JP2000509070A

JP2000509070A - ２，６―ジアルキル―４―シリル―フェノールを使用して血管細胞接着分子―１を阻害する方法および慢性炎症性疾患を治療する方法

Info

Publication number: JP2000509070A
Application number: JP9538865A
Authority: JP
Inventors: ライト，ポール・エス; ブツシユ，ステイーヴン・ジエイ
Original assignee: ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド
Priority date: 1996-04-30
Filing date: 1997-03-12
Publication date: 2000-07-18
Also published as: WO1997040837A1; AR006891A1; EP0910384A1; AU2209097A; NO985040L; KR20000065102A; CA2252869A1; CN1216921A; NO985040D0; BR9709189A; JP2008088183A; ZA973571B; IL126744A0

Abstract

(57)【要約】式（１）〔式中、 R₁、R₂、R₃およびR₄は、それぞれ独立して、C₁〜C₆アルキル基であり；Ｚは、チオ、オキシまたはメチレン基であり；Ａは、C₁〜C₄アルキレン基であり；R₅は、C₁〜C₆アルキルまたは−(CH₂)_n−(Ar)（式中、ｎは整数０、１、２または３でありそしてArは、置換されていないかまたはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、塩素、弗素またはC₁〜C₆アルキルからなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されているフェニルまたはナフチルである）である〕の化合物の有効量を患者に投与することからなるVCAM−１を阻害しそして慢性炎症性疾患を治療するのに有用な方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 2,6−ジアルキル−４−シリル−フェノールを使用して血管細胞接着分子−１を阻害する方法および慢性炎症性疾患を治療する方法発明の背景血管細胞接着分子−１（VCAM−１）および細胞間接着分子−１（ICAM−１）は、例えばインターロイキン−１（IL−１）、インターロイキン−４（IL−４）および腫瘍壊死因子−α(TNF−α)のようなサイトカインによって血管内皮および平滑筋細胞においてアップレギュレート（upregulate）される免疫グロブリンスーパーファミリーの接着分子である。適当なインテグリンカウンター受容体との相互作用によって、VCAM−１およびICAM−１は、炎症応答における白血球の接着および経内皮移動を仲介する。VCAM−１および（または）ICAM−１の阻害剤は、喘息、リウマチ様関節炎および自己免疫糖尿病を包含する多数の型の慢性炎症性疾患に対する治療に使用される。例えば、VCAM−１およびICAM−１の発現が、喘息において増加されるということが知られている。Pilewski J．M．等、Am ．J． Respir．Cell．Mol．Biol. 12、１−３（1995）；Ohkawara Y．等、Am ．J．Resp ir．Cell．Mol．Biol. 12、４−12(1995)。さらに、VCAM−１およびICAM−１に対するインテグリン受容体（それぞれ、VLA−４およびLFA−１）のブロッキングは、アレルギー気道応答のオバルブミン−感作ラットモデルにおいて、初期および後期の応答の両方を抑制する。Rabb H．A．等、Am ．J．Respir．Care Med. 14 9、1186−1191（1994）。さらに、VCAM−１は、またリウマチ様関節炎および自己免疫糖尿病のような他の慢性炎症性疾患におけるメディエータとして関与する。例えば、リウマチ様滑膜の微小血管系において、VCAM−１を包含する内皮接着分子の増加された発現がみられる。Koch，A．E．等、Lab ．Invest. 64、313−322（1 991）；Morales−Ducret，J．等、Immunol. 149、1421−1431（1992）。VCAM− １またはそのカウンター受容体VLA−４に対して向けられた中和抗体は、自発的に疾患を発生するマウスモデル(NODマウス)における糖尿病の開始期を遅延することができる。Yang，X．D．等、Proc ．Natl．Acad．Sci. USA 90，10494−1049 8（1993）；Burkly，L．C．等、Diabetes 43、523−534（1994）；Baron，J．L ．等、J ．Clin．Invest. 93、1700−1708（1994）。VCAM−１に対するモノクローナル抗体は、また、同種移植片拒絶の動物モデルにおいて有利な作用を有することができ、VCAM−１発現の阻害剤を、移植片拒絶の阻止に利用することができるということを、示唆している。Orocz，C．G．等、Immunol ．Lett. 32、7−12( 1992)。 VCAM−１は、膜結合した形態としておよび可溶性形態として、細胞によって発現される。可溶性形態のVCAM−１は、試験管内において血管内皮細胞の走化性を誘発しそしてラットの角膜における脈管形成応答を刺激することが証明されている。Koch，A．E．等、Nature 376、517−519(1995)。可溶性VCAM−１の発現の阻害剤は、腫瘍生長および転移を包含する強力な脈管形成成分を有する疾患の処置において有望な治療価値を有している。Folkman，J．およびShing，Y. ，J．Biol ．Chem. 10931−10934(1992)。 VCAM−１およびICAM−１の両方に対するプロモーターが、クローン化されそして特徴づけられている。例えば、両方のプロモーターは、転写因子NF−kBを結合することのできる複合DNA配列要素を含有する。Iademarco，M．F．等、J ．Biol ．Chem. 267、16323−16329（1992)；Voraberger，G．等、J ．Immunol. 147，27 77−2786（1991)。転写因子のNF−kBファミリーは、炎症の部位内でアップレギュレートされたいくつかの遺伝子の調節における中心である。転写因子としてのNF−kBの活性化は、細胞質における阻害サブユニットIkBからの解離にかかわる。NF−kBサブユニットは、核に転座し、特異的なDNA配列要素に結合しそしてVCAM−１およびICAM−１を包含するいくつかの遺伝子の転写を活性化する。Collins T．等、Lab ．Invest. 68、499−508(1 993)。 VCAM−１遺伝子発現の調節は、特異的還元−酸化(redox)感受性の転写または転写後調節因子による酸化ストレスと関連しているものと仮定されている。抗酸化剤ピロリジンジチオカルバメートおよびＮ−アセチルシスティンは、血管内皮細胞におけるVCAM−１（ICAM−１でない）のサイトカイン−誘発発現を阻害する。Mauri N．等、J ．Clin．Invest. 92、1866−1874（1993）。これは、抗酸化剤によるVCAM−１の阻害は、ICAM−１発現の調節に関与しない若干の追加的な因子に関係があることを示す。 2,6−ジアルキル−４−シリル−フェノールは、Parker等によって1992年10月1 3日発行の米国特許第5,155,250等に抗アテローム性動脈硬化剤として開示されている。さらに、2,6−ジアルキル−４−シリル−フェノールが、1995年6月15日公開のPCT国際公開No．WO 95／15760に血清コレステロール低下剤として開示されている。 VCAM−１の放出を抑制しそしてVCAM−１の仲介作用を処置することは有用である。また、杭炎症性ステロイドおよび非ステロイド抗炎症剤の使用に付随することが知られている同時に生ずる副作用を生ずることなくVCAM−１炎症を抑制または処置することも有用である。発明の要約式〔式中、 R₁、R₂、R₃およびR₄は、それぞれ独立して、C₁〜C₆アルキル基であり；Ｚは、チオ、オキシまたはメチレン基であり；Ａは、C₁〜C₄アルキレン基であり； R₅は、C₁〜C₆アルキルまたは−(CH₂)_n−(Ar)（式中、ｎは整数０、１、２または３であり；そしてArは、置換されていないかまたはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、塩素、弗素またはC₁〜C₆アルキルからなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されているフェニルまたはナフチルである）である〕に相当する化合物は、VCAM−１のサイトカイン−誘発発現を阻害するために使用することができるということが見出された。このような化合物は、VCAM−１を阻害するために；VCAM−１仲介作用を阻害または処置するために；およびVCAM−１仲介炎症を阻害または処置するために患者に投与することができる。化合物は、慢性炎症、喘息、リウマチ様関節炎および自己免疫糖尿病のような状態におけるVCAM− １仲介作用を阻害または処置するために投与することができる。図面の簡単な説明図１は、生体内でのウサギの大動脈におけるLPS誘発VCAM−１発現に対する2,6 −ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチルフェニルシリル)メチルチオ〕フェノール（ MDL 29,353）の作用を示す。