JP2000507929A

JP2000507929A - ジスムタチンスーパーオキシドの触媒として有効な窒素含有大環状化合物配位子を持つ鉄錯体

Info

Publication number: JP2000507929A
Application number: JP9532095A
Authority: JP
Inventors: リレイ，デニス，ピー．
Original assignee: モンサントカンパニー
Priority date: 1996-03-13
Filing date: 1997-03-11
Publication date: 2000-06-27
Also published as: NO984165L; BR9707978A; NO984165D0; EP0888115A1; WO1997033588A1; CZ277698A3; AU2065697A; KR19990087783A; CA2248964A1; IL125993A0

Abstract

(57)【要約】本発明は、下記式で表されるスーパーオキシドジムスターゼの低分子量模倣体に関する。式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ₁、Ｒ’₁、Ｒ₂、Ｒ’₂、Ｒ₃、Ｒ’₃、Ｒ₄、Ｒ’₄、Ｒ₅、Ｒ’₅、Ｒ₆、Ｒ’₆、Ｒ₇、Ｒ’₇、Ｒ₈、Ｒ’₈、Ｒ₉、及びＲ’₉及びＸ、Ｙ、Ｚ及びｎは、本明細書中で定義されたものである。本発明の化合物は炎症性疾患症状及び障害、虚血／再灌流損傷、脳溢血、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患及びオキシダントに誘発された組織損傷の治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ジスムタチンスーパーオキシドの触媒として有効な窒素含有大環状化合物配位子を持つ鉄錯体関連出願の引用この出願は、１９９４年４月２２日に出願された出願番号０８／２３１，５９９での継続出として１９９５年３月１日に出願された出願番号０８／３９７，４６９の一部継続出願である。発明の背景本発明は、スーパーオキシドを不均化する触媒として有効な化合物、特に、触媒的にスーパーオキシドを不均化する窒素含有１５員大環状化合物配位子の鉄(I I)又は鉄(III)錯体に関する。出願番号０８／３９７，４６９は、この明細書で引用することで、そっくりそのまま、本発明に取り込まれる。酵素スーパーオキシドジスムターゼは、式(1)で示される、スーパーオキシドが酸素と過酸化水素に変換する反応に対し、触媒作用を示す。（以後、不均化と称する。）Ｏ₂・− ＋Ｏ₂・− ＋２Ｈ＋ → Ｏ₂＋Ｈ₂Ｏ₂ (1) スーパーオキシドから派生する反応性酸素代謝物質は、虚血性心筋層への再灌流損傷、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、骨関節炎、アテローム性動脈硬化、高血圧、転移、プソリアシス、臓器移植拒絶症、放射線損傷、喘息、流感、脳溢血、やけど及び外傷などの多くの炎症性疾患及び障害の組織病理学に関与していると考えられている。［例えば、Bulkley，G.B.，反応性酸素代謝物質と再灌流損傷：細網内皮機能の変体トリガリング,The Lancet，Vol.344,pp.934‐36, October 1,1994；Grisham,M.B.，炎症性中疾患におけるオキシダントと遊離ラジカル、The Lancet,Vol.344,pp．859-861，September 24,1994；Cross,C.E．et a l.，反応性酸素種と肺、The Lancet,Vol.344,pp．930〜933,October 1,1994；Je nner,P.,神経変性疾患における酸化傷害、The Lancet,Vol.344，PP．796〜798,S eptember 17,1994；Cerutti,P.A.，オキシ-ラジカルと癌、The Lancet,Vol.344,PP．862〜863,September 24,1994；SimicM.G.,et al.，生物学と医学における酸素ラジカル,Basic Science,Vol.49,Plenum Press,New york and London,1988；Weiss J.Cell．Suppl．15C，216,Abstract C110(1991)； Petkau，A.，Cancer Treat．Rev．13，17(1986)；McCord，J．Free Radicals Biol．Med.，2，307(1986)；及びBannister，J.V．et al，Crit．Rev．Biochem. ，22，111(1987)を参照］。前記したThe Lancetからの参照記事から、スーパーオキシドから派生した遊離ラジカルと多種の疾病間の関係が理解される。特に、BulkleyとGrishamkの引用例から、特にスーパーオキシドの不均化と究極的な疾患治療との間に関係があることが明白である。また、スーパーオキシドがエンドセリン由来の血管緩和因子（ＥＤＦＲ）の分解に関与していることが知られている。また、ＥＤＲＦがスーパーオキシドジスムターゼにより、分解から保護されていることが知られている。このことは、血管痙攣，血栓症及びアテローム性動脈硬化の病因としての、スーパーオキシド派生の活性化酸素種の中心的役割を示唆している。［例えば、Gryglewski，R.J.et al．”スーパーオキシドアニオンはエンドセリン由来血管緩和因子の分解に関与する。”、Nature,Vol．320，pp．4 54-56(1986)及びPalmer，R.M.J．et al.”一酸化窒素放出でエンドセリン由来緩和因子の生物活性が説明できる。”、Nature，Vol．327，pp．523-26(1987)］前記疾病の患者においてスーパーオキシドを削減すると治療効果が現れることを実証するための、天然、組み換え及び改質スーパーオキシドジスムターゼ酵素を用いた臨床試験及び動物実験が既になされており、また、現在行われつつある。しかしながら、この酵素を有望な治療剤として使用するには、経口活性の欠如、in vivoでの短い半減期、非ヒト由来酵素に伴う免疫原性及び組織への貧弱な分布などの多くの問題点がある。発明の要旨スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）の低分子量模倣体である窒素含有１５員大環状化合物配位子を有する鉄錯体は、スーパーオキシドが関与する疾病の有効な治療薬であり、ＳＯＤ酵素に関係する前記した多くの問題点を解決するものである。本発明は、スーパーオキシドが、少なくとも病因の一部として関与し、引き起こす炎症性疾患又は障害を治療する薬として有用な、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）低分子量模倣体の窒素含有１５員大環状化合物配位子を提供することを目的としている。さらに、本発明は核磁気共鳴イメージング造影剤として有用な窒素含有１５員大環状化合物配位子鉄錯体を提供することを目的としている。また更に、本発明は対応するマンガン錯体と比較して予想外の安定性を有する窒素含有１５員大環状化合物配位子鉄錯体を提供することを目的としている。またさらに、本発明では、(a)治療上及び予防上有効量の本発明の鉄錯体、及び( b)無毒で、医薬適合性の有るキャリヤー、アジュバント又はビヒクルを含む、スーパーオキシド不均化に有用なユニット投与型医薬製剤が提供される。さらに、本発明では、少なくともその一部が原因となっている、スーパーオキシドで引き起こされる疾患又は障害の防止又は治療が必要とされる患者に、治療上及び予防上有効量の本発明鉄錯体を投与することからなる、スーパーオキシドで引き起こされる疾患又は障害の防止又は治療方法が提供される。発明の好ましい態様本発明は、スーパーオキシドを酸素と過酸化水素に変換する触媒作用を持つ窒素含有１５員大環状化合物配位子鉄錯体を指向している。これら錯体は次の式で表される。式中、式中、Ｒ，Ｒ’，Ｒ₁，Ｒ’₁，Ｒ₂，Ｒ’₂，Ｒ₃，Ｒ’₃，Ｒ₄，Ｒ’₄，Ｒ₅，Ｒ’₅，Ｒ₆，Ｒ’₆，Ｒ₇，Ｒ’₇，Ｒ₈，Ｒ’₈，Ｒ₉，及びＲ’₉は、それぞれ独立して、水素及びアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルケニル、複素環、アリール及びアラルキル基及びα−アミノ酸のα−炭素に結合した基；又は、Ｒ₁ 又はＲ’₁及びＲ₂又はＲ’₂、Ｒ₃又はＲ’₃及びＲ₄又はＲ’₄、Ｒ₅又はＲ’₅及びＲ₆又はＲ’₆、Ｒ₇又はＲ’₇及びＲ₈又はＲ’₈及びＲ₉又はＲ’₉及びR又はＲ’が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、それぞれ独立して、形成する炭素原子個数が３〜２０個からなる飽和、部分飽和又は不飽和の環；又は、Ｒ又はＲ’及びＲ₁又はＲ’₁、Ｒ₂又はＲ’₂及びＲ₃又はＲ’₃、Ｒ₄又はＲ’₄及びＲ₅又はＲ’₅、Ｒ₆又はＲ’₆及びＲ₇ 又はＲ’₇、及びＲ₈又はＲ’₈及びＲ₉又はＲ’₉が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、それぞれ独立して、形成する炭素原子個数が２〜２０個からなる窒素含有複素環、からなる群から選択される。また、その窒素含有複素環が芳香族複素環で、かつ窒素に結合する水素がない場合には、式中で、大環状化合物に含まれる窒素に結合する水素及び大環状化合物の同一炭素に結合するＲは存在しない。Ｘ，Ｙ及びＺは、一座配位又は多座配位配位子又は配位子系または対応するそのアニオン（例えば、安息香酸又は安息香酸アニオン、フェノール又はフェノキシドアニオン、アルコール又はアルコキシドアニオン）のいずれかに由来する適切な配位子又は電荷中和型アニオンを示す。Ｘ，Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、アクア、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、二酸素、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、硝酸、シアニド、シアナート、チオシアナート、イソシアナート、イソチオシアナート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸イオン、亜硝酸イオン、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、アルキルカルボン酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、蓚酸）、アリールカルボン酸（例えば、安息香酸、フタル酸）、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸イオン、亜硫酸イオン、硫酸水素イオン、亜硫酸水素イオン、チオ硫酸イオン、チオ亜硫酸イオン、亜ジチオン酸イオン、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキルホスフィナス酸、アリールホスフィナス酸、りん酸イオン、チオりん酸イオン、亜りん酸、ピロ亜りん酸、三りん酸イオン、りん酸水素イオン、りん酸二水素イオン、アルキルグアジニノ、アリールグアジニノ、アルキルアリールグアジニノ、アルキルカルバミド酸イオン、アリールカルバミド酸イオン、アルキルアリールカルバミド酸イオン、アルキルチオカルバミド酸イオン、アリールチオカルバミド酸イオン、アルキルアリールチオカルバミド酸イオン、アルキルジチオカルバミド酸イオン、アリールジチオカルバミド酸イオン、アルキルアリールジチオカルバミド酸イオン、重炭酸イオン、炭酸イオン、過塩素酸イオン、塩素酸イオン、亜塩素酸イオン、次亜塩素酸イオン、過臭素酸イオン、臭素酸イオン、亜臭素酸イオン、次亜臭素酸イオン、テトラハロマンガン酸イオン、テトラフルオロ硼酸イオン、ヘキサフルオロアンチモン酸イオン、次亜りん酸イオン、よう素酸イオン、過よう素酸イオン、メタ硼酸イオン、テトラアリール硼酸イオン、テトラアルキル硼酸イオン、酒石酸イオン、サリチル酸イオン、こはく酸イオン、くえん酸イオン、アスコルビン酸イオン、サッカリナート、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシラート、及びイオン交換樹脂アニオン類、又は一以上のＸ，Ｙ及びＺが一以上の ”Ｒ”基に独立して結合した系、からなる群から選択される。また、ｎは０又は１である。Ｘ，Ｙ及びＺが選択される好ましい配位子として、ハロゲン、硝酸及び炭酸水素アニオンが例示される。この明細書中で単独又は組み合わせて使用されている”アルキル”は、炭素原子数１〜２２、好ましくは１〜１８、さらに好ましくは１〜１２の直鎖又は分岐鎖アルキル基である。このような基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル及びエイコシルが挙げられるが、これらに限定されない。この明細書中で、単独又は組み合わせて使用されている”アルケニル”は、一以上の二重結合を持つアルキル基である。このようなアルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、ｃｉｓ−２−ブテニル、ｔｒａｎｓ−２ −ブテニル、ｉｓｏ−ブチレニル、ｃｉｓ−２−ペンテニル、ｔｒａｎｓ−２− ペンテニル、３−メチル-１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１ −ペンテニル、１−ヘキセニル、１−オクテニル、デセニル、ドデセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−９−オクタデセニル、１，３−ペンタジエニル、２，４−ペンタジエニル、２，３−ペンタジエニル、１，３−ヘキサジエニル、２，４−ヘキサジエニル、５，８，１１，１４−エイコサテトラエニル、及び９，１２，１５−オクタデカトリエニルが例示されるが、これらに限定されない。この明細書中で、単独又は組み合わせて使用されている”アルキニル”は、一以上の三重結合を持つアルキル基である。このようなアルキニル基の例として、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、１−ブチニル、１−オクチニル、９− オクタデシニル、１，３−ペンタジイニル、２，４−ペンタジイニル、１，３− ヘキサジイニル、及び２，４−ヘキサジイニルが例示されるが、これらに限定されない。この明細書中で、単独又は組み合わせて使用されている用語”シクロアルキル”は、炭素原子数３〜１０、好ましくは３〜８、特に好ましくは、３〜６のシクロアルキルである。このようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びペルヒドロナフチルが例示されるが、これらに限定されない。この明細書中で、単独又は組み合わせて使用されている用語”シクロアルキルアルキル”は、先に定義したアルキル基が、先に定義したシクロアルキル基で置換されたアルキル基である。シクロアルキルアルキルの例として、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、（４−イソプロピルシクロヘキシル）メチル、（４−ｔ−ブチル−シクロヘキシル）メチル、3-シクロヘキシルプロピル、２− シクロ−ヘキシルメチルペンチル、３−シクロペンチルメチルヘキシル、１− （４−ネオペンチルシクロヘキシル）メチルヘキシル、及び１−（４−イソプロピルシクロヘキシル）メチルヘプチルが例示されるが、これらに限定されない。この明細書中で、単独又は組み合わせて使用されている用語”シクロアルキルシクロアルキル”は、先に定義したシクロアルキルが先に定義した他のシクロアルキルで置換されたシクロアルキル基である。このようなシクロアルキルシクロアルキル基として、シクロヘキシルシクロペンチル及びシクロヘキシルシクロヘキシルが例示されるが、これらに限定されない。この明細書中で、単独又は組み合わせて使用されている用語”シクロアルケニル”は、一個以上の二重結合を持つシクロアルキル基である。このようなシクロアルケニル基の例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル及びシクロオクタジエニルが例示されるが、これらに限定されない。この明細書中で、単独又は組み合わせて使用されている用語”シクロアルケニルアルキル”は、先に定義したシクロアルケニル基で置換された、先に定義したアルキル基である。このようなシクロアルケニルアルキル基として、２−シクロヘキセン−１−イルメチル、１−シクロペンテン−１−イルメチル、２−（１− シクロヘキセン−１−イル）エチル、３−（１−シクロペンテン−１−イル）プロピル、１−（１−シクロヘキセン−１−イルメチル）ペンチル、１−（１−シクロペンテン−１−イル）ヘキシル、６−（１−シクロヘキセン−１−イル）ヘキシル、１−（１−シクロペンテン−１−イル）ノニル及び１−（１−シクロヘキセン−１−イル）ノニルが例示されるが、これらに限定されない。この明細書中で、単独又は組み合わせて使用されている用語”アルキルシクロアルキル”及び”アルケニルシクロアルキル”は、先に定義したアルキル基又はアルケニル基で置換された、先に定義したシクロアルキル基を意味する。