JP2000507552A

JP2000507552A - アリールオキシおよびアリールチオ縮合ピリジン、アリールオキシおよびアリールチオ縮合ピリミジン、およびそれらの誘導体

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Publication number: JP2000507552A
Application number: JP9534562A
Authority: JP
Inventors: ラジャゴパラン，パーササラシー．; コルバット，ロバート，ジョン．; バクサバチァラム，ラジャコパル．; ベック，ジェイムズ，ペーター．; ギリガン，ポール，ジョーゼフ．; オルソン，リチャード，エリック．
Original assignee: デュポンファーマシューティカルズカンパニー
Priority date: 1996-03-26
Filing date: 1997-03-25
Publication date: 2000-06-20
Also published as: AU2545397A; NZ331647A; AU725254B2; EP0901476A1; WO1997035846A1; EP0901476A4; CA2249598A1

Abstract

(57)【要約】新規化合物およびその医薬組成物、ならびにそれら化合物および組成物を不安、うつ病、その他の精神および神経障害の治療に使用する方法。本発明が提供する新規化合物は式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物であって、両式においてＲ¹、Ｒ¹³、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＧおよびＱは本明細書に定義する通りである。

Description

【発明の詳細な説明】アリールオキシおよびアリールチオ縮合ピリジン、アリールオキシおよびアリールチオ縮合ピリミジン、およびそれらの誘導体発明の分野本発明は、新規化合物および新規医薬組成物に関し、ならびに、重度の鬱病（ major depression）、不安関連疾患、外傷後ストレス症、核上麻痺および摂食障害を含めた精神障害および神経疾患の治療にこれらの化合物および医薬組成物を利用する方法に関する。発明の背景４１個のアミノ酸からなるペプチドである副腎皮質刺激ホルモン放出因子（本明細書ではＣＲＦと呼ぶ）は、下垂体前葉からのプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチド分泌の生理学的調節因子である[J.Riverらの、Proc.Nat.A cad.Sci.(USA)80:4851（1983年）、W.Valeらの、Science 213:1394(1981年)]。下垂体における内分泌の役割に加え、ＣＲＦは、このホルモンが中枢神経系において広く視床下部外に分布していること、また、脳内における神経伝達物質または神経調節物質の役割と一致して自律作用、電気生理学的作用および行為作用といった多様な作用を産み出していることが、その免疫組織化学的局在によって証明されている［W.Valeらの、Rec.Prog.Horm.Res.39:245（1983年）、G.F.Koobの、Persp.Behav.Med.2:39（1985年）、E.B.De Souzaらの、J.Neurosci.5:3189（1 985年）]。ＣＲＦが生理学的、心理学的および免疫学的各ストレッサーに対する免疫系の応答の統合において重要な役割を果たしているという証拠もある［J.E. Blalockの、生理学概説（Physiological Reviews）69:1（1989年）、J.E.Morley の、Life Sci.41:527（1987年）]．ＣＲＦがうつ病、不安関連疾患および摂食障害を含む精神障害および神経疾患において役割を果たしていることは、臨床データからも証拠づけられる。アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上麻痺および筋萎縮性側索硬化症などが中枢神経系におけるＣＲＦニューロン機能不全に関係していることから、それらの病因諭および病態生理学においてもＣＲＦの役割が前提とされている［E.B.De Souza、Hosp.Practice 23:59（1988年）を参照のこと］。情動障害または重度の鬱病の場合、薬剤を服用していない個体の脳脊髄液（ＣＳＦ）ではＣＲＦ濃度が有意に高い［C.B.Nemeroffら、Science 226:1342（1984 年）、C.M.Bankiら、Am.J.Psychiatry 144:873（1987年）、R.D.Franceら、Biol .Psychiatry 28:86（1988年）、M.Aratoら、Biol.Psychiatry 25:355（1989年）］。さらに、自殺者の前頭皮質ではＣＲＦ受容体密度が有意に低下し、これはＣＲＦ分泌過多と一致する［C.B.Nemeroffら、Arch.Gen.Psychiatry 45:577（1988 年）］。また、うつ病の患者では、ＣＲＦ（静脈内投与）に対する副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の応答が弱くなっていることが観察される［P.W.Goldら、 Am.J.Psychiatry 141:619（1984年）、F.Holsboerら、精神神経内分泌学（Psych oneuroendocrinology）9:147（1984年）、P.W.Goldら、New Eng.J.Med.314:1129 （1986年）］。ラットおよびヒト以外の霊長動物における前臨床試験によっても、ＣＲＦ分泌過多がヒトのうつ病に見られる諸症状に関与しているという仮説が支持される［R.M.Sapolskyの,Arch.Gen.Psychiatry 46:1047（1989年）］。三環系抗うつ薬によってＣＲＦレベルを変えることが可能であり、したがって脳内のＣＲＦ受容体の数を調節することが可能であるという先行する証拠がある［Grig oriadisら、神経精神薬理学（Neuropsychopharmacology）2:53（1989年）］。また、不安関連疾患の病因諭でもＣＲＦの役割が前提とされている。ＣＲＦは動物内で不安発生作用を引き起こし、また、ベンゾジアゼピン／非ベンゾジアゼピン抗不安薬とＣＲＦとの間の相互作用については種々の行動不安モデルにおいても立証されている［D.R.Brittonら、Life Sci.31:363（1982年）、C.W.Berrid geおよびA.J.Dunnの、Regul.Peptides 16:83（1986年）］。種々の行動パラダイムにおいて推定上のＣＲＦ受容体拮抗物質α−らせん状ヒツジ由来ＣＲＦ（９− ４１）を使用した予試験によって、拮抗物質が質的にベンゾジアゼピンに類似の「抗不安薬様」効果を引き起こすことが立証されている［C.W.BerridgeおよびA. J.Dunnの、Horm.Behav.21:393（1987年）、脳の研究概説（Brain Research Revi ews）15:71（1990年）］。神経化学的研究、内分泌の研究および受容体結合の研究のいずれによっても、これらの疾患におけるＣＲＦの関わりについてのさらなる証拠が付け加えられ、ＣＲＦとベンゾジアゼピン抗不安薬との間の相互作用が立証されている。ラットでのコンフリクトテスト［K.T.Britton ら、精神薬理学（Psychopharmacology）86:170（1985年）K.T.Brittonら、 Psychopharmacology 94:306（1988年）］および聴覚刺激テスト（acoustic star tle test）［N.R.Swerdlowら、Psychopharmacology 88:147（1986年）］の、いずれにおいても、クロルジアゼポキシドによってＣＲＦの「不安発生」作用は弱まっている。ベンゾジアゼピン逆作用物質（ＦＧ７１４２）がＣＲＦの作用を増強したのに対し、ベンゾジアゼピン受容体拮抗物質（Ｒｏ１５−１７８８）は、オペラントコンフリクトテストにおいて行動活性のみ示さなかったが、用量依存的にＣＲＦの作用を逆転させている[K.T.Brittonら、精神薬理学94:306(1988年) ]。標準的な抗不安薬および抗うつ薬の治療効果が引き起こされるもととなる作用機序および作用部位は、いまだ解明されていない。しかし、それらが、不安関連疾患において観察されるＣＲＦ分泌過多の抑制に関係しているとの仮説が立てられている。種々の行動パラダイムでＣＲＦ受容体拮抗物質（α−らせん状ＣＲＦ_9-41 ）の効果を調べる予備的研究によって、ＣＲＦ拮抗物質が質的にベンゾジアゼピンに類似の「抗不安薬様」効果を引き起こすことが立証されたことは特に興味深い［G.F.KoobおよびI.T.Britton、副腎皮質刺激ホルモン放出因子：神経ペプチドの基礎および臨床研究（Corticotropin-Releasing Factor:Basic and Cli nical Studies of a Neuropeptide）、E.B.De SouzaおよびC.B.Nemeroff編、CRC Press p221（1990年）を参照のこと]。デュポン・メルク社のＰＣＴ出願ＵＳ９４／１１０５０には、下式の副腎皮質刺激ホルモン放出因子拮抗化合物、ならびに精神障害および神経疾患の治療のためのそれらの使用法が記載されている。その記載には、下式の縮合ピリジンと縮合ピリミジンが含まれている。上式で、ＺはＣＲ²またはＮ、ＡはＣＲ³⁰またはＮ、ＤはＣＲ²⁸またはＮであり、Ｒ³はアリールオキシまたはアリールチオであることができる。ファイザー社のＷＯ９５／３３７５０には、ＣＮＳおよびストレス異常症の治療に有用な副腎皮質刺激ホルモン放出因子拮抗化合物が記載されている。その記載には下式の化合物が含まれている。