JP2000508328A - イソキサゾリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド体、薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体［式中、ｎは０〜６であり、ｐは０〜３であり、ｑは０〜３であり、ｒは０〜３であり、Ｒ¹およびＲ²は各々独立して水素；場合により置換されていてもよいＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル；トリハロメチルカルボニルであるか、或いはＲ¹およびＲ²がそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル環または場合により置換されていてもよい複素環を形成してもよく、各々のＲ³およびＲ⁴は独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(Ｃ_1-6アルキル）アミノスルホニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルまたはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルであり、各々のＲ⁵は独立してＣ_1-6アルキル、シアノまたはトリハロメチルであり、ＸはＣＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁸、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)またはＳ(＝Ｏ)₂であり、各々の式（ｉ）は独立して２価の芳香族複素環を表し、ここで複素環はピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、フラン、チオフェン、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンよりなる群から選択してよく、或いは式（Ｉ）の化合物中の２つの２価の芳香族複素環の１つは１,２−ベンゼンジイルであってよく、そしてアリールは場合により置換されていてもよいフェニルである］に関し、それはまたこれらの化合物を含有する組成物、並びにＣＮＳ障害、心血管障害または胃腸障害の処置または予防における治療剤としてのそれらの使用にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 イソキサゾリジン誘導体 本発明は抗精神病活性、心血管活性および胃運動活性を有する置換された四環 式イソキサゾリジン誘導体並びにそれらの製造に関し、本発明はさらにそれらを 含んでなる組成物並びに薬品としてのそれらの使用にも関する。 ＵＳ４，０３９，５５８は、抗ヒスタミン、鎮静および抗鬱性質を有するピロ リジノジベンゾ−アゼピン、−オキサゼピン、−チアゼピンおよび−ジアゼピン 誘導体を開示している。ＥＰ−Ａ−０，４２１，８２３は、抗−アレルギーおよ び抗−喘息活性を有するジベンゾピラジノ−またはベンゾ−ピリド−ピラジノ− アゼピン誘導体を記載している。本化合物は、イソキサゾリジン環の存在により そしてそれらの薬理学的性質によりそれらとは異なっている。 本発明は式（Ｉ） ［式中、 ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、 ｐは０、１、２または３であり、 ｑは０、１、２または３であり、 ｒは０、１、２または３であり、 Ｒ¹およびＲ²は各々独立して水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル； トリハロメチルカルボニル；ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、カルボキシル 、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルまたはアリ ールで置換されたＣ_1-6アルキルであるか、或いはＲ¹およびＲ²がそれらが結合 している窒素原子と一緒になってモルホリニル環または式：の基を形成してもよく、 ここでＲ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は各々独立して水素、ハロ、トリハロメチル 、またはＣ_1-6アルキルであり、 ｍは０、１、２、または３であり、 Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は各々独立して水素またはＣ_1-6アルキルであるか 、或いは Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶が一緒になって２価の基Ｃ_4-5アルカンジイルを形成してもよく 、 Ｒ¹⁷は水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル；トリハロメチルカルボ ニル；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル；アリール；ジ(アリー ル)メチル；ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_1-6アルキル カルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルまたはアリールで置換され たＣ_1-6アルキルであり、 各々のＲ³は独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、トリハロメ トキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(Ｃ1-6アルキル)ア ミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ( Ｃ_1-6アルキル)アミノスルホニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_{1- 6} アルキルカルボニルまたはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルであり、 各々のＲ⁴は独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、トリハロメ トキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(Ｃ_1-6アルキル)ア ミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ( Ｃ_1-6アルキル)アミノスルホニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_{1- 6} アルキルカルボニルまたはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルであり、 各々のＲ⁵は独立してＣ_1-6アルキル、シアノまたはトリハロメチルであり、 ＸはＣＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁸、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)またはＳ(＝Ｏ)₂であり、ここで Ｒ⁶およびＲ⁷は各々独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、トリハロメチ ル、Ｃ_1-6アルキルオキシであるか或いはＲ⁶およびＲ⁷が一緒になってメチレン ；モノ−もしくはジ(シアノ)メチレン；式−(ＣＨ₂)₂−、−(ＣＨ₂)₃−、−(Ｃ Ｈ₂)₄−、−(ＣＨ₂）₅−、−Ｏ−(ＣＨ₂）₂−Ｏ−、−Ｏ−(ＣＨ₂)₃−Ｏ−の２ 価の基を形成してもよく；或いはそれら が結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成してもよく、 Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アリールスルホ ニルまたはアリールＣ_1-6アルキルスルホニルであり、 はピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、フラン、チオフェン、 イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリ ダジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンよりなる群から選択してよく、 或いは式（Ｉ）の化合物中の２つの２価の芳香族複素環の１つは１,２−ベンゼ ンジイルであってよく、そして アリールはフェニル；またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルおよびトリハロ メチルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである ］ の化合物、それらのＮ−オキシド体、薬学的に許容可能な付加塩および立体化学 的異性体に関する。 上記の定義において、Ｃ_1-6アルキルは炭素数１〜６の直鎖状および分枝鎖状 の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプ ロピル、１,１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシルを定義し、Ｃ_4-5アルカン ジイルは炭素数４〜５の２価の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば 、１,４−ブタンジイル、１,５−ペンタンジイルを定義し、ハロはフルオロ、ク ロロ、ブロモおよびヨードを表す。モノシアノメチレンという語は式＝ＣＨＣＮ の基を示し、そしてジシアノメチレンは式＝Ｃ(ＣＮ)₂の基を示す。ハロメチル という 語はモノ−、ジ−、およびトリハロメチルを含むことを意味する。ハロメチルの 例はフルオロメチル、ジフルオロメチルおよび特にトリフルオロメチルである。 Ｒ⁶およびＲ⁷が一緒になって式−(ＣＨ₂)₂−、−(ＣＨ₂)₃−、−(ＣＨ₂)₄−、− (ＣＨ₂)₅−、−Ｏ−(ＣＨ₂)₂−Ｏ−または−Ｏ−(ＣＨ₂)₃−Ｏ−の２価の基を形 成する場合には、式（Ｉ）の 式基は基の位置が複素環に隣接している全ての２価の基を含む。 上記の薬学的に許容可能な付加塩は式（Ｉ）の化合物が形成しうる治療的に活 性な無毒の塩基および酸付加塩形態を含んでなることを意味する。塩基としてそ の遊離形態で生ずる式（Ｉ）の化合物の酸付加塩形態は式（Ｉ）の化合物の塩基 形態を適当な酸、例えば無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしく は臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および同様な酸類、または有機酸、例えば、酢 酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥 珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸 、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミ ン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様な酸、で処理する ことにより得られる。 酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は適当な有機および無機塩基を用い る処理によりそれらの治療的に活性な無毒の塩基、すなわち金属またはアミン、 付加塩形態に転化させることができる。適当な塩基塩形態は、例えば、アンモニ ウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カ リウム、マグネシウム、カルシウム塩 など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒド ラバミン塩類、並びにアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンなどとの塩を含ん でなる。逆に、該塩形態を適当な塩基または酸を用いる処理により遊離形態に転 化させることができる。 以上で使用されている付加塩という語は式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩が 生成しうる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコ レート類などである。 式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド体は１個もしくは数個の窒素原子がいわゆる Ｎ−オキシドに酸化された式（Ｉ）の化合物、特にＲ¹およびＲ²置換基を担持す る窒素がＮ−酸化されたＮ−オキシド、を含んでなることを意味する。 以上および以下で使用されている「立体化学的異性体」という語は式（Ｉ）の 化合物が生ずる全ての可能な異性体を定義する。別に述べられているかまたは示 されていない限り、化合物の化学的表示は全ての可能な立体化学的異性体の混合 物、そして特にラセミ混合物、を示し、該混合物は基本的分子構造の全てのジア ステレオマー類および鏡像異性体を含有する。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異 性体およびそのような立体化学的異性体の混合物は明らかに式（Ｉ）により包括 されることが意図される。 式（Ｉ）の化合物中に存在するイソキサゾリジン環系の番号はケミカル・アブ ストラクツ(Chemical Abstracts)命名法により定義される通りにして以下で使用 される。式（Ｉ）の化合物はシスおよびトランス異性体として生ずる。これらの 語はイソキサゾリジン環上の置換基の位置を示しておりそしてこれらもケミカル ・アブストラクツ(Chemical Abstra cts)命名法に従う。この命名法は、炭素原子３ａの唯一の関連した置換基だけが 水素またはＲ⁵である点で、独特である。立体構造を決定する時には、炭素原子 ３ａ上の置換基および炭素原子２上の最高優先権を有する置換基（すなわち−( ＣＨ₂)_n−ＮＲ¹Ｒ²またはＲ⁵）が考慮される。