JP2000507255A

JP2000507255A - Ａｃｔｈ放出の調節のためのバソプレッシンレセプターアンタゴニストの使用

Info

Publication number: JP2000507255A
Application number: JP9534016A
Authority: JP
Inventors: アル―バラザンジ，カマル・エイ
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1996-03-22
Filing date: 1997-03-19
Publication date: 2000-06-13
Also published as: EP0888121A1; US6380155B1; GB9606016D0; WO1997035602A1

Abstract

(57)【要約】ヒトなどの哺乳動物における異常に高いＡＣＴＨ放出を正常化する方法であって、アルギニンバソプレッシンＶ１ｂレセプター（ＡＶＰＶ１ｂレセプター）の生物学的活性を調節する化合物の有効な非毒性量を投与することを含む方法；かかる方法における使用のための化合物および組成物。

Description

【発明の詳細な説明】ＡＣＴＨ放出の調節のためのバソプレッシンレセプターアンタゴニストの使用本発明は、新規使用、詳細には、アルギニンバソプレッシンＶ１ｂレセプター（ＡＶＰＶ１ｂレセプター）の生物学的活性を調節する化合物の使用に関する。ヒトおよびラットにおけるＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）分泌の主要な視床下部の分泌促進物質は、ＣＲＨ（副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン）およびＡＶＰ（アルギニンバソプレッシン）である。ＡＶＰは、視床下部室傍核のニューロンの二つのクラス：下垂体後葉（循環ＡＶＰ源）に突出する大型細胞ニューロンおよび正中隆起の外部帯に突出する小型細胞ニューロン中のニューロン、において合成される。正中隆起から下垂体門脈血へ放出されたＡＶＰは、直接ＡＣＴＨ分泌を刺激し、ＡＣＴＨのＣＲＨ誘発分泌を増幅する。ＡＶＰをＡＣＴＨ分泌に関連付ける下垂体前葉皮質刺激性細胞上のレセプターは、Ｖ１ａおよびＶ２アンタゴニストに対して低い親和性を有するので、Ｖ１ｂ（またはＶ３）サブタイプとして分類されている。ＣＲＨおよびＡＶＰは、動物（Plotsky，J Neuroendocrino1，3，1-9，1991）およびヒト（De Bold et al.，J Clin Invest，73，533-538，1984）にともに与えられた場合、共力的なＡＣＴＨ分泌応答を産生する。この共力作用のメカニズムは、皮質親和性集団に依存するか(皮質親和性集団のあるものはＡＣＴＨ放出の両方の分泌促進物質を必要とする(Jia et al,Endocrinology，128，197-203,1 991;Schwartz ＆ Chenry，Endocr Rev，13，453-475，1992))、または、分泌促進物質の皮質親和性細胞内シグナル化メカニズム間のカップリングに依存する(A bous-Sara et al.,J Biol Chem,262，1129-1136，1987)。一度ＡＣＴＨが循環に達すると、副腎からのグルココルチコイド分泌（主にヒトにおいてはコルチゾール、ラットにおいてはコルチコステロン）を刺激する。ヒトにおける視床下部下垂体副腎軸（「ＨＰＡ軸」）での異常に高いホルモン活性は、高コルチゾール血症を引き起こすＡＣＴＨの過剰分泌を引き起こし、これによりインシュリン抵抗性、高インシュリン血症、耐糖能低下、異常脂質血症(高トリグリセリド血症、高ＬＤＬ／ＨＤＬ比を含む)、糖尿病および非インシュリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）により特徴付けられる代謝性症候群の原因となる。ＡＶＰＶ１ａレセプター(主に肝および血管組織に見出される)およびＡＶＰＶ２レセプター（主に腎組織に見出される）は、それぞれＡＶＰの昇圧および抗利尿作用を媒介し、ＡＣＴＨ放出に作用しないことが知られている。Ｖ１ａおよびＶ２レセプターサブタイプのペプチドおよび非ペプチドアンタゴニストは知られており、それぞれ抗高血圧および利尿作用を有する。ヒトＡＶＰＶ１ｂレセプターは知られており、クローニングされている（J.B iol．Chem．269，27088-27092，1994)。非特異的ＡＶＰアンタゴニストは知られているけれども(Acta Endocrinologica，123，622-628，1990)、ＡＶＰＶ１ｂレセプターに特異的な非−ペプチド性アンタゴニストは報告されていない。非選択的ＡＶＰアンタゴニストは、正常対象において外因性ＡＶＰに対するＡＣＴＨおよびコルチゾール応答に作用できることが知られているが(Acta Endocr inologica，123，622-628，1990)、この活性と異常に高いＡＣＴＨ放出の治療または正常化との間の関連は報告されていない。異常に高いＡＣＴＨ放出を、ＡＶＰＶ１ｂレセプターの遮断により正常化でき、それにより高コルチゾール血症を減少し、よって該代謝性症候群の主な原因に対処できることが示唆された。