上式で、ＡはＣＲ₇またはＮであり、ＢはＯＣＨＲ₁Ｒ₂またはＳＣＨＲ₁Ｒ₂であり、Ｒ₁は置換または非置換アルキルであり、Ｒ₂は置換もしくは非置換アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ₃はメチル、ハロ、シアノ、メトキシ等であり、Ｒ₄はＨ、置換または非置換アルキル、ハロ、アミノ、ニトロ等であり、Ｒ₅は置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ₆はＨまたは置換もしくは非置換アルキルであり、Ｒ₇はＨ、メチル、ハロ、シアノ等であり、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成しており、Ｇは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＣＨ₃、水素、メチル、メトキシ等である。ファイザー社のＷＯ９５／３４５６３には、下式の化合物を含む副腎皮質刺激ホルモン放出因子拮抗化合物が記載されている。上式で、Ａ、ＢおよびＲ基はＷＯ９５／３３７５０で定義したと同様に定義される。ファイザー社のＷＯ９５／３３７２７には、下式の副腎皮質刺激ホルモン放出因子拮抗化合物が記載されている。上式で、ＡはＣＨ₂であり、Ｚはヘテロアリール部分であることができる。 Gangulyらの米国特許第４，０７６，７１１号には、下式のトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンが記載されている。上式で、Ｘはハロ、−ＮＲ₁Ｒまたはアルコキシであって、但しＲ₁とＲは各々Ｈまたはアルキルであり、Ｙはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、フェニル、ビシクロアルキルまたはフェニルアルキルまたはビシクロアルキルアルキルであり、ＱはＨまたはＹである。この特許では、これら化合物が乾癬の治療に有用であることが述べられている。 TanjiらのChem.Pharm.Bull.39（11）3037-3040（1991年）には、下式のトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンが記載されている。上式で、ハロはＩ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｐｈはフェニル、Ｍｅはメチルである。これら化合物の有用性については一切記載されていない。 SettimoらのIl Farmaco,Ed.Sc.,35(4),308-323（1980年）には、下式の８−アザアデニン（トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン）が記載されている。上式で、Ｒ¹はＨまたはベンジルであり、Ｒ²はｐ−メチルフェニルである。 BiagiらのIl Farmaco,49(3),183-186（1994年）には、下式のＮ（６）−置換２−ｎ−ブチル−９−ベンジル−８−アザアデニンが記載されている。上式で、Ｒ²はアルキル、フェニルまたはベンジルであることができる。この論文では、これら化合物がアデノシン受容体に対して親和性を有することが述べられている。 ThompsonらのJ.Med.Chem.1991,34,2877-2882には、下式のＮ⁶，９−二置換アデニンが記載されている。上式で、Ｐｈはフェニルまたは（Ｃ−２が非置換の場合は）２−フルオロフェニルである。この論文では、これら化合物がＡ₁アデノシン受容体に対して選択的親和性を有することが述べられている。 KelleyらのJ.Med.Chem.1990,31,606-612には、下式の化合物が記載されている。上式で、Ｒ⁶はＮＨＣ₆Ｈ₅でありＲ⁹はＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅である。この諭文は、この化合物が抗痙攣活性テストで不活性であったと報告している。またこの諭文では、前記化合物の種々の６−（アルキルアミノ）−９−ベンジル−９Ｈ−プリン類似化合物が抗痙攣活性を示したことが報告されている。 KelleyらのJ.Med.Chem.1990,33,1360-1363には、下式の６−アニリノ−９−ベンジル−２−クロロ−９Ｈ−プリンが記載されている。上式で、Ｂｚはベンジルまたは（Ｒ⁴がの場合は）ｐ−メチルベンジルであり、Ｒ⁴はＨまたはアルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ等である。これら化合物の抗ライノウイルス活性テストについても報告されている。 KelleyらのJ.Heterocyclic Chem.,28,1099（1991年）には、下式の６−置換− ９−（３−ホルムアミドベンジル）−９Ｈ−プリンが記載されている。上式で、Ｒ¹はＮＨ₂またはＮＨＣＨＯである。Ｒ¹がＮＨＣＨＯの化合物についてベンゾジアゼピン受容体結合をテストしたところ、種々の類似化合物が活性であったにもかかわらず、不活性であった。 KhairyらのJ.Heterocyclic Chem.,22,853（1985年）には、下式で表される幾つかの９−アリール−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成について記載されている。上式で、Ｒ基はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、クロロまたはフルオロである。 HoechstのＥＰ第２９８４６７号（１９８９年）には、下記の構造を有する化合物を含め、アザプリンについて記載されている。上式で、ＱはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮＨ₂であり、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂であり、ＺはＨ、ハロゲン、ＣＦ₃、１−３Ｃアルコキシまたはアルキルチオであり、Ｒ²はアルキルまたはアルコキシであり、Ｒ³はＯＲ²である。これらの化合物は、ウイルス性疾患、自己免疫疾患および癌の治療に有用であるとされている。エスエス製薬（株）の日本国特開昭５９−０６２５９５号（１９８４年）および日本国特開昭５６−１３１５８７号（１９８１年）には、下記の構造を有する化合物を含む、トリアゾロピリミジン誘導体について記載されている。下式で、ＱはＯ、Ｓ、ＳＯ₂であり、Ｒはアミノまたは置換アミノ、アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、あるいはフェニルヒドラジノである。これらの化合物は、抗癌剤として有用であるとされている。富士写真フィルム（株）の日本国特開昭６０−１９４４４３号（１９８５年）には、下記の構造を有する化合物を含め、アザインデンについて記載されている。上式で、ＱはＯ、Ｓであり、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はＨ、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルバモイル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシルまたはメルカプトであるが、但し置換基の少なくとも１個はメルカプトである。これらの化合物は、高い写真感度およびハロゲン化銀エマルシジョンに対するコントラストを可能にする感光剤として有用であるとされている。発明の概要本発明は、ＣＲＦ受容体拮抗物質であって下式Ｉまたは下式ＩＩで表すことができるような新規化合物類、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩またはプロドラッグ体であり、これら化合物において、ＸはＮまたはＣＲ¹であり、ＹはＮまたはＣＲ²であり、ＺはＮＲ³、ＯまたはＳ（Ｏ）_nであり、ＧはＯまたはＳであり、ＱはＯまたはＳ（Ｏ）_nであり、Ａｒはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリルまたはピラゾリルであって、各々は任意に１〜４個のＲ⁵ 基で置換され、Ｒ¹はいずれの場合も独立にＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₄アルキニル、ハロ、ＣＮ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、−ＯＲ¹¹、ＳＨまたは−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²であり、Ｒ²はＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷ 、ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、−ＯＲ⁷、ＳＨまたは−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹² であり、Ｒ³はＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃ −Ｃ₈シクロアルキルまたはＣ₄−Ｃ₁₂シクロアルキルアルキルであって、各々は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ⁷、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルの中から、いずれの場合も独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、但しこの場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ⁷、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、 −ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷ 、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷および−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷の中から、いずれの場合も独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｒ⁵はいずれの場合も独立にＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀ アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₂シクロアルキルアルキル、 −ＮＯ₂、ハロ、−ＣＮ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＣＯＲ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷ 、−ＣＯ₂Ｒ⁷または−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷であり、但しこの場合、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルおよびＣ₄−Ｃ₁₂シクロアルキルアルキルは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−ＮＯ₂、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＣＯＲ⁷、 −ＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＣＯ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷または−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷中から、いずれの場合も独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｒ⁶およびＲ⁷はいずれの場合も独立にＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルコキシアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₂シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−であるか、あるいはＮＲ⁶Ｒ⁷ がピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンもしくはチオモルホリンであり、Ｒ⁸はいずれの場合も独立にＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はいずれの場合も独立にＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルから選択され、Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルであり、Ｒ¹²はＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり、Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルコキシアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₂シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ₁− Ｃ₄アルキル）−であり、アリールはフェニルまたはナフチルであって、各々は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃ −Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ⁷ＳＨ、− Ｓ（Ｏ）ｎＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷ 、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷および−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷の中から、いずれの場合も独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ヘテロアリールはピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリルまたはピラゾリルであって、それらは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃− Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ⁷、ＳＨ、− Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、 −Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、 −ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷および−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷の中から、いずれの場合も独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ヘテロサイクリルは飽和ヘテロアリールまたは部分的飽和ヘテロアリールであって、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ⁷、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷および−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷の中から、いずれの場合も独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ｎはいずれの場合も独立に０、１または２であり、但し、式Ｉでは、ＸおよびＺがそれぞれＮであってＹがＣＲ²の場合、Ｒ¹およびＲ²はメルカプト基ではあり得ない。本発明には、治療上有効な量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における情動障害、不安、うつ病、過敏性腸症候群、外傷後ストレス症、核上麻痺、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸疾患、拒食症もしくはその他の摂食障害、薬物もしくはアルコール禁断症状、薬物嗜癖、炎症性疾患または受胎力問題などの治療方法が含まれる。また本発明には、薬剤学的に許容可能な担体および治療上有効量の前記いずれかの化合物１つを含む医薬組成物も含まれる。本発明が提供する化合物（特に本発明の標識化合物）は、潜在的に可能な医薬品のＣＲＦ受容体結合能力を測定する際の標準および試薬としても有用である。発明の詳細な説明本発明の多くの化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心または不斉面を有する。特段の指示がない限り、すべてのキラル体（鏡像異性体およびジアステレオ異性体）およびラセミ体が本発明に含まれる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もこれらの化合物中に存在するが、本発明においてこのような安定な異性体のすべてについても企図するものである。これら化合物は光学活性体またはラセミ体に単離できる。ラセミ体を分離するかまたは光学活性出発材料から合成するなど、光学活性体を生成する方法は当業界では公知である。特定の立体化学または異性体が特に指示されていない限り、一構造体のキラル体（鏡像異性体およびジアステレオ異性体）およびラセミ体のすべて、また、幾何異性体のすべてを意図するものである。「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する、分枝鎖および直鎖の両アルキルが含まれる。「アルケニル」には、エテニル、プロペニル等の、直鎖状または分枝鎖状であって、その鎖上の安定な位置に１つまたはそれ以上の不飽和な炭素−炭素結合が存在する炭化水素鎖が含まれる。「アルキニル」には、エチニル、プロピニル等の、直鎖状または分枝鎖状であって、その鎖上の安定な位置に１つまたはそれ以上の三重の炭素−炭素結合が存在する炭化水素鎖が含まれる。「ハロアルキル」には、指定数の炭素原子を有し、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換されている分枝鎖または直鎖の両アルキルを含むことを意図する。「アルコキシ」は、酸素によって橋かけ結合している指定数の炭素原子を有するアルキル基を表す。「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の、単環式、二環式または多環式環状化合物の系を含む飽和環基を含むことを意図する。「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。本明細書で用いる「置換」という用語は、指定原子上の１つまたはそれ以上の水素が、指示された群から選択された原子によって置き換わることを意味する。但し、指定の原子の正常な原子価を超えて置き換わることはなく、また、置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）であれば、指定原子上の２つの水素が置き換わることになる。置換基および／または変数の組み合せは、このような組み合せによって安定な化合物がもたらされる場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から使用可能な純度まで分離でき、ならびに有効な治療薬への調剤に耐え得るほど十分強固な化合物であることを意味する。「薬剤学的に許容可能な塩」には、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物である酸性塩または塩基性塩が含まれる。