JP2000507545A

JP2000507545A - Ｃｎｓ損傷についての新規な治療

Info

Publication number: JP2000507545A
Application number: JP9534521A
Authority: JP
Inventors: フューアースタイン，ジオラ・ゼット
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1996-03-25
Filing date: 1997-03-24
Publication date: 2000-06-20
Also published as: US6235760B1; EP0889887A4; EP0889887A1; WO1997035855A1

Abstract

(57)【要約】脳に対するＣＮＳ障害の治療における２，４，５−置換イミダゾール化合物および組成物の使用。

Description

【発明の詳細な説明】ＣＮＳ損傷についての新規な治療発明の分野本発明は、ＣＮＳ損傷の治療におけるイミダゾール化合物の新規な使用に関する。発明の背景インターロイキン−１（IL−1）および腫瘍壊死因子（TNF）は単球またはマクロファージなどの種々の細胞により産生される生物学的物質である。IL−1は免疫調整および炎症などの他の生理学的症状において重要であると考えられる種々の生物学的活性を媒介することが立証されている[Dinarelloら、Rev ．Infect．D isease 、6、51（1984）を参照のこと］。IL−1の無数にある公知の生物学的活性として、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球化学走性、急性期タンパク質の誘発および血漿中鉄濃度の抑制が挙げられる。過度または未調整のIL−1産生が疾患の悪化および／または発病に関与する多くの病態がある。例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、内毒素血症および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応または炎症性腸疾患などの他の急性または慢性炎症性病態；結核、アテローム硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎が挙げられる。最近では、IL−1活性が糖尿病および膵臓β細胞に関連していることも明らかにされた。 Dinarelloは、J ．Clinical Immunology、5（5）287−297（1985）において、I L−1に帰因する生物学的活性を報告している。これらの効果のうちいくつかは、 IL−1の間接的効果であるとして別の者が記載していることに注目すべきである。過度または未調整のTNF産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅流傷害、移植片対宿主反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性に二次的なカヘキシー、後天性免疫不全症候群（AIDS）に二次的なカヘキシー、AIDS、ARC(AIDS関連コンプレックス) 、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または熱病を含む多くの疾患の媒介または悪化に関与する。インターロイキン−８(IL−8)は１９８７年に初めて同定され特質化された化学走性因子である。IL−8は単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞およびケラチノサイトを含む数種の細胞により産生される。その内皮細胞からの産生は、IL−1,TN Fまたはリポ多糖類（LPS）により誘発される。ヒトIL−8はマウス、モルモット、ラットおよびウサギの好中球に作用することがわかっている。IL−８には多くの異なる名称が付されている。例えば、好中球誘引物質／活性化タンパク質−₁( NAP−1)、単球由来好中球化学走性因子(MDNCF)、好中球活性化因子（NAF）およびＴ細胞リンパ球化学走性因子などである。 IL−８はインビトロでの種々の機能を刺激する。IL−８は、好中球、Ｔリンパ球，および好塩基球に対する化学誘引性を有することが明らかにされている。加えて、該物質は正常およびアトピーの両方の個体由来の好塩基球からのヒスタミン放出、ならびに好中球からのリソチーム酵素放出および呼吸器系バーストを誘発する。IL−8はさらに、新たなタンパク質を合成することなく、好中球上でMac −１(CD11b／CD18．の表面発現を増加させることがわかっており、これが原因で好中球の血管内皮細胞への付着が増加しているかもしれない。多くの疾患が塊状の好中球浸潤により特徴付けられる。 IL−1およびTNFは広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびにサイトカイン由来の他の白血球は広範囲の病態および症状の重要かつ臨界的な炎症性伝達物質である。これらのサイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽減ならびに緩和するのに有用である。サイトカイン抑制薬である化合物、すなわち、IL−１、IL−６、IL−８および TNFなどのサイトカインの阻害能を有する化合物の能力に関連するＣＮＳ損傷を治療および予防することが必要とされている。発明の要約本発明は、頭部外傷および虚血などのＣＮＳ損傷の治療におけるＣＳＡＩＤ^TM サイトカイン抑制化合物またはその医薬組成物の使用に関する。サイトカイン阻害剤として使用するのに好ましい化合物は、本明細書の式（Ｉ）の化合物である。好ましい阻害方法は、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ経路を阻害する方法である。発明の詳細な記載本発明は、ＣＳＡＩＤＴＭサイトカイン抑制化合物と称され、その多くが当該分野で発表されている化合物群により、ＣＮＳ損傷を急に発病した場合に治療し、ならびにそれら損傷に罹り易いと思われる個体においては予防するための方法を提供する。一群の好ましいこれらサイトカイン抑制化合物は、式（Ｉ）の化合物として本明細書に記載されている。本明細書にて定義されるＣＮＳ損傷は、外科手術によるなどの開口的または貫通性頭部外傷および頭部への損傷によるなどの閉口的頭部外傷損傷を包含する。さらに、虚血性発作、特に脳部に対する虚血性発作もこの定義に含まれる。虚血性発作は、通常、血管の塞栓、血栓または局所的アテローム性閉鎖の結果として、特定の脳部への血液の供給が十分でないことから生じる病巣神経病学的障害として定義することができる。虚血性発作において炎症性サイトカインの役割が明らかにされており、本発明はこれらの損傷を治療する可能性のある手段を提供するものである。このような急性損傷の治療に利用できるのは、相対的にわずかである。ＴＮＦ−αは、内皮性白血球付着分子発現を含め、前炎症性作用を有するサイトカインである。白血球は虚血性脳病変に浸透する。そのため、ＴＮＦを阻害するかまたはそのレベルを減少させる化合物は虚血性脳損傷の治療に有用であろう。その開示を出典明示により本明細書の一部とする、Liuら、Stroke、第25巻、N o．7、1481−88頁（1994）を参照のこと。閉鎖頭部損傷のモデルおよび５−ＬＯ／ＣＯ混合剤を用いる治療は、出典明示により本明細書の一部とする、Shohamiら、J．of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology，Vol．３，No.2，99−107頁（1992）に記載されている。浮腫形成を減少させる治療は、治療した動物における機能的結果を改良することが判明した。本明細書にて用いる化合物は、以下の文献に記載のサイトカイン阻害剤を包含する:WO95／02575で公開されたUSSN08／091491;WO96／21452;USSN08／369964；U SSN08／473396；USSN08／659102；USSN08／764003；WO96／40143；USSN08／4733 98；WO96／21654；WO93／14081；USSN08／095234；WO95／03297；USSN08／48167 1；PCT／US97／00619；PCT／US97／00614：PCT／US97／00500；PCT／US97／0052 9;USSN60／013357;USSN60／013358;USSN60／013359;WO93／14082;WO95／13067；およびWO95／31451。これらの文献は、出典明示によりその全体を本明細書の一部とする。サイトカイン阻害剤として用いるための好ましい化合物は以下の式（Ｉ）で示される化合物である。その医薬処方の合成化学および方法はまた、前記の特許出願に記載されている。サイトカイン特異的結合タンパク質（ＣＳＢＰ）の阻害についてのアッセイの記載はWO95／07922（出典明示により本明細書の一部とする）にも見られる。したがって、本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁は、４−ピリジル、ピリミジニル、キナゾリン−４−イル、キノリル、イソキノリニル、１−イミダゾリルまたは１−ベンズイミダゾリルであり、これらは、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、ＮＨ₂、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノまたはＮ−ヘテロサイククリル環(該環は、５なレル７員環であり、酸素、硫黄、またはＮＲ₂₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい)から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ₂は、水素、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＲ₁₂、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキル、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＯＲ₁₃、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'Ｓ(Ｏ)_mＲ₂₅、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₂₅、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'ＮＲ₈Ｒ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＯ₂、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＣＮ、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＳＯ₂Ｒ₂₅、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｓ(Ｏ)_mＮＲ₈Ｒ₉、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₃、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃ＯＲ₁₂、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＲ₁₀Ｃ(Z)Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈Ｒ₉、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｃ(＝ＮＯＲ₂₁)Ｒ₁₃、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₂₇)ＮＲ₈Ｒ₉、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＯＣ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀、５−(Ｒ₂₅)−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−(Ｒ₁₂)−５−(Ｒ₁₈Ｒ₁₉)−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり；ここで、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキル基は置換されていてもよく；ｎは０、または１ないし１０の整数であり；ｎ’は、１ないし１０の整数であり；ｍは、０または１もしくは２の整数であり；ｍ’は、１または２の整数であり；ｍ”は、１または２の整数であり；ｍ'''は、０または１の整数であり；ｖは、０または１ないし５の整数であり；ｔは、１，２または３の数であり；Ｒ₃は、−Ｘ_aＰ(Ｚ)(Ｘ_bＲ₁₃)₂またはＱ−(Ｙ₁)_tであり；Ｑは、アリールまたはヘテロアリール基であり；Ｘ_aは、−ＮＲ₈−、−Ｏ−、−Ｓ−、またはＣ_1-4アルキルで置換されていてもよく、−ＮＲ₈−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−により中断されていてもよいＣ_1-10 アルキレン鎖であり；Ｘ_bは、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n−、−ＮＲ₈−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｚは、酸素または硫黄であり；Ｙ₁は、独立して、水素、Ｃ_1-5アルキル、ハロ置換Ｃ_1-5アルキル、ハロゲン、−Ｘ_a−Ｐ(Ｚ)−(Ｘ_bＲ₁₃)₂または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＹ₂から選択され；Ｙ₂は、−ＯＲ₈、−ＮＯ₂、−Ｓ(Ｏ)_m"Ｒ₁₁、−ＳＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_m''ＯＲ₈、 −Ｓ(Ｏ)_mＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｏ(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、 −ＣＯ₂Ｒ₈、−ＣＯ₂(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＣＯＮＲ₈Ｒ₉、−ＺＣ(Ｏ)Ｒ₈、−ＣＮ、 −Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈ＯＲ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m''Ｒ₁₁、 −Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−Ｃ(＝ＮＯＲ₂₁)Ｒ₈、 −ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₅)ＳＲ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＲ₁₅)ＮＲ₈Ｒ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＣＲ₁₄Ｒ₂₄)ＳＲ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＣＲ₁₄Ｒ₂₄)ＮＲ₈Ｒ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₀−Ｃ(＝ＮＲ₁₃)ＮＲ₈Ｒ₉、 −Ｃ(＝ＮＯＲ₁₃)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ(＝ＮＲ₁₃)ＺＲ₁₁、−ＯＣ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、 −ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m"ＣＦ₃、−ＮＲ₁₀Ｃ(Z)ＯＲ₁₀、５−(Ｒ₁₈)−１，２，４− オキサジアゾール−３−イルまたは４−(Ｒ₁₂)−５−(Ｒ₁₈Ｒ₁₉)−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり；Ｒ₄は、フェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イルであり、４−フェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２−イル置換基では、ハロ、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₇Ｒ₁₇、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ₂₃、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m'''ＣＯＲ₃₆、 −ＳＲ₅、−ＳＯＲ₅、−ＯＲ₃₆、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、 −ＺＣ(Ｚ)Ｒ₃₆、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₂₃または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m'''ＮＲ₁₀Ｒ₂₀であり、他の位置の置換ではハロ、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ₈、 −(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_vＣＯＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_mＲ₈、−ＯＲ₈、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_vＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₁₁、 −ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'ＮＲ₇Ｒ₁₇、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ₈または −(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m'ＮＲ₁₆Ｒ₂₆である、その各々が独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく；Ｒ₅は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＮＲ₇ Ｒ₁₇であり(−ＳＮＲ₇Ｒ₁₇であるＳＲ₅および−ＳＯＨである−ＳＯＲ₅を除く) ；Ｒ₆は、Ｃ_1-4アルキル、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4 アルキニルまたはＣ_3-5シクロアルキルであり；Ｒ₇およびＲ₁₇は、各々、独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはＲ₇およびＲ₁₇はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₂₂から選択されるさらなるヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し；Ｒ₈は、水素、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキルまたはＲ₁₁であり；Ｒ₉は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7 シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ₈およびＲ₉はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₂から選択されるさらなるヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成してもよく；Ｒ₁₀およびＲ₂₀は、各々独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ₁₁は、Ｃ_1-10アルキル、ハロ置換−Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10 アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ₁₂は、水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₃または置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、またはＳ(Ｏ)₂Ｒ₂₅であり；Ｒ₁₃は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルであり；Ｒ₁₄およびＲ₂₄は、各々独立して、水素、アルキル、ニトロまたはシアノから選択され；Ｒ₁₅は、水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり；Ｒ₁₆およびＲ₂₆は、各々独立して、水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ_1-4 アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₂から選択されるさらなるヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し；Ｒ₁₈およびＲ₁₉は、各々独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキルまたは一緒になって酸素または硫黄を表し；Ｒ₂₁は、水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、アロイルまたはＣ_1-10アルカノイルであり；Ｒ₂₂は、Ｒ₁₀またはＣ(Ｚ)−Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ₂₃は、Ｃ_1-4アルキル、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-5シクロアルキルであり；Ｒ₃₆は、水素またはＲ₂₃であり；Ｒ₂₅は、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ₂₇は、水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールである］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。式（Ｉ）において、適当なＲ₁基は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４− キノリル、６−イソキノリニル、キナゾリン−４−イル、１−イミダゾリルおよび１−ベンズイミダゾリルを包含し、このうち、４−ピリジル、４−ピリミジニルおよび４−キノリルが好ましい。より好ましくは、Ｒ₁は４−ピリジルまたは４−ピリミジニル基である。すべてのＲ₁基の好ましい置換基は、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、Ｃ_1-4アルキルおよびＮＲ₁₀Ｒ₂₀であり、好ましくは、Ｒ₁₀およびＲ₂₀は水素またはメチル、より好ましくはＲ₁₀およびＲ₂₀は水素である。４−ピリジル誘導体でのＲ₁置換基の好ましい環置換は、２ −メチル−４−ピリジルなどの、２−位である。４−ピリミジニル環での好ましい環置換もまた、２−メチル−ピリミジンまたは２−アミノ−ピリミジンなどの、２−位である。適当には、Ｒ₂は、水素、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＲ₁₂、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキル、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10 アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4 アルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'−ＯＲ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｓ(Ｏ)_mＲ₂₅、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n−ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₂₅、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＲ₈Ｒ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＯ₂、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'ＣＮ、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＳＯ₂Ｒ₂ ₅ 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｓ(Ｏ)_mＮＲ₈Ｒ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n' Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃ＯＲ₁₂、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₃、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈Ｒ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉ 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｃ(＝ＮＯＲ₂₁)Ｒ₁₃、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₂₇)ＮＲ₈Ｒ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＯＣ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉ 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀ 、５−(Ｒ₂₅)−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−(Ｒ₁₂)−５ −(Ｒ₁₈Ｒ₁₉)−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり；ここで、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキル基は置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ₂は、水素、置換されていてもよいヘテロサイクリル環および置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₃基、( ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＲ₈Ｒ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₂₅、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｓ( Ｏ)_mＲ₂₅、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1- ₁₀ アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＯＲ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₃または(ＣＲ₁₀ Ｒ₂₀)_n'Ｃ(＝ＮＯＲ₂₁)Ｒ₁₃である。適当には、Ｒ₂は、水素、置換されていてもよいヘテロサイクリル環および置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、置換されていてもよいＣ_1-10 アルキル、置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₃基、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＲ₈Ｒ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₂₅、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｓ(Ｏ)_m Ｒ₂₅、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-10 アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＯＲ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₃または(ＣＲ₁₀Ｒ₂ ₀ )_n'Ｃ(＝ＮＯＲ₂₁)Ｒ₁₃である。Ｒ₂が置換されていてもよいヘテロサイクリルである場合、該環は、好ましくは、モルホリノ、ピロリジニルまたはピペリジニル基である。該環が置換されていてもよい場合、置換基は、例えばピペリジニル基またはピロール環にある、あるいはその環それ自体の遊離窒素に直接結合していてもよい。好ましくは、該環はピペリジンまたはピロールであり、より好ましくは、ピペリジンである。そのヘテロサイクリル環は、ハロゲン；Ｃ_1-4アルキル；アリール、例えばフェニル；アリールアルキル、例えばベンジル（ここで、アリールまたはアリールアルキル基その物が以下の定義セクションにあるように置換されていてもよい）；Ｃ( Ｏ)ＯＲ₁₃、例えばＣ(Ｏ)Ｃ_1-4アルキルまたはＣ(Ｏ)ＯＨ基；Ｃ(Ｏ)Ｈ；Ｃ(Ｏ) Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_mＣ_1- ₄ アルキル(ここに、ｍは０、１または２である)、ＮＲ₁₀Ｒ₂₀（ここに、Ｒ₁₀およびＲ₂₀は独立して水素またはＣ_1-4アルキルである）により独立して１ないし４回置換されていてもよい。環がピペリジンであるならば、該環は４−位でイミダゾールに結合し、置換基が利用可能な窒素上に直接あること、すなわち、１−ホルミル−４−ピペリジン、１−ベンジル−４−ピペリジン、１−メチル−４−ピペリジン、１−エトキシカルボニル−４−ピペリジンが好ましい。環がアルキル基で置換されており、該環が４−位にて結合している場合、２−または６−位で、あるいは２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジンのようにその両方で置換されていることが好ましい。環がピロールである場合も同様に、該環は３−位でイミダゾールに結合し、置換基が利用可能な窒素に直接結合している。Ｒ₂が置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル基である場合、該環は、好ましくは、モルホリノ、ピロリジニルまたはピペリジニル基である。