JP2000507497A

JP2000507497A - 非混和相の分散液

Info

Publication number: JP2000507497A
Application number: JP9535048A
Authority: JP
Inventors: リチャードアンドリューウィリアムズ; デレクアルフレッドウィーラー; ニールクリストファーモーリー
Original assignee: ディスパーズテクノロジーズリミテッド
Priority date: 1996-03-29
Filing date: 1997-04-01
Publication date: 2000-06-20
Also published as: WO1997036674A1; AU2299597A; CN1219889A; GB9606738D0; EP0889749A1; BR9708583A; CA2250366A1

Abstract

(57)【要約】不連続相が、好ましくはセラミックまたは焼結金属物質からなる膜を通って循環する連続相に導入される、エマルジョンタイプの混合物を調製する方法。

Description

【発明の詳細な説明】非混和相の分散液本発明は２以上の非混和相の分散液を製造する装置および方法、例えば、分散相の小滴が注意深く制御されなければならないエマルジョンおよびカプセル化製品の製造における装置および方法に関する。水中油滴および油中水滴エマルジョンおよび他の多相混合物の製造は世界的規模で経済上重要であるが、その製造方法は問題を含んでおり、特に実験室レベルからパイロットレベルおよび生産レベルへのスケールアップにおいて問題がある。例えば、エマルジョンはしばしばバッチで製造されるが、その処理が大スケール製造において再現性がないことがあるためにバッチ間の変動が起こる。例えば、現在のエマルジョン製造方法の大部分は、単一の製造容器中に入れた２つの非混和性液体からなる液体混合状態中で乱流を確立することによっている。激しい撹拌によって生まれる乱渦のために、一方の相がばらばらにされ小滴（不連続相）になり、他方の（連続）相中に懸濁される。これらの小滴のサイズおよびサイズ分布は、エマルジョンの、合体に対する安定性および目的とする使用への適合性を決定するので、きわめて重要である。現状のこうした方法によって処理される２相の組が与えられた場合、小滴のサイズは乱渦の大きさとその渦にさらされる時間によって主として決定される。小滴のサイズと（撹拌によって）投入される単位体積あたりのエネルギーとの相関関係が文献に提唱されている(W alstra、Encyclopaedia of Emulsion Technology、第一巻、1983、Belcher(Ed), Dekker，New York)。投入エネルギーの値は液体の表面張力、その密度、与えられた幾何学的配列の撹拌機に入力する力に依存する。投入エネルギーは典型的には１立方メートルあたり１０⁴ワット（パドル撹拌機の場合）から１立方メートルあたり１０¹²ワット（高圧ホモゲナイザーの場合）にわたるであろう。積年の問題というのは、そのような方法は、その渦が制御できず、または大きな製造容器中で液体の容積全体にわたって一様に作り出すこともできず、大スケールでの非混和性相のどのような組の振舞も実験室での実験に基づいて予測することもできないために、非効率的であるということである。その結果、エネルギーが非効率的に使われ、もっと重要なことには、小滴のサイズまたはサイズ分布を信頼性をもって制御することが少しもできない。もうひとつの方法、例えば、静電的または超音波ノズルを用いた小滴形成に基づく方法が提案されている；しかしながら、得られた生成物の品質、それらの方法のコストおよびスケール性(scalability)は魅力的ではない。種々の方法が近年提案されており、２相の混合を容易にするために膜が用いられている。日本特許出願2-214537号（1990年８月27日公開）では水性相を圧力下で膜の孔を通過させて界面活性剤を含む油相へ通す方法で、その膜がこの処理の間超音波照射されているという、エマルジョンを調製する方法が提案されている。Nakashimaら、Key Engineering Materials，1991、61-62巻、pp513-516には油相を膜を通して界面活性剤を含む水性相へ移し、油相がこの膜をぬらしてはならないような条件とした、エマルジョンを調製する方法が記載されている。