薬剤学的に許容可能な塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩、その他が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物である薬剤学的に許容可能な塩は、遊離酸または遊離塩基の状態でのこれら化合物を、化学量論的量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中で反応させることによって生成することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩の一覧は、レミントンの医薬品科学（Remington's Pharmaceutical Sciences），第17版，Mack Publishi ng Company社,Easton,PA,1985,p.1418に見いだせるが、その開示を引用によって本明細書に組み込むものとする。「プロドラッグ」とは、このようなプロドラッグを哺乳動物である被検者に投与すると、生体内で式（Ｉ）または式（ＩＩ）の活性な親薬物（parent drug）を放出するような共有結合性担体であるとみなされる。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグは、これら化合物に存在する官能基を、型どおりの操作においてまたは生体内でその修飾が開裂し、親化合物になるような方法で、修飾することによって調製する。プロドラッグは、ヒドロキシ基、アミン基またはスルフヒドリル基が、哺乳動物である被検者に投与されると開裂して遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリルの各基を形成するような基のいずれかに結合しているような化合物を含む。プロドラッグの例には、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物のアルコール官能基およびアミン官能基の酢酸の、ギ酸のおよび安息香酸の各誘導体等を含むが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物の「治療上有効な量」という用語は、異常レベルのＣＲＦに拮抗するのに有効な量、またはホストの情動障害、不安またはうつ病の症状を治療するのに有効な量を意味する。合成本発明の新規の置換縮合ピリミジンを、以下に略記した一般的スキームの１つによって調製する。このスキームにおいて、Ａｒ、Ｑ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₁₃は前記の通りであり、また、Ｌはハロ、メタンスルホネート、ｐ −トルエンスルホネートまたはトリフラートなどの好適な離脱基を表す。スキーム１タイプＩＩＩ（スキーム１）の化合物は、タイプＩの化合物（但し、Ｑ＝ＯまたはＳ）であるアルカリ金属塩を［AshleyおよびHarrisの、J Chem Soc.,677（1 944年）、Albertらの、J Chem Soc.,3832（1954年）］の文献による方法に従って作ったタイプＩＩの化合物と、アセトニトリルなどの溶媒中で温度０℃および５０℃の間の温度で縮合することによって調製される。タイプＩＶの化合物は、タイプＩＩＩの化合物を、ジオキサンなどの溶媒中で温度２５℃および１００℃の間の温度で、４−アミノヘプタンなどの第一級アミンで処理することによって得られる。これらのアミノ付加物は、炭素に分散させた白金などの触媒の存在下、大気圧または高圧にて水素で還元することによって、あるいは亜ジチオン酸ナトリウム、または酢酸中の鉄、などの還元剤によって、タイプＶの化合物に転化される。タイプＶＩの化合物は、環状エーテルまたは芳香族炭化水素などの有機助溶剤を含むかまたは含まない、酸の水溶液の存在下、タイプＶの化合物をアルカリ金属亜硝酸塩でジアゾ化および環化することによって調製される。タイプＶＩＩの化合物は、タイプＶの化合物を、高沸点エーテルまたは芳香族炭化水素などの溶媒の存在下または非存在下、１００℃〜２００℃の間の温度で、ホスゲン、チオホスゲン、カルボニルジイミダゾール、チオカルボニルジイミダゾール、尿素、チオ尿素、グアニジン等と縮合させることによって調製される。スキーム２タイプＶＩＩＩの化合物は、タイプＶの化合物を、エーテルまたは芳香族炭化水素などの溶媒の存在下または非存在下、０℃から２００℃の間の温度で、酸、酸塩化物、無水物、アミドまたはオルトエステルなどの試薬と縮合させることによって調製される。タイプＶＩＩの化合物（この場合Ｒ¹³＝Ｈ）を、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下または非存在下、テトラヒドロフランまたはＤＭＦなどの溶媒中、０℃ から１００℃の間の温度で、ハロゲン化アルキル等の試薬でアルキル化すると、タイプＶＩＩＩの化合物が生じる。別法として、タイプＶＩＩの化合物はタイプＸ（スキーム２）の化合物から調製される。これらのジアミノピリミジン、すなわちＸは、タイプＩＩの化合物を、亜ジチオン酸ナトリウム、酸の存在下での鉄または亜鉛（これらに限定されるわけではない）などの還元剤で処理するか、または接触水素化することにより合成されるタイプＩＸのジクロロアミノピリミジンから作られる（LaRock、Compre hensive Organic Transformations,VCH Publishers,NY,1989，411を参照のこと）。ジアミノ化合物すなわちＸを、タイプＶＩＩの化合物をタイプＶの化合物から調製するために記述したと同様な方法を用いて、タイプＸＩＩの化合物に転化し、次いでタイプＸＩＩの化合物を、ＤＭＦまたは２−エトキシエタノールなどの溶媒中、２５℃および２００℃の間の温度で、タイプＩの化合物の塩と縮合させる。別法として、タイプＶＩＩＩの化合物は、先ず、タイプＶの化合物からタイプＶＩＩＩの化合物を調製するために記述したと同様な方法を用いて、タイプＸの化合物をタイプＸＩＩＩの化合物に転化し、次いでこのようにして得られたタイプＸＩＩＩの化合物を、タイプＩの化合物をタイプＩＩの化合物に転化するために記述した条件下でタイプＩの化合物の塩と縮合させることによって、タイプＸの化合物から調製される。別法として、タイプＶＩの化合物は、タイプＶの化合物をタイプＶＩの化合物にするために先に記述したように、ジアゾ化および環化によってタイプＸの化合物から調製されて、タイプＸＩの化合物を生じる。続いて、先に記述したようにタイプＸＩの化合物とともにタイプＩの化合物の塩で処理すると、タイプＶＩのチアゾロ付加物が得られる。本発明の化合物およびその合成を、以下の実施例および調製法によってさらに詳しく説明する。実施例１３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシアセトフェノン０〜５℃に保たれたアセトバニロン（１０．０ｇ）の１５０ｍＬクロロホルム溶液に、３０ｍＬクロロホルム中の臭素（９．６２ｇ）を温度が５℃を超えることのないように滴下した。添加完了後、混合液を０〜５℃にて４時間撹拌した。残渣を水で処理した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し減圧下で溶媒を除去すると、ピンクがかった粉末が得られた。それをエーテルで粉砕した後濾過すると、融点１４８〜１５２℃の表題の化合物が得られた。実施例２３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ− α，α−ジメチルベンゼンメタノール窒素ガスの存在下０〜５℃に保たれた５−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノン（３．０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（３Ｍジエチルエーテル溶液、１１．４２ｍＬ）を温度が５℃を超えることのないように滴下した。添加完了後、溶液を室温にて２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを発泡が止むまで滴下した。混合液を過剰量の飽和塩化アンモニウムで処理した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し減圧下で溶媒を除去すると粘性オイルとして表題化合物が得られ、これは時間が経過すると固化して、融点１０７〜１１２℃が得られた。実施例３３−ブロモ−５−メトキシ−α，α−ジメチル−４−［［６−クロロ− ２−メチル−５−ニトロ−４−ピリミジニル］オキシ］ベンゼンメタノール３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−α，α−ジメチルベンゼンメタノール（１．１６ｇ）を１０％ＮａＯＨ（１．７８ｇ）と水５ｍＬに溶解した。減圧下で溶媒を除去した。その塩をアセトニトリル５０ｍＬ中に溶解し、すでに冷却してある４，６−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロ−１，３−ピリミジン（０．９２ｇ）の８０ｍＬアセトニトリル溶液（０〜５℃）にピペットで滴下した。この混合液を０〜５℃にて３時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンで抽出した。抽出物を合一し、減圧下で蒸発させると表題の化合物が得られた。実施例４３−ブロモ−５−メトキシ−α，α−ジメチル−４− ［［２−メチル−５−ニトロ−６−［（１−プロピルブチル）アミノ］ −４−ピリミジニル］オキシ］ベンゼンメタノール炭酸カリウム０．５０ｇを添加した３−ブロモ−５−メトキシ−α，α−ジメチル−４−［［６−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−４−ピリミジニル］オキシ］ベンゼンメタノール（１．８８ｇ）の無水１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、４−ヘプチルアミン（１．００ｍＬ）を添加し、その溶液を室温にて２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を水に取って塩化メチレンで抽出した。抽出物を合一し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。この溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルとヘキサンの１：１の混合物を用いて残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、融点１３８℃の表題の化合物を得た。