これらアルキルシクロアルキル及びアルケニルシクロアルキル基の例として、２−エチルシクロブチル、１−メチルシクロペンチル、１−ヘキサシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、１−（９−オクタデセニル）シクロペンチル及び１−（９−オクタデセニル）シクロヘキシルが例示されるが、これらに限定されない。この明細書中で、単独又は組み合わせて使用されている用語”アルキルシクロアルケニル”及び”アルケニルシクロアルケニル”は、先に定義したアルキル基又はアルケニル基で置換された、先に定義したシクロアルケニル基を意味する。これらアルキルシクロアルケニル及びアルケニルシクロアルケニル基として、１−メチル−２− シクロペンチル、１−ヘキシル−２−シクロペンチル、１−エチル−２−シクロヘキセニル、１−ブチル−２−シクロヘキセニル、１−（９−オクタデセニル） −２−シクロヘキセニル及び１−（２−ペンテニル）−２−シクロヘキセニルが例示されるが、これらに限定されない。この明細書中で、単独又は組み合わせて使用されている用語”アリール”は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、複素環、アルコキシアリール、アルカアリール、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、フェノキシ、エーテル、トリフルオロメチル及びその他からなる群から選択される一以上の置換基を随意に有するフェニル又はナフチル基を意味する。これらアリール基として、フェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（ｔｅｒｔ −ブトキシ）フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが例示されるが、これらに限定されない。この明細書中で、単独又は組み合わせて使用されている用語”アラールキル”は、一個の水素原子が先に定義したアリール基例えばベンジル基、２ −フェニルエチルなどで置換された、先に定義したアルキル又はシクロアルキル基を意味する。また、用語”複素環”は、環内に炭素原子以外に一以上の他種原子を有する環構造を意味する。この他種原子の最も一般的なものとして、窒素、酸素及び硫黄原子が挙げられる。これら複素環例として、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、フリル、チエニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル基が挙げられるが、これらに限定されない。用語”飽和、部分飽和又は不飽和環”は、環を形成する２個の炭素原子が同時に１５員大環状化合物配位子の一部になっている縮合環構造を意味する。この環構造は３〜２０個、好ましくは、５〜８個の炭素原子を持つことが可能であり、さらに、炭素原子の他に一種以上の他種原子を持つことが可能である。最も一般的な他種原子として、窒素、酸素及び硫黄が挙げられる。また、この環構造にはさらに一以上の環を持たせることが可能である。用語”窒素含有複素環”は、環中の２個の炭素原子と一個の窒素原子が１５員大環状化合物配位子の一部でもある環構造を意味する。この環構造は、２〜２０個、好ましくは４〜１０個の炭素原子を持ち、部分的に又は完全に不飽和、又は飽和でも良い。さらに、窒素、酸素及び／又は硫黄を、１５員大環状化合物配位子ではない環の一部として有することができる。用語”有機酸アニオン”は、炭素原子１〜１８個を有するカルボン酸アニオンを意味する。用語”ハロゲン化物”は、塩化物、又は臭化物を意味する。錯体全体の荷電型は、大環状骨格上の適当に荷電した基の炭素置換により負から正まで変更できる。鉄金属中心のディスポジティブ性を考慮して、オスモラリティー、組織への分布及び非標的クリアランスなどの所望の医薬性能を向上させるために、必要に応じて、錯体全体荷電を調節できる。例えば、錯体がＣ−アルキル置換基のような荷電中性官能基だけを持つ場合には、錯体全体荷電は鉄中心により決定され、正に荷電する。また、プロトン化アミノアルキルのようなペンダント型カチオンを組み込むことで多重正荷電錯体も入手できる。このような型の錯体は、内因性アニオン、アニオン性蛋白質、細胞膜などに結合できる。カルボン酸イオン、フェノラート、ホスホナート、スルホナートなどのアニオン性基がペンダント結合している場合、錯体全体荷電は、ゼロ又は正荷電と考えられる。すなわち、アニオン性錯体が得られる。このペンダント基を軸方向にキレートするようにし、形式的に軸方向アニオンを置換するように設計することも可能である。もしくは、キレートしないが荷電型を保つように特異的に設計することも可能である。一般に、好ましい化合物は少なくとも”Ｒ”基の一つ以上、好ましくは二つ以上が、アルキル、又はＲ₁₀及びＲ₁₁が、独立して、水素又はアルキルを示す −ＯＲ₁₀又は−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁で置換されたアルキルであり、残余のＲ基が水素、飽和、部分飽和又は不飽和環又は窒素含有複素環、更に好ましくは、水素及び飽和、部分飽和又は不飽和環；Ｒ₁又はＲ’₁及びＲ₂又はＲ’₂、Ｒ₃又はＲ’₃及びＲ₄又はＲ’₄、Ｒ₅又はＲ’₅及びＲ₆又はＲ’₆、Ｒ₇又はＲ’₇及びＲ₈又はＲ’₈及びＲ₉又はＲ’₉及びＲ又はＲ’の一つ以上、好ましくは二つ以上が、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素原子個数３〜２０の飽和、部分飽和又は不飽和環を示し、残余”Ｒ”基が全て水素、窒素含有複素環、アルキル又は−ＯＲ₁₀又は−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁で置換されたアルキル、さらに好ましくは、水素、アルキル又は−ＯＲ₁₀又は−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁で置換されたアルキル；及びＲ又はＲ’及びＲ₁又はＲ’₁、Ｒ₂又はＲ’₂及びＲ₃又はＲ’₃、Ｒ₄又はＲ’₄及びＲ₅又はＲ’₅、Ｒ₆又はＲ’₆及びＲ₇又はＲ’₇、及びＲ₈ 又はＲ’₈及びＲ₉又はＲ’₉の一つ以上、好ましくは二つ以上が、それらが結合している炭素と一緒になって、結合し、炭素原子数２〜２０個の窒素含有複素環を形成し、さらに全ての残余”Ｒ”基が、それぞれ独立して、水素、飽和、部分飽和又は不飽和環、アルキル又は−ＯＲ₁₀又は−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁で置換されたアルキルである化合物である。本明細書中で使用されたように、”Ｒ”基は大環状化合物の炭素原子に結合したＲ基の全て、すなわち、Ｒ、Ｒ’、Ｒ₁、Ｒ’₁、Ｒ₂、Ｒ’₂、Ｒ₃、Ｒ’₃、Ｒ₄、Ｒ’₄、Ｒ₅、Ｒ’₅、Ｒ₆、Ｒ’₆、Ｒ₇、Ｒ’₇、Ｒ₈、Ｒ’₈、Ｒ₉及びＲ’₉を意味する。本発明の錯体の例として次式化合物が挙げられるが、この例示で制限されることはない。全てのＲ’がＨである該大環状化合物は、以下に記述する当業者には既知の、ある種の中間体及び配位子を調製する一般的合成スキームＡに従って合成される。［例えば、Richman et al.，J．Am．Chem.Soc.，96，2268(1974);Atkins et al．Org．Synth.，58，86(1978);and EP 287 465参照］適切な溶媒系中、トリアザアルカンをトシル化し、対応する（Ｎ−トシル）誘導体を製造し、得られた誘導体を適当な塩基で処理して対応するジスルホンアミドアニオンに誘導する。次いで、このジスルホンアミドアニオンをジ−Ｏ−トシル化ジ−Ｎ−トシル化ジアザアルカンジオールと反応させ、対応するペンタトシルペンタアザシクロアルカンに変換する。引き続いて、該トシル基を除去し、得られた化合物と鉄化合物とを、実質上、無水、嫌気条件下で反応させ、対応する鉄ペンタアザシクロアルカン錯体を合成する。Ｒ₁、Ｒ’₁、Ｒ₃、Ｒ’₃、Ｒ₅、Ｒ’₅、Ｒ₇、Ｒ’₇、Ｒ₉及びＲ’₉がＨ又は先に記述した官能基のいずれかである、本発明の錯体に有用な大環状配位子は、以下のスキームＢで示す一般的ペプチド合成法で製造できる。環状ペプチド前駆体を対応する直鎖状ペプチドから調製する操作は、当業者には既知の操作と同じか、もしくは、かなりの修飾を加えた操作で行われる［例えば、Veber，D.F． et al.，J.Org．Chem.,44，3101(1979)参照］。後述のスキームＢで概説する一般的方法は、Ｎ−末端からＣ−末端に向かって官能化直鎖ペンタペプチドを逐次溶液相合成法を利用した例である。別法として、直鎖ペンタペプチド合成の反応シーケンスを、当業者に既知の方法を用いた固相合成法で行うことも可能である。また、反応シーケンスを、Ｃ−末端からＮ− 末端に向かって行うこともでき、必要に応じて、ジ−及びトリペプチドのカップリングのような合流的方法でも行うことができる。かくして、標準的なペプチドカップリング試薬を用いて、Ｂｏｃ−保護化アミノ酸とアミノ酸エステルとをカップリングされ、新たに生成したＢｏｃ−ジペプチドエステルは加水分解されて遊離酸に変換され、他のアミノ酸エステルとのカップリングが行われる。得られたＢｏｃ−トリ−ペプチドエステルは再び加水分解され、この方法がＢｏｃ−保護ペンタペプチド遊離酸が調製されるまで継続される。Ｂｏｃ保護基は標準的反応条件下で除去され、生成したペンタペプチド又はその塩は、環状ペンタペプチドに変換される。該環状ペンタペプチドをヒドリドアルミン酸リチウム又はポランで還元し、ペンタアザシクロペンタデセンに誘導する。最終的に得られた配位子を、実質上嫌気性条件下で、鉄化合物と反応させ、対応する鉄ペンタアザシクロペンタデカン錯体を生成させる。環状ペプチドルートで調製した大環状化合物中のＲ基、すなわち、Ｒ₁,Ｒ’₁ 、Ｒ₃、Ｒ’₃、Ｒ₅、Ｒ’₅、Ｒ₇、Ｒ’₇、Ｒ₉及びＲ’₉、はアミノ酸のアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、アスパラギン、システイン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、セリン、トリプトファン、スレオニン、チロシン、バリンのＤ又はＬ型及び／又はアルキル、エチル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロアルキル、フェニル、アルケニル、アリル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ポリシクロアルキル、ポリシクロヘテロアリール、イミン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、フェノール、アミンオキシド、チオアルキル、カルボアルコキシアルキル、カルボン酸及びその誘導体、ケト、エーテル、アルデヒド、アミン、ニトリル、ハロ、チオール、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルフィド、ジスルフィド、ホスホン酸、ホスフィン酸、ホスフィンオキシド、スルホンアミド、アミド、アミノ酸、ペプチド、蛋白質、炭水化物、核酸、脂肪酸、脂質、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキサム酸、チオカルボニル、ボラート、ボラン類、ボラザ、シリル、シロキシ、シラザ、及びそれらを組み合わせたものからなる、非天然α−アミノ酸のＲ基から誘導される。本発明の錯体で使用するに有用な大環状化合物配位子は、後述のスキームＣで示される二酸二塩化物ルートでも合成できる。すなわち、トリアザアルカンを適切な溶媒中でトシル化し、対応するトリス（Ｎ−トシル）誘導体を合成し、得られた誘導体を適切な塩基で処理し、対応するジスルホンアミドアニオンに変換する。このジスルホンアミドアニオンを適当な求電試薬でジアルキル化し、ジカルボン酸誘導体とする。このジカルボン酸誘導体を処理して、ジカルボン酸とし、それをさらに適当な試薬で処理して、二酸二塩化物を生成させる。所望の隣接ジアミンは、いくつかの方法のうち、いずれかの方法で得られる。有用な一方法として、アルデヒドを塩化アンモニウム存在下で、シアニドと反応させ、引き続いて酸処理を行って、α−アンモニウムニトリルを生成させる方法がある。後記した化合物を酸存在下、還元し、しかる後、適当な塩基で処理して、隣接ジアミンを合成する。適当な塩基存在下、二酸二塩化物と隣接ジアミンの縮合を行い、トリス（トシル）ジアミド大環状化合物を生成させる。トシル基を除去し、アミド基を還元し、得られた化合物を、実質上、無水かつ嫌気性条件下で、鉄化合物と反応させ、対応する置換ペンタアザシクロアルカン鉄錯体を生成させる。隣接ジアミンは、Strecker合成法として既知の方法で合成されており、また、市販されている場合には、購入利用も可能である。隣接ジアミンの合成法は、いずれの方法を使用しても差し支えない。本発明の錯体に使用するに有用な大環状化合物配位子は、後述するスキームＤで示されるビス（ハロアセトアミド）ルートでも合成できる。ここでは、トリアザアルカンが適当な溶媒系中でトシル化され、対応するトリス（Ｎ−トシル）誘導体に変換される。得られた誘導体を適当な塩基で処理し、対応するジスルホンアミドアニオンを生成させる。隣接ジアミンのビス（ハロアセトアミド）、例えばビス（クロロアセトアミド）、はジアミンと過剰のハロ酢酸ハロゲン化物との、塩基存在下での反応で調製する。トリグ（Ｎ−トシル）トリアザアルカンのジスルホンアミドアニオンをジアミンのビス（クロロアセトアミド）と反応させ、置換トリス（Ｎ−トシル）ジアミド大環状化合物を生成させる。しかる後、トシル基を除去し、アミドを還元し、得られた化合物を、実質上、無水かつ嫌気性条件下で、鉄化合物と反応させて、対応する置換ペンタアザシクロアルカン鉄錯体を生成させる。Ｒ₁、Ｒ’₁、Ｒ₂、Ｒ’₂がｃｉｓ− 又はｔｒａｎｓ−シクロアルキル環系の一部であり、また、Ｒ₅、Ｒ’₅、Ｒ₇、Ｒ’₇及びＲ₉、Ｒ’₉がＨ又は前述してきた官能基のいずれかである、本発明の錯体に有用な大環状化合物配位子は、後述するスキームＥで示される疑似ペプチド法により合成できる。この方法では、ｃｉｓ−１，２−ジアミノシクロアルカン又はｔｒａｎｓ−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ジアミノシクロアルカン又はｔｒａｎｓ−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノシクロアルカンが、アミノ酸のいずれかと組み合わせて使用される。この方法では、シクロアルカン縮合環とＲ₅、Ｒ’₅ 、Ｒ₇，Ｒ’₇、Ｒ₉，Ｒ’₉置換基の相対的立体化学ができ、それらの官能性と立体化学は適当な方法で決定できる。一例では、ｔｒａｎｓ−（Ｒ，Ｒ）−１，２ −ジアミノシクロヘキサンがモノトシル化され、Ｂｏｃ酸無水物との反応で、識別されるＮ−Ｂｏｃ，Ｎ−ｔｏｓｙｌ誘導体が合成される。スルホンアミド側を、水素化ナトリウムを塩基として用い、ブロモ酢酸メチルでアリキル化し、しかる後、加水分解で遊離酸に変換する。Ｎ−トシルグリシンを含むシクロヘキサンジアミンを、標準的溶液相ペプチド合成で、ジペフチド代替物として用いる。これと官能化アミノ酸エステルとのカップリングで対応する疑似トリペプチドを得ることができる。連続した二回のＴＦＡ開裂−カップリングで、ＨＣｌ／ＡｃＯＨを用いて一段階でＮ−及びＣ−末端を脱保護基できる疑似ペンタペプチドを合成できる。ＤＰＰＡ仲介環化と引き続いてのＬｉＡＩＨ₄又はボラン還元で、対応する大環状化合物配位子が得られる。この配位子系を実質上嫌気性条件下で、塩化鉄(III)のような鉄化合物と反応させ、対応する官能化鉄(III)ペンタアザシクロアルカン錯体を生成させる。Ｒ₁、Ｒ’₁、Ｒ₂、Ｒ’₂及びＲ₅、Ｒ’₅、Ｒ₆、Ｒ’₆がｃｉｓ−又はｔｒａｎｓ−シクロアルキル環系の一部であり、Ｒ₉、Ｒ’₉がＨ又は先述した官能基のいずれかである、本発明の錯体に有用な大環状化合物配位子は、後述するスキームＦで示す反復疑似ペプチド法で合成できる。この方法では、ｃｉｓ−１，２−ジアミノシクロアルカン又はｔｒａｎｓ−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ジアミノシクロアルカン又はｔｒａｎｓ−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノシクロアルカンは、お互いにいずれの組み合わせでも使用でき、また、いずれのアミノ酸とも組み合わせて使用できる。この方法でシクロアルカン縮合環と置換基、Ｒ₉、Ｒ’₉官能基両者間の相対立体化学ができ、その立体化学はなんらかの方法で決定できる。スキームＥでの（Ｒ，Ｒ）−１２−ジアミノシクロヘキサンの場合と全く同じに、（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノシクロヘキサンから合成された（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノシクロヘキシル−Ｎ−トシルグリシンジペプチド代替物を官能化アミノ酸エステルとカップリングさせて、対応する疑似トリペプチドを生成させ、ＴＦＡ開裂で疑似トリペプチドＴＦＡ塩としてから、更に（Ｒ，Ｒ）−ジアミノシクロヘキシル−Ｎ−トシルグリシンとカップリングさせる。加水分解とＴＦＡ開裂でビス−シクロヘキサノ含有疑似ペンタペプチドを得た後、ＤＰＰＡ仲介環化、引き続いてのＬｉＡＩＨ₄又はボランによる還元で対応するビス−シクロヘキサノ縮合大環状化合物配位子を生成させる。