炭素原子３ａ上の関連した置換基 および炭素原子２上の最高優先権を有する置換基がイソキサゾリジン環により決 められる中間面(mean plane)の同じ側にある時にはその立体配置はシスと表示さ れ、そうでないならその立体配置はトランスと表示される。 式（Ｉ）の化合物は少なくとも２個の非対称的中心、すなわち炭素原子炭素原 子３ａおよび炭素原子２、を有する。該非対称的中心および存在するかもしれな い他の非対称的中心は文字ＲおよびＳにより示される。モノシアノメチレン部分 が式（Ｉ）の化合物中に存在する時には、該部分はＥ−またはＺ−立体配置を有 することができる。 以下で使用される時にはいっでも、「式（Ｉ）の化合物」という語は薬学的に 許容可能な酸付加塩、塩基付加塩および全ての立体異性体形態、並びにＮ−オキ シド形態も含むことを意味する。 イミダゾール、ピロールまたはチオフェン基である式（Ｉ）の化合物である。 他の興味ある化合物はＸがＣＲ⁶Ｒ⁷またはＯである式（Ｉ）の化合物である。 さらに他の興味ある化合物はｒが０である式（Ｉ）の化合物である。 好適な化合物はＲ¹およびＲ²が両者ともメチルでありそしてｎが１または２で ある式（Ｉ）の化合物である。 他の好適な化合物はＲ¹およびＲ²がそれらが結合している窒素と一緒になって モルホリニル環または式（ｅ）の基を形成する式（Ｉ）の化合物である。 Ｒ¹が水素またはＣ_1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ_1-6アルキル であり、Ｒ²がメチルでありそしてｎが１または２である式（Ｉ）の化合物も好 ましい。 最も好適な化合物は ２,３,３ａ,８−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルイソキサゾロ[２,３−ａ]ピロ ロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾ−ジアゼピン−２−メタンアミン、 ２,３,３ａ,８−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルイミダゾ[２,１−ｃ]イソキサ ゾロ[２,３−ａ][１,４］ベンゾ−ジアゼピン−２−メタンアミン、 ２,３,３ａ,７−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルイソキサゾロ[２,３−ａ]チエ ノ[２,３−ｃ][１]ベンズ−アゼピン−２−メタンアミン、 ２,３,３ａ,７−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルイソキサゾロ[２,３−ａ]チエ ノ[３,２−ｃ][１]ベンズ−アゼピン−２−メタンアミン；それらの立体化学的 異性体および薬学的に許容可能な付加塩、並びにそのＮ−オキシド体である。 一般的には、式（Ｉ）の化合物は式（III）のジエノフィルおよび式（II）の 中間体の１,３−双極性環付加により製造できる。中間体（II）および（III）並 びに以下で挙げられている他の中間体において、Ｒ¹〜 されている通りである。 さらに、中間体（II）および（III）中のｓｐ²−混成脂肪族炭素原子上の水素 は各々独立してＲ⁵により置換されていてもよい。該１,３−双極性環付加は簡便 には反応物を場合により反応−不活性溶媒、例えばトルエン、４−メチル−２− ペンタノンもしくはテトラヒドロフラン、または該溶媒の混合物の中で混合する ことにより実施できる。撹拌および高温、または高圧が反応速度を高めるかもし れない。中間体（II）および中間体（III）の反応は実際には位置選択的であり 、式（Ｉ）の化合物を生成する。 この製造およびその後の製造においては、反応生成物を反応媒体から単離しそ して必要なら当技術で一般的に既知である方法、例えば、抽出、結晶化、粉砕お よびクロマトグラフィー、によりさらに精製してもよい。 式（Ｉ）の化合物を次の当技術で既知の転換反応に従い互いに転化させてもよ い。例えば、 ａ）Ｒ¹およびＲ²がそれらが結合している窒素原子と一緒になって式（ｂ ）の基を形成する式（Ｉ）の化合物をヒドラジンまたは水性アルカリを用いる処 理により対応する第一級アミンに転化してもよく、 ｂ）Ｒ¹またはＲ²がトリフルオロメチルカルボニルである式（Ｉ）の化合物を水 性アルカリを用いる加水分解により対応する第一級または第二級アミンに転化し てもよく、 ｃ）Ｒ¹またはＲ²がＣ_1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ_1-6アルキル である式（Ｉ）の化合物をＲ¹またはＲ²がヒドロキシで置換されたＣ^1-6アルキ ルである式（Ｉ）の化合物に加水分解させてもよく、 ｄ）Ｒ¹およびＲ²が両者とも水素である式（Ｉ）の化合物を対応するアミン形態 にモノ−もしくはジ−Ｎ−アルキル化してもよく、 ｅ）Ｒ¹およびＲ²が両者とも水素である式（Ｉ）の化合物を対応するアミドにＮ −アシル化してもよく、 ｆ）Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル基を含有する式（Ｉ）の化合物を対応する カルボン酸に加水分解してもよい。 さらに、ＸがＳ以外である式（Ｉ）の化合物を３価の窒素をそのＮ−オキシド 形態に転化させるための既知の工程に従い対応するＮ−オキシド形態に転化させ てもよい。該Ｎ−酸化反応は一般的には式（Ｉ）の出発物質を３−フェニル−２ −(フェニルスルホニル)オキサジリジンまたは適当な有機または無機過酸化物と 反応させることにより実施してもよい。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸化 水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウ ム、過酸化カリウムを含んでなり、適当な有機過酸化物はペルオキシ酸、例えば 、ベンゼンカルボペルオキシ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキシ 酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸、ペルオキソアルカ ン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ− ブチルヒドロペルオキシド、を含んでなる。適する溶媒は、例えば、水、低級ア ルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類 、例えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、 並びにそのような溶媒の混合物である。 式（II−ａ）により表される中間体であるＸ^aがＣＲ⁶Ｒ⁷、Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)また はＳ(＝Ｏ)₂である式（II）の中間体は適当な酸化剤、例えば、２−ベンゼンス ルホニル−３−フェニル−オキサジリジン、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒド ロキシペルオキシド、またはメタクロロ過安息香酸、を用いる式（IV）の中間体 の酸化により製造できる。 