JP2000508640A

JP2000508640A - Ｍｍｐおよびｔｎｆ抑制活性を有するペプチジル化合物

Info

Publication number: JP2000508640A
Application number: JP9535963A
Authority: JP
Inventors: バクスター，アンドリュー・ダグラス; オーウェン，デイビッド・アラン; モンタナ，ジョン・ゲイリー; ワトソン，ロバート・ジョン; ケイリー，ジョン・フレイザー
Original assignee: Darwin Discovery Ltd
Current assignee: Darwin Discovery Ltd
Priority date: 1996-04-04
Filing date: 1997-04-04
Publication date: 2000-07-11
Also published as: EP0891329A1; EP0891329B1; AU713477B2; DE69724944D1; AU2302597A; CA2248070A1; GB9607249D0; US6090840A; WO1997037974A1; ATE250030T1; DE69724944T2

Abstract

(57)【要約】ＭＭＰおよびＴＮＦ抑制活性を有する一般式（１）

Description

【発明の詳細な説明】ＭＭＰおよびＴＮＦ抑制活性を有するペプチジル化合物技術分野本発明は新規ペプチジル誘導体類、その製造法およびその医薬への利用に関する。背景技術マトリックスメタロプロテナーゼ（ＭＭＰ）、（ヒト線維芽細胞）コラーゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびＴＮＦコンバーターゼ（ＴＡＣＥ）を含むメタロプロテナーゼ、およびその作用様式、およびそれらのインヒビターおよび臨床効果についても，国際公開ＷＯ-Ａ-９６１１２０９号、ＰＣＴ／ＧＢ９６／０２４３８号およびＰＣＴ／ＧＢ９６／０２８９２号に記載されており、その内容は本発明の一部とする。ＭＭＡインヒビター類はまた、そのメンバーには細胞からＴＮＦ αの放出を誘発することができるＴＮＦコンバーターゼ（ＴＡＣＥ）およびＡＤＡＭ-１０、およびヒト関節軟骨細胞によって発現され、また多発硬化と関係した現象であるミエリン塩基性たんぱく質の崩壊中に含まれることが証明されてきた他のものが含まれるアダマリシン（adamalysin）科（ＡＤＡＭｓ）のような他の哺乳類のメタロプロテナーゼを抑制するにも有益であるかもしれない。結合組織崩壊に関係するメタロプロテナーゼの作用を抑制する性質を有する、例えば、コラーゲナーゼ、ストロメリシン(stromelysin)およびゼラチナーゼ等の化合物は生体外でも生体内でも、ＴＮＦの放出を抑制することが示されてきた。ギアリング(Gearing)他著、「ネイチャー」第370巻、第555-557頁（1994）；マクギーハム(McGeeham)他著、「ネイチャー」第370巻、第558-561頁（1994）；英国特許出願ＧＢ-Ａ-２２６８９３４号；および国際公開ＷＯ-Ａ-９３２００４７号を参照。これらに報告されたインヒビターはすべて、国際公開ＷＯ-Ａ-９５２３７９０号に開示されたイミダゾール置換化合物と同様にヒドロキサム酸亜鉛結合基を含んでいる。ＭＭＰおよび/またはＴＮＦを抑制する他の化合物が国際公開ＷＯ-Ａ-９５１３２８９号、ＷＯ-Ａ-９６１１２０９号、ＷＯ-Ａ-９６０３５６８７号、ＷＯ-Ａ-９６０３５７１１号、ＷＯ-Ａ-９６０３５７１２号およびＷＯ -Ａ-９６０３５７１４号に記載されている。発明の要旨本発明は、成人病（例えば上記で定義したようなもの）およびある種の癌を含むマトリックスメタロプロテナーゼ類および/またはＴＮＦα-媒介疾患の有用なインヒビターである式（１）の新規メルカプトアルキルアシル化合物を含む。本発明の新規化合物は一般式（１）：〔式中、Ｒ¹は炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数が２〜６のアルケニル基、アリール基、炭素数１〜６のアルキル-アリール基、ヘテロアリール基、炭素数が１〜６のアルキル-ヘテロアリール基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル-炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素数が４〜６のヘテロシクロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル-炭素数が４〜６のヘテロシクロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル-ＣＯＲ²または炭素数１〜６のアルキル-ＡＲ³基（ＡはＯ)ＮＲ³またはＳ(Ｏ)_mで、ｍ＝０〜２であり、Ｒ³はＨ、炭素数が１〜４のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、炭素数１〜４のアルキル-アリール基、または炭素数１〜４のアルキル-ヘテロアリール基であり；ＡがＮＲ³である場合Ｒ³は同じであっても異なっていてもよい）；Ｒ²はＯＲ⁴またはＮ(Ｒ⁴）₂、ただし、各Ｒ⁴は同じでも異なっていてもよい；Ｒ⁴はＨまたは炭素数が１〜４のアルキル基；Ｒ⁵は（Ｒ⁶で置換されていてもよい）アリール基、（Ｒ⁶で置換されていてもよい）ヘテロアリール基、（Ｒ⁶で置換されていてもよい）炭素数が１〜４のアルキル-アリール基、（Ｒ⁶で置換されていてもよい）炭素数が１〜４のアルキル -ヘテロアリール基、（Ｒ⁶で置換されていてもよい）炭素数が１〜４のアルキル、（Ｒ⁶で置換されていてもよい）炭素数が３〜６のシクロアルキル基、（Ｒ⁶で置換されていてもよい）炭素数が１〜４のアルキル-炭素数が３〜６のシクロアルキル基、（Ｒ⁶で置換されていてもよい）炭素数が４〜６のヘテロシクロアルキル基、または炭素数が１〜４のアルキル-（Ｒ⁶で置換されていてもよい）炭素数が４〜６のヘテロシクロアルキル基；Ｒ⁶はハロゲン、炭素数が１〜６のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＡＲ³、ＮＲ³Ｒ⁷、ＣＯＲ⁹、ＳＯ₂Ｎ(Ｒ³)₂〔ここで各Ｒ³は同じであっても異なっていてもよい〕、ＣＯ₂Ｒ⁴、ＣＯＮ(Ｒ³)₂〔ここで各Ｒ³は同じであっても異なっていてもよい〕、アミジンまたはグアニジンであり、Ｒ⁷はＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ¹⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＣＯ(ＮＲ³)₂にこで各Ｒ³は同じであっても異なっていてもよい〕であり；Ｒ⁸はＨまたはＣＯＲ⁹であり；Ｒ⁹は炭素数が１〜４のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、炭素数が１〜４のアルキル-アリール基または炭素数が１〜４のアルキル-ヘテロアリール基であり；Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同じであっても異なっていてもよく、それぞれＨ、（Ｒ¹²で置換されていてもよい）炭素数が１〜６のアルキル基、（Ｒ¹²で置換されていてもよい）アリール基、（Ｒ¹²で置換されていてもよい）炭素数が１〜６のアルキル-アリール基、（Ｒ¹²で置換されていてもよい）ヘテロアリール基、（Ｒ¹²で置換されていてもよい）炭素数が１〜６のアルキル-ヘテロアリール基、（Ｒ¹² で置換されていてもよい）炭素数が３〜６のシクロアルキル基、（Ｒ¹²で置換されていてもよい）炭素数が１〜６のアルキル-炭素数が３〜６のシクロアルキル基、（Ｒ¹²で置換されていてもよい）炭素数が４〜６のへテロシクロアルキル基または（Ｒ¹²で置換されていてもよい）炭素数が１〜４のアルキル-炭素数が４〜６のヘテロシクロアルキル基であり；Ｒ¹²はＳＯ₂Ｒ⁹、ＳＯ₂(ＮＲ³)₂（ここで各Ｒ³は同じでも異なっていてもよい）、ＳＲ⁸、ＣＯＲ¹³、Ｎ(Ｒ³)₂（ここで各Ｒ³は同じでも異なっていてもよい）、ＮＲ³Ｒ¹⁴、ＯＲ³、フタリミド基または式〔式中、ｐおよびｑはそれぞれ０または１であり、同じまたは異なっていてもよい；ＲおよびＳはそれぞれまたＣＨはＮであり、同じまたは異なっていてもよい；ｗはＯ、Ｓ(Ｏ)_n（ここでｎ＝０〜２）またはＮＲ¹⁵；ＺはＨまたはＣ_0-4アルキル-Ｒ¹⁸であり、環の任意の可能な位置に付いていてもよい〕の基であり；Ｒ¹³はＯＲ²⁰、Ｎ(Ｒ³)₂（各Ｒ³は同じでも異なっていてもよい）、炭素数が１〜４のアルキル基、アリール基、炭素数が１〜４のアルキル-アリール基、ヘテロアリール基または炭素数が１〜４のアルキル-ヘテロアリール基；Ｒ¹⁴はＲ⁷で定義したいずれかの基またはＣＯＲ¹⁶であってもよく；Ｒ¹⁵は、Ｈ、炭素数が１〜４のアルキル基、ＣＯＲ⁹、ＣＯ₂Ｒ¹⁹、ＣＯＮ(Ｒ³ )₂（各Ｒ³は同じでも異なっていてもよい）またはＳＯ₂Ｒ⁹；Ｒ¹⁶は炭素数が１〜４のアルキル-Ｒ¹⁷；Ｒ¹⁷はＣＯ₂Ｒ⁴、ＣＯＮ(Ｒ³)₂（各Ｒ³は同じでも異なっていてもよい）、Ｎ( Ｒ³)₂（各Ｒ³は同じでも異なっていてもよい）またはＳＯ₂Ｒ⁹または式で表される基：Ｒ¹⁸はＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮ(Ｒ³)₂（各Ｒ³は同じでも異なっていてもよい）、Ｎ( Ｒ³)₂（各Ｒ³は同じでも異なっていてもよい）、ＮＨＣＯ₂Ｒ¹⁹、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁹ またはＮＨＣＯＲ⁹；Ｒ¹⁹は炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が１〜４のアルキル-アリール基または炭素数が１〜４のアルキル-ヘテロアリール基；Ｒ²⁰はＨ、炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が１〜４のアルキル-アリール基または炭素数が１〜４のアルキル-ヘテロアリール基；およびこれらの塩、溶媒和物および水和物〕の化合物である。置換基および／または変数の組み合わせは、その組み合わせにより安定な化合物が得られる場合のみ許される。発明の開示本発明の好ましい化合物は、次のいずれかひとつまたはそれ以上が適用される化合物である：Ｒ¹が炭素数が１〜６のアルキル基または炭素数が１〜６のアルキル-ＡＲ³、炭素数が１〜６のアルキルＣＯＲ²または炭素数が１〜６のアルキルアリール基；Ｒ²がＯＲ⁴またはＮ(Ｒ⁴)₂であり；Ｒ³がＯまたはＳ(Ｏ)_0-2；Ｒ⁴がＨまたは炭素数が１〜４のアルキル基であり；Ｒ⁵が（Ｒ⁶で置換されていてもよい）アリール基または（Ｒ⁶で置換されていてもよい）ヘテロアリール基であり；Ｒ⁶がＡＲ³またはアリール基であり；Ｒ⁹が炭素数が１〜４のアルキル基またはアリール基であり；Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が同じまたは異なっており、それぞれＨまたは（Ｒ¹²で置換されていてもよい）炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数が１〜６のアルキルアリール基または炭素数が１〜６のアルキルヘテロアリール基であり；Ｒ¹²がＣＯＲ¹³、フタリミド基、スクシンイミド基または３,４,４-トリメチルヒダントイン；Ｒ¹³がＯＲ²⁰またはＮ(Ｒ³)₂であり；Ｒ²⁰がＨまたは炭素数が１〜４のアルキル基である。実施例の化合物が特に好ましい。本発明の化合物はひとつまたはそれ以上の非対称に置換した炭素原子、例えば式（１）で星印を付けたものを含むことができることが理解されよう。式（１）の化合物におけるひとつまたはそれ以上の非対称中心が存在することにより、立体異性体を形成することができ、どの場合でも本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含むすべての立体異性体、およびそのラセミ混合物を含む混合物に及ぶことが理解されるべきである。ここでの式において、^〜線はＲ-およびＳ-配置の可能性を表すために潜在的な非対称中心のところに用いられ、＜線および・・・・・線は非対称中心のところのどちらかひとつの配置を表すために用いられる。本明細書で単独または組み合わせで用いる「炭素数が１〜６のアルキル」とは１〜７個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル残基を言い、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。「炭素数が１〜４アルキル」とは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル残基を言い、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ-ブチル等を含む。「炭素数が２〜６アルケニル」とは２〜６個の炭素原子を有し、加えてＥまたはＺのどちらかの立体化学を適用しうる１個の二重結合を有する直鎖または分岐のアルキル残基を言う。この言葉には、例えばビニル、１-プロペニル、１-および２-ブテニル、２-メチル-２-プロペニル等を含む。「炭素数が３〜６のシクロアルキル」とは炭素数が３〜６個の炭素原子を含む飽和環状脂肪族残基を言い、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。「炭素数が４〜６のヘテロシクロアルキル」とは炭素数が３〜６個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する飽和複素環残基を言い、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル基等を含む。「アリール」基という言葉は、例えばハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数が１〜６のアルキル、アルコキシ、フェニル等から選ばれる置換基によって置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基を意味する。「ヘテロアリール」基とは５〜１０個の原子からなる、または少なくとも１個の原子がＯ、ＮまたはＳの群から選ばれる芳香族環状系を言い、例えばフラニル、チオフェニル、ピリジル、インドリル、キノリル基等を含む。「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。「保護されたアミノ基」および「保護されたカルボキシル基」とは、当業者によく知られた方法により保護されているアミノ基およびカルボキシル基を意味する。