この配位子系を、実質上嫌気性条件下で、塩化鉄(III)のような鉄化合物と反応させ、対応する官能化鉄(III)ペンタアザシクロアルカン錯体を生成させる。本発明の錯体に有用な大環状化合物配位子は、後述するスキームＧで示す一般的操作でも合成できる。天然又は非天然アミノ酸のアミド誘導体であるアミノ酸アミドを還元して、対応する置換エチレンジアミンを生成させる。このようなアミノ酸アミドは、良く知られた多数のアミノ酸のいずれか一つのアミド誘導体で、あり、好ましいアミドアミノ酸は下式で表される。式中、Ｒは先に定義されたものである。最も好ましいものは、Ｒが水素、アルキル、シクロアルキルアルキル及びアラルキル基のものである。該ジアミンをトシル化してジ−Ｎ−トシル誘導体とし、それをジ−Ｏ−トシル化トリス−Ｎ−トシル化トリアザアルカンジオールと反応させて、対応する置換Ｎ−ペンタトシルペンタアザシクロアルカンに誘導する。しかる後、この誘導体のトシル基を除去し、得られた生成物を、実質上、無水嫌気性条件下で、鉄化合物と反応させ、対応する置換鉄ペンタアザシクロアルカン錯体を生成させる。Ｒ₉、及びＲ₂がアルキル、及びＲ₃、Ｒ’₃、Ｒ₄、Ｒ’₄、Ｒ₅、Ｒ’₅、Ｒ₆、Ｒ’₆、Ｒ₇、Ｒ’₇、Ｒ₈及びＲ’₈がアルキル、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、及びＲ又はＲ’及びＲ₁又はＲ’₁が、それらが結合している炭素原子と一緒になって結合して窒素含有複素環を形成している、本発明の錯体も、後述のスキームＨで示される、鉄ｐンタアザビシクロ［１２．３．１］オクタデカペンタエン錯体前駆体の合成法として同業者には既知の一般的操作で合成できる。［参照：Alexander et al.，Inorg.Nucl.Chem.Lett.，6，445(1970)］２，６−ジケトピリジンを、鉄化合物存在下、トリエチレンテトラアミンと縮合させ、鉄ペンタアザビシクロ［１２．３．１］オクタデカペンタエン錯体を生成させる。この鉄ペンタアザビシクロ［１２．３．１］オクタデカペンタエン錯体を、炭素担体５％ロジウムを用い、１０００ｐｓｉの圧力で水素化し、対応する鉄ペンタアザビシクロ［１２．３．１］オクタデカトリエン錯体を生成させる。本発明の錯体において有用な大環状化合物配位子は、また、後述のスキームＩで示されるピリジンジアミドルートからも合成できる。メタノールで例示される適切な溶媒中で、テトラアザ化合物のようなポリアミンで、２個の第一アミンを有するポリアミンを２，６−ピリジンジカルボン酸ジメチルと共に加熱し、ピリジン環を２，６−ジカルボアミドとして組み込んだ大環状化合物を生成させる。大環状化合物中のピリジン環を還元して、対応する大環状化合物中のピペリジン環に変換し、しかる後、ジアミドを還元し、その生成物を、実質上、無水で、嫌気性条件下、鉄化合物と反応させ、対応する置換ペンタアザシクロアルカン鉄錯体を生成させる。配位子又は荷電中和アニオン、すなわち、Ｘ、Ｙ及びＺ、が鉄化合物から直接導入できないアニオンか配位子である場合、これらアニオン又は配位子を持つ錯体は、大環状化合物と鉄化合物を反応させて得られる錯体との交換反応を行うことで得られる。スキームＡスキームＢスキームＢ（続）スキームＣスキームＤスキームＥスキームＥ（続）スキームＦスキームＦ（続）スキームＧスキームＨスキームＩ本発明のペンタアザ大環状化合物は一個以上の不斉炭素原子を持つことができる。そのため、光学異性体並びにそれらのラセミ体又は非ラセミ体混合物の形で存在することができる。光学異性体は、例えば光学活性な酸による処理でジアステレオマ塩を生成させる、従来技術によるラセミ体混合物の光学分割法で得ることができる。この光学分割で使用する適当な酸として酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びしょう脳スルホン酸が例示される。得られたジアステレオマ混合物の分離を結晶化で行い、得られたジアステレオマ塩から光学活性な塩基部を放出させることで光学分割が達成される。光学異性体分離の別法としては、エナンチオマー間の分離を最大にする最適キラルクロマトグラフィーカラムを選択して使用することが挙げられる。またさらに、利用可能な方法として、本発明の化合物の一個以上の第二アミノ基を光学的に純粋な活性化された酸又は光学活性イソシアナートと反応させ、共有結合ジアステレオマ分子を合成する方法が挙げられる。合成されたジアステレオ異性体を、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、昇華等の従来法で分離し、しかる後、加水分解してエナンチオマ的に純粋な配位子を得る方法が挙げられる。光学活性な本発明の化合物も、天然アミノ酸のような光学活性な出発物質を使用することで、同様にして得られる。本発明の化合物又は錯体は、多かれ少なかれ、スーパーオキシドが関与する多くの炎症性疾患及び障害、例えば虚血性臓器への再灌流損傷、例えば虚血性心筋層への再灌流損傷、外科的に誘発された虚血、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾せん症、臓器移植拒絶、放射線誘発損傷、オキシダント誘発組織損傷及び傷害、アテローム性動脈硬化、血栓症、血小板凝集、転移、脳溢血、急性すい炎、インシュリン依存真性糖尿病、散在性血管内凝集、脂肪塞栓症、成人及び幼児呼吸困難及び発癌などの治療に使用できる。本発明の化合物又は錯体の、スーパーオキシド不均化に対する触媒活性は、引用することで本発明に組み込まれる、Riley，D.P．、Rivers，W.J．and Weiss，R.H．”Stopped -flow Kinetic Analysis for Monitoring Superoxide Decay in Aqueous Systems,”Anal．Biochem.，196，344-349(1991)記載の停止流(stopped-flow)反応速度解析技法を用いて実証できる。この停止流反応速度解析法は、水中でのスーパーオキシド崩壊速度を定量的に監視するための正確かつ直接的な方法である。この停止流反応速度解析法は、ＳＯＤ活性を持つ化合物のスクリーニングに適しており、この停止流反応速度解析法で示された本発明の化合物又は錯体のＳＯＤ活性は、上記各種疾患及び障害の治療と相関している。ホストへの本発明の化合物の１日当たり全投与量は、一回投与又は分割投与にせよ、１〜１００mg/kg体重、さらに通常的には、３〜３０mg/kg体重である。投薬ユニット製剤には、この１日当たり全投与量を確保するに必要な量の本発明の化合物が含まれている。キャリア剤と組み合わせて単一投薬とした製剤中の活性成分量は、治療を受けるホストと投与モードに依存する。また、本発明の化合物及び／又は製剤による疾患治療のための投薬処方は、患者の病種タイプ、年齢、体重、性別、食事及び医療環境、疾患状態の厳しさ、投与方法、採用した特定化合物の活性、薬効、薬物動態及び毒性などの薬理学的考察、ドラッグデリバリーシステムが使用されるか、組み合わせ薬剤の一部としてこの発明の化合物が投与されるかなどの多くの因子により選択、決定される。そのため、実際に採用される投薬処方は非常に広範であり、前述してきた好ましい投薬処方から外れることもあり得る。また、本発明の化合物は、従来の無毒医薬適合性キャリア、アジュバント及びビヒクルと必要に応じて組み合わせた投薬ユニット組成物の形で、経口投与、非経口投与、スプレー入投与、直腸投与、局所投与などの方法で投与される。局所投与には経皮パッチ又はイオントホレシスデバイスを用いた経皮投与法も含まれる。また、前記した非経口的投与には皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、注入法などが含まれる。注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性又は脂質懸濁製剤を適当な分散剤、浸潤剤又は懸濁剤を用いた既知技術で調合できる。この滅菌注射用調合剤は、無毒で非経口的適合性のある希釈剤又は溶剤の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールの溶液であっても良い。採用できる医薬適合性ビヒクル及び溶剤として、水、Ringer's溶液、及びイソトニックな塩化ナトリウム溶液が例示される。さらに、滅菌、固定オイル類が、従来通り、溶媒又は懸濁媒体として使用でき、この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを初めとした穏やかな固定オイルのいずれかを採用できる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が注射可能製剤の調製に使用できる。ココアバターやポリエチレングリコールのように、常温では固体で、直腸の温度では液体になる適当な非刺激性賦形剤に薬物を混ぜ、直腸投与用坐薬を製造できる。このような坐薬は、直腸で融解し、薬物を放出できる。経口投与用の固体調剤形態には、カプセル、錠剤、ピル、粉体、顆粒及びゼリーがある。このような固体調剤形態では、活性化合物はしょ糖ラクトース及び澱粉のような不活性希釈剤と混合される。このような調剤形態では、実際には、不活性希釈剤以外に、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤など、他の物質も混合される。カプセル、錠剤及びピルの場合には、調剤には緩衝剤も含まれ、錠剤、ピルの場合には、さらに、腸溶被覆が施される。経口投与用液体調剤形態には、この分野では一般的に使用される水などの不活性希釈剤を含む医薬適合性の乳化液、溶液、懸濁液、シロップなどが含まれる。このような組成物には浸潤剤、乳化剤、及び懸濁剤のようなアジュバント、スイートニング剤及び香料などを含ませることが可能である。本発明の化合物は唯一の活性医薬としても投与できるが、治療しようとする特定疾患に対して有効とされる一種以上の他化合物を組み合わせても使用できる。先述の一般式で表される本発明の化合物及び誘導体並びに中間体に対する期待等価体は、他の点ではこれらに相当するものであり、これら化合物の互変異性体や、各種Ｒ基が先に定義した置換基の単純変更にとどまる化合物、例えば、Ｒが指示されたものより高級アルキル基であるとか、トシル基が他の窒素又は酸素保護基であるとか、Ｏ−トシルがハロゲンであるとかの化合物が挙げられ、一般的性質が同一の化合物である。１以外の電荷を持つアニオン、例えば炭酸イオン、りん酸イオン、及びりん酸水素イオンは、それらが錯体の全体としての活性に対して逆効果を与えない限り、電荷１を持つアニオンの代わりに使用可能である。しかしながら、電荷1以外のアニオンの使用は先述した錯体の一般式に若干の修飾が必要である。さらに、置換基が水素と指定されるか、水素であり得る場所で水素以外の置換基、例えばヒドロカルビル基又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノなど、である本発明の化合物の厳密な化学的性質は、それが全体の活性及び/又は合成操作に逆効果を及ぼさない限り、重要ではない。さらに、鉄(III)錯体は、本発明の鉄(III)錯体と等価であることが期待される。前述した化学反応は、本発明の化合物の合成のため広範に応用され、一般的に開示されるが、場合により、これら反応は開示された範囲内のそれぞれの化合物に対して、記述したように適用できない事もあり得る。このようなことが起こる化合物は熟達した当業者には容易に認識できるものである。このような場合、熟達した当業者には既知の従来からの修飾、例えば妨害基を適当に保護することや、代替の従来試薬に変更することや反応条件のルーチン改良などで反応を首尾良く遂行できるか、又はこの明細書で開示した他の反応又は従来法を、本発明の相当化合物の合成に適用可能である。全合成法の、全ての出発物質は、既知物質か、既知出発物質から容易に合成できる。熟達した当業者は、前述記載内容を用い、苦労することなく、本発明をその最大範囲まで利用できる。そのため、以下の好ましい特定実施態様は、単に説明のためのものであり、残りの他の開示事項を制限するものではないと解釈すべきである。実施例全ての試薬は、特に指示されたものを除き、精製せず、入手したままの状態で使用した。全てのＮＭＲスペクトルは、Varian VXR-300又はVXR-400核磁気共鳴分光分析器を用いて採取した。定性及び定量質量分光分析はFinnigan MAT90、 Finnigan 4500及びVG40-250Tで、ｍ−ニトロベンジルアルコール（ＮＢＡ）又はｍ−ニトロベンジルアルコール／ＬｉＣｌ（ＮＢＡ＋Ｌｉ）を用いて行った。融点（ｍｐ）は補正しなかった。アミノ酸及びそれらの保護基に関する後述の略号は、IUPAC-IUB Commisionの生物化学命名法（Biochemistry,11,1726(1972)）で推薦された略号及び一般的に使用されている略号を用いた。ＡｌａＬ−アラニンＤＡｌａＤ−アラニンＧｌｙグリシンＰｐｇプロパルギルグリシンＴｙｒＬ−チロシンＢｚｌベンジルＢｏｃｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルＥｔエチルＴＦＡトリフルオロアセテートＤＭＦジメチルホルムアミドＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ１−ヒドロキシ−（１Ｈ）−ベンゾトリアゾール一水和物ＥＤＣ・ＨＣｌ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩ＴＥＡトリエチルアミンＤＭＳＯジメチルスルホキシドＴＨＦテトラヒドロフランＤＰＰＡジフェニルホスホリルアジドＤＭＰＵジメチルプロピレン尿素Ｃ濃度、g/cc ＤＭＥ１，２−ジメトキシエタン略号Ｃｙｃは１，２−シクロヘキサンジアミン（立体化学、すなわち、Ｒ，Ｒ又はＳ，Ｓ、をこのように示す。）を示す。この略号を用い、３文字コード化ペプチド命名法を１，２−シクロヘキサンジアミン”残基”含有疑似ペプチドで使用した。実施例１Ａ．１，４，７−トリス（ｐ−トルエンスルホニル）−１，４，７−トリアザヘプタンの合成この化合物を、Atkins，T．J.;Richman，J.E.;及びOettle，W.F.;Org． Synth.，58，86-98(1978)の方法に従って合成した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６１８ｇ，３．２４ｍｏｌｅ）をピリジン（１５００ｍｌ）溶解した溶液を０℃で攪拌し、それに１，４，７−トリアザヘプタン（９５．５ｇ，０．９２６ｍｏｌｅ）をピリジン（１５０ｍｌ）に溶解した溶液を、乾燥アルゴン雰囲気下、反応温度５０℃以下で加えた。この添加操作に３０分を要した。３時間攪拌を行う一方、反応混合液をゆっくりと室温まで冷却した。しかる後、冷却混合液（氷浴）にＨ₂Ｏ（２Ｌ）をゆっくりと加えた。生成した白色沈殿物をろ過し、Ｈ₂Ｏで十分に洗浄した。淡黄色固体をＤＭ（３Ｌ）に溶解し、０．１ＮＨＣｌ（４Ｌ）を５℃でゆっくりと加えた。得られたスラリーをろ過し、淡黄色固体をＨ₂Ｏで十分に洗浄してから、真空下、乾燥し、生成物４８６ｇ（収率９３％）を得た。：ｍｐ１８０−１℃；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），２．８４（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｍ，６Ｈ）．Ｂ．１，４，７−トリス（ｐ−トルエンスルホニル−１，４，７−トリアザヘプタン−１，７−二ナトリウム塩の合成この化合物は、Atkins，T.J．;Richman，J.E.,and Oettle,W.F.;0rg． Synth.，58，86-98(1978)の方法に従って合成した。実施例１Ａで合成された１，４，７−トリス（ｐ−トルエンスルホニル）−１，４，７−トリアザヘプタン（４８６ｇ，０．８５９ｍｏｌｅ）をエタノール（１１５０ｍｌ）に懸濁させ、アルゴン雰囲気下、良く攪拌して、還流させた。この機械的に攪拌された懸濁液に、エトキシナトリウム溶液（ナトリウム金属（３９．５ｇ，１．７２ｍｏｌｅ）を無水エタノール（１．０Ｌ）に溶解して調製。）をできるだけ迅速に加えた。迅速に生成した褐色透明溶液を室温まで冷却し、これにエチルエーテル（１．０Ｌ）を加えた。生成した結晶を乾燥アルゴンブランケット内でろ過し、エタノール：エチルエーテル３：１溶液及びエチルエーテルで洗浄した。結晶を真空乾燥し、５０９ｇ（９７％収率）の目的生成物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ₆）δ２．３０（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｍ，６Ｈ）．Ｃ．３，６−ビス−（ｐ−トルエンスルホニル）−３，６−ジアザオクタン− １，８−ジ−ｐ−トルエンスルホナートの合成ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５６６ｇ，２．９７ｍｏｌｅ）とトリエチルアミン（３００ｇ，２．９７ｍｏｌｅ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２．０Ｌ）溶液を、乾燥アルゴン雰囲気下、０℃で攪拌し、その溶液に、３，６−ジアザオクタン−１，８−ジオール（１００ｇ，０．６７５ｍｏｌｅ）を、反応温度が１０℃未満になるよう、分割添加した。