好ましくは、このアルキル基は、１ないし４個の、さらに好ましくは３または４個の、最も好ましくは３個の炭素原子を有する、例えばプロピル基のような基である。好ましいヘテロサイクリックアルキル基は、限定されるものではないが、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピロリジニルプロピルおよびピペリジニルプロピル基を包含する。本発明のヘテロサイクリック環はまた、ヘテロサイクリルが直接結合することで前記したのと同様に置換されていてもよい。Ｒ₂が置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキルである場合、シクロアルキル基は、好ましくはＣ₅またはＣ₆環であり、その環は、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ;Ｃ_1-10アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ；Ｓ(Ｏ)_mアルキル(ここで、ｍは０、１または２である)、例えばメチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；アミノ、モノ＆ジ−置換アミノ、例えばＮＲ₇Ｒ₁₇基（ここで、Ｒ₇Ｒ₁₇はそれらが結合する窒素と一緒になって環化し、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成する）；Ｃ_1-10アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル；ハロ置換アルキル、例えばＣＦ₃；ヒドロキシ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₃、例えば遊離酸またはメチルエステル誘導体；置換されていてもよいアリール、例えばフェニル；置換されていてもよいアリールアルキル、例えばベンジルまたはフェネチルにより独立して１回またはそれ以上置換されていてもよく、さらにはこれらのアリールまたはアリールアルキル基は、ハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ_1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)_mアルキル；アミノ、モノ＆ジ−置換アミノ、例えばＮＲ₇Ｒ₁₇基；アルキルまたはハロ置換アルキルで１ないし２回置換されていてもよい。Ｒ₂が、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＲ₈Ｒ₉であり、Ｒ₈およびＲ₉が式(Ｉ)について定義したものである場合、好ましくは、Ｒ₈およびＲ₉は、各々独立して、水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキルから選択されるか、または、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ₁₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成してもよい。ある場合には、適当なＲ₂可変基でもある上記に示したヘテロサイクリックＣ_1-10アルキル基と同じ基であり得ることが認識される。好ましくは、Ｒ₈およびＲ₉は、独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、好ましくはメチルまたはベンジルである。好ましくは、ｎなる用語は、１ないし４であり、好ましくは、３または４であり、最も好ましくはプロピル基であるような３である。好ましい基には、アミノプロピル、(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル)アミノプロピル、(Ｎ−フェニル −メチル)アミノ−１−プロピル、またはジエチルアミノプロピルが包含されるが、これに限定されない。Ｒ₂が(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｃ（Ｚ）ＯＲ₁₃基である場合、適当には、Ｒ₁₃は、水素、Ｃ_1-4アルキル、特にメチルである。好ましくは、ｎ’なる用語は、１ないし４であり、より好ましくは、エチルまたはプロピル基であるような２または３である。好ましい基には、カルボキシメチル−１−ブチル、カルボキシ−１−プロピル、または２−アセトキシエチルが包含されるが、これに限定されない。Ｒ₂が(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｓ（Ｏ）_mＲ₂₅基(ｍは０、１または２である)であル場合、好ましくは、Ｒ₁₈はアリール、特にフェニル、またはＣ_1-10アルキル、特にメチルである。好ましくは、ｎなる用語は、１ないし４であり、より好ましくは、エチルまたはプロピル基であるような２または３である。Ｒ₂が(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＯＲ₁₃基である場合、適当にはＲ₁₃は、水素、アリール、特にフェニル、またはＣ_1-10アルキル、特にメチルまたはエチルである。好ましくは、ｎなる用語は、１ないし４であり、より好ましくは、エチルまたはプロピル基であるような２または３である。Ｒ₂が(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₂₅基である場合、適当にはＲ₂₅は、アルキル、特にメチルである。好ましくは、ｎなる用語は、１ないし４であり、より好ましくは、エチルまたはプロピル基であるような２または３である。Ｒ₂が置換されていてもよいアリールである場合、好ましくはアリールはフェニルである。アリール環は、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン(特にフッ素または塩素) 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_tＯＲ₁₃(ここに、ｔは０、または１ないし４の整数である)、−( ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_tＮＲ₁₀Ｒ₂₀(特にアミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ) 、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_tＳ(Ｏ)_mＲ₂₅(ここに、ｍは、０、１または２である)、−ＳＨ、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n−ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈(−ＮＨＣＯ(Ｃ_1-10アルキル )など)、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_mＲ₂₅(−ＮＨＳＯ₂(Ｃ_1-10アルキル)など)から独立して選択される１個またはそれ以上、好ましくは、１個または２個の置換基により置換されていてもよい。好ましくは、フェニルは、３または４−位において、 −(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_tＳ(Ｏ)_mＲ₂₅により置換され、Ｒ₂₅は好ましくはＣ_1-10アルキル、特にメチルである。Ｒ₂が置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基である場合、該環は、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン(特にフッ素または塩素)、(ＣＲ₁₀ Ｒ₂₀)_tＯＲ₁₃、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_tＮＲ₁₀Ｒ₂₀(特にアミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ)、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_tＳ(Ｏ)_mＲ₂₅(ここに、ｍは、０、１または２である)、−ＳＨ、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n−ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈(−ＮＨＣＯ(Ｃ_1-10アルキル)など)、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_mＲ₂₅(−ＮＨＳＯ₂(Ｃ_1-10アルキル)など)、(ｔは０または１ないし４の整数である)から独立して選択される１個またはそれ以上、好ましくは、１個または２個の置換基により置換されていてもよい。当業者においては、Ｒ₂が(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＣ(Ｚ)Ｒ₁₃または(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＣ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉基である場合、安定な化合物を合成できる、好ましくはｎがすくなくとも２である、いかなる同様な基でもよいことが容易に認識されるであろう。好ましくは、Ｒ₂はＣ_1-4アルキル(分岐または非分岐)、メチルチオプロピル、メチルスルフィニルプロピル、アミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノプロピル基、ジエチルアミノプロピル、シクロプロピルメチル、モルホリニルブチル、モルホリニルプロピル、モルホリニルエチル、ピペリジンまたは置換ピペリジンである。より好ましくは、Ｒ₂は、イソプロピル；ブチル；ｔ−ブチル；ｎ−プロピル；メチルチオプロピルまたはメチルスルフィニルプロピル；モルホリノプロピル；モルホリニルブチル；ハロゲン、チオアルキルまたはスルフィニルアルキル(メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル基など) により置換されたフェニル；ピペリジニル；１−ホルミル−４−ピペリジン；１ −ベンジル−４−ピペリジン；１−メチル−４−ピペリジン、または１−エトキシカルボニル−４−ピペリジンである。適当には、Ｒ₃は−Ｘ_aＰ(Ｚ)(Ｘ_bＲ₁₃)₂またはＱ−(Ｙ₁)_tである。好ましくは、Ｒ₃基はＱ−(Ｙ₁)_tであり、Ｑは(非)置換アリールまたはヘテロアリール基である。好ましくは、Ｑがアリールである場合、フェニルであり、Ｑがヘテロアリールである場合、好ましい基には、チエニル、ピロール、ピリジンまたはピリミジンが包含される。より好ましいＱはフェニルである。Ｑは独立してＹ₁により１ないし３回置換される。好ましくは、ｔは１または２である。より好ましくは、Ｒ₃は、モノ置換フェニルであり、置換基は４位に位置する。好ましくは、Ｑはハロゲン、Ｃ_1-5アルキルおよび−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＹ₂(ここにＹ₂は、−ＯＲ₈、−ＮＯ₂、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₁₁、−ＳＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_mＮＲ₈Ｒ₉、− ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｏ(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、−ＣＯ₂Ｒ₈、−ＣＯ₂(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＣＯＮＲ₈Ｒ₉、−ＣＮ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_mＲ₁₁、 −ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈ＯＲ₉、−Ｎ(ＯＲ₂₁ )Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ_I0Ｃ(＝ＮＲ₁₅)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ(＝ＮＯＲ₁₃)ＮＲ₈Ｒ₉ 、５−(Ｒ₁₈)−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルおよび４−(Ｒ₁₂)− ５−(Ｒ₁₈Ｒ₁₉)−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである)を包含する１または２個の置換基により置換される。アリールまたはヘテロアリール基Ｑがモノ−置換されている場合のＲ₃において用いる好ましい置換基Ｙ₁は、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＹ₂(ここに、ｎは０、１、２または３、好ましくは０または１であり；Ｙ₂は−ＯＲ₈(特にＲ₈は水素またはＣ_1- ₁₀ アルキルである))；−ＮＯ₂；−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₁₁(特にＲ₁₁はＣ_1-10アルキルである)；−ＳＲ₈(特にＲ₈はＣ_1-10アルキルである)；−Ｓ(Ｏ)_mＮＲ₈Ｒ₉(特にＲ₈およびＲ₉は各々水素またはＣ_1-10アルキルであるか、または、Ｒ₈およびＲ₉はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₂から選択される別のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成し、ｍは２である)；ｎ ’は１ないし１０であり；−ＮＲ₈Ｒ₉(特に、Ｒ₈およびＲ₉は、各々水素、メチルまたはベンジルであるか、または、Ｒ₈およびＲ₉はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₂から選択される別のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成する)；−Ｏ(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₈Ｒ₉(特にＲ₈およびＲ₉は、各々Ｃ_1-10アルキルである)；−Ｃ(Ｏ)Ｒ₈(特に、Ｒ₈は水素またはＣ₁ _-10 アルキルである);−ＣＯ₂Ｒ₈(特に、Ｒ₈は水素またはＣ_1-10アルキルである)；−ＣＯ₂(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'ＣＯＮＲ₈Ｒ₉(特に、Ｒ₈およびＲ₉は水素またはＣ_1-10アルキルである)；−ＣＮ；−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉(特にＲ₈およびＲ₉は、水素またはＣ_1-10アルキルである)；−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_mＲ₁₁(特にＲ₁₀は水素またはＣ_1-10アルキルであり、Ｒ₁₁はＣ_1-10アルキルであるかまたはハロ置換である)；−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈(特にＲ₈はＣ_1-10アルキルであり、Ｒ₁₀は水素であり、Ｚは酸素である)；−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈ＯＲ₉(特にＲ₈およびＲ₉は各々水素であり、Ｚは酸素である)；−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉(特に、Ｒ₈、Ｒ₉は各々水素またはＣ_1- ₁₀ アルキルであり、Ｚは酸素である)；−Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉(特に、Ｒ₈ 、Ｒ₉およびＲ₂₁は各々水素またはＣ_1-10アルキルであり、Ｚは酸素である)；− Ｃ(＝ＮＯＲ₁₃)ＮＲ₈Ｒ₉(特にＲ₈、Ｒ₉およびＲ₁₃は各々水素である)；−ＮＲ₁₀ Ｃ(＝ＮＲ₁₅)ＮＲ₈Ｒ₉(特に、Ｒ₈およびＲ₉は、水素、Ｃ_1-10アルキルまたはアリールアルキルであり、Ｒ₁₅はシアノである)；および５−(Ｒ₁₈)−１，２，４ −オキサジアゾール−３−イルおよび４−(Ｒ₁₂)−５−(Ｒ₁₈Ｒ₁₉)−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル(特に、Ｒ₁₂は水素であり、Ｒ₁₈およびＲ₁₉は各々水素またはＣ_1-10アルキルであるか一緒になってオキソである)を包含する。