例えば、アミノ基はベンジルオキシカルボニル、ｔ-ブトキシカルボニル、アセチル等の基によりフタルイミド等の形で保護されうる。カルボキシル基はメチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステルまたはｔ-ブチルエステルのような容易に解裂しうるエステルの形で保護することができる。式（１）の化合物の塩には、医薬的に許容できる塩、例えば無機酸または有機酸から誘導される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭素酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、燐酸塩、硫酸塩、過塩酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩が含まれる。また塩類は塩基によっても形成される。このような塩には、無機または有機の塩基から誘導される塩類、例えばマグネシウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ金属塩、およびモルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩またはジエチルアミン塩のような有機アミン塩が含まれる。本発明の化合物における「保護されたカルボキシル基」がエステル化カルボキシル基である場合は、式ＣＯ₂Ｒ²¹の代謝的に不安定なエステルであってもよい；ここでＲ²¹はエチル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、α-または β-ナフチル、２,４-ジメチルフェニル、４-ｔ-ブチルフェニル、２,２,２-トリフルオロエチル、１-(ベンジルオキシ)ベンジル、１-(ベンジルオキシ)エチル、２-メチル-１-プロピオニルオキシプロピル、２,４,６-トリメチルベンジルオキシメチルまたはピバロイルオキシメチル基であってよい。一般式（１）の化合物は当業者に公知のいずれかの適切な方法によって調製してもよいしおよび／または次の方法によって調製してもよい。式（１）のある特別の立体異性体が必要な場合には，ここに記載の合成方法が適当なホモキラル出発物質とともに用いてもよく、および／または異性体を常套の分離技術（例えば、ＨＰＬＣ）を用いて混合物から分離してもよいことが理解されよう。本発明の化合物は次の方法によって調製してもよい。以下の記述および式において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹ ³ 、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰およびＲ²¹、Ａ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、別に指定しないかぎり、上で定義した通りである。下記の種々の化合物中に存在する、および保持される必要がある、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシルのような官能基は何らかの反応が開始される前に保護された形にしておくことが必要であるかもしれない。そのような例においては、保護基の除去はそれぞれの反応の最終工程であってもよい。このような官能基のための好適な保護基は当業者に明らかであろう。より詳細には、グリーン他著、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」、ウィリー・インターサイエンス社出版を参照。一般式（１）の化合物の調製法には、一般式（２）〔式中、Ｒ⁸は適当な保護基（例えば、ｔ-ブチル基、トリチル基、ベンゾイル基またはアセテート基）を表す〕の化合物から保護基をはずすこと（例えば加水分解によって）が含まれる。式（１）のある特定の立体異性体が必要な場合は、高速液体クロマトグラフィーのような従来の分離技術により得ることができることが理解されよう。しかし、好ましい方法としては、式（１）のある特定の立体異性体を得るためにカップリング反応において適当なホモキラル出発物質を使用してもよい。これを以下に例示する。一般式（２）の化合物は、一般式（３）の酸またはその活性誘導体を、一般式（４）のアミノケトン誘導体、またはその保護基を付けた誘導体とカップリングし、その後その保護基をはずして調製してもよい。ケトン残基の好適な保護基にはアセタールおよびチオアセタールが含まれる。式（３）の酸の活性な誘導体には、例えば、酸無水物または酸ハライド、例えば酸クロライドが含まれる。カップリング反応は、この種のアミノ化反応のための標準の条件を用いて行ってもよい。このように、反応は、溶媒中で、例えばエーテル例えばテトラヒドロフランのような環状エーテル、アミド例えばジメチルホルムアミドのような置換アミド、またはジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素のような不活性有機溶媒中で、低温、例えば−３０℃から環境温度、例えば−２０℃から０℃で、必要なら塩基、例えばトリエチルアミンのようなアミンまたはＮ-メチルモルホリンのような環状アミンのような有機塩基の存在下で行ってもよい。式（３）の酸を用いる場合には、反応は、更に縮合剤、例えばＮ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなジイミドの存在下で、好ましくは１-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で行ってもよい。これに代わるものとして、式（４）のアミンとの反応に先だって、酸をクロロホルメート、例えばエチルクロロホルメートと反応させてもよい。特に、Ｒ⁵がアリル基である場合は、一般式（４）のアミノケトン中間体は、一般式（５）で表される保護されたアミノ酸、またはより一般的にはその活性誘導体とのアレンＲ⁵のフリーデル-クラフトアシレーションにより調製してもよい。アミノ酸の窒素に対する好適な保護基は、例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル等のアルキルオキシカルボニル基類である。式（５）の酸の活性誘導体には例えば酸無水物または酸ハライド、例えば酸クロライドが含まれる。一般式（４）の化合物を調製するより一般的方法には、一般式（５）の好適に保護されたアミノ酸の活性誘導体を式ＭＲ⁵(６)（ここでＭはＬｉまたはＭｇのような金属である）で表される有機金属試薬と反応させ、その後保護基をはずすことが含まれる。式（５）の酸の活性誘導体には、例えば酸無水物または例えば酸クロライドのような酸ハライド、または、この反応に特に好適なＮ(ＯＭｅ)Ｍｅアミドのようなアミドが含まれる。一般式（５）の化合物中のアミノ酸窒素に対する好適な保護基はｔ-ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。一般式（２）で表される中間体は、一般式（８）〔式中、Ｂは適当な離脱基（例えば、臭素等のハロゲンまたはメタンスルホネートのようなアルキルスルホネートエステル）である〕のアルキル化剤を、国際公開ＷＯ-Ａ-９００５７１９号で例示され当業者に公知の標準条件を用いて調製される式Ｒ⁸ＳＨ（７）で表されるチオール（Ｒ⁸はｔ- ブチル、トリチルまたはアセテート等の適当な保護基を表す）により求核置換して調製してもよい。