融点１１９℃〜１２０℃の３−ブロモ−５−メトキシ−α，α−ジメチル−４ −［（６−（１−メトキシプロピル）アミノ−２−メチル−５−ニトロ）−４− ピリミジニル］−オキシベンゼンメタノールも、同様の方法で調製した。実施例５３−ブロモ−５−メトキシ−α，α−ジメチル−4− ［［５−アミノ−２−メチル−６−［（１−プロピルブチル）アミノ］− ４−ピリミジニル］オキシ］ベンゼンメタノール３−ブロモ−５−メトキシ−α，α−ジメチル−４−［［２−メチル−５−ニトロ−６−［（１−プロピルブチル）アミノ］−４−ピリミジニル］オキシ］ベンゼンメタノール（０．８０ｇ）の５０ｍＬエタノール溶液に、白金黒（５％、０．２５ｇ）を添加した。この混合物を圧力４１ｐｓｉで１８時間水素化した。混合物をセライトで濾過した後、減圧下で濾液を除去した。残渣を１ＮのＮａＯＨに溶解し、塩化メチレンで抽出した。合一させた塩化メチレン抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し減圧下で濾液を除去すると、融点が１１４〜１１６℃の表題の化合物が得られた。実施例６３−ブロモ−５−メトキシ−α，α−ジメチル−４−［（５−メチル− ３−（１−プロピルブチル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−オキシ］ベンゼンメタノール３−ブロモ−５−メトキシ−α，α−ジメチル−４−［［５−アミノ−２−メチル−６−［（１−プロピルブチル）アミノ］−４−ピリミジニル］オキシ］ベンゼンメタノール（０．７０ｇ）の氷酢酸（３５ｍＬ）溶液に、０．１０ｇ亜硝酸ナトリウムの１ｍＬ水溶液を滴下した。この混合液を室温で２０分間撹拌し、次いで水で希釈し、１ＮのＮａＯＨで塩基性化した後、酢酸エチルで３回抽出を行った。合一させた抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し減圧下で溶媒を取り除くと、粘性の液体状の表題の化合物が得られた。実施例７７−［２−ブロモ−６−メトキシ−４−（１−メチルエテニル）フェノキシ］− ５−メチル−３−（１−プロピルブチル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン３−ブロモ−５−メトキシ−α，α−ジメチル−４−［(５−メチル−３−(１ −プロピルブチル)−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン −７−イル)−オキシ］ベンゼンメタノール（０．５９ｇ）の３５ｍＬベンゼン溶液に、少量のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。この溶液を共沸条件下で１．５時間還流した。溶液を室温にまで冷却して、ただちに飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し次いで水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルとヘキサン１：１の混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、融点１１０℃〜１１５℃の無色固体状の表題の化合物が得られた。実施例８７−［２−ブロモ−６−メトキシ−４−（１−メチルエチル）フェノキシ− ５−メチル−３−（１−プロピルブチル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン５％（０．１９ｇ）の白金黒を、７−［２−ブロモ−６−メトキシ−４−（１ −メチルエテニル）フェノキシ］−５−メチル−３−（１−プロピルブチル）− ３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（０．１７ｇ）の５０ｍＬエタノール溶液に添加した。混合液を４０ｐｓｉの圧力下で１８時間水素化し、セライトで濾過した。減圧下で濾液から溶媒を除去し、残渣をヘキサンから再結晶させると、融点が１２９〜１３１℃の無色結晶状の表題の化合物が得られた。実施例９３−（１−エチルプロピル）−５−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン２，４，６，−トリメチルフェノール（０．１１４）をナトリウムメトキシド（０．３３４ｇ）メタノール（１０ｍＬ）溶液に添加し、その溶液を減圧下で蒸発させ乾燥させた。このようにして得られた塩を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、温度が５℃を超えることのないようにしながら、７−クロロ−３−（１− エチルプロピル）−５−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンの３５ｍＬのアセトニトリルの冷溶液（０〜５℃）に滴下した。この混合液を０〜５℃にて３時間撹拌した。次いで、減圧下で混合液から溶媒を除去し、残渣を水で処理した後塩化メチレンで３回抽出した。合一させた抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。この物質を、１％メタノールの塩化メチレン溶液を用いてシリカゲルで精製すると、融点９２℃の無色粉末状の表題の化合物が得られた。実施例１０６−（１−メトキシプロピル）アミノ−２−メチル−５−ニトロ− ４−［（２−ブロモ−６−メトキシ−４−（１−メチルエテニル）フェノキシ］ピリミジン４−トルエンスルホン酸の結晶数個を、３−ブロモ−５−メトキシ−α，α− ジメチル−４−［［６−（１−メトキシプロピル）アミノ−２−メチル−５−ニトロ］−ピリミジニル］］オキシ−ベンゼンメタノール（１．７０ｇ）のベンゼン（３０ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合液をディーン−スターク・トラップを用いて還流下で一晩加熱した。次いで、それを冷却し、ベンゼン（７０ｍＬ）で希釈し、続いて１ＮのＮａＯＨ水溶液および水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で蒸発乾燥させると半固体を生じ、その半固体はエーテルで粉砕し濾過すると黄色い固体が得られた。エタノールから再結晶化すると、融点１３６〜１３７℃の淡黄色の結晶性固体状の表題化合物が得られた。実施例１１２−アミノ−６−（１−メトキシプロピル）アミノ−２−メチル−４− ［（２−ブロモ−６−メトキシ−４−（１−メチルエチル）フェノキシ］ピリミジン白金黒（５％、２５０ｍｇ）を、６−（１−メトキシプロピル）アミノ−２− メチル−５−ニトロ−４−［（２−ブロモ−６−メトキシ−４−（１−メチルエテニル）フェノキシ］ピリミジン（５５０ｍｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に注意深く添加し、得られた混合液を３０ｐ.ｓ.ｉ.下で一晩水素化した。次いで、混合液をセライトのパッドを通して濾過し、減圧下で濾液を蒸発乾燥させると粘性の強い液状の表題の化合物を得られた。実施例１２７−［２−ブロモ−６−メトキシ−３−（１−メトキシプロピル）− ５−メチル−４−（１−メチルエチル）フェノキシ］− ３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン亜硝酸ナトリウム（４２ｍｇ）の水（１ｍＬ）溶液を、室温で撹拌しながら、２−アミノ−６−（１−メトキシプロピル）−アミノ−２−メチル−４−［（２ −ブロモ−６−メトキシ−４−（１−メチルエチル）−フェノキシ］ピリミジン（２７０ｍｇ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に滴下した。添加完了後、混合液を室温で一晩撹拌し、減圧下酢酸のほとんどを除去した。残渣を１ＮのＮａＯＨ水溶液で処理した後、酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で蒸発乾燥させると半固体を生じ、この半固体を、溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン１：１を用いてシリカのクロマトグラフィーにかけると、融点１４９〜１５０℃の表題の化合物が得られた。有用性生理学的活性評価のためのＣＲＦ−Ｒ１受容体結合アッセイ以下に、標準的結合アッセイで使用するクローン化したヒトＣＲＦ−Ｒ１受容体含有細胞膜の分離について記述し、また、アッセイそれ自体についても記述する。メッセンジャーＲＮＡをヒトの海馬から分離した。オリゴ（ｄｔ）１２−１８を用いてｍＲＮＡを逆転写し、コード領域を開始コドンから終結コドンまでＰＣＲによって増幅した。得られたＰＣＲ断片をｐＧＥＭＶのＥｃｏＲＶ部位にクローン化し、ＸｈｏＩ＋ＸｂａＩを用いてそこから挿入物を再生して、ベクターｐｍ３ａｒ（これにはＣＭＶプロモータ、ＳＶ４０’ｔ’スプライスおよび初期ポリＡシグナル、エプスタイン・バールウイルス複製起点、ならびにハイグロマイシン選択マーカが含まれる）のＸｈｏＩ＋ＸｂａＩの中にクローン化した。こうして得たｐｈｃｈＣＲＦＲと呼ばれる発現ベクターを２９３ＥＢＮＡ細胞にトランスフェクションし、４００μＭのハイグロマイシンの存在下で、エピソームを保持している細胞を選択した。ハイグロマイシンによる４週間の選択に耐えて生存した細胞をプールし、懸濁液中での生長に適応させた後、後述する結合アッセイのための膜生成に使用した。次いで、懸濁細胞約１ｘ１０⁸個を含有するそれぞれのアリコートを遠心分離してペレット状にし、凍結した。ｈＣＲＦＲ１受容体でトランスフェクトされた２９３ＥＢＮＡ細胞を含有する前記凍結ペレットを、結合アッセイ用に、氷温の組織緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．０、１０ｍＭのＭｇＣｌ₂、２ｍＭのＥＧＴＡ、１μｇ／ｌのアプロチニン、１μｇ／ｌのロイペプチンおよび１μｇ／ｍｌのペプスタチンを含有）１０ｍｌ中でホモジナイズする。ホモジネートを４０，０００ｘｇで１２分間遠心分離し、得られたペレットを組織緩衝液１０ｍｌ中で再度ホモジナイズする。