JP2000508302A - 抗転移剤としてのテトラヒドロ―β―カルボリン誘導体の使用 - Google Patents
抗転移剤としてのテトラヒドロ―β―カルボリン誘導体の使用Info
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Abstract
(57)【要約】
ピペリジン環上に少なくとも遊離のまたはエステル化カルボキシル基をもつ式（Ｉ）のβ−カルボリン誘導体を抗転移性薬学組成物の製造に使用すること。
Description
【発明の詳細な説明】
抗転移剤としてのテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体の使用
本発明は抗転移作用をもつ薬剤組成物の製造のためのテトラヒドロ−β−カルボ
リン誘導体の使用に関する。
転移腫瘍細胞は、血流への腫瘍細胞の入り口である血管壁の浸透ならびにそれ
に引き続いて目的の臓器に達するために血管壁を横断することを含む機構によっ
て、もとの腫瘍から目的の臓器へ移動することができる。
血管の結合組織の浸透は、内在する結合組織細胞により放出されるメタロプロ
テイナーゼによって細胞外マトリックスの分解によって達成され、それは腫瘍細
胞によって活性化される。腫瘍ではない組織にも当てはまるそのような機構は、
通常結合組織の再形成との動力学的平衡にあり、と同時に腫瘍あるいは炎症性の
細胞のような侵略性の細胞の中で制御されることなく発現されている。また、そ
れはリウマチ関節炎、骨関節炎、敗血性の関節炎、角膜の潰瘍形成、外皮あるい
は胃の潰瘍形成、心臓の血栓症、尿タンパクのようないくつかの症状と関係があ
る。（WO 95/13289）
この様な過程において、メタロプロテイナーゼにはコラゲナーゼ、ゲラチナー
ゼ、ストロメリシンの３種が含まれる。通常の条件ではそれらの解放並びに活動
は、例えばα2-マクログロブリンのような内因性のプロテイナーゼ阻害剤によっ
て厳密に制御される。
従って、メタロプロテイナーゼ阻害剤は外傷の病的結果の治療や避妊薬として
と同時に上記の疾病の治療にも有用であろう、というのもメタロプロテナーゼは
排卵の過程に含まれ、それに引き続く卵子の子宮壁への着床に関連しているから
である。特に、メタロプロテナーゼ阻害剤による腫瘍の転移の阻害についてはMa
trisian et al.，PNAS USA，83，9413-7(1986);Wilhelm et al．PNAS USA,84，6
725-29(1987);Werb et al.，J．Cell Biol.，109，872-89(1989);Liotta et al.
，Lab．Invest.，49，636-49(1983)に記述されている。
メタロプロテナーゼ阻害剤はUS4,511,504，US4,568,666，US4,771,037，WO95/
13289に記載されている。
β−タカルボリン誘導体は様々な薬理的作用を持つことが記述されており、例
えば、抗潰瘍作用[Anticancer Res.，13(6A)，2301-8(1993;J．Antibiot.，46(1 1)
，1672-7(1993);EP 357,122]、抗潰瘍作用[WO 92/04348(19.03.92)]、抗マラ
リア作用[J．Nat．Prod.，54(5)，1360-7(1991)]、あるいは抗腫瘍剤を吸収する
のを促進する薬剤として記述されている。
しかしながら、そのような分子のいずれも抗転移作用を持つことは開示されて
いない。
我々は、驚くべきことに式(I)に示すテトラヒドロ-β-カルボリン類が転移の
プロセスを阻害する非常に高い能力を持っていることを発見した：
式中
Ｒは水素、直鎖あるいは分岐鎖の(C1-C5)アルキル、フェニル（(C1-C5)アルコキ
シ基によって任意に置換されている場合を含む）そして-(CH2)n-COOH基（nは1-3
の整数）からなる群から選ばれる；
Ｒ1は水素、あるいは-C00R4基（R4は水素あるいは(C1-C5)アルキル基）；
Ｒ2は水素、あるいは-COOR4基（上述定義と同じ）；
Ｒ3は水素、ハロゲン（塩素、臭素、フッ素、あるいはヨウ素）、(C1-C4)アルコ
キシル、ベンジルオキシからなる群から選択される；
本発明の目的は、式(I)の化合物の抗転移剤そして腫瘍の浸潤作用阻害剤とし
ての使用についてである。
また、式(I)の化合物群の鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーも本発明
に含まれると同時に薬理的に許容される酸あるいは塩基との塩についても含
まれる。
式(I)の化合物群の好ましい例は；
6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン；
1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸；
6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-1-カルボン酸；
1-(4-メトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸；
1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸；
1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-1,3-ジカルボン酸；
1-(ジエチルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸；
(6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-1-イル)-3-プロピオン酸；
1-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸；
1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸；
1-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸；
1-メチル-1-メトキシカルボニル-6-ベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロノル
ハレマン；
1-メチル-1-メトキシカルボニル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマ
ン；
1-メチル-1-メトキシカルボニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハル
マン；
1-メチル-1-メトキシカルボニル-6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン
；
1-メチル-1-メトキシカルボニル-6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン
；
1-メチル-1-メトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン。
本発明に含まれるこれらの化合物は、既知化合物であり商業的に入手可能であ
り、あるいは植物から抽出することで入手でき、あるいは文献に報告されている
方法によて合成できる。（例えば、WO 92/04348参照）
本発明におけるこれらの化合物は薬理的にインビトロでのMMP8（ヒト好中性コ
ラゲナーゼ）阻害検査を行っている。
該検査はMMP8の触媒ドメインによる蛍光基質(DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-A
rg-NH2，M1855 Bachem)分解の阻害を蛍光によって測定する方法を提供する。
試薬：
1) DNP-基質=DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2(M1855 Bachem),M.W.977
.1g/mol，濃度25(μMDMSO中);2)測定緩衝剤=50mM TRIS/100mM NaCl/10mM CaCl2
.2H2O，塩酸によりpH7.6に調整。3)酵素=MMP8の触媒領域(92Kda),濃度0.055mg/m
l(TRIS緩衝液中）。基質と酵素は氷浴中0℃に保たれている。
阻害評価：
全量=キュベット中で撹拌の下1mlの溶液
対照： 0.98ml DMSO
0.01 ml DNP-基質
0.01 ml 酵素
評価： 0.98ml DMSO
0.01 ml DNP-基質
0.01 ml 酵素
0.01 ml 阻害剤（10(g/ml)。
対照溶液（阻害剤なし）と阻害剤を含む溶液を共に346nmにて蛍光を測定した
。MMP8の触媒作用の阻害によって溶液の蛍光が減少したことによりDNP-基質崩壊
が減少したことがわかった。
阻害の割合は次式で現される：
％阻害=100-（相対的単位/時間(阻害剤あり)/相対的単位/時間(阻害剤なし)/相
対的単位/時間(対象)×100）
阻害剤の濃度を変える実験を繰り返すことでIC50値を決定することが可能であ
る。
表１に本発明におけるいくつかの代表的化合物について酵素阻害のデータを
示す。 本発明におけるこれらの化合物群はまた化学的浸潤のインビボ検査において
も活性を示す。化学的浸潤の検査において、細胞培養用のCostar Transwell室（
直径６．５ｍｍ；孔径８μｍ）が１００μｌのタイプIVのコラーゲン（５０pg/m
lの希釈溶液、一晩蒸発乾燥）でコートされる。同じ方法にてタイプIVのコラー
ゲン（濃度５０μg/mlの溶液１００μｌ）の２つめの膜で室がコートされる。使
用前に室を二回無菌水で洗い、無血清培養液(DMEM)中37℃で約１時間保温する。
ヒトの繊維肉腫HT1080細胞はトリプシン-EDTA処理にて回収され、DMEM+10%FCS
にて洗い、同じ無血清培養液(DMEM)中37℃で最低30分保温する。そののち細胞を
無血清培養液(DMEM)で洗浄し、0.1％BSA（フラクションV）を加えた無血清培養
液(DMEM)中に浮遊させ、数を数えて３×105cell/mlの濃度が得られるまで濃度を
薄める。
無血清培養液(DMEM)を除くために保温前の挿入断片を吸引する。室の下側のコ
ンパートメントを検査のため600μｌのDMEM+20%FCS+1％BSA（フラクションV）+
テストする化合物でみたす。200μlのテストする化合物の入った細胞懸濁液（6
×104細胞）を上側のコンパートメントへ加え、室は二酸化炭素湿潤雰
囲気下37℃で保温する。最初の24時間保温した後、下側上側両方のコンパートメ
ントの溶媒は新鮮な懸濁液と交換され、室はさらに24時間保温される。
その後保温されたフィルターをPBSで洗浄し、細胞を15分間４％パラホルムア
ルデヒド中で固定し、メタノール（10分，-20℃）中に浸透させ、May-Grunwald-
Giemsaで着色する。フィルターの最上部に付着した細胞は綿棒で除き、室の底か
らフィルターを引き離して顕微鏡でフィルターの下側にある細胞の数を数える。
メタロプロテナーゼ阻害剤なしでの対照実験では、メタロプロテナーゼを過剰
発現するHT1080細胞はタイプIVのコラーゲンを分解して、フィルターの下側へ移
動することができる。しかしながら阻害剤存在下での実験においては、メタロプ
ロテナーゼの活性は部分的にあるいは全体的に阻害され、フィルターの下位の方
へ移動した細胞の数は減少した。この実験結果は対照実験と阻害剤存在下におい
てフィルターの下側の細胞数の違いを表している。
表２に本発明における２つの代表的な化合物のデータを示す。
上述していることから、本発明の化合物群はリウマチ関節炎、骨関節炎、敗血
性の関節炎、角膜の潰瘍形成、外皮あるいは冑の潰瘍形成、心臓の血栓症、尿タ
ンパク、外傷の病的結果の様なマトリックスのメタロプロテナーゼ作用に関連し
た病状の治療あるいは避妊薬としてさえも使うことができる可能性があ
ることである。
本発明における化合物群は一日当たり体重１キログラムに対して0.01mg-0.4g
の範囲で投薬することができる。最善の結果を得るための好ましい投薬レジメン
は、一日当たり体重１キログラムに対して1mg-50mgを使用することであり、体重
約70kgの患者に対して活性化合物を24時間で約70mgから約3.5gを投与することに
なる単位投薬量を採用する。このような投薬レジメンは最善の治療結果を達成す
るように調整される。例えば、服用量は患者の治療状況を考慮して管理されなけ