したがって、本発明は、ヒトなどの哺乳動物における異常に高いＡＣＴＨ放出を正常化する方法であって、アルギニンバソプレッシンＶ１ｂレセプター(ＡＶＰＶ１ｂレセプター)の生物学的活性を調節する化合物の有効な非毒性量を投与することを含む方法を提供する。ヒトにおける異常に増加したＡＣＴＨ放出は、高コルチゾール血症を誘発する。高コルチゾール血症は、インシュリン抵抗性、高インシュリン血症、耐糖能低下、異常脂質血症(高トリグリセリド血症、高ＬＤＬ／ＨＤＬ比を含む)、およびこれらの疾患により引き起こされる病態により特徴付けられる代謝性症候群に伴う。かかる病態の例には、II型糖尿病、高血圧、アテローム性硬化症および肥満がある。詳細には、病態はII型糖尿病である。詳細には、病態は肥満、特に詳細には、腹部肥満である。詳細には、ＡＶＰＶ１ｂレセプターの生物学的活性を調節する化合物は、ＡＶＰＶ１ｂレセプターアンタゴニストなどのＡＶＰＶ１ｂレセプターの生物学的活性を阻害する化合物である。適当なアンタゴニストは、レセプターの活性部位にまたは近くに結合し、それにより天然リガンドのレセプターへの接近を遮断するか、またはさもなければアゴニスト活性を妨げるものである。詳細には、アンタゴニストは非ペプチドおよびペプチド分子を包含する。本明細書で用いる場合、「視床下部−下垂体−副腎軸」または「ＨＰＡ軸」なる用語は、神経内分泌的軸を意味する。さらなる態様において、本発明は、II型糖尿病および肥満に特有の代謝性症候群などの異常に高いＡＣＴＨ放出に伴う状態の治療における使用のためのＡＶＰＶ１ｂレセプターの生物学的活性を調節する化合物を提供する。さらに別の態様において、本発明は、II型糖尿病および肥満に特有の代謝性症候群などの異常に高いＡＣＴＨ放出に伴う状態の治療のための医薬の製造のためのＡＶＰＶ１ｂレセプターの生物学的活性を調節する化合物の使用を提供する。例えば安定にヒトＡＶＰＶ１ｂレセプターを発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系などの細胞系におけるＡＶＰＶ１ｂレセプターにおいて、ＡＶＰなどのＶ１ｂアゴニストの生物学的活性をアンタゴナイズする物質を選択することで、アンタゴニスト物質を同定できる。インビトロスクリーンの例には、ＡＶＰにより作成されるイノシトールリン酸産生の阻害における潜在的なＡＶＰＶ１ｂレセプターアンタゴニストの効果を決定すること、および、ＡＶＰ置換カーブの右シフトを引き起こすことを包含し、かかるスクリーンもまた、本発明の一部を構成する。使用する特定の化合物をいかなる適当な方法により調製してもよい。例えば、上記の発行物に開示される化合物である場合、そこに開示される方法を用いてもよい。ＡＶＰＶ１ｂレセプターの生物学的活性を調節する化合物をそれ自体で投与してもよく、または、好ましくは医薬上許容される担体を含む医薬組成物として投与してもよい。したがって、本発明はまた、ＡＶＰＶ1ｂレセプターの生物学的活性を調節する化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。ＡＶＰＶ１ｂレセプターの生物学的活性を調節する化合物もまた本発明の一部であると考える。本明細書において以下、ＡＶＰＶ１ｂレセプターの生物学的機能を調節する化合物を「本発明の化合物」と称する。本明細書において用いる「医薬上許容される」なる用語は、ヒトおよび獣医使用の両方の、化合物、組成物および成分を包含する。適当なヒト以外の哺乳動物には、イヌおよびネコが包含される。所望ならば、組成物は使用説明書を添付した、パックの形態であってもよい。注射および経皮吸収などの他の経路による投与用組成物も考慮されるけれども、通常、本発明の医薬組成物は経口投与で適用される。詳細には、経口投与用組成物は、錠剤およびカプセルなどの単位投薬形態である。シャシェ（sachet）に存在する粉末などの他の単位投薬形態もまた用いることができる。通常の医薬的手段にしたがって、担体は、希釈剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤、香味剤または他の通常の添加剤を含んでいてもよい。典型的な担体は、例えば、微結晶性セルロース、スターチ、ナトリウムスターチグリコラート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムまたはシュークロースなどを包含する。最も適当には、組成物は単位用量形態に処方される。かかる単位用量は通常、０．１ないし１０００ｍｇ、より通常には０．１ないし５００ｍｇ、特に０．１ないし２５０ｍｇの範囲で活性成分を含有する。適当には、本発明の化合物を前記に定義した医薬組成物として投与でき、これは本発明の特定の態様を形成する。 II型糖尿病に伴う状態の治療において、本発明の化合物を前記したような用量で、７０ｋｇの成人の１日全用量が、一般に０．１ないし６０００ｍｇ、より通常は１ないし１５００ｍｇの範囲となるように、１日にないし６回、服用する。以下の実施例は本発明を例示するが本発明を限定するものではない。真性糖尿病における視床下部下垂体副腎軸の調節へのＡＶＰＶ１ｂレセプターの関与を支持する実施例：実施例１：糖尿病および肥満の動物モデルとしてｏｂ／ｏｂマウスを使用：オス肥満(ｏｂ／ｏｂ)および痩せ(＋／？)