この添加に３０分を要した。１８時間攪拌を行い、その間に反応混合液温を室温まで上げ、しかる後、氷（１０００ｇ）の上に反応混合液を注いだ。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を分離し、１０％ＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄を用いて乾燥した。この溶液を１．５Ｌまで真空濃縮し、ヘキサン（４Ｌ）を加えて、結晶化させ、４７７ｇ（９２％収率）の無色針状結晶の目的生成物を得た。：ｍｐ１５１−３℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．４３（ｓ，１２Ｈ），３．２９（ｓ，４Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）４．１４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，８Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）．Ｄ．１，４，７，１０，１３−ペンタ（ｐ−トルエンスルホニル）−１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデセンの合成この化合物は、Richman，J.E.,及びAtkins，T.J.，J．Am.Chem．Soc.，96，22 68-70(1974)の方法に従って合成した。実施例１Ｂで合成した１，４，７−トリス（ｐ−トルエンスルホニル）−１，４，７−トリアザヘプタン−１，７-二ナトリウム塩（１４６ｇ，０．２４０ｍｏｌｅ）の無水ＤＭＦ（２２５０ｍｌ）攪拌溶液に、実施例１Ｃで合成した３，６−ビス（ｐ−トルエンスルホニル）−３，６−ジアザオクタン−１，８−ジ−ｐ−トルエンスルホナート（１８４ｇ，０．２４０ｍｏｌｅ）の無水（１０２０ｍＬ）溶液を、乾燥アルゴン雰囲気下、反応温度を１００℃に保って、３時間かけて滴下した。１００℃でさらに１時間攪拌した後、反応溶液を１．５Ｌまで真空濃縮し、Ｈ₂Ｏ（5００ｍl）を８０℃でゆっくり加え、生成物を結晶化した。得られたスラリー液をゆっくりと、０℃まで冷却し、さらにＨ₂Ｏ（１２５０ｍｌ）を加えた。固形分をろ過し、Ｈ₂Ｏで十分に洗浄し、さらに９０％エタノールで洗浄してから真空乾燥した。灰白色の固形分をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、不溶性不純物をろ過で除去した。ろ液を水洗してから、ＭｇＳＯ₄を用いて乾燥した。溶媒を真空除去し、黄色固体を得、それをＣＨ₂Ｃｌ₂−ヘキサンから再結晶化して精製し、白色結晶固体として１６４ｇ（６９％収率）の目的化合物を得た。：ｍｐ２９０−３℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．４４（ｓ，１５Ｈ）３．２７（ｓ，２０Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１０Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１０Ｈ）．Ｅ．１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカンの合成実施例ＩＤで合成した１，４，７，１０，１３−ペンタ（ｐ−トルエンスルホニル）−１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカン（１６８ｇ，０．１７０ｍｏｌｅ）と濃Ｈ₂ＳＯ₄（５００ｍｌ）の混合液を、乾燥アルゴン雰囲気下、攪拌し、１００℃で７０時間加熱した。得られた暗褐色溶液を攪拌しながら、０℃でエタノール（５００ｍＬ）を滴下し、引き続き、エチルエーテル（３Ｌ）を加えた。白色固体をろ過し、エチルエーテルで洗浄した。得られた固形分をＨ₂Ｏ（５００ｍＬ）に溶解し、その溶液をエチルエーテルで洗浄した。真空下、２００ｍＬに溶液容量減少を行う際、１０ＮＮａＯＨでｐＨを１０〜１１に調節した。真空で溶媒除去を行った後、エタノール（５００ｍＬ）を加え、真空下、溶媒除去、乾固した。得られた黄褐色油状物を加熱ＴＨＦで抽出（２ｘ５００ｍＬ）し、室温でろ過した。ろ液を合わせてから、真空溶媒除去を行い、黄色結晶固体として粗生成物を得た。この粗生成物をＣＨ₃ＣＮに再溶解し、ろ過で不溶性不純物を除去した。冷却（−２０℃）ＣＨ₃ＣＮから再結晶させ、１１．３ｇ（３１％収率）の無色針状結晶の目的生成物を得た。：ｍｐｌ０８− ９℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．７４（ｂｒｓ，５Ｈ），２．７３（ｓ，２０Ｈ）；Ｅｘａｃｔｍａｓｓ（Ｍ＋Ｌｉ）⁺：計算値、２２２．２２７０；観察値、２２２．２２６９（Ｃ₁₀Ｈ₂₅Ｎ₅Ｌｉ）．Ｆ．[鉄(III)ジクロロ（１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカン)]ヘキサフルオロリん酸塩の合成ドライボックス内不活性雰囲気中で、１０８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の配位子、１，４，７，１０，１３−テトラアザシクロペンタデカン、を１５ｍｌの無水メタノールに溶解した。この溶液を激しく攪拌しながら、０．５０ｍｍｏｌ（８０ｍｇ）の無水ＦｅＣｌ₃を含む２ｍＬのピリジン溶液を加えた。得られた溶液を攪拌しながら２時間還流加熱した後、室温まで冷却し、ろ過を行った。ろ液に２０ｍＬの透明なＮＨ₄ＰＦ₆（１６３ｍｇ）メタノール溶液を加え、黄色の沈殿物を生成させ、それをろ過で採取した。ろ過固形物をジエチルエーテルで洗浄した後、一晩、真空乾燥した。乾燥後の収量は１７０ｍｇ（０．３３８ｍｍｏｌ）で、６８％の理論収率であった。Ｃ₁₀Ｈ₂₀Ｎ₅Ｃ₁₂ＦｅＦ₆Ｐ・ＣＨ₃ＯＨの分析計算値：Ｃ，２５．０７；Ｈ，５．４１：Ｎ，１３．９２．実測値：Ｃ，２５．１８；Ｈ，５．６０；Ｎ，１３．８９．質量スペクトル（ＦＡＢ，ＮＢＡマトリックス）：ｍ／ｚ３０６（［Ｆｅ（Ｌ）Ｃl＋ｅ］⁺ ａｎｄｍ／ｚ３４１（［Ｆｅ（Ｌ）Ｃｌ₂］⁺が観測された。実施例２Ａ．Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ジアミノシクロヘキサンの合成（Ｒ，Ｒ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（３００ｇ，２．６３ｍｏｌｅ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５．００Ｌ）溶液を−１０℃で攪拌し、その溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（２０９ｇ，１．１０ｍｏｌｅ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５．００Ｌ）溶液を、反応温度を−５〜−１０℃に保って、７時間かけて滴下した。一晩撹拌を行う一方、反応温度を室温まで戻した。反応混合液を３Ｌまで真空濃縮し、生成した白色固形分をろ過で除去した。しかる後、溶液をＨ₂Ｏ（１０ｘ１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を真空除去し、２８６ｇ（９７．５％収率）の黄色結晶固体の目的化合物を得た。：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９８−１．２７（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｄｔ，Ｊ＝４．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＬＲＦＡＢ−ＤＴＴ−ＤＴＥ）ｍ／ｚ２６９［Ｍ＋Ｈ］⁺ ＢＮ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｎ’−（Ｂｏｃ）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ジアミノシクロヘキサンの合成実施例２Ａで合成したＮ−（ｐ−トルエンスルホニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２ −ジアミノシクロヘキサン（２５６ｇ，０．９５５ｍｏｌｅ）のＴＨＦ（１．１５Ｌ）溶液に、攪拌下、１ＮＮａＯＨ水溶液（１．１５Ｌ，１．１５ｍｏｌｅ）を加えた。しかる後、ジ−ｔ−ブチルジカーボナート（２２９ｇ，１．０５ｍｏｌｅ）を加え、得られた混合液を一晩攪拌した。油層/水層の分離を行い、１ＮＨＣｌで、水層のｐＨを２に調節し、ＮａＣｌで飽和させた。この水溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出（２ｘ５００ｍｌ）し、抽出液とＴＨＦ層を合わせてから、この有機溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を真空除去し、黄色固体を得た。この粗生成物をＴＨＦ−エーテル−ヘキサン混合液から結晶化させ、白色結晶固体の目的化合物を３１０ｇ（８８．１％収率）得た。：ｍｐ：１３７−１３９Ｃ；¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．０４−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３０（ｂｒｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｂｒｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＬＲＦＡＢ，ＮＢＡ−Ｌｉ）ｍ／ｚ３７５［Ｍ＋Ｌｉ］⁺ Ｃ．Ｂｏｃ−（Ｒ，Ｒ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−ｇｌｙ−ＯＭｅの合成実施例２Ｂの方法で合成したＮ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｎ−（Ｂｏｃ）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（３１０ｇ，０．８４１ｍｏｌｅ）の無水ＤＭＦ（３．１１Ｌ）溶液に、攪拌下、０℃で、ＮａＨ（３７．４ｇ−６０％／油，０．９３４ｍｏｌｅ）を分割添加し、得られた混合液を３０分間攪拌した。ブロモ酢酸メチル（１４２ｇ，０．９２５ｍｏｌｅ）を４５分かけて滴下し、得られた混合液を一晩攪拌しながら、その液温を室温に戻した。１７時間攪拌を継続した後、溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（３Ｌ）とＨ₃Ｏ（１Ｌ）に溶解した。この酢酸エチル溶液側を飽和ＮａＨＣＯ₃（１Ｌ）、飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を真空除去し、残留油状物をエーテルに溶解した。この溶液にヘキサンを加えて結晶化させ、３６４ｇ（９８％収率）の無色針状生成物（ＴＬＣ（９８：２ＣＨＣｌ₃− ＭｅＯＨ／ｓｉｌｉｃａｇｅｌ／ＵＶｄｅｔｎ）から、この生成物には約５％の出発原料が含まれていた。）を得た。：純粋試料ｍｐ１５１−２℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．１１−１．２２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６４−１．７０（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．０６（ＡＢｑ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，Δν１＝５５Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｂｒｓ１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＬＲＦＡＢ，ＤＴＴ−ＤＴＥ）ｍ／ｚ４４１［Ｍ＋Ｈ］⁺ Ｄ．Ｂｏｃ−（Ｒ，Ｒ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−ＯＨの合成実施例２Ｃの方法で合成した不純物を含むＢｏｃ−（Ｒ，Ｒ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−ＯＭｅ（２１７ｇ，０．４９２ｍｏｌｅ）のＭｅＯＨ（１．０５Ｌ）溶液に、攪拌下、ゆっくりと２．５ＮＮａＯＨ水溶液（２９５ｍｌ，０．７３７ｍｏｌｅ）を加え、得られた溶液を２時間攪拌した。しかる後、溶媒を真空除去し、残留物をＨ₂Ｏ（１．５Ｌ）に溶解した。得られた溶液をろ過して、少量の固形分を除去した後、ろ液をエーテルで洗浄し（７ｘ１Ｌ）、不純物（化合物１Ｂ）を除去した。この洗浄液を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥してから、溶媒の真空除去を行い、８．３７ｇの化合物１Ｂを回収した。水溶液側のｐＨを１ＮＨＣｌで２に調節してから、生成物を酢酸エチルで抽出（３Ｘ１Ｌ）した。抽出液を合わせてから、飽和ＮａＣｌ（５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を真空除去し、残留酢酸エチルをエーテル（５００ｍｌ）、引き続いて、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍｌ）で共蒸発除去し、白色泡状の目的化合物を２０５ｇ（９７．６％収率）得た。：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．１５−１．２２（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．９７（ＡＢｑ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，Δν＝６９．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＬＲＦＡＢ，ＮＢＡ−Ｌｉ）ｍ／ｚ４３３［Ｍ＋Ｌｉ］⁺ Ｅ．Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノシクロヘキサンの合成 −１０℃に冷却した（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（３００ｇ，２．６３ｍｏｌｅ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５．００Ｌ）溶液に、攪拌下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２０９ｇ，１．１０ｍｏｌｅ）／ＣＨ₂Ｃｌ₂（５．００Ｌ）溶液を、温度を−５〜−１０℃に保って、８時間かけて滴下した。この混合液を一晩攪拌する一方、その温度を室温まで戻した。混合液を３Ｌまで真空濃縮し、生成した白色固体をろ過で除去した。しかる後、溶液側をＨ₂Ｏで洗浄し（１０ｘ１Ｌ）、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を真空除去し、黄色結晶性固体の目的化合物を２８９ｇ（９８．３％収率）を得た。：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ０．９８−１．２７（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｄｔ，Ｊ＝４．０，９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＬＲＦＡＢ，ＧＴ−ＨＣｌ）ｍ／ｚ２６９［Ｍ＋Ｈ］⁺ Ｆ．Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｎ’−（Ｂｏｃ）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノシクロヘキサンの合成実施例２Ｅの方法で合成したＮ−（ｐ−トルエンスルホニル）−（Ｓ，Ｓ）− １，２−ジアミノシクロヘキサン（２８９ｇ，１．０８ｍｏｌｅ）のＴＨＦ（１．２９Ｌ）溶液に、攪拌下、１ＮＮａＯＨ水溶液（１．２９Ｌ，１．２９ｍｏｌｅ）を加えた。ジ−ｔ−ブチルジカーボナート（２５８ｇ，１．１８ｍｏｌｅ）をこの溶液に加え、得られた混合液を、一晩、攪拌した。固形分をろ過で除去し、ＴＨＦで洗浄した。ＴＨＦ層を分離し、水層側は１ＮＨＣｌでｐＨ２に調節し、ＮａＣｌで飽和させた。しかる後、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し（２Ｘ５００ｍｌ）、その抽出液及びＴＨＦ層を合わせて、飽和ＮａＣｌ（５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。この溶媒を真空除去し、黄色スラリーを得た。これにエーテルを加えて結晶化させ、無色針状結晶の目的化合物３６４ｇ（９１．９％収率）を得た。：ｍｐ１３７−１３９Ｃ；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．