ればならない。活性な化合物は経口、静脈注射、筋肉内あるいは皮下経由で投薬
される。
本発明の薬剤組成物は、薬学的に許容されうる賦形剤と混合してある、本発明
の化合物の少なくと一つを治療に有効な量をふくんでいる。
経口組成物は通常不活性な希釈剤あるいは可食キャリアを含有する。それらは
ゼラチンカプセルに含ませるかあるいは圧縮して錠剤にする。他の経口投薬法は
カプセル、丸薬、エリキシル、懸濁液あるいはシロップによるものである。
錠剤、丸薬、カプセルならびに類似の組成物は次の成分を含んでいる（薬理活
性な化合物に加えて）：微小結晶セルロース、トラガカントあるいはゼラチンの
ような結合剤；スターチ、ラクトースのような賦形剤、アルギン酸、プリモゲー
ル、コーンスターチ、その他のような分解剤；ステアリン酸マグネシウムのよう
な潤滑油；コロイド状の二酸化珪素のような液化剤；スクロース、サッカリンの
ような甘味剤あるいはミントフレーバー、メチルサリシレートやオレンジフレー
バーのような芳香剤。選択された薬剤がカプセルの場合には、さらに脂肪油のよ
うな溶液担体を含ませることができる。他の組成物はその物理的な形態を変える
様々な原料を含むことができる。例えば、（錠剤、丸薬用には）砂糖やシェラッ
クのようなコーティング剤。組成物の製造に使われる原料は薬学的に純粋で投与
量において毒性のないものでなければならない。
非経口的な投薬のための薬剤組成物の製造において活性成分は溶液や懸濁液に
含ませることができ、加えて次のような成分を含むことができる：注射用水のよ
うな無菌の希釈液、生理食塩水、油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコール、あるいは他の合成溶媒；ベンジルアルコールのよう
な抗バクテリア剤；アスコルビン酸あるいは亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸
化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、
リン酸塩のような緩衝液並びに食塩やブドウ糖のような溶液の張性を調整する薬
剤。非経口用の製剤にはアンプル、使い捨て注射器、ガラスあるいはプラスチッ
ク瓶中に入れることができる。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｄ
Ｃ０７Ｄ 471/04 １０３ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０３Ａ
１０３Ｅ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ
，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ
，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，
ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ
Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ
，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，
ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ
Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ
，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，
ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １． 式(I)の化合物、その鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、及び薬 理的に許容される酸または塩基との塩を、抗転移作用、または腫瘍浸潤プロセス の阻害作用をもつ薬剤組成物の製造への使用： 式中 Ｒは水素、直鎖あるいは分岐鎖の(C1-C5)アルキル、フェニル（(C1-C5)アルコ キシ基によって任意に置換されている場合を含む）そして-(CH2)n-COOH（nは1-3 の整数）からなる群から選ばれる； Ｒ1は水素、あるいは-COOR4基（R4は水素あるいは(C1-C5)アルキル）； Ｒ2は水素、あるいは-C00R4基（上述定義と同じ）； Ｒ3は水素、ハロゲン（塩素、臭素、フッ素、あるいはヨウ素）、（C1-C4）ア ルコキシル及びベンジルオキシからなる群から選択される。 ２． 該化合物が下記のものである、請求項１に記載の使用； 6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン； 1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸； 6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-1-カルボン酸； 1-(4-メトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸； 1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸； 1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-1,3-ジカルボン酸； 1-(ジエチルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸； (6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-1-イル)-3-プロピオン酸； 1-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸； 1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸； 1-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸； 