Nakash imaらの更なる研究は種々の特許明細書、すなわち、EP 546,174 A1、US 4,657,8 75およびUS 5,326,484に記載されている。これらにおいては、膜はガラスで作られておりその孔は均一の大きさである。より専門化された技術、特に食品スプレッド（foodstuff spread）の製造分野においては、欧州特許出願明細書452,140 A1には一方の相を膜を通して他方の相へ通過させることによるエマルジョンの製造方法が記載されている。国際出願明細書WO 87/04924は、リポソームの製造についてであり、商業的に入手可能な非対称のセラミックフィルターの使用を含んでいる。本発明によって、以下の、（ａ）セラミックまたは焼結金属材料からなる；（ｂ）互いに同一または異なっていてもよい複数のセグメントで形成されている；（ｃ）少なくとも一つのセグメントは管状の形態で、管の長さ方向に沿って直径が異なる、という性質の少なくとも１つによって特徴づけられた膜を通過させることによって、循環する連続相に不連続相を導入する、エマルジョンタイプの混合物を調製する方法が提供される。本発明の更なる特徴によって、本発明の方法を実施可能とするように設計された装置が適用され、前記装置は、上で定義した膜と、循環連続相を供給するための手段、不連続相を提供する手段、および、その不連続相を膜を通して押し出すための圧力源を一緒に有している。不連続相中の小滴のサイズおよびその小滴のサイズ分布を決定する要因は、（ｉ）膜の形状、表面化学および孔径および径分布；（ii）膜を通る連続相の流速；（iii）不連続相が膜を通して押し出されるときの圧力；（iv）２相のそれぞれの温度、および（ｖ）相の界面張力、密度および粘度である。膜自体はセラミック材料から作られていることが好ましく、より具体的には形状が本質的に管状で、その管材料に半径方向に通る孔を有していることが好ましい。膜の孔径および径分布は求めるエマルジョンのタイプによって決定されるであろう。例えば、１μmの直径の油相小滴が求められるときには、0.35μmオーダーの孔径が必要となるであろう。膜の表面化学は種々の湿潤性程度を与えるべく適合されるであろう。膜が焼結金属で形成される場合は、ロール表面仕上げ（rolled surface finis h）が好ましいであろう。本発明の方法および装置は単一相エマルジョンまたは複数の不連続相を含むエマルジョンのいずれを製造するのにも適合させることができ、バッチ処理でも連続生産方式のいずれでも機能するであろう。バッチ処理が必要な場合は、この膜はダイバージェント管（diverging tube）の形状で形成されるであろう。連続水性相はこの管の内部を循環及び再循環され、不連続油相は管の膜壁を通して連続相へ押し出される。管に沿って通過している間に、より多くの油相が水性相に加わるとエマルジョンの全容積および粘度が増加するので、膜表面の長さ方向に沿った一定の剪断力を維持するために、この管はダイバージェント(divergent)に作られる。しかし、このダイバージェント性は本発明の実施に絶対的に本質的なものではない。管の長さ方向に沿った小滴サイズの均一性を保証するために、膜の孔構造は、個々の孔面積の点でも膜の単位面積あたりの孔の数の点でも、変動させてもよい。水性相の循環は、エマルジョン中の油相が求めるレベルに達したときに止められる。連続処理が望まれるときには、連続相は貯蔵容器によって再循環され、油相の容積が求めるレベルに達したときにその容器から求めるエマルジョンが流し出される。膜は上述したように単一の管構造からなっていてもよく、または直列に配置された複数のそのような管状構造体からなり、セグメント化した管状構造体を形成していてもよい。管状膜の個々のセグメントは同じ油相の多数の異なる小滴サイズまたはサイズ分布が可能であるように適合させてもよく、同じまたは異なっていてもよい小滴サイズまたはサイズ分布を持った多数の異なる油相を提供するように適合させてもよい。膜自体の表面化学および幾何学、油相が膜を通って押し出される圧力はそれぞれの個別のセグメントについて望むとおり変えることができる。種々の油相の温度、さらには、連続相の温度は本発明の実施を最適化するために個別に調整されることがあるのも重要なことである。本発明の更なる特徴により、不連続相が被包化物質からなるエマルジョンタイプの混合物を調製する方法で、上述したタイプのセグメント化された膜の使用を含み、最初のセグメントが不連続相を連続相に分配し、更に後のセグメントが最初の不連続相をコートする更なる不連続相を分配する方法が提供される。