一般式（７）で表されるチオール類は、当業者に公知の方法を用いて、市販品として入手できる出発物質から調製してもよい。一般式（７）のチオールの多くは市販品としても入手できる。式（８）の中間体は、式（９）で表される酸またはその活性誘導体を、上記の方法を用いて一般式（９）の適切に保護されたアミノケトンとカップリングすることにより調製してもよい。式（９）の酸類の活性誘導体には、例えば、酸無水物または酸ハライド、例えば酸クロライドが含まれる。式（３）および（９）の酸は、国際公開ＷＯ-Ａ-９６１１２０９号に記載された方法にしたがって調製してもよい。一般式（５）で表されるようなアミノ酸およびその誘導体は、キラルまたはラセミ形で得ることができる。キラルの形では、これらは一般式（１）の化合物をキラル合成するための非対称なビルディングブロックとなる。これらの誘導体の多くは当業者の公知の方法を用いて市販の出発物質から容易に得ることができる。「ザ・プラクティス・オブ・ペプチド・シンセシス」〔エム・ボダンスク他著；スプリンガー・フェアラーク（ニューヨーク）出版（1984）〕および国際公開ＷＯ-Ａ-９２２１３６０号を参照。式（１）の化合物は、式（１）の他の化合物を相互変換して調製してもよい。このように、例えば、Ｒ¹が炭素数が１〜６のアルキル基である式（１）の化合物は、Ｒ¹が炭素数が２〜６のアルケニル基である式（１）の化合物を（適当な溶媒、例えばエタノールのようなアルコール中で炭素に担持したパラジウムを用いて）水素添加することにより調製してもよい。別の例としては、Ｒ⁸がＲ⁹ＣＯ基である式（１）の化合物を、Ｒ⁸が水素である式（１）の化合物を（例えばジクロロメタンのような塩素化溶媒のような適当な溶媒中で、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、適当な酸クロライドＲ⁹ＣＯＣｌを用いて）アシル化して調製してもよい。得られた最終生成物または中間体の混合物は、構成成分の物理化学的な差異に基づいて、公知の方法により、例えば、クロマトグラフィー、蒸留、分別結晶化により、またはその状況下で適当または可能であれば、塩を形成することにより、純粋な最終生成物または中間体分離にすることができる。本発明の化合物は、ストロメリシン、コラーゲナーゼおよびゼラチナーゼに対して生体外で抑制活性を示す。本発明の化合物はまた生体外でＴＮＦ放出の抑制をも示す。化合物の活性および選択性は、例えばＷＯ-Ａ-９６１１２０９号およびＰＣＴ／ＧＢ９６／０２８９２号に記載されたような、適当な酵素抑制試験を用いて評価してもよい。本発明はまた、先に記載したストロメリシンによる疾患や病気を被っている患者（ヒトおよび／または乳製品産業、食肉産業または毛皮産業で飼育されたあるいはペットとしての哺乳類）の治療方法、特に活性成分として式（１）のマトリックスメタロプロテナーゼインヒビターを投与することを含む治療方法に関する。したがって、式（１）の化合物は骨関節炎およびリウマチ様関節炎の治療において、およびある種の転移性腫瘍細胞株中で見出されるこれらのマトリックスメタロプロテナーゼの過剰発現（over-expression）に起因する病気や適応症（indication）において、他の物とともに用いることができる。上記のように、式（１）の化合物はＴＮＦおよびＭＭＰｓのインヒビターとして活性があるので、ヒトまたは獣医学用の医薬に有用である。もうひとつの点として本発明は、以下に関係する：哺乳類、特にヒトにおいて、ＴＮＦおよび／またはＭＭＰｓによって媒介される病気や症状を管理する方法（これは治療または予防を意味する）であり、この方法は哺乳類への上記式（１）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩の効果的な量の投与を含む；およびヒトまたは獣医学用の医薬において、特にＴＮＦおよび／またはＭＭＰｓによって媒介される病気や症状の管理において使用するための式（１）の化合物；およびＴＮＦおよび／またはＭＭＰｓによって媒介される病気や症状の管理（これは治療または予防を意味する）のための試薬の調製における式（１）の化合物の利用。上記の病気や症状には、炎症性の病気、自己免疫病による癌、心臓血管の病気、リウマチ性関節炎、骨関節炎、骨粗しょう症、神経退化症、アルツハイマー病、アテローム硬化症、うつ血性心臓疾患症、卒中、脈管炎、限局性回腸炎、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、歯根膜炎、歯ぎん炎のような組織崩壊を含む病気、および骨レスポーション（resportion）、出血、凝血、急性位相応答症、悪液質および拒食症のような組織崩壊を含む病気、急性感染、ＨＩＶ感染、熱病、ショック症状、移植片対宿主反応、皮膚科の症状、外科的傷の修復、乾癬、アトピー性皮膚炎、表皮水庖症、腫瘍成長、血管形成および二次転移による侵入（invasion）、眼科疾患、網膜症、角膜潰瘍、再還流損傷、偏頭痛、髄膜炎、喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、過敏症、再狭窄、うっ血性心不全、子宮内膜症、アテローム硬化症および内部硬化症（endosclerosis）が含まれる。式（１）の化合物は、リウマチ性関節炎、骨関節炎の治療において、およびある種の転移性腫瘍細胞株において見出されるようなマトリックスメタロエンドプロテナーゼの過剰発現に由来する病気および適応症またはマトリックスメタロエンドプロテナーゼまたはＴＮＦの過剰生成により媒介される他の疾病において、経口的、局部的、非経口的、吸入スプレー法、または直腸的に、非毒性で医薬的に許容できるキャリア、補助薬および賦形剤を含む投与単位の製剤として投与してもよい。ここで、非経口的という言葉は、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内（intrasternal）注射または還流技術を含む。本発明の化合物は、マウス、ラット、馬、牛、羊、犬、猫等の温血動物の治療に加えて、ヒトの治療にも効果がある。有効成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁剤、分散性の粉体または粒状物、エマルジョン、硬質または軟質のカプセル、またはシロップまたはエリキシル剤のような経口用に適した形態であってもよい。経口用を目的とした組成物は医薬組成物の製造として当業者に公知のいかなる方法によって調製してもよく、このような組成物には、医薬的に優雅で口に合う製剤とするために、甘味剤、香料、着色剤および防腐剤からなる群から選ばれる１種またはそれ以上の薬剤が含まれてもよい。錠剤には、有効原料が、錠剤の製造に適した、医薬的に許容しうる賦形剤と混合して含まれる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、燐酸カルシウムまたは燐酸ナトリウムのような不活性希釈剤；例えばコーンスターチ、またはアルギン酸のような造粒剤および分解剤；例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシアのような結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクのような滑剤であってもよい。