1-メチル-1-メトキシカルボニル-6-ベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロノ ルハルマン； 1-メチル-1-メトキシカルボニル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハノ レマン； 1-メチル-1-メトキシカルボニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハ ルマン； 1-メチル-1-メトキシカルボニル-6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマ ン； 1-メチル-1-メトキシカルボニル-6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマ ン； 1-メチル-1-メトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン。 ３． 該活性化合物が下記のものである、請求項２に記載の使用： 6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン； 1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸； 6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-1-カルボン酸。 ４．式(I)の化合物、その鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、及び薬理 的に許容される酸または塩基との塩を、マトリックスのメタロプロテナーゼ作用 にともなう症状の予防または治療のための薬剤組成物の製造への使用。 式中 Ｒは水素、直鎖あるいは分岐鎖の(C1-C5)アルキル、フェニル（(C1-C5)アルコ キシ基によって任意に置換されている場合を含む）そして-(CH2)n-COOH （nは1-3の整数）からなる群から選ばれる； Ｒ1は水素、あるいは-C00R4基（R4は水素あるいは(C1-C5)アルキル）； Ｒ2は水素、あるいは-COOR4基（上述定義と同じ）； Ｒ3は水素、ハロゲン（塩素、臭素、フッ素、あるいはヨウ素）、(C1-C4)アル コキシル、及びベンジルオキシからなる群から選択される。 ５． 該化合物が下記のものである、請求項４に記載の使用： 6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン； 1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸； 6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-1-カルボン酸； 1-(4-メトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸； 1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸； 1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-1,3-ジカルボン酸； 1-(ジエチルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸； (6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-1-イル)-3-プロピオン酸； 1-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸； 1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸； 1-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸； 1-メチル-1-メトキシカルボニル-6-ベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロノ ルハルマン； 1-メチル-1-メトキシカルボニル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハル マン； 1-メチル-1-メトキシカルボニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハ ルマン； 1-メチル-1-メトキシカルボニル-6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマ ン； 1-メチル-1-メトキシカルボニル-6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマ ン； 1-メチル-1-メトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン。 ６． 該活性化合物が下記のものである、請求項５に記載の使用 6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン； 1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸； 6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-1-カルボン酸。 ７． 治療されるべき症状が下記のものからなる群から選択される、請求項４乃 至６に記載の使用： リウマチ関節炎、骨関節炎、敗血性の関節炎、角膜の潰瘍形成、外皮あるいは 胃の潰瘍形成、心臓の血栓症、尿タンパク、外傷の病的結果。 ８． 排卵予防あるいは子宮壁への卵子の着床予防のための、請求項４−６に記 載の使用。
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A313 Effective date: 20080520 |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20080701 |