アリールまたはヘテロアリール基Ｑがジ−置換されている場合のＲ₃において用いる好ましい置換基には、Ｑがモノ置換されている場合において用いるものとして本明細書で前記に挙げた置換基、さらに、ハロゲンおよびＣ_1-10アルキルを包含する。Ｒ₃が２または３個の置換基で置換されたフェニルである場合、好ましくはアルキル基は、１ないし３個の炭素、好ましくは１つの炭素を有する。２個の置換基の好ましい環の位置は、３−および４−位であり、３個の置換基の位置は、３−、４−および５−位である。３−および５−位の置換基は、好ましくは、Ｃ_1-2アルキル、例えばメチル、またはハロゲン、例えば臭素、フッ素または塩素であり、一方、４−位の置換基は、好ましくはヒドロキシルである。より好ましくは、Ｙ₁が(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_mＹ₂であるＲ₃置換基の場合、ｎは０または１であり、Ｙ₂は−ＯＨＮ−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₁₁(特に、Ｒ₁₁はＣ_1-10アルキルである )；−ＳＲ₈(特にＲ₈は、Ｃ_1-10アルキルである)；−ＮＲ₈Ｒ₉(特にＲ₈およびＲ₉は水素、アルキル、アリールアルキル、またはアリールであるか、または、Ｒ₈およびＲ₉はそれらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホニル環を形成し、より好ましくは、ＮＲ₈Ｒ₉基におけるＲ₈ およびＲ₉なる用語は、水素、メチルまたはベンジルである)；−ＣＯ₂Ｒ₈(特にＲ₈は、水素またはＣ_1-10アルキルである)；−Ｓ(Ｏ)_m'ＮＲ₈Ｒ₉(特にＲ₈およびＲ₉は、各々水素またはＣ_1-10アルキルである)；−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_mＲ₁₁(特にＲ₁₀ は水素であり、Ｒ₁₁はＣ_1-10アルキルである)、または５−(Ｒ₁₈)−１，２，４ −オキサジアゾール−３−イルおよび４−(Ｒ₁₂)−５−(Ｒ₁₈Ｒ₁₉)−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである(特にＲ₁₂は水素であり、Ｒ₁₈およびＲ₁₉は、水素またはＣ_1-10アルキルであるか、または一緒になってオキソである）。Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₉またはＲ₁₁におけるような置換基としてアルケニルまたはアルキニル基がある本発明のすべての例において、好ましくは、不飽和連結基、すなわち、ビニレンまたはアセチレン連結基は、窒素、酸素または硫黄部分に直接結合しない(例えば、Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈ＯＲ₉、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉またはＯＲ₈などのＹ₂において)。本明細書にて用いる場合、「置換されていてもよい」とは、特記しない限り、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ；Ｓ(Ｏ)_m アルキル(ここで、ｍは０、１または２である)、例えばメチルチオ、メルスルフィニルまたはメチルスルホニル；アミノ、モノ＆ジ−Ｃ_1-6アルキル置換アミノ、例えばＮＲ₇Ｒ₁₇基であるか、またはそのＲ₇Ｒ₁₇はそれらが結合する窒素と一緒になって環化し、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員環を形成し；Ｃ_1-10アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ− ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、例えばＣＦ₃；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ；置換されていてもよいアリール、例えばフェニル；または置換されていてもよいアリールアルキル、例えばベンジルまたはフェネチルなどの基で置換されていてもよく、これらのアリール基は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ_1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)_mアルキル；アミノ、モノ＆ジ−置換アミノ、例えばＮＲ₇Ｒ₁₇基；Ｃ_1-10アルキルまたはＣＦ₃で１ないし２回置換されていてもよいことを意味する。Ｒ₃がイミダゾール環に直接結合するか、あるいはアリールまたはヘテロアリール基を介して間接的に結合する、Ｘ_a−Ｐ(Ｚ)(Ｘ_bＲ₁₃)₂基を含む場合、適当には、好ましい基が−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ₁₃)₂および−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₁₃ )₂を包含するように、Ｘ_aは酸素または酸素により中断されていてもよいＣ_1-4アルキレン、例えば、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−であり、ＺおよびＸ_bは、各々酸素である。Ｒ₄が、４−フェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２−イル基である場合のＲ₄の好ましい置換基は、ハロゲン、−ＳＲ₅、−ＳＯＲ₅、−ＯＲ₃ ₆ または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m'''ＮＲ₁₀Ｒ₂₀から、その各々が独立して選択される、１または２個の置換基であり、これらの環の他の位置の置換基はハロゲン、−Ｓ (Ｏ)_mＲ₈、−ＯＲ₈、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m'ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、および −ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₁₁である。フェニルおよびナフト−１−イルの４−位およびナフト−２−イルの５−位の好ましい置換基には、ハロゲン（特にフッ素および塩素）および−ＳＲ₅および−ＳＯＲ₅（ここにＲ₅は好ましくはＣ_1-2アルキル、より好ましくはメチルである）が包含され、このうちフッ素がもっとも好ましい。フェニルおよびナフト−１−イルの３−位の好ましい置換基には、ハロゲン( 特に塩素)；−ＯＲ₈(特にＣ_1-4アルコキシ)；アミノ；−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈(特に −ＮＨＣＯ(Ｃ_1-10アルキル))、および−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₁₁(特に−ＮＨＳＯ₂( Ｃ_1-10アルキル))が包含される。好ましくは、Ｒ₄基は非置換または置換フェニル基である。より好ましくは、Ｒ₄は、フェニルまたはフッ素で４−位置換および／またはフッ素、塩素、Ｃ_1-4アルコキシ、メタンスルホンアミドまたはアセトアミドで３−位置換されたフェニルである。式(Ｉ)の好ましい群は、Ｒ₂が置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリックアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂ ₀ )_n'ＯＲ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｓ(Ｏ)_mＲ₂₅、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＲ₈Ｒ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀ ）_n'Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'，ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₂₅、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｃ( Ｚ)Ｒ₁₃または(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｃ(＝ＮＯＲ₂₁)Ｒ₁₃であり；Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₄が式(Ｉ)における記載と同意義である化合物である。より好ましい化合物は、Ｒ₂が４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−メチル− ４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ピロリジニル−シクロヘキシル、４−メチル−４−アミノシクロヘキシル、４−メチル−４−アセトアミドシクロヘキシル、４−ケトシクロヘキシル、４−オキシラニルまたは４−ヒドロキシ−４−（１ −プロピニル）シクロヘキシル、モルホリニルブチル、モルホリニルプロピル、モルホリニルエチル、１−ホルミル−４−ピペリジニル、１−ベンジル−４−ピペリジニル、１−メチル−４−ピペリジニル、１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル、ハロゲン、チオアルキルまたはスルフィニルアルキル（メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル基など）により置換されたフェニルであり；Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₄が式（Ｉ）における記載と同意義である化合物である。適当な医薬上許容される塩は、当業者に周知のものであり、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機および有機酸の塩基性塩を包含する。加えて、例えば、Ｒ₃におけるＹ₁がカルボキシ基を含む場合、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は医薬上許容されるカチオンで形成されてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第４アンモニウムカチオンを包含する。以下の用語は本明細書において用いる場合、次のものを意味する：・「ハロ」とは、すべてのハロゲン、即ち、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素をいう。・「Ｃ_1-10アルキル」または「アルキル」は、鎖長が特記されていない場合、炭素数１〜１０の直鎖および分枝鎖基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを包含するが、これに限定されない。・「シクロアルキル」なる用語は本明細書において用いた場合、好ましくは３ないし８個の炭素原子を有する環状基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含するが、これに限定されない。・「シクロアルケニル」なる用語は本明細書において用いた場合、少なくとも１個の不飽和結合を含む、好ましくは５ないし８個の炭素原子を有する環状基を意味し、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを包含するが、これに限定されない。・「アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。・「ヘテロアリール」（それ単独でまたは「ヘテロアリールオキシ」などの組合せにおいて）は、ピロール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールまたはベンズイミダゾールなど（これに限定されない）の、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５ないし１０員の芳香族環系を意味する。・「ヘテロサイクリック」（それ単独でまたは「ヘテロサイクリルアルキル」などの組合せにおいて）は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリジンまたはピラゾリジンなど（これに限定されない）の、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む、飽和または全体的もしくは部分的に不飽和の４ないし１０員環系をいう。・「アロイル」は、Ｃ(Ｏ)Ａｒをいい、ここでＡｒは前記したフェニル、ナフチルまたはアリールアルキル誘導体であり、かかる基はベンジルおよびフェネチルを包含するが、これに限定されない。・「アルカノイル」は、Ｃ(Ｏ)Ｃ_1-10アルキルをいい、ここでアルキルは前記と同意義である。・「スルフィニル」は対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)をいい、「チオ」なる用語はスルフィドをいう。・「アラルキル」、「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリックアルキル」なる用語は、本明細書において用いる場合、特記しない限り、前記のＣ_1-4 アルキルに結合した、それぞれ前記したアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基を意味する。本発明の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有していてもよく、ラセミまたは光学活性な形態で存在しうる。これらの化合物はすべて本発明の範囲内に含まれる。本明細書における命名には、式（Ｉ）の化合物を以下：に応じる位置で命名する。