最初のエマルジョンは一般的に上述したように調製される。次に被包化処理が、例えば、最初のエマルジョンを円錐形の管を通して、軸方向にフロースプリッター（flow-splitter）を含んでスプリッターと膜表面間の実効流量範囲が減少している、より小さな孔の膜中を通過させることによって実行されてもよい。上で一般的に記述した手段で更なる油相がこの小孔膜管に導入され、次に、最初の油相の小滴上に被覆を形成する。後段の膜表面の特性は、後段の油相の親油性を制御して、それにより最初の油相の被覆を改良するのに重要であることは勿論である。本発明のさらなる特徴によって、上述したエマルジョン化処理の開始を制御する方法が提供される。その方法には、連続相の横断流速を制御し、それにより求めるサイズおよびサイズ分布の最終的な不連続相小滴が得られることを保証するためのフィードバック信号として、初期形成された不連続相小滴のサイズおよびサイズ分布のオンライン測定を利用することが含まれる。オンライン測定は、レーザー走査顕微鏡を使用することによって行なってもよく、伝導度測定および／または他の適切な測定法によってもよい。これらの測定は求める製品の品質保証を与えるために別に利用されてもよい。本発明は以下の図面、最初の実施態様中では、以下の図面を参照して実施例によって更に説明されるが、これに限定されるものではない。第１の実施態様では、図１〜８に例示されている。図１は（ａ）水性相を含み、水性相の再循環のために適合させた容器（２）；（ｂ）油相を含む容器（11）；（ｃ）油相が水性相へ通過できる膜横断流ユニット（10）；（ｄ）最終産物容器（18）を含む、単一モジュールの横断流膜（cross-flow membrane）ユニットの概略図である。容器（２）および(11)は両方とも加熱手段（１）および（12）をそれぞれ備え、容器（18）は冷却手段（19）を備えている。容器（11）は、更に充填手段（８）および圧力源（９）を備えている。容器を相互連結している種々のポンプ、計器およびバルブは、運転手順の説明において後で記載する。膜ユニット（10）は図１(a)において、より詳細に示してある。円筒状の膜自体（25）は（通常はステンレススチールの）本体（22）によって支持されており、（22）からシール（23）によって隔てられ、クランプ手段（29）によって調節可能な、さらなる（通常はステンレススチールの）同心本体（26）が油相のためのチャンバー（24）を提供する。油相(27)、水性相（28）およびガスパージ(21) のための入口手段も与えられている。運転時には、容器（２）が適当なレベルまでバルブ（４）を通じて水性相で満たされ、バルブ（17）およびサンプリングバルブ（15）は閉じられている。容器（11）は適当なレベルまで、漏斗およびバルブ（８）を通して、エマルジョン化に適した油相で満たされ、パージおよび圧カバルブ（９）は開いており、バルブ（13）は閉じられている。両方の容器の内容物は適当な温度まで加熱テープ（１）および（12）によって加熱される。水性相は次にポンプ（16）を運転することにより、かつ、流量計（３）および圧力計（５）と（14）の指示によりバルブ（４）で制御されて、装置を通して流される。容器（11）中の油相は圧力バルブ（９）によって適当な圧力にされ、最初に空気が、バルブ（６）と（13）を開き、バルブ（８）を閉じ、安全バルブ（７）を安全レベルに設定してチャンバー（24）からパージされる。すべての空気がパージされたならば，バルブ（６）および（13）は閉じられ、油圧はバルブ（９）によって適切なレベルにされ、維持される。エマルジョン化処理はバルブ（13）が開かれ、油相が圧力下で入り口（27）および膜（25）を通って、膜ユニット（10 ）を流れている水性相中に押し出されることによって開始される。エマルジョン中の油の容積が求めるレベルに達するまでこの処理は続けられる。これは、容器（11）中に残っている油相の容積を記録することにより、および、サンプリングバルブ（15）から取り出されたエマルジョンのサンプルによって決定できる。水性相の流速の小さな変動はバルブ（４）によって制御可能である。この処理はバルブ（13）を閉じ圧力バルブ（９）をOFFにすることによって終了される。できた生成物はバルブ（４）を閉じ、バルブ（17）を開けることにより容器（18）に移され、冷却筒（19）を使用して適当な温度に冷却され、バルブ（20）を通して系から取り出されてもよい。