データは、抗−ウサギVCAM−１抗体で免疫染色することにより測定した大動脈表面内皮発現VCAM−１の％として表示される。発明の詳細な説明本明細書中において使用される“C₁〜C₆アルキル”なる用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状、分枝鎖状または環状の配置の飽和のヒドロカルビル基を意味する。この用語の範囲には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２ブチル、第３ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルなどが包含される。同様に、“C₁〜C₄アルキレン”なる用語は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状の配置の飽和のヒドロカルビルジイル基を意味する。この用語の範囲には、メチレン、1,2−エタン−ジイル、1,1−エタン−ジイル、1,3− プロパン−ジイル、1,2−プロパン−ジイル、1,3−ブタン−ジイル、1,4−ブタン−ジイルなどが包含される。 R₅が−(CH₂)_n−(Ar)基である場合においては、“−(CH₂)_n−”部分は、直鎖状配置の飽和のヒドロカルビルジイル基を示す。“ｎ”は、整数０、１、２または３として定義される。すなわち、部分“−(CH₂)_n−”は、単一の結合、メチレン、1,2−エタンジイルまたは1,3−プロパンジイルを示す。“−(Ar)”部分は、置換されたまたは置換されていないフェニルまたはナフチル基として定義されるアリール基を示す。−(Ar)部分が置換されたアリールである場合においては、フェニルまたはナフチルは、水素原子により占有されている何れかの位置において１〜３個の置換分を有することができる。置換分は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、塩素、弗素およびC₁〜C₆アルキル基からなる群から選択される。特に“− (CH₂)_n−(Ar)”の用語の範囲には、フェニル；ナフチル；フェニルメチル；フェニルエチル：3,4,5−トリヒドロキシフェニル；3,4,5−トリメトキシフェニル； 3,4,5−トリエトキシフェニル；４−クロロフェニル；４−メチルフェニル；3,5 −ジ−第３ブチル−４−ヒドロキシフェニル；４−フルオロフェニル；４−クロロ−１−ナフチル；２−メチル−１−ナフチルメチル；２−ナフチルメチル；４−クロロフェニルメチル；４−第３ブチルフェニル、４−第３ブチルフェニルメチルなどが包含される。式（１）の化合物は、公知のそして当業者により認められている操作および技術を利用して製造することができる。Ｚが硫黄または酸素である式（１）の化合物を製造する一般的合成スキームは、スキームＡに記載する通りである。スキームＡにおいて、とくにことわらない限り、置換分はすべて上述した通りである。スキームＡＺ’＝ＳまたはＯＸ＝塩素、臭素または沃素一般に、構造１ａのフェノールは、適当な非プロトン性溶剤、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中においてまたは水性溶剤、例えば水／２−ブタノン中において、構造２の適当な2,6−ジアルキル −４−メルカプトフェノールまたは2,6−ジアルキルヒドロキノン（または適当に保護された誘導体）を、非求核塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムおよび構造３の適当なハロアルキレンシラン、例えば適当なクロロアルキレンシランと反応させることによって製造することができる。スキームＡに記載した一般的合成操作に使用される出発物質は、当業者によって容易に入手される。例えば、Ｚが硫黄である式（１）の種々の化合物に対するある種のフェノール出発物質、例えば2,6−ジ−第３ブチル−４−メルカプトフェノールは、米国特許第3,576,883号、米国特許第3,952,064号、米国特許第3,479,407号および日本特許出願73−28425に記載されている。また、式（１）の種々の化合物に対するシリル出発物質、例えば（トリメチルシリル）−メチルアイオダイド、（トリメチルシリル）メチルブロマイド、（トリメチルシリル）メチルクロライド、（１−クロロプロピル）トリメチルシランは、Synthesis ４、318−319（1988）およびJ ．Am．Chem．Soc. 105、5665−5675（1983）に記載されている。適当なシランを製造する他の方法は、グリニヤール反応を包含する。例えば４−ブロモアニソールを、マグネシウム金属と反応させてグリニヤール試薬を形成させそしてこの試薬をクロロジメチルクロロメチルシランと反応させてクロロメチルジメチル−４−メトキシフェニルシランを得る。グリニヤール試薬あるいはまた、アニソールを、ｎ−ブチルリチウムとの反応によってリチウム化しそして形成されたリチウム化合物をクロロジメチルクロロメチルシランと反応させてクロロメチルジメチル−２−メトキシフェニルシランを得ることができる。構造２の化合物の１−フェノール官能を、反応条件下で構造３の化合物と反応させる場合においては、構造２の化合物の１−フェノール官能は、当該技術においてよく知られそして認められている標準フェノールブロッキング剤でブロックすることができる。特定のブロッキング基の選定および利用は、当業者によく知られている。一般に、次の合成工程の間問題のフェノールを十分に保護しそして所望の生成物の分解を起こさない条件下で容易に除去することのできるブロッキング基を、選定しなければならない。適当なフェノール保護基の例は、エーテル、例えばメトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロ−ピラニル、ｔ−ブチルおよびベンジル、シリルエーテル、例えばトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル、エステル、例えばアセテートおよびペンゾエート、カーボネート、例えばメチルカーボネートおよびベンジルカーボネート、ならびにスルホネート、例えばメタンスルホネートおよびトルエンスルホネートである。 R₁およびR₂がそれぞれｔ−ブチルである場合においては、スキームＡの反応は、１−フェノール官能のブロッキングなしに有利に実施することができる。以下の実施例は、スキームＡに記載したような典型的な合成を示す。これらの実施例は、例示のためのものであって如何なる点においても本発明の範囲を限定するものでないということは理解されるべきである。以下の用語は、以下に示した意義を有す。“ｇ”はグラムを意味し、“mmol”は、ミリモルを意味し、“ml”はミリリットルを意味し、“bp”は沸点を意味し、“℃”は摂氏度を意味し、“mmHg”は水銀のミリメーターを意味し、“mp”は融点を意味し、 “mg”はミリグラムを意味し、“μＭ”はミクロモルを意味し、“μｇ”はミクログラムを意味する。実施例１ 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチルフェニルシリル)メチルチオ〕フェノール（MDL 29,353） 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール(2.4ｇ、10ミリモル)、炭酸カリウム(1.4ｇ、10ミリモル)、クロロメチルジメチルフェニルシラン(1.9ｇ、1 0ミリモル)およびジメチルホルムアミド（50ml）を、混合しそしてアルゴン雰囲気下で室温で一夜撹拌した。混合物を、氷水でうすめそしてエチルエーテルで抽出した。エーテル層を水、それからブラインで洗浄し、フルオロシル−Na₂SO₄を通して濾過しそして蒸発して、オレンジ色の油（3.5ｇ）を得た。生成物を、はじめに蒸留（0.1mmHgにおいて沸点160〜170℃）し、それからシリカゲルクロマトグラフィー処理（CCl₄：CHCl₃／１：１）することによって精製して、明るい黄色の油として標記化合物を得た。この油は、徐々に結晶化して、白色のワックス状の固体（2.3ｇ、59％）を得た。分析値：C₂₃H₃₄OSSiに対する計算値：C 71.44；H 8.86；S 8.29。実測値：C 7 1.14；H 8.86；S 7.98。実施例２ 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(トリメチルシリル)メチルチオ〕フェノール（MDL 28,235） 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール(2.4ｇ、10ミリモル)、炭酸カリウム(1.4ｇ、10ミリモル)、およびジメチルアセトアミド(50ml)を混合しそしてアルゴン雰囲気下室温で撹拌した。クロロメチルトリメチルシラン(1.3ｇ、 10ミリモル)を、加えそして一夜撹拌した。蒸気浴上で２時間加温し、冷却しそして水でうすめた。エチルエーテルで抽出し、乾燥し、蒸発して明るい黄色の固体（2.8ｇ）を得そして再結晶（CH₃CN）して、標記化合物1.1ｇ（34％）を得た。融点100〜101℃。分析値：C₁₈H₃₂OSSiに対する計算値：C 66.60；H 9.88；S 9.88。実測値：C 6 6.83；H 10.05；S 9.91。実施例３ 2,6−ジメチル−４−〔(トリメチルシリル)メチルオキシ〕フェノール 2,6−ジメチルヒドロキノン(1.4ｇ、10ミリモル)、炭酸カリウム（1.4ｇ、10 ミリモル）、クロロメチルトリメチルシラン（1.9ｇ、10ミリモル）およびジメチルホルムアミド（50ml）を、混合した。反応が完了するまで、不活性雰囲気下室温で撹拌した。混合物を、氷水でうすめそしてエチルエーテルで抽出した。