式（Ｉ）の代表的化合物として：２−(４−シアノフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル) −１Ｈ−イミダゾール１−メチル−２−(４−メトキシフェニル)−４−フェニル−５−(４−ピリジル) −イミダゾール２−(４−シアノフェニル)−１−メチル−４−フェニル−５(４−ピリジル)イミダゾール２−(４−アミノメチルフェニル)−１−メチル４−フェニル−５−(４−ピリジル)−イミダゾール４−[１−メチル−４−フェニル−５(４−ピリジル)−イミダゾール−２−イル］安息香酸、ナトリウム塩２−(４−アセトアミドメチルフェニル)−１−メチル−４−フェニル−５−(４ −ピリジル)イミダゾールメチル−４−［１−メチル−４−フェニル−５−(４−ピリジル)−イミダゾール −２−イル］ベンゾエート４−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−１−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ヒドロキシフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール４−［４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール −２−イル］安息香酸２−(４−シアノフェニル)４−(４−フルオロフェニル)−１−Ｎ−ヒドロキシ− ５−(４−ピリジル)イミダゾール２−(４−アミノメチルフェニル)４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール２−(４−シアノフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−１−ヒドロキシ −５−(４−キノリル)イミダゾール２−(４−シアノフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−キノリル) −１Ｈ−イミダゾール２−(３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾールエチル４−［４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−ベンゾエート２−［３，５−ジメチル４−ヒドロキシ(フェニル)］−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール４−(４−フルオロフェニル−９−(２−ヒドロキシフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−メチルチオフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾールメチル４−[４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾエート４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−メチルスルホニルフェニル)−５−(４ −ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−メチルスルフィニルフェニル)−５−( ４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾールＮ，Ｎ−ジメチル−４−［４−(４−フルオロフェニル−５−(４−ピリジル)− １Ｈ−イミダゾール−２−イル］ベンズアミド２−[(４−Ｎ，Ｎ−ジメチル)アミノメチルフェニル］−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール２−［４−(ジメチルアミノ)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４ −ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−２−フェニル−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール２−［４−(３−ジメチルアミノプロポキシ)フェニル］−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ニトロフェニル)−５−(４−ピリジル) −１Ｈ−イミダゾールＮ，Ｎ−ジメチル４−［２−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ベンゾイル−オキシアセトアミド２−(４−アミノフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル) −１Ｈ−イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−メタンスルホンアミドフェニル)−５− (４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール４−[４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール −２−イル］フェニル−スルホンアミドＮ’−シアノ−Ｎ−４−[４−(フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ −イミダゾール−２−イル］ベンジルグアニジン２−［４−(メタンスルホンアミド)メチルフェニル］−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−メトキシフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール２−(４−アミノ−３−ヨードフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾールＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−［４−(４−フルオロフェニル−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ベンズアミド２−［４−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル)アミノメチルフェニル］−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−１−ヒドロキシ−２−(４−メチルチオフェニル)−５−(４−キノリル)イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−メチルチオフェニル)−５−(４−キノリル)−１Ｈ−イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−メチルスルフィニルフェニル)−５−( ４−キノリル)−１Ｈ−イミダゾール４−(３−クロロフェニル)−２−(４−メチルスルフィニルフェニル)−５−(４ −ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール４−(３−クロロフェニル)−Ｎ−１−ヒドロキシ−２−(４−メチル−チオフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール４−(３−クロロフェニル)−２−(４−メチルチオフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ホルムアミドメチルフェニル)−５−( ４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール４−［４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール −２−イル］−ベンゾヒドロキム酸Ｏ−ベンジル−４−［４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ −イミダゾール−２−イル］−ベンゾヒドロキサム酸４−［４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール −２−イル］ベンズアミドキシムＮ”−メチル−Ｎ’−シアノ−Ｎ−［４−(４−フルオロフェニル)−５−(４− ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ベンジルグアニジンＮ−１−ヒドロキシ−４−(３−メトキシフェニル)−２−(４−メチルチオフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール４−(３−メトキシフェニル)−２−(４−メチルチオフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール４−(３−メトキシフェニル)−２−(４−メチルスルフィニルフェニル)−５−( ４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾールモルホリノ−４−［４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ− イミダゾール−２−イル］ベンズアミド４−(４−フルオロフェニル)−５−［４−(２−メチルピリジル)]−２−(４−メチルチオフェニル)−１Ｈ−イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−５−［４−(２−メチルピリジル)]−２−(４−メチルスルフィニルフェニル)−１Ｈ−イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−Ｉ−ヒドロキシ−５−(４−ピリミジニル)− イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−メチルチオフェニル)−５−(４−ピリミジニル)−１Ｈ−イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−メチルスルフィニルフェニル)−５−( ４−ピリミジニル)−１Ｈ−イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−メチルスルホニルフェニル)−５−(４ −ピリミジニル)−１Ｈ−イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−モルホリノメチルフェニル)−５−(４ −ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ヒドロキシメチル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール４−［４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール −２−イル］−ベンズアルデヒド４−(２−メトキシフェニル)−２−(４−メチルスルフィニルフェニル)−５−( ４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾールＮ−１−ヒドロキシ−４−(２−メトキシフェニル)−２−(４−メチルチオ−フェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール４−(２−メトキシフェニル)−２−(４−メチルチオフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール３−［４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール −２−イル］フェニル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール３−［４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール −２−イル］フェニル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール４−(３−アミノフェニル)−２−(４−メチルチオフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾールＮ−１−ヒドロキシ−２−(４−メチルチオフェニル)−４−(３−ニトロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール２−(４−メチルチオフェニル)−４−(３−ニトロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール４−(３−メタンスルホンアミドフェニル)−２−(４−メチルチオフェニル)−５ −(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール３−［４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール −２−イル］フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−(４Ｈ)−オン４− (３−アセトアミドフェニル)−２−(４−メチルチオフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−１−Ｎ−ヒドロキシ−５−［４−(２−メチルピリジル)］−２−(４−メチルチオフェニル)−イミダゾール３−［４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール −２−イル］−フェニル−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，２，４− オキサジアゾールＮ−ヒドロキシ−Ｎ−１−[４−[４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]フェニル]エチル]尿素Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−[４−[４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル) −１Ｈ−イミダゾール−９−イル]フェニル]−メチル尿素４−(３−メチルチオフェニル)−２−(４−モルホリノメチルフェニル)−５−( ４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール４−(３−メチルスルフィニルフェニル)−２−(４−モルホリノメチルフェニル) −５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール４−(３−メタンスルホンアミドフェニル)−２−(４−メチルスルフィニルフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール２−(４−エチルチオフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール２−(４−エチルスルフィニルフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−２−[(４−(４−メチル−１−ピペリジニル)−スルホニル−フェニル]−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−２−［４−(Ｎ−メチルメタンスルホンアミド)− メチルフェニル］−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾールジエチル［Ｉ−メチル−４−フェニル−５−(４−ピリジル)−イミダゾール−２ −イル］メトキシ］メチルホスホネート４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−メチルチオフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−２−(３−メチルチオフェニル)−５−(４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−２−(３−メチルスルフィニルフェニル)−５−( ４−ピリジル)−１Ｈ−イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−メトキシフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−メチルスルフィニルフェニル)−１−( Ｎ−モルホリノプロピル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−メチルチオフェニル)−１−(Ｎ−モルホリノプロピル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−メチルスルホニルフェニル)−１−(Ｎ −モルホリノプロピル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−１−(メチルチオ−１−プロピル)−２−([４−Ｎ −モルホリノメチル]フェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−１−(メチルスルフィニル−１−プロピル)−２− ([４−Ｎ−モルホリノメチル]フェニル)５−(４−ピリジル)イミダゾール４−(４−フルオロフェニル)−Ｉ−(メチルスルホニル−１−プロピル)−２−([ ４−Ｎ−モルホリノメチル]フェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾールおよびそれらの医薬上許容される塩が包含される。