＢＳ）と一緒に添加した。１０ｍＬ血液−ＰＢＳに対して３ｍＬの Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅを使う希釈比で、血液−ＰＢＳ混合液の底にＦｉ ｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ溶液を層にした。試験管を３０分間、２０００ｒｐｍ で、１８−２０℃で遠心分離した。血漿および血小板を含む上層を捨てた。単核 細胞層を、別の遠心管に移し、そして細胞を、Ｈａｎｋｓの平衡生理食塩溶液で ２回洗浄した。単 核細胞層を、１０％胎児ウシ血清で補足した完全ＲＰＭＩ１６４０に再懸濁し、 計数し、そしてトリパンブルー封入法によって生存率を測定した。細胞ぺレット を、２０％胎児ウシ血清で補足して、１×１０6細胞／ｍＬの最終濃度になった 完全ＲＰＭＩ１６４０に再懸濁した。アリコート量の細胞懸濁液を、９６ウェル 培養プレートに載せ、そして１０％胎児ウシ血清で補足したＲＰＭＩ１６４０で ３回洗浄し、非接着細胞（リンパ球）を捨てた。 実施例３１で記載された５つのプロシアニジンフラクションの存在または不在 下で、これらの細胞を４８時間インキュベートした。インキュベーション期間の 終わりに、培養基を収集し、遠心分離し、そして硝酸アッセイ測定法のために細 胞不含上清を冷凍貯蔵した。 グレース反応により亜硝酸濃度を測定することによって、マクロファージＮＯ 生成を測定した。グレース試薬は、１％スルファニルアミド、０．１％Ｎ−（１ −ナフチル）−エチレンジアミンジヒドロクロライドであった。簡潔には、５０ μＬのアリコート量を、４重に上清から取り、１５０μＬのグレース試薬と共に インキュベートした。５４０ｎｍでの吸光度を、マル チスキャン（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ ＭｕｌｔｉｓｋａｎｓＭＣＣ／３４０）装 置で測定した。亜硝酸ナトリウムを規定濃度で使用して、標準曲線を確立した。 細胞なしの培養基（ブランク）の吸光度を、上清を含有する細胞で得られた値か ら減じた。 別の実験で、マクロファージを、５Ｕ／ｍＬガンマーインターフェロンの存在 下で１２時間初回免疫し、そしてその後、１００μｇ／ｍＬの５つのプロシアニ ジンフラクションの存在または不在下で、次の３６時間、１０μｇ／ｍＬ ＬＰ Ｓで刺激した。 図５５は、１００μｇ／ｍＬでの唯一プロシアニジンフラクションＣが、単核 細胞／マクロファージによってＮＯ生成を誘導できたことを示す。これらの細胞 による基本的なＮＯ生成は、検出できず、そしてニトリットは、１００μｇ／ｍ Ｌで使用されたカカオ・プロシアニジンフラクションのいずれかで検出できなか った。図５６は、プロシアニジンフラクションＡおよびＤが、γ−インターフェ ロン初回免疫済単核細胞／マクロファージによってＬＰＳ−誘導ＮＯ生成を増強 することを示す。プロシアニジンフラクションの不在下で培養されたＬＰＳ−刺 激 単核細胞／マクロファージが、４μモル／１０5細胞／４８時間のみを生成した ので、プロシアニジンフラクションＣは、ほとんど有効でなかった。γ−インタ ーフェロンのみでは、ＮＯを誘導する上で効果的でなかった。 まとめると、これらの結果は、特定の濃度で使用された発明の化合物の混合物 が、ＬＰＳまたはサイトカインによる刺激から独立または依存の両方で単核細胞 ／マタロファージＮＯ生成を誘導する能力があることを例示する。 前述から、本発明の組成物、方法およびキットと同様に、抽出およびカカオ・ ポリフェノール、特に発明の化合物は、際立った、非常に多くの利用性を示すこ とは明らかである。 抗親生物形成の利用性は、ここでのｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏの データによって明確に示され、そして発現の化合物を、従来の抗親生物形成剤の 代わりに、またはと関連して使用できることを示す。 本発明の化合物は、抗酸化安定性と同様に、ＢＨＴとＢＨＡのものと同じ抗酸 化剤活性を示す。したがって、本発明は、抗酸化剤、例えば抗酸化剤、食品添加 剤のようなＢＨＡおよびＢＨＴの公知利用性で、ＢＨＴまたはＢＨＡの代わりに 、または と共に使用できる。 本発明は、現在それらの公知利用性におけるトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の代 わりに、またはと共に使用することもできる。 本発明の化合物は、細菌起源の疾患を避けるかまたは治療する場合と同様に、 食品保存または製造に使用できる。簡潔には、発明の化合物は、抗微生物として 使用できる。 本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼおよび／またはリポキシゲナーゼ、 ＮＯまたはＮＯ−シンターゼまたは血液またはｉｎ ｖｉｖｏでのグルコースモ ジュレーターとしても使用でき、したがって、痛み、熱、炎症性冠状症状、潰瘍 化、発癌性機構、血管拡張、並びに鎮痛性、抗凝固性、抗炎症および免疫応答モ ジュレーターの処置、回避または刺激をするのに有用である。 さらに、本発明は、医療製品のためのビヒクルとしての化合物または抽出物を 利用することを包含する。したがって、本発明によって構想された多くの組成物 および方法がある。例えば、抗酸化剤または保存組成物、トポイソメラーゼＩＩ 阻害組成物、酸化からのように食品または任意の所望の物品を保存する方法、お よびトポイソメラーゼＩＩを阻害するための方法がある。本 組成物は、本発明の化合物を包含できる。本方法は、食品、物品またはトポイソ メラーゼＩＩを、個々の組成物または本発明の化合物と接触させることを包含す る。他の組成物、方法および具体例は、前述から明らかである。 この点で、本発明は、食用に適した源から得られ、そしてｉｎ ｖｉｔｒｏで の活性は、ｉｎ ｖｉｖｏでの少なくともある種の活性を示すことができること 、そしてここにｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏのデータから、用量、投 与の経路、および配合が、過度の実験なしに得られることに言及している。 実施例３４．カカオ・プロシアニジンのミセル界面動電キャピラリークロマトグ ラフィー プロシアニジン・オリゴマーを分離するミセル界面動電キャピラリークロマト グラフィー（ＭＥＣＣ）を使用して、迅速な方法が開発された。その方法は、Ｄ ｅｌｇａｄｏら、（１９９４年）により報告されたものの改正法である。ＭＥＣ Ｃ法は、７０分の順相ＨＰＬＣ分析によって得られたものと同じ分離に達するの にわずか１２分しか必要としない。図５７は、実施例２によって得られたカカオ ・プロシアニジンのＭＥＣＣ分離を示す。 ＭＥＣＣ条件： 実施例２に記載された方法によって、カカオ・プロシアニジン抽出物を製造し 、そして２００ｍＭホウ酸、５０ｍＭドデシル硫酸ナトリウム（電気泳動用純度 ）およびＮａＯＨから構成されるＭＥＣＣ緩衝液中で１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解 させて、ｐＨ＝８．５に調整した。 サンプルを、０．４５ｕｍフィルターに通過させ、そして以下の条件で操作さ れるＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ−３Ｄ ＣＺＥシステムを使用して 電気泳動した： 入口緩衝液：上記のランニング緩衝液 出口緩衝液：上記のランニング緩衝液 キャピラリー：５０ｃｍ×７５ｕｍｉ．ｄ．未被覆融合シリカ 検出：ダイオードアレイ検出器を備えて、２００ｎｍ 注入：３秒間、５０ｍＢａｒ（１５０ｍＢａｒ秒） 電圧：６ワット 電流：システムの限度（＜３００ｕＡ） 温度：２５℃ キャピラリー条件：各可動の前後で可動緩衝液で５分間フラッシュ この方法は、温度、圧力、電圧パラメーターの輪郭を描くこと、並びに可動緩 衝液中に有機修飾剤およびキラル選択剤を含有することにより修飾できる。 実施例３５．ＭＡＬＤＩ−金属塩溶液を用いたプロシアニジン・オリゴマーのＴ ＯＦ ＭＳ／ＭＳ分析 様々な金属塩溶液と組合せた三量体で、一連のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ／ＭＳ分析 を行って、オリゴマーの陽イオンアダクトが検出できるかどうかを測定した。実 験の重要性は、生理学上の加工および疾病にとって重要な金属陽イオンをｓｕｓ ｑｕｅｓｔｅｒｉｎｇ（隔離）または送出することによって、プロシアニジン・ オリゴマーが、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで生理学上の役割を果た す証拠を提供することであった。 使用された方法は、実施例１５に記載された通りであった。簡潔には、２ｕＬ の硫酸亜鉛二水和物の１０ｍＭ溶液、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、塩化 第二鉄６水和物、硫酸第一鉄・７水和物、および硫酸第二銅を個々に、実施例１ ４で記載される通り均質性を示す精製された４ｕＬの三量体（１０ｍｇ／ｍＬ） と混合し、そして４４ｕＬのＤＨＢを添加した。 結果（図５８Ａ−Ｆ）は、ｍ／ｚ値が、理諭的に計算された 質量についての±ｌａｍｕ標準偏差値に一致する銅および鉄（第一鉄および第二 鉄）の［金属−三量体＋Ｈ］+イオンを示した。カルシウムおよびマグネシウム についての［金属−三量体＋Ｈ］+質量は、ｍ／ｚ値が±１ａｍｕ標準偏差値の 範囲にあるナトリウムおよびカリウムについての［金属−三量体＋Ｈ］+質量か ら厳密には分割できなかった。［Ｚｎ+2−三量体＋Ｈ］+イオンは検出できなか った。これらの陽イオンの内のいくつかは、多価であるので、多金属−オリゴマ ーリガンド種および／または金属多オリゴマー種である可能性があった。しかし 、それらの推定質量でのこれらのアダクトについての走査を行うことには、失敗 したことを証明した。 上記銅、鉄、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛について示された結果は、 酸化状態としてのそのような因子および問題のイオンの周期律表での相対位置を 考慮に入れて、他の金属イオンと本発明の化合物との間の反応の次の分析につい ての一般的な教示として使用できる。 実施例３６．ＭＡＬＤＩ−高分子量プロシアニジン・オリゴマーのＴＯＦ／ＭＳ 分析 実施例３方法Ａで製造した通りの高分子プロシアニジン・オ リゴマーと関連したＧＰＣ溶出剤で分析的試験を行った。本目的は、ｎ＞１２を 示すプロシアニジン・オリゴマーが存在するかどうかを決定することであった。 存在すれば、これらのオリゴマーは、本発明のさらなる化合物を表す。本発明に 具備される単離、分離および精製の方法を存在させるための調整は、抗癌、抗腫 瘍または抗新生物形成活性、抗酸化剤活性、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ阻害酵 素、ＤＮＡに対する酸性損傷阻害についての続くｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの評価のためにこれらのオリゴマーを得、そして、抗微生物のＮＯまた はＮＯシンターゼ、アポトーシス、血小板凝集、および血液またはｉｎ ｖｉｖ ｏグルコース刺激活性、並びに非ステロイド性抗炎症剤と同じ効率を示すために 行われる。 図５９は、上記ＧＰＣ溶出剤サンプルのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトラム を表す。四量体からオクタ十量体を代表するプロシアニジン・オリゴマーを特徴 づける［Ｍ＋Ｎａ］+および／または［Ｍ＋Ｋ］+および／または［Ｍ＋２Ｎａ］+ イオンは明白である。 酸および熱処理は、プロシアニジン・オリゴマーの加水分解を起こすことが知 られていた。したがって、本発明は、低分子 量のプロシアニジン・オリゴマー（例えば、ｎが２〜１２である）を製造する方 法として高分子量のプロシアニジン・オリゴマー（例えば、ｎは１３〜１８であ る）の制御された加水分解を包含する。 実施例３７．プロシアニジン・オリゴマーとイヌおよびネコのセルラインとの用 量応答関係 Ｗａｌｔｈａｍ ｏｎ−ｔｈｅ−ｗｏｌｄｓ，Ｍｅｌｔｏｎ Ｍｏｗｂｒａｙ ，Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ のワルタム・センター・フォー・ペ ット・ニュートリション（Ｗａｌｔｈａｍ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｐｅｔ Ｎ ｕｔｒｉｔｉｏｎ）から得られたいくつかのイヌおよびネコのセルラインに対す る、プロシアニジン・オリゴマーの用量応答効果を評価した。これらのセルライ ンは、 イヌの正常な腎臓ＧＨセルライン、 イヌの正常な腎臓ＭＤＣＫセルライン、 ネコの正常な腎臓ＣＲＦＫセルライン、および 実施例８方法Ａで記載された条件下で培養された白血病ウイル スを生成したネコのリンパ芽球型ＦｅＡセルラインであった。 ｎが２〜１０である単量体およびプロシアニジン・オリゴマーを実施例１４方 法Ｄで記載された通り精製した。実施例１４ 方法Ｃに記載された通り、分析的な順相ＨＰＬＣによってオリゴマーを試験もし 、ここで以下の結果を得た。プロシアニジン ＨＰＬＣによる純度（％） 単量体 ９５．４ 二量体 ９８．０ 三量体 ９２．６ 四量体 ９２．６ 五量体 ９３．２ 六量体 ８９．２ （４．４％五量体を含む） 七量体 ７８．８ （１８．０％六量体を含む） 八量体 ７６．３ （１６．４％七量体を含む） 九量体 ６０．３ （２７．６％八量体を含む） 十量体 ３９．８ （２２．２％九量体、１６．５％八量体 および１３．６％七量体を含む） オリゴマーの純度が＜９０％であるこれらの場合、本発明で使用された方法は 、これらの精製のために使用される。 各セルラインは、単量体および各プロシアニジン・オリゴマーを、１０ｕｇ／ ｍＬ、５０ｕｇ／ｍＬおよび１００ｕｇ／ｍＬで投与した。結果は図６０−６３ に示される。図に示される通り、個々の高用量のオリゴマー（１００ｕｇ／ｍＬ ）投与は、ネコＦｅＡリンパ芽球型およびネコの正常腎臓ＣＲＦＫセルラインで と類似する阻害効果を生じた。これらの場合に、細胞毒性は、四量体で現れ、そ してオリゴマーの程度が徐々に高くなると、細胞毒性作用は徐々に高く顕在化す る。対称的に、イヌのＧＨおよびＭＤＣＫ正常腎臓セルラインに対する個々のオ リゴマーの高用量（１００ｕｇ／ｍＬ）投与は、細胞毒性の出現を開始するのに 、より高度のオリゴマーを必要とした。イヌのＧＨ正常腎臓セルラインについて は、細胞毒性は、五量体で現れた。イヌのＭＤＣＫ正常腎臓セルラインについて は、細胞毒性は、六量体に現れた。これらの場合の両方で、高オリゴマーを投与 するのは、細胞毒性のレベルを上昇させた。 実施例３８．錠剤配合例 １９９６年９月６日に提出された、参照してここに組込まれ る米国特許出願連続番号第０８／７０９，４０６号で記載された方法によって得 られたカカオ固形物を使用して、錠剤配合例を製造した。簡潔には、未加工の豆 に見られた本発明の化合物の初期量と、加工後に得られたものとの比が、２以下 の伝統的に加工したカカオに見られたそれらのレベルと対称的に、自然に生じた 本発明の化合物を増強する工程によって、この食用に適した材料を製造した。簡 便には、この固形カカオ材料は、ＣＰ−カカオ固形物としてここに示される。例 えば単離されたおよび／または精製された形態で、発明の化合物または化合物類 は、ＣＰ−カカオ固形物の代わりに、または組合せて、この実施例で記載された 通り錠剤で使用できる。 錠剤配合例は、以下のものを包含する（含有率は、重量パーセントとして表され た）： ＣＰ−カカオ固形物 ２４．０％ ４倍天然バニラ抽出物（Ｂｕｓｈ Ｂｏａｋｅ Ａｌｌｅｎ） １．５％ ステアリン酸マグネシウム （乾燥滑剤）（ＡｅｒＣｈｅｍ，Ｉｎｃ．） ０．５％ Ｄｉｐａｃ錠剤用糖 （Ａｍｓｔａｒ Ｓｕｇａｒ Ｃｏｒｐ．） ３７．０％ キシリトール（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｘｙｒｏｆｉｎ，Ｉｎｃ．） ３７．０％ １００．０％ ＣＰ−カカオ固形物およびバニラ抽出物を、食品プロセッサーで２分間混練す る。糖およびステアリン酸マグネシウムを、一緒に穏やかに混合し、続いてＣＰ −カカオ固形物／バニラ混合物中で混練する。この材料を、最大圧力および圧縮 で、Ｍａｎｅｓｔｙ Ｔａｂｌｅｔ Ｐｒｅｓｓ（Ｂ３Ｂ）に通して、１．５− １．８グラムの重さのある丸型の錠剤（１５ｍｍ×５ｍｍ）を製造した。ＣＰ− カカオ固形物（１１％脂肪）の代わりに市販で入手可能な低脂肪天然カカオ粉（ １１％脂肪）を用いて、上記配合の別の錠剤を製造した。両方の錠剤配合例は、 許容しうる風味特徴およびきめの特質を示す製品を製造した。 実施例４方法２に記載の手段を使用して、２つの錠剤配合例の分析を行った。 この場合、分析は、以下に報告される五量体の濃度および本発明の単量体および 化合物（ここでｎは、２〜１２である））の総レベルに焦点を当てた。 ND＝検出されず データは、明確に、他の錠剤配合例でよりＣＰ−カカオ固形物錠剤中に高いレ ベルの五量体および総レベルの本発明の化合物を示した。したがって、ＣＰ−カ カオ固形物で製造された錠剤配合例は、医薬、補足および食品用途のための本発 明の化合物の経口投与のための理想の送出ビヒクルである。 この分野の技師は、発明の化合物または化合物の組合せを、不可逆的に結合す るポリビニルピロリドン以外、フレーバー、着色剤、賦形剤、ビタミン、ミネラ ル、ＯＴＣ薬、糖フィラー、ＵＶ保護剤（例えば、二酸化チタン、着色剤等）、 バインダー、ヒドロゲル等の広範な範囲を網羅する他の錠剤配合例を充分に製造 することができる。糖フィラーの量は、本発明の化合物ま たは化合物の組合せの用量を調整して操作してもよい。 上の多くの外観の変形物は、実施例の概念および範囲を逸脱することなく明白 であり、可能性がある。 実施例３９．カプセル配合例 本発明の化合物の経口送出についての実施例３８の変形物は、ゼラチンから作 られた軟質密封カプセルやグリセロールのような可塑剤と同様に、ゼラチンから 作られたプッシューフィット・カプセルで作られる。プッシューフィット・カプ セルは、ラクトースまたはしょ糖のようなフィラーと都合よく混合できて、本発 明の化合物の用量を操作できる粉末の形態で、実施例３８で記載された通りの本 発明の化合物または化合物の組合せ、またはＣＰ−カカオ固形物を含有する。軟 質カプセルでは、本発明の化合物または化合物の組合せまたはＣＰ−カカオ固形 物は、脂肪油またはカカオ脂またはそれらの組合せのような適切な液体に懸濁さ れる。本発明の化合物または化合物類は、光感受性、例えばＵＶに感受性があり 、可能性があるので、カプセルは、二酸化チタンのようなＵＶ保護剤またはＵＶ に対して保護する適切な着色剤を含むことができる。カプセルは、先の実施例に 記述されたもののようなフィラーを含有することもでき る。 上の多くの外観の変形物は、実施例の概念および範囲を逸脱することなく当業 者に明白であり、可能性がある。 実施例４０．識別の標準規格（ＳＯＩ）および非識別の標準規格（非−ＳＯＩ） ダークおよびミルクチョコレート配合例 本発明で実施された方法によって誘導される本発明の化合物または化合物類の 組合せの配合例は、ヒトおよび獣医学用途の送出ビヒクルとしてＳＯＩおよび非 −ＳＯＩダークおよびミルクチョコレート内に作られる。１９９６年９月に提出 された係属中の米国特許出願連続番号第０８／７０９４０６号に参照され、それ により参照してここに組込まれる。米国特許出願連続番号第０８／７０９４０６ 号は、加工段階の特徴的な組合せを用いてカカオ豆から本発明の保存レベルの化 合物を有するカカオ脂および／またはカカオ固形物を製造する方法に関する。簡 潔には、この加工法によって得られる食用に適したカカオ固形物は、未加工の豆 に見られた本発明の化合物の初期量と、加工後に得られたものとの比が、２以下 の従来の加工カカオに見られるそれらの濃度と対比して、本発明の化合物が天然 に生じることを保存する。簡便には、このカカオ固形物材料は、ＣＰ− カカオ固形物としてここに示される。ＣＰ−カカオ固形物は、ＳＯＩおよび非Ｓ ＯＩチョコレート、飲料、スナック、焼き製品を製造するための粉末または液体 として、そして料理用の成分として使用される。 ここで使用される場合、語句「ＳＯＩチョコレート」は、連邦食品医薬品およ び化粧品条例の下に、米国食品医薬品局によって確立された識別の標準規格にか けた米国で食品に使用されるチョコレートのすべてを意味する。米国の様々なタ イプのチョコレートの定義および基準は、充分に確立されている。ここで使用さ れる場合、語句「非−ＳＯＩ」は、標準化されたチョコレートの特定の範囲外に 入る組成物を有する非標準化チョコレートの全てを意味する。 カカオ脂または乳脂が、部分的にまたは完全に置換えられた場合；またはｎｕ ｔｒａｔｉｖｅ炭水化物甘味剤を、部分的にまたは完全に置換えた場合；または フレーバー、模造乳、バター、カカオ粉、またはチョコレートを添加するか、ま たは配合例中の他の添加または欠失を、チョコレートまたはそれらの組合せにつ いての米国ＦＤＡ識別の標準規格以外でなされると、非標準化チョコレートの例 が生じる結果となる。 菓子、チョコレートは、棒状または新規の形状のようなチョコレートの固形片 の形態を取ることができ、そしてチョコレートが、天然風味物質と分類されるフ レーバー・アンド・エクストラクト・マニュファクチャラーズ・アソシエーショ ン（Ｆｌａｖｏｒ ＆ Ｅｘｔｒａｃｔ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｅｒｓ Ａ ｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＦＥＭＡ））の材料、天然ジュース、スパイス、ハーブ および抽出物と；天然識別物質、およびＦＥＭＡ ＧＲＡＳリスト、ＦＥＭＡお よびＦＤＡリスト、ヨーロッパ協会（ＣｏＥ）リスト、ＦＡＯ／ＷＨＯ食品標準 プログラムによって適合したフレーバー業界の国際組織（ＩＯＦＩ）、Ｃｏｄｅ ｘ Ａｌｉｍｅｎｔａｒｉｕｓ、および食品化学コーディックスによって定義さ れたような人工風味物質、およびカラメル、ヌガー、果物片、ナッツ、ウエハー ス等のような一般的にコーティングをする他の食品と組合せられた他のより複雑 な菓子の成分として組込むこともできる。これらの食品は、通常の雰囲気条件下 で、６５−８５゜Ｆで微生物学的に貯蔵安定であるとして特徴づけられる。他の 複雑な菓子は、コーディアルチェリー類またはピーナッツバターのようなチョコ レート軟質封入物に囲まれて生じる。他の複雑な菓子は、チョコ レートを伴うコーティング用アイスクリームまたは他の冷凍または冷蔵デザート から生じる。一般に、食品をコーティングしたり囲んだりするのに使用されるチ ョコレートは、普通のチョコレート固形物バーまたは新規の形状のために使われ るチョコレートより流動性がなければばらない。 さらに、チョコレートは、脂肪および非脂質固形物を含み、ニュートレイティ ブ（ｎｕｔｒａｔｉｖｅ）炭水化物甘味剤および食品に適した乳化剤を有する低 脂肪チョコレートでもありうる。低脂肪チョコレートとして、米国特許番号第４ ，８１０，５１６号、第４，７０１，３３７号、第５，４６４，６４９号、第５ ，４７４，７９５号およびＷＯ９６／１９９２３号で参照される。 ダークチョコレートは、あらゆる付与配合例に使用されるチョコレートリカー またはアルカリ化リカーまたはカカオ固形物またはアルカリ化カカオ固形物の量 からそれらの暗い色を操作する。しかし、実施例２７表１３は、アルカリ化加工 のため本発明の化合物の損失を教示するので、アルカリ化カカオ固形物またはリ カーの使用は、本発明のダークチョコレート配合例には使用されなかった。 ＳＯＩおよび非−ＳＯＩダークおよびミルクチョコレートの配合の例は、表１ ６および１７に列記される。これらの配合例では、ＣＰ−カカオ固形物に存在す る本発明の化合物の量は、市販で入手可能なカカオ固形物に存在する本発明の化 合物に比較された。 以下は、これらのチョコレート配合例を製造する上で使用される加工段階を記 載する。非−ＳＯＩダークチョコレートのための加工法 １．光を避けるために全てのミキサーおよびリファイナーを工程の間覆いをかけ たままにする。 ２．３０−３５℃の間の温度を維持しながら、４０％の遊離脂肪（カカオ脂およ び無水乳脂肪）を除いて、全ての成分を一回分として処理する。 ３．２０ミクロンまで微細に破砕する。 ４．１時間、３５℃で乾燥コンチェにかける。 ５．湿潤コンチェサイクルの初め；湿潤コンチェ１時間に、全レシチンおよび１ ０％カカオ脂を添加する。 ６．残りの全ての脂肪を添加し、必要であれば標準化し、そして１時間３５℃で 混合する。 ７．チョコレートを調合し、成形しそして包装する。ＳＯＩダークチョコレートのための加工法 １．６０℃の温度で、乳脂肪を除外した全ての成分を一回分として処理する。 ２．２０ミクロンまで微細に破砕する。 ３．３．５時間、６０℃で乾燥コンチェにかける。 ４．レシチンおよび乳脂肪を添加し、そして１時間、６０℃で湿潤コンチェにか ける。 ５．必要であれば標準化し、そして１時間、３５℃で混合する。 チョコレートを調合し、成形しそして包装する。非−ＳＯＩミルクチョコレートのための加工法 １．光を避けるために全てのミキサーおよびリファイナーを工程の間覆いをかけ たままにする。 ２．糖、全乳粉、溶融乳粉および６６％のカカオ脂を一回分として処理し、７５ ℃で２時間コンチェにかける。 ３．バッチを３５℃に冷却し、カカオ粉、エチルバニラ、チョコレートリカーお よび２１％のカカオ脂を添加し、３５℃で２０分間混合する。 ４．２０ミクロンまで微細に破砕する。 ５．残りのカカオ脂を加え、１時間、３５℃で乾燥コンチェにかける。 ６．無水乳脂肪およびレシチンを添加し、そして１時間３５℃で湿潤コンチェに かける。 ７．チョコレートを調合し、成形しそして包装する。非−ＳＯＩミルクチョコレートのための加工法 １．６０℃の間の温度で、６５％のカカオ脂および乳脂肪を除外する全ての成分 の一回分として処理する。 ２．３．２０ミクロンまで微細に破砕する。 ３．３．５時間、６０℃で乾燥コンチェにかける。 ４．レシチン、１０％カカオ脂および無水乳脂肪を添加し、湿潤コンチェで、６ ０℃で１時間。 ５．残りのカカオ脂を添加し、必要であれば標準化し、そして１時間３５℃で混 合する。 ６．チョコレートを調合し、成形しそして包装する。 配合例に使用されるＣＰ−カカオ固形物および市販のチョコレートリカーは、 配合物に組込む前に実施例４方法２で記載された通り五量体、およびｎが２〜１ ２である本発明の単量体および化合物の総レベルについて分析した。その後、こ れらの値 は、表１６およひ１７に示される通り各チョコレート配合中の期待レベルを計算 するのに使用した。非−ＳＯＩダークチョコレートおよび非−ＳＯＩミルクチョ コレートの場合に、それらの製品は、五量体、そしてｎが２〜１２である本発明 の単量体および化合物の総レベルについて分析された。結果は、表１６および１ ７に表される。 これらの配合例から得た結果は、ＣＰ−カカオ固形物て配合されたＳＯＩおよ び非−ＳＯＩダークおよびミルクチョコレートは、およそ６．５倍以上の期待五 量体、およびＳＯＩおよび非−ＳＯＩダークチョコレートでの３．５倍以上の期 待総レベル、そしておよそ４．５、７．０倍以上の期待五量体およびＳＯＩおよ び非−ＳＯＩミルクチョコレートでの２．５、３．５倍以上の期待総レベルをそ れそれ含有した。 ＣＰ−カカオ固形物で製造された加工チョコレートに存在する期待レベルの本 発明の化合物間の差異が、市販で入手可能なカカオ固形物で製造されたそれらの 配合より劇的に高いので、いくつかのチョコレート製品の分析を行わなかった。 しかし、加工の効果は、非−ＳＯＩダークおよびミルクチョコレート製品で評価 された。表で示される通り、２５−５０％の五量体の 損失が起こった一方で、総レベルでのわずかな差異が観察された。あらゆる理論 と結びつけることを望まずに、これらの損失は、オリゴマーを加水分解できる（ 例えば、三量体は、単量体および二量体に加水分解できる）ミルク成分からの加 熱および／または低鎖脂肪酸（例えば、酢酸、プロピオン酸および酪酸）による と考えられる。代わりに、時間を消費する加工段階は、配合内のタンパク質源へ の本発明の化合物の酸化または不可逆的な結合を見越すことができる。したがっ て、本発明は、チョコレート配合の変法、およびこれらの損失を回避するかまた は最小限にするためのこれらの効果に取組む加工法を包含する。 技帥は、様々のチョコレート用途のための本発明の化合物の天然に生じるレベ ルを合理的に調整する配合、成分、加工、および混合物の広い範囲を網羅するこ れらの実施例で多くの変法を認識する。 実施例４１．プロシアニジン・オリゴマーの加水分解 実施例１４方法Ｄは、本発明の化合物を精製する分取順相ＨＰＬＣを記述する 。可動相に溶解したフラクションとして、オリゴマーを得る。その後、Ｒｏｔｏ ｖａｐ装置での標準真空蒸留（２０−２９インチＨｇ：４０℃）によって、溶媒 を取除く。真空蒸留滞留時間を延長するかまたは＞４０℃の温度を使用する場合 、特定のオリゴマーの損失は、より小さなオリゴマーの増加と一緒に起こること が観察された。 より小さなオリゴマーでの増加を付随する特定のオリゴマーの損失は、可動相 溶媒混合物に存在する残渣の酢酸からの時間−温度の酸加水分解に起因した。１ ００ｍｇの六量体が、塩化メチレン、酢酸、水、およびメタノールを含有する５ ０ｍＬの可動相に溶解され（溶媒比率については実施例１４方法Ｄ参照）、時間 −温度依存性蒸留に欠ける以下の試験によって、この観察を確認した。特定時間 で、実施例４方法２に記述された通り、アリコート量を分析的順相ＨＰＬＣ分析 のために取った。結果は、六量体レベルが時間−温度依存形態で減少する図６４ および６５に例示される。図６５は、時間−温度依存形態での加水分解製品（三 量体）の内の１つの外観を示す。単量体およ び他のオリゴマー（二量体〜五量体）も、時間−温度依存形態で現れた。 これらの結果は、本発明の重合体化合物を取り扱うときに、厳密な操作および 注意がされなければならないことを示した。 実施例５、１５、１８、１９、２０および２９で見られるものと一緒に上で供 された結果は、上記方法が、本発明の付与オリゴマーのいずれかを同定するため に本発明で具体化された他の方法を補足するのに使用できることを示す。 例えば、例外的に（＋）−カテンキンまたは（−）−エピカテキンを生じるす べての付与オリゴマーの完全加水分解は、多くの「混合」単量体基材オリゴマー 構造可能性を排除し、そして各単量体についての立体化学的結合の可能性の特徴 があらゆる付与オリゴマーを包含するのを減少させる。 さらに、（＋）−カテンキンまたは（−）−エピカテキンの両方を特定比率で 生じるあらゆる付与オリゴマーの完全加水分解は、習熟した技師に、あらゆる付 与オリゴマーの単量体組成物についての情報を提供し、そしてそのため、各単量 体についての立体化学的結合の可能性の特徴が、オリゴマーを包含する。 