該酸化は反応−不活性溶媒中で−２０℃〜５０℃の間の、好適には０℃〜室温 の間の、範囲の温度で実施される。適する溶媒は、例えば、水、ジクロロメタン 、トルエン、メタノール、４−メチル−２−ペンタノン、または該溶媒の混合物 である。過酸化物酸化剤を使用する時には、場合により例えばアルゴンの如き反 応−不活性雰囲気下で金属性触媒、例えば、Ｎａ₂ＷＯ₄、ＶＯ(アセチルアセト ネート)₂、Ｔｉ(ＯＢｕ)₄、またはＭｏＯ₂(アセチルアセトネート)₂、を用いる ことにより反応速度を高めることができる。 或いは、式（II−ｂ）により表される中間体であるＲ^3bがＲ³と同じであるが ニトロ以外でありそしてＲ^4bがＲ⁴と同じであるがニトロ以外である式（II）の 中間体は還元剤、例えば、亜鉛または鉄、の存在下で式（Ｖ）の中間体のニトロ 基を還元し、引き続き弱酸、例えば、塩化アンモニウムまたは酢酸、の存在下で のその場での分子内環化により製造できる。該還元的環化は反応−不活性溶媒、 例えば、１,４−ジオキサン、中で実施される。撹拌および高温が反応速度を高 めるかもしれない。中間体（Ｖ）において、Ｒ^3bおよびＲ^4bは式（II−ｂ）の中 間体中の通りに定義されそしてホルミルおよびニトロ置換基の両者は式（Ｉ）の 化 に隣接する原子上にある。 である式（II）の中間体は新規であると考えられる。 式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体は当技術で既知の工程の適用によ り得られる。ジアステレオマー類は物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロ マトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなど、により分 離することができる。 上記の方法で製造された式（Ｉ）の化合物は一般的に鏡像異性体のラセミ混合 物であり、それらは当技術で既知の分解工程により互いに分離することができる 。十分塩基性または酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物を適当なキラル酸または 適当なキラル塩基との反応により対応するジアステレオマー塩に転化させてもよ い。該ジアステレオマー塩を引き続き、例えば、選択的または分別結晶化により 分離しそして鏡像異性体をそこからアルカリまたは酸により遊離させる。式（Ｉ ）の化合物の鏡像異性体を分離する別の方法はキラル静止相を使用する液体クロ マトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的に起き るという条件下で、適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導 してもよい。好適には、特定の立体異性体が望まれる場合には、該化合物は立体 特異的な製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利には鏡像異性 体的に純粋な出発物質を使用するであろう。 本発明の化合物は５−ＨＴ₂受容体に対する、特に５−ＨＴ_2Aおよび５−ＨＴ_{2 C} 受容体に対する、親和力を示す（D.Hoyer in”Serotonin（5-HT）in neurologi c and psychiatric disorders”edited by M.D．Ferrari and published in 199 4 by the Beoerhaave Commission of the University of Leidenにより記載され ている命名法）。本化合物のセロトニン拮抗作用性質はDrug Dev．Res.，13，23 7-244（1988）に記載されている「ラットに対する５−ヒドロキシトリプトファ ン試験」におけるそれらの抑制効果により示すことができる。さらに、本化合物 は以下に記載されている「ラットに対するｍＣＰＰ試験」、Drug Dev．Res.，18 ，119-144（1989）に記載されている「促進されそして照明されたプラス迷路試 験」およびArch．Int．Pharmacodyn，227，238-254（1977） に記載されている「ラットに対する組み合わせアポモルフィン、トリプタミン、 ノレピネフリン（ＡＴＮ）試験」における興味あるインビボ薬理学的活性を示す 。 これらの薬理学的および物理化学的性質のために、式（Ｉ）の化合物は不安症 、鬱病および軽い鬱病、双極性障害、睡眠−および性的障害、精神病、境界精神 病、分裂病、片頭痛、人格障害または強迫障害、社会恐怖症またはパニック発作 、器官精神障害、子供の精神障害、攻撃、成人の記憶障害および行動障害、嗜癖 、肥満症、大食および同様な障害のような中枢神経系障害の処置または予防にお ける治療剤として有用である。特に、本化合物は抗不安症薬、抗精神病薬、抗鬱 薬、抗−片頭痛剤および薬物乱用の嗜癖を抑制するための可能性を有する薬剤と して使用できる。 式（Ｉ）の化合物は運動障害の処置における治療剤としても有用である。本化 合物をそのような障害用の従来の治療剤と組み合わせて使用することも有利であ りうる。 式（Ｉ）の化合物は外傷、発作、神経変性障害などにより引き起こされる神経 系に対する損傷；高血圧症、血栓症、発作などのような心血管障害；並びに胃腸 系などの運動性の機能不全のような胃腸障害の処置または予防においても作用し うる。 上記の式（Ｉ）の化合物の使用の点からみると、当然の帰結として本発明はそ のような疾病に罹っている温血動物の処置方法も提供するものであり、該方法は 上記の障害の処置における、特に不安症、精神病、鬱病、片頭痛および薬物乱用 の嗜癖性質の処置における、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の全身的投与を含ん でなる。 本発明は従って薬品としての使用のための以上で定義されている式（Ｉ）の化 合物にも関するものであり、式（Ｉ）の化合物を不安症、精神病、欝病、片頭痛 および薬物乱用の嗜癖性質を処置するための薬品の製造用に使用できる。 そのような障害の処置の専門家は以下に示されている試験結果から有効な治療 用の１日の量を決めることができよう。有効な治療用の１日量は約０.０１ｍｇ ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの体重、より好適には約０.０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍ ｇ／ｋｇの体重、であろう。 投与の容易さのために、当該化合物を投与目的のための種々の薬学的形態に調 合してもよい。本発明の薬学的組成物を製造するためには、活性成分としての場 合により酸付加塩形態であってもよい治療的に有効な量の特定の化合物を、投与 に望ましい調合物の形態に依存して広範囲の形態を取ることができる薬学的に許 容可能な担体と密に混合して組み合わせる。これらの薬学的組成物は望ましくは 経口的、直腸、経皮的、または非経口的注射による投与に好適な単位服用量形態 である。