エーテル層を、水、それからブラインで洗浄しそしてフルオロシル−Na₂SO₄を通して濾過した。蒸発して標記化合物を得そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。実施例４ 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(４−クロロフェニルジメチルシリル)メチルオキシ〕フェノール（MDL 104,280）アセトニトリル（200ml）中の2,6−ジ−ｔ−ブチルベンズヒドロキノン（13.7 ｇ、61.6ミリモル）、炭酸カリウム(9.4ｇ、68ミリモル)、クロロメチル(４−クロロフェニル)ジメチルシラン(14.9ｇ、68ミリモル)および触媒量の沃化カリウムを、Ｎ₂下で３日間還流した。固体を濾去しそして蒸発した。酢酸エチルに再溶解しそして水、それからブラインで洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして蒸発した。得られたオレンジ色の油は、0.1mmHgにおいて135℃まで蒸溜して低沸点不純物を除去し次いで生成物(0.1mmHgで沸点℃)を蒸溜することにより精製することができる。放置によって結晶化した生成物を、ヘキサンから再結晶して、微細な白色の針状物質(7.4ｇ、収率27％)を得ることができる。融点102〜105 ℃。分析値：C₂₃H₃₃ClO₂Siに対する計算値：C 68.20；H 8.21。実測値：C68.39：H 8.13。 NMR(CDCl₃)：7.53(d,2H,J 8.3)，7.34(d,2H,J8.3)，6.79(s,2H)，4.73(s，1H) ，3.71(s,2H)，1.42(s,18H)，0.41(s,6H) 実施例５ 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−４−フルオロフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール（MDL 104,389）アセトニトリル（150ml）中の2,6−ジ−ｔ−ブチルベンズヒドロキノン（10.0 ｇ、45ミリモル）、炭酸カリウム(6.2ｇ、45ミリモル)、およびジメチル（４− フルオロフェニル）ヨードメチルシラン（13.2ｇ、45ミリモル）を、窒素下で３日間還流した。固体を濾去しそして蒸発した。酢酸エチルに再溶解しそして水、それからブラインで洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして蒸発して非常に淡黄色の油を得た。この油は放置によって結晶化する。この物質を、メタノールから再結晶して、白色の結晶性の固体（5.9ｇ、収率34％）を得ることができた。融点90〜93℃。分析値：C₂₃H₃₃FO₂Siに対する計算値：C 71.09；H 8.86。実測値：C70.96；H8 .58。 NMR(CDCl₃)：7.58(dd,2H,J8.5，6.2)，7.10-7.04(m,2H)，6.80(s,2H)， 4.73(s,1H)，3.71(si,2H)，1.43(s,18H)，0.41(s,6H) 実施例６ 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチルフェニルシリル)メチルオキシ〕フェノール（MDL 103,902）アセトニトリル（125ml）中の2,6−ジ−ｔ−ブチルベンズヒドロキノン（5.43 ｇ、24.4ミリモル）、炭酸カリウム(3.7ｇ、26.8ミリモル)およびジメチル(ヨードメチル)フェニルシラン（7.4ｇ、26.8ミリモル）を、N₂下で一夜還流した。固体を濾去しそして蒸発した。酢酸エチルに再溶解しそして水、それからブラインで洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして蒸発した。得られたオレンジ色の油は、0.1mmHgにおいて135℃まで蒸溜して低沸点不純物を除去し次いで生成物(0.1mmHgにおいて沸点155〜165℃)を蒸溜することによって精製することができる。放置によって結晶化した生成物は、メタノールから再結晶して白色の固体(5.8ｇ、収率64％)を得ることができる。融点82〜83℃、分析値：C₂₃H₃₄O₂Siに対する計算値：C 74.54；H 9.25。実測値：C 74.51；H 9.28。 NMR(CDCl₃)：7.64-7.58(m,2H)，7.42-7.32(m,2H)，6.80(s,2H)，4.72(s,1H)， 3.73(s,2H)，1.42(s,18H)，0.42(s,6H) 実施例７ 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−４−メトキシフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール（MDL 105,074）アセトニトリル（200ml）中の2,6−ジ−ｔ−ブチルベンズヒドロキノン（13.7 ｇ、61.1ミリモル）、炭酸カリウム（9.4ｇ、68ミリモル)、クロロメチル(ジメチル)−４−メトキシフェニルシラン（14.6ｇ、68ミリモル）および触媒量の沃化カリウムを、N₂下で３日間還流した。固体を濾去しそして蒸発した。酢酸エチルに再溶解しそして水、それからブラインで洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして蒸発した。得られたオレンジ色の油は、0.1mmHgにおいて1 35℃まで蒸溜して低沸点の不純物を除去し次いで生成物(0.1mmHgにおいて沸点15 5〜165℃)を蒸溜することによって精製することができる。放置によって結晶化した生成物を、ヘキサンから再結晶して白色の固体（4.9ｇ、収率19％）を得ることができる。融点122〜123℃。分析値：C₂₄H₃₆O₃Siに対する計算値：C 71.95；H 9.06。実測値：C 71.80；H 9.00。 NMR(CDCl₃)：7.53(d,2H,J 8.6)，6.93(d,2H,J 8.6)，6.80(s,2H)，4.71(s,1H) ，3.81(s,3H)，3.70(s,2H)，1.42(s,18H)，0.39(s,6H) 実施例８ 2,6−ジメチル−４−〔(ジメチルフェニルシリル)メチルオキシ〕フェノール（M DL 103,719）アセトニトリル(150ml)中の2,6−ジメチルヒドロキノン(10.0ｇ、72.4ミリモル)、炭酸カリウム（10.0ｇ、72.4ミリモル）およびジメチル（クロロメチル）フェニルシラン（13.4ｇ、72.4ミリモル）を、アルゴン下で72時間還流した。混合物を、冷却しそして水でうすめそしてエーテルで抽出した。油を、0.1mmHgにおいて145〜160℃で蒸溜して明るい黄色の油4.9ｇを得た。分析値：C₁₇H₂₂O₂Siに対する計算値：C 71.28；H 7.74。実測値：C 71.27；H 7.74。実施例９２−ｔ−ブチル−６−メチル−４−〔(ジメチルフェニルシリル)メチルチオ〕フェノール（MDL 104,518）イソプロパノール（150ml）中の２−ｔ−ブチル−６−メチル−４−メルカプトフェノール（11.8ｇ、60.1ミリモル）、重炭酸カリウム（6.0ｇ、11.8ミリモル）およびジメチル（クロロメチル）フェニルシラン（11.1ｇ、60.1ミリモル）を、アルゴン下で24時間還流した。混合物を、冷却しそして水でうすめそしてエーテルで抽出した。エーテル層を、蒸発乾固して油21.9ｇを得た。この油を145〜160℃(0.1mmHg)で蒸溜して、明るい黄色の油5.5ｇを得た。分析値：C₂₀H₂₈OSSiに対する計算値：C 69.71；H 8.19。実測値：C 69.76；H 8.20。実施例 10 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−２−メトキシフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール（MDL 104,036）クロロメチルジメチル(２−メトキシ)フェニルシラン（27.2ｇ、0.127モル）、沃化ナトリウム(19ｇ、0.127モル)およびアセトニトリル(350ml)の混合物を、 28時間加熱還流した。混合物を周囲温度に冷却しそして2,6−ジ−ｔ−ブチル−1 ,4−ヒドロキノン(31.5ｇ、0.14モル)および炭酸カリウム（20.8ｇ、0.15モル）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下で７日間還流した。混合物を冷却し、水（40 0ml）および酢酸エチル（400ml）に注加しそして有機層を分離した。有機層を蒸発しそして残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ-処理（９／１のヘキサン／酢酸エチル）した。クロマトグラフィー処理した生成物を、メタノールから再結晶して、白色の固体として生成物（15.6ｇ、31％）を得た。分析値：C₂₄H₃₆O₃Siに対する計算値：C 71.95；H 9.06。実測値：C 71.84；H 9.05。実施例 11 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−２．５−ジメトキシフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール（MDL 103,016）シランとしてクロロメチルジメチル−2.5−ジメトキシ−フェニルシラン（14 ｇ、57ミリモル）を使用して上記化合物に対すると同様にして製造して、白色の固体を得た。