習熟した技師は、個々の単量体の酸触媒されたエピマー化が 起こり、適切な対照実験および激しくない加水分解条件が考慮される（例えば、 濃ＨＣｌ、ＨＮＯ3等の代わりに酢酸のような有機酸の使用）べきであるという 事実を認識する。 このように詳細に本発明の好ましい具体例を記載して、添付の請求項に定義さ れる発明は、本発明の概念および範囲から逸脱しないで多く外観の変異が可能で あるので、上記説明で規定された特定の詳細によって限定されないと解釈される べきである。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９８年６月１日（１９９８．６．１） 【補正内容】 請求の範囲 １． 抗菌物質を用いて患者を治療する方法であって、そのような治療を要する 患者に、医薬上許容し得る担体または賦形剤中の前記治療に有効な量の式Ａn： 〔式中、Ａは、式： （ここで、ｎは２〜１８の整数であり； Ｒ及びＸはそれぞれα又はβ立体構造を有し； ＲはＯＨ又はＯ−糖であり； Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、単量体単 位の結合はＣ−４、Ｃ−６又はＣ−８で生じ； Ｃ−４、Ｃ−６又はＣ−８がいずれも別の単量体単位に結合していないとき、 Ｘ、Ｙ及びＺは水素であるか、又はＺとＹが糖で、Ｘが水素であるか、又はＸが 糖で、ＺとＹがＨであるか、 又はその組み合わせであり、但し、第２の単量体単位が第１の単量体単位のＣ− ４に結合しているとき、前記第１の単量体単位のＹとＺは水素であり；且つ 前記糖は、置換されていない糖か、又はエステル結合を介してフェノール成分 で置換された糖である） の単量体である〕 の高分子化合物、その誘導体又は酸化生成物を含む抗菌組成物を投与することを 含む前記方法。 ２． ｎが２〜１０であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。 ３． 前記糖が、グルコース、ガラクトース、キシロース、ラムノース及びアラ ビノースからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。 ４． 前記フェノール成分が、カフェー酸、ケイ皮酸、クマル酸、フェルラ酸、 没食子酸、ヒドロキシ安息香酸及びシナピン酸からなる群から選択されることを 特徴とする、請求項１に記載の方法。 ５． ｎが、２、４、５、６、８及び１０からなる群から選択されることを特徴 とする、請求項１に記載の方法。 ６． 少なくとももう１種の抗菌物質を追加投与することをさらに含むことを特 徴とする、請求項１に記載の方法。 ７． 式Ａnの化合物において、結合が隣接単量体のＣ−４とＣ−６の間又は隣 接単量体のＣ−４とＣ−８の間で生じ；また Ｘ、Ｚ及びＹがそれぞれＨ、糖又は隣接単量体であり、但し、ＸとＹが隣接単 量体のとき、ＺはＨ又は糖であり、ＸとＺが隣接単量体のとき、ＹはＨ又は糖で あり、且つ、２つの末端単量体のうち少なくとも一方に関し、隣接単量体の結合 はＣ−４で生じ、場合によって、Ｙ＝Ｚ＝水素であることを特徴とする、請求項 １に記載の方法。 ８． 前記化合物が、式 ＥＣ−（４β→８）−ＥＣの二量体、［ＥＣ−（４β →８）］2−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］2−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→６）］2 −ＥＣからなる群から選択される三量体、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ、［ ＥＣ−（４β→８）］3−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］2−ＥＣ−（４β→６ ）−Ｃからなる群から選択される四量体、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ、［ ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3 −ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６ ）−Ｃ からなる群から選択される五量体、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ、［ＥＣ− （４β→８）］4−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ −（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→６）−Ｃ からなる群から選択される六量体、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ、［ＥＣ− （４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ −（４β−８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６）−Ｃ からなる群から選択される七量体、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ、［ＥＣ− （４β→８）］6−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ −（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→６）−Ｃ からなる群から選択される八量体、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ、［ＥＣ− （４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ −（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６）−Ｃ からなる群から選択される九量体、並びに［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ、［ ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8 −ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６ ）−Ｃからなる群から 選択される十量体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載 の方法。 ９． 前記組成物が、錠剤、カプセル剤、Ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｆＩｄｅｎｔｉ ｔｙ チョコレート及びｎｏｎ−Ｓｔａｎｄａｒｄｏｆ Ｉｄｅｎｔｉｔｙ チ ョコレートからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法 。 １０． シクロオキシゲナーゼ及び／又はリポキシゲナーゼ調節物質を用いて患 者を治療する方法であって、そのような治療を要する患者に、医薬上許容し得る 担体又は賦形剤中の前記治療に有効な量の式Ａn： 〔式中、Ａは式：（ここで、ｎは２〜１８の整数であり； Ｒ及びＸはそれぞれα又はβ立体構造を有し； ＲはＯＨ又はＯ−糖であり； Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、単量体単 位の結合はＣ−４、Ｃ−６又はＣ−８で生じ； Ｃ−４、Ｃ−６又はＣ−８がいずれも別の単量体単位に結合していないとき、 Ｘ、Ｙ及びＺは水素であるか、又はＺとＹが糖で、Ｘが水素であるか、又はＸが 糖で、ＺとＹがＨであるか、又はその組み合わせであり、但し、第２の単量体単 位が第１の単量体単位のＣ−４に結合しているとき、前記第１の単量体単位のＹ とＺは水素であり；且つ 前記糖は、置換されていない糖か、又はエステル結合を介してフェノール成分 で置換された糖である） の単量体である〕 の高分子化合物、その誘導体又は酸化生成物を含むシクロオキシゲナーゼ及び／ 又はリポキシゲナーゼ調節組成物を投与することを含む前記方法。 １１． ｎが２〜１０であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。 １２． 前記糖が、グルコース、ガラクトース、キシロース、ラムノース及びア ラビノースからなる群から選択されることを 特徴とする、請求項１０に記載の方法。 １３． 前記フェノール成分が、カフェー酸、ケイ皮酸、クマル酸、フェルラ酸 、没食子酸、ヒドロキシ安息香酸及びシナピン酸からなる群から選択されること を特徴とする、請求項１０に記載の方法。 １４． ｎが２〜５であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。 １５． 少なくとももう１種のシクロオキシゲナーゼ及び／又はリポキシゲナー ゼ調節物質を追加投与することをさらに含むことを特徴とする、請求項１０に記 載の方法。 １６． 式Ａnの化合物において、結合が隣接単量体のＣ−４とＣ−６の間又は 隣接単量体のＣ−４とＣ−８の間で生じ；また Ｘ、Ｚ及びＹがそれぞれＨ、糖又は隣接単量体であり、但し、ＸとＹが隣接単 量体のとき、ＺはＨ又は糖であり、ＸとＺが隣接単量体のとき、ＹはＨ又は糖で あり、且つ、２つの末端単量体のうち少なくとも一方に関し、隣接単量体の結合 はＣ−４で生じ、場合によって、Ｙ＝Ｚ＝水素であることを特徴とする、請求項 １０に記載の方法。 １７． 前記化合物が、式 ＥＣ−（４β→８）−ＥＣの二量 体、［ＥＣ−（４β→８）］2−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］2−Ｃ、及び［Ｅ Ｃ−（４β→６）］2−ＥＣからなる群から選択される三量体、［ＥＣ−（４β →８）］3−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］2 −ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される四量体、［ＥＣ−（４β →８）］4−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［Ｅ Ｃ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］3 −ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される五量体、［ＥＣ−（４β→ ８）］5−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ −（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］4− ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される六量体、［ＥＣ−（４β→８ ）］6−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ− （４β→８）］5−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］5−Ｅ Ｃ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される七量体、［ＥＣ−（４β→８） ］7−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（ ４β→８）］6−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ −（４ β→６）−Ｃからなる群から選択される八量体、［ＥＣ−（４β→８）］8−Ｅ Ｃ、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→ ８）］7−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４ β→６）−Ｃからなる群から選択される九量体、並びに［ＥＣ−（４β→８）］9 −ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４ β→８）］8−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ− （４β→６）−Ｃからなる群から選択される十量体からなる群から選択されるこ とを特徴とする、請求項１０に記載の方法。 １８． 前記組成物が、錠剤、カプセル剤、Ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｆＩｄｅｎｔ ｉｔｙ チョコレート及びｎｏｎ−Ｓｔａｎｄａｒｄｏｆ ｌｄｅｎｔｉｔｙ チョコレートからなる群から選択されることを特徴とする、詰求項１０に記載の 方法。 １９． ＮＯ調節物質を用いて患者を治療する方法であって、そのような治療を 要する患者に、医薬上許容し得る担体又は賦形剤中の前記治療に有効な量の式Ａn ： 〔式中、Ａは式： （ここで、ｎは２〜１８の整数であり； Ｒ及びＸはそれぞれα又はβ立体構造を有し； ＲはＯＨ又はＯ−糖であり； Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、単量体単 位の結合はＣ−４、Ｃ−６又はＣ−８で生じ； Ｃ−４、Ｃ−６又はＣ−８がいずれも別の単量体単位に結合していないとき、 Ｘ、Ｙ及びＺは水素であるか、又はＺとＹが糖で、Ｘが水素であるか、又はＸが 糖で、ＺとＹがＨであるか、又はその組み合わせであり、但し、第２の単量体単 位が第１の単量体単位のＣ−４に結合しているとき、前記第１の単量体単位のＹ とＺは水素であり；且つ 前記糖は、置換されていない糖か、又はエステル結合を介してフェノール成分 で置換された糖である） の単量体である〕 の高分子化合物、その誘導体又は酸化生成物を含むＮＯ又はＮＯシンターゼ調節 組成物を投与することを含む前記方法。 ２０． ｎが２〜１０であることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。 ２１． 前記糖が、グルコース、ガラクトース、キシロース、ラムノース及びア ラビノースからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１９に記載の方 法。 ２２． 前記フェノール成分が、カフェー酸、ケイ皮酸、クマル酸、フェルラ酸 、没食子酸、ヒドロキシ安息香酸及びシナピン酸からなる群から選択されること を特徴とする、請求項１９に記載の方法。 ２３． 少なくとももう１種のＮＯ又はＮＯシンターゼ調節物質を追加投与する ことをさらに含むことを特徴とする、請求項１９に記載の方法。 ２４． 式Ａnの化合物において、結合が隣接単量体のＣ−４とＣ−６の間又は 隣接単量体のＣ−４とＣ−８の間で生じ；また Ｘ、Ｚ及びＹがそれぞれＨ、糖又は隣接単量体であり、但し、ＸとＹが隣接単 量体のとき、ＺはＨ又は糖であり、ＸとＺが隣接単量体のとき、ＹはＨ又は糖で あり、且つ、２つの末端単量 体のうち少なくとも一方に関し、隣接単量体の結合はＣ−４で生じ、場合によっ て、Ｙ＝Ｚ＝水素であることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。 ２５． 前記化合物が、式 ＥＣ−（４β→８）−ＥＣの二量体、［ＥＣ−（４ β→８）］2−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］2−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→６） ］2−ＥＣからなる群から選択される三量体、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ、 ［ＥＣ−（４β→８）］3−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］2−ＥＣ−（４β→ ６）−Ｃからなる群から選択される四量体、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ、 ［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８） ］3−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→ ６）−Ｃからなる群から選択される五量体、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ、 ［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８） ］4−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→ ６）−Ｃからなる群から選択される六量体、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ、 ［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８） ］5−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→ ８）］5−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される七量体、［ＥＣ− （４β→８）］7−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ 、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→ ８）］6−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される八量体、［ＥＣ− （４β→８）］8−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ 、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→ ８）］7−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される九量体、並びに［ ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６） −ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（ ４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される十量体から なる群から選択されることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。 ２６． 前記組成物が、錠剤、カプセル剤、Ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｆ Ｉｄｅｎ ｔｉｔｙ チョコレート及びｎｏｎ−Ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｆ Ｉｄｅｎｔｉｔ ｙ チョコレートからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１９に記 載の方法。 ２７． 前記患者の高血圧を低下させる方法をさらに含むこと を特徴とする、請求項１９に記載の方法。 ２８． ＮＯ又はＮＯシンターゼ調節物質を用いて哺乳動物を治療する方法であ って、そのような治療を要する哺乳動物に、医薬上許容し得る担体または賦形剤 中の式Ａn： 〔式中、Ａは式： （ここで、ｎは２〜１８の整数であり； Ｒ及びＸはそれぞれα又はβ立体構造を有し； ＲはＯＨ又はＯ−糖であり； Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、単量体単 位の結合はＣ−４、Ｃ−６又はＣ−８で生じ； Ｃ−４、Ｃ−６又はＣ−８がいずれも別の単量体単位に結合していないとき、 Ｘ、Ｙ及びＺは水素であるか、又はＺとＹが糖で、Ｘが水素であるか、又はＸが 糖で、ＺとＹがＨであるか、又はその組み合わせであり、但し、第２の単量体単 位が第１の 単量体単位のＣ−４に結合しているとき、前記第１の単量体単位のＹとＺは水素 であり；且つ 前記糖は、置換されていない糖か、又はエステル結合を介してフェノール成分 で置換された糖である） の単量体である〕 の高分子化合物、その誘導体又は酸化生成物を含む組成物を投与することを含む 前記方法。 ２９． 前記患者の高血圧を低下させる方法をさらに含むことを特徴とする、請 求項２８に記載の方法。 ３０． 哺乳動物のＮＯ作用による高コレステロール血症を低減させる方法であ って、該哺乳動物に、医薬上許容し得る担体または賦形剤中の式Ａn： 〔式中、Ａは式： （ここで、ｎは２〜１８の整数であり； Ｒ及びＸはそれぞれα又はβ立体構造を有し； ＲはＯＨ又はＯ−糖であり； Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、単量体単 位の結合はＣ−４、Ｃ−６又はＣ−８で生じ； Ｃ−４、Ｃ−６又はＣ−８がいずれも別の単量体単位に結合していないとき、 Ｘ、Ｙ及びＺは水素であるか、又はＺとＹが糖で、Ｘが水素であるか、又はＸが 糖で、ＺとＹがＨであるか、又はその組み合わせであり、但し、第２の単量体単 位が第１の単量体単位のＣ−４に結合しているとき、前記第１の単量体単位のＹ とＺは水素であり；且つ 前記糖は、置換されていない糖か、又はエステル結合を介してフェノール成分 で置換された糖である） の単量体である〕 の高分子化合物、その誘導体又は酸化生成物を含む組成物を投与することを含む 前記方法。 ３１． ｎが２〜１０であることを特徴とする、請求項３０に記載の方法。 ３２． 哺乳動物の単球及び／又はマクロファージでｉＮＯＳを誘発させる方法 であって、該単球及び／又はマクロファージ を、医薬上許容し得る担体または賦形剤中の式Ａn： 〔式中、Ａは式： （ここで、ｎは２〜１８の整数であり； Ｒ及びＸはそれぞれα又はβ立体構造を有し； ＲはＯＨ又はＯ−糖であり； Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、単量体単 位の結合はＣ−４、Ｃ−６又はＣ−８で生じ； Ｃ−４、Ｃ−６又はＣ−８がいずれも別の単量体単位に結合していないとき、 Ｘ、Ｙ及びＺは水素であるか、又はＺとＹが糖で、Ｘが水素であるか、又はＸが 糖で、ＺとＹがＨであるか、又はその組み合わせであり、但し、第２の単量体単 位が第１の単量体単位のＣ−４に結合しているとき、前記第１の単量体単位のＹ とＺは水素であり；且つ 前記糖は、置換されていない糖か、又はエステル結合を介してフェノール成分 で置換された糖である） の単量体である〕 の高分子化合物、その誘導体又は酸化生成物を含む組成物と接触させることを含 む前記方法。 ３３． 哺乳動物の単球及び／又はマクロファージのＮＯ産生を刺激する方法で あって、該哺乳動物に、医薬上許容し得る担体または賦形剤中の式Ａn： 〔式中、Ａは式： （ここで、ｎは２〜１８の整数であり； Ｒ及びＸはそれぞれα又はβ立体構造を有し； ＲはＯＨ又はＯ−糖であり； Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹ であり、単量体単位の結合はＣ−４、Ｃ−６又はＣ−８で生じ； Ｃ−４、Ｃ−６又はＣ−８がいずれも別の単量体単位に結合していないとき、 Ｘ、Ｙ及びＺは水素であるか、又はＺとＹが糖で、Ｘが水素であるか、又はＸか 糖で、ＺとＹがＨであるか、又はその組み合わせであり、但し、第２の単量体単 位が第１の単量体単位のＣ−４に結合しているとき、前記第１の単量体単位のＹ とＺは水素であり；且つ 前記糖は、置換されていない糖か、又はエステル結合を介してフェノール成分 で置換された糖である） の単量体である〕 の高分子化合物、その誘導体又は酸化生成物を含む組成物を投与することを含む 前記方法。 ３４． ｎが２〜１０であることを特徴とする、請求項３３に記載の方法。 ３５． グルコース調節物質を用いて患者を治療する方法であって、そのような 治療を要する患者に、医薬上許容し得る担体または賦形剤中の前記治療に有効な 量の式Ａn： 〔式中、Ａは式：（ここで、ｎは２〜１８の整数であり； Ｒ及びＸはそれぞれα又はβ立体構造を有し； ＲはＯＨ又はＯ−糖であり； Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、単量体単 位の結合はＣ−４、Ｃ−６又はＣ−８で生じ； Ｃ−４、Ｃ−６又はＣ−８がいずれも別の単量体単位に結合していないとき、 Ｘ、Ｙ及びＺは水素であるか、又はＺとＹが糖で、Ｘが水素であるか、又はＸが 糖で、ＺとＹがＨであるか、又はその組み合わせであり、但し、第２の単量体単 位が第１の単量体単位のＣ−４に結合しているとき、前記第１の単量体単位のＹ とＺは水素であり；且つ 前記糖は、置換されていない糖か、又はエステル結合を介してフェノール成分 で置換された糖である） の単量体である〕 の高分子化合物、その誘導体又は酸化生成物を含むグルコース調節組成物を投与 することを含む前記方法。 ３６． ｎが２〜１０であることを特徴とする、請求項３５に記載の方法。 ３７． 前記糖が、グルコース、ガラクトース、キシロース、ラムノース及びア ラビノースからなる群から選択されることを特徴とする、請求項３５に記載の方 法。 ３８． 前記フェノール成分が、カフェー酸、ケイ皮酸、クマル酸、フェルラ酸 、没食子酸、ヒドロキシ安息香酸及びシナピン酸からなる群から選択されること を特徴とする、請求項３５に記載の方法。 ３９． 少なくとももう１種のグルコース調節物質を追加投与することをさらに 含むことを特徴とする、請求項３５に記載の方法。 ４０． 式Ａnの化合物において、結合が隣接単量体のＣ−４とＣ−６の間又は 隣接単量体のＣ−４とＣ−８の間で生じ；また Ｘ、Ｚ及びＹがそれぞれＨ、糖又は隣接単量体であり、但し、ＸとＹが隣接単 量体のとき、ＺはＨ又は糖であり、ＸとＺが隣接単量体のとき、ＹはＨ又は糖で あり、且つ、２つの末端単量 体のうち少なくとも一方に関し、隣接単量体の結合はＣ−４で生じ、場合によっ て、Ｙ＝Ｚ＝水素であることを特徴とする、請求項３５に記載の方法。 ４１． 前記化合物が、式 ＥＣ−（４β→８）−ＥＣの二量体、［ＥＣ−（４ β→８）］2−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］2−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→６） ］2−ＥＣからなる群から選択される三量体、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ、 ［ＥＣ−（４β→８）］3−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］2−ＥＣ−（４β→ ６）−Ｃからなる群から選択される四量体、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ、 ［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８） ］3−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→ ６）−Ｃからなる群から選択される五量体、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ、 ［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８） ］4−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→ ６）−Ｃからなる群から選択される六量体、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ、 ［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８） ］5−ＥＣ−（４β−８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→ ８）］5−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される七量体、［ＥＣ− （４β→８）］7−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ 、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→ ８）］6−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される八量体、［ＥＣ− （４β→８）］8−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ 、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→ ８）］7−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される九量体、並びに［ ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６） −ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（ ４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される十量体から なる群から選択されることを特徴とする、請求項３５に記載の方法。 ４２． 前記組成物か、錠剤、カプセル剤、Ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｆＩｄｅｎｔ ｉｔｙ チョコレート及びｎｏｎ−Ｓｔａｎｄａｒｄｏｆ Ｉｄｅｎｔｉｔｙ チョコレートからなる群から選択されることを特徴とする、請求項３５に記載の 方法。 ４３． 非ステロイド性抗炎症物質を用いて患者を治療する方 法であって、そのような治療を要する患者に前記治療に有効な量の非ステロイド 性抗炎症組成物を投与することを含み、該組成物は、医薬上許容し得る担体又は 賦形剤中の式Ａn： 〔式中、Ａは、式： （ここで、ｎは２〜１８の整数であり； Ｒ及びＸはそれぞれα又はβ立体構造を有し； ＲはＯＨ又はＯ−糖であり； Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、単量体単 位の結合はＣ−４、Ｃ−６又はＣ−８で生じ； Ｃ−４、Ｃ−６又はＣ−８がいずれも別の単量体単位に結合していないとき、 Ｘ、Ｙ及びＺは水素であるか、又はＺとＹが糖で、Ｘが水素であるか、又はＸが 糖で、ＺとＹがＨであるか、又はその組み合わせであり、但し、第２の単量体単 位が第１の単量体単位のＣ−４に結合しているとき、前記第１の単量体単 位のＹとＺは水素であり；且つ 前記糖は、置換されていない糖か、又はエステル結合を介してフェノール成分 で置換された糖である） の単量体である〕 の高分子化合物、その誘導体又は酸化生成物を含むことを特徴とする前記方法。 ４４． 前記糖が、グルコース、ガラクトース、キシロース、ラムノース及びア ラビノースからなる群から選択されることを特徴とする、請求項４３に記載の方 法。 ４５． 前記フェノール成分が、カフェー酸、ケイ皮酸、クマル酸、フェルラ酸 、没食子酸、ヒドロキシ安息香酸及びシナピン酸からなる群から選択されること を特徴とする、請求項４３に記載の方法。 ４６． 少なくとももう１種の非ステロイド性抗炎症物質を追加投与することを さらに含むことを特徴とする、請求項４３に記載の方法。 ４７． 式Ａnの化合物において、結合が隣接単量体のＣ−４とＣ−６の間又は 隣接単量体のＣ−４とＣ−８の間で生じ；また Ｘ、Ｚ及びＹがそれぞれＨ、糖又は隣接単量体であり、但し、 ＸとＹが隣接単量体のとき、ＺはＨ又は糖であり、ＸとＺが隣接単量体のとき、 ＹはＨ又は糖であり、且つ、２つの末端単量体のうち少なくとも一方に関し、隣 接単量体の結合はＣ−４で生じ、場合によって、Ｙ＝Ｚ＝水素であることを特徴 とする、請求項４３に記載の方法。 ４８． 前記化合物が、式 ＥＣ−（４β→８）−ＥＣの二量体、［ＥＣ−（４ β→８）］2−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］2−Ｃ）及び［ＥＣ−（４β→６） ］2−ＥＣからなる群から選択される三量体、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ、 ［ＥＣ−（４β→８）］3−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］2−ＥＣ−（４β→ ６）−Ｃからなる群から選択される四量体、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ、 ［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８） ］3−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→ ６）−Ｃからなる群から選択される五量体、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ、 ［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８） ］4−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→ ６）−Ｃからなる群から選択される六量体、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ、 ［ＥＣ −（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5−Ｅ Ｃ−（４β−８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６）− Ｃからなる群から選択される七量体、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ、［ＥＣ −（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6−Ｅ Ｃ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→６）− Ｃからなる群から選択される八量体、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ、［ＥＣ −（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−Ｅ Ｃ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６）− Ｃからなる群から選択される九量体、［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ、［ＥＣ −（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8−Ｅ Ｃ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６）− Ｃからなる群から選択される十量体、［ＥＣ−（４β→８）］10−ＥＣ、［ＥＣ −（４β→８）］9−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］9−Ｅ Ｃ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ−（４β→６）− Ｃからなる群から選択される十一量体、並びに［ＥＣ−（４β→８）］11−ＥＣ 、［ＥＣ− （４β→８）］10−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］10−Ｅ Ｃ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］10−ＥＣ−（４β→６）− Ｃからなる群から選択される十二量体からなる群から選択されることを特徴とす る、請求項４３に記載の方法。 ４９． 前記組成物が、錠剤、カプセル剤、Ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｆ Ｉｄｅｎ ｔｉｔｙ チョコレート及びｎｏｎ−Ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｆ Ｉｄｅｎｔｉｔ ｙ チョコレートからなる群から選択されることを特徴とする、請求項４３に記 載の方法。 ５０． 哺乳動物の歯周炎を治療する方法であって、該治療を要する哺乳動物に 該治療に有効な量の抗歯周炎組成物を投与することを含み、該組成物は、医薬上 許容し得る担体または賦形剤中の式Ａn： 〔式中、Ａは式： （ここで、ｎは２〜１８の整数であり； Ｒ及びＸはそれぞれα又はβ立体構造を有し； ＲはＯＨ又はＯ−糖であり； Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、単量体単 位の結合はＣ−４、Ｃ−６又はＣ−８で生じ； Ｃ−４、Ｃ−６又はＣ−８がいずれも別の単量体単位に結合していないとき、 Ｘ、Ｙ及びＺは水素であるか、又はＺとＹが糖で、Ｘが水素であるか、又はＸが 糖で、ＺとＹがＨであるか、又はその組み合わせであり、但し、第２の単量体単 位か第１の単量体単位のＣ−４に結合しているとき、前記第１の単量体単位のＹ とＺは水素であり；且つ 前記糖は、置換されていない糖か、又はエステル結合を介してフェノール成分 で置換された糖である） の単量体である〕 の高分子化合物、その誘導体又は酸化生成物を含むことを特徴とする前記方法。 ５１． 前記糖が、グルコース、ガラクトース、キシロース、ラムノース及びア ラビノースからなる群から選択されることを特徴とする、請求項５０に記載の方 法。 ５２． 前記フェノール成分が、カフェー酸、ケイ皮酸、クマル酸、フェルラ酸 、没食子酸、ヒドロキシ安息香酸及びシナピン酸からなる群から選択されること を特徴とする、請求項５０に記載の方法。 ５３． 式Ａnの化合物において、結合が隣接単量体のＣ−４とＣ−６の間又は 隣接単量体のＣ−４とＣ−８の間で生じ；また Ｘ、Ｚ及びＹがそれぞれＨ、糖又は隣接単量体であり、但し、ＸとＹが隣接単 量体のとき、ＺはＨ又は糖であり、ＸとＺが隣接単量体のとき、ＹはＨ又は糖で あり、且つ、２つの末端単量体のうち少なくとも一方に関し、隣接単量体の結合 はＣ−４で生じ、場合によって、Ｙ＝Ｚ＝水素であることを特徴とする、請求項 ５０に記載の方法。 ５４． 前記化合物が、式 ＥＣ−（４β→８）−ＥＣの二量体、［ＥＣ−（４ β→８）］2−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］2−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→６） ］2−ＥＣからなる群から選択される三量体、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ、 ［ＥＣ−（４β→８）］3−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］2−ＥＣ−（４β→ ６）−Ｃからなる群から選択される四量体、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ、 ［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４ β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される五 量体、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４ β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される六 量体、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４ β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β−８）−Ｃ、及び［ ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される七 量体、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４ β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される八 量体、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４ β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される九 量体、並びに［ＥＣ−（４β→８）］9一ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ −（４β→６）−ＥＣ、 ［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８ ）］8−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される十量体からなる群か ら選択されることを特徴とする、請求項５０に記載の方法。 ５５． 前記組成物が、錠剤、カプセル剤、Ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｆ Ｉｄｅｎ ｔｉｔｙ チョコレート及びｎｏｎ−Ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｆ Ｉｄｅｎｔｉｔ ｙ チョコレートからなる群から選択されることを特徴とする、請求項５０に記 載の方法。 ５６． 哺乳動物の炎症性歯周炎の進行を低減させる方法であって、該哺乳動物 に、医薬上許容し得る担体または賦形剤中の式Ａn： 〔式中、Ａは式： （ここで、ｎは２〜１８の整数であり； Ｒ及びＸはそれぞれα又はβ立体構造を有し； ＲはＯＨ又はＯ−糖であり； Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、単量体単 位の結合はＣ−４、Ｃ−６又はＣ−８で生じ； Ｃ−４、Ｃ−６又はＣ−８がいずれも別の単量体単位に結合していないとき、 Ｘ、Ｙ及びＺは水素であるか、又はＺとＹが糖で、Ｘが水素であるか、又はＸが 糖で、ＺとＹがＨであるか、又はその組み合わせであり、但し、第２の単量体単 位が第１の単量体単位のＣ−４に結合しているとき、前記第１の単量体単位のＹ とＺは水素であり；且つ 前記糖は、置換されていない糖か、又はエステル結合を介してフェノール成分 で置換された糖である） の単量体である〕 の高分子化合物、その誘導体又は酸化生成物を含む組成物を投与することを含む 前記方法。 ５７． ｎが２〜１０であることを特徴とする、詰求項５６に記載の方法。 ５８． 前記糖が、グルコース、ガラクトース、キシロース、ラムノース及びア ラビノースからなる群から選択されることを特徴とする、請求項５６に記載の方 法。 ５９． 前記フェノール成分が、カフェー酸、ケイ皮酸、クマル酸、フェルラ酸 、没食子酸、ヒドロキシ安息香酸及びシナピン酸からなる群から選択されること を特徴とする、詰求項５６に記載の方法。 ６０． 式Ａnの化合物において、結合が隣接単量体のＣ−４とＣ−６の間又は 隣接単量体のＣ−４とＣ−８の間で生じ；また Ｘ、Ｚ及びＹがそれぞれＨ、糖又は隣接単量体であり、但し、ＸとＹが隣接単 量体のとき、ＺはＨ又は糖であり、ＸとＺが隣接単量体のとき、ＹはＨ又は糖で あり、且つ、２つの末端単量体のうち少なくとも一方に関し、隣接単量体の結合 はＣ−４で生じ、場合によって、Ｙ＝Ｚ＝水素であることを特徴とする、請求項 ５６に記載の方法。 ６１． 前記化合物が、式 ＥＣ−（４β→８）−ＥＣの二量体、［ＥＣ−（４ β→８）］2−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］2−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→６） ］2−ＥＣからなる群から選択される三量体、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ、 ［ＥＣ−（４β→８）］3−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］2−ＥＣ−（４β→ ６）−Ｃからなる群から選択される四量体、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ、 ［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４ β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される五 量体、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４ β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される六 量体、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４ β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される七 量体、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４ β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される八 量体、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４ β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される九 量体、並びに［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ −（４β→６）−ＥＣ、 ［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８ ）］8−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される十量体からなる群か ら選択されることを特徴とする、請求項５６に記載の方法。 ６２． 前記組成物が、錠剤、カプセル剤、Ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｆ Ｉｄｅｎ ｔｉｔｙ チョコレート及びｎｏｎ−Ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｆ Ｉｄｅｎｔｉｔ ｙ チョコレートからなる群から選択されることを特徴とする、請求項５６に記 載の方法。 ６３． 炎症性歯周疾患を治療する方法であって、そのような治療を要する哺乳 動物に、医薬上許容し得る担体又は賦形剤中の式Ａn： 〔式中、Ａは、式： （ここで、ｎは２〜１８の整数であり； Ｒ及びＸはそれぞれα又はβ立体構造を有し； ＲはＯＨ又はＯ−糖であり； Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、単量体単 位の結合はＣ−４、Ｃ−６又はＣ−８で生じ； Ｃ−４、Ｃ−６又はＣ−８がいずれも別の単量体単位に結合していないとき、 Ｘ、Ｙ及びＺは水素であるか、又はＺとＹが糖で、Ｘが水素であるか、又はＸが 糖で、ＺとＹがＨであるか、又はその組み合わせであり、但し、第２の単量体単 位が第１の単量体単位のＣ−４に結合しているとき、前記第１の単量体単位のＹ とＺは水素であり；且つ 前記糖は、置換されていない糖か、又はエステル結合を介してフェノール成分 で置換された糖である） の単量体である〕 の高分子化合物、その誘導体又は酸化生成物を含む組成物を投与することを含む 前記方法。 ６４． 血小板凝集を調節する方法であって、そのような治療を要する哺乳動物 に、医薬上許容し得る担体又は賦形剤中の式Ａn： 〔式中、Ａは、式：（ここで、ｎは２〜１８の整数であり； Ｒ及びＸはそれぞれα又はβ立体構造を有し； ＲはＯＨ又はＯ−糖であり； Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、単量体単 位の結合はＣ−４、Ｃ−６又はＣ−８で生じ； Ｃ−４、Ｃ−６又はＣ−８がいずれも別の単量体単位に結合していないとき、 Ｘ、Ｙ及びＺは水素であるか、又はＺとＹが糖で、Ｘが水素であるか、又はＸが 糖で、ＺとＹがＨであるか、又はその組み合わせであり、但し、第２の単量体単 位が第１の単量体単位のＣ−４に結合しているとき、前記第１の単量体単位のＹ とＺは水素であり；且つ 前記糖は、置換されていない糖か、又はエステル結合を介してフェノール成分 で置換された糖である） の単量体である〕 の高分子化合物、その誘導体又は酸化生成物を含む血小板凝集調節組成物を投与 することを含む前記方法。 ６５． 前記糖が、グルコース、ガラクトース、キシロース、ラムノース及びア ラビノースからなる群から選択されることを特徴とする、請求項６４に記載の方 法。 ６６． 前記フェノール成分が、カフェー酸、ケイ皮酸、クマル酸、フェルラ酸 、没食子酸、ヒドロキシ安息香酸及びシナピン酸からなる群から選択されること を特徴とする、請求項６４に記載の方法。 ６７． 式Ａnの化合物において、結合が隣接単量体のＣ−４とＣ−６の間又は 隣接単量体のＣ−４とＣ−８の間で生じ；また Ｘ、Ｚ及びＹがそれぞれＨ、糖又は隣接単量体であり、但し、ＸとＹが隣接単 量体のとき、ＺはＨ又は糖であり、ＸとＺが隣接単量体のとき、ＹはＨ又は糖で あり、且つ、２つの末端単量体のうち少なくとも一方に関し、隣接単量体の結合 はＣ−４で生じ、場合によって、Ｙ＝Ｚ＝水素であることを特徴とする、請求項 ６４に記載の方法。 ６８． 前記化合物が、式 ＥＣ−（４β→８）−ＥＣの二量体、［ＥＣ−（４ β→８）］2−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］2 −Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→６）］2−ＥＣからなる群から選択される三量体、 ［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−Ｃ、及び［ＥＣ− （４β→８）］2−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される四量体、 ［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６ ）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ− （４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される五量体、 ［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→６ ）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ− （４β→８）］4−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される六量体、 ［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６ ）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β−８）−Ｃ、及び［ＥＣ− （４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される七量体、 ［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→６ ）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ− （４β→８）］6−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される八量体、 ［ＥＣ− （４β→８）］8−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ 、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→ ８）］7−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される九量体、［ＥＣ− （４β→８）］9−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ 、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→ ８）］8−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される十量体、［ＥＣ− （４β→８）］10−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ−（４β→６）−Ｅ Ｃ、［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β →８）］9−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される十一量体、並び に［ＥＣ−（４β→８）］11−ＥＣ、［ＥＣー（４β→８）］10−ＥＣ−（４β →６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］10−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［Ｅ Ｃ−（４β→８）］10−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される十二 量体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項６４に記載の方法。 ６９． 前記組成物が、錠剤、カプセル剤、Ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｆ Ｉｄｅｎ ｔｉｔｙ チョコレート及びｎｏｎ−Ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｆ Ｉｄｅｎｔｉｔｙ チョコレートからなる群から選択されることを特徴と する、請求項６４に記載の方法。 ７０． アポトーシスを調節する方法であって、ＣＯＸ−２発現ガン細胞を、医 薬上許容し得る担体または賦形剤中の式Ａn： 〔式中、Ａは、式： （ここで、ｎは２〜１８の整数であり； Ｒ及びＸはそれぞれα又はβ立体構造を有し； ＲはＯＨ又はＯ−糖であり； Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、単量体単 位の結合はＣ−４、Ｃ−６又はＣ−８で生じ； Ｃ−４、Ｃ−６又はＣ−８がいずれも別の単量体単位に結合していないとき、 Ｘ、Ｙ及びＺは水素であるか、又はＺとＹが糖で、Ｘが水素であるか、又はＸが 糖で、ＺとＹがＨであるか、又はその組み合わせであり、但し、第２の単量体単 位が第１の 単量体単位のＣ−４に結合しているとき、前記第１の単量体単位のＹとＺは水素 であり；且つ 前記糖は、置換されていない糖か、又はエステル結合を介してフェノール成分 で置換された糖である） の単量体である〕 の高分子化合物、その誘導体又は酸化生成物を含む組成物と接触させることを含 む前記方法。 ７１． ｎが５であることを特徴とする、請求項７０に記載の方法。 ７２． 前記化合物が、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８ ）］3−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→ ８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群 から選択される式を有する五量体であることを特徴とする、請求項７１に記載の 方法。 ７３． ＤＮＡへの酸化損傷を抑制する方法であって、医薬的に許容され得る担 体または賦形剤中に式Ａnを有するポリマー化合物を前記処理に効果的な量含む 組成物とＤＮＡを接触させることからなり、前記Ａは式： （式中、 ｎは２〜１８の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、モノマー 単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹが糖であってＸが水素であるか、Ｘが糖であ ってＺ及びＹが水素であるか、またはその組合せであり、ただし第２モノマー単 位が第１モノマー単位のＣ−４に結合しているときには第１モノマー単位のＹ及 びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分 で置換されている糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物であることを特徴とする前記方法 。 ７４． 前記糖がグルコース、ガラクトース、キシロース、ラムノース及びアラ ビノースからなる群から選択されることを特徴とする詰求の範囲第７３項に記載 の方法。 ７５． 前記フェノール部分がカフェー酸、ケイ皮酸、クマル酸、フェルラ酸、 没食子酸、ヒドロキシ安息香酸及びシナピン酸からなる群から選択されることを 特徴とする請求の範囲第７３項に記載の方法。 ７６． 組成物が錠剤、カプセル剤、規格内品質チョコレート及ひ規格外品質チ ョコレートからなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第７３項に記 載の方法。 ７７． 哺乳動物においてアテローム性動脈硬化症または再発狭窄症を治療、予 防または緩解させる方法であって、前記哺乳物に対して医薬的に許容され得る担 体または賦形剤中に式Ａnを有するポリマー化合物を含む組成物を投与すること からなり、前記Ａは式：（式中、 ｎは２〜１８の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、モノマー 単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹが糖であってＸが水素であるか、Ｘが糖であ ってＺ及びＹが水素であるか、またはその組合せであり、ただし第２モノマー単 位が第１モノマー単位のＣ−４に結合しているときには第１モノマー単位のＹ及 びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分 で置換されている糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物であることを特徴とする前記方法 。 ７８． ｎが２〜１０であることを特徴とする請求の範囲第７７項に記載の方法 。 ７９． 哺乳動物においてＬＤＬの酸化を抑制する方法であって、前記哺乳物に 対して医薬的に許容され得る担体または賦形剤中に式Ａnを有するポリマー化合 物を含む組成物を投与することからなり、前記Ａは式：（式中、 ｎは２〜１８の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれそれＸ,．Ｚ及びＹであり、モノマ 一単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマ一単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹが糖であってｘが水素であるか、ｘが糖であ ってＺ及びＹか水素であるか、またはその組合せであり、ただし第２モノマ一単 位が第１モノマ一単位のＣ−４に結合しているときには第１モノマ一単位のＹ及 びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分で置換されている 糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物であることを特徴とする前記方法 。 ８０． ｎが２〜１２であることを特徴とする請求の範囲第７９項に記載の方法 。 ８１． 哺乳動物において血栓症を調節する方法であって、前記哺乳物に対して 医薬的に許容され得る担体または賦形剤中に式Ａnを有するポリマー化合物を血 栓症調節量含む組成物を投与することからなり、前記Ａは式：（式中、 ｎは２〜１８の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、モノマー 単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹが糖であってＸが水素であるか、Ｘが糖であ ってＺ及びＹが水素であるか、またはその組合せであり、ただし第２モノマー単 位が第１モノマー単位のＣ−４に結合しているときには第１モノマー単位のＹ及 びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分で置換されている 糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物であることを特徴とする前記方法 。 ８２． ｎか２〜１２であることを特徴とする請求の範囲第８１項に記載の方法 。 ８３． 炎症性胴疾患の治療のためにシクロオキシゲナーゼー１（ＣＯＸ−１） を調節する方法であって、前記治療を要する哺乳動物に対して医薬的に許容され 得る担体または賦形剤中に式Ａnを有するポリマー化合物を含む組成物を投与す ることからなり、前記Ａは式：（式中、 ｎは２〜１８の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹ であり、モノマー単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹが糖であってＸが水素であるか、Ｘが糖であ ってＺ及びＹが水素であるか、またはその組合せであり、ただし第２モノマー単 位が第１モノマー単位のＣ−４に結合しているときには第１モノマー単位のＹ及 びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分で置換されている 糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物であることを特徴とする前記方法 。 ８４． 哺乳動物において細菌増殖を抑制する方法であって、前記哺乳動物に対 して医薬的に許容され得る担体または賦形剤中に式Ａnを有するポリマー化合物 を含む組成物を投与することからなり、前記Ａは式：（式中、 ｎは２〜１８の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、モノマー 単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹが糖であってＸが水素であるか、Ｘが糖であ ってＺ及びＹが水素であるか、またはその組合せであり、ただし第２モノマー単 位が第１モノマー単位のＣ−４に結合しているときには第１モノマー単位のＹ及 びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分で置換されている 糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物であることを特徴とする前記方法 。 ８５． ｎが２、４、５、６、８及び１０であることを特徴とする請求の範囲第 ８４項に記載の方法。 ８６． 高血圧症の治療を要する哺乳動物において高血圧症を 緩解させる方法であって、被検者に対して医薬的に許容され得る担体または賦形 剤中に式Ａnを有するポリマー化合物を前記治療に効果的な量含む組成物を投与 することからなり、前記Ａは式：（式中、 ｎは２〜１２の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、モノマー 単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹが糖であってＸが水素であるか、Ｘが糖であ ってＺ及びＹが水素であるか、またはその組合せであり、ただし第２モノマー単 位が第１ モノマー単位のＣ−４に結合しているときには第１モノマー単位のＹ及びＺは水 素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分で置換されている 糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物であることを特徴とする前記方法 。 ８７． ｎが２〜１０であることを特徴とする請求の範囲第８６項に記載の方法 。 ８８． 式Ａnを有するポリマー化合物により誘導または抑制される少なくとも １つの遺伝子を同定する方法であって、前記した少なくとも１つの遺伝子または その遺伝子産物を遺伝子発現アッセイを用いて前記ポリマー化合物と接触させる ことを含み、前記Ａは式：（式中、 ｎは２〜１８の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、モノマー 単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹが糖であってＸが水素であるか、Ｘが糖であ ってＺ及びＹが水素であるか、またはその組合せであり、ただし第２モノマー単 位が第１モノマー単位のＣ−４に結合しているときには第１モノマー単位のＹ及 びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分で置換されている 糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物であることを特徴とする前記方法 。 ８９． 前記遺伝子発現アッセイがディファレンシャルディスプレー、ｃＤＮＡ ライブラリーの配列決定、遺伝子発現の連続分析、及び高密度オリゴヌクレオチ ドアレーへのハイブリダイゼーションによる発現モニタリングからなる群から選 択される ことを特徴とする請求の範囲第８８項に記載の方法。 ９０． 規格内品質または非規格内品質チョコレートを含むチョコレート組成物 であって、式Ａn［ここで、Ａは式： （式中、 ｎは２〜１８の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、モノマー 単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹが糖であってＸが水素であるか、Ｘが糖であ ってＺ及びＹが水素であるか、またはその組合せであり、ただし第２モノマー単 位が第１モノマー単位のＣ−４に結合しているときには第１モノマー単 位のＹ及びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分で置換されている 糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物である］ を有するポリマー化合物を抗酸化有効量含むことを特徴とする前記組成物。 ９１． 規格内品質または規格外品質チョコレートを含むチョコレート組成物で あって、式Ａn［ここで、Ａは式：（式中、 ｎは２〜１８の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、モノマー 単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹが糖であってＸが水素であるか、Ｘが糖であ ってＺ及びＹが水素であるか、またはその組合せであり、ただし第２モノマー単 位が第１モノマー単位のＣ−４に結合しているときには第１モノマー単位のＹ及 びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分で置換されている 糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物である］ 有するポリマー化合物をトポイソマー化を抑制するのに有効な量含むことを特徴 とする前記組成物。 ９２． 規格内品質または規格外品質チョコレートを含むチヨコレート組成物で あって、式Ａn［ここで、Ａは式：（式中、 ｎは２〜１８の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、モノマー 単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹか糖であってＸが水素であるか、Ｘが糖であ ってＺ及びＹが水素であるか、またはその組合せであり、ただし第２モノマー単 位が第１モノマー単位のＣ−４に結合しているときには第１モノマー単位のＹ及 びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分で置換されている 糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物である］ を有するポリマー化合物をがんを治療するのに有効な量含むことを特徴とする前 記組成物。 ９３． 規格内品質または規格外品質チョコレートを含むチョコレート組成物で あって、式Ａn［ここで、Ａは式：（式中、 ｎは２〜１８の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、モノマー 単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹが糖であってＸが水素であるか、Ｘが糖であ ってＺ及びＹが水素であるか、またはその組合せであり、ただし第２モノマー単 位が第１モノマー単位のＣ−４に結合しているときには第１モノマー単位のＹ及 びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分で置換されている 糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物である］ を有するポリマ一化合物を抗腫瘍有効量含むことを特徴とする前記組成物。 ９４． 規格内品質または規格外品質チョコレートを含むチョコレート組成物で あって、式Ａn［ここで、Ａは式：（式中、 ｎは２〜１８の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、モノマー 単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹが糖であってＸが水素であるか、Ｘが糖であ ってＺ及びＹが水素である か、またはその組合せであり、ただし第２モノマー単位が第１モノマー単位のＣ −４に結合しているときには第１モノマー単位のＹ及びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分で置換されている 糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物である］ を有するポリマー化合物を抗菌有効量含むことを特徴とする前記組成物。 ９５． 規格内品質または規格外品質チョコレートを含むチョコレート組成物で あって、式Ａn［ここで、Ａは式：（式中、 ｎは２〜１８の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、モノマー 単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹが糖であってＸが水素であるか、Ｘが糖であ ってＺ及びＹが水素であるか、またはその組合せであり、ただし第２モノマー単 位が第１モノマー単位のＣ−４に結合しているときには第１モノマー単位のＹ及 びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分で置換されている 糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物である］ を有するポリマー化合物をシクロオキシゲナーゼ／リポキシゲナーゼを調節する のに有効な量含むことを特徴とする前記組成物。 ９６． 規格内品質または規格外品質チョコレートを含むチョコレート組成物で あって、式Ａn［ここで、Ａは式：（式中、 ｎは２〜１８の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、モノマー 単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹが糖であってＸが水素であるか、Ｘが糖であ ってＺ及びＹが水素であるか、またはその組合せであり、ただし第２モノマー単 位が第１モノマー単位のＣ−４に結合しているときには第１モノマー単位のＹ及 びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分で置換されている 糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物である］ を有するポリマー化合物を一酸化窒素合成の一酸化窒素を調節するのに有効な量 含むことを特徴とする前記組成物。 ９７． 規格内品質または規格外品質チョコレートを含むチョコレート組成物で あって、式Ａn［ここで、Ａは式：（式中、 ｎは２〜１８の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、モノマー 単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹが糖であってＸが水素であるか、Ｘが糖であ ってＺ及びＹが水素であるか、またはその組合せであり、ただし第２モノマー単 位が第１モノマー単位のＣ−４に結合しているときには第１モノマー単位のＹ及 びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分で置換されている 糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物である］ を有するポリマー化合物を一酸化窒素による高コレステロール血症を緩解させる のに有効な量含むことを特徴とする前記組成物。 ９８． 規格内品質または規格外品質チョコレートを含むチョコレート組成物で あって、式Ａn［ここで、Ａは式：（式中、 ｎは２〜１８の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、モノマー 単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹが糖であ ってＸが水素であるか、Ｘが糖であってＺ及びＹが水素であるか、またはその組 合せであり、ただし第２モノマー単位が第１モノマー単位のＣ−４に結合してい るときには第１モノマー単位のＹ及びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分で置換されている 糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物である］ を有するポリマー化合物を哺乳動物の単核細胞及び／またはマクロファージにお いてｉＮＯＳを誘導するのに有効な量含むことを特徴とする前記組成物。 ９９． 規格内品質または規格外品質チョコレートを含むチョコレート組成物で あって、式Ａn［ここで、Ａは式：（式中、 ｎは２〜１８の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、モノマー 単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹが糖であってＸが水素であるか、Ｘが糖であ ってＺ及びＹが水素であるか、またはその組合せであり、ただし第２モノマー単 位が第１モノマー単位のＣ−４に結合しているときには第１モノマー単位のＹ及 びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分で置換されている 糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物である］ を有するポリマー化合物をグルコースを調節するのに有効な量含むことを特徴と する前記組成物。 １００． 規格内品質または規格外品質チョコレートを含むチョコレート組成物 であって、式Ａn［ここで、Ａは式：（式中、 ｎは２〜１８の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、モノマー 単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹが糖であってＸが水素であるか、Ｘが糖であ ってＺ及びＹが水素であるか、またはその組合せであり、ただし第２モノマー単 位が第１モノマー単位のＣ−４に結合しているときには第１モノマー単位のＹ及 びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分で置換されている 糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物である］ を有するポリマー化合物を消炎有効量含むことを特徴とする前記組成物。 １０１． 規格内品質または規格外品質チョコレートを含むチョコレート組成物 であって、式Ａn［ここで、Ａは式：（式中、 ｎは２〜１８の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、モノマー 単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹが糖であってＸが水素であるか、Ｘが糖であ ってＺ及びＹが水素である か、またはその組合せであり、ただし第２モノマー単位が第１モノマー単位のＣ −４に結合しているときには第１モノマー単位のＹ及びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分で置換されている 糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物である］ を有するポリマー化合物を歯肉炎防止有効量含むことを特徴とする前記組成物。 １０２． 規格内品質または規格外品質チョコレートを含むチョコレート組成物 であって、式Ａn［ここで、Ａは式：（式中、 ｎは２〜１８の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれそれＸ、ｚ及びＹであり、モノマ一 単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹが糖であってＸが水素であるか、Ｘか糖であ ってＺ及びＹが水素であるか、またはその組合せであり、ただし第２モノマー単 位が第１モノマー単位のＣ−４に結合しているときには第１モノマー単位のＹ及 びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分で置換されている 糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物である］ を有するポリマー化合物を哺乳動物における炎症性歯周病を緩解させるのに有効 な量含むことを特徴とする前記組成物。 １０３． 規格内品質または規格外晶質チョコレートを含むチョコレート組成物 であって、式Ａn［ここで、Ａは式：（式中、 ｎは２〜１８の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、モノマー 単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹか糖であってＸが水素であるか、Ｘが糖であ ってＺ及びＹが水素であるか、またはその組合せであり、ただし第２モノマー単 位が第１モノマー単位のＣ−４に結合しているときには第１モノマー単位のＹ及 びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分で置換されている 糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物である］ を有するポリマー化合物を血小板凝集を調節するのに有効な量含むことを特徴と する前記組成物。 １０４． 規格内品質または規格外品質チョコレートを含むチョコレート組成物 であって、式Ａn［ここで、Ａは式：（式中、 ｎは２〜１８の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、モノマー 単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８か別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹが糖であってＸが水素であるか、Ｘが糖であ ってＺ及びＹが水素であるか、またはその組合せであり、ただし第２モノマー単 位が第１モノマー単位のＣ−４に結合しているときには第１モノマー単位のＹ及 びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分で置換されている 糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物である］ を有するポリマー化合物をアポトーシスを調節するのに有効な量含むことを特徴 とする前記組成物。 １０５． 規格内品質または規格外品質チョコレートを含むチョコレート組成物 であって、式Ａn［ここで、Ａは式：（式中、 ｎは２〜１８の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、モノマー 単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹが糖であ ってＸが水素であるか、Ｘが糖であってＺ及びＹが水素であるか、またはその組 合せであり、ただし第２モノマー単位が第１モノマー単位のＣ−４に結合してい るときには第１モノマー単位のＹ及びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分で置換されている 糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物である］ を有するポリマー化合物を哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症または再発 狭窄症を治療、予防または緩解させるのに有効な量含むことを特徴とする前記組 成物。 １０６． 規格内品質または規格外品質チョコレートを含むチョコレート組成物 であって、式Ａn［ここで、Ａは式：（式中、 ｎは２〜１８の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、モノマー 単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹが糖であってＸが水素であるか、Ｘが糖であ ってＺ及びＹが水素であるか、またはその組合せであり、ただし第２モノマー単 位が第１モノマー単位のＣ−４に結合しているときには第１モノマー単位のＹ及 びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分で置換されている 糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物である］ を有するポリマー化合物を哺乳動物においてＬＤＬの酸化を抑制するのに有効な 量含むことを特徴とする前記組成物。 １０７． 規格内品質または規格外品質チョコレートを含むチョコレート組成物 であって、式Ａn［ここで、Ａは式：（式中、 ｎは２〜１８の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、モノマー 単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹが糖であってＸが水素であるか、Ｘか糖であ ってＺ及びＹが水素であるか、またはその組合せであり、ただし第２モノマー単 位が第１モノマー単位のＣ−４に結合しているときには第１モノマー単位のＹ及 びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分で置換されている 糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物である］ を有するポリマー化合物を哺乳動物において血栓症を調節するのに有効な量含む ことを特徴とする前記組成物。 １０８． 規格内品質または規格外品質チョコレートを含むチョコレート組成物 であって、式Ａn［ここで、Ａは式：（式中、 ｎは２〜１８の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、モノマー 単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹが糖であってＸが水素であるか、Ｘが糖であ ってＺ及びＹが水素である か、またはその組合せであり、ただし第２モノマー単位が第１モノマー単位のＣ −４に結合しているときには第１モノマー単位のＹ及びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分で置換されている 糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物である］ を有するポリマー化合物を炎症性脳疾患を治療するのに有効な量含むことを特徴 とする前記組成物。 １０９． 規格内品質または規格外品質チョコレートを含むチョコレート組成物 であって、式Ａn［ここで、Ａは式：（式中、 ｎは２〜１２の整数であり、 Ｒ及びＸは各々αまたはβ立体化学を有し、 ＲはＯＨまたはＯ−糖であり、 Ｃ−４、Ｃ−６及びＣ−８の置換基はそれぞれＸ、Ｚ及びＹであり、モノマー 単位はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で結合し、 Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別のモノマー単位に結合していない場合、Ｘ、 Ｙ及びＺは水素であるか、Ｚ及びＹが糖であってＸが水素であるか、Ｘか糖であ ってＺ及びＹが水素であるか、またはその組合せであり、ただし第２モノマー単 位が第１モノマー単位のＣ−４に結合しているときには第１モノマー単位のＹ及 びＺは水素であり、 糖は未置換の糖またはエステル結合を介してフェノール部分で置換されている 糖である） のモノマー、またはその誘導体及び酸化生成物である］ を有するポリマー化合物を哺乳動物における高血圧症を緩解させるのに有効な量 含むことを特徴とする前記組成物。 １１０． ［ＥＣ（４β→８）］4−ＥＣ、［ＥＣ（４β→８）］3−ＥＣ−（ ４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ及び［Ｅ Ｃ（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるペンタ マー、［ＥＣ（４β→８）］5−ＥＣ、［ＥＣ（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→ ６）−ＥＣ、［ＥＣ（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ及び ［ＥＣ（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるヘ キサマー、［ＥＣ（４β→８）］6−ＥＣ、［ＥＣ（４β→８）］5−ＥＣ−（４ β→６）−ＥＣ、［ＥＣ（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ及び［ＥＣ （４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるヘプタマ ー、［ＥＣ（４β→８）］7−ＥＣ、［ＥＣ（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→６ ）−ＥＣ、［ＥＣ（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ及び［ＥＣ（４β →８）］6−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるオクタマー、［ ＥＣ（４β→８）］8−ＥＣ、［ＥＣ（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６）−Ｅ Ｃ、［ＥＣ（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ及び［ＥＣ（４β→８） ］7−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるノナマー、［ＥＣ（４ β→８）］9−ＥＣ、［ＥＣ（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［Ｅ Ｃ（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ及び［ＥＣ（４β→８）］8−ＥＣ −（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるデカマー、［ＥＣ（４β→８）］10 −ＥＣ、［ＥＣ（４β→８）］9−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ（４β →８）］9−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ及び［ＥＣ（４β→８）］9−ＥＣ−（４β →６）−Ｃからなる群か ら選択されるウンデカマー、、並びに［ＥＣ（４β→８）］11−ＥＣ、［ＥＣ（ ４β→８）］10−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ（４β→８）］10−ＥＣ− （４β→８）−Ｃ及び［ＥＣ（４β→８）］10−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからな る群から選択されるウンデカマーから選択される化合物であって、前記ペンタマ ー、へキサマー、へプタマー、オクタマー、ノナマー、デカマー、ウンデカマー 及びドデカマーの末端モノマー単位の３位がガレートまたはβ−Ｄ−グルコース により誘導体化されていることを特徴とする化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｋ 31/00 ６０３Ｌ 3/08 ６０３Ｍ 7/02 ６０７Ａ 9/12 ６０９Ｊ 9/10 ６０９Ｇ 29/00 ６２９ 31/04 ６３１Ｃ 35/00 ６３５ 37/02 ６３７Ａ 39/06 ６３９Ｃ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/366 31/365 ６０１ 31/7012 31/70 ６０３ Ｃ０７Ｈ 17/065 Ｃ０７Ｈ 17/065 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，Ｂ Ａ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ， ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 バツク，マーガレツト・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07960、モリスタウン、レイク・バレイ・ ロード・126 (72)発明者 ポスト，ロウリー・エス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07838、グレート・メドウズ、ミツドラン ド・ドライブ・17 (72)発明者 シポーラ，ジヨバンニ・ジー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08865、アルフア、サード・アベニユー・ 403 (72)発明者 マクルランド，クレイグ・エイ アメリカ合衆国、ペンシルバニア・18301、 イースト・ストロウズバーグ、アール・ア ール・エス・ボツクス・5621 (72)発明者 マント，ジエフ・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07840、ハケツツタウン、ピータースバー グ・ロード・７ (72)発明者 シユミツツ，ハロルド・エイチ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 20706、ブランチバーグ、ハーラン・スク ール・ロード・61