マウス(６〜７週齢)をHarlan Olac(U. K)より調達する。動物ユニットへの適用７日後、一般麻酔下、浸透性ミニポンプを皮下に埋め込み、ペプチド性、非選択的ＡＶＰレセプターアンタゴニスト［β −メルカプト−β，β−シクロペンタ−メチレンプロピオニル，Ｏ−Ｅｔ−Ｔｙｒ²，Ｖａｌ⁴，Ａｒｇ⁸］−ＡＶＰ(Sigma)を２μｇ／１μｌ／ｈ、またはビヒクルを１μｌ／ｈで、７日問、デリバーする。経口糖耐性試験（２ｇ／ｋｇグルコース[１０ｍｌ／ｋｇ]、経口）を５時間絶食した動物で行い、血液試料を収集し，血液グルコースおよび血漿インシュリンならびにコルチコステロンまたはＡＣＴＨ濃度を測定する。実施例２：糖尿病および肥満の動物モデルとしてｄｂ／ｄｂマウスを使用：オス肥満(ｄｂ／ｄｂ)および痩せ(＋／？)マウス(６〜７週齢)をHarlan Olac(U. K)より調達する。動物ユニットへの適用７日後、一般麻酔下、浸透性ミニポンプを皮下に埋め込み、ペプチド性、非選択的ＡＶＰレセプターアンタゴニスト［β −メルカプト−β，β−シクロペンタ−メチレンプロピオニル，Ｏ−Ｅｔ−Ｔｙｒ²，Ｖａｌ⁴，Ａｒｇ⁸］−ＡＶＰ(Sigma)を２μｇ／１μｌ／ｈ、またはビヒクルを１μｌ／ｈで、７日間、デリバーする。経口糖耐性試験（２ｇ／ｋｇグルコース[１０ｍｌ／ｋｇ]、経口）を５時間絶食した動物で行い、血液試料を収集し，血液グルコースおよび血漿インシュリンならびにコルチコステロンまたはＡＣＴＨ濃度を測定する。実施例３：ストレプトゾトシン（streptozotocin、ＳＴＺ）はラットにおいて糖尿病を誘発した。オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２８０〜３００ｇ）をCharles Rive r(U.K)より調達する。動物ユニットへの適用７日後、ラットをストレプトゾトシン（ＳＴＺ、５５〜６５ｍｇ／ｋｇ、i．v．）で処理する。少量の血液試料を尾の先を切って収集し、高血糖の発症を調べる。ＳＴＺ−誘発糖尿病の１ないし２週間後、一般麻酔下、頚静脈または大腿静脈のいずれかにカニューレを挿入し、浸透性ミニポンプに連結し、ペプチド性、非選択的ＡＶＰレセプターアンタゴニスト［β−メルカプト−β，β−シクロペンタ−メチレンプロピオニル，Ｏ−Ｅｔ−Ｔｙｒ²，Ｖａｌ⁴，Ａｒｇ⁸］−ＡＶＰ(Sigma)を２μｇ／１μｌ／ｈ、またはビヒクルを１μｌ／ｈで、７日間、注入する。経口糖耐性試験（２ｇ／ｋｇグルコース[１０ｍｌ／ｋｇ]、経口）を５時間絶食した動物で行い、血液試料を収集し，血液グルコースおよび血漿インシュリンならびにコルチコステロンまたはＡＣＴＨ濃度を測定する。実施例４：肥満およびインシュリン抵抗性の動物モデルとしてＺｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラットを使用：オスｆａ／ｆａおよびＦａ／？Ｚｕｃｋｅｒラット（６〜７週齢）をHarlan Ola c (U.K)より調達する。動物ユニットへの適用７日後、一般麻酔下、頚静脈または大腿静脈のいずれかにカニューレを挿入し、浸透性ミニポンプに連結し、ペプチド性、非選択的ＡＶＰレセプターアンタゴニスト［β−メルカプト−β，β−シクロペンタ−メチレンプロピオニル，Ｏ−Ｅｔ−Ｔｙｒ²，Ｖａｌ⁴，Ａｒｇ⁸］ −ＡＶＰ(Sigma)を２μｇ／１μｌ／ｈ、またはビヒクルを１μｌ／ｈで、７日間、注入する。経口糖耐性試験（２ｇ／ｋｇグルコース[１０ｍｌ／ｋｇ]、経口）を５時間絶食した動物で行い、血液試料を収集し，血液グルコースおよび血漿インシュリンならびにコルチコステロンまたはＡＣＴＨ濃度を測定する。実施例５：肥満遺伝子変異について、４〜６週齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスホモ接合体（ｏｂ／ｏｂ）で研究を行い、［デアミノ−Ｐｅｎｌ，ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ²，Ａｒｇ⁸］ −ＡＶＰ(Sigma)、非選択的ペプチドＶ１ｂレセプターアンタゴニストのコルチコステロン濃度に対する効果を調べた。浸透性ミニポンプ（Alzet Model 1007D 、０．５μｌ／ｈ、７日間）をペプチド（１日８６．４μｇデリバー、７日間）またはビヒクルのいずれかで充填し、それらを埋め込む前に少なくとも４時間３７℃にてプライムした。肥満遺伝子変異用のマウスヘテロ接合体（＋／？）の一群にも、ビヒクルのみを充填した浸透性ミニポンプを埋め込んだ。処置の７日後、血液をＥＤＴＡチューブに収集し、市販のラット¹²⁵Ｉ−コルチコステロン（A mersham,UK）を使用して、分離血漿のコルチコステロン濃度を測定した。血漿コルチコステロン濃度は、Ｖ１ａ／Ｖ１ｂアンタゴニストで処理したｏｂ／ｏｂマウスで減少し(ＡＶＰアンタゴニスト１０９．９±１９．４ｎｇ／ｍｌに対してビヒクル２２８．９±６３ｎｇ／ｍｌ）グループあたりｎ＝７)、痩せ（ｏｂ／？）群の値（１２３．２±２４．３ｎｇ／ｍｌ、ｎ＝８）と同様なレベルに達した。データは、バソプレッシンＶ１ｂレセプターのアンタゴニストが肥満および糖尿病の動物モデルにおいて異常に高いＨＰＡ軸を正常化するという仮説を支持する。