式（Ｉ）の化合物は、イミダゾール誘導体であり、当業者に周知の方法、例えば、Comprehensive Heterocyclic Chemistry，ed Katritzky and Rees，Pergamo n Press，1984，5，457-497に記載される方法を用いて、市販されているかまたは周知の方法に類似した方法により調製できる出発物質から容易に調製できる。多くのかかる合成におけるキーステップは、式（Ｉ）の化合物を得るための、中心のイミダゾール核の形成である。適当な方法は、なかでも、米国特許第３７０７４７５および３９４０４８６（これらを出典明示により本明細書中に含める）に記載されている。これらの特許は、α−ジケトンおよびα−ヒドロキシケトン（ベンゾイン）の合成、ならびに、イミダゾールおよびＮ−ヒドロキシイミダゾールの調製におけるそれらの使用を記載する。この後、さらなる式（Ｉ）の化合物を、通常の官能基変換方法を用いて、基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄における置換基を操作して得ることができる。式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、ＵＳＳＮ０８／２７７８０４（１９９４年７月２０日出願、この開示を出典明示により本明細書中に含める）にも記載される。治療方法式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物における、神経外傷事象、例えば閉鎖頭部損傷により悪化または引き起こされる疾患の予防的または治療的処置用医薬の製造において用いることができる。式（Ｉ）の化合物は前炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦを抑制でき、したがって治療において有用である。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカイン、ならびに他の白血球由来のサイトカインは、広範囲に及ぶ病態および症状の重要かつ臨界的な炎症メディエイターである。これらの前炎症性サイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽減および緩和するのに有用である。したがって、本発明は神経外傷性疾患の治療を必要とする哺乳動物における該疾患の治療法であって、有効量のＣＳＡＩＤ^TMサイトカイン抑制化合物、すなわちＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼの阻害剤である化合物を該哺乳動物に投与することからなる方法を提供するものである。好ましくは、そのサイトカイン阻害剤は式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。式（Ｉ）の化合物がサイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦならびにＣＮＳＰ／ｐ３８の阻害剤であるという知見は、式（Ｉ）の化合物の、本明細書に記載のインビトロアッセイにおけるＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦの生成に対する作用に基づくか、あるいはまた本明細書に記載のＣＢＳＰについてのキナーゼまたは結合アッセイに基づくものである。本明細書において用いる場合、「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の産生を阻害する」なる語は、（ａ）単球またはマクロファージ（これに限定されない）を含め、すべての細胞によるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）のインビボ放出を阻害することによる、ヒトにおけるサイトカインの過度のインビボレベルを正常または正常以下のレベルに減少させること；（ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過度のインビボレベルを、正常または正常以下のレベルにダウンレギュレーションすること；（ｃ）翻訳後事象としてのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）を直接合成を阻害することでダウンレギュレーションすること；または（ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ −８またはＴＮＦ）の過度のインビボレベルを正常または正常以下のレベルにダウンレギュレーションすることを意味する。本明細書において用いる場合、「サイトカイン干渉量」、または「サイトカイン抑制量」なる用語は、過度または未調節サイトカイン産生により悪化するかまたは起こる病態の予防または治療のために患者に投与された場合、サイトカインのインビボレベルを正常または正常以下のレベルへ減少させる式（Ｉ）の化合物の有効量を意味する。本明細書にて用いる場合、「ＣＳＢＰ、ｐ３８またはＲＫキナーゼ」なる語は、数箇所の研究室で独立して同定され、ＷＯ９５／０７９２２に詳細に記載されている、ＭＡＰキナーゼ科のメンバーを意味する。この新規タンパク質キナーゼの二重リン酸化による活性化は、例えば物理化学的ストレスおよびリポ多糖類またはインターロイキン−１および腫瘍壊死因子などの前炎症性サイトカインでの処理などの、広範囲に及ぶ刺激によって刺激した異なる細胞系において観察されている。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療において用いるために、通常これを標準的医薬的手法にしたがって医薬組成物に処方する。したがって、本発明はさらに、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物に関する。式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物は、薬剤投与に通常用いられるいかなる経路、例えば経口、局所、非経口または吸入によっても都合よく投与される。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を常法にしたがって標準的医薬担体と組合せることにより調製される通常の投与形態で投与される。式（Ｉ）の化合物はさらに既知の第二の治療的に活性な化合物と組合せて通常の投与量で投与できる。これらの方法は、成分を、所望される調製物に適するように、混合し、造粒しおよび圧縮するか、または溶解することからなっていてもよい。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、組合せる活性成分の量、投与経路および他の周知の要因に依存すると考えられる。担体は、処方の他の成分と適合し、摂取者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体の例はラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤は、当該分野で周知のグリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの遅延性物質を単独またはワックスと共に含んでもよい。広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる場合、調製物は、錠剤にしたり、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセル中に入れたり、トローチまたはロゼンジの形態にできる。固体担体の量は広範囲に変化するが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプルなどの滅菌性の注射可能な液体または非水性液体懸濁剤の形態にされる。式（Ｉ）の化合物は局所的に、即ち非全身性投与により投与できる。これは、式（Ｉ）の化合物の外部から表皮へまたは口腔内への塗布、およびこのような化合物の耳、目および鼻への点滴注入を包含し、化合物が有意に血流に入らないようにする。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味する。局所投与に適した処方は炎症部位に皮膚を通して浸透するのに適した液体または半液体調製物、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。局所投与の場合、活性成分が処方の０．００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば１％から２重量％を構成してもよい。しかし、処方の１０％ｗ／ｗ程度の量であってもよいが、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０．１％ないし１％ｗ／ｗである。本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼用ローションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌性水溶液で構成され、滴剤調製に類似する方法により調製される。皮膚に塗布するためのローションまたはリニメントはさらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤および／またはグリセロールなどの保湿剤あるいはヒマシ油または落花生油などの油を含んでいてもよい。本発明のクリーム、軟膏またはペーストは外部塗布するための活性成分の半固体処方である。これらは、活性成分を微細化または粉末化した形態で、単独または水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グリース状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭化水素、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸；漿剤；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマシ油またはオリーブ油などの天然源の油；羊毛脂またはその誘導体またはステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸などを、アルコール、例えばプロピレングリコールまたはマクロゲルとともに含んでもよい。処方は適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を含んでいてもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セルロース誘導体または無機物質、例えば珪質性シリカおよび他の成分、例えばラノリンを配合してもよい。本発明の滴剤は、滅菌の水性または油性溶液あるいは懸濁液から構成されていてもよく、活性成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好ましくは界面活性剤を含む適当な水溶液に溶かすことにより調製される。ついで、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、オートクレーブに付すか、または９８〜１００℃に半時間維持することにより滅菌処理する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移してもよい。滴剤に配合するのに適した殺菌剤または殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、ベンズアルコニウムクロリド（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。式（Ｉ）の化合物は、非経口的、即ち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の非経口投与が一般に好ましい。このような投与に適当な投与形は常法により調製される。式（Ｉ）の化合物はさらに、吸入、即ち鼻腔内または経口吸入投与によっても投与できる。かかる投与に適した投与形、例えばエアゾル処方または計量器付き吸入器は常法により調製される。式（Ｉ）の化合物を本明細書に開示される方法に用いる場合、一日の経口投与量は、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０.１ないし約８０ｍｇ、好ましくは約０. ２ないし３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５ｍｇないし１５ｍｇである。一日の非経口投与量は体重１ｋｇ当たり約０.１ないし約８０ｍｇ、好ましくは約０.２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０.５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇである。一日の局所投与量は好ましくは０.１ｍｇないし１５０ｍｇであり、一日に１ないし４回、好ましくは２または３回投与する。一日の吸入量は、好ましくは一日当たり約０.０１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適量および各投与の間隔は、治療する症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療する患者により決定され、このような最適値は通常の技術により決定できることは当業者には理解できるであろう。また、最適の治療法、即ち、特定の日数の間、一日に投与される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、通常の治療決定試験を用いて当業者により確認できることも、当業者には理解できるであろう。本発明を以下の実施例を参考に記載するが、それは単なる例示にすぎず、本発明の範囲を何ら限定するものではない。生物学的実施例本発明の化合物のサイトカイン阻害効果を以下のインビトロアッセイにより測定した：インターロイキン−１（ＩＬ−1）ヒト末梢血単球を、Colottaら、J Immunol，132，936（1984）の方法にしたがって、ボランティアドナー由来の新鮮な血液調製物、または血液銀行にあるバフィーコートから単離して精製した。これらの単球（１×１０⁶）を２４ウェルプレートに１ウェル当たり１−２ｘ１０⁶／ｍｌの濃度でプレートした。細胞を２時間付着させ、その後非付着性細胞を穏やかに洗浄することにより除去した。ついで、リポ多糖類（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加する約１時間前に、試験化合物をその細胞に添加し、培養物をさらに２４時間３７℃でインキュベートした。その最後に、培養上清を除去し、細胞およびすべての組織片を清澄化した。培養上清を Simonら、J．Immunol．Methods，84，85，(1985)（ＩＬ−1のＡ２３１８７イオノフォアと共同してインターロイキン２産生細胞系（ＥＬ−４）を刺激してＩＬ −2を分泌する能力に基づく］の方法、またはLeeら、J．Immuno Therapy，6(1) ，1-12(1990)（ＥＬＩＳＡアッセイ）の方法のいずれかにより直ちにIL−１生物学的活性に関してアッセイした。本明細書の式（Ｉ）で示される化合物の多くは、ヒト単球により産生されるインビトロＩＬ−１の阻害剤であることが明らかにされた。