融点103〜104℃ 分析値：C₂₅H₃₈O₄Siに対する計算値：C 69.72；H 8.89。実測値：C 69.71；H 8.72。実施例 12 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−２，３−ジメトキシフェニルシリル) メチルオキシ〕フェノール（MDL 108,750）シランとしてクロロメチル(ジメチル)−2,3−ジメトキシフェニルシラン（11. 3ｇ、46ミリモル）を使用して上述したようにして製造して、白色の固体を得た。融点94.5〜96℃ 分析値：Ｃ₂₅H₃₈O₄Siに対する計算値：C 69.72；H 8.89。実測値：C 69.84；H 8.91。実施例 13 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチル−４−ｔ−ブチルフェニルシリル)メチルオキシ〕フェノール（MDL 106,630）シランとして４−ｔ−ブチルフェニルクロロメチルジメチルシラン(6.2ｇ、25 .7ミリモル）を使用して上述したようにして製造して、白色の固体として生成物を得た。融点114〜115℃ 分析値：C₂₇H₄₂O₂Siに対する計算値：C 76.00；H 9.92。実測値：C 75.94；H 10.13。実施例 14 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ベンジルジメチルシリル)メチルオキシ〕フェノール（MDL 107,411）シランとしてベンジルクロロメチルジメチルシラン（7.13ｇ、35.9ミリモル）を使用して上述したようにして製造して、白色の固体として生成物を得た。融点 76〜77℃ 分析値：C₂₄H₃₆O₂Siに対する計算値：C 74.95；H 9.43。実測値：C 74.94；H 9.36。実施例 15 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−ｐ−メトキシベンジルシリル）メチルオキシ〕フェノール（MDL 108,816）工程ａ：ジメチル−ｐ−メトキシベンジル−クロロメチルシランの製造して、窒素下で一夜撹拌した。この“活性化された”マグネシウムを乾燥THF（1 00ml）に懸濁しそして沃素の結晶を加えた。おだやかな還流を維持するような速度で、この懸濁液に、THF（400ml）中のｐ−メトキシベンジルブロマイド(80.8 ｇ、0.4モル)の溶液を加えた。添加完了時に、殆どすべてのマグネシウムが消費されるまで、撹拌をつづけた(〜２時間)。THF（200ml）中のジメチルクロロメチルクロロシラン（52.7ml、0.4モル）の溶液を、滴加しそして混合物を、室温で一夜撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム(500ml)でクエンチしそして室温で撹拌(〜２時間)した。沈殿したマグネシウム塩を濾過しそしてエーテル(300ml)でうすめた。有機相を分離し、水(３×250ml)、飽和水性塩化ナトリウム(３×250ml)で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして蒸発した。得られた褐色の油を蒸溜によって精製して標記化合物を得た。収率55％。沸点５mmHgにおいて110〜115℃ 分析値：C₁₀H₁₅ClOSiに対する計算値：C 55.93；H 7.15。実測値：C 55.40；H 7.15。工程ｂ：2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチル−ｐ−メトキシベンジルシリル )メチルオキシ〕フェノール（MDL 108,816）の製造アセトニトリル(250ml)中のジメチル−ｐ−メトキシベンジル−クロロメチルシラン(28ｇ、0.13モル)、沃化ナトリウム(0.5ｇ、触媒量)、2,6−ジ−ｔ−ブチルベンズヒドロキノン(23ｇ、0.1モル）および炭酸セシウム(32ｇ、0.1モル)の混合物を、還流下で６日間加熱し、冷却しそして水／酢酸エチル(それぞれ400ml )の混合物に注加した。有機層を単離し、乾燥し、蒸発しそして残留物を、クーゲルロール装置中で110℃（0.1mm）で３時間そして140〜160℃でさらに２時間加熱した。残留物を、放置することにより固化させて、ワックス状の固体として生成物（20.9ｇ、39％）を得た。融点58〜60℃ 分析値：C₂₅H₃₈O₃Siに対する計算値：C 72.41；H 8.87。実測値：C 70.29；H 8.96。実施例１〜14において上述した操作と同様な操作によって、次の化合物を製造することができる。 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(トリエチルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジエチルフェニルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(トリプロピルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジプロピルフェニルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(トリイソプロピルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジイソプロピルフェニルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(トリブチルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジブチルフェニルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(トリイソブチルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジイソブチルフェニルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(トリ−ｔ−ブチルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジ−ｔ−ブチルフェニルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−メチル−４−〔(トリメチルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−メチル−４−〔(ジメチルフェニルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−メチル−４−〔(ジブチルフェニルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−メチル−４−〔(トリ−ｔ−ブチルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−メチル−４−〔(ジ−ｔ−ブチルフェニルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−エチル−４−〔(トリメチルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−エチル−４−〔(ジメチルフェニルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−エチル−４−〔(トリ−ｔ−ブチルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−エチル−４−〔(ジ−ｔ−ブチルフェニルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−プロピル−４−〔(トリメチルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−プロピル−４−〔(ジメチルフェニルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−イソプロピル−４−〔(トリメチルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−イソプロピル−４−〔(ジメチルフェニルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−ブチル−４−〔(トリメチルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−ブチル−４−〔(ジメチルフェニルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジメチル−４−〔(トリメチルシリル)メチルオキシ〕フェノール 2,6−ジメチル−４−〔(ジメチルフェニルシリル)メチルオキシ〕フェノール 2,6−ジブチル−４−〔(トリエチルシリル)メチルオキシ〕フェノール 2,6−ジブチル−４−〔(ジエチルフェニルシリル)メチルオキシ〕フェノール 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(トリメチルシリル)メチルオキシ〕フェノール 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチルフェニルシリル)メチルオキシ〕フェノール。Ｚがメチレンである式１の化合物を製造する一般的合成スキームは、スキームＢに記載する通りである。特にことわらない限り、置換分は、すべて上述した通りである。