Claims

【特許請求の範囲】１．哺乳動物における異常に高いＡＣＴＨ放出を正常化する方法であって、アルギニンバソプレッシンＶ１ｂレセプター(ＡＶＰＶ１ｂレセプター)の生物学的活性を調節する化合物の有効な非毒性量を投与することを含む方法。２．高コルチゾール血症の治療のための請求項１記載の方法。３．インシュリン抵抗性、高インシュリン血症、耐糖能低下、異常脂肪血症およびこれらの疾患により引き起こされる病態の治療のための請求項１記載の方法。４．II型糖尿病、高血圧、アテローム性硬化症および肥満の治療のための請求項３記載の方法。５．腹部肥満の治療のための請求項４記載の方法。６．ＡＶＰＶ１ｂレセプターの生物学的活性を調節する化合物がＡＶＰＶ１ｂレセプターアンタゴニストである、請求項１ないし５のいずれか１つに記載の方法。７．アンタゴニストが非ペプチドまたはペプチド分子である、請求項６記載の方法。８.異常に高いＡＴＣＨ放出に伴う状態の治療における使用のためのＡＶＰＶ１ｂレセプターの生物学的活性を調節する化合物。９．異常に高いＡＴＣＨ放出に伴う状態の治療のための医薬の製造のためのＡＶＰＶ１ｂレセプターの生物学的活性を調節する化合物の使用。１０.ＡＶＰＶ１ｂレセプターの生物学的活性を調節する化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。１１．ＡＶＰＶ１ｂレセプターの生物学的活性を調節する化合物。