例えば、経口的服用量形態での組成物を製造するには、一般的な薬学的 媒体、例えば、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤および溶液の如き経口的液体 調合物の場合における水、グリコール類、油類、アルコール類など；または散剤 、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合における固体担体、例えば澱粉、糖類、カ オリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用できる。投与における容易さのため に、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口的服用量単位形態であり、その場合 にはもちろん固体の薬学的担体が使用される。非経口的組成物用には、担体は一 般的には少なくとも大部分が殺菌水を含んでなるであろうが、例えば溶解を助け るための他の成分 を含むこともできる。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水 およびグルコースの混合物を含んでなる注射溶液を製造できる。式（Ｉ）の化合 物を含有する注射溶液は長期活性のために油の中に調合してもよい。この目的に 適する油類は、例えば南京豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長 鎖脂肪酸類の合成グリセロールエステル類並びにこれらのおよび他の油類の混合 物でる。注射懸濁液を製造することもでき、その場合には適当な液体担体、懸濁 剤などを使用することができる。経皮的投与に適する組成物中では、担体は場合 により浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を、場合により少割合のいずれか の性質の適当な添加剤と組み合わせて含んでなり、この添加剤は皮膚に意義ある 悪影響をもたらさないものである。該添加剤は皮膚への投与を促進させおよび／ または所望する組成物の製造を助けることができる。これらの組成物は種々の方 法で、例えば皮膚パッチとして、点滴剤としてまたは軟膏として、投与できる。 式（Ｉ）の化合物の酸または塩基付加塩は対応する塩基または酸形態より増加し たそれらの水溶性のために、水性組成物の製造においてはより適している。 薬学的組成物中での式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を高める ためには、α−、β−もしくはγ−シクロ−デキストリン類またはそれらの誘導 体、特にヒドロキシアルキル置換されたシクロデキストリン類、例えば２−ヒド ロキシプロピル−β−シクロデキストリン、を使用することが有利でありうる。 また、例えばアルコール類の如き共−溶媒が薬学的組成物中での式（Ｉ）の化合 物の溶解性および／または安定性を改良することもありうる。 投与の容易さおよび服用量の均一性のために上記の薬学的組成物を服 用量単位形態に調合することが特に有利である。この明細書および請求の範囲で 使用されている服用量単位形態は単位服用量として適する物理的に分離している 単位を示し、各単位は所望する治療効果を生ずるものであると計算された予め決 められた量の活性成分を必要な薬学的担体と共に含有する。そのような服用量単 位形態の例は錠剤（刻み目付きまたはコーテイング錠剤を含む）、カプセル剤、 丸剤、散剤包、ウエファー、注射溶液または懸濁液、茶さじ１杯分、食さじ１杯 分など、並びにそれらの分離された複数分である。 下記の実施例は本発明を説明するものであり本発明の範囲を限定するものでは ない。実験部分 Ａ.中間体化合物の製造 実施例Ａ．１ ａ）水素化ナトリウム（６０％） （０.０８９９モル）を一部分ずつＮ₂下で室 温で２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．０８１８モル）のＮ,Ｎ−ジメチル −ホルムアミド中混合物に滴下しそして混合物をＮ₂下で１５分間撹拌した。Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（０.０８１ ８モル）を加えそして混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を氷／水中に 注ぎ、ジエチルエーテルで抽出しそして溶媒を蒸発させて、４.５ｇ（２３％） の２−[(３−ニトロ−２−ピリジニル)オキシ]ベンズアルデヒド（中間体１）を 生成した。 ｂ）亜鉛（０.０８２１モル）を中間体１（０.０１５８モル）の１,４−ジオキ サン（１００ｍｌ）および水（６.２ｍｌ）中懸濁液に加えた。塩化アンモニウ ム（０.０４１３モル）を５−７℃で滴下しそして混合 物を５℃で１時間撹拌した。沈澱を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣（６. ６ｇ）を水で処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出しそして溶媒を蒸発させた。生成物をさ らに精製せずに使用して、３.７ｇのピリド[２,３−ｂ][１,４]ベンゾキサゼピ ン，５−オキシド（中間体２）を生成した。実施例Ａ.２ ａ）２−アミノベンジルアルコール（０.１２１８モル）、３−チオフェンカル ボキシアルデヒド（０.１２１８モル）および分子ふるい（３Å）の２−プロパ ノール（１５０ｍｌ）中混合物を室温で一夜撹拌した。粗製反応混合物を濾過し 、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂で処理し、そして混合物を再び濾過した。溶媒を蒸発させて 、２１.５３ｇ（８１％）の(±)−１，４−ジヒドロ−２−(３−チエニル)−２ Ｈ−３,１−ベンゾキサジン（中間体３）を生成した。 ｂ）テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０.１９７９モル）を一部分ずつ室温で撹 拌されているエタノール（２３０ｍｌ）中の中間体（０.０９８９モル）に加え た。反応混合物を室温で３０分間、次に還流温度で９０分間撹拌した。溶媒を蒸 発させ、残渣を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で処理し、そして生じた混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂ で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させて、２０. ８９ｇ（８５％）の２−[(３−チエニルメチル)アミノ]ベンゼンメタノール（中 間体４）を生成した。 ｃ）塩化錫（ＩＶ）（０.２６５８モル）を１,２−ジクロロエタン（１０００ｍ ｌ）中の中間体（４）（０.０８８モル）に滴下した。反応混合物を８０℃で１ 時間撹拌した。反応混合物を氷浴上で冷却した。水を滴下しそして生じた溶液を 塩基性とし、次にＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。