０６−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３０（ｂｒｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＬＲＦＡＢ，ＮＢＡ−ＨＣＬ）ｍ／ｚ３６９［Ｍ＋Ｈ］⁺ Ｇ．Ｂｏｃ−（Ｓ，Ｓ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−ｇｌｙ−ＯＭｅの合成０℃に冷却された、実施例２Ｆの方法で合成したＮ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｎ’−（Ｂｏｃ）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（３６４ｇ，０．９８９ｍｏｌｅ）の無水ＤＭＦ（３．６６Ｌ）溶液に、攪拌下、ＮａＨ（４７．４ｇ−６０％油中，１．１９ｍｏｌｅ）を分割添加した。得られた混合液を１．５時間攪拌し、反応混合液を室温まで戻した後、さらに３０分間、攪拌を継続し、再び０℃に再冷却した。この溶液に、ブロモ酢酸メチル（１８９ｇ，１．２４ｍｏｌｅ）を３０分かけて滴下した後、一晩攪拌を行う一方、室温まで反応混合液温を戻した。１７時間の攪拌後、溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（３Ｌ）とＨ₂Ｏ（１Ｌ）の混合物に溶解した。油／水層を分離し、酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃（１Ｌ）、Ｈ₂Ｏ（１Ｌ）、飽和ＮａＣｌ（２ｘ５００ｍｌ）で逐次洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒の真空除去を行い、残留油状物をエーテルに溶解した。この溶液にヘキサンを加えて結晶化させ、ろ過により黄色針状の粗生成物を２９０ｇ得た。また、ろ液側からも油状物として１８０ｇが回収された。ＴＬＣ（９８：２ＣＨＣＬ₃−ＭｅＯＨ／ｓｉｌｉｃａｇｅｌ／ＵＶ測定）から、固形分及び油状物両方に、出発原料が含まれることが分かった。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．０６−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．２５（ＡＢｑ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，Δν＝１１５Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＬＲＦＡＢ，ＮＢＡ−Ｌｉ）ｍ／ｚ４４７［Ｍ＋Ｈ］⁺ Ｈ．Ｂｏｃ−（Ｓ，Ｓ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−ＯＨの合成実施例２Ｇの方法で合成した不純物を含むＢｏｃ−（Ｓ，Ｓ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−ＯＭｅ（１９７ｇ，０．４４７ｍｏｌｅ）のＭｅＯＨ（９２５ｍｌ）溶液に、攪拌下、２．５ＮＮａＯＨ水溶液（２６８ｍＬ，０．６７０ｍｏｌｅ）を加え、その混合溶液を２時間攪拌した。溶媒を真空除去した後、残留物をＨ₂Ｏ（１Ｌ）に溶解した。この溶液をエーテルで洗浄（４Ｘ１Ｌ）し、不純物（化合物２Ｆ）を除去した。この洗浄液を合わせてからＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空除去することで、１４．８ｇの化合物２Ｆを回収した。水層側ｐＨを１ＮＨＣｌで２に調節し、生成物を酢酸エチルで抽出（３Ｘ１Ｌ）した。抽出液を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を真空除去し、油状の生成物を１７１ｇ（８９．７％収率）得た。この油状物は放置することで結晶化した。：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．１０１．２２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４１（ｍ，２Ｈ），４．００（ＡＢｑ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，Δν＝８０．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），９．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＬＲＦＡＢ，ＮＢＡ −Ｌｉ）ｍ／ｚ４３３［Ｍ＋Ｌｉ］⁺ Ｉ．Ｂｏｃ−（Ｓ，Ｓ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＥｔの合成実施例２Ｈの方法で合成したＢｏｃ−（Ｓ，Ｓ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ− ＯＨ（２６．７ｇ，６２．５ｍｍｏｌｅ）を脱気した無水ＤＭＦ（６９０ｍＬ）に溶解し、攪拌下、ＨＯＢＴ（１０．１ｇ，７５．０ｍｍｏｌｅ）とＥＤＣ−ＨＣｌ（１４．４ｇ，７５．０ｍｍｏｌｅ）を加えた。得られた溶液を３０分間攪拌した後、グリシンエチルエステル塩酸塩（９．６０ｇ，６８．８ｍｍｏｌｅ）を加え、ＴＥＡでｐＨを８に調節した。撹拌下、２．７５日反応させた後、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１Ｌ）とＨ₂Ｏ（１Ｌ）の混合液に溶解し、各層を分離した。水層を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出し、抽出液を合わせた。この酢酸エチル溶液を０．１ＮＨＣｌ（１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（１Ｌ）、飽和ＮａＣｌ（５００ｍｌ）で逐次洗浄し、しかる後、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を真空除去して、白色泡状の生成物３０．２ｇ（９４．４％％収率）を得た。：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．１９−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，１１Ｈ），１．６３−１．７１（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ＡＢｑ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，Δν＝３５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄＡＢｑ，Ｊ＝６．０５，１７．９２Ｈｚ， Δν＝２８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＬＲＦＡＢ，ＮＢＡ−ＨＣＩ）ｍ／ｚ５１２［Ｍ＋Ｈ］⁺ Ｊ．（Ｓ，Ｓ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＥｔＴＦＡ塩実施例２１の方法で合成したＢｏｃ−（Ｓ，Ｓ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ− Ｇｌｙ−ＯＥｔ（３０．１ｇ，５８．８ｍｍｏｌｅ）のＣＨ₂ Ｃｌ₂（２６５ｍｌ）溶液に、攪拌下、ＴＦＡ（６３ｍｌ）を加え、得られた溶液を３０分間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留ＴＦＡをＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｘ１Ｌ）とエーテル（１Ｌ）で共蒸発させた。油状残留物をエーテルでトリチュレートし（２ｘ１Ｌ）、エーテルを分離した。得られた泡状物を真空乾燥し、淡褐色粉体の生成物を３３．７ｇ（定量的収率）得た。：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９６−１．２３（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．６６（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６７−３．７１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ＡＢｑ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，Δν＝１５４Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１４（ｂｒｓ，３Ｈ）ＭＳ（ＬＲＦＡＢ，ＮＢＡ−ＨＣｌ）ｍ／ｚ４１２［Ｍ＋Ｈ］⁺ Ｋ．Ｂｏｃ−（Ｒ，Ｒ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−（Ｓ，Ｓ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＥＴの合成実施例２Ｄの方法で合成したＢｏｃ−（Ｒ，Ｒ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ− ＯＨ（２５．１ｇ，５８．８ｍｍｏｌｅ）を脱気した無水ＤＭＦ（６５０ｍｌ）に溶解し、攪拌下、ＨＯＢＴ（９．５４ｇ，７０．６ｍｍｏｌｅ）とＥＤＣ−ＨＣｌ（１３．５ｇ，７０．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。得られた溶液を３０分間攪拌した後、実施例１Ｊの方法で合成した（Ｓ，Ｓ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ− Ｇｌｙ−ＯＥｔＴＦＡ塩（３３．６ｇ，５８．８ｍｍｏｌｅ）を加え、ＴＥＡでｐＨを８に調節した。２．７５日攪拌した後、溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（１Ｌ）とＨ₂Ｏ（１Ｌ）の混合液に溶解した。油／水層を分離し、酢酸エチル溶液を０．１ＮＨＣｌ（２ｘ１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（２Ｘ１Ｌ）、飽和ＮａＣｌ（５００ｍｌ）で逐次洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を真空除去し、淡褐色泡状生成物を４７．５ｇ（９８．４％収率）得た。：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．１２−１．８３（ｍ，２６Ｈ），２．２１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．３６ −３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６８−３．９６（ｍ，６Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＬＲＦＡＢ，ＮＢＡ−ＨＣｌ）ｍ／ｚ８２０［Ｍ＋Ｈ］⁺ Ｌ．Ｂｏｃ−（Ｒ，Ｒ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−（Ｓ，Ｓ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨの合成実施例２Ｋの方法で合成したＢｏｃ−（Ｒ，Ｒ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ− （Ｓ，Ｓ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ（４７．４ｇ，５７．８ｍｍｏｌｅ）をＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）に溶解し、攪拌下、２．５ＮＮａＯＨ水溶液（３４．７ｍｌ，８６．７ｍｍｏｌｅ）を加えた。得られた溶液を２時間攪拌した後、溶媒を真空除去し、残留物はＨ₂Ｏ（１Ｌ）に溶解した。この水溶液をエーテル（２Ｘ１Ｌ）で洗浄し、そのｐＨを１ＮＨＣｌで２に調節した。しかる後、この水溶液をＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチル（３ｘ１Ｌ）で抽出した。抽出液を合わせた後、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空除去した。残留した酢酸エチルをＣＨ₂Ｃｌ₂と共蒸発させ、残留泡状物を真空乾燥した。４５．７ｇ（９９．７％収率）の淡褐色粉体の生成物が得られた。：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．１６−１．７５（ｍ，２３Ｈ），２．１３−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．４９−４．１６（ｍ，１０Ｈ），４．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄｒＪ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１０．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＬＲＦＡＢ，ＮＢＡ−ＨＣｌ）ｍ／ｚ７９２［Ｍ＋Ｈ］⁺ Ｍ．（Ｒ，Ｒ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−（Ｓ，Ｓ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）− Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨＴＦＡ塩の合成実施例２Ｌの方法で合成したＢｏｃ−（Ｒ，Ｒ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ− （Ｓ，Ｓ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨ（４５．５ｇ，５７．５ｍｍｏｌｅ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２６０ｍｌ）溶液に、攪拌下、ＴＦＡ（６０ｍｌ）を加え、得られた溶液を３０分間攪拌した後、溶媒の真空除去を行った。残留ＴＦＡをＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ１Ｌ）と共蒸発させて除去し、残留した泡状物をエーテル（１Ｌ，２ｘ７５０ｍＬ）でトリチュレートし、各操作毎にエーテルをデカンテーションで分離した。溶媒の真空除去を行い、灰白色粉体の目的化合物を４７．４ｇ（１００％収率）得た。：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．０５−１．３１（ｍ，９Ｈ），１．４８−１．６３（ｍ，５Ｈ），２．１１−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），3．６０−３．８０（ｍ，３Ｈ），3．８３−4．１９（ｍ，６Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｂｒｓ，３Ｈ），１３．１７（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＬＲＦＡＢ，ＤＴＴ−ＤＴＥ）ｍ／ｚ６９２［Ｍ＋Ｈ］⁺ Ｎ．シクロ−［（Ｒ，Ｒ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−（Ｓ，Ｓ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−］の合成実施例２Ｍの方法で合成した（Ｒ，Ｒ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−（Ｓ，Ｓ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨＴＦＡ塩（３２．２ｇ，４０．０ｍｍｏｌｅ）を脱気した無水ＤＭＦ（１０．０Ｌ）に溶解し、この溶液に、攪拌下、−７８℃で、ＤＰＰＡ（１３４ｇ，４８．８ｍｍｏｌｅ）を加えた。ＴＥＡを用いて、この溶液のｐＨを８に調節し、−７８℃で６時間保った。ＴＥＡでｐＨを８に再調節してから、反応溶液を−４５℃まで上げ、２４時間反応させた。再度ｐＨを調節し、反応温度を−４０℃に上げ、２４時間反応させた後、ｐＨを再々調節して、−２０℃で２４時間反応させた。ｐＨを再調節した後、溶液温度を２４時間かけて、２℃まで上げた。ｐＨはほんのわずかしか低下しなかった。ｐＨを再調節してから、反応溶液を２℃にし、さらに２４時間反応を行わせたが、ｐＨ変化は起こらなかった。反応溶液を、ほぼ等量づつ、６個の４Ｌビーカーに分け、Ｈ₂Ｏ（１．１Ｌ）を、それぞれに添加した。しかる後、全量５．００ｋｇの混合床イオン交換樹脂を前記した６個のビーカーに、均等に加え、その混合液を６時間攪拌した。樹脂をろ過分離し、ＤＭＦで洗浄した。しかる後、溶媒を真空除去し、得られた固形残留物をＭｅｏＨ（１００ｍｌ）に溶解し、細かく分散した固形分をろ過除去した。ろ液を２５ｍＬまで真空濃縮し、しかる後、結晶化進行に合わせてエーテルを周期的に加え、無色針状生成物を２２．