JP2000509405A - ビタミンｄ類似体及びこれらの化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式（Ｉ）、式中、Ｒ₁は水素原子またはヒドロキシ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＯＨ、ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ及びＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨよりなる群から選択される置換基であり、Ｒ₂は水素原子またはＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ_m(ＣＨ₂ＯＨ)_n(ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ)_p、(ＣＨ₂)_qＯＨ及びＯ(ＣＨ₂)_rＯＨからなる群から選択される置換基であり、ここで、ｍは０または１であり、ｐ，ｑ及びｎは０〜３であり、ｒは１〜３であり、そしてｍ＋ｎ＋ｐ＝３、ただしＲ₁及び／またはＲ₂は少なくとも１個のＯＨ基を含有するものとし、Ｒ₃はヒドロキシまたはフルオロ基からの１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい６〜１３Ｃ原子の直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素である、のビタミンＤ類似体に関する。本発明はさらにこれらの化合物の製造方法、これらの化合物を含有する製薬学的組成物並びに薬理療法及び化粧品におけるそれらの使用にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ビタミンＤ類似体及びこれらの化合物の製造方法 本発明は新規なビタミンＤ類似体、これらの化合物の製造方法並びに薬理療法 及び化粧品におけるそれらの使用に関する。 ビタミンＤ化合物またはビタミンＤ関連化合物(「ビタミンＤ類似体」)が強い生 物学的活性を有し、カルシウム及び骨の代謝に関する問題がかかわる全ての場合 にそれらを用いることができることが一般的に知られている。数年前には、各種 有効ビタミンＤ化合物及び類似体が他の薬理療法活性も有し、それらを例えば、 糖尿病、高血圧並びに慢性関節リウマチ及び喘息のような炎症疾患を初めとする 、ある種の皮膚及び骨の疾患の処置のために、化粧的用途のために、そして細胞 分化、細胞増殖または免疫系の不均衡（ｉｍｂａｌａｎｃｅ）に関係する疾病を 処置するためにうまく用いることができることが見いだされている。さらに、こ れらの化合物を各種獣医学用途に、そして診断目的のために用いることができる 。 さらに、式 式中、Ｓ₁はＯＨ、ＨＯＣＨ₂−またはＨＯＣＨ₂ＣＨ₂である、 の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃類似体が子ウシ胸腺ビタミン Ｄ受容体に対する非常に低い親和性、すなわち、カルシトリオールの１０^-3以下 の親和性及びネズミ角質細胞におけるかなりの抗増殖活性を有することがＪ．Ｍ ｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８（１９９５）、４５２９−４５３７から知られている。 意外にも今回、同じ試験（子ウシ胸腺ビタミンＤ受容体に対する親和性）にお いて、一群の新規なビタミンＤ類似体がカルシトリオールの活性の６倍までの活 性を有する、すなわち、上に挙げた既知の類似体よりかなり活性があることが見 いだされた。 本発明は一般式 式中、 Ｒ₁は水素原子またはＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、Ｏ ＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＯＨ、ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ及びＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨよりなる群 から選択される置換基であり、 Ｒ₂は水素原子またはＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ_m(ＣＨ₂ＯＨ)_n(ＣＨ₂ＣＨ₂ ＯＨ)_p、(ＣＨ₂)_qＯＨ及びＯ(ＣＨ₂)_rＯＨよりなる群から選択される置換基であ り、 ここで、 ｍは０または１であり、ｐ，ｑ及びｎは０〜３であり、ｒは１〜 ３であり、そしてｍ＋ｎ＋ｐ＝３、 ただし、Ｒ₁及び／またはＲ₂は少なくとも１個のＯＨ基を含有するものとし、 Ｒ₃はヒドロキシまたはフルオロ基からの１個またはそれ以上の置換基で置換 されていてもよい６〜１３Ｃ原子の直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和の脂肪 族炭化水素である、 の化合物に関する。 