錠剤は被覆されていなくてもよいし、公知の方法により被覆して胃腸管内での分解と吸収を遅らせ、それにより長期にわたる持続作用を持たせてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延物質を使用してもよい。錠剤はまた米国特許第4,256,108号、第4,166,452号、および第4,265,874号明細書に記載された方法により被覆して、制御放出用の浸透性治療錠剤を作成してもよい。経口用途の製剤は硬質ゼラチンカプセルとして提供してもよく、この場合は有効成分は不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウムまたはカオリンと混合してもよく、また軟質ゼラチンカプセルとして提供してもよく、この場合は有効成分は水または油性媒体、例えばピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合してもよい。水性懸濁液には、有効原料は水性懸濁液を製造するに適した賦形剤と混合して含まれる。このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム等の懸濁剤であり；分散剤または湿潤剤は、天然に産するホスファチド、例えばレシチン、またはポリオキシエチレンステアレート等のアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノール等のエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはエチレンオキサイドと、脂肪酸とヘキシトール無水物からの部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。水性懸濁液には、また１種またはそれ以上の防腐剤、例えばエチルまたはｎ-プロピル、ｐ-ヒドロキシベンゾエート、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上の香料、および１種またはそれ以上の甘味料、例えば蔗糖またはサッカリンが含まれる。油状懸濁液は、有効成分を植物油、例えばアラキス油（arachisoil）、オリーブ油、ごま油またはココナツ油、または鉱物油例えば流動パラフィン中に懸濁することにより処方してもよい。油性懸濁液には、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。上記で説明した甘味料、および香料を口に合う経口製剤を調製するために添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することにより保存することができる。水を添加することにより水性懸濁液を調製するに好適な分散性粉末および粒状物は分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種またはそれ以上の防腐剤と混合して有効成分を形成する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤が例示されており、例えば甘味料、香料および着色剤も存在してよい。本発明の医薬組成物は水中油のエマルジョンの形態であってもよい。油相は、例えばオリーブ油またはアラキス油等の植物油、または流動パラフィン等の鉱物油、またはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、例えばアカシアゴムまたはトラガカントガム等の天然のゴム、例えば大豆、レシチン等の天然のホスファチド類、および脂肪酸とヘキシトール酸無水物から得られるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエートおよび上記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノエレエートであってもよい。またエマルジョンは甘味料および香料を含んでもよい。シロップおよびエリキシル剤は甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたは蔗糖を加えて処方してもよい。このような製剤には粘滑剤、防腐剤および香料、および着色剤を含んでもよい。医薬組成物は滅菌した注射用の水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は上記の適当な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術によって調剤してもよい。この滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒に分散した溶液または懸濁液、例えば１,３-ブタンジオール中の溶液であってもよい。賦形剤および溶媒の中で、使用できるものは水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。更に、滅菌した不揮発性の（fixed）油も溶媒または懸濁媒体として慣例的にに使用できる。この目的のために刺激性のない不揮発性油が合成のモノ-またはジ-グリセライドを含めて使用してもよい。更に、オレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤に使用してもよい。式（１）の化合物はまた医薬の直腸投与のための座薬形態で投与してもよい。これらの組成物は医薬を、通常の温度で固体であり腸内温度で液体で、したがって腸内で医薬を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。このような物質はココナツバターおよびポリエチレングリコールである。局部用途として、式（１）の化合物を含むクリーム、オイントメント、ジェリー、溶液または懸濁液も使用できる。（この用途のためには、局所使用には口内洗浄液およびうがい薬も含まれる。）上記の条件の治療においては、投与量として体重１ｋｇ当たり、一日約０.０５ｍｇから約１４０ｍｇが有用である（患者一日当たり約２.５ｍｇから約７ｇ）。例えば炎症の場合は、体重１ｋｇ当たり、一日約０.０１ｍｇから約５０ｍｇの化合物を投与することにより効果的に治療できる（患者一日当たり約０.５ｍｇから約３.５ｇ）。単一投与形態とするために用いるキャリアと組み合わせる有効成分の量は、治療される宿主およびそれぞれの投与形態によって異なる。例えばヒトに経口投与するための製剤では全組成物の約５から約９５％まで変動する。投与単位形態では一般に有効成分は約１ｍｇから約５００ｍｇの範囲で含まれる。しかし、それぞれの患者に対するそれぞれの投与量は、使用するそれぞれの化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、投与の摂取時間、投与経路、排出速度、医薬の組み合わせおよび治療を受けるそれぞれの病気の強さを含む種々のファクターに依存することが理解されよう。以下、実施例により具体的に説明する。実施例では、次の略語を使用する：ＴＮＦα 腫瘍壊死因子α ＬＰＳリポポリサッカライドＥＬＩＳＡ酵素結合イムノソルベント検定法ＥＤＣ１-(ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド、ヒドロクロライド中間体１：(Ｒ)-Ｎ-〔(１,１-ジメチル)エトキシカルボニル〕-Ｓ-メチルシステインＮ-メトキシ-Ｎ-メチルアミドＢｏｃ-Ｓ-メチルシステイン（５ｇ）、Ｎ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２.