図２は、高速ビデオカメラで撮影した、膜の孔からの油滴離脱の連続写真を示したものである。示したデータは、直径98μmの粗孔、および圧力損失2psiに対するものである。二重網掛けの図は孔からの小滴の最終離脱を示したものである；水性相の横断流速が0.19m/sから0.40m/sまで増加すると、小滴形成時間が2380 ミリ秒から420ミリ秒まで減少するのがわかる。図３は、広い範囲の孔径をもったセラミック膜表面の電子顕微鏡写真を示したものである。図４は、孔径分布と、水性相の横断流速および予測される油滴サイズ分布との間の関係をグラフで示したものである。小滴サイズ分布は孔径分布を変えることにより、および横断流速を変えることにより制御できる。図５は、以下に対する水性相の横断流速増加の影響をグラフで示したものである。(ａ)小滴サイズ；（ｂ）単位時間あたり、孔あたりに作られる油滴の数；（ｃ）孔からの油滴の離脱速度（高速ビデオカメラを用いて測定）；および（ｄ）膜モジュールの管直径に基づくレーノルズ数。すべてのデータは直径98μ mの粗い孔径と2psiの圧力損失で得られたものである。横断流速が増加すると油滴の大きさが小さくなるがその生成速度は増加するのが分かる。図６は、油滴のサイズと（ａ）水性相の横断流速；および（ｂ）膜の横断圧力損失との関係を等角ダイヤグラム(isometric diagrammatical)の形で示したものである。図７は、膜の単位面積（m²）あたりの小滴の変化の一例をグラフで示したものである。この例は、孔径分布の狭い、目の粗い膜を用いたバッチ生産によるものである。図８は、同一の油相の２種のサイズの小滴（この場合、同じタイプの油相がチャンバー１および２に入れられ、膜３および４は互いに異なるであろう）または、２種の異なる油相（この場合、２種の異なる油相がチャンバー１および２に入れられ、膜３および４は同一または異なってもよい）を考慮した、セグメント化された膜管（図１の部品10に対応する）の概略図である。この系は、２種より多くの油相および／または油滴サイズを提供するために追加の膜セグメントを用いることによって拡張してもよい。第２の実施態様では、図１１から１６に例示されている。図１１は、室温で連続的なエマルジョン生成を提供するために適合させた、図１に示したものと同様の横断流膜ユニットの概略図である。これは撹拌機のついた連続（水性）相タンク、不連続（油）相タンク、洗浄タンク、連続相循環ポンプ、圧力計および膜モジュールを備え、これらは全て標記した通りで、かつ、１から６の番号を付けた、上述した機能のバルブを備えている。図１１（ａ）は、膜モジュールを図解したものである；図１（ａ）に記載したものと同様なものであり、適切に標記した。セラミック部分は長さ600mmであり５m mの内径を有している。内側表面は平均孔径が0.1以上，典型的には0.2μmとなるように被覆されていてもよい。運転時には、２つの相のタンクは適切な液体で満たされ、膜は水性相で飽和され、すべてのバルブは閉じられ、ポンプと撹拌機は（後者は渦運動を避けるに十分にゆっくりと）スイッチをＯＮにされる。ポンプを調節することにより、膜を通る水性相の流速は必要な速度に下げられる。次にバルブ３および６が開かれ、油相について望みの圧力となるまで空気がこの系に流入できるようにされる。エマルジョン化処理はバルブ２を開くことによって開始される。水性相タンク中の小滴サイズ分布は求めるエマルジョンが形成されるまでモニターされ、その時点ですべてのバルブを閉じ、空気圧を開放し、ポンプと撹拌機を止めることによってこの処理は停止される。完成した生成物は水性相タンクから放出され系は次の運転の前に洗浄される。第３の実施態様は、図２１から２７に例示されている。図２１は、（ａ）水性相を含み、水性相の再循環のために適合させた容器（２）；（ｂ）油相を含む容器（43）；（ｃ）油相が水性相へ通過できる膜横断流ユニット（14）；（ｄ）最終産物容器（31）を含む単一モジュールの横断流膜ユニットの概略図である。容器（２）および（43）は共にそれぞれ加熱手段（４）および（32）を備えており、容器（31）は冷却手段（25）を備えている。容器（43）は取り外し可能な蓋を有し更に圧力源（39）を備えている。容器を相互連結している種々のポンプ、計器およびバルブは、運転手順の説明において後で記載する。膜ユニット（14）は図２１（ａ）に、より詳細に示してある。円筒状の膜自体（46）は（通常ステンレススチールの）本体（52）に支持されており、(52)からシール（49）によって隔てられ、クランプ手段（44、48）によって調節可能な、さらなる（通常はステンレススチールの）同心本体（45）が油相のためのチャンバー（50）を提供する。