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．Ａが次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わされるポリマー化合 物： （式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと複数の付加的なモノマー 性単位とが存在するような３〜１８の整数を表わし； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖を表わし； 隣接するモノマー間か、４位、６位、及び８位から成る群より選択される位置 において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学がα又はβであり； ＸとＹとＺとは、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位の４位に前記付加 的なモノマー性単位か結合することを条件として、モノマー性単位Ａと水素と糖 とから成る群より選択され、ＹとＺとは同時に水素であってもよく；及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬として許容される 塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物。 ２．ｎが５である、請求項１に記載の化合物。 ３．糖がグルコース、ガラタトース、キシロース、ラムノース及びアラビノ ースから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。 ４．天然源から単離される、請求項１に記載の化合物。 ５．天然源がＴｈｅｂｒｏｍａ又はＨｅｒｒａｎｉａ種、或いはそれらの種 間又は種内特異的交雑種である、請求項４に記載の化合物。 ６．実質的に純粋である、請求項１に記載の化合物。 ７．見掛け上均質に精製される、請求項１に記載の化合物。 ８．フェノール性原子団が、カフェー酸、桂皮酸、クマル酸、フェルラ酸、 没食子酸、ヒドロキシ安息香酸及びシナピン 酸から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。 ９．Ａが次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わされるポリマー化合 物： （式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと複数の付加的なモノマー 性単位とが存在するような３〜１８の整数を表わし； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖を表わし； 隣接するモノマー間が、４位、６位、及び８位から成る群より選択される位置 において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学がα又はβであり； ＸとＹとＺとは、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位 の４位に前記付加的なモノマー性単位か結合することを条件として、モノマー性 単位Ａと水素と糖とから成る群より選択され、ＹとＺとは同時に水素であっても よく；及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬として許容される 塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物、並びに医薬として許容されるキ ャリアー又は賦形剤を含む抗新生物組成物。 １０．ｎが５〜１２である、請求項９に記載の組成物。 １１．糖がグルコース、ガラクトース、キシロース、ラムノース及びアラビノ ースから成る群から選択される、請求項９に記載の組成物。 １２．前記ポリマー化合物が実質的に純粋である、請求項９に記載の組成物。 １３．フェノール性原子団か、カフェー酸、桂皮酸、クマル酸、フェルラ酸、 没食子酸、ヒドロキシ安息香酸及びシナピン酸から成る群より選択される、請求 項９に記載の組成物。 １４．ｎが５である、請求項９に記載の組成物。 １５．請求項９に記載の抗新生物組成物を対象に投与することを包含する、治 療が必要な対象を抗新生物剤にて治療する方 法。 １６．少なくとも一種の追加の抗新生物剤を投与することを更に包含する、請 求項１５に記載の方法。 １７．化合物及び別に包装されたキャリヤー又は稀釈剤を含み、更に混合又は 投与のための指示書を任意的に含む、請求項９に記載の組成物のためのキット。 １８．錠剤、カプセル、同一性標準（Standard of Identity）チョコレート及 び非同一性標準（non-Standard of Identity）チョコレートから成る群から選択 される、請求項９に記載の組成物。 １９．Ａが次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わされるポリマー化合 物：（式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと一個又 は複数の付加的なモノマー性単位とが存在するような２〜１８の整数を表わし； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖を表わし； 隣接するモノマー間か、４位、６位、及び８位から成る群より選択される位置 において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学がα又はβであり； ＸとＹとＺとは、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位の４位に前記付加 的なモノマー性単位が結合することを条件として、モノマー性単位Ａと水素と糖 とから成る群より選択され、ＹとＺとは同時に水素であってもよく；及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬として許容される 塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物、並びに医薬として許容されるキ ャリアー又は賦形剤を含む抗酸化剤組成物。 ２０．ｎが２〜１０である、請求項１９に記載の組成物。 ２１．糖がグルコース、ガラクトース、キシロース、ラムノース及びアラビノ ースから成る群から選択される、請求項１９ に記載の組成物。 ２２．前記ポリマー化合物が実質的に純粋である、請求項１９に記載の組成物 。 ２３．フェノール性原子団か、カフェー酸、桂皮酸、クマル酸、フェルラ酸、 没食子酸、ヒドロキシ安息香酸及びシナピン酸から成る群より選択される、請求 項１９に記載の組成物。 ２４．ｎが２〜１２である、請求項１９に記載の組成物。 ２５．請求項１９に記載の抗酸化剤組成物を対象に投与することを包含する、 治療が必要な対象を抗酸化剤にて治療する方法。 ２６．少なくとも一種の追加の抗酸化剤を投与することを更に包含する、請求 項２５に記載の方法。 ２７．錠剤、カプセル、同一性標準（Standard of Identity）チョコレート及 び非同一性標準（non-Standard of Identity）チョコレートから成る群から選択 される、請求項１９に記載の組成物。 ２８．化合物及び別に包装されたキャリヤー又は稀釈剤を含み、更に混合又は 投与のための指示書を任意的に含む、請求項１９に記載の組成物のためのキット 。 ２９．請求項１９に記載の組成物を所望の物品に接触させることを含む、該物 品の保存又はその酸化の防止方法。 ３０．Ａが次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わされるポリマー化合 物： （式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと一個又は複数の付加的な モノマー性単位とが存在するような２〜１８の整数を表わし； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖を表わし； 隣接するモノマー間が、４位、６位、及び８位から成る群より選択される位置 において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学がα又はβであり； ＸとＹとＺとは、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位の４位に前記付加 的なモノマー性単位か結合することを条件として、モノマー性単位Ａと水素と糖 とから成る群より選択され、ＹとＺとは同時に水素であってもよく；及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬として許容される 塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物、並びに医薬として許容されるキ ャリアー又は賦形剤を含む抗菌性組成物。 ３１．ｎが２〜１０である、請求項３０に記載の組成物。 ３２．糖がグルコース、ガラクトース、キシロース、ラムノース及びアラビノ ースから成る群から選択される、請求項３０に記載の組成物。 ３３．前記ポリマー化合物が実質的に純粋である、請求項３０に記載の組成物 。 ３４．フェノール性原子団が、カフェー酸、桂皮酸、クマル酸、フェルラ酸、 没食子酸、ヒドロキシ安息香酸及びシナピン酸から成る群より選択される、請求 項３０に記載の組成物。 ３５．ｎが２、４、５、６、８、又は１０である、請求項３０に記載の組成物 。 ３６．錠剤、カプセル、同一性標準（Standard of Identity）チョコレート及 び非同一性標準（non-Standard of Identity）チョコレートから成る群から選択 される、請求項３０に記載の組成物。 ３７．請求項３０に記載の抗菌性組成物を対象に投与することを包含する、治 療が必要な対象を抗菌剤にて治療する方法。 ３８．少なくとも一種の追加の抗菌剤を投与することを更に包含する、請求項 ３７に記載の方法。 ３９．化合物及び別に包装されたキャリヤー又は稀釈剤を含み、更に混合又は 投与のための指示書を任意的に含む、請求項３０に記載の組成物のためのキット 。 ４０．Ａが次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わされるポリマー化合 物： （式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと一個又は複数の付加的な モノマー性単位とが存在するような２〜１８の整数を表わし； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖を表わし； 隣接するモノマー間が、４位、６位、及び８位から成る群より選択される位置 において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学かα又はβであり； ＸとＹとＺとは、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位の４位に前記付加 的なモノマー性単位が結合することを条件として、モノマー性単位Ａと水素と糖 とから成る群より選択され、ＹとＺとは同時に水素であってもよく；及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬として許容される 塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物、並びに医薬として許容されるキ ャリアー又は賦形剤を含む、シクロオキシゲナーゼ及び／又はリポキシゲナーゼ をモジュレートさせる組成物。 ４１．ｎが２〜１０である、請求項４０に記載の組成物。 ４２．糖がグルコース、ガラタトース、キシロース、ラムノース及びアラビノ ースから成る群から選択される、請求項４０に記載の組成物。 ４３．前記ポリマー化合物が実質的に純粋である、請求項４０に記載の組成物 。 ４４．フェノール性原子団が、カフェー酸、桂皮酸、クマル酸、フェルラ酸、 没食子酸、ヒドロキシ安息香酸及びシナピン酸から成る群より選択される、請求 項４０に記載の組成物。 ４５．ｎが２〜５である、請求項４０に記載の組成物。 ４６．錠剤、カプセル、同一性標準（Standard of Identity）チョコレート及 び非同一性標準（non-Standard of Identity）チョコレートから成る群から選択 される、請求項４０に記載の組成物。 ４７．請求項４０に記載の組成物を対象に投与することを包含する、治療か必 要な対象をシクロオキシゲナーゼ及び／又はリポキシゲナーゼをモジュレートさ せる組成物にて治療する方法。 ４８．シクロオキシゲナーゼ及び／又はリポキシゲナーゼをモジュレートさせ る少なくとも一種の追加の組成物を投与する ことを更に包含する、請求項４７に記載の方法。 ４９．化合物及び別に包装されたキャリヤー又は稀釈剤を含み、更に混合又は 投与のための指示書を任意的に含む、請求項４０に記載の組成物のためのキット 。 ５０．Ａが次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わされるポリマー化合 物：（式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと一個又は複数の付加的な モノマー性単位とが存在するような２〜１８の整数を表わし； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖を表わし； 隣接するモノマー間が、４位、６位、及び８位から成る群より選択される位置 において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学がα又はβであり； ＸとＹとＺとは、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位の４位に前記付加 的なモノマー性単位が結合することを条件として、モノマー性単位Ａと水素と糖 とから成る群より選択され、ＹとＺとは同時に水素であってもよく；及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬として許容される 塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物、並びに医薬として許容されるキ ャリアー又は賦形剤を含む、ＮＯ又はＮＯシンターゼをモジュレートさせる組成 物。 ５１．ｎが２〜１０である、請求項５０に記載の組成物。 ５２．糖かグルコース、ガラクトース、キシロース、ラムノース及びアラビノ ースから成る群から選択される、請求項５０に記載の組成物。 ５３．前記ポリマー化合物が実質的に純粋である、請求項５０に記載の組成物 。 ５４．フェノール性原子団が、カフェー酸、桂皮酸、クマル酸、フェルラ酸、 没食子酸、ヒドロキシ安息香酸及びシナピン酸から成る群より選択される、請求 項５０に記載の組成物。 ５５．錠剤、カプセル、同一性標準（Standard of Identity) チョコレート及び非同一性標準（non-Standard of Identity）チョコレートから 成る群から選択される、請求項５０に記載の組成物。 ５６．請求項５０に記載のＮＯ又はＮＯシンターゼをモジュレートさせる組成 物を対象に投与することを包含する、治療が必要な対象をＮＯモジュレート剤に て治療する方法。 ５７．ＮＯ又はＮＯシンターゼをモジュレートさせる少なくとも一種の追加の 組成物を投与することを更に包含する、請求項５６に記載の方法。 ５８．化合物及び別に包装されたキャリヤー又は稀釈剤を含み、更に混合又は 投与のための指示書を任意的に含む、請求項５０に記載の組成物のためのキット 。 ５９．Ａが次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わされるポリマー化合 物： （式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと一個又は複数の付加的な モノマー性単位とか存在するような２〜１８の整数を表わし； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖を表わし； 隣接するモノマー間が、４位、６位、及び８位から成る群より選択される位置 において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学がα又はβであり； ＸとＹとＺとは、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位の４位に前記付加 的なモノマー性単位が結合することを条件として、モノマー性単位Ａと水素と糖 とから成る群より選択され、ＹとＺとは同時に水素であってもよく；及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬として許容される 塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物、並びに医薬として許容されるキ ャリアー又は賦形剤を含む組成物を哺乳動物に投与することを包含する、ＮＯ又 はＮＯシンターゼ剤を用いて治療の必要な哺乳動物を治療する方法。 ６０．Ａか次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わさ れるポリマー化合物： （式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと一個又は複数の付加的な モノマー性単位とが存在するような２〜１８の整数を表わし； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖を表わし； 隣接するモノマー間が、４位、６位、及び８位から成る群より選択される位置 において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学がα又はβであり； ＸとＹとＺとは、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位の４位に前記付加 的なモノマー性単位か結合することを条件として、モノマー性単位Ａと水素と糖 とから成る群より選択され、 ＹとＺとは同時に水素であってもよく；及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬として許容される 塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物、並びに医薬として許容されるキ ャリアー又は賦形剤を含む組成物を哺乳動物に投与することを包含する、該哺乳 動物におけるＮＯに影響される高コレステロール血症を低減させる方法。 ６１．ｎが２〜１０である、請求項６０に記載の方法。 ６２．Ａが次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わされるポリマー化合 物： （式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと一個又は複数の付加的な モノマー性単位とが存在するような２〜１８の整数を表わし； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ −糖、又は３−（β）−Ｏ−糖を表わし； 隣接するモノマー間か、４位、６位、及び８位から成る群より選択される位置 において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学がα又はβであり； ＸとＹとＺとは、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位の４位に前記付加 的なモノマー性単位が結合することを条件として、モノマー性単位Ａと水素と糖 とから成る群より選択され、ＹとＺとは同時に水素であってもよく；及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬として許容される 塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物、並びに医薬として許容されるキ ャリアー又は賦形剤を含む組成物を哺乳動物の単核細胞及び／又はマクロファー ジに接触せさることを含む、該哺乳動物の単核細胞及び／又はマクロファージに ｉＮＯＳを誘導する方法。 ６３．Ａが次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わされるポリマー化合 物： （式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと一個又は複数の付加的な モノマー性単位とが存在するような２〜１８の整数を表わし； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖を表わし； 隣接するモノマー間が、４位、６位、及び８位から成る群より選択される位置 において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学がα又はβであり； ＸとＹとＺとは、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位の４位に前記付加 的なモノマー性単位が結合することを条件として、モノマー性単位Ａと水素と糖 とから成る群より選択され、ＹとＺとは同時に水素であってもよく；及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬 として許容される塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物、並びに医薬と して許容されるキャリアー又は賦形剤を含む組成物を哺乳動物に投与することを 含む、該哺乳動物の単核細胞及び／又はマクロファージのＮＯ産生を促進する方 法。 ６４．ｎが２〜１０である、請求項６３に記載の方法。 ６５．Ａが次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わされるポリマー化合 物： （式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと一個又は複数の付加的な モノマー性単位とが存在するような２〜１８の整数を表わし； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖を表わし； 隣接するモノマー間か、４位、６位、及び８位から成る群よ り選択される位置において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学がα又はβであり； ＸとＹとＺとは、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位の４位に前記付加 的なモノマー性単位が結合することを条件として、モノマー性単位Ａと水素と糖 とから成る群より選択され、ＹとＺとは同時に水素であってもよく；及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬として許容される 塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物、並びに医薬として許容されるキ ャリアー又は賦形剤を含む、インビボでグルコースをモジュレートさせる組成物 。 ６６．ｎか２〜１０である、請求項６５に記載の組成物。 ６７．糖がグルコース、ガラタトース、キシロース、ラムノース及びアラビノ ースから成る群から選択される、請求項６５に記載の組成物。 ６８．前記ポリマー化合物が実質的に純粋である、請求項６５に記載の組成物 。 ６９．フェノール性原子団が、カフェー酸、桂皮酸、クマル酸、フェルラ酸、 没食子酸、ヒドロキシ安息香酸及びシナピン 酸から成る群より選択される、請求項６５に記載の組成物。 ７０．錠剤、カプセル、同一性標準（Standard of Identity）チョコレート及 び非同一性標準（non-Standard of Identity）チョコレートから成る群から選択 される、請求項６５に記載の組成物。 ７１．請求項６５に記載のグルコースをモジュレートさせる組成物を対象に投 与することを包含する、治療が必要な対象をグルコースモジュレート剤にて治療 する方法。 ７２．少なくとも一種の追加のグルコースモジュレート剤を投与することを更 に包含する、請求項７１に記載の方法。 ７３．化合物及び別に包装されたキャリヤー又は稀釈剤を含み、更に混合又は 投与のための指示書を任意的に含む、請求項６５に記載の組成物のためのキット 。 ７４．Ａが次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わされるポリマー化合 物： （式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと一個又は複数の付加的な モノマー性単位とが存在するような２〜１８の整数を表わし； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖を表わし； 隣接するモノマー間が、４位、６位、及び８位から成る群より選択される位置 において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学がα又はβであり； ＸとＹとＺとは、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位の４位に前記付加 的なモノマー性単位か結合することを条件として、モノマー性単位Ａと水素と糖 とから成る群より選択され、ＹとＺとは同時に水素であってもよく；及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬として許容される 塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物、並びに医薬として許容されるキ ャリアー又は賦形剤を含む、トポイソメラーゼＩＩ阻害組成物。 ７５．糖がグルコース、ガラクトース、キシロース、ラムノース及びアラビノ ースから成る群から選択される、請求項７４ に記載の組成物。 ７６．前記ポリマー化合物が実質的に純粋である、請求項７４に記載の組成物 。 ７７．フェノール性原子団が、カフェー酸、桂皮酸、クマル酸、フェルラ酸、 没食子酸、ヒドロキシ安息香酸及びシナピン酸から成る群より選択される、請求 項７４に記載の組成物。 ７８．錠剤、カプセル、同一性標準（Standard of Identity）チョコレート及 び非同一性標準（non-Standard of Identity)チョコレートから成る群から選択 される、請求項７４に記載の組成物。 ７９．請求項７４に記載の組成物をトポイソメラーゼＩＩに接触させることを 包含する、トポイソメラーゼＩＩを阻害する方法。 ８０．化合物及び別に包装されたキャリヤー又は稀釈剤を含み、更に混合又は 投与のための指示書を任意的に含む、請求項７４に記載の組成物のためのキット 。 ８１．Ａが次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わされるポリマー化合 物： （式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと一個又は複数の付加的な モノマー性単位とが存在するような２〜１８の整数を表わし； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖を表わし； 隣接するモノマー間が、４位、６位、及び８位から成る群より選択される位置 において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学がα又はβであり； ＸとＹとＺとは、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位の４位に前記付加 的なモノマー性単位か結合することを条件として、モノマー性単位Ａと水素と糖 とから成る群より選択され、ＹとＺとは同時に水素であってもよく：及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬 として許容される塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物、並びに医薬と して許容されるキャリアー又は賦形剤を含む、非ステロイド性抗炎症組成物。 ８２．糖かグルコース、ガラタトース、キシロース、ラムノース及びアラビノ ースから成る群から選択される、請求項８１に記載の組成物。 ８３．前記ポリマー化合物が実質的に純粋である、請求項８１に記載の組成物 。 ８４．フェノール性原子団が、カフェー酸、桂皮酸、クマル酸、フェルラ酸、 没食子酸、ヒドロキシ安息香酸及びシナピン酸から成る群より選択される、請求 項８１に記載の組成物。 ８５．錠剤、カプセル、同一性標準（Standard of Identity）チョコレート及 び非同一性標準（non-Standard of Identity）チョコレートから成る群から選択 される、請求項８１に記載の組成物。 ８６．請求項８１に記載の組成物を対象に投与することを包含する、治療の必 要な対象を非ステロイド性抗炎症剤にて治療する方法。 ８７．少なくとも一種の追加の非ステロイド性抗炎症剤を投 与することを更に包含する、請求項８６に記載の方法。 ８８．化合物及び別に包装されたキャリヤー又は稀釈剤を含み、更に混合又は 投与のための指示書を任意的に含む、請求項８１に記載の組成物のためのキット 。 ８９．