２８ｇ）およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾールモノハイドレート（３.１６ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液を０℃窒素雰囲気下で、Ｎ- メチルモルホリンで処理した。ＥＤＣ（４.８９ｇ）を加え、反応混合物を室温に温めて４８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮することにより、無色の残留物を得、これを酢酸エチル（１００ｍｌ）と１０％クエン酸（１００ｍｌ）の間に分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム（７０ｍｌ）およびブライン（７０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空で蒸発乾固して、表題の化合物を薄い蝋状固体として得た（１.６１ｇ、２９％）。ＴＬＣＲｆ＝０.５２（１：１酢酸エチル／ヘキサン）同様にして以下のものを調製した。中間体２：Ｎ-〔(１,１-ジメチル)エトキシカルボニル〕-Ｌ-ロイシンＮ-メトキシ-Ｎ-メチルアミドＢｏｃ-ロイシンから、無色粘稠油状物として（４３％）ＴＬＣＲｆ＝０.６１（１：１酢酸エチル／ヘキサン）中間体３：(Ｒ)-Ｎ-〔(１,１-ジメチル)エトキシカルボニル〕-１-(４-メトキシフェニル)-３-(メチルチオ)-１-オキソ-２-プロピルアミン４-ブロモアニソール（３.０６ｇ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を-７８℃窒素雰囲気下で、ｎ-ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン（１０.２４ｇ）溶液で１５分かけて処理した。混合物を１時間撹拌し、次いで中間体１（１ .６０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下した。反応混合物を-７８℃で１時間撹拌し、室温に温めて飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）でクエンチした。混合物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、有機相を乾燥（ＮａＳＯ₄）し、蒸発乾固して、薄黄色の油状物を得た。シリカ上で、酢酸エチルの２０％ヘキサンで溶離してフラッシュクロマトグラフィーにより精製することにより、表題の化合物を無色粘稠の油状物として得た（１ .２４ｇ、２３％）。ＴＬＣＲｆ＝０.７１（１：１酢酸エチル／ヘキサン）同様にして以下のものを調製した。中間体４：(Ｒ)-Ｎ-〔(１,１-ジメチル)エトキシカルボニル］-１-(４-メトキシフェニル)-４-メチル-１-オキソ-２-ペンチルアミン中間体２から無色の粘稠油状物として（３９％）ＴＬＣＲｆ＝０.７５（１：１酢酸エチル／ヘキサン）中間体５：(Ｒ)-１-(４-メトキシフェニル)-３-(メチルチオ)-１-オキソ-２-プロピルアミン，トリフルオロ酢酸塩中間体３（８３ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で０℃ に冷却し、これにトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温に温めて１５時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発乾固し、トルエン（５ｍｌ）で２回共沸し、表題の化合物をオレンジ色のガラス状として得た（９０ｍｇ、１００％）。ＴＬＣＲｆ＝０.３５（１％水酸化アンモニウム、メタノールの１０％ジクロロメタン溶液）同様にして以下のものを調製した。中間体６：(Ｒ)-１-(４-メトキシフェニル)-４-メチル-１-オキソ-２-ペンチルアミン，トリフルオロ酢酸塩中間体４から、無色ガラス状物として。ＴＬＣＲｆ＝０.４２（１％水酸化アンモニウム、メタノールの１０％ジクロロメタン溶液）中間体７：(Ｓ)-２-アセチルメルカプト-５-フタリミドペンタン酸表題化合物を国際公開ＷＯ９６／１１２０９号に概説された方法によって調製した。実施例１：(Ｓ)-Ｎ-〔２-アセチルメルカプト-５-フタリミド〕ペンタノイル-１ -(４-メトキシフェニル)-３-(メチルチオ)-１-オキソ-(２Ｒ)-プロピルアミン中間体５（９０ｍｇ）、中間体７（７９ｍｇ）およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾールモノハイドレート（３６ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下０℃で、ＥＤＣ（５２ｍｇ）、次いでＮ-メチルモルホリン（２７ｍｇ）で処理した。反応物を室温に温め、２０時間撹拌した後、真空で蒸発乾固してオレンジ色の残留物を得、これを酢酸エチル（２０ｍｌ）と１０％クエン酸（２０ｍｌ）に分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍｌ）、次いでブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ₄）して、真空で蒸発乾固することにより黄色の油状物を得た。溶離液としてメタノールの２％ジクロロメタン溶液を用いフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、表題の化合物を薄黄色の固体として得た（６０ｍｇ、４６％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２８（メタノールの２％ジクロロメタン溶液）ＭＳ５２９ＭＨ⁺ 同様にして以下のものを調製した：実施例２：(Ｓ)-Ｎ-〔２-アセチルメルカプト-５-フタリミド〕ペンタノイル-１ -(４-メトキシフェニル)-４-メチル-１-オキソ-(２Ｒ)-ペンチルアミン中間体６および中間体７から、白色固体として（５２％）ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３５（メタノールの２％ジクロロメタン溶液）ＭＳ５２５ＭＨ⁺ 実施例３：２-(アセチルメルカプト)アセチル-１-(４-メトキシフェニル)-３-( メチルチオ)-１-オキソ-(２Ｒ)-プロピルアミン中間体５および２-(アセチルメルカプト)酢酸から、薄黄色固体として（４７％）ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４５（メタノールの２％ジクロロメタン溶液）実施例４：２-(アセチルメルカプト)アセチル-１-(４-メトキシフェニル)-４-メチル-１-オキソ-(２Ｒ)-ペンチルアミン：中間体６と２-(アセチルメルカプト)酢酸から、白色固体として（４７％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４７（メタノールの２％ジクロロメタン溶液）実施例５：(Ｓ)-Ｎ-〔２-メルカプト-５-フタリミド〕ペンタノイル-１-(４-メトキシフェニル)-３-(メチルチオ)-１-オキソ-(２Ｒ)-プロピルアミン実施例１の化合物（５０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下０℃で、０.