油相（47）および水性相（53）のためのガスパージのための流入手段（51）も与えられている。運転時には、容器（２）がバルブ（20）を通じて水性相で適当なレベルまで満たされる。容器（43）はエマルジョン化に適した油相で適当なレベルまで取り外し可能な蓋を通して満たされる。両容器の内容物は適当な温度まで加熱テープ（４）および（32）によって加熱される。次に水性相はポンプ（19）を運転し、流量計（３）および圧力計（12）と（17）の支持によりバルブ（７）によって制御されて、装置を通って流される。容器（43）中の油相は圧力バルブ（39）およびエアレギュレーター（38）によって適当な圧力にされ、最初に空気は、バルブ（47）および（51）を開き、安全バルブ（35）を安全レベルに設定することにより、チャンバー（50）からパージされる。すべての空気がパージされたならば、バルブ（47）および（51）は閉じられ油圧はバルブ（39）とレギュレーター（38）によって適切なレベルにされ、維持される。エマルジョン化処理は、バルブ（40、41）を開き、油相が圧力下で入り口（47）を通り、膜（46）を通過して、膜ユニット（14）を通って流れている水性相に押し出されることにより開始される。エマルジョン中の油の容積が求めるレベルに達するまでこの処理は続けられる。これは、容器（43）中に残っている油相の容積を記録することにより、および、サンプリングバルブ（13）から取り出されたエマルジョンのサンプルによって決定できる。水性相の流速の小さな変動はバルブ（７）またはローブポンプ（lo be pump）(19)によって制御可能である。この処理はバルブ（40、41）を閉じ、圧力バルブ（39）のスイッチをOFFにし、それにより圧力損失を開放することによって終了される。できた生成物はバルブ（22）を切り替えることにより容器（ 31）に移され、冷却筒（25）を使用して適切な温度まで冷却されてバルブ（30）を通して系から取り出されてもよい。図２２は、高速カメラによる観察から得られた、それぞれの時間における、孔での小滴成長の精密な表示を示したものである。ここで示した結果は、単一の直径98ミクロンの粗い孔と２psiの圧力損失に対するものである。水性相の横断流速が0.19m/sから0.40m/sまで増加すると、小滴形成時間が2380ミリ秒から420 ミリ秒まで減少するのがわかる。図２３は、（ａ）セラミック膜表面の電子顕微鏡写真；（ｂ）明瞭な表面孔を示した画像解析；および（ｃ）粗い物質の上層を覆う、より細かい被覆層の例を示した膜の断面を示したものである。図２４は、以下に対する水性相の横断流速の増加の影響をグラフで示したものである：（ａ）小滴サイズ；（ｂ）単位時間あたりの孔あたりに作られる油滴の数；（ｃ）孔からの油滴の離脱速度（高速ビデオカメラを用いて測定）；および（ｄ）膜モジュールの管直径に基づくレーノルズ数。すべてのデータは直径98μ mの粗い孔径と２psiの圧力損失で得られたものである。横断流速が増加すると油滴の大きさが小さくなるがその生成速度は増加するのが分かる。図２６は、同一の油相の２種のサイズの小滴（この場合、同じタイプの油相がチャンバー１および２に入れられており、膜３および４は互いに異なるであろう）または、２種の異なる油相（この場合、２種の異なる油相がチャンバー１および２に入れられており、膜３および４は同一または異なってもよい）を考慮した、セグメント化された膜管（図１の部品14に対応する）の概略図である。この系は、２種より多くの油相および／または油滴サイズを提供するために追加の膜セグメントを用いることによって拡張してもよい。図２７は、平均孔径0.5ミクロンおよび4.0ミクロンを有し、それそれ40psiおよび10psiで運転された（図２６に示したような）２連結膜アッセンブリによって製造される小滴サイズ分布を示したものである。以下に述べる実施例では、すべての％組成は、重量／重量である。実施例１ソルビトールモノオレエート（「スパン」80(“Span”80)）(2.5％)を、撹拌したポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（「トゥイーン」20("Tween"20) ）(2.5％)および「ニパスタット」ナトリウム（sodiumu“Nipastat”）(0.3％)の水（64.7％）溶液中に添加して水性相を調製し、この混合物を図１１に示したような装置の水性相タンクに装填した。