分離 した有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラム クロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル９／ １および８／２）精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させて、４. ７６ｇ（２７％）の５,１０−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,２−ｃ][１]ベンズア ゼピン（中間体５）を生成した。 ｄ）中間体（５）（０.０１４５モル）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１２８ｍｌ）中に溶解さ せそして氷浴上で冷却した。(±)−３−フェニル−２−(フェニルスルホニル)オ キサジリジン（０.０２９１１モル）を一部分ずつ加えそして反応混合物を４時 間撹拌した。溶媒を蒸発させそして残渣をオープンカラムクロマトグラフィーに よりシリカゲル上で（溶離剤： ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １００／０および９６／４）精製した。純粋な画分を集 めそして溶媒を蒸発させて、３.６４ｇ（８２％）の１０Ｈ−チエノ[３,２−ｃ] [１]ベンズアゼピン,５−オキシド（中間体６）を生成した。 表１および２は上記の実施例（実施例番号の項）に従い製造された式（II）の 中間体を列挙する。 Ｂ.式（Ｉ）の化合物の製造 実施例Ｂ.１ 中間体（２）（０.０１７４モル）および３−アミノ−１−プロペン（０.０２ ６１モル）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中混合物を６ ０℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させそして残渣をフラッシュクロマトグラフ ィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン／２−プロパノン６ ／３／１およびＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン／ＣＨ₃ＯＨ６／３.５／０.５）精製した 。残渣（２.５ｇ）をジエチルエーテルで洗浄しそしてＨＰＬＣ（溶離剤：ヘキ サン／ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ６／３／１）によりさらに精製した。純粋な画分 を集めそして蒸発させて、１.４ｇ（２７％）の(±)−シス−３,１３ｂ−ジヒド ロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−イソキサゾロ[２,３−ｄ]ピリド[２,３−ｂ][１, ４]ベンゾキサジピン−２−メタンアミン（化合物１；融点１０６.３℃）を生成 した。実施例Ｂ.２ (±)−シス−２,３,３ａ,７−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルイソキサゾロ[ ２,３−ａ]チエノ[３,２−ｃ][１]ベンズアジピン−２−メタンアミンエタンジ オエート（１：１）（化合物２；融点１３６.９℃）を実施例Ｂ.１中の化合物１ と同様な方法であるがトルエンを溶媒として使用して製造した。実施例Ｂ.３ (±)−シス−２,３,３ａ,８−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルイソキサゾロ[ ２,３−ａ]ピロロ[２,１−ｃ][１,４]−ベンゾジアジピン−２−メタンアミンエ タンジオエート（１：１）（化合物３：融点１３７.６℃）を実施例Ｂ.１中の化 合物１と同様な方法であるがトルエンを溶媒として使用して製造した。実施例Ｂ.４ ２−(メチル−２−プロペニルアミノ)エタノールアセテート（エステ ル）（０.０１７６モル）を中間体（１１）（０.０１６０モル）のテトラヒドロ フラン（１１０ｍｌ）中溶液に加えそして生じた反応混合物を２４時間にわたり 撹拌しそして還流させた。トルエン（１００ｍｌ）を加えそして混合物を２４時 間にわたり撹拌しそして還流させた。溶媒を蒸発させそして残渣を短いオープン カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／(ＣＨ₃ ＯＨ／ＮＨ₃)９６／４）、次にＨＰＬＣ（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９６ ／４）により精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０.３６０ ｇ（１０％）の(±)−２,３,３ａ,８−テトラヒドロ−２−(４−モルホリニルメ チル)イソキサゾロ[３,２−ａ]ピリド[３,４−ｃ][２]−ベンズアゼピン（化合 物９、融点４６℃）を生成した。 表３および４は上記の実施例（項「実施例番号」）の１つに従い製造された式 （Ｉ）の化合物を列挙する。 Ｃ.薬理学的実施例 実施例Ｃ.１：「ラットに対するｍＣＰＰ試験」 ラットを、０.００２５ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇの体重の間で変動す る服用量の試験化合物で１時間の予備試験時間Ｔにおいて処置し、そして１ｍｇ ／ｋｇのｍＣＰＰ（メタクロロフェニルピペラジン）で試験の１５分前に、静脈 内注射した。予備試験時間Ｔが経過した後に、処置したラットをDrug Dev．Res ．18，119-144（1989）に記載されている通りであるがKleverlux^R（１２Ｖ／２ ０Ｗ）光源の代わりに赤外光源を使用する「ラットに対する公開実地試験」にか けた。試験したラットの４２％がｍＣＰＰ誘発効果、すなわちｍＣＰＰ−拮抗作 用、を示し た服用量を活性服用量として定義した。化合物番号２、３および７は１０ｍｇ／ ｋｇまたはそれ以下の試験服用量で活性であった。実施例Ｃ.２：「ラットに対する促進されそして照明されたプラス迷路試験」 「ラットに対する促進されそして照明されたプラス迷路試験」はDrug Dev．Re s．18，119-144（1989）に記載されている。該試験における試験化合物の活性服 用量は試験したラットの４２％が迷路の照明されたアームを探索した服用量であ ると定義された。化合物番号２、４および５は２.５ｍｇ／ｋｇまたはそれ以下 の試験服用量で活性であった。実施例Ｃ.３：５−ＨＴ_2Aおよび５−ＨＴ_2C受容体に対するインビトロ結合親和 力 式（Ｉ）の化合物と５−ＨＴ_2Aおよび５−ＨＴ_2C受容体との相互作用をインビ トロ放射配位子結合実験で評価した。一般的には、受容体に対する高い結合親和 力を有する低濃度の放射配位子を、緩衝培地（０.２〜５ｍｌ）中で特定受容体 に富んだ組織調合物（１〜５ｍｇの組織）のサンプルと共に培養した。培養中に 、放射配位子が受容体と結合する。結合の平衡に達した時に、受容体と結合した 放射能を結合しなかった放射能から分離し、そして受容体と結合した放射能を計 測した。試験化合物と受容体との相互作用が競合結合実験で評価された。種々の 濃度の試験化合物を組織調合物および放射配位子を含有する培養混合物に加えた 。放射配位子の結合は試験化合物によりその結合親和力およびその濃度に比例し て抑制されるであろう。 ５−ＨＴ_2A結合親和力に関して使用された放射配位子は³Ｈ−ケタンセリンで ありそして使用された組織はラットの前頭皮質である。１０^-7 Ｍの試験濃度では、番号２、３、５、および７を有する化合物は４０％より多い ５−ＨＴ２Ａ受容体の抑制を生じそして他の化合物は４０％より少ない抑制を生 じた。 ５−ＨＴ_2C結合親和力に関して使用された放射配位子は³Ｈ−メスレルギンで ありそして使用された組織は豚の脈絡叢である。１０^-7Ｍの試験濃度では、番号 ２、３、５、６、および７を有する化合物は４０％より多い５−ＨＴ_2C受容体の 抑制を生じそして他の化合物は４０％より少ない抑制を生じた。Ｄ.組成物実施例 これらの実施例全体にわたり使用された「活性成分」（Ａ．Ｉ.）は式（Ｉ） の化合物、その薬学的に許容可能な酸付加塩、立体化学的異性体形態またはその Ｎ−オキシド形態に関する。実施例Ｄ.１：経口的溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（９ｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸プロピ ル（１ｇ）を沸騰している精製水（４リットル）中に溶解させた。３リットルの この溶液中に最初に２,３−ジヒドロキシブタン二酸（１０ｇ）をそしてその後 にＡ.Ｉ（２０ｇ）を加えた。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と一緒にし そして１,２,３−プロパントリオール（１２リットル）およびソルビトール７０ ％溶液（３リットル）をそれに加えた。ナトリウムサッカリン（４０ｇ）を水（ ５００ｍｌ）中に溶解させそしてラズベリー（２ｍｌ）およびグースベリーエッ センス（２ｍｌ）を加えた。後者の溶液を前者と一緒にし、２０リットル量にす るのに十分な水を加えて茶さじ１杯分（５ｍｌ）当たり５ｍｇの活性成分を含ん でなる経口的溶液を与えた。生じた溶液を適当な容器中に充填し た。実施例Ｄ.２：フィルム−コーティング錠剤 錠剤芯の製造 Ａ.Ｉ.（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）および澱粉（２００ｇ）の混合 物を良く混合しそしてその後にドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）およびポリビニ ルピロリドン（１０ｇ）の水（２００ｍｌ）中溶液で湿らせた。湿潤粉末混合物 をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかけた。次に微結晶性セルロース（ １００ｇ）および水素化された植物油（１５ｇ）を加えた。全体を良く混合しそ して錠剤に圧縮して、各々が１０ｍｇの活性成分を含有する１０,０００個の錠 剤を与えた。コーテイング メチルセルロース（１０ｇ）の変性エタノール（７５ｍｌ）中溶液にエチルセ ルロース（５ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中溶液を加えた。次にジクロ ロメタン（７５ｍｌ）および１,２,３−プロパントリオール（２.５ｍｌ）を加 えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を溶融しそしてジクロロメタン（７５ ｍｌ）中に溶解させた。後者の溶液を前者に加えそして次にオクタデカン酸マグ ネシウム（２.５ｇ）、ポリビニルピロリドン（５ｇ）および濃縮着色懸濁液（ ３０ｍｌ）を加えそして全体を均質化した。コーテイング装置中で錠剤芯をこの ようにして得られた混合物でコーテイングした。実施例Ｄ.３：注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１.８ｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸プ ロピル（０.２ｇ）を沸騰している注射用の水（５００ｍｌ）の中に溶解させた 。約５０℃への冷却後に、乳酸（４ｇ）、プロピレン グリコール（０.０５ｇ）およびＡ.Ｉ.（４ｇ）を撹拌しながら加えた。 溶液を室温に冷却しそして１リットルにするのに十分な注射用の水を補充して、 ４ｍｇ／ｍｌのＡ.Ｉ.を含んでなる溶液を与えた。この溶液を濾過により殺菌し そして殺菌容器中に充填した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｇ 25/20 ６２６Ｈ 25/22 ６２６Ｋ 25/24 ６２６Ｌ 25/28 ６２６Ｎ 43/00 ６４３Ｇ Ａ６１Ｋ 31/55 31/55 31/5513 ６０２ 31/553 ６０４ Ｃ０７Ｄ 471/04 １２１ Ｃ０７Ｄ 471/04 １２１ 487/04 １５２ 487/04 １５２ １５４ １５４ 495/04 １０８ 495/04 １０８ 498/04 １１６ 498/04 １１６ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 フエルナンデス−ガデア，フランシスコ・ ザビエル スペイン・イー−45593トレド・セロデラ スペルデイセス・サグラ20 (72)発明者 シピド，ビクトル・カレル ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ［式中、 ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、 ｐはＯ、１、２または３であり、 ｑは０、１、２または３であり、 ｒは０、１、２または３であり、 Ｒ¹およびＲ²は各々独立して水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル； トリハロメチルカルボニル；ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシシ、カルボキシ ル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルまたはア リールで置換されたＣ_1-6アルキルであるか、或いはＲ¹およびＲ²がそれらが結 合している窒素原子と一緒になってモルホリニル環または式： の基を形成してもよく、 ここでＲ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は各々独立して水素、ハロ、トリハロメチル 、またはＣ_1-6アルキルであり、 ｍは０、１、２、または３であり、 Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は各々独立して水素またはＣ^1-6アルキルであるか 、或いは Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶が一緒になって２価の基Ｃ_4-5アルカンジイルを形成してもよく 、 Ｒ¹⁷は水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル；トリハロメチルカルボ ニル；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル；アリール；ジ(アリール)メチル；ヒド ロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ 、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルまたはアリールで置換されたＣ_1-6アルキルで あり、 各々のＲ³は独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、トリハロメ トキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(Ｃ_1-6アルキル)ア ミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ( Ｃ_1-6アルキル)アミノスルホニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_{1- 6} アルキルカルボニルまたはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルであり、 各々のＲ⁴は独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、ト リハロメトキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(Ｃ_1-6アル キル)アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もし くはジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノスルホニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキ シ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルまたはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルであり、 各々のＲ⁵は独立してＣ_1-6アルキル、シアノまたはトリハロメチルであり、 ＸはＣＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁸、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)またはＳ(＝Ｏ)₂であり、ここで Ｒ⁶およびＲ⁷は各々独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、トリハロメチ ル、Ｃ_1-6アルキルオキシであるか或いはＲ⁶およびＲ⁷が一緒になってメチレン ；モノ−もしくはジ(シアノ)メチレン；式−(ＣＨ₂)₂−、−(ＣＨ₂)₃−、−(Ｃ Ｈ₂)₄−、−(ＣＨ₂)₅−、−Ｏ−(ＣＨ₂)₂−Ｏ−、−Ｏ−(ＣＨ₂)₃−Ｏ−の２価 の基を形成してもよく；或いはそれらが結合している炭素原子と一緒になってカ ルボニルを形成してもよく、Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボ ニル、アリールカルボニル、アリールＣ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキル スルホニル、アリールスルホニルまたはアリールＣ_1-6アルキルスルホニルであ り、 はピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、フラン、チオフェン、 イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリ ダジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンよりなる群から選択してよく、 或いは式（Ｉ）の化合物中の２つの２価の芳香 族複素環の１つは１，２−べンゼンジイルであってよく、そしてアリールはフェ ニル；またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルおよびトリハロメチルから選択 される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである］ の化合物、そのＮ−オキシド体、薬学的に許容可能な付加塩または立体化学的異 性体。 範囲第１項記載の化合物。 ３．ＸがＣＲ⁶Ｒ⁷またはＯである請求の範囲第１または２項に記載の化合物。 ４．Ｒ¹およびＲ²が両者ともメチルでありそしてｎが１または２である範囲第１ 〜３項のいずれかに記載の化合物。 ５．化合物が ２,３,３ａ,８−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルイソキサゾロ[２,３ーａ]ピロ ロ[２,１−c][１,４]ベンゾージアゼピン−２−メタンアミン、 ２,３,３ａ,８−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルイミダゾ[２,１−ｃ]イソキサ ゾロ[２,３−ａ][１,４]ベンゾージアゼピン−２−メタンアミン、 ２,３,３ａ,７−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルイソキサゾロ[２,３-ａ]チエノ [２,３−ｃ][１]べンズーアゼピン−２−メタンアミン、 ２,３,３ａ,７−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルイソキサゾロ[２,３-ａ]チエノ [３,２−ｃ][１]ベンズーアゼピン−２−メタンアミン；それらの立体化学的異 性体もしくは薬学的に許容可能な付加塩、またはそれ らのＮ−オキシド体である請求の範囲第１項記載の化合物。 ６．薬学的に許容可能な担体および活性成分としての治療有効量の請求の範囲第 １〜５項のいずれかに記載の化合物を含んでなる組成物。 ７．薬学的に許容可能な担体を治療有効量の請求の範囲第１〜５項のぃずれかに 記載の化合物と完全に混合する、請求の範囲第６項記載の組成物の製造方法。 ８．薬品としての使用するための請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合 物。 ９．式（II） 定義されている通りである］ の化合物。 １０．ａ）式（III）のジエノフィルを式（II）の中間体と反応させ、 ［中間体（II）および（III）において、Ｒ¹〜Ｒ⁵、Ｘ、ｎ、ｒ、ｐ、してｓｐ²−混成脂肪族炭素原子上の水素は各々個別にＲ⁵により置換されていて もよい］ ｂ）式（Ｉ）の化合物を当技術で既知の転換に従い互いに転化させ、そしてさら に所望するならば式（Ｉ）の化合物を酸を用いる処理により治療的に活性な無毒 の酸付加塩にまたは塩基を用いる処理により治療的に活性な無毒の塩基付加塩に 転化させるか、或いは逆に酸付加塩をアルカリを用いる処理により遊離塩基に転 化させるかまたは塩基付加塩を酸を用いる処理により遊離酸に転化させ、そして 所望するならばその立体化学的異性体またはＮ−オキシド体を製造する ことを特徴とする、請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。