８８０の水酸化アンモニウム（０.１３ｍｌ）で処理した。反応物をゆっくり室温に温め、それから４時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発乾固して白色残留物を得た。これをメタノールの３％ジクロロメタン溶液を溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、表題の化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、４３％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３０（メタノールの２％ジクロロメタン溶液）ＭＳ４８９ＭＨ⁺ 同様にして以下のものを調製した：実施例６：(Ｓ)-Ｎ-〔２-メルカプト-５-フタリミド〕ペンタノイル-１-(４-メトキシフェニル)-４-メチル-１-オキソ-(２Ｒ)-ペンチルアミン実施例２の化合物から白色固体として（５５％）ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３２（メタノールの２％ジクロロメタン溶液）ＭＳ４８５ＭＨ⁺ 実施例７：２-メルカプトアセチル-１-(４-メトキシフェニル)-３-(メチルチオ) -１-オキソ-(２Ｒ)-プロピルアミン：実施例３の化合物から薄黄色固体として（４４％）ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３１（メタノールの４％ジクロロメタン溶液）ＭＳ３００ＭＨ⁺ 実施例８：２-メルカプトアセチル-１-(４-メトキシフェニル)-４-メチル-１-オキソ-(２Ｒ)-ペンチルアミン：実施例４の化合物から薄黄色固体として（５２％）ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３６（メタノールの４％ジクロロメタン溶液）ＭＳ２９６ＭＨ⁺

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６ 27/00 ６２７ 29/00 ６２９ 35/00 ６３５ 43/00 ６４３ＤＡ６１Ｋ 31/165 31/165 31/4035 31/40 ６０６Ｃ０７Ｃ 327/32 Ｃ０７Ｃ 327/32 Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｚ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者オーウェン，デイビッド・アランイギリス、シービー４・４ダブリューイー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロサイエンス・リミテッド (72)発明者モンタナ，ジョン・ゲイリーイギリス、シービー４・４ダブリューイー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロサイエンス・リミテッド (72)発明者ワトソン，ロバート・ジョンイギリス、シービー４・４ダブリューイー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロサイエンス・リミテッド (72)発明者ケイリー，ジョン・フレイザーイギリス、シービー４・４ダブリューイー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロサイエンス・リミテッド

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（１）：〔式中、Ｒ¹は炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数が２〜６のアルケニル基、アリール基、炭素数１〜６のアルキル-アリール基、ヘテロアリール基、炭素数が１〜６のアルキル-ヘテロアリール基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル-炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素数が４〜６のヘテロシクロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル-炭素数が４〜６のヘテロシクロアルキル基、炭素数が１〜６のアルキル-ＣＯＲ²または炭素数１〜６のアルキル-ＡＲ³基（ＡはＯ、ＮＲ³またはＳ(Ｏ)_nで、ｎ＝０〜２であり、Ｒ³はＨ、炭素数が１〜４のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、炭素数１〜４のアルキル-アリール基、または炭素数１〜４のアルキル-テロアリール基であり；ＡがＮＲ³である場合Ｒ³は同じであっても異なっていてもよい）；Ｒ²はＯＲ⁴またはＮ(Ｒ⁴)₂、ただし、各Ｒ⁴は同じでも異なっていてもよい；Ｒ⁴はＨまたは炭素数が１〜４のアルキル基；Ｒ⁵は（Ｒ⁶で置換されていてもよい）アリール基、（Ｒ⁶で置換されていてもよい）ヘテロアリール基、（Ｒ⁶で置換されていてもよい）炭素数が１〜４のアルキル-アリール基、（Ｒ⁶で置換されていてもよい）炭素数が１〜４のアルキル -ヘテロアリール基、（Ｒ⁶で置換されていてもよい）炭素数が１〜４のアルキル、（Ｒ⁶で置換されていてもよい）炭素数が３〜６のシクロアルキル基、（Ｒ⁶で置換されていてもよい）炭素数が１〜４のアルキル-炭素数が３〜６のシクロアルキル基、（Ｒ⁶で置換されていてもよい）炭素数が４〜６のヘテロシクロアルキル基、または炭素数が１〜４のアルキル-（Ｒ⁶で置換されていてもよい）炭素数が４〜６のヘテロシクロアルキル基；Ｒ⁶はハロゲン、炭素数が１〜６のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＡＲ³、ＮＲ³Ｒ⁷、ＣＯＲ⁹、ＳＯ₂Ｎ(Ｒ³)₂〔ここで各Ｒ³は同じであっても異なっていてもよい〕、ＣＯ₂Ｒ⁴、ＣＯＮ(Ｒ³)₂〔ここで各Ｒ³は同じであっても異なっていてもよい〕、アミジンまたはグアニジンであり、Ｒ⁷はＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ¹⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＣＯ(ＮＲ³)₂〔ここで各Ｒ³は同じであっても異なっていてもよい〕であり；Ｒ⁸はＨまたはＣＯＲ⁹であり；Ｒ⁹は炭素数が１〜４のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、炭素数が１〜４のアルキル-アリール基または炭素数が１〜４のアルキル-ヘテロアリール基であり；Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同じであっても異なっていてもよく、それぞれＨ、（Ｒ¹²で置換されていてもよい）炭素数が１〜６のアルキル基、（Ｒ¹²で置換されていてもよい）アリール基、（Ｒ¹²で置換されていてもよい）炭素数が１〜６のアルキル-アリール基、（Ｒ¹²で置換されていてもよい）ヘテロアリール基、（Ｒ¹²で置換されていてもよい）炭素数が１〜６のアルキル-ヘテロアリール基、（Ｒ¹² で置換されていてもよい）炭素数が３〜６のシクロアルキル基