スキームＢ工程ａ一般に、構造１ｂのフェノールは、スキームＢによって、２工程の方法で製造することができる。工程ａにおいては、構造３の適当なハロアルキレンシランを、適当な非プロトン性溶剤、例えばエチルエーテル中でマグネシウム金属と反応させてマグネシウムハライド塩を形成させる。それから、このマグネシウムハライド塩（グリニヤール試薬）を、構造４の適当な3,5−ジアルキル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(または適当に保護された誘導体)と反応させて、構造５のアルコールを得る。工程ｂにおいては、当該技術においてよく知られそして認められている種々の還元技術および操作によって、構造５のアルコールを還元して構造１ｂの所望のフェノールを得ることができる。例えば、構造５のアルコールを、Birch還元により、それを液体アンモニア中でナトリウムと反応させることによって、還元することができる。スキームＢに記載された一般的合成操作に使用される出発物質は、容易に入手することができるかまたは標準技術および操作によって容易に製造することができる。望ましくない副反応を防止することが必要である場合は、スキームＢにおける構造４の3,5−ジアルキル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドの１−フェノール官能は、グリニヤール反応の前に、スキームＡにおいて上述したような標準フェノールブロッキング剤でブロックすることができる。以下の実施例は、スキームＢに記載したような典型的な合成を示す。この実施例は、単に例示でありそして如何なる点においても本発明の範囲を限定するものでないということは理解されるべきである。実施例 16 2,6−ジメチル−４−〔２−（トリメチルシリル）エチル〕フェノール工程ａ：マグネシウム片（240mｇ、10ミリモル）および無水のエチルエーテルを、不活性雰囲気下で混合した。無水のエチルエーテル中のクロロメチルトリメチルシラン(1.9ｇ、10ミリモル)の溶液を加える。マグネシウム金属が溶解するまで撹拌した。無水のエチルエーテル中の3,5−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.5ｇ、10ミリモル)の溶液を加えた。反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却しそして飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。エーテル層を分離し、水で洗浄しそして乾燥（MgSO₄）する。蒸発して４−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−α−〔(トリメチルシリル)メチル〕ベンゼンメタノールを得そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。工程ｂ：ナトリウム金属（520mｇ、22.6ミリモル）および液体アンモニ（13ml ）を混合した。この溶液に、エチルアルコール(0.5ｇ)およびエチルエーテル（5 ml）中の４−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−α−〔(トリメチルシリル)−メチル〕ベンゼンメタノール（2.22ｇ、10ミリモル）の溶液を滴加する。青色が消失した後に、注意深く水（13ml）を加え、エチルエーテルで抽出し、乾燥（MgSO₄）しそして溶剤を蒸発した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。上述したようにする代わりに、Ｚがメチレンである式（１）の化合物は、スキームＣに記載した操作によって製造することができる。スキームＣにおいて、とくにことわらない限り、置換分はすべて上述した通りである。スキームＣ一般に、構造１ｂのフェノールは、はじめに、適当な非プロトン性溶剤、例えばエチルエーテル中において、構造３の適当なハロアルキレンシランをマグネシウム金属と反応させてマグネシウムハライド塩を形成させることによって製造することができる。それから、マグネシウムハライド塩（グリニヤール試薬）を、構造６の適当な3,5−ジアルキル−４−ヒドロキシ−ベンジルハライド（または適当に保護された誘導体）と反応させて構造１ｂの所望のフェノールを得る。スキームＣに記載された一般的合成操作に使用される出発物質は、容易に入手することができるかまたは標準技術および操作によって容易に製造することができる。例えば、3,5−ジメチル−４−アセトキシ−ベンジルブロマイドの製造は、Tetrahedron 33、3097−103（1977）に記載されている。3,5−ジメチル−４− アセトキシ−ベンジルブロマイドは、標準加水分解操作によって相当するフェノール出発物質に変換することができる。望ましくない副反応を防止することが必要である場合は、スキームＣにおける構造６の3,5−ジアルキル−４−ヒドロキシ−ベンジルハライドの１−フェノール官能は、グリニヤール反応の前に、スキームＡにおいて上述した標準フェノールブロッキング剤によってブロックすることができる。以下の実施例は、スキームＣに記載されたような典型的な合成を示す。この実施例は、単なる例示でありそして如何なる点においても本発明の範囲を限定するものでないということは理解されるべきである。実施例 17 2,6−ジエチル−４−〔２−（トリメチルシリル）エチル〕フェノールマグネシウム片（240mｇ、10ミリモル）および無水のエチルエーテルを、不活性雰囲気下で混合した。無水のエチルエーテル中のクロロメチルトリメチルシラン(1.9ｇ、10ミリモル)の溶液を加えた。マグネシウム金属が溶解するまで、撹拌した。無水のエチルエーテル中の４−ブロモメチル−2,6−ジエチルフェノール(2.43ｇ、10ミリモル)の溶液を加えそして混合物を、反応が完了するまで、還流した。氷／塩酸の混合物に注加しそして層を分離した。エーテル層を水で洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして蒸発して標記化合物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。実施例16において上述した操作と同様な操作によって、次の化合物を製造することができる。 2,6−ジプロピル−４−〔２−(トリメチルシリル)エチル〕フェノール 2,6−ジプロピル−４−〔２−(ジメチルフェニルシリル)エチル〕フェノール 2,6−ジイソプロピル−４−〔２−(トリメチルシリル)エチル〕フェノール 2,6−ジイソプロピル−４−〔２−（ジメチルフェニルシリル）エチル〕フェノール 2,6−ジイソブチル−４−〔２−(トリメチルシリル)エチル〕フェノール 2,6−ジイソブチル−４−〔２−(ジメチルフェニルシリル)エチル〕フェノール 2,6−ジブチル−４−〔２−（トリメチルシリル）エチル〕フェノール 2,6−ジブチル−４−〔２−(ジメチルフェニルシリル)エチル〕フェノール 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔２−(トリメチルシリル)エチル〕フェノール 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔２−（ジメチルフェニルシリル）エチル〕フェノール 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔２−（トリ−ｔ−ブチルシリル）エチル〕フェノール 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔２−(ジ−ｔ−ブチルフェニルシリル)エチル〕フェノール 2,6−ジメチル−４−〔２−（トリメチルシリル）エチル〕フェノール 2,6−ジメチル−４−〔２−(ジメチルフェニルシリル)エチル〕フェノール式（１）の化合物が、種々な立体異性形態で存在することができることは、理解されるべきである。立体異性構造を示す標準慣習によって解釈されるような上記構造式と一致する立体異性形態は、すべて、本発明の範囲に包含されるものである。式（１）の化合物、例えば2,6−ジアルキル−４−シリル−フェノールは、当該技術において既知である。特に、式（１）の化合物は、米国特許第5,155,250 号に記載されている。R₁およびR₂がC₄アルキル基であり、R₃およびR₄がC₁アルキル基であり、ＡがC₁アルキレン基でありそしてR₅が−(CH₂)_n−(Ar)（式中、ｎは０でありそしてArは置換されていないかまたはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、塩素、弗素またはC₁〜C₆アルキルからなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されているフェニルである）である式（１）の化合物が好ましい。化合物2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチル〕−チオ −フェノールがより好ましい。本明細書において使用される“患者”なる用語は、特定のVCAM−１仲介炎症性疾患にかかっている温血動物または哺乳動物を意味する。ヒトを包含するモルモット、犬、猫、ラット、マウス、ハムスター、ウサギおよび霊長類がこの用語の意味の範囲内の患者の例であるということは理解されるべきである。 “慢性炎症性疾患”なる用語は、同定できる刺激物または微生物病原体の不存在における持続性炎症によって特徴づけられる疾患または状態を意味する。式（１）の化合物による治療が特に有用である炎症性疾患は、喘息、慢性炎症、リウマチ様関節炎、自己免疫糖尿病、移植組織拒絶および腫瘍脈管形成を包含する。