ミネラルオイル（30.0％）を油相タンクに装填し、エマルジョン化処理を、初期横断流速5.09m/secで4.5時間行い、30％水中油滴エマルジョンを製造した。孔径分布および小滴サイズ分布は図１２に示した；平均小滴サイズは2.03μmであり、平均孔径は0.41μmであり、その比は4.95 であった。一般的な表現では、小滴サイズ分布は以下の式で定義される分布係数 εの形で記述されるであろう。 ε＝（Ｄ⁹⁰−Ｄ¹⁰）Ｄ⁵⁰ 式中、Ｄ⁹⁰、Ｄ⁵⁰およびＤ¹⁰はMalvern Instruments Matersizerで測定したときに、エマルジョンの累積頻度がそれぞれ90％、50％、10％である場合に得られる粒子サイズである。完全単一分散系ではεは０である。本実施例では、生成されたエマルジョンは0.6より大きいε値は示さず、最良の場合は0.3より大きくない。膜中の孔径分布は同じεを用いて定義することができ、0.6よりも大きくなく、平均孔径の150％よりも大きなサイズを持つ孔は一つもない。小滴サイズおよびサイズ分布は、初期にいくらか相分離があったものの、数週間変化せずに維持された。図１２(a)は、生成物の顕微鏡写真（倍率ｘ400）を示したものである；画像中の線はカメラのレンズ上の印によって現れたものである。実施例２トリエタノールアミン（3.0％）および「ニパスタット」ナトリウム（0.3％）の水（66.7％）溶液からなる水性相を図１１に記載したような装置の水性相タンクに装填した。イソステアリン酸（3.0％）のミネラルオイル（27.0％）溶液を油相タンクに装填し、エマルジョン化処理を４種の異なる横断流速で６時間行った。図１３(a)は孔径分布を示したものであり(図１２に示したのと同一である) 、図１３（ｂ）は４種の各速度についての小滴サイズ分布を示したものである。横断流速は範囲として与えてあるが、これはエマルジョン中の油の濃度が増加すると、（速度に密度を掛けて粘度で割ったものの関数であるレーノルズ数の低下で示されるように）より粘稠となるからである。実際には、速度は処理の終わりまでに約10％低下する。最高横断流速における小滴サイズ分布のグラフ上のブリップ（blip）は、測定装置が非常に小さな小滴サイズを扱えないために起きるものである。図１４は、初期横断流速と平均小滴サイズとの関係を示したものである。速度上昇に伴ってほとんど直線的な平均小滴サイズの減少がある。図１５は、処理の時間経過と以下の関係を示したものである。（ａ）エマルジョン中の油の濃度(処理の終わりには30％)；（ｂ）平均小滴サイズ；（ｃ）膜を通る横断流速；（ｄ）エマルジョンの粘度油の濃度（ａ）と粘度（ｄ）は、両方とも予想したとおり時間と共に増加し、横断流速（ｃ）は上に説明したとおり低下した。平均小滴サイズ（ｂ）は実際には時間と共にわずかに減少した。図１６は、例示した最高横断流速（5.09m/sec）を用いた場合の実施例２の生成物の顕微鏡写真を示したものである；小滴は図１２(a)に示した実施例１から得られたものよりも小さい。実施例３本実施例は、化粧品タイプのエマルジョンの室温における製造方法および、そのように生産される小滴に対する横断流速の影響を例示して説明したものである。トリエタノールアミン（3.0％）および「ニパスタット」ナトリウム（0.3％；保存剤）の水（66.7％）溶液からなる水性相を水性相タンク（図２１、部品２）に装填し、イソステアリン酸（3.0％）のミネラルオイル（27.0％）溶液を油相タンク（図２１、部品43）に装填した。４種のエマルジョン化処理を、４種の異なる横断流速で、４種の異なるバッチ実験で行った。その結果を図２８に示した。曲線（１）は孔径分布を示したものである。曲線(２)、(３)、(４)および（５）は、それぞれ横断流速１，12、2.49、4.34および5.09m/sについて、Malvern Mas tersizerで測定した生成物の小滴サイズ分布を示したものである。実施例４本実施例は、膜の特性を選ぶことにより、特に孔径を選ぶことにより、どのように小滴サイズの制御が行われ得るかを示す。「ドバノール(Dobanol)」(2.96％)とホルマリン（0.04％）を良く撹拌したソルビトール（36％）の水（36％）溶液に加えて水性相を調製し、水性相タンク（図２１、部品２）に装填した。ミネラルオイル（25％）を油相タンク（図２１、部品43）に装填し、２種のエマルジョン化処理を、ひとつは0.2ミクロン表示孔径のセラミック膜管（図２１(a)、部品46）を使用し、もう一方は0.5ミクロン表示孔径の膜管を使用して行った。