２ｇ（８２．５％収率）で得た。；ｍｐ１９０−２００℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．８７−２．１３（ｍ，１６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．９７（ｍ，１０Ｈ），６．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＬＲＦＡＢ，ＮＢＡ−Ｌｉ）ｍ／ｚ６８０［Ｍ＋Ｌｉ］⁺ Ｏ．２．３−（Ｒ，Ｒ）−８，９−（Ｓ，Ｓ）−ビス−シクロヘキサノ−１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカンの合成実施例２Ｎの方法で合成したシクロ−［（Ｒ，Ｒ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ −（Ｓ，Ｓ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ］（１９．４ｇ，２８．８ｍｍｏｌｅ）を無水ＴＨＦ（４７５ｍｌ）に溶解し、この溶液に、撹拌下、１．０ＭＬｉＡｌＨ₄／ＴＨＦ溶液（３４５ｍｌ，３４５ｍｍｏｌｅ）を３０分かけて滴下した。得られた黄色均一溶液を２０時間、還流加熱し（この間に不均一系になる。）、しかる後、０℃まで冷却した。この反応混合液を、氷浴で冷却しながら、１０％ＮａＳＯ₄溶液（５０ｍｌ）を滴下してクエンチし、生成した固形分をＡｒブランケット中でろ過分離した。ろ液のＴＨＦを真空除去し、油状物を得たが、それは迅速に結晶化した。固形分を無水ＴＨＦ（１Ｌ）で、１時間、還流し、その混合液をろ過した後、ろ液を前回と同様に真空除去した。次に、固形分をＴＨＦ（１Ｌ）とＭｅＯＨ（５００ｍＬ）の混合液に溶解し、１間還流させ、前回と同様の後処理を行った。抽出液からの残留物は無水ＴＨＦに溶解して、一緒にして、ろ過で固形分除去を行った。溶媒を真空除去し、さらに、真空下、９０℃で、トルエン（１．７５Ｌ）で水を共沸させて乾燥を行い、黄色泡状物を得た。この固形分をヘキサン（１Ｌ）で３０分間還流させ、この加熱溶液を風袋測定したフラスコに移し、溶媒の真空除去を行い、６．１ｇの油状物を得た。この油状物は放置により結晶化した。残留した固形分をヘキサンで前回と同様に還流し、１．４ｇの油状物を得、放置により結晶化させた。次に、この固形分をＭｅＯＨに溶解し、トルエン（１Ｌ）を加えた。溶媒を真空除去し、残留しているＨ₂Ｏは全て、トルエン（１Ｌ）及びヘキサン（３ｘ１Ｌ）で共沸させて除去した。得られた細かな粉体を、アルゴン雰囲気下、ヘキサンで２時間還流してから、風袋測定したフラスコにろ過した。溶媒を真空除去し、１．７ｇの油状物を得、放置することで結晶化させた。３回の抽出液からの結晶残量物をヘキサンに溶解し、一緒にした。少量の不溶物をろ過除去し、ろ液溶液を濃縮して、淡黄色結晶性固体を５．３ｇ（５７％収率）得た。アセトニトリルからの再結晶で４．４７ｇ（４８．０％収率）の無色結晶性固体を得た。：ｍｐ１０７−８℃；¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９５−１．０１（ｍ，４Ｈ），１．１９−１．２４（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｂｒｓ，５Ｈ），２．０８−２．１４（ｍ，８Ｈ），２．４９−２．６８（ｍ，６Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９４− ２．９９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＬＲＦＡＢ，ＮＢＡ）ｍ／ｚ３２４［Ｍ＋Ｈ］⁺ ；Ｃ₁₈Ｈ₃₇Ｎ₅の分析計算値：Ｃ，６６．８３；Ｈ，１１．５３；Ｎ，２１．６５．実測値：Ｃ，６６．８０；Ｈ，１１．４４；Ｎ，２１．７１．Ｐ．［鉄(III)ジクロロ（２，３−（Ｒ，Ｒ）−８，９−（Ｓ，Ｓ）−ビス− シクロヘキサノ−１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカン］クロリドの合成ドライボックス内を不活性雰囲気にし、１９９ｍｇ（０．６１５ｍｍｏｌ）の配位子、２，３−（Ｒ，Ｒ）−８，９−（Ｓ，Ｓ）−ビス−シクロヘキサノ−１，４，７，１０，１３−テトラアザシクロペンタデカン、を、無水ＦｅＣｌ₃（０．６１５ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）を含む１０ｍＬの無水メタノール溶液に溶解した。得られた暗黄橙色溶液を、攪拌下、３０分間還流加熱し、引き続いて、室温まで冷却し、ろ過した。このろ液を濃縮乾固し、２５ｃｃの加熱無水エタノールに再溶解してから、Celite（商標）を通して、ろ過した。このエタノール溶液を〜１０ｍＬまで濃縮し、この温エタノール溶液にジエチルエーテルを曇り点まで加え、１６時間静置して黄色微結晶沈殿を生成させた。この黄色固体をろ過分離し、ジエチルエーテルで洗浄後、一晩、真空乾燥した。乾燥後収量は２３５ｍｇ（０．４８６ｍｍｏｌ）で、収率は理論収率の79％であった。Ｃ₁₀Ｈ₂₀Ｎ₅ＦｅＣｌ₃・ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＨの分析計算値:Ｃ，４５．２５；Ｈ，８．１６；Ｎ，１３．１９；Ｃｌ，２０．０３．実測値：Ｃ，４４．９７；Ｈ，８．０７；Ｎ，１３．０１；Ｃｌ，１９．８８．質量スペクトル（ＦＡＢ，ＮＢＡｍａｔｒｉｘ）：ｍ／ｚ４４９（［Ｆｅ（Ｌ）Ｃｌ＋ｅ］⁺及びｍ／ｚ４３１（［Ｆｅ（Ｌ）Ｃｌ₂］⁺が観測された。Ａ．Ｎ，Ｎ’−ビス（クロロアセチル）１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサンの合成四つ口２０００ｍＬ丸底フラスコ内で、アルゴン雰囲気下、３７ｍＬのＨ₂Ｏと共に、１Ｒ，２Ｒ−（−）−ジアミノシクロヘキサン（６．９８ｇ，６１．１３ｍｍｏｌ）を、７５ｍＬのアルコールフリーのＣＨＣｌ₃に溶解した。二個のN ormag滴下ロートが反応フラスコに接続されており、そこから、別々に、クロロアセチルクロリド（１５ｍＬ，１８８．３ｍｍｏｌ）のアルコールフリーのＣＨＣｌ₃（８８ｍｌ）溶液、及びＫ₂ＣＯ₃（２４．１ｇ，１７４．４ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（９１８ｍＬ）溶液が供給される。また、反応フラスコには内部温度計が挿入されている。反応フラスコ内の二相混合物を氷浴で０℃まで冷却後、両方の滴下ロートから滴下される溶液割合が、１時間２０分にわたって、等しくなるように、滴下ロートからの滴下を開始した。滴下中、反応温度が３〜−３℃に保たれるように、氷−塩槽を調節した。反応フラスコ内側にできる氷殻は攪拌の妨げにはならなかった。滴下終了時に反応フラスコを氷浴から離し、２時間２０分攪拌を継続した。下層を形成するクロロホルム層には、氷浴温度ではかなりの量の軽質固体を含んでいたが、反応温度が上がるとそれは溶解した。反応混合液を分液ロートに移し、いくらかのクロロホルムを追加して、二層の分離を行った。水層を別のＣＨＣｌ₃を用いて抽出を行った後、先の分離クロロホルム層と一緒にして、水、飽和ＮａＣｌで逐次洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。白褐色の固体が得られるまで溶媒除去した。この固形分を４５０ｍＬのエーテルと共に一晩攪拌した後、ろ過した。着色のほとんどをエーテル中に残した結果、ベージュ色の固体が１３．６８ｇ（５１．６０ｍｍｏｌ）、８４．４％の収率で得られた。：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）ｄ１．３４（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．９９（ＡＢｑ；Ｊ＝１５．１Ｈｚ，ｄｎ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），７２６（ｂｒｓ，２Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ）ｄ２４．５９，３２．０７，４２．４５，５３．９４，１６６．６５；ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ−ＬｉＣｌｍａｔｒｉｘ）：ｍ／ｚ（相対強度）２７３（１００）［Ｍ＋Ｌｉ］⁺，２７５(７１）［Ｍ＋Ｌｉ］⁺ Ｂ．Ｎ−トシルグリシル−１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサンの合成アルゴン雰囲気下、１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン（１０．０ｇ，８７．５７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却した。別に、アルゴン雰囲気下、Ｎ−トシルグリシン（１０．０４ｇ，４３．６２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．７５ｇ，４４．０８ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８．４５ｇ，４４．０５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した。後者溶液を、カニューレを通して、ジアミノシクロヘキサン溶液に、−１０℃で添加した。この温度で２時間反応させた後、水（８ｍＬ）を添加し、反応温度を１時間かけて０℃まで上げ、引き続いて、３０分かけて室温まで上げた。ロータリーエバポレータで減圧溶媒除去を行った。水（１５０ｍｌ）を少しずつ攪拌しながら加え、残留物を４０〜４２℃に加熱した。２５分後にこの溶液をろ過した。白色沈殿物は、大部分がビス付加化合物（５．５５g）であった。正確に６８ｍＬのろ液を、ジクロロメタンで繰り返し抽出（９ｘ５０ｍＬ）して、後処理した。一緒にした有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）で乾燥し、ろ過後、溶媒を除去した。得られた、いくらかの残留ＤＭＦを含む白色固形物をジクロロメタン（３０ｍｌ）に再溶解し、この溶液を、攪拌された９：１エーテル：ヘキサン（２５０−３００ｍＬ）に滴下していき、直ちに沈殿物を生成させ、一晩攪拌してから、ろ過した。この反応操作を、一晩攪拌する代わりに、３時間攪拌で繰り返した。この白色固体の乾燥を真空系で行った後、2 ．３６ｇ（７．２５ｍｍｏｌ，３６．７％収率）の目的物を得た。：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）ｄ１．１０−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．９７（２ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ＋ＡＢｑ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，ｄｎ＝５１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．６９（ｂｒｓ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ）ｄ２１．４８，２４．８７，２４．９７，３２．０８，３５．１６，４６．０９，５４．８５，５５．７８，１２７．１５，１２９．８５，１３６．０２，１４３．８４，１６８．６９；ＭＳ（ＧＴＨＣｌ）：ｍ／ｚ３２６（１００）［Ｍ＋Ｈ］⁺ Ｃ．２Ｒ，３Ｒ，８Ｒ，９Ｒ−ビス(シクロヘキサノ)−１３−ｐ−トルエンスルホニル−１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカン−６，１１，１５−トリオンの合成１Ｌフラスコ内に、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルグリシル−１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン（１．１１ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ビス（クロロアセチル）−１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン（０．９１３ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）を一緒に仕込み、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６５０ｍｌ）を加えた。フセスコ内を不活性雰囲気にし、１０分後に，水素化ナトリウムを、直接、この均一混合液に加えた。反応フラスコを７０℃の油浴に入れ、内部温度が４５−５０℃に達すると、ガス発生が一定化した。油浴温度は約６５℃に安定化した。一晩の反応で、反応混合物は均一になり、17時間の加熱後、反応フラスコを油浴から出し、放冷した。減圧下、溶媒除去を行った結果、黄色油状物が、真空系に残留した。この残留物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で処理し、水（４０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（４０ｍＬ×２）で洗浄した。洗浄液を一緒にしてから、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で逆洗した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してから、２．１４ｇの粘性の黄色油状物が得られるまで溶媒除去を行った。この残留物を０．５％ＮＨ₄ＯＨ／９％ＣＨ₃ ＯＨ／９０．５％ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて、クロマトグラフィーにかけた。同じ系を用いたシリカ上でのｔｌｃでは、Ｒ_f＝０．２５であった。正しいスポットを持つフラクションを一緒にして、溶媒除去し、０．８９ｇ（１．７１ｍｍｏｌ，５０．１％収率）の白色固体を得た。：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）ｄ０．９２−２．１（幾つかのｍ，１５Ｈ），２．２７（ｍ，ＩＨ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．１０（ＡＢｑ，Ｊ＝１６Ｈｚ，ｄｎ＝３４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ）ｄ２１．３９，２４．２０，２４．６９，２４．８７（二倍強度），３１．４９，３１．５４，３１．５８，３２．４３，４７．０１，５２．１９，５２．２５，５２．４９，５２．９７，５５．６３，５８．３６，１２７．６５，１２９．６７，１３５．２８，１４３．９７，１６７．５２，１７０．０４，１７２．８４；ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ−ＬＯＣｌｍａｔｒｉｘ）：ｍ／ｚ（相対強度）５２６（１００）［Ｍ＋Ｌｉ］⁺，３７０（２９）［Ｍ＋Ｌｉ−Ｔｓ］⁺ Ｄ．２Ｒ，３Ｒ，８Ｒ，９Ｒ−ビス−（シクロヘキサノ）−１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカンの合成２Ｒ，３Ｒ，８Ｒ，９Ｒ−ビス（シクロヘキサノ）−１３−ｐ−トルエンスルホニル−１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカン−６，１１，１５−トリオン（４．０７２ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、１Ｌフラスコに仕込み、これに乾燥1,2-ジメトキシエタン（ｄｍｅ，２２０ｍＬ）を加えた。粉体は融着し、はかばかしくは溶解しなかった。これをスパチュラで崩し、冷水浴中で攪拌する一方、ヒドリドアルミン酸リチウム（０．５Ｍ／ｄｍｅ，１４０ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）を少しずつ、１０分かけて添加した。最初、この溶液は濁り、不溶の化合物塊が存在したが、約７０ｍＬを添加した時点で、溶液はかなり均一になり、わずか数個の塊が存在するだけとなり、それらもガスを発生しながら溶解するように見えた。数分後に加熱を開始したが、溶液は急速に不均一になり、黄色に変化した。反応混合液を一晩還流させ、１６．５時間後に還流を停止した。反応混合液を冷水浴で冷却し、しかる後、−１８℃浴で冷却した。水（２．２ｍＬ）を少しずつ、注意深く、５〜１０分かけて添加し、次いで、より迅速に１５％ＮａｏＨ（２．２ｍＬ）を，次いで、水（６．６ｍＬ）を加えた。氷浴中で、攪拌を２時間継続した。テトラヒドロフラン（ｔｈｆ，２１０ｍＬ）を加え、攪拌を１時間継続した。濃厚な白色懸濁物を沈降させ、フイルタートランスファー装置（＃１ Whatman Paper）でろ過した。ろ液の溶媒除去を行い、得られた白色残留物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）と共に攪拌し、ろ過を溶媒除去した最初のろ液上にろ過した。