さらに４０，０００ｘｇで１２分間遠心分離した後、ペレットをタンパク質濃度が３６０μｇ／ｍｌになるまで再度懸濁し、アッセイに使う。結合アッセイは９６ウエル・プレート内で実施され、各ウエルの容積は３００ μｌである。各ウエルに、希釈検査薬（薬剤の最終濃度は１０^-10〜１０^-5Ｍの範囲）５０μｌ、¹²⁵Ｉ−ヒツジ−ＣＲＦ（¹²⁵Ｉ−ｏ−ＣＲＦ）（最終濃度１５０ｐＭ）１００μｌおよび前記細胞ホモジネート１５０μｌを添加する。次いで、プレートを室温で２時間培養し、その後適当な細胞回収器を使用して培養物をＧＦ／Ｆフィルタ（予め０．３％ポリエチレンイミンで濡らしておく）で濾過する。フィルタを氷温の組織緩衝液で２度ゆすいだ後、各フィルタを取り外し、ガンマ計数器でそれらの放射能を評価する。検査薬の希釈を変えて、細胞膜への¹²⁵Ｉ−ｏ−ＣＲＦ結合阻害曲線を、相互曲線フィットプログラムＬＩＧＡＮＤで［P.J.MunsonおよびD.Rodbard,Anal.Bio chem.107:220（1980年）］分析する。このプログラムによって阻害を表すＫｉ値が得られ、それらの値は生理活性の評価に使用される。受容体へのＣＲＦの阻害を表すＫｉ値が約１００００ｎＭ未満であれば、その化合物は活性であるとみなされる。ＣＲＦ−刺激性アデニル酸シクラーゼ活性の阻害ＣＲＦ−刺激性アデニル酸シクラーゼ活性の阻害をG.Battagliaらによるシナプス（Synapse）1:572（1987年）に記載の通りに実施した。手短に言えば、３７ ℃で１０分間、Ｔｒｉｓ−ＨＣl（３７℃でｐＨ７．４）を１００ｍＭ、ＭｇＣｌ₂を１０ｍＭ、ＥＧＴＡを０．４ｍＭ、０．１％ＢＳＡ、イソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）１ｍＭ、ホスホクレアチンキナーゼを２５０単位／ｍｌ、クレアチンリン酸を５ｍＭ、グアノシン５’−三リン酸を１００ｍＭ、ｏＣＲＦを１００ｎＭ、アンタゴニストペプチド（濃度範囲１０^-9〜１０^-6ｍ）および元の湿潤重量で０．８ｍｇの組織（タンパク質約４０〜６０ｍｇ）を含有する緩衝液２００ｍｌ中で、アッセイを実施した。反応は、１ｍＭのＡＴＰ／［³²Ｐ］ＡＴＰ（約２〜４ｍＣｉ／管）を添加して開始し、５０ｍＭのトリス−ＨＣＬ１００ｍｌ、４５ｍＭのＡＴＰおよび２％ドデシル硫酸ナトリウムを添加して終了した。ｃＡＭＰの回収率をモニタするために、分離の前に各管に［³Ｈ］ｃＡＭＰ（約４０，０００ｄｐｍ）１μｌを添加した。［³²Ｐ］ＡＴＰからの［³²Ｐ］ｃＡＭＰの分離は、Ｄｏｗｅｘおよびアルミナコラムで順次溶離して実施した。回収率は一貫して８０％以上であった。本発明の化合物の一部はこのアッセイで試験し、活性であることが判明した。生体内生物検定本発明の化合物の生体内活性は、当業界内で利用できかつ容認されるバイオアッセイであればいずれを用いても評価できる。これら試験の実例には、聴覚刺激試験、階段上り試験および慢性投与試験が含まれる。本発明の化合物を試験するのに有用なこれらおよびその他のモデルについては、C.W.BerridgeとA.J.Dunnの、脳研究概説（Brain Research Reviews）15:71（1990年）に略述されている。化合物は齧歯類動物または小哺乳動物のいずれの種でも試験できよう。本明細書のアッセイの開示は、本発明の可能性を限定しようとするものではない。本発明の化合物は、うつ病、情動障害および／または不安に罹患している患者の、副腎皮質刺激ホルモン放出因子の異常レベルに関連したバランス失調の治療に有用である。本発明の化合物は、哺乳動物の身体の有効成分作用部位に有効成分を接触させる方法でこれらの異常を治療するために投与することができる。これらの化合物は、個々の治療薬としての製剤または治療薬の組み合せ製剤とともに使用する方法に利用できるかぎり、従来のいずれの方法によっても投与することができる。これらの化合物は単独でも投与できるが、一般には選択した投与経路および標準的薬学的慣行に基づいて選んだ医薬品担体といっしよに投与される。投与量は、その使用法ならびに個々の薬剤の薬力学的特性、その投与方式および投与経路、受容者の年齢、体重および健康、症状の性質および程度、併用療法の種類、治療回数、所望の効果などの既知の要因によって異なる。前記疾患または症状の治療に使用する目的で、本発明の化合物を一日当り有効成分０．００２〜２００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で経口投与することもできる。所望の薬理学的効果を得るには、通常、一日に１回〜４回の分割量でまたは持続性製剤で０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重が有効である。投与に好適な製剤（組成物）は、単位当り約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含有する。通常、これらの医薬組成物には、組成物の総重量に対し重量で約０．５％〜９５％の有効成分が存在する。有効成分は、カプセル剤、錠剤および散剤などの固形製剤で、またはエリキシル剤、シロップ剤および／または懸濁剤などの液剤で経口投与できる。本発明の化合物は、滅菌液剤で非経口投与することもできる。有効成分と、これらに限定されるわけではないがラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはセルロース誘導体などの好適な担体とを含むために、ゼラチンカプセルを使用することもできる。圧縮錠剤を作るために同様の希釈剤を使用することもできる。錠剤およびカプセル剤はいずれも持続性医薬品として製造することができ、一定期間にわたって薬剤を連続的に放出することが可能となる。圧縮錠剤を糖衣またはフィルムコーティングして、不快な味を遮断したり、有効成分を空気から保護したり、または胃腸管において錠剤を選択的に崩壊することが可能となる。患者が受け入れやすくするために、経口投与用液剤に着色料や着香料を含有させることもできる。一般に水、薬剤学的に許容可能な油、生理的食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液ならびに関連の糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類は、非経口投与溶液に好適な担体である。非経口投与溶液は、有効成分の水溶性塩、好適な安定剤、および必要に応じて緩衝物質を含有していると好ましい。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独でもまたは組み合せても、好適な安定剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡも使用される。さらに、非経口投与溶液に、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなどの保存剤を含有させることもできる。好適な医薬品担体については、当分野では標準的な参照文献であるレミントン医薬品科学、A.Osolに記載がある。本発明の化合物の投与に有用な医薬品の剤形は、以下のように説明できる。カプセル剤多数の単位カプセル剤は、標準的なツーピース硬ゼラチンカプセルに各々粉末有効成分１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填して調製される。軟ゼラチンカプセル剤大豆油、綿実油またはオリーブ油などの消化性油と有効成分の混合物を調製し、容積式ポンプでゼラチン中に注入して、有効成分１００ｍｇを含有する軟ゼラチンカプセル剤を形成した。このカプセル剤を洗浄し、乾燥した。錠剤多数の錠剤が従来の方法で調製され、用量単位は有効成分１００ｍｇ、コロイド二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微晶質セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよびラクトース９８．８ｍｇであった。適切なコーテイングを施して嗜好性または遅吸収性を高めることもできる。本発明の化合物は、神経機能、神経機能異常および神経疾患の生化学的研究における試薬または標準薬として使用することもできる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4375 Ａ６１Ｋ 31/435 ６０６ 31/505 31/505 31/519 ６０６ 31/52 31/52 Ｃ０７Ｄ 471/04 １０１Ｃ０７Ｄ 471/04 １０１１０６１０６Ｚ１０７１０７Ｅ 473/02 473/02 473/26 473/26 487/04 １４６ 487/04 １４６ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，ＭＸ，ＮＺ (72)発明者コルバット，ロバート，ジョン. アメリカ合衆国 19382 ペンシルヴァニア州ウエストチェスターキラネーレーン 1193 (72)発明者バクサバチァラム，ラジャコパル. アメリカ合衆国 19808 デラウェア州ウィルミントンベリードライブ 125 (72)発明者ベック，ジェイムズ，ペーター. アメリカ合衆国 19702 デラウェア州ニューアークバイロンコート 5506 (72)発明者ギリガン，ポール，ジョーゼフ. アメリカ合衆国 19810 デラウェア州ウィルミントンペニントンドライブ 2629 (72)発明者オルソン，リチャード，エリック. アメリカ合衆国 19809 デラウェア州ウィルミントンシルバーサイドロード 600

Claims