治療を必要とする患者の炎症性疾患の処置に特に好ましい式（１）の化合物は、次の化合物を包含する： 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール； 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(トリメチルシリル)メチルチオ〕フェノール； 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(4−クロロフェニルジメチルシリル)メチルオキシ〕フェノール； 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチル−４−フルオロフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール； 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチルフェニルシリル)メチルオキシ〕フェノール； 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチル−４−メトキシフェニルシリル)メチルオキシ〕フェノール； 2,6−ジメチル−４−〔(ジメチルフェニルシリル)メチルオキシ〕フェノール；２−ｔ−ブチル−６−メチル−４−〔(ジメチルフェニルシリル)メチルチオ〕フェノール 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチル−２−メトキシフェニルシリル)メチルオキシ〕フェノール； 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−２，５−ジメトキシフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール； 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−２，３−ジメトキシフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール； 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチル−４−ｔ−ブチルフェニルシリル)メチルオキシ〕フェノール；および 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ベンジルジメチルシリル)メチルオキシ〕フェノール。式（１）の化合物の“治療的に有効な量”は、患者に対する一回または多数回の投与量の投与によって、炎症性疾患に関連した症状の軽減を与えるのに有効な量である。式（１）の化合物の“有効な血管細胞接着分子−１阻害量”は、患者に対する一回または多数回の投与量の投与によって、血管細胞接着分子− １仲介状態に関連した症状の軽減を与えるのに有効な量である。本明細書において使用される炎症性疾患または血管細胞接着分子−１仲介状態の“症状の軽減” は、処置の不存在において予期される激しさ以上の激しさの減少を意味し必ずしも疾患の全体の除去または治癒を示すものではない。症状の軽減は、また、予防を包含することを企画する。治療的に有効な量または投与量の決定においては、限定するものではないが、哺乳動物の種類；その大きさ、年令および一般的健康；関係する特定の疾患；疾患の程度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与方法；投与される製剤のバイオアベイラビリティ；選択された用法・用量；同時的医薬の使用；および他の関連した状況を包含する多数の因子が担当診断医によって考慮される。式（１）の化合物の治療的に有効な量は、一般に、約１mg／体重のkg／日（mg ／kg／日）〜約５ｇ／体重のkg／日（ｇ／kg／日）の間に変化する。約１mg／kg 〜約500mg／kgの１日当たりの投与量が好ましい。同様に、式（１）の化合物の有効な血管細胞接着分子−１阻害量は、一般に、約１mg／体重のkg／日（mg／kg ／日）〜約５ｇ／体重のkg／日（ｇ／kg／日）の間に変化する。約１mg／kg〜約 500mg／kgの１日当たりの投与量が好ましい。本発明の化合物は、VCAM-1発現の阻害剤である。本発明の化合物は、サイトカインによるVCAM-1アップレギュレーションの阻害によって阻害作用を示し、そしてそれによって喘息、慢性炎症、リウマチ様関節炎、自己免疫糖尿病などを包含する炎症性疾患の病状を阻止または軽減するものと信じられる。しかしながら、本発明は、最終使用の適用におけるその有効性を説明する何れの特定の理論または提案された機構によっても限定されるものでないことは理解されるべきである。患者の有効な治療においては、式（１）の化合物は、経口的および非経口的経路を包含する、化合物を有効な量で生物学的に利用することを可能にする何れかの形態または方法で投与することができる。例えば、化合物は、経口的に、皮下的に、筋肉内的に、静脈内的に、経皮的に、鼻内的に、直腸的におよび他の同様な方法で投与することができる。経口的投与が一般に好ましい。処方を製造する当業者は、治療される疾患状態、疾患の段階および他の関連した状況によって、適当な投与の形態および方法を容易に選択することができる。Remington's Phar maceutical Sciences，18th Edition，Mack Publishing Co．(1990)。式（１）の化合物は、式（１）の化合物を医薬的に許容し得る担体または賦形剤と合することによって製造される医薬組成物または医薬の形態で投与することができる。これらの組成物の割合および性質は、選定された投与の経路および標準医薬プラクティスによって決定される。医薬組成物または医薬は、製薬技術において公知の方法で製造される。担体または賦形剤は、活性成分に対するビヒクルまたは媒質として役立つことのできる固体、半固体または液状の物質である。適当な担体または賦形剤は、当該技術において公知である。医薬組成物は、経口的または非経口的に使用することができそして錠剤、カプセル、坐剤、溶液、懸濁液などの形態で患者に投与することができる。医薬組成物は、例えば不活性希釈剤と一緒にまたは可食担体と一緒に経口的に投与することができる。これらは、ゼラチンカプセルに封入するかまたは錠剤に圧縮することができる。経口的治療投与の目的に対して、式（１）の化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トローチ、カプセル、エリクシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガムなどの形態で使用することができる。これらの製剤は、式（１）の化合物少なくとも４％を含有しなければならない。しかしながら、活性成分は、特定の形態によって変化することができそして普通、単位の重量の４〜約70％の間にすることができる。組成物中に存在する活性成分の量は、投与に適した単位投与形態が得られるような量である。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、また１種または２種以上の次の補助剤を含有することができる：結合剤、例えば微小結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えば澱粉またはラクトース；崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル、とうもろこし澱粉など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス；滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素；および甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンまたは風味剤、例えばはっか、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料。投与単位形態がカプセルである場合は、それは、上記型の物質のほかに、液状担体、例えばポリエチレングリコールまたは脂肪油を含有することができる。他の投与単位形態は、投与単位の物理的形態を変性する他の種々の物質、例えばコーティングを含有することができる。すなわち、錠剤またはピルは、糖、シエラックまたは他の腸溶被覆剤で被覆することができる。シロップは、活性成分のほかに、甘味剤としてのスクロースおよびある種の防腐剤、染料および着色剤および風味料を含有することができる。これらの種々の組成物の製造において使用される物質は、医薬的に純粋でありそして使用される量において非毒性でなければならない。非経口的投与の目的に対しては、式（１）の化合物を、溶液または懸濁液中に混入することができる。これらの製剤は、本発明の化合物少なくとも0.1％を含有しなければならないが、製剤の重量の約0.1〜50％の間に変化することができる。このような組成物中に存在する活性成分の量は、適当な投与量が得られるような量である。溶液または懸濁液は、また、式（１）の化合物の溶解性および他の性質によって、１種または２種以上の以下の補助剤を含有することができる：滅菌した希釈剤、例えば注射用の水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および張性の調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口的製剤は、ガラスまたはプラスチックから製造されたアンプル、使い捨て注射器または多数回投与バイアルに封入することができる。