Ａが次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わされるポリマー化合 物： （式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと一個又は複数の付加的な モノマー性単位とが存在するような２〜１８の整数を表わし； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖を表わし； 隣接するモノマー間が、４位、６位、及ひ８位から成る群より選択される位置 において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学がα又はβであり； ＸとＹとＺとは、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位の４位に前記付加 的なモノマー性単位が結合することを条件として、モノマー性単位Ａと水素と糖 とから成る群より選択され、ＹとＺとは同時に水素であってもよく；及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬として許容される 塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物、並びに医薬として許容されるキ ャリアー又は賦形剤を含む、抗歯肉炎又は抗歯周炎組成物。 ９０．糖がグルコース、ガラクトース、キシロース、ラムノース及びアラビノ ースから成る群から選択される、請求項８９に記載の組成物。 ９１．前記ポリマー化合物が実質的に純粋である、請求項８９に記載の組成物 。 ９２．フェノール性原子団が、カフェー酸、桂皮酸、クマル酸、フェルラ酸、 没食子酸、ヒドロキシ安息香酸及びシナピン酸から成る群より選択される、請求 項８９に記載の組成物。 ９３．錠剤、カプセル、同一性標準（Standard of Identity） チョコレート及び非同一性標準（non-Standard of Identity）チョコレートから 成る群から選択される、請求項８９に記載の組成物。 ９４．化合物及び別に包装されたキャリヤー又は稀釈剤を含み、更に混合又は 投与のための指示書を任意的に含む、請求項８９に記載の組成物のためのキット 。 ９５．Ａが次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わされるポリマー化合 物：（式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと一個又は複数の付加的な モノマー性単位とが存在するような２〜１８の整数を表わし； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖を表わし； 隣接するモノマー間が、４位、６位、及び８位から成る群より選択される位置 において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学がα又はβであり； ＸとＹとＺとは、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位の４位に前記付加 的なモノマー性単位が結合することを条件として、モノマー性単位Ａと水素と糖 とから成る群より選択され、ＹとＺとは同時に水素であってもよく；及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬として許容される 塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物、並びに医薬として許容されるキ ャリアー又は賦形剤を含む組成物を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物 における歯周疾患の進行を低下させる方法。 ９６．ｎが２〜１０である、請求項９５の方法。 ９７．Ａか次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わされるポリマー化合 物：（式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと一個又は複数の付加的な モノマー性単位とが存在するような２〜１８の整数を表わし； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖を表わし； 隣接するモノマー間が、４位、６位、及び８位から成る群より選択される位置 において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学がα又はβであり； ＸとＹとＺとは、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位の４位に前記付加 的なモノマー性単位が結合することを条件として、モノマー性単位Ａと水素と糖 とから成る群より選択され、ＹとＺとは同時に水素であってもよく；及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬 として許容される塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物、並びに医薬と して許容されるキャリアー又は賦形剤を含む組成物を治療が必要な哺乳動物に投 与することを含む、該哺乳動物における歯周疾患を治療する方法。 ９８．Ａが次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わされるポリマー化合 物：（式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと一個又は複数の付加的な モノマー性単位とが存在するような２〜１８の整数を表わし； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖を表わし； 隣接するモノマー間か、４位、６位、及び８位から成る群より選択される位置 において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学がα又はβであり； ＸとＹとＺとは、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位の４位に前記付加 的なモノマー性単位か結合することを条件として、モノマー性単位Ａと水素と糖 とから成る群より選択され、ＹとＺとは同時に水素であってもよく；及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬として許容される 塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物、並びに医薬として許容されるキ ャリアー又は賦形剤を含む、血小板凝集モジュレート組成物。 ９９．糖かグルコース、ガラタトース、キシロース、ラムノース及びアラビノ ースから成る群から選択される、請求項９８に記載の組成物。 １００．前記ポリマー化合物が実質的に純粋である、請求項９８に記載の組成物 。 １０１．フェノール性原子団が、カフェー酸、桂皮酸、クマル酸、フェルラ酸、 没食子酸、ヒドロキシ安息香酸及びシナピン酸から成る群より選択される、請求 項９８に記載の組成物。 １０２．錠剤、カプセル、同一性標準（Standard of Identity） チョコレート及び非同一性標準（non-Standard of Identity）チョコレートから 成る群から選択される、請求項９８に記載の組成物。 １０３．化合物及び別に包装されたキャリヤー又は稀釈剤を含み、更に混合又は 投与のための指示書を任意的に含む、請求項９８に記載の組成物のためのキット 。 １０４．請求項９８に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、血小板の 凝集をモジュレートさせる方法。 １０５．Ａが次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わされるポリマー化合 物： （式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと一個又は複数の付加的な モノマー性単位とが存在するような２〜１８の整数を表わし； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖を表わし； 隣接するモノマー間が、４位、６位、及び８位から成る群より選択される位置 において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学がα又はβであり； ＸとＹとＺとは、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位の４位に前記付加 的なモノマー性単位か結合することを条件として、モノマー性単位Ａと水素と糖 とから成る群より選択され、ＹとＺとは同時に水素であってもよく；及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬として許容される 塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物、並びに医薬として許容されるキ ャリアー又は賦形剤を含む、アポプトーシスモジュレート組成物。 １０６．糖がグルコース、ガラクトース、キシロース、ラムノース及びアラビノ ースから成る群から選択される、請求項１０５に記載の組成物。 １０７．前記ポリマー化合物が実質的に純粋である、請求項１０５に記載の組成 物。 １０８．フェノール性原子団が、カフェー酸、桂皮酸、クマル酸、フェルラ酸、 没食子酸、ヒドロキシ安息香酸及びシナピン酸から成る群より選択される、請求 項１０５に記載の組成物。 １０９．錠剤、カプセル、同一性標準（Standard of Identity）チョコレート及 び非同一性標準（non-Standard of Identity）チョコレートから成る群から選択 される、請求項１０５に記載の組成物。 １１０．化合物及び別に包装されたキャリヤー又は稀釈剤を含み、更に混合又は 投与のための指示書を任意的に含む、請求項１０５に記載の組成物のためのキッ ト。 １１１．Ａが次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わされるポリマー化合 物： （式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと一個又 は複数の付加的なモノマー性単位とが存在するような２〜１８の整数を表わし； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖を表わし； 隣接するモノマー間が、４位、６位、及び８位から成る群より選択される位置 において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学かα又はβであり； ＸとＹとＺとは、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位の４位に前記付加 的なモノマー性単位か結合することを条件として、モノマー性単位Ａと水素と糖 とから成る群より選択され、ＹとＺとは同時に水素であってもよく；及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬として許容される 塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物、並びに医薬として許容されるキ ャリアー又は賦形剤を含む組成物をＣＯＸ−２を発現する癌細胞に接触させるこ とを包含する、アポプトーシスをモジュレートさせる方法。 １１２．ｎが５である、請求項１１１に記載の方法。 １１３．Ａが次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わさ れるポリマー化合物： （式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと一個又は複数の付加的な モノマー性単位とが存在するような２〜１８の整数を表わし； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖を表わし； 隣接するモノマー間が、４位、６位、及び８位から成る群より選択される位置 において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学がα又はβであり； ＸとＹとＺとは、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位の４位に前記付加 的なモノマー性単位が結合することを条件として、モノマー性単位Ａと水素と糖 とから成る群より選択され、 ＹとＺとは同時に水素であってもよく；及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬として許容される 塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物、並びに医薬として許容されるキ ャリアー又は賦形剤を含む組成物をＤＮＡに接触させることを包含する、ＤＮＡ に対する酸化損傷を抑制する方法。 １１４．糖がグルコース、ガラタトース、キシロース、ラムノース及びアラビノ ースから成る群から選択される、詰求項１１３に記載の組成物。 １１５．前記ポリマー化合物が実質的に純粋である、請求項１１３に記載の組成 物。 １１６．フェノール性原子団が、カフェー酸、桂皮酸、クマル酸、フェルラ酸、 没食子酸、ヒドロキシ安息香酸及びシナピン酸から成る群より選択される、請求 項１１３に記載の組成物。 １１７．錠剤、カプセル、同一性標準（Standard of Identity）チョコレート及 び非同一性標準（non-Standard of Identity）チョコレートから成る群から選択 される、請求項１１３に記載の組成物。 １１８．化合物及び別に包装されたキャリヤー又は稀釈剤を含 み、更に混合又は投与のための指示書を任意的に含む、請求項１１３に記載の組 成物のためのキット。 １１９．Ａが次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わされるポリマー化合 物：（式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと一個又は複数の付加的な モノマー性単位とが存在するような２〜１８の整数を表わし； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖を表わし； 隣接するモノマー間か、４位、６位、及ひ８位から成る群より選択される位置 において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学がα又はβであり； ＸとＹとＺとは、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位の４位に前記付加 的なモノマー性単位か結合することを条件として、モノマー性単位Ａと水素と糖 とから成る群より選択され、ＹとＺとは同時に水素であってもよく；及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬として許容される 塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物、並びに医薬として許容されるキ ャリアー又は賦形剤を含む、アテローム性動脈硬化症又は再狭窄を治療、予防、 又は改善するための組成物。 １２０．糖がグルコース、ガラタトース、キシロース、ラムノース及びアラビノ ースから成る群から選択される、請求項１１９に記載の組成物。 １２１．前記ポリマー化合物が実質的に純粋である、請求項１１９に記載の組成 物。 １２２．フェノール性原子団が、カフェー酸、桂皮酸、クマル酸、フェルラ酸、 没食子酸、ヒドロキシ安息香酸及びシナピン酸から成る群より選択される、請求 項１１９に記載の組成物。 １２３．錠剤、カプセル、同一性標準（Standard of Identity）チョコレート及 び非同一性標準（non-Standard of Identity） チョコレートから成る群から選択される、請求項１１９に記載の組成物。 １２４．Ａが次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わされるポリマー化合 物： （式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと一個又は複数の付加的な モノマー性単位とか存在するような２〜１８の整数を表わし； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖を表わし； 隣接するモノマー間が、４位、６位、及び８位から成る群より選択される位置 において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学がα又はβであり； ＸとＹとＺとは、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位の４位に前記付加 的なモノマー性単位が結合することを条件として、モノマー性単位Ａと水素と糖 とから成る群より選択され、ＹとＺとは同時に水素であってもよく；及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬として許容される 塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物、並びに医薬として許容されるキ ャリアー又は賦形剤を含む組成物を哺乳動物に投与することを包含する、該哺乳 動物におけるアテローム性動脈硬化症又は再狭窄を治療、予防、又は改善するた めの方法。 １２５．ｎが２〜１０である、請求項１２４に記載の方法。 １２６．Ａか次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わされるポリマー化合 物： （式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと一個又は複数の付加的な モノマー性単位とが存在するような２〜１８の整数を表わし； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖を表わし； 隣接するモノマー間が、４位、６位、及び８位から成る群より選択される位置 において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学がα又はβであり； ＸとＹとＺとは、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位の４位に前記付加 的なモノマー性単位が結合することを条件として、モノマー性単位Ａと水素と糖 とから成る群より選択され、ＹとＺとは同時に水素であってもよく；及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬として許容される 塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物、並びに医薬として許容されるキ ャリアー又は賦形剤を含む組成物を哺乳動物に投与することを包含する、該哺乳 動物におけるＬＤＬの酸化を抑制する方法。 １２７．ｎが２〜１２である、請求項１２６に記載の方法。 １２８．請求項１の化合物と適切なキャリヤー又は希釈剤を哺乳動物に投与する ことを包含する、該哺乳動物における血栓症をモジュレートさせる方法。 １２９．ｎが２〜１２である、請求項１２８記載の方法。 １３０．Ａが次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わされるポリマー化合 物： （式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと一個又は複数の付加的な モノマー性単位とが存在するような２〜１８の整数を表わし； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖を表わし； 隣接するモノマー間が、４位、６位、及び８位から成る群より選択される位置 において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学がα又はβであり； ＸとＹとＺとは、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位の４位に前記付加 的なモノマー性単位か結合することを条件として、モノマー性単位Ａと水素と糖 とから成る群より選択され、ＹとＺとは同時に水素であってもよく；及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬として許容される 塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物、並びに医薬として許容されるキ ャリアー又は賦形剤を含む組成物を治療を必要とする哺乳動物に投与することを 包含する、炎症性周疾患を治療するためにシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ− １）をモジュレートさせる方法。 １３１．Ａが次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わされるポリマー化合 物： （式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと一個又は複数の付加的な モノマー性単位とが存在するような２〜１８の整数を表わし； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖を表わし； 隣接するモノマー間が、４位、６位、及び８位から成る群より選択される位置 において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学がα又はβであり； ＸとＹとＺとは、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位の４位に前記付加 的なモノマー性単位が結合することを条件として、モノマー性単位Ａと水素と糖 とから成る群より選択され、ＹとＺとは同時に水素であってもよく；及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬として許容される 塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物、並びに医薬として許容されるキ ャリアー又は賦形剤を含む組成物を治療を哺乳動物に投与することを包含する、 哺乳動物における細菌の成長を抑制する方法。 １３２．ｎが２、４、５、６、８、又は１０である、請求項１ ３１記載の方法。 １３３．Ａが次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わされるポリマー化合 物：（式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと一個又は複数の付加的な モノマー性単位とが存在するような２〜１８の整数を表し； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖を表し； 隣接するモノマー間が、４位、６位、及び８位から成る群より選択される位置 において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学がα又はβであり； ＸとＹとＺとは、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位 の４位に前記付加的なモノマー性単位が結合することを条件として、モノマー性 単位Ａと水素と糖から成る群より選択され、ＹとＺとは同時に水素であってもよ く；及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬として許容される 塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物、並びに医薬として許容されるキ ャリアー又は賦形剤を含む組成物を、高血圧を低減させる治療が必要な哺乳類に 投与することを包含する、哺乳類の高血圧を低減させる方法。 １３４．ｎが２〜１０である請求項１３３に記載の方法。 １３５．がん治療が必要な哺乳類に、請求項１記載の少なくとも一個の化合物を 、当該治療を効果あらしめるのに十分な量において投与することを包含する、哺 乳類のがんの治療法。 １３６．前記がんが前立腺がんである請求項１３５に記載の方法。 １３７．前記がんが腎臓がんである請求項１３５に記載の方法。 １３８．前記がんが結腸がんである請求項１３５に記載の方法。 １３９．前記がんが乳がんである請求項１３５に記載の方法。 １４０．がんがネコ白血病である請求項１３５に記載の方法。 １４１．がんが子宮頸がんである請求項１３５に記載の方法。 １４２．がんがＴ−細胞白血病である請求項１３５に記載の方法。 １４３．請求項１に記載の化合物及び適切なキャリヤー又は稀釈剤を哺乳類に投 与することを包含する、哺乳類のがん細胞増殖を阻止する方法。 １４４．ｎか５である、請求項１４３に記載の方法。 １４５．カカオ抽出物を包含する医薬用のキャリヤー又は賦形剤。 １４６．Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ又はＨｅｒｒａｎｉａ種、或いはそれらの種間又は 種内特異的交雑種からの、３〜１８のオリゴマーを含むポリフェノール類を包含 する実質的に純粋なポリフェノール。 １４７．図４８Ａ−Ｄ記載のＮＭＲスペクトルを示す構造を有する、請求項１記 載の化合物。 １４８．図４９Ａ−Ｄ記載のＮＭＲスペクトルを示す構造を有する、請求項１記 載の化合物。 １４９．発酵条件を操作することによりカカオ豆中のカカオ・プロシアニジン類 の濃度レベルと分布とを増大させるための方法。 １５０．化合物が式［ＥＣ−（４β→８）］2−ＥＣで表わされるトリマーであ る、請求項１に記載の化合物。 １５１．化合物が式［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣで表わされるテトラマーで ある、請求項１に記載の化合物。 １５２．化合物か式［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣで表わされるペンタマーで あって、当該ペンタマーの末端モノマー性単位の３位は、任意にガレート及び／ 又はβ−Ｄ−グルコースと誘導体を形成してもよい、請求項１に記載の化合物。 １５３．化合物が式［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣで表わされるヘキサマーで ある、請求項１に記載の化合物。 １５４．化合物が式［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣで表わされるヘプタマーで ある、請求項１に記載の化合物。 １５５．化合物が式［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣで表わされるオタタマーで ある、請求項１に記載の化合物。 １５６．化合物が式［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣで表わされるノナマーであ る、請求項１に記載の化合物。 １５７．化合物が式［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣで表わされるデカマーであ る、請求項１に記載の化合物。 １５８．化合物か式［ＥＣ−（４β→８）］10−ＥＣで表わさ れるウンデカマーである、請求項１に記載の化合物。 １５９．化合物が式［ＥＣ−（４β→８）］11−ＥＣで表わされるドデカマーで ある、請求項１に記載の化合物。 １６０．化合物が式［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣで表わされるペンタマー、 式［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣで表わされるヘキサマー、式［ＥＣ−（４β →８）］6−ＥＣで表わされるヘプタマー、式［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣで 表わされるオクタマー、式［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣで表わされるノナマ ー、式［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣで表わされるデカマー、式［ＥＣ−（４ β→８）］10−ＥＣで表わされるウンデカマー、及び式［ＥＣ−（４β→８）］11 −ＥＣで表わされるドデカマーからなる群から選択されるものである、請求項 ９に記載の組成物。 １６１．化合物が式ＥＣ−（４β→８）−ＥＣで表わされるダイマー、式［ＥＣ −（４β→８）］2−ＥＣで表わされるトリマー、式［ＥＣ−（４β→８）］3− ＥＣで表わされるテトラマー、式［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣで表わされる ペンタマー、式［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣで表わされるヘキサマー、式［ ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣで表わされるヘプタ マー、式［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣで表わされるオクタマー、式［ＥＣ− （４β→８）］8−ＥＣで表わされるノナマー、及び式［ＥＣ−（４β→８）］9 −ＥＣで表わされるデカマーからなる群から選択されるものである、請求項１９ に記載の組成物。 １６２．化合物が式ＥＣ−（４β→８）−ＥＣで表わされるダイマー、式［ＥＣ −（４β→８）］2−ＥＣで表わされるトリマー、式［ＥＣ−（４β→８）］3− ＥＣで表わされるテトラマー、式［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣで表わされる ペンタマー、式［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣで表わされるヘキサマー、式［ ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣで表わされるヘプタマー、式［ＥＣ−（４β→８ ）］7−ＥＣで表わされるオクタマー、式［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣで表わ されるノナマー、及び式［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣで表わされるデカマー からなる群から選択されるものである、請求項３０に記載の組成物。 １６３．化合物が式ＥＣ−（４β→８）−ＥＣで表わされるタイマー、式［ＥＣ −（４β→８）］2−ＥＣで表わされるトリマー、式［ＥＣ−（４β→８）］3− ＥＣで表わされるテトラ マー、式［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣで表わされるペンタマー、式［ＥＣ− （４β→８）］5−ＥＣで表わされるヘキサマー、式［ＥＣ−（４β→８）］6− ＥＣで表わされるヘプタマー、式［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣで表わされる オクタマー、式［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣで表わされるノナマー、及び式 ［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣで表わされるデカマーからなる群から選択され るものである、請求項４０に記載の組成物。 １６４．化合物か式ＥＣ−（４β→８）−ＥＣで表わされるダイマー、式［ＥＣ −（４β→８）］2−ＥＣで表わされるトリマー、式［ＥＣ−（４β→８）］3− ＥＣで表わされるテトラマー、式［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣで表わされる ペンタマー、式［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣで表わされるヘキサマー、式［ ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣで表わされるヘプタマー、式［ＥＣ−（４β→８ ）］7−ＥＣで表わされるオクタマー、式［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣで表わ されるノナマー、及び式［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣで表わされるデカマー からなる群から選択されるものである、請求項５０に記載の組成物。 １６５．化合物か式ＥＣ−（４β→８）−ＥＣで表わされるダイマー、式［ＥＣ −（４β→８）］2−ＥＣで表わされるトリマー、式［ＥＣ−（４β→８）］3− ＥＣで表わされるテトラマー、式［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣで表わされる ペンタマー、式［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣで表わされるヘキサマー、式［ ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣで表わされるヘプタマー、式［ＥＣ−（４β→８ ）］7−ＥＣで表わされるオクタマー、式［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣで表わ されるノナマー、及び式［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣで表わされるデカマー からなる群から選択されるものである、請求項６５に記載の組成物。 １６６．化合物が式ＥＣ−（４β→８）−ＥＣで表わされるダイマー、式［ＥＣ −（４β→８）］2−ＥＣで表わされるトリマー、式［ＥＣ−（４β→８）］3− ＥＣで表わされるテトラマー、式［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣで表わされる ペンタマー、式［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣで表わされるヘキサマー、式［ ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣで表わされるヘプタマー、式［ＥＣ−（４β→８ ）］7−ＥＣで表わされるオクタマー、式［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣで表わ されるノナマ ー、式［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣで表わされるデカマー、式［ＥＣ−（４ β→８）］10−ＥＣで表わされるウンデカマー、及び式［ＥＣ−（４β→８）］11 −ＥＣで表わされるドデカマーからなる群から選択されるものである、請求項 ７４に記載の組成物。 １６７．化合物が式ＥＣ−（４β→８）−ＥＣで表わされるダイマー、式［ＥＣ −（４β→８）］2−ＥＣで表わされるトリマー、式［ＥＣ−（４β→８）］3− ＥＣで表わされるテトラマー、式［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣで表わされる ペンタマー、式［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣで表わされるヘキサマー、式［ ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣで表わされるヘプタマー、式［ＥＣ−（４β→８ ）］7−ＥＣで表わされるオクタマー、式［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣで表わ されるノナマー、式［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣで表わされるデカマー、式 ［ＥＣ−（４β→８）］10−ＥＣで表わされるウンデカマー、及び式［ＥＣ−（ ４β→８）］11−ＥＣで表わされるドデカマーからなる群から選択されるもので ある、請求項８１に記載の組成物。 １６８．化合物か式ＥＣ−（４β→８）−ＥＣで表わされるダ イマー、式［ＥＣ−（４β→８）］2−ＥＣで表わされるトリマー、式［ＥＣ− （４β→８）］3−ＥＣで表わされるテトラマー、式［ＥＣ−（４β→８）］4− ＥＣで表わされるペンタマー、式［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣで表わされる ヘキサマー、式［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣで表わされるヘプタマー、式［ ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣで表わされるオクタマー、式［ＥＣ−（４β→８ ）］8−ＥＣで表わされるノナマー、及び式［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣで表 わされるデカマーからなる群から選択されるものである、請求項８９に記載の組 成物。 １６９．化合物が式ＥＣ−（４β→８）−ＥＣで表わされるダイマー、式［ＥＣ −（４β→８）］2−ＥＣで表わされるトリマー、式［ＥＣ−（４β→８）］3− ＥＣで表わされるテトラマー、式［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣで表わされる ペンタマー、式［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣで表わされるヘキサマー、式［ ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣで表わされるヘプタマー、式［ＥＣ−（４β→８ ）］7−ＥＣで表わされるオクタマー、式［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣで表わ されるノナマー、式［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣで表わされるデカマー、 式［ＥＣ−（４β→８）］10−ＥＣで表わされるウンデカマー、及び式［ＥＣ− （４β→８）］11−ＥＣで表わされるドデカマーからなる群から選択されるもの である、請求項９８に記載の組成物。 １７０．化合物か式［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣで表わされるペンタマーで ある、請求項１０５に記載の組成物。 １７１．化合物が式ＥＣ−（４β→８）−ＥＣで表わされるダイマー、式［ＥＣ −（４β→８）］2−ＥＣで表わされるトリマー、式［ＥＣ−（４β→８）］3− ＥＣで表わされるテトラマー、式［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣで表わされる ペンタマー、式［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣで表わされるヘキサマー、式［ ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣで表わされるヘプタマー、式［ＥＣ−（４β→８ ）］7−ＥＣで表わされるオクタマー、式［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣで表わ されるノナマー、及び式［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣで表わされるデカマー からなる群から選択されるものである、請求項１１９に記載の組成物。 １７２．Ａが次式で表わされるモノマーである式Ａnで表わされるポリマー化合 物： （式中ｎは、少なくとも一個の末端モノマー性単位Ａと一個又は複数の付加的な モノマー性単位とが存在するような２〜１８の整数を表し； Ｒは３−（α）−ＯＨ、３−（β）−ＯＨ、３−（α）−Ｏ−糖、又は３−（ β）−Ｏ−糖を表し； 隣接するモノマー間が、４位、６位、及び８位から成る群より選択される位置 において結合され； ４位における付加的なモノマー性単位の結合の立体化学がα又はβであり； ＸとＹとＺか、前記少なくとも一個の末端モノマー性単位の４位に前記付加的 なモノマー性単位が結合することを条件として、モノマー性単位Ａと水素と糖か ら成る群より選択され、ＹとＺとは同時に水素であってもよく；及び 該糖はフェノール性原子団で置換されていてもよい）、医薬 として許容される塩、それらの誘導体、及びそれらの酸化生成物、又はそれらの 組み合せ物により誘発又は抑制される少なくとも一個の遺伝子を同定する方法で あって、当該方法は形質発現検定法を用いて前記少なくとも一個の遺伝子又はそ の遺伝子産物を当該ポリマー性化合物と接触させることを包含するものである方 法。 １７３．前記形質発現検定法が、示差表示法（Differential Display）、ｃＤＮ Ａライブラリの配列決定法、形質発現連続解析法、及び高密度オリゴヌクレオチ ド・アレイへのハイブリダイゼーションによる発現モニタリングから成る群から 選ばれるものである、詰求項１７２に記載の方法。 １７４．隣接するモノマー間が、４位において（４→６）又は（４→８）で結合 され；また ＸとＹとＺのそれぞれは、水素、糖、又は隣接モノマー（但しＸとＹが隣接す るモノマー同士である場合はＺがＨ又は糖、またＸとＺが隣接するモノマー同士 である場合はＹがＨ又は糖であり、二個の末端モノマーの少なくとも一個の４位 に前記隣接モノマーが結合することを条件とし、かつＹとＺがともに水素であっ てもよい）である、請求項１記載の化合物。 １７５．該化合物がさらに、 隣接するモノマー間が、４位において（４→６）又は（４→８）で結合され； また ＸとＹとＺのそれぞれは、水素、糖、又は隣接モノマー（但しＸとＹが隣接す るモノマー同士である場合はＺかＨ又は糖、またＸとＺが隣接するモノマー同士 である場合はＹがＨ又は糖であり、二個の末端モノマーの少なくとも一個の４位 に前記隣接モノマーが結合することを条件とし、かつＹとＺがともに水素であっ てもよい）である、請求項９記載の組成物。 １７６．該化合物がさらに、 隣接するモノマー間が、４位において（４→６）又は（４→８）で結合され； また ＸとＹとＺのそれぞれは、水素、糖、又は隣接モノマー（但しＸとＹが隣接す るモノマー同士である場合はＺがＨ又は糖、またＸとＺが隣接するモノマー同士 である場合はＹがＨ又は糖であり、二個の末端モノマーの少なくとも一個の４位 に前記隣接モノマーが結合することを条件とし、かつＹとＺがともに水素であっ てもよい）である、請求項１９記載の組成物。 １７７．該化合物がさらに、 隣接するモノマー間か、４位において（４→６）又は（４→８）で結合され； また ＸとＹとＺのそれぞれは、水素、糖、又は隣接モノマー（但しＸとＹが隣接す るモノマー同士である場合はＺかＨ又は糖、またＸとＺが隣接するモノマー同士 である場合はＹがＨ又は糖であり、二個の末端モノマーの少なくとも一個の４位 に前記隣接モノマーが結合することを条件とし、かつＹとＺがともに水素であっ てもよい）である、請求項３０記載の組成物。 １７８．該化合物がさらに、 隣接するモノマー間が、４位において（４→６）又は（４→８）で結合され； また ＸとＹとＺのそれぞれは、水素、糖、又は隣接モノマー（但しＸとＹが隣接す るモノマー同士である場合はＺかＨ又は糖、またＸとＺが隣接するモノマー同士 である場合はＹがＨ又は糖であり、二個の末端モノマーの少なくとも一個の４位 に前記隣接モノマーが結合することを条件とし、かつＹとＺがともに水素であっ てもよい）である、請求項４０記載の組成物。 １７９．該化合物がさらに、 隣接するモノマー間が、４位において（４→６）又は（４→ ８）で結合され；また ＸとＹとＺのそれぞれは、水素、糖、又は隣接モノマー（但しＸとＹが隣接す るモノマー同士である場合はＺがＨ又は糖、またＸとＺが隣接するモノマー同士 である場合はＹかＨ又は糖であり、二個の末端モノマーの少なくとも一個の４位 に前記隣接モノマーが結合することを条件とし、かつＹとＺがともに水素であっ てもよい）である、請求項５０記載の組成物。 １８０．該化合物がさらに、 隣接するモノマー間が、４位において（４→６）又は（４→８）で結合され； また ＸとＹとＺのそれぞれは、水素、糖、又は隣接モノマー（但しＸとＹが隣接す るモノマー同士である場合はＺがＨ又は糖、またＸとＺが隣接するモノマー同士 である場合はＹかＨ又は糖であり、二個の末端モノマーの少なくとも一個の４位 に前記隣接モノマーが結合することを条件とし、かつＹとＺかともに水素であっ てもよい）である、請求項６５記載の組成物。 １８１．該化合物がさらに、 隣接するモノマー間が、４位において（４→６）又は（４→８）で結合され； また ＸとＹとＺのそれぞれは、水素、糖、又は隣接モノマー（但しＸとＹが隣接す るモノマー同士である場合はＺがＨ又は糖、またＸとＺが隣接するモノマー同士 である場合はＹがＨ又は糖であり、二個の末端モノマーの少なくとも一個の４位 に前記隣接モノマーが結合することを条件とし、かつＹとＺかともに水素であっ てもよい）である、請求項７４記載の組成物。 １８２．該化合物がさらに、 隣接するモノマー間が、４位において（４→６）又は（４→８）で結合され； また ＸとＹとＺのそれぞれは、水素、糖、又は隣接モノマー（但しＸとＹか隣接す るモノマー同士である場合はＺがＨ又は糖、またＸとＺが隣接するモノマー同士 である場合はＹがＨ又は糖であり、二個の末端モノマーの少なくとも一個の４位 に前記隣接モノマーが結合することを条件とし、かつＹとＺがともに水素であっ てもよい）である、請求項８１記載の組成物。 １８３．該化合物がさらに、 隣接するモノマー間が、４位において（４→６）又は（４→８）で結合され； また ＸとＹとＺのそれぞれは、水素、糖、又は隣接モノマー（但 しＸとＹが隣接するモノマー同士である場合はＺがＨ又は糖、またＸとＺが隣接 するモノマー同士である場合はＹかＨ又は糖であり、二個の末端モノマーの少な くとも一個の４位に前記隣接モノマーが結合することを条件とし、かつＹとＺが ともに水素であってもよい）である、請求項８９記載の組成物。 １８４．該化合物がさらに、 隣接するモノマー間が、４位において（４→６）又は（４→８）で結合され； また ＸとＹとＺのそれぞれは、水素、糖、又は隣接モノマー（但しＸとＹが隣接す るモノマー同士である場合はＺがＨ又は糖、またＸとＺが隣接するモノマー同士 である場合はＹがＨ又は糖であり、二個の末端モノマーの少なくとも一個の４位 に前記隣接モノマーが結合することを条件とし、かつＹとＺがともに水素であっ てもよい）である、請求項９８記載の組成物。 １８５．該化合物がさらに、 隣接するモノマー間が、４位において（４→６）又は（４→８）で結合され； また ＸとＹとＺのそれぞれは、水素、糖、又は隣接モノマー（但しＸとＹが隣接す るモノマー同士である場合はＺかＨ又は糖、 またＸとＺが隣接するモノマー同士である場合はＹかＨ又は糖であり、二個の末 端モノマーの少なくとも一個の４位に前記隣接モノマーが結合することを条件と し、かつＹとＺかともに水素であってもよい）である、請求項１０５記載の組成 物。 １８６．該化合物がさらに、 隣接するモノマー間が、４位において（４→６）又は（４→８）で結合され； また ＸとＹとＺのそれぞれは、水素、糖、又は隣接モノマー（但しＸとＹが隣接す るモノマー同士である場合はＺがＨ又は糖、またＸとＺが隣接するモノマー同士 である場合はＹがＨ又は糖であり、二個の末端モノマーの少なくとも一個の４位 に前記隣接モノマーが結合することを条件とし、かつＹとＺがともに水素であっ てもよい）である、請求項１１９記載の組成物。 １８７．化合物が［ＥＣ−（４β→８）］2−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］2− Ｃ及び［ＥＣ−（４β→６）］2−ＥＣからなる群から選択されるトリマーであ る、請求項１に記載の化合物。 １８８．化合物が［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3− Ｃ及び［ＥＣ−（４β→８）］2−ＥＣ−（４ β→６）−Ｃからなる群から選択されるテトラマーである、請求項１に記載の化 合物。 １８９．化合物が［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ、［ＥＣー（４β→８）］3− ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→８）− Ｃ及び［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択 されるペンタマーである、請求項１に記載の化合物。 １９０．化合物が［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4− ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→８）− Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選 択されるヘキサマーであって、当該ヘキサマーの末端モノマー性単位の３位は、 任意にガレート又はβ−Ｄ−グルコースと誘導体を形成してもよい、請求項１に 記載の化合物。 １９１．化合物が［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5− ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→８）− Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選 択されるヘプタマ−であって、当該ヘプタマーの末端モノマー性単位の３位は、 任意にガレート又はβ−Ｄ−グルコースと誘導体を形成してもよい、請求項１に 記載の化合物。 １９２．化合物が［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6− ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→８）− Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選 択されるオクタマーであって、当該オクタマーの末端モノマー性単位の３位は、 任意にガレート又はβ−Ｄ−グルコースと誘導体を形成してもよい、請求項１に 記載の化合物。 １９３．化合物が［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7− ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→８）− Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）7−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択 されるノナマーであって、当該ノナマーの末端モノマー性単位の３位は、任意に ガレート又はβ−Ｄ−グルコースと誘導体を形成してもよい、請求項１に記載の 化合物。 １９４．化合物が［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ、［ＥＣー（４β→８）］8− ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→８）− Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］8 ーＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるデカマーであって、当該デ カマーの末端モノマー性単位の３位は、任意にガレート又はβ−Ｄ−グルコース と誘導体を形成してもよい、請求項１に記載の化合物。 １９５．化合物が［ＥＣ−（４β→８）］10−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］9 −ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ−（４β→８） −Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から 選択されるウンデカマーであって、当該ウンデカマーの末端モノマー性単位の３ 位は、任意にガレート又はβ−Ｄ−グルコースと誘導体を形成してもよい、請求 項１に記載の化合物。 １９６．化合物が［ＥＣ−（４β→８）］11−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］10 −ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］10−ＥＣ−（４β→８） −Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］10−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から 選択されるドデカマーであって、当該ドデカマーの末端モノマー性単位の３位は 、任意にガレート又はβ−Ｄ−グルコースと誘導体を形成してもよい、請求項１ に記載の化合物。 １９７．化合物が［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ、［ＥＣ− （４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ −（４β→８）−Ｃ及び［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６）−Ｃか らなる群から選択されるペンタマー；［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ、［ＥＣ −（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−Ｅ Ｃ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→６）− Ｃからなる群から選択されるヘキサマー；［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ、［ ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5 −ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６ ）−Ｃからなる群から選択されるヘプタマー；［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ 、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８ ）］6−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β →６）−Ｃからなる群から選択されるオクタマー；［ＥＣ−（４β→８）］8− ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β →８）］7−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ）及び［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（ ４β→６）−Ｃからなる群から選択されるノナマー；［ＥＣ−（４β→８）］9 −ＥＣ、［ＥＣ−（４ β→８）］8−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、 ［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ− （４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６）−Ｃか らなる群から選択されるデカマー；［ＥＣ−（４β→８）］10−ＥＣ、［ＥＣ− （４β→８）］9−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ −（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ−（４β→６）−Ｃ からなる群から選択されるウンデカマー；及び［ＥＣ−（４β→８）］11−ＥＣ 、［ＥＣ−（４β→８）］10−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８ ）］10−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］10−ＥＣ−（４ β→６）−Ｃからなる群から選択されるドデカマーからなる群から選択されるも のである、請求項９に記載の組成物。 １９８．化合物が［ＥＣ−（４β→８）］2−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］2− Ｃ及び［ＥＣ−（４β→６）］2−ＥＣからなる群から選択されるトリマー；［ ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−Ｃ及び［ＥＣ−（４ β→８）］2−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるテトラマー； ［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６ ）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ− （４β→８）−Ｃ及び［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６）−Ｃから なる群から選択されるンタマー；［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ、［ＥＣ−（ ４β→８）］4−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ− （４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→６）−Ｃか らなる群から選択されるヘキサマー；［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ、［ＥＣ −（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5−Ｅ Ｃ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６）− Ｃからなる群から選択されるヘプタマー；［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ、［ ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6 −ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→６ ）−Ｃからなる群から選択されるオクタマー；［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ 、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８ ）］7−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β →６）−Ｃからなる群から選択されるノナマー；及び［ＥＣ−（４β→８）］9 −ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４ β→８）］8−ＥＣ −（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６）−Ｃ からなる群から選択されるデカマーからなる群から選択されるものである、請求 項１９に記載の組成物。 １９９．