一般式Ｉにより示される上記の本発明の新規なビタミンＤ類似体は有益な物質 である。実施例に例示されるような生物学的結果は、これらの化合物が生物学的 に有効な物質として前途有望であり、全ての上記の薬理療法適応症、より具体的 には、骨粗鬆症、腎性骨ジストロフィー、骨軟化症、乾癬（及び他の過剰増殖性 （ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）皮膚疾患）、湿疹及び皮膚炎のよう な皮膚疾患、ミオパシー、白血病、乳癌及び大腸癌、骨肉腫、扁平上皮癌、黒色 腫、ある種の免疫学的疾患並びに移植拒絶の処置のためにこれらを用いることが できることを示している。 さらに、本発明の新規なビタミンＤ類似体を創傷治癒のために用いることがで き、そして皮膚を保持、調整及び／または保護するため並びにしわ、乾皮、皮膚 のたるみ及び不十分な皮脂分泌のような様々な皮膚の状態を改善するために、ク リーム、ローション、軟膏剤等のような化粧的組成物中に混和することができる 。また、新規なビタミンＤ類似体を診断目的のために用いることもできる。 一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ₃が基−(ＣＨ₂)₃−Ｃ(ＣＨ₃)₂ＯＨであ る化合物である。 特に好ましいものは、Ｒ₃が基−(ＣＨ₂)₃−Ｃ(ＣＨ₃)₂ＯＨであり、そして ａ）Ｒ₁が水素原子であり、そしてＲ₂がＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ 、ＣＨ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ)₂、Ｃ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ)₃もしくはＣ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ)₂ ＣＨ₂ＯＨを表すか、または ｂ）Ｒ₁がＯＨ、ＣＨ₂ＯＨもしくは(ＣＨ₂）₂ＯＨであり、そしてＲ₂が水素、Ｏ Ｈ、ＯＣＨ₃もしくはＯ(ＣＨ₂)_rＯＨを表し、ここでｒが１ないし３の値である 、 式（Ｉ）の化合物である。 最も特に好ましいものは、Ｒ₃が基−(ＣＨ₂)₃−Ｃ(ＣＨ₃)₂ＯＨであり、そし て Ｒ₁がヒドロキシ、ＣＨ₂ＯＨ及びＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり、そしてＲ₂が水素、 ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨを表す、 式（Ｉ）の化合物である。 上記の新規なビタミンＤ類似体を容易に入手できる出発原料から容易に製造で きることは本発明の特別な長所である。 従って、本発明はまた上記で定義した一般式ＩのビタミンＤ類似体の製造方法 に関し、その方法は一般式式中、 Ｒ₃’は保護されたヒドロキシまたはフルオロ基からの１個またはそ れ以上の置換基で置換されていてもよい６〜１３Ｃ原子の直鎖または分枝鎖の飽 和または不飽和の脂肪族炭化水素である、 の化合物を一般式 式中、 Ｒ₁’及びＲ₂’は上記で定義したＲ₁及びＲ₂のヒドロキシ保護された類似体で あり、ＸはＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒまたはＭｇＩである、 の化合物と反応させて一般式 の化合物を生ぜしめ、続いて脱水及びヒドロキシ基の脱保護をすることを特徴と する。 また、一般式式中、 Ｒ₃’は上に示した意味を有し、そしてＲ₄は保護されたヒドロキシ基である、 の化合物を一般式 式中、 Ｘ’はハロゲン、好ましくはＢｒであり、そして、Ｒ₁’及びＲ₂’は上に示し た意味を有する、 の化合物とアルキルリチウム化合物、ハロゲン化亜鉛、好ましくはＺｎＣｌ₂及 び金属交換反応（ｔｒａｎｓｍｅｔａｌｌａｔｉｏｎ）触媒の影響下で反応させ 、続いてヒドロキシ基を脱保護することによっても式Ｉを有する化合物を得るこ とができる。