実施例 18 VCAM−１／ICAM−１に対する細胞表面ELISA Clonetics（San Diego，CA）からの増殖ヒトへそ静脈内皮細胞（HUVEC）またはヒト大動脈平滑筋細胞(HASMC)を、96−ウエルプレート上で、１cm²当たり20,0 00の細胞において１ウエル当たり100μｌの培地中で平板培養した。サイトカインまたは薬剤の添加に先だって、培養物を増殖培地(EGMまたはSMGM2，Clonetics ，San Diego，CA)中で２日間維持した。接着分子レベルに対する分析に先だって 20〜24時間サイトカイン＋または−化合物を加えた。腫瘍壊死因子(Genzyme，Ca mbridge，MA)は、500〜1000単位／mlで培地に加えた。インターロイキン−４（G IBCO-BRL，Gaithersburg，MD）は100〜200pg／mlで培地に加えた。（添加は、別個の96−ウエルプレート上で連続的に希釈したサイトカイン＋化合物の100μｌを、細胞を含有するプレートに移すことによって行った。エフェクターの添加に先だって、培養物に対する培地は、交換しなかった）。培地を除去しそして単層を、室温でHanks緩衝化塩溶液（HBSS）で２回洗浄した。一次抗体（Upstate Biotechnology Inc.， Lake Placid，NYからの抗−ヒトVCAM−１またはImmunotech Inc.，Westbrook，M Eからの抗−ヒトICAM-1）を、それぞれのウエルに加え〔HBSS＋５％新生児牛血清（GIBCO-BRL，Gaithersburg，MD）中の１μｇ／ml〕そして37℃で１時間インキュベートした。ウエルを、HBSSで２回洗浄し、それから、HBSS＋５％の新生児の牛血清中のセイヨウワサビペルオキシダーゼに複合した山羊の抗−マウスIgG （BioRad，Hercules，CA）の１／1000希釈液の100μｌをそれぞれのウエルに加え、そして37℃で１時間インキュベートした。ウエルをHBSSで３回洗浄し、それから、TMB基質(BioRad，Hercules，CA)の100μｌを、それぞれのウエルに加えた。反応は、１Ｎ H₂SO₄ 50μｌの添加によって青色を発色した後に、中止した。吸光度は、プレートリーダーを使用して450nmにおいて測定した。IC₅₀値は、化合物の連続希釈（ジメチルスルホキシドに溶解した）から得られた吸光度値の曲線から測定した。 IC₅₀値は、サイトカイン−誘発接着分子発現を50％阻害する薬剤の濃度として定義される。培養物における接着分子発現の基礎レベル（−サイトカイン）から、サイトカイン−誘発培養物における接着分子発現の最高値を差引いて誘発のレベルを測定した。VCAM-1は、典型的に約５〜７倍誘発された。ICAM-1は、典型的に約５〜10倍誘発された。それぞれの薬剤濃度を、４重のウエル中で試験した。データが、基礎発現に対する補正なしに阻害のレベルを示すということを除いて、50μＭにおける化合物のシングルポィント(single point)の試験をIC₅₀値について上述したように検査した。(基礎接着分子発現は、全体の誘発された発現の1 0〜20％であった)。表１は、ヒト大動脈平滑筋細胞(HASMC)を使用したときのVCAM-1を阻害する本発明の種々な化合物の能力を要約する。これらの実験において、細胞は、細胞表面VCAM-1レベルを検査する前に、インターロイキン−４および表に示した化合物と一緒に約20時間インキュベートした。それぞれの欄は、別個の実験を示す。表２は、増殖ヒトへそ静脈内皮細胞(HUVEC)を使用した場合のVCAM−１を選択的に阻害するまたはVCAM−１およびICAM−１の両方を阻害する本発明の種々の化合物の能力を要約する。これらの実験において、細胞は、細胞表面接着分子発現を検査する前に、腫瘍壊死因子−αおよび表に示した化合物と一緒に約20〜24時間インキュベートした。＊三回の操作の平均＠二回の操作の平均表３は、薬剤の８つの連続希釈液を、血管内皮および平滑筋細胞の両細胞におけるVCAM−１発現のサイトカイン誘発に対して試験した場合の選択された化合物の活性を示す。基礎VCAM−１発現の減算もまた、IC₅₀値の計算において使用した。それぞれの化合物は、また、ICAM−１阻害に対して同様な方法で試験した。IC AM−１に対する阻害は、血管平滑筋細胞においては検出されなかった(100μＭまで)。血管内皮細胞においては、MDL103,902のみが50および100μＭにおいてICAM −１発現の有意な阻害を示した。これは、顕微鏡により観察されるような組織培養表面に対する細胞接着の喪失によって説明することができる。実施例 19 ウサギ大動脈におけるMDL 29,353によるVCAM−１アップレギュレーションの生体内阻害ニュージ−ランド白ウサギに、餌(chow)＋または−0.4％MDL 29,353の飼料を、リポポリサツカライド（LPS、40μｇ／動物、i.v.耳静脈）による挑戦前に、３週間供給した。LPS注射の４時間後に大動脈をそれぞれその動物から取出しそして燐酸塩緩衝化塩溶液で簡単にすすいだ。VCAM−１を免疫組織化学的に測定した。これは、組織をRB 1/9抗体（マウス抗−ウサギVCAM−１）と一緒に４℃で一夜インキュベートすることによって遂行した。結合したRB 1/9は、ビオチニル化山羊抗−マウスニ次的抗体（室温、60分）を使用して検出した。VCAM−１染色は、ストレプトアビジン−アルカリ性燐酸塩複合体（室温で30分）の添加次いでBT Red（Biotec，10、室温）と一緒にしたインキュベーションによって達成した。染色し組織のイメージは、抗−VCAM抗体との免疫反応性を示す大動脈内皮の％の測定のためのイメージ分析系を使用して捕捉した。これらの化合物の生体内活性は、また上昇したVCAM−１レベルを伴うことが予期される他の炎症のモデルにおいても評価することができる。喘息のような呼吸疾患に対する一つのこのようなモデルは、オバルブミン−感作モデルである。Ku ng，T．T．等、Int ．Arch．Allergy Immunol. 105、 83−90（1994）。この肺炎症のモデルは、IgE仲介されそして好酸球増加（喘息のヒトにおけるような）を伴う。実験動物から得られた気管支肺胞洗浄(BAL)液を、可溶性接着分子発現および白血球蓄積を包含する多数のパラメーターについて評価することができる。接着分子発現は、実験動物の組織、特に肺内における免疫組織化学によって評価することができる。MDL 29,353のような請求された化合物の作用は、BAL液中におけるVCAM−１発現のアップレギュレーションを抑制しそして好酸球蓄積を阻害する筈である。阻害剤は、これまでに抗−ICAM−１モノクローナル抗体に応答することが証明されているアジュバント関節炎のラットモデルにおいて試験することができる。Iigo Y．等、J ．Immunol. 147、4167−4 171（1991）。このモデルにおいては、接着分子発現が、実験動物の肢（関節）において評価される。自己免疫糖尿病に対しては、化合物をNODマウスモデルにおける疾患の開始を遅延させまたは疾患の養子免疫伝達を阻止する化合物の能力について試験することができる。heinke E．W．等、Diabetes 42、1721−1730（ 1993）；Baron J．L等、J．Clin．Inuest．93、1700−1708(1994)。さらに、実験動物における組織（例えば膵臓）中のVCAM−１発現のレベルを監視しならびに糖尿病の発生を監視することができる。移植組織拒絶に対する治療的可能性は、心臓の同種移植片生存を監視することによって評価することができる(C3H／Hｅ受容者に移植されたBa1b／ｃ心臓)。Isobe M．等、J ．Immunol. 153、5810−581 8（1994）。抗−VCAM−１および抗−VLA−４モノクローナル抗体の生体内投与は、このマウスモデルにおける心臓同種移植片および可溶性抗原に対する免疫抑制を誘発する。腫瘍転移および脈管形成に対する化合物の作用は、多数のモデルにおいて評価することができる。これらは、実験転移に対するB16（ネズミ）およびM24met（ヒト）黒色腫モデルを包含する。Fidler I．J.，Cancer Res. 35、 218-224（1975）；Meuller B．M．等、Cancer Res. 51、2193-2198。化合物の活性は、発生する肺転移の数に対する化合物の作用ならびにマウス呼吸モデルに対して上述したような肺におけるVCAM−１発現に対する化合物作用によって評価することができる。化合物を試験するために使用することのできる抗脈管形成化合物を評価するモデルは、マウスに皮下的に注入された基底膜蛋白と混合された脈管形成因子の混合物に対する血管応答を監視することからなる。Passaniti A．等、Lab ．Invest. 67、519−528（1992）。脈管形成は、マトリゲル（matrigel ）に漸増する血管の数によっておよびゲルのヘモグロビン含量によって評価する。接着分子発現および白血球の蓄積は、すべての上記例におけるような免疫組織化学的方法によって測定することができる。結果請求された化合物は、試験管内において、血管細胞におけるVCAM−１遺伝子発現のサイトカイン−誘発アップレギュレーションを阻害する。他のサイトカイン −誘発可能な接着分子ICAM−１と比較したVCAM−１発現の選択的阻害は、請求された化合物のある種の化合物（表３）に対して証明した。生体内実験は、十分に蓄積されたときに、MDL 29,353がウサギの大動脈内皮におけるVCAM−１発現のLP S誘発レベルを阻害することができるということを証明する（図１）。