、（Ｒ¹²で置換されていてもよい）炭素数が１〜６のアルキル-炭素数が３〜６のシクロアルキル基、（Ｒ¹²で置換されていてもよい）炭素数が４〜６のヘテロシクロアルキル基または（Ｒ¹²で置換されていてもよい）炭素数が１〜４のアルキル-炭素数が４〜６のヘテロシクロアルキル基であり；Ｒ¹²はＳＯ₂Ｒ⁹、ＳＯ₂(ＮＲ³)₂（ここで各Ｒ³は同じでも異なっていてもよい）、ＳＲ⁸、ＣＯＲ¹³、Ｎ(Ｒ³)₂（ここで各Ｒ³は同じでも異なっていてもよい）、ＮＲ³Ｒ¹⁴、ＯＲ³、フタリミド基または式〔式中、ｐおよびｑはそれぞれ０または１であり、同じまたは異なっていてもよい：ＲおよびＳはそれぞれまたＣＨはＮであり、同じまたは異なっていてもよい；ＷはＯ、Ｓ(Ｏ)_n（ここでｎ＝０〜２）またはＮＲ¹⁵；ＺはＨまたはＣ_0-4アルキル-Ｒ¹⁸であり、環の任意の可能な位置に付いていてもよい〕の基であり；Ｒ¹³はＯＲ²⁰、Ｎ(Ｒ³)₂（各Ｒ³は同じでも異なっていてもよい）、炭素数が１〜４のアルキル基、アリール基、炭素数が１〜４のアルキル-アリール基、ヘテロアリール基または炭素数が１〜４のアルキル-ヘテロアリール基；Ｒ¹⁴はＲ⁷で定義したいずれかの基またはＣＯＲ¹⁶であってもよく；Ｒ¹⁵は、Ｈ、炭素数が１〜４のアルキル基、ＣＯＲ⁹、ＣＯ₂Ｒ¹⁹、ＣＯＮ(Ｒ³ )₂（各Ｒ³は同じでも異なっていてもよい）またはＳＯ₂Ｒ⁹；Ｒ¹⁶は炭素数が１〜４のアルキル-Ｒ¹⁷；Ｒ¹⁷はＣＯ₂Ｒ⁴、ＣＯＮ(Ｒ³)₂（各Ｒ³は同じでも異なっていてもよい）、Ｎ( Ｒ³）₂（各Ｒ³は同じでも異なっていてもよい）またはＳＯ₂Ｒ⁹または式で表される基：Ｒ¹⁸はＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮ(Ｒ³)₂（各Ｒ³は同じでも異なっていてもよい）、Ｎ( Ｒ³)₂（各Ｒ³は同じでも異なっていてもよい）、ＮＨＣＯ₂Ｒ¹⁹、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁹ 、ＮＨＣＯＮＨＲ⁹またはＮＨＣＯＲ⁹；Ｒ¹⁹は炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が１〜４のアルキル-アリール基または炭素数が１〜４のアルキル-テロアリール基；およびＲ²⁰はＨ、炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が１〜４のアルキル-アリール基または炭素数が１〜４のアルキル-ヘテロアリール基；およびこれらの塩、溶媒和物および水和物〕で表される化合物。２．Ｒ¹が炭素数が１〜６のアルキル基または炭素数が１〜６のアルキル-ＡＲ³ 、炭素数が１〜６のアルキルＣＯＲ²または炭素数が１〜６のアルキルアリール基；Ｒ²がＯＲ⁴またはＮ(Ｒ⁴)₂であり；Ｒ³がＯまたはＳ(Ｏ)_0-2；Ｒ⁴がＨまたは炭素数が１〜４のアルキル基であり；Ｒ⁵が（Ｒ⁶で置換されていてもよい）アリール基または（Ｒ⁶で置換されていてもよい）ヘテロアリール基であり；Ｒ⁶がＡＲ³またはアリール基であり；Ｒ⁹が炭素数が１〜４のアルキル基またはアリール基であり；Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が同じまたは異なっており、それぞれＨまたは（Ｒ¹²で置換されていてもよい）炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数が１〜６のアルキルアリール基または炭素数が１〜６のアルキルヘテロアリール基であり；Ｒ¹²がＣＯＲ¹³、フタリミド基、スクシンイミド基または３,４,４-トリメチルヒダントイン；Ｒ¹³がＯＲ²⁰またはＮ(Ｒ³)₂であり；Ｒ²⁰がＨまたは炭素数が１〜４のアルキル基である；のいずれかひとつまたはそれ以上が適応される請求項１に記載の化合物。３． (Ｓ)-Ｎ-〔２-アセチルメルカプト-５-フタリミド〕ペンタノイル-１-(４ -メトキシフェニル)-３-(メチルチオ)-１-オキソ-(２Ｒ)-プロピルアミン、 (Ｓ)-Ｎ-〔２-アセチルメルカプト-５-フタリミド〕ペンタノイル-１-(４-メトキシフェニル)-４-メチル-１-オキソ-(２Ｒ)-ペンチルアミン、２-(アセチルメルカプト)アセチル-１-(４-メトキシフェニル)-３-(メチルチオ)-１-オキソ-(２Ｒ)-プロピルアミン、２-(アセチルメルカプト)アセチル-１-(４-メトキシフェニル)-４-メチル-１- オキソ-(２Ｒ)-ペンチルアミン、 (Ｓ)-Ｎ-〔２-メルカプト-５-フタリミド〕ペンタノイル-１-(４-メトキシフェニル)-３-(メチルチオ)-１-オキソ-(２Ｒ)-プロピルアミン、 (Ｓ)-Ｎ-〔２-メルカプト-５-フタリミド〕ペンタノイル-１-(４-メトキシフェニル)-４-メチル-１-オキソ-(２Ｒ)-ペンチルアミン、２-メルカプトアセチル-１-(４-メトキシフェニル)-３-(メチルチオ)-１-オキソ-(２Ｒ)-プロピルアミン、２-メルカプトアセチル-１-(４-メトキシフェニル)-４-メチル-１-オキソ-(２Ｒ)-ペンチルアミン、からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。４．単一エナンチオマーまたはジアステレオマーの形である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。５．請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、および医薬として許容される希釈剤またはキャリアを含んでなる治療用医薬組成物。６．マトリックスメタロプロテナーゼに関係する症状またはＴＮＦαまたはＬ- セレクチンシェッダーゼ（L-selectin sheddase）により媒介される症状を治療または予防する医薬を製造するための請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の利用。７．症状が癌、炎症および炎症性疾患、組織退化、歯根膜疾患、眼科的病気、内科的疾患、熱病、心臓血管作用、出血、凝血および急性位相応答、悪液質、拒食症、急性感染、ＨＩＶ感染、ショック症状、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、再還流傷害、髄膜炎および偏頭痛から選ばれる請求項６に記載の利用。８．症状が、腫瘍成長、血管形成、腫瘍侵入および広がり、転移、悪性腹水および悪性胸膜滲出から選ばれる請求項６に記載の利用。９．症状が、脳虚血、虚血性心臓疾患、リウマチ性関節炎、骨関節炎、骨粗しよう症、喘息、多発硬化、神経退化、アルツハイマーアテローム硬化症、卒中、脈管炎、限局性回腸炎および潰瘍性大腸炎から選ばれる請求項６に記載の利用。１０．症状が、角膜潰瘍、網膜炎および外科創傷の治癒から選ばれる請求項６に記載の利用。１１．症状が、乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性潰瘍および表皮水庖症から選ばれる請求項６に記載の利用。１２．症状が、歯根膜炎および歯ぎん炎から選ばれる請求項６に記載の利用。１３．症状が、鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹および過敏症から選ばれる請求項６に記載の利用。１４．症状が、再狭窄、うっ血性心不全、子宮内膜症、アテローム硬化症および内部硬化症から選ばれる請求項６に記載の利用。