ろ液の溶媒除去を減圧下行い、黄白色残留物を加熱された乾燥ヘキサンで抽出（最初７０ｍＬ、６５℃、更に１５ｍＬ）し、フィルタートランスファー装置（＃５０ Whatman paper）によりろ過し、溶媒を減圧除去した。得られた重量約１．５ｇの粗生成物を加熱無水アセトニトリル（＞７０℃、約６０ｍＬ）ら溶解し、ろ過した（フィルタートランスファー装置、＃５０ Whatman paper）。ろ液を半分以上濃縮し、再加熱して全ての白色固体を溶解し、しかる後、ゆっくりと室温まで冷却した。白色結晶が０．９２３ｇ（２．８５ｍｍｏｌ，３６．４％収率）が得られた。：¹ＨＮＭＲ（Ｃ₆Ｄ₆，３００ＭＨｚ）ｄ０．７５−１．２１（複数ｍ，８Ｈ），１．２３− ２．１９（複数ｍ，１７Ｈ），２．３６−２．６１（複数Ｈ，６Ｈ），２．６１ −２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（Ｃ₆Ｄ₆，７５ＭＨｚ）ｄ２５．４８，２５．５６，３２．４１，３２．４８，４６．５０，４７．８２，４９．５６，６１．８６，６２．８８；Ｃ₁₈Ｈ₃₇Ｎ₅の分析計算値：Ｃ，６６．８３；Ｈ，１１．５４；Ｎ，２１．６５．実測値：Ｃ，６６．６６；Ｈ，１１．４６；Ｎ，２１．７８．実施例３Ｅ．[鉄(III)ジクロロ(２，３−（Ｒ，Ｒ）−８，９−（Ｒ，Ｒ）−ビス− シクロヘキサノ−１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロシクロペンタデカン)]ヘキサフルオロホスファートの合成不活性雰囲気下のドライボックス内で、９７ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の配位子、２Ｒ，３Ｒ，８Ｒ，９Ｒ−ビス（シクロヘキサノ）−１，４，７，１０，１３−テトラアザシクロペンタデカン、を１５ｍＬの無水メタノールに溶解した。この溶液に、激しい攪拌下、２ｍＬの０．３０ｍｍｏｌ（４８ｍｇ）の無水ＦｅＣｌ₃を含むピリジン溶液を加えた。得られた暗褐色の溶液を、攪拌下、3時間、還流加熱し、しかる後、室温まで冷却し、ろ過した。このろ液に２０ｍＬの透明なＮＨ₄ＰＦ₆（１２０ｍｇ）／メタノール溶液を加え、この溶液を乾固するまで溶媒除去した。しかる後、得られた固形分に２ｍＬの無水アセトニトリルを加えた。この混合物を２時間激しく攪拌した後、ろ過し、得られた黄色ろ液を蒸発乾固した。得られた黄色固体を加熱エタノールに溶解し、ろ過した。この溶液を蒸発乾固し、得られた黄色固形物を、洗浄に使用したジエチルエーテルから、ろ過で収集した。黄色沈殿物を、一晩、真空乾燥し、７５ｍｇ（収率４２％）の目的化合物を得た。Ｃ₁₈Ｈ₃₇Ｎ₅Ｃ₁₂Ｆ₆ＦｅＰの分析計算値：Ｃ，３６．３５；Ｈ，６．２８；Ｎ，１１．７８．実測値：Ｃ，３６．３７；Ｈ，６．３４；Ｎ，１１．５８．実施例４Ａ．Ｂｏｃ−ＤＡｌａ−Ａｌａ−ＯＥｔの合成Ｂｏｃ−ＤＡｌａ（２５．０ｇ，１３２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４５０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ（１９．８ｇ，１２９．３ｍｍｏｌ）とＥＤＣ・ＨＣｌ（２８．０ｇ，１４６．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で30分間攪拌した。この溶液にアラニンエチルエステル塩酸塩（２０．３ｇ，１３２．１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２０．４ｍＬ，１４６．３ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下、３日間（便宜上）反応を行った。ＤＭＦを蒸発させ、残留物を水（５００ｍＬ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）に分配した。酢酸エチル溶液を１ＮＮａＨＳＯ₄ （２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。ろ過と濃縮により、３１．７ｇ（８３％収率）の目的とするジペプチドを白色泡状物として得た。：¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．１４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），３．９６−４．０９（ｍ，３Ｈ），４．１７−４．２２（見かけ五重項，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＬＲＣＩ，ＣＨ₄）ｍ／ｚ（相対強度）＝３１７（５）［Ｍ＋Ｃ₂Ｈ₅］⁺，２８９（６０）［Ｍ＋Ｈ］⁺．Ｂ．Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＨの合成該ジペプチド（１５．０ｇ，９３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９２ｍＬ）懸濁液に、０．５ＮＮａＯＨ溶液（１９２ｍＬ）を加え、さらに、得られた溶液にジ−ｔ−ブチルジカーボナート（２６．６ｇ，１２１．７ｍｍｏｌ）を一時に加えた。反応液ｐＨを〜１０に５時間保った後、反応混合液を、一晩、攪拌放置した。反応液のpHを再度〜１０に調節し、酢酸エチルで抽出（２ｘ１００ｍＬ）した。炭酸水素カリウム水溶液で水層側のpHを〜３．５に調節し、この混合溶液を酢酸エチルで抽出（３ｘ１００ｍＬ）した。抽出溶液を一緒にして、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、しかる後、ろ過し、濃縮を行って、２０．７ｇ（８５％収率）の目的生成物を白色粉体として得た。：¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），３．９５−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２０（五重項，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），6．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，７．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＨＲＦＡＢ，ＮＢＡ−Ｌｉ）ｍ／ｚ＝２６７．１５５７［Ｍ＋Ｌｉ］⁺；２６７．１５３２Ｃ₁₁Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅Ｌｉの計算値．Ｃ．ＤＡｌａ−Ａｌａ−ＯＥｔ・ＴＦＡの合成保護化ジペプチド（３１．４ｇ，１０９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（６６ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、しかる後、濃縮した。残留物を塩化メチレンと共蒸発（２ｘ２００ｍＬ）させ、エーテルに溶解し、過剰ヘキサンを加えて、析出させた。溶媒をデカント除去し、残留物を高真空で１２時間乾燥し、目的とするＴＦＡ塩３９．６ｇ（１００％収率、残留ＴＦＡを含む）を、橙色油状物として得た。：¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８６（ｂｓ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（五重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｂｓ，３Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＬＲＣＩ，ＣＨ₄）ｍ／ｚ（相対強度）２１７（５）［Ｍ＋Ｃ₂Ｈ₅］⁺，１８９（４０）［Ｍ＋Ｈ］⁺．Ｄ．Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＤＡｌａ−Ａｌａ−ＯＥｔの合成Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＨ（２０．１ｇ，７７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８５０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ（１３．１ｇ，８５．４ｍｍｏｌ）とＥＤＣ・ＨＣｌ（１６．４ｇ，８５．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、ＤＡｌａ−Ａｌａ−ＯＥｔ・ＴＦＡ（２３．３ｇ，７７．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＴＥＡ（１１．９ｍＬ，８５．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を１２時間攪拌した後、ＤＭＦを蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ炭酸水素カリウム（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で逐次洗浄した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、ろ液を半分の容積まで濃縮し、結晶を生成させた。ろ過分離により、目的とするテトラペフチドを、白色固体として、２０．５ｇ（６２％収率）得た。：¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（二本一致ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），３．９１−４．３０（ｍ，６Ｈ），６．８７（ｄ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＨＲＦＡＢ，ＮＢＡ−Ｌｉ）ｍ／ｚ＝４３７．２６００［Ｍ＋Ｌｉ］⁺；４３７．２５８８Ｃ₁₉Ｈ₃₄Ｎ₄₀Ｏ₇Ｌｉ．Ｅ．Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＤＡｌａ−Ａｌａ−ＯＨの合成Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＤＡｌａ−Ａｌａ−ＯＥｔ（１０．９ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を２．５ＭＮａＯＨ（２０．０ｍ１，５０．０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を、室温で２時間、攪拌した。この時点で、該溶液に炭酸水素カリウム水溶液を添加して、ｐＨを〜−３まで下げ、しかる後、酢酸エチルで抽出（３×１００ｍＬ）した。抽出液を一緒にして、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過、濃縮して６．８ｇ（６７％収率）の目的とする酸を、白色固体として得た。：¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（二本一致ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．３０（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＨＲＦＡＢ，ＮＢＡ−Ｌｉ）ｍ／ｚ＝４０９．２３３１［Ｍ＋Ｌｉ］⁺；４０９．２３５３Ｃ₁₇Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₇Ｌｉの計算値．Ｆ．Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＤＡｌａ−Ａｌａ−ＤＡｌａ−ＯＢｚｌの合成Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＤＡｌａ−Ａｌａ−ＯＨ（６．５ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８０ｍＬ）溶液にＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ（２．８６ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）とＥＤＣ・ＨＣｌ（３．５８ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１５分間攪拌した後、ＤＡｌａ−ＯＢｚｌｐ−トルエンスルホナート塩（６．５７ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２．６ｍＬ，１８．７ｍｍｏｌ）で処理し、以後１２時間、攪拌した。ＤＭＦを蒸発除去し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）に分配した。酢酸エチル層を１Ｎ炭酸水素カリウム（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。この酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過、濃縮を行って９．０ｇ（１００％収率）の目的化合物を、白色粉体として、得た。：¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（二本一致ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），３．９０−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３４（ｍ，４Ｈ），５．１３（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．７，Δν＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＨＲＦＡＢ，ＮＢＡ−Ｌｉ）ｍ／ｚ＝５７０．３１４０［Ｍ＋Ｌｉ］+；５７０．３１１５Ｃ₂₇Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₈Ｌｉの計算値．Ｇ．Ａｌａ−Ａｌａ−ＤＡｌａ−Ａｌａ−ＤＡｌａ−ＨＣｌの合成Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＤＡｌａ−Ａｌａ−ＤＡｌａ−ＯＥｔ（１０．４ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を酢酸（２２５ｍＬ）に溶解し、この溶液を濃塩酸（７５ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で１４時間攪拌した時点で、反応液を濃縮し、水（５０ｍＬ）と共蒸発させ、さらに、トルエンとの共沸（２ｘ１００ｍＬ）で乾燥させ、７．８ｇ（９６％収率）の脱保護基ペンタペプチド塩酸塩を、白色粉体として得た。：¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ１．２９−１．３９（ｍ，１２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−１．３８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＬＲＦＡＢ，ＮＢＡ−ＨＣｌ）３７４［Ｍ＋Ｈ］⁺．Ｈ．シクロ−（Ａｌａ−Ａｌａ−ＤＡｌａ−Ａｌａ−ＤＡｌａ−）の合成 −４０℃のＡｌａ−Ａｌａ−ＤＡｌａ−Ａｌａ−ＤＡｌａ−ＨＣｌ（７．８ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２４００ｍｌ）溶液に、ＤＰＰＡ（６．２９ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）と、”ＰＨ”を〜８（反応液をｐＨ試験紙に落として測定）に調節するに十分な量のＴＥＡを添加した。この溶液を−２３℃で４８時間、８℃で４８時間、反応させた。この反応期間中、ＴＥＡを周期的に加え、”ＰＨ ”を〜８に保った。この反応期間の終了時、反応混合液を水（２４００ｍＬ）に注ぎ、混合床イオン交換樹脂（１２００ｇ）と共に、６時間攪拌した。樹脂をろ過で除去し、ろ液を〜１００ｍＬに濃縮した。エーテル（５００ｍＬ）を加え、沈殿した白色固体をろ過分離し、更にエーテル（２５０ｍＬ）で洗浄した。この固形物をＴＨＦ（１００ｍｌ）と１２時間攪拌して浸漬抽出し（微量残留したＤＭＦを除去）、ろ過し、十分、乾燥した後、３．１５ｇ（４７％収率）の目的とする環状ペプチドを白色微粉として得た。：¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．０８−１．２５（ｍ，１２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．８１，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＨＲＦＡＢ，ＮＢＡ−ＨＣｌ）ｍ／ｚ３５６．１９８９（Ｍ＋Ｈ）⁺；３５６．１９３４Ｃ₁₅Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₅（Ｍ＋Ｈ）⁺の計算値Ｉ．