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）：ヒト末梢血単球をColotta，R．ら、J．Immunol，132(2)，936（1984）の方法にしたがって、血液銀行バフィーコートまたは血小板伝動残渣のいずれかから単離し、精製した。単球を１×１０⁶細胞／ｍｌ培地／ウェルの密度で２４ウェルマルチディッシュにプレートした。細胞を１時間付着させ、その後上清を吸引し、１％ウシ胎仔血清＋ペニシリンおよびストレプトマイシン（１０単位／ｍｌ）を含有する新鮮な培地(１ｍｌ、ＲＰＭＩ−１６４０、Whitaker Biomedical Produ cts，Whitaker，ＣＡ)を添加した。細胞を１ｎＭないし１０ｍＭの用量範囲（化合物をジメチルスルホキシド／エタノール中に溶解して、培養基中の最終溶媒濃度が０.５％ジメチルスルホキシド／０.５％エタノールになるようにした）の試験化合物の存在下または不在下で４５分間インキュベートした。ついで、細菌性リポ多糖類（イー・コリ０５５：Ｂ５[LPS]、Sigma Chemicals Co．より入手）を添加し(１０ｍｌリン酸緩衝セイライン中１００ｎｇ／ｍｌ)、培養物を１６ないし１８時間３７℃で５％ＣＯ₂インキュベーター中でインキュベートした。インキュベーション期間の最後に、培養上清を細胞から除去し、３０００ｒｐｍで遠心分離して、細胞片を除去した。ついで上清を放射性免疫アッセイまたはＥＬＩＳＡアッセイのいずれかを用いてＷＯ９２／１０１９０およびBeckerら、J．I mmunol，1991，147，4307に記載されているように、ＴＮＦ活性に関して試験した。式（Ｉ）の化合物はヒト単球により産生されるインビトロＴＮＦの阻害剤であることが証明された。ＩＬ−１およびＴＮＦ阻害剤活性は、アラキドン酸代謝阻害の媒介において式（Ｉ）の化合物の特性と関連はないようである。さらには、強力なシクロオキシゲナーゼおよび／またはリポキシゲナーゼ阻害活性を有する非ステロイド系抗炎症薬による、プロスタグランジンの産生および／またはロイコトリエン合成を阻害する能力は、該化合物がまた非毒性用量で必ずしもＴＮＦまたはＩＬ−１産生を阻害しないことを意味する。インターロイキン−８（ＩＬ−８）プライマリーヒト臍帯内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）(Cell Systems、Kirland、Wa) を１５％ウシ胎児血清および１％ＣＳ−ＨＢＧＦ（ＦＧＦおよびヘパリンからなる）を補足した培養基に維持する。ついで、該細胞を２０倍に希釈し、ゼラチン被覆した９６−ウェルプレートに置く(２５０μｌ)。使用前に、培養基を新鮮な培地（２００μｌ）と置き換える。次に、緩衝液または試験化合物（２５μｌ、１および１０μＭの間の濃度）を４部のウェルの各ウェルに加え、そのプレートを５％ＣＯ₂の雰囲気下、３７℃の加湿インキュベーター中にて６時間インキュベートする。インキュベーションの最後に、上清を取り出し、Ｒ＆Ｄ System(Mi nneapolis、MN)より入手したＩＬ−８ＥＬＩＳＡキットを用いてＩＬ−８濃度についてアッセイする。データはすべて、標準曲線に基づいて複数の試料の平均値（ｎｇ／ｍｌ）として表す。ＩＣ₅₀は、適宜、非線形回帰分析により得られる。サイトカイン特異的結合タンパク質アッセイ構造活性の実験のための再現性の高い一次スクリーンを得るのに、放射性競合結合アッセイが開発された。このアッセイは、サイトカイン源として新たに単離したヒト単球を用いる通常の生物検定およびこれを定量するＥＬＩＳＡアッセイよりも多くの利点を提供する。ずっと簡易なアッセイである以外に、該結合アッセイは生物検定の結果と高度に相関することが確認されている。特異的かつ再現可能なサイトカイン阻害剤結合アッセイをＴＨＰ．１細胞および放射性標識化合物からの可溶性サイトソルフラクションを用いて開発した。特許出願番号ＵＳＳＮＯ８／１２３１７５(Leeら、１９９３年９月出願、ＵＳＳＮ)；ＰＣＴ９４／１０５２９(Leeら、１９９４年９月１６日出願)およびLeeら、Nature 300，n(72 )，739-746)(１９９４年１２月)(その開示を出典明示によりその全体を本発明の一部とする)は、サイトカイン特異的結合タンパク質（以下ＣＳＢＰと称する）と相互作用し、結合する化合物を同定するための薬剤をスクリーニングする方法を記載している。しかしながら、本発明の目的のためには、結合タンパク質は溶液中単離形態であるかまたは固定化形態であり、あるいは遺伝子操作してファージディスプレーシステム中または融合タンパク質として組み換え宿主細胞の表面上で発現させる。別法として、ＣＳＢＰを含む全細胞またはサイトソルフラクションをスクリーニングプロトコールにおいて用いる。結合タンパク質の形態にかかわらず、化合物／結合タンパク質の複合体を形成するのに十分な条件下で複数の化合物を結合タンパク質と接触させ、前記複合体を形成、向上または干渉できる化合物を検出する。式（Ｉ）で示される化合物はすべて、この検定にて活性であり、一般にＩＣ₅₀＜５０μＭであることがわかった。ＣＳＢＰキナーゼアッセイ：このアッセイは、以下の配列：ＫＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ（残基６６１−６８１）を有する表皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）−由来ペプチド（Ｔ６６９）における³²Ｐの［ａ−³²Ｐ］ＡＴＰからトレオニン残基へのＣＳＢＰ−触媒転移を測定するものである。(Gallagherら、“Regulation of St ress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles:Inhibition of C SPB Kinase”，BioOrganic & Medicinal Chemistry，１９９６発行を参照のこと。キナーゼ反応（総体積３０μｌ）は：２５ｍＭ Hepes緩衝液、ｐＨ７.５；１０ｍＭＭｇＣｌ₂；１７０μＭＡＴＰ⁽¹⁾；１０μＭＮａオルトバナデート；０.４ｍＭＴ６６９ペプチド；および２０−８０ｎｇの酵母発現の精製されたＣＳＢＰ２を含有する(Leeら、Nature 300，n(72)739-746(1994年12月)を参照のこと)。化合物（[６Ｘ]ストック⁽²⁾から５μｌ）を酵素およびペプチドと共に³²Ｐ／ＭｇＡＴＰとの反応の開始前に２０分間氷上で予めインキュベートする。反応を３０℃で１０分間インキュベートし、１０μの０.３Ｍリン酸を添加することにより停止させる。³²Ｐ標識したペプチドを、３０μｌ反応混合物をスポットすることによりホスホセルロース（Wattman、ｐ８１）フィルター上で分離する。フィルターを７５ｍＭリン酸で３回、続いてＨ₂Ｏで２回洗浄し、³²Ｐについて計数する。（１）ＡＴＰについてＣＳＢＰのＫｍを１７０μＭであると決定した。したがって、化合物をＡＴＰのＫｍ値でスクリーンした。（２）化合物を通常ＤＭＳＯ中に溶かし、２５ｍＭＨｅｐｅｓ緩衝液で希釈して、ＤＭＳＯの最終濃度を０.１７％にする。本明細書にて詳細に記載されている式（Ｉ）で示される多くの化合物はこのアッセイにて活性であることがわかった。外傷性脳傷害アッセイにおけるＴＮＦ−α このアッセイは、ラットにおける実験的に誘発した側液衝撃外傷性脳障害（ＴＢＩ）の後に起こる特定の脳部における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べるために行う。成体スプラグード−リーラット（ｎ＝４２）をペントバルビタールナトリウムで麻酔し(６０ｍｇ／ｋｇ、i.p.)、左側頭頭頂皮質（ｎ＝１８）に集中させた中程度（２.４気圧）の側液衝撃脳傷害に付すか、または「疑似」処置(麻酔処理および無傷害の手術、ｎ＝１８)を施した。動物を傷害の１、６および２４時間後に断頭により殺し、脳を取り出し、左（傷害）頭頂皮質(ＬＣ)、対側性右皮質（ＲＣ）の対応する部位、傷害を受けた頭頂皮質に隣接する皮質(ＬＡ)、右皮質における対応する隣接部位(ＲＡ)、左海馬（ＬＨ）および右海馬（ＲＨ）の組織サンプルを調製した。全ＲＮＡを単離し、ノザンブロットハイブリダイゼーションを行い、ＴＮＦ−α正対照ＲＮＡに対して定量した(マクロファージ＝１００％)。外傷のある半球において傷害の１時間後に、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの著しい増加がＬＨ(１０４±１７％の正対照、疑似に比較してｐ＜０.０５)、ＬＣ( １０５±２１％、ｐ＜０.０５)、およびＬＡ（６９±８％、ｐ＜０.０１）において観察された。ＬＨ(４６±８％、ｐ＜０.０５）、ＬＣ（３０±３％、＜０. ０１）およびＬＡ(３２±３％、ｐ＜０.０１）においても増加したＴＮＦ−αｍＲＮＡ発現が障害の６時間に観察され、２４時間後にはなくなった。対側性半球において、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの発現は、傷害後１時間で、ＲＨ(４６±２％、ｐ＜０.０１)、ＲＣ（４±３％）およびＲＡ（２２±８％）において増加し、６時間で、ＲＨ(２８±１１％)、ＲＣ（７±５％）およびＲＡ（２６±６％、ｐ＜０.０５）において増加するが、２４時間後には増加しなかった。疑似（無傷害手術）または実験を受けていない動物において、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの発現における一貫した変化がいずれの半球におけるいずれの６つの脳部においても、いずれの時点でも観察されなかった。これらの結果は、側矢状液衝撃脳傷害の後に、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの一時的発現が外傷を受けていない半球部分を含む特定の脳部で変化することを示す。ＴＮＦ−αは神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発し、活性化星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激することができるので、ＴＮＦ −αの遺伝子発現における外傷後の変化はＣＮＳ外傷に対する急性および再発生性応答の両方において重要な役割を果たす。ＩＬ−βｍＲＮＡについてのＣＮＳ傷害モデルこのアッセイは、ラットにおいて実験的側液衝撃外傷を受けた脳障害（ＴＢＩ）後の特定の脳部におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−β）ｍＲＮＡの局所的発現を解析する。成体スプラグ−ドーリーラット（ｎ＝４２）をペントバルビタールナトリウムで麻酔し(６０ｍｇ／ｋｇ、i.p.)、左側頭頭頂皮質（ｎ＝１８）に中程度（２.４気圧）の側液衝撃脳傷害を集中させるかまたは「疑似」処置（麻酔処理および無傷害手術）を施した。動物を傷害の１、６および２４時間後に断頭により殺し、脳を除去し、左（傷害）頭頂皮質(ＬＣ)、対側性右皮質（ＲＣ）における対応する領域、傷害を受けた頭頂皮質に隣接する皮質(ＬＡ)、右皮質における対応する隣接部位(ＲＡ)、左海馬（ＬＨ）および右海馬（ＲＨ）の組織サンプルを調製した。全ＲＮＡを単離し、ノザンブロットハイブリダイゼーションを行い、脳組織ＩＬ−1βｍＲＮＡの量を、同ゲル上のＩＬ−1β正マクロファージＲＮＡの相対的放射能の％として表す。脳傷害の１時間後に、外傷を受けた半球において、ＩＬ−1βｍＲＮＡの発現の著しいかつ有意な増加がＬＣ(２０. ０±０.７％の正対照、ｎ＝６、疑似動物と比較してｐ＜０.０５)、ＬＨ（２４. ５±０.９％、ｐ＜０.０５）およびＬＡ（２１.５±３.１％、ｐ＜０.０５）において観察され、これは傷害の６時間後まで、ＬＣ（４.０±０.４％、ｎ＝６、ｐ＜０.０５）およびＬＨ（５.０±１.３％、ｐ＜０.０５）において高いままであった。疑似または実験を受けていない動物において、ＩＬ−1βｍＲＮＡの発現はいずれの脳部においても観察されなかった。これらの結果は、ＴＢＩの後に、ＩＬ−1βｍＲＮＡの一時的発現が脳の特定の領域において局所的に刺激されることを示す。ＩＬ−1βなどのサイトカインにおけるこれらの局所的変化は脳傷害の外傷後病理学的または再発性続発症において重要な役割を果たす。たとえ、個々の各文献が、特定して個々にその内容を出典明示により本明細書の一部とするとしても、特許および特許出願（限定されるものではないが）を含め、本明細書にて引用される文献はすべて出典明示により本明細書の一部とされるものである。前記事項は、好ましい具体例を含む本発明を完全に開示するものである。本明細書に開示した具体例の修正および改良は以下の請求項の範囲内である。さらに工夫することなく、当業者は前記載事項を用いて本発明を最大限活用することができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は単なる例示であって、本発明の範囲をなんら制限するものではないと考えられる。排他的性質および優先権を主張する本発明の範囲は以下のとおりである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１Ｈ 37/00 ６３７ 43/00 ６４３ＤＡ６１Ｋ 31/4439 31/44 ６１３ 31/4709 31/47 ６０３ 31/506 31/505 ６０１ 31/5377 31/535 ６０６Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 403/04 403/04 413/14 413/14

Claims

【特許請求の範囲】１．脳に対するＣＮＳ障害の治療を必要とする哺乳動物における該障害の治療法であって、該哺乳動物に有効量のＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ経路を阻害するサイトカイン抑制結合タンパク質化合物を投与することからなる方法。２．