【特許請求の範囲】１．下式Ｉまたは下式ＩＩのＣＲＦ拮抗化合物、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩またはプロドラッグ体であり、これら化合物において、ＸはＮまたはＣＲ¹であり、ＹはＮまたはＣＲ²であり、ＺはＮＲ³、ＯまたはＳ（Ｏ）_nであり、ＧはＯまたはＳであり、ＱはＯまたはＳ（Ｏ）_nであり、Ａｒはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリルまたはピラゾリルであって、各々は任意に１〜４個のＲ⁵ 基で置換され、Ｒ¹はいずれの場合も独立にＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₄アルキニル、ハロ、ＣＮ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、−ＯＲ¹¹、ＳＨまたは−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²であり、Ｒ²はＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、Ｃ₁− Ｃ₄ハロアルキル、−ＯＲ⁷、ＳＨまたは−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²であり、Ｒ³はＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃ −Ｃ₈シクロアルキルまたはＣ₄−Ｃ₁₂シクロアルキルアルキルであって、各々は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ⁷、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルの中から、いずれの場合も独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、但しこの場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ⁷、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、 −ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷ 、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷および−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷の中から、いずれの場合も独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｒ⁵はいずれの場合も独立にＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀ アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₂シクロアルキルアルキル、−ＮＯ₂、ハロ、−ＣＮ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＣＯＲ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷または−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷であり、但しこの場合、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルおよびＣ₄−Ｃ₁₂シクロアルキルアルキルは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−ＮＯ₂、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂ Ｒ⁷、−ＣＯＲ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＣＯ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷ または−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷の中から、いずれの場合も独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｒ⁶およびＲ⁷はいずれの場合も独立にＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルコキシアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₂シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−、へテロアリールまたはへテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−であるか、あるいはＮＲ⁶Ｒ⁷ がピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンもしくはチオモルホリンであり、Ｒ⁸はいずれの場合も独立にＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はいずれの場合も独立にＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルから選択され、Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルであり、Ｒ¹²はＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり、Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルコキシアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₂シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ₁− Ｃ₄アルキル）−であり、アリールはフェニルまたはナフチルであって、各々は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃ −Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ⁷、ＳＨ、 −Ｓ（Ｏ）ｎＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷ 、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷および−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷の中から、いずれの場合も独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ヘテロアリールはピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリルまたはピラゾリルであって、それらは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃− Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ⁷、ＳＨ、− Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、 −Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷および−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷の中から、いずれの場合も独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ヘテロサイクリルは飽和ヘテロアリールまたは部分的飽和ヘテロアリールであって、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ⁷、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＲ⁸ＣＯＲ７、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷および−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷の中から、いずれの場合も独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ｎはいずれの場合も独立に０、１または２であり、但し、式Ｉでは、ＸおよびＺがそれぞれＮであってＹがＣＲ²の場合、Ｒ¹およびＲ²はメルカプト基ではあり得ない、ことを特徴とするＣＲＦ拮抗化合物、あるいは薬剤学的に許容可能なそれらの塩またはプロドラッグ体。２．下記の化合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物。ａ）３−ブロモ−５−メトキシ−α，α−ジメチル−４−［［６−クロロ−２ −メチル−５−ニトロ−４−ピリミジニル］オキシ］ベンゼンメタノールｂ）３−ブロモ−５−メトキシ−α，α−ジメチル−４−［[２−メチル−５ −ニトロ−６−［（１−プロピルブチル）アミノ］−４−ピリミジニル]オキシ］ベンゼンメタノールｃ）３−ブロモ−５−メトキシ−α，α−ジメチル−４−［[５−アミノ−２ −メチル−６−［（１−プロピルブチル）アミノ］−４−ピリミジニル]オキシ］ベンゼンメタノールｄ）３−ブロモ−５−メトキシ−α，α−ジメチル−４−［（５−メチル−３ −（１−プロピルブチル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−オキシ］ベンゼンメタノールｅ）７−［２−ブロモ−６−メトキシ−４−（１−メチルエテニル）フェノキシ］−５−メチル−３−（１−プロピルブチル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンｆ）７−［２−ブロモ−６−メトキシ−４−（１−メチルエチル）フェノキシ −５−メチル−３−（１−プロピルブチル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンｇ）３−（１−エチルプロピル）−５−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンｈ）６−(１−メトキシプロピル)アミノ−２−メチル−５−ニトロ−４−[(２ −ブロモ−６−メトキシ−４−（１−メチルエテニル）フェノキシ]ピリミジンｉ）２−アミノ−６−(１−メトキシプロピル)アミノ−２−メチル−４−[(２ −ブロモ−６−メトキシ−４−（１−メチルエチル）フェノキシ]ピリミジンｊ）７−［２−ブロモ−６−メトキシ−３−（１−メトキシプロピル）−５ −メチル−４−（１−メチルエチル）フェノキシ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンｋ）３−ブロモ−５−メトキシ−α，α−ジメチル−４−［（６−（１−メトキシプロピル）アミノ−２−メチル−５−ニトロ）−４−ピリミジニル］オキシベンゼンメタノール３．