この実験は、また、化合物が経口的活性を有していることを証明する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 37/06 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ 43/00 ６３７Ｄ６４３Ｄ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．式〔式中、 R₁、R₂、R₃およびR₄は、それぞれ独立して、C₁〜C₆アルキル基であり；Ｚは、チオ、オキシまたはメチレン基であり；Ａは、C₁〜C₄アルキレン基であり； R₅は、C₁〜C₆アルキルまたは−(CH₂)_n−(Ar)(式中、ｎは整数０、１、２または３でありそしてArは、置換されていないかまたはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、塩素、弗素またはC₁〜C₆アルキルからなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されているフェニルまたはナフチルである)である〕の化合物の有効な血管細胞接着分子−１阻害量を患者に投与することからなる治療を必要とする患者の血管細胞接着分子−１のサイトカイン−誘発発現を阻害する方法。２．R₁およびR₂が第３ブチルである請求項１記載の方法。３．R₃およびR₄がメチルである請求項２記載の方法。４．Ａがメチレンである請求項３記載の方法。５．Ｚがチオである請求項４記載の方法。６．Ｚがオキシである請求項４記載の方法。７．化合物が2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチルフェニルシリル)メチルチオ〕フェノールである請求項１記載の方法。８．化合物が2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(トリメチルシリル)メチルチオ〕フェノールである請求項１記載の方法。９．化合物が2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(４−クロロフェニルジメチルシリル )メチルオキシ〕フェノールである請求項１記載の方法。 10．化合物が2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチル−４−フルオロフェニルシリル)メチルオキシ〕フェノールである請求項１記載の方法。 11．化合物が2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチルフェニルシリル)メチルオキシ〕フェノールである請求項１記載の方法。 12．化合物が2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチル−４−メトキシフェニルシリル)メチルオキシ〕フェノールである請求項１記載の方法。 13．化合物が2,6−ジメチル−４−〔(ジメチルフェニルシリル)メチルオキシ〕フェノールである請求項１記載の方法。 14．化合物が２−ｔ−ブチル−６−メチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノールである請求項１記載の方法。 15．化合物が2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチル−２−メトキシフェニルシリル)メチルオキシ〕フェノールである請求項１記載の方法。 16．化合物が2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチル−2,5−ジメトキシフェニルシリル)メチルオキシ〕フェノールである請求項１記載の方法。 17．化合物が2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチル−2,3−ジメトキシフェニルシリル)メチルオキシ〕フェノールである請求項１記載の方法。 18．化合物が2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチル−４−ｔ−ブチルフェニルシリル)メチルオキシ〕フェノールである請求項１記載の方法。 19．化合物が2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ベンジルジメチルシリル)メチルオキシ〕フェノールである請求項１記載の方法。 20．化合物が2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチル−ｐ−メトキシベンジルシリル)メチルオキシ〕フェノールである請求項１記載の方法。 21．式〔式中、 R₁、R₂、R₃およびR₄は、それぞれ独立して、C₁〜C₆アルキル基であり；Ｚは、チオ、オキシまたはメチレン基であり；Ａは、C₁〜C₄アルキレン基であり； R₅は、C₁〜C₆アルキルまたは−(CH₂)_n−(Ar)(式中、ｎは整数０、１、２または３でありそしてArは、置換されていないかまたはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、塩素、弗素またはC₁〜C₆アルキルからなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されているフェニルまたはナフチルである)である〕の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することからなる慢性炎症性疾患にかかった患者を治療する方法。 22．R₁およびR₂が第３ブチルである請求項21記載の方法。 23．R₃およびR₄がメチルである請求項22記載の方法。 24．Ａがメチレンである請求項23記載の方法。 25．Ｚがチオである請求項24記載の方法。 26．Ｚがオキシである請求項24記載の方法。 27．化合物が2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチルフェニルシリル)メチルチオ〕フェノールである請求項21記載の方法。 28．化合物が2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(トリメチルシリル)メチルチオ〕フェノールである請求項21記載の方法。 29．化合物が2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(４−クロロフェニルジメチルシリル )メチルオキシ〕フェノールである請求項21記載の方法。 30．化合物が2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチル−４−フルオロフェニルシリル)メチルオキシ〕フェノールである請求項21記載の方法。 31．化合物が2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチルフェニルシリル)メチルオキシ〕フェノールである請求項21記載の方法。 32．化合物が2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチル−４−メトキシフェニルシリル)メチルオキシ〕フェノールである請求項21記載の方法。 33．化合物が2,6−ジメチル−４−〔(ジメチルフェニルシリル)メチルオキシ〕フェノールである請求項21記載の方法。 34．化合物が２−ｔ−ブチル−６−メチル−４−〔(ジメチルフェニルシリル)メチルチオ〕フェノールである請求項21記載の方法。 35．化合物が2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチル−２−メトキシフェニルシリル)メチルオキシ〕フェノールである請求項21記載の方法。 36．化合物が2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチル−2,5−ジメトキシフェニルシリル)メチルオキシ〕フェノールである請求項21記載の方法。 37．化合物が2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチル−２，３−ジメトキシフェニルシリル)メチルオキシ〕フェノールである請求項２１記載の方法。 38．化合物が2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−４−ｔ−ブチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノールである請求項２１記載の方法。 39．化合物が2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ベンジルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノールである請求項21記載の方法。 40．化合物が2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔(ジメチル−ｐ−メトキシベンジルシリル)メチルオキシ〕フェノールである請求項21記載の方法。 41．炎症性疾患が喘息である請求項21記載の方法。 42．炎症性疾患が慢性炎症である請求項21記載の方法。 43．炎症性疾患がリウマチ様関節炎である請求項21記載の方法。 44．炎症性疾患が自己免疫糖尿病である請求項21記載の方法。 45．炎症性疾患が移植組織拒絶である請求項21記載の方法。 46．炎症性疾患が腫瘍脈管形成である請求項21記載の方法。