（２Ｓ，５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１４Ｓ）−ペンタメチル−１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカンの合成シクロ−（Ａｌａ−Ａｌａ−ＤＡｌａ−Ａｌａ−ＤＡｌａ−）（３．１０ｇ，８．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、室温で、攪拌下、ヒドリドアルミン酸リチウム（１０８ｍｌ、１．０Ｍ／ＴＨＦ溶液、１０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で２時間攪拌した後、還流下、１６時間、加熱した。この混合液を、〜−２０℃に冷却し、飽和硫酸ナトリウム溶液を滴下（〜３０ｍＬ）して、クエンチした。得られた混合液を白色粉体が得られるまで濃縮し、この粉体をエーテルで浸漬抽出（２ｘ１５０ｍＬ）した。抽出液を一緒にした後、濃縮し、アセトニトリルから再結晶して、１．１０ｇ（４４％収率）の目的とする配位子を白色固体として得た。：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ０．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．００（二本一致ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０２（二本一致ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３０ −１．５５（ｂｍ，２Ｈ），１．８５−２．１５（ｂｓ，３Ｈ），２．０５−２．１９（ｍ，５Ｈ），２．４２−３．００（ｃｏｍｐｌｅｘｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＨＲＦＡＢ，ＮＢＡ−ＨＣｌ）ｍ／ｚ＝２８６．３０１３（Ｍ＋Ｈ）⁺；２８６．２９７１Ｃ₁₅Ｈ₃₆Ｎ₅の計算値． J．［鉄(III)ジクロロ−（２Ｓ，５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１４Ｓ）−ペンタメチル−ｌ，４，７，１０，１３−ペタンアザシクロペンタデカン］ヘキサフルオロりん酸塩の合成この錯体は、先の実施例３で記述した方法と全く類似下方法で調製した。エタノールから黄色の粗固体を再結晶させ、黄色結晶を４０％収率で得た。：Ｃ₁₅Ｈ₃₅Ｎ₅Ｃ₁₂ＦｅＦ₆Ｐ分析計算値：Ｃ，３２．３７；Ｈ，６．３４；Ｎ，１２．５９．実測値：Ｃ，３２．４４；Ｈ，６．３０；Ｎ，１２．４０．実施例５停止流反応速度解析（Ｓｔｏｐｐｅｄ−ＦｌｏｗＫｉｎｅｔｉｃＡｎａｌｙｓｉｓ）停止流反応速度解析は、ある化合物がスーパーオキシドの不均化に対して触媒作用を示すかどうかを測定するために利用されてきた。(Riley,D.P.，Rivers， W.J．and Weiss，R.H."Stopped-Flow Kinetic Analysis for Monitoring Superoxide Decay in Aqueous Systems,”Anal．Biochem，iii，344-349[1991]) ．良い一致と正確な測定を達成するため、全ての試薬は生物学的に清浄かつ金属フリーのものを使用した。これを達成するため、全ての緩衝液は生物学グレード (Calbiochem)、金属フリー緩衝液を用い、最初に０．１ＮＨＣＬで洗浄し、次いで清浄水で洗浄し、次いで、１０^-4ＭＥＤＴＡ槽で、ｐＨ８でリンスし、次いで、清浄水で洗浄し、６５℃で、数時間、乾燥した器具で操作を行った。スーパーオキシドカリウムの乾燥ＤＭＳＯ溶液(Aldrich)を、乾燥した、アルゴンの不活性雰囲気下の、乾燥ガラス製真空グローブボックス内で調製した。このＤＭＳＯ溶液は各停止流実験の直前に調製した。この黄色固体スーパーオキシドカリウム（〜１００ｍｇ）をすりつぶすのにモルタルと乳棒を使用した。しかる後、数滴のＤＭＳＯを加えてすりつぶし、この懸濁物を２５ｍＬのＤＭＳＯが入ったフラスコに移した。得られたスラリーを１／２時間攪拌し、しかる後、ろ過を行った。この操作で、再現性良く、〜２ｍＭ濃度のスーパーオキシド／ＤＭＳＯ溶液が得られた。これら溶液を、窒素雰囲気下の注射器に入れる前に、密栓バイアル中の窒素雰囲気下のグローブバッグに移した。ＤＭＳＯ／スーパーオキシド溶液は、水、熱、空気及び外来金属に対して極端に不安定であるから、その取り扱いには十分注意すべきである。新鮮で、純粋な溶液は非常に薄い黄色味を帯びている。緩衝溶液用の水は、室内脱イオン水設備から、Barnstead Nanopureultrapure Series 550水システムに送り込み、しかる後、一回目はアルカリ性過マンガン酸カリウムから、二回目は希釈ＥＤＴＡ溶液からの二回蒸留を実施した。例えば、１．０ｇの過マンガン酸カリウム、２Ｌの水及びｐＨを９．０にするに必要な水酸化ナトリウム含む溶液を、溶媒蒸留ヘッドが装着された2Lフラスコに入れ、この一回目の蒸留で、水中のいかなる有機化合物も酸化した。二回目の蒸留は、窒素雰囲気下、一回目の蒸留で得た１５００ｍＬの水と１．０×１０^-6 ＭのＥＤＴＡを入れた２．５Ｌフラスコ中で行った。この段階では、超純水中の極微量金属が取り除かれる。リフラックスアームを越えてスチルヘッドにＥＤＴＡ飛沫がくるのを防止するため、４０ｃｍの垂直アームをガラスビーズで充填し、保温材で包んだ。このシステムで電気伝導度が２．０ナノオーム／ｃｍ²以下の脱酸素水が得られた。停止流分光分析器はKinetic Instruments lnc.(Ann Arbor ，MI）で設計、製作され、ＭＡＣＩＩＣＸパソナルコンピューターにインターフェースされたものを用いた。停止流解析用のソフトウエアーはKinetics Instr ument Inc．から、MacAdios driversを用いてQuickBasicで書かれたものを用いた。代表的注入量（０．１０ｍｌの緩衝液と０．００６ｍｌのＤＭＳＯ）は、ＤＭＳＯ溶液に対して大過剰の水が一緒に混合されるようにキャリブレーションを行った。実際の割合は、水溶液中のスーパーオキシド初期濃度が６０〜1２０μ Ｍように、約１９／１であった。既報の水中での２４５ｎｍにおけるスーパーオキシドの消失係数は、〜−２２５０Ｍ^-1ｃｍ^-1（１）であるので、最初の吸収値は、２ｃｍ通路長セルでは、約０．３〜０．５が予想されたが、この値は、実際、実験で確認された。スーパーオキシドのＤＭＳＯ溶液と混合される水溶液は８０ｍＭ濃度のＨｅｐｅｓ緩衝液，ｐＨ８．１（遊離酸＋Ｎａ型）であった。一本の容器用注射器を５ｍｌのＤＭＳＯ溶液で満たし、他方を５ｍｌの水溶液緩衝液で満たした。さらに、注入ブロック全体、ミキサー、及び分光分析器セルは、２１±０．５℃に温度設定された循環水槽に入れた。スーパーオキシド分解データを採取する前に、ミキシングチャンバー内に、数回、緩衝液とＤＭＳＯ溶液を注入し、平均ベースラインを決めた。これらの注入を平均しベースラインとして保存した。一連のランで採取する最初の注入は触媒を含まない水溶液で行い、これで、各試験シリーズのスーパーオキシド崩壊一次反応プロフィールを発生させる可能性のあるコンタミネーションが無いことを保証した。緩衝液を数回注入して得られる崩壊が二次反応である場合、鉄(III)錯体溶液を使用できる。一般的に、潜在性ＳＯＤ触媒は高濃度域に渡ってふるい分けられる。ｄＭＳＯを緩衝水溶液と混合した時のスーパーオキシドの初期濃度は〜１．２ｘ１０^-4Ｍであるので、鉄(III)錯体濃度は基質スーパーオキシドの／２０以下が望ましかった。そのため、ＳＯＤ活性化合物のスクリーニングには、通常、５ｘ１０^-7〜８ｘ１０^-6Ｍ濃度域を使用した。実験で得られたデータを適当な数学プログラム (e.g.,Cricket Graph)に導入し、標準反応速度データ解析ができるようにした。実験１〜４の鉄(III)錯体によるスーパーオキシド不均化触媒反応速度定数を速度定数（ｋ_obs）対鉄(III)錯体濃度の直線プロットから決定した。ｋ_obs値は鉄(III)錯体によるスーパーオキシドの不均化に対する２４５ｎｍでの１ｎ（吸光度）対時間の直線プロットから求めた。実施例１〜４の鉄(III)錯体のｋ_cat（Ｍ^-1ｓｅｃ^-1）を表Ｉに示した。窒素含有大環状化合物配位子の鉄(III)錯体は、表ＩのＫ_catデータからも明らかなように、スーパーオキシドの不均化に対して有効であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｆ 15/02 Ｃ０７Ｆ 15/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】 1. スーパーオキシド不均化に有効なユニット投与型の医薬製剤で、(a)治療上又は予防上有効量の、下記式（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ₁、Ｒ’₁、Ｒ₂、Ｒ’₂、Ｒ₃、Ｒ’₃、Ｒ₄、Ｒ’₄、Ｒ₅、Ｒ’₅、Ｒ₆、Ｒ’₆、Ｒ₇、Ｒ’₇、Ｒ₈、Ｒ’₈、Ｒ₉、及びＲ’₉は、それぞれ独立して、水素及びアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルケニル、複素環、アリール及びアラルキル基及びα−アミノ酸のα−炭素に結合した基；又は、Ｒ₁又はＲ’₁及びＲ₂、Ｒ’₂、Ｒ₃又はＲ’₃及びＲ₄又はＲ’₄、Ｒ₅又はＲ’₅及びＲ₆又はＲ’₆、Ｒ₇又はＲ’₇及びＲ₈又はＲ’₈及びＲ₉又はＲ’₉及びＲ又はＲ’が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、それぞれ独立して、形成する炭素原子個数が３〜２０個からなる飽和、部分飽和又は不飽和の環；又は、Ｒ又はＲ’及びＲ₁又はＲ’₁、Ｒ₂又はＲ’₂及びＲ₃又はＲ’₃、Ｒ₄又はＲ’₄及びＲ₅又はＲ’₅、Ｒ₆又はＲ’₆及びＲ₇又はＲ’₇、及びＲ₈又はＲ’₈及びＲ₉又はＲ’₉が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、それぞれ独立して、形成する炭素原子個数が２〜２０個からなる窒素含有複素環、からなる群から選択される。また、その窒素含有複素環が芳香族複素環で、かつ窒素に結合する水素を持たない場合には、式中で、大環状化合物に含まれる窒素に結合する水素及び大環状化合物の同一炭素に結合するＲは存在しない。式中、Ｘ、Ｙ及びＺは配位子であり、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、アクア、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、二酸素、、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、硝酸、シアニド、シアナート、チオシアナート、イソシアナート、イソチオシアナート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸イオン、亜硝酸イオン、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸イオン、亜硫酸イオン、硫酸水素イオン、亜硫酸水素イオン、チオ硫酸イオン、チオ亜硫酸イオン、亜ジチオン酸イオン、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキルホスフィナス酸、アリールホスフィナス酸、りん酸イオン、チオりん酸イオン、亜りん酸、ピロ亜りん酸、三りん酸イオン、りん酸水素イオン、りん酸二水素イオン、アルキルグアジニノ、アリールグアジニノ、アルキルアリールグアジニノ、アルキルカルバミド酸イオン、アリールカルバミド酸イオン、アルキルアリールカルバミド酸イオン、アルキルチオカルバミド酸イオン、アリールチオカルバミド酸イオン、アルキルアリールチオカルバミド酸イオン、アルキルジチオカルバミド酸イオン、アリールジチオカルバミド酸イオン、アルキルアリールジチオカルバミド酸イオン、重炭酸イオン、炭酸イオン、過塩素酸イオン、塩素酸イオン、亜塩素酸イオン、次亜塩素酸イオン、過臭素酸イオン、臭素酸イオン、亜臭素酸イオン、次亜臭素酸イオン、テトラハロマンガン酸イオン、テトラフルオロ硼酸イオン、ヘキサフルオロアンチモン酸イオン、次亜りん酸イオン、よう素酸イオン、過よう素酸イオン、メタ硼酸イオン、テトラアリール硼酸イオン、テトラアルキル硼酸イオン、酒石酸イオン、サリチル酸イオン、こはく酸イオン、くえん酸イオン、アスコルビン酸イオン、サッカリナート、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシラート、及びイオン交換樹脂アニオン類または対応するそのアニオン類、からなる群から選択されるか、またはＸ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、１以上の“Ｒ”基に結合しており、ｎは０又は１である。）で表される錯体及び(b)無毒の医薬適合性キャリャー、アジュバント又はビヒクルを含む、スーパーオキシド不均化に有効なユニット投与型の医薬製剤。 2. 少なくともＲ、Ｒ’、Ｒ₁、Ｒ’₁、Ｒ₂、Ｒ’₂、Ｒ₃、Ｒ’₃、Ｒ₄、Ｒ’₄、Ｒ₅，Ｒ’₅、Ｒ₆、Ｒ’₆、Ｒ₇、Ｒ’₇、Ｒ₈、Ｒ’₈、Ｒ₉ 及びＲ’₉の一つがアルキル又は、Ｒ₁₀とＲ₁₁が独立して水素又はアルキルを示す−ＯＲ₁₀又は−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁で置換されたアルキルであり、さらに残りの“Ｒ” 基が水素又は飽和、部分飽和又は不飽和環状を形成するか、又は窒素含有複素環の一部を形成する、請求項１記載の医薬製剤。 3. 少なくとも2個のＲ、Ｒ’、Ｒ₁、Ｒ’₁、Ｒ₂、Ｒ’₂、Ｒ₃，Ｒ’₃、Ｒ₄、Ｒ’₄、Ｒ₅、Ｒ’₅、Ｒ₆、Ｒ’₆、Ｒ₇、Ｒ’₇、Ｒ₈、Ｒ’₈、Ｒ₉及びＲ’₉がアルキル又は−ＯＲ₁₀は-ＮＲ₁₀Ｒ₁₁基で置換されたアルキルであり、残余“Ｒ”基が水素である請求項２記載の医薬製剤。 4. 少なくともＲ₁又はＲ’₁及びＲ₂又はＲ’₂、Ｒ₃又はＲ’₃及びＲ₄又はＲ’₄、Ｒ₅又はＲ’₅及びＲ₆又はＲ’₆、Ｒ₇又はＲ’₇及びＲ₈ 又はＲ’₈、及びＲ₉又はＲ’₉及びＲ又はＲ’が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子数3〜20個からなる飽和、部分飽和、又は不飽和環を形成し、残余“Ｒ”基が水素、アルキル、又はＲ₁₀及びＲ₁₁が、独立して、水素又はアルキルである−ＯＲ₁₀又は−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁基で置換されたアルキル又は室素含有複素環の一部を形成している、請求項１記載の医薬製剤。 5. 前記した残余“Ｒ”基が水素、アルキル又は−ＯＲ₁₀は−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁基で置換されたアルキルである、請求項４記載の医薬製剤。 6. Ｒ₁又はＲ’₁とＲ₂又はＲ’₂、Ｒ₃又はＲ’₃とＲ₄又はＲ’₄、Ｒ₅又はＲ’₅とＲ₆又はＲ’₆、Ｒ₇又はＲ’₇とＲ₈又はＲ’₈、及びＲ₉ 又はＲ’₉とＲ又はＲ’の少なくとも一つが、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロヘキサノ基を形成している、請求項５記載の医薬製剤。 7. Ｒ₁又はＲ’₁とＲ₂又はＲ’₂、Ｒ₃又はＲ’₃とＲ₄又はＲ’₄，Ｒ⁵又はＲ’₅とＲ₆又はＲ’₆、Ｒ₇又はＲ’₇とＲ₈又はＲ’₈、及びＲ₉ 又はＲ’₉とＲ又はＲ’の少なくとも二つが、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロヘキサノ基を形成している、請求項６記載の医薬製剤。 8. Ｒ₁又はＲ’₁とＲ₂又はＲ’₂、Ｒ₃又はＲ’₃とＲ₄又はＲ’₄、Ｒ₅又はＲ’₅とＲ₆又はＲ’₆、Ｒ₇又はＲ’₇とＲ₈又はＲ’₈、及びＲ₉ 又はＲ’₉とR又はＲ’の少なくとも一つが、それらが結合した炭素原子と一緒になって結合し、窒素含有複素環を形成し、残余“Ｒ”基が水素、アルキル、又は、Ｒ₁₀及びＲ₁₁が、独立して、水素又はアルキルである−ＯＲ₁₀又は −ＮＲ₁₀Ｒ₁₁基で置換されたアルキル又は飽和、部分飽和環である、請求項１記載の医薬製剤。 9. Ｘ、Ｙ及びＺが、それぞれ独立して、ハロゲン化物、有機酸、硝酸及び重炭酸アニオンからなる群から選択される、請求項１記載の医薬製剤。 10．治療上又は予防上有効な量の請求項１記載の錯体を、少なくともその一部が超酸化物で仲介される疾患又は障害の予防又は治療を必要とするヒトに、投与することを含む、超酸化物で仲介される疾患又は障害の予防法又は治療法。 11．請求項１０記載の疾患又は障害が虚血組織への再潅流障害、外傷誘発性虚血、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、骨関節炎、プソリアシス、臓器移植拒絶反応、放射線障害、オキシダント誘発組織障害及び損傷、アテローム性動脈硬化症、血栓症、血小板凝集、転移、脳溢血、急性膵臓炎、インシュリン依存糖尿病、散在性血管内凝集、脂肪塞栓症、成人及び幼児呼吸器ストレス及び発癌である、請求項１０記載の方法。 12．疾患又は障害が虚血性器官への再潅流障害、外傷性虚血、脳溢血、アテローム性動脈硬化及び炎症性腸疾患からなる群から選択される、請求項１１の方法。