その結果を図３０に示した。図中、それぞれについて、曲線Ｐ１およびＰ２は孔径分布を示し、曲線Ｄ１およびＤ２はMalvern Mastersizerで測定した小滴サイズ分布を示す。実施例５実施例４に記載した処理を（表示孔径0.5ミクロンのセラミック膜管を使用して）繰り返したが、求める油濃度に達したとき(約100分後)、さらに水性相を連続的に加え、エマルジョン産物を連続的に取り出し、水性相タンク中のエマルジョン濃度が最終産物の濃度で維持されるように、この流速は油の流入速度に合わせた。時間の関数としての、エマルジョン濃度、生成速度および粒子サイズの測定は走査レーザー顕微鏡（FRBM型、Lasentec Crp.）を用いて行った。この結果を図３１に示した；エマルジョン濃度は図３１(a)に、油の流入速度は図３１(b)に、小滴数カウントを図３１(c)に、小滴サイズを図３１(d)に示した。図３２は、膜の孔径分布（曲線１）および小滴サイズ分布（曲線２）を示したものである。これらの結果から、コンピューター制御と連動したオンライン計測装置を使用するとエマルジョンの連続生産が可能となることが明らかである。実施例６本実施例は、高温および低剪断力下での化粧品エマルジョンの製造を示すものである。「カーボマー(Carbomer)」934（0.1％）をよく撹拌した80℃に保った水（88.2 5％）中にゆっくりと加え、次にゆっくりとトリエタノールアミン（1.0％）を加えることにより水性相を調製した。この溶液を水性相タンクに装填し、加熱テープ（図２１、部品４）を用いて80℃に維持した。ワセリン(6.5％)、ミネラルオイル(2.0％)、ステアリン酸(1.5％)、モノステアリン酸グリセリン（0.4％）および、イソステアリン酸イソプロピル（0.25％）の混合物を80℃に加熱することによって油相を調製し、油相タンクに装填し加熱テープ（図２１、部品32）を用いて80℃に維持した。エマルジョン化処理は横断流速0.5m/sで行った。図３３(a)は上記の処理で得られた生成物の極低温顕微鏡写真を示したものであり、図３３(b)は、従来の高剪断力処理によって調製したエマルジョンの同様な顕微鏡写真を示したものである。従来の高剪断力処理ではラメラステアリン酸エステル相が破壊されているように見えるが、本実施例では広範囲に無傷であり、分散している油滴はその他の点では同一であることが分かる。本処理による生成物は利用者の予測からはっきり区別される適用特性を有している。実施例７塩化ナトリウム（2.0％）を、ラウリルエーテルリン酸ナトリウム(40％)、ココアミドプロピルベタイン(10％)、コカジエタノールアミド（2.0％）および保存剤（0.2％）の水（35.8％）溶液に加えることによりゲル形態の水性相を調製し、水性相タンクに装填した。シリコーン油を油相タンク中に装填し、エマルジョン化処理をステンレススチール膜（図２１、部品46；平均孔径40ミクロン）を使用して、生成物中のシリコーン油の濃度が10％になるまで行った。シャワーゲルとして用いてもよい生成物の小滴サイズ分布は、図３４に示した。小滴サイズは膜孔の大きさと同等であることが分かる。

【手続補正書】【提出日】１９９８年１１月１８日（１９９８．１１．１８）【補正内容】 (1)明細書７頁下から５行目の“図１１から１６”を「図９から１４」に補正する。 (2)同書７頁下から４行目および８頁２行目の“図１１”を「図９」に補正する。 (3)同書８頁１６行目の“図２１から２７”を「図１５から２０」に補正する。 (4)同書８頁１７行目の“図２１”を「図１５」に補正する。 (5)同書８頁下から３行目の”図２１”を「図１５」に補正する。 (6)同書９頁下から３行目の“図２２”を「図１６」に補正する。 (7)同書１０頁３行目の“図２３”を「図１７（ａ）、１７（ｂ）、１７（ｃ）」に補正する。 (8)同書１０頁８行目の“図２４”を「図１８（ａ）、１８（ｂ）、１８（ｃ）」に補正する。 (9)同書１０頁１６行目の“図２６”を「図１９」に補正する。 (10)同書１０頁下から３行目の“図２６”を「図１９」に補正する。 (11)同書１０頁下から４行目の“図２７”を「図２０」に補正する。 (12)同書１１頁５行目及び下から５行目の“図１１”を「図９」に補正する。 (13)同書１１頁８行目及び下から９行目の“図１２”を「図１０」に補正する。 (14)同書１１頁下から２行目および１２頁１８行目の“図１２”を「図１０」に補正する。 (15)同書１１頁下から２行目及び最下行の“図１３”を「図１１」に補正する。 (16)同書１２頁７行目の“図１４”を「図１２」に補正する。 (17)同書１２頁９行目の“図１５”を「図１３」に補正する。 (18)同書１２頁１７行目の“図１６”を「図１４」に補正する。 (19)同書１２頁下か５行目および下から３行目の“図２１”を「図１５」に補正する。 (20)同書１２頁下から２行目の“図２８”を「図２１」に補正する。 (21)同書１３頁２行目の“小滴サイズ分布を示したものである。”を「小滴サイズ分布を示したものである。図２２は本方法によって製造した生成物の典型的な顕微鏡写真である。」に補正する。 (22)同書１３頁８行目の“（図２１、部品２）”を「（図１５、部品２）」に補正する。 (23)同書１３頁８行目〜９行目の“図２１、部品43”を「図１５、部品43」に補正する。 (24)同書１３頁１０行目の“図２１”を「図１５」に補正する。 (25)同書１３頁１１行目の“図３０”を「図２３」に補正する。 (26)同書１３頁２３行目〜２４行目の “図３１に示した；・・・小滴サイズを図３１(d)に示した。”を以下のように補正する。「図２４に示した；エマルジョン濃度は図２４(a)に、油の流入速度は図２４（b）に、小滴数カウントを図２４(c)に、小滴サイズを図２４(d)に示した。」 (27)同書１３頁下から４行目の“図３２”を「図２５」に補正する。 (28)同書１４頁７行目、１０行目、下から４行目の“図２１”を「図１５」に補正する。 (29)同書１４頁１２行目および１３行目の“図３３”を「図２６」に補正する。 (30)同書１４頁下から２行目の“図３４”を「図２７」に補正する。 (31)全図面を別紙の通り補正する。【図１】【図２】【図３】【図４】【図５】【図６】【図７】【図８】【図９】【図１０】【図１１】【図１２】【図１３】【図１４】【図１５】【図１６】【図１７】【図１７】【図１７】【図１８】【図１９】【図２０】【図２１】【図２２】【図２３】【図２４】【図２５】【図２６】【図２７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ウィーラーデレクアルフレッドイギリスサリーアールエイチ５４アールエイチドーキングビアグリーンウッドサイドロード７ (72)発明者モーリーニールクリストファーイギリスチェシャーエスケイ11 ８エイピーマックルズフィールドノウズリーロード 71

Claims

【特許請求の範囲】１．(ａ)セラミックまたは焼結金属材料からなる；（ｂ）同一または互いに異なっていてもよい複数のセグメントで形成されている；（ｃ）少なくとも一つのセグメントは管状の形態で、管の長さ方向に沿って直径が異なる、という性質の少なくとも１つによって特徴づけられた膜を通過させることによって、循環する連続相に不連続相を導入する、エマルジョンタイプの混合物を調製する方法。２．膜がセラミック材料からなり、本質的に管状の形状で、管材料を半径方向に貫く孔を有する、請求項１に記載の方法。３．請求項１に記載の方法を実施できるように設計された装置であって、請求項１に定義した膜と、連続相を循環させる手段と、不連続相を提供する手段と、不連続相を膜を通して押し出す圧力源とを備えた前記装置。４．膜がセラミック材料からなり、本質的に管状の形状で、管材料を半径方向に貫く孔を有する、請求項３に記載の装置。５．不連続相が被覆化された物質からなるエマルジョンタイプの混合物を調製する方法であって、請求項１に記載のタイプのセグメント化された膜の使用を含み、第１のセグメントが不連続相を連続相に分配し、更なるセグメントが第１の不連続相を被覆する更なる不連続相を分配する、エマルジョンタイプの混合物を調製する方法。６．各相の温度が個別に調節できる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。７．膜がステンレススチールからなっており、生成されるエマルジョンがゲル形態である、請求項１に記載の方法。８．請求項１に記載のエマルジョン化処理の開始を制御する方法であって、連続相の横断流速度を制御するためのフィードバック信号として、初期形成される不連続相小滴のサイズおよびサイズ分布のオンライン測定を利用し、それにより最終不連続相小滴の所望のサイズおよびサイズ分布が得られるのを保証することを含む方法。９．オンライン測定が走査レーザー顕微鏡を使用することによって行われる、請求項８に記載の方法。