結合化合物が式：［式中、Ｒ₁は、４−ピリジル、ピリミジニル、キナゾリン−４−イル、キノリル、イソキノリニル、１−イミダゾリルまたは１−ベンズイミダゾリルであり、これらは、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、ＮＨ₂、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノまたはＮ−ヘテロサイククリル環(該環は、５ないし７員環であり、酸素、硫黄、またはＮＲ₂₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい)から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ₂は、水素、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＲ₁₂、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキル、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＯＲ₁₃、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｓ(Ｏ)_mＲ₂₅、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₂₅、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＲ₈Ｒ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＯ₂、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＣＮ、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＳＯ₂Ｒ₂₅、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｓ(Ｏ)_mＮＲ₈Ｒ₉、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₃、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃ＯＲ₁₂、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈Ｒ₉、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｃ(＝ＮＯＲ₂₁)Ｒ₁₃、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₂₇)ＮＲ₈Ｒ₉、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＯＣ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀、５−(Ｒ₂₅)−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−(Ｒ₁₂)−５−(Ｒ₁₈Ｒ₁₉)−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり；ここで、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキル基は置換されていてもよく；ｎは０、または１ないし１０の整数であり；ｎ’は、１ないし１０の整数であり；ｍは、０または１もしくは２の整数であり；ｍ’は、１または２の整数であり；ｍ”は、１または２の整数であり；ｍ'''は、０または１の整数であり；ｖは、０または１ないし５の整数であり；ｔは、１，２または３の数であり；Ｒ₃は、−Ｘ_aＰ(Ｚ)(Ｘ_bＲ₁₃)₂またはＱ−(Ｙ₁)_tであり；Ｑは、アリールまたはヘテロアリール基であり；Ｘ_aは、−ＮＲ₈−、−Ｏ−、−Ｓ−、またはＣ_1-4アルキルで置換されていてもよく、−ＮＲ₈−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−により中断されていてもよいＣ_1-10 アルキレン鎖であり；Ｘ_bは、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n−、−ＮＲ₈−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｚは、酸素または硫黄であり；Ｙ₁は、独立して、水素、Ｃ_1-5アルキル、ハロ置換Ｃ_1-5アルキル、ハロゲン、−Ｘ_a−Ｐ(Ｚ)−(Ｘ_bＲ₁₃)₂または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＹ₂から選択され；Ｙ₂は、−ＯＲ₈、−ＮＯ₂、−Ｓ(Ｏ)_m"Ｒ₁₁、−ＳＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_m"ＯＲ₈、 −Ｓ(Ｏ)_mＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｏ(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、 −ＣＯ₂Ｒ₈、−ＣＯ₂(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＣＯＮＲ₈Ｒ₉、−ＺＣ(Ｏ)Ｒ₈、−ＣＮ、 −Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈ＯＲ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m"Ｒ₁₁、 −Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、 −Ｃ(＝ＮＯＲ₂₁)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₅)ＳＲ₁₁、 −ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＲ₁₅)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＣＲ₁₄Ｒ₂₄)ＳＲ₁₁、 −ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＣＲ₁₄Ｒ₂₄)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₀−Ｃ(＝ＮＲ₁₃)ＮＲ₈Ｒ₉、 −Ｃ(＝ＮＯＲ₁₃)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ(＝ＮＲ₁₃)ＺＲ₁₁、−ＯＣ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、 −ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m"ＣＦ₃、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀、５−(Ｒ₁₈)−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−(Ｒ₁₂)−５−(Ｒ₁₈Ｒ₁₉)−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり；Ｒ₄は、フェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イルであり、４−フェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２−イル置換基では、ハロ、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₇Ｒ₁₇、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ₂₃、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m'''ＣＯＲ₃₆、 −ＳＲ₅、−ＳＯＲ₅、−ＯＲ₃₆、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、 −ＺＣ(Ｚ)Ｒ₃₆、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₂₃または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m'''ＮＲ₁₀Ｒ₂₀であり、他の位置の置換ではハロ、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ₈、 −(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_vＣＯＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_mＲ₈、−ＯＲ₈、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_vＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₁₁、 −ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'ＮＲ₇Ｒ₁₇、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ₈または −(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m'ＮＲ₁₆Ｒ₂₆である、その各々が独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく；Ｒ₅は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＮＲ₇ Ｒ₁₇であり(−ＳＮＲ₇Ｒ₁₇であるＳＲ₅および−ＳＯＨである−ＳＯＲ₅を除く) ；Ｒ₆は、Ｃ_1-4アルキル、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4 アルキニルまたはＣ_3-5シクロアルキルであり；Ｒ₇およびＲ₁₇は、各々、独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはＲ₇およびＲ₁₇はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₂₂から選択されるさらなるヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し；Ｒ₈は、水素、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキルまたはＲ₁₁であり；Ｒ₉は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7 シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ₈およびＲ₉はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₂から選択されるさらなるヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成してもよく；Ｒ₁₀およびＲ₂₀は、各々独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ₁₁は、Ｃ_1-10アルキル、ハロ置換−Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10 アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ₁₂は、水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₃、または置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、またはＳ(Ｏ)₂Ｒ₂₅であり；Ｒ₁₃は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルであり；Ｒ₁₄およびＲ₂₄は、各々独立して、水素、アルキル、ニトロまたはシアノから選択され；Ｒ₁₅は、水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり；Ｒ₁₆およびＲ₂₆は、各々独立して、水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ_1-4 アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₂から選択されるさらなるヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し；Ｒ₁₈およびＲ₁₉は、各々独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキルまたは一緒になって酸素または硫黄を表し；Ｒ₂₁は、水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、アロイルまたはＣ₁−₁₀アルカノイルであり；Ｒ₂₂は、Ｒ₁₀またはＣ(Ｚ)−Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ₂₃は、Ｃ_1-4アルキル、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-5シクロアルキルであり；Ｒ₃₆は、水素またはＲ₂₃であり；Ｒ₂₅は、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ₂₇は、水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールである］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。３．ＣＮＳ障害が虚血性発作である請求項１または２に記載の方法。４．ＣＮＳ障害が外科手術により生じるか、あるいは開口的頭部障害である請求項１または２に記載の方法。５．ＣＮＳ障害が閉口的頭部障害である請求項１または２に記載の方法。６．Ｒ₃が水素である請求項２記載の方法。７．Ｒ₃において基Ｑが置換されていてもよいフェニルまたはチエニル基を含む請求項２記載の方法。８．Ｑがハロゲン、ハロ置換アルキルまたは−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＹ₂により置換されたフェニルであり、Ｙ₂が−ＯＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₁₁、−ＳＲ₈、 −Ｓ(Ｏ)_mＮＲ₈Ｒ₉または−ＮＲ₈Ｒ₉である請求項７記載の方法。９．Ｒ₄が、ハロゲン、−ＳＲ₅、−Ｓ(Ｏ)Ｒ₅、−ＯＲ₁₂、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルキルにより、独立して、１回またはそれ以上置換されたフェニルである請求項２記載の方法。１０．Ｒ₁が置換されていてもよい４−ピリジルまたは４−ピリミジルである請求項２記載の方法。１１．置換基が、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアミノである請求項１０記載の方法。１２．Ｒ₂が水素、置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキルである請求項２記載の方法。１３．化合物が：４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５ −（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール；４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール−２ −イル］ベンズアミドキシム；４−（１−ナフチル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４− ピリジル）イミダゾール；４−（１−ナフチル）−２−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；４−（２−ナフチル）−２−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；４−（２−ナフチル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４− ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（３−チオフェン）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−チオフェン）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メチルチオフェニル）−５−（４− ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メチルスルフィニルフェニル）−５ −（４−ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メタンスルホニルフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルチオフェニル）−５−（４− ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルスルフィニルフェニル）−５ −（４−ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルスルホニルフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−１ −メチル−５−（４−ピリジル）イミダゾールまたはその医薬上許容される塩である請求項２記載の方法。