薬剤学的に許容可能な担体および請求項１に記載の化合物を治療上有効な量含むことを特徴とする医薬組成物。４．薬剤学的に許容可能な担体および請求項２に記載の化合物を治療上有効な量含むことを特徴とする医薬組成物。５．治療上有効な量のＣＲＦ拮抗化合物である式Ｉまたは式ＩＩの化合物または薬剤学的に許容可能なそれらの塩またはプロドラッグ体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における情動障害、不安、うつ病、過敏性腸症候群、外傷後ストレス症、核上麻痺、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸疾患、拒食症もしくはその他の摂食障害、薬物もしくはアルコール禁断症状、薬物嗜癖、炎症性疾患または受胎力問題の治療方法であり、これら化合物において、ＸはＮまたはＣＲ¹であり、ＹはＮまたはＣＲ²であり、ＺはＮＲ³、ＯまたはＳ（Ｏ）_nであり、ＧはＯまたはＳであり、ＱはＯまたはＳ（Ｏ）_nであり、Ａｒはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリルまたはピラゾリルであって、各々は任意に１〜４個のＲ⁵ 基で置換され、Ｒ¹はいずれの場合も独立にＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₄アルキニル、ハロ、ＣＮ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、−ＯＲ¹¹、ＳＨまたは−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²であり、Ｒ²はＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷ 、ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、−ＯＲ⁷、ＳＨまたは−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹² であり、Ｒ³はＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃ −Ｃ₈シクロアルキルまたはＣ₄−Ｃ₁₂シクロアルキルアルキルであって、各々は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ⁷、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルの中から、いずれの場合も独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、但しこの場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、シアノ、 −ＯＲ⁷、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³ 、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹ ³ 、−ＮＲ⁶Ｒ⁷および−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷の中から、いずれの場合も独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｒ⁵はいずれの場合も独立にＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀ アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₂シクロアルキルアルキル、 −ＮＯ₂、ハロ、−ＣＮ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＣＯＲ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷ 、−ＣＯ₂Ｒ⁷または−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷であり、但しこの場合、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルおよびＣ₄−Ｃ₁₂シクロアルキルアルキルは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−ＮＯ₂、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＣＯＲ⁷、 −ＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＣＯ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷または−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷の中から、いずれの場合も独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｒ⁶およびＲ⁷はいずれの場合も独立にＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルコキシアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₂シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−であるか、あるいはＮＲ⁶Ｒ⁷ がピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンもしくはチオモルホリンであり、Ｒ⁸はいずれの場合も独立にＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はいずれの場合も独立にＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルから選択され、Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルであり、Ｒ¹²はＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり、Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルコキシアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₂シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ₁− Ｃ₄アルキル）−であり、アリールはフェニルまたはナフチルであって、各々は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃ −Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ⁷、ＳＨ、 −Ｓ（Ｏ）ｎＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷ 、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷および−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷の中から、いずれの場合も独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ヘテロアリールはピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリルまたはピラゾリルであって、それらは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃− Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ⁷、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＲ⁸ ＣＯＲ⁷、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶ Ｒ⁷および−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷の中から、いずれの場合も独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ヘテロサイクリルは飽和ヘテロアリールまたは部分的飽和ヘテロアリールであって、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ⁷、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁷、−Ｎ（ＣＯＲ⁷）₂、−ＮＲ⁸ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹³、−ＮＲ⁶Ｒ⁷および−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷の中から、いずれの場合も独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ｎはいずれの場合も独立に０、１または２であることを特徴とする治療方法。６．哺乳動物に、請求項２に記載のＣＲＦ拮抗化合物を治療上有効な量投与することを含むことを特徴とする哺乳動物における情動障害、不安またはうつ病の治療方法。