化合物が［ＥＣ−（４β→８）］2−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］2− Ｃ及び［ＥＣ−（４β→６）］2−ＥＣからなる群から選択されるトリマー；［ ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−Ｃ及び［ＥＣ−（４ β→８）］2−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるテトラマー； ［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６ ）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ及び［ＥＣ−（ ４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるペンタマー ；［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→ ６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ −（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるヘキサ マー；［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４ β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から 選択されるヘプタマー；［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８ ）］6−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6ＥＣ−（４β→８ ）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群か ら選択されるオクタマー；［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→ ８）］7−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β →８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる 群から選択されるノナマー；及び［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ、［ＥＣ−（ ４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ− （４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６）−Ｃか らなる群から選択されるデカマーからなる群から選択されるものである、請求項 ３０に記載の組成物。 ２００．化合物が［ＥＣ−（４β→８）］2−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］2− Ｃ及び［ＥＣ−（４β→６）］2−ＥＣからなる群から選択されるトリマー；［ ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−Ｃ及び［ＥＣ−（４ β→８）］2−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるテトラマー； ［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3− ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→８）− Ｃ及び［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択 されるペンタマー；［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4 −ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→８） −Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から 選択されるヘキサマー；［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８ ）］5−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→ ８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群 から選択されるヘプタマー；［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ、［ＥＣ−（４β →８）］6−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４ β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからな る群から選択されるオクタマー；［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ、［ＥＣ−（ ４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ− （４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６）−Ｃか らなる群から選択されるノナマー；及び［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ、［Ｅ Ｃ−（４β→８）］8 −ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→８） −Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から 選択されるデカマーからなる群から選択されるものである、請求項４０に記載の 組成物。 ２０１．化合物が［ＥＣ−（４β→８）］2−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］2− Ｃ及び［ＥＣ−（４β→６）］2−ＥＣからなる群から選択されるトリマー；［ ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−Ｃ及び［ＥＣ−（４ β→８）］2−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるテトラマー； ［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６ ）−ＥＣＮ ［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣー（４β→８）−Ｃ及び［ＥＣ− （４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるペンタマ ー；［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β →６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［Ｅ Ｃ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるヘキ サマー；［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（ ４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び ［Ｅ Ｃ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるヘプ タマー；［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（ ４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び ［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される オクタマー；ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ− （４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及 び［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択され るノナマー；及び［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8− ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→８）− Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選 択されるデカマーからなる群から選択されるものである、請求項５０に記載の組 成物。 ２０２．化合物が［ＥＣ−（４β→８）］2−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］2− Ｃ及び［ＥＣ−（４β→６）］2−ＥＣからなる群から選択されるトリマー；［ ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−Ｃ及び［ＥＣ−（４ β→８）］2−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるテトラマー； ［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６ ）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ及び［ＥＣ−（ ４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるペンタマー ；［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→ ６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ −（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるヘキサ マー；［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４ β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるヘ プタマー；［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ− （４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及 び［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択され るオタタマー；［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−Ｅ Ｃ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ 、及び［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択 されるノナマー；及 び［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→ ６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ −（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるデカマ ーからなる群から選択されるものである、請求項６５に記載の組成物。 ２０３．化合物が［ＥＣ−（４β→８）］2−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］2− Ｃ及び［ＥＣ−（４β→６）］2−ＥＣからなる群から選択されるトリマー；［ ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−Ｃ及び［ＥＣ−（４ β→８）］2−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるテトラマー； ［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６ ）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ及び［ＥＣ−（ ４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるペンタマー ；［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→ ６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ −（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるヘキサ マー；［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４ β→６）−ＥＣ、 ［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８ ）］5−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるヘプタマー；［ＥＣ −（４β→８）］7−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→６）−Ｅ Ｃ、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β →８）］6−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるオクタマー；［ ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６） −ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（ ４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるノナマー； ［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６ ）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ− （４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるデカマー ；［ＥＣ−（４β→８）］10−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ−（４β →６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［Ｅ Ｃ−（４β→８）］9−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるウン デカマー；及び［ＥＣ−（４β→８）］11−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］10− ＥＣ−（４ β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］10−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ ＥＣ−（４β→８）］10−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるド デカマーからなる群から選択されるものである、請求項７４に記載の組成物。 ２０４．化合物が［ＥＣ−（４β→８）］2−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］2− Ｃ及び［ＥＣ−（４β→６）］2−ＥＣからなる群から選択されるトリマー；［ ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−Ｃ及び［ＥＣ−（４ β→８）］2−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるテトラマー； ［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６ ）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ及び［ＥＣ−（ ４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるペンタマー ；［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→ ６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ −（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるヘキサ マー；［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４ β→６）−ＥＣ）［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ Ｅ Ｃ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるヘプ タマー；［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（ ４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び ［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択される オタタマー；［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ −（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、 及び［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択さ れるノナマー；［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8−Ｅ Ｃ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ 、及び［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択 されるデカマー；［ＥＣ−（４β→８）］10−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］9 −ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ−（４β→８） −Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から 選択されるウンデカマー；及び［ＥＣ−（４β→８）］11−ＥＣ、［ＥＣ−（４ β→８）］10−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］10−ＥＣ− （４β→ ８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］10−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群 から選択されるドデカマーからなる群から選択されるものである、請求項８１に 記載の組成物。 ２０５．化合物が［ＥＣ−（４β→８）］2−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］2− Ｃ及び［ＥＣ−（４β→６）］2−ＥＣからなる群から選択されるトリマー；［ ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−Ｃ及び［ＥＣ−（４ β→８）］2−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるテトラマー； ［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６ ）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ及び［ＥＣ−（ ４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるペンタマー ；［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→ ６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ −（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるヘキサ マー；［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４ β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、及び［ ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から 選択されるヘプタマー；［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８ ）］6−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→ ８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群 から選択されるオクタマー：［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ、［ＥＣ−（４β →８）］7−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４ β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからな る群から選択されるノナマー；及び［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ、［ＥＣ− （４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ −（４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６）−Ｃ からなる群から選択されるデカマーからなる群から選択されるものである、請求 項８９に記載の組成物。 ２０６．化合物が［ＥＣ−（４β→８）］2−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］2− Ｃ及び［ＥＣ−（４β→６）］2−ＥＣからなる群から選択されるトリマー；［ ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−Ｃ及び［ＥＣ−（４ β→８）］2−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択されるテトラマー； ［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3− ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→８）− Ｃ及び［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択 されるペンタマー；［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4 −ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→８） −Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から 選択されるヘキサマー；［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８ ）］5−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→ ８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群 から選択されるヘプタマー；［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ、［ＥＣ−（４β →８）］6−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４ β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからな る群から選択されるオクタマー；［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ、［ＥＣ−（ ４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ− （４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６）−Ｃか らなる群から選択されるノナマー；［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ、［ＥＣ− （４β→８）］8−ＥＣ −（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、 及び［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択さ れるデカマー；［ＥＣ−（４β→８）］10−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］9− ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ−（４β→８）ー Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選 択されるウンデカマー；及び［ＥＣ−（４β→８）］11−ＥＣ、［ＥＣ−（４β →８）］10−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］10−ＥＣ−（ ４β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］10−ＥＣ−（４β→６）−Ｃから なる群から選択されるドデカマーからなる群から選択されるものである、請求項 ９８に記載の組成物。 ２０７．化合物が［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3− ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→８）− Ｃ及び［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択 されるペンタマーからなる群から選択されるものである、請求項１０５に記載の 組成物。 ２０８．化合物が［ＥＣ−（４β→８）］2−ＥＣ、［ＥＣ− （４β→８）］2−Ｃ及び［ＥＣ−（４β→６）］2−ＥＣからなる群から選択さ れるトリマー；［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−Ｃ 及び［ＥＣ−（４β→８）］2−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択さ れるテトラマー；［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3− ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→８）− Ｃ及び［ＥＣ−（４β→８）］3−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択 されるペンタマー；［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4 −ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→８） −Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］4−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から 選択されるヘキサマー；［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８ ）］5−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→ ８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］5−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群 から選択されるヘプタマー；［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ、［ＥＣ−（４β →８）］6−ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４ β→８）−Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］6−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからな る群から選択される オクタマー；［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ −（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→８）−Ｃ、 及び［ＥＣ−（４β→８）］7−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から選択さ れるノナマー；及び［ＥＣ−（４β→８）］9−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8 −ＥＣ−（４β→６）−ＥＣ、［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→８） −Ｃ、及び［ＥＣ−（４β→８）］8−ＥＣ−（４β→６）−Ｃからなる群から 選択されるデカマーからなる群から選択されるものである、請求項１１９に記載 の組成物。
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