金属交換反応触媒の例はトリス−（ジベンジリデン−アセトン）− ジパラジウム（０）である。 好ましくは、エノール化化合物IVのエノールのヒドロキシ基をＮ−アリールト リフリミドとの反応により誘導してトリフラートを生じる。 上記の薬理療法適応症に対する本発明の新規なビタミンＤ類似体の適用性を向 上するために、これらの化合物は通常、製薬学的に許容しうる担体及び／または 少なくとも１種の製薬学的に許容しうる補助物質に加えて有効成分として該ビタ ミン類似体の有効量を含んでなる製薬学的組成物に加工される。そのような組成 物を投与量単位当たり約０．１μｇないし約０．１ｍｇの有効成分を含んでなる 経口、局所的（皮膚）また は非経口投与のための単位剤形で与えることができる。診断目的のための組成物 は本発明のビタミンＤ類似体に加えて適合しうる無毒の担体及び／または少なく とも１種の補助物質を含んでなることができる。化粧品組成物は本発明のビタミ ンＤ類似体の（単位剤形の投与量単位当たり約０．１μｇないし約０．１ｍｇの 範囲の）有効量に加えて化粧品的に許容しうる無毒の担体及び／または少なくと も１種の補助物質を含んでなることができる。 最後に、本発明は温血生物において、上記で定義した製薬学的組成物を意図さ れる目的のために有効な量で該生物に投与するかまたは該生物を処置することを 含んでなる、（糖尿病を初めとする）自己免疫疾患、痙瘡、脱毛症、（光老化を 初めとする）皮膚の老化、免疫系の不均衡、慢性関節リウマチ及び喘息のような 炎症疾患、並びに異常な細胞分化及び／または増殖に関係する疾病を初めとする 多数の疾病状態を処置及び予防するための方法に関する。そのような疾病の例は 乾癬及び他の過剰増殖性皮膚疾患である。 また、本発明は充実性、皮膚及び血液の癌、特に、白血病のような血液の癌、 乳癌及び大腸癌、並びに黒色腫及び扁平上皮癌のような皮膚の癌の処置のための 上記の製薬癌組成物の使用にも関する。 特にクリーム、ローション、軟膏剤、リポソーム及びゲルからなる群から選択 される上に定義される化粧的組成物を不適切な皮膚のしまりまたはきめ、不十分 な皮膚の水和、しわ及び不十分な皮脂分泌のような多数の皮膚疾患の処置及び予 防のために用いることができる。 本発明は以下の特定の実施例に関してかなり詳細に記述される。 以下の略語を実施例で用いる。 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド Ｐｄ₂ｄｂａ₃＝トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）実施例 Ｘ’＝ＢｒであるＴＢＤＭＳ保護された化合物（IIIａ）を乾式ＴＨＦに溶解 し、−７８℃に冷却し、２当量のｔｅｒｔ．Ｃ₄Ｈ₉Ｌｉで処理する。３０分後に 乾式ＴＨＦ中の１当量ＺｎＣｌ₂の溶液を添加し、撹拌をさらに１５分続ける。 乾式ＤＭＦ中の１．１当量のＲ₄がＣＦ₃ＳＯ₃−である化合物IV、５ｍｏｌ％の 触媒Ｐｄ₂ｄｂａ₃及び１０ｍｏｌ％のＡｓ₃Ｐの溶液をダブルエンデッドニード ル（ｄｏｕｂｌｅ ｅｎｄｅｄ ｎｅｅｄｌｅ）技術を用いて入れる。触媒が完 全に溶解するまで混合物を室温で撹拌する。反応の進行を薄層クロマトグラフィ ーで調べる。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーで処理する（ｗｏｒｋ ｅｄ ｕｐ）。得られる生成物をメタノール中でＤＯＷＥＸ−５０Ｗのようなイ オン交換樹脂で処理することによりヒドロキシ基の完全な脱保護を実施する。 以下の式（Ｉ）の化合物をこのようにして調製した。 化合物番号１〜５の¹Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ₃、δ）： 細胞内ビタミンＤ受容体に対する親和性 芳香族ビタミンＤ類似体を１０^-14から１０^-6Ｍまでの濃度でエタノールに溶 解した。子ウシ胸腺細胞内ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）に対する親和性を生物学 的インビトロアッセイで測定し、カルシトリオールのものと比較した。このアッ セイでは、ＶＤＲに特異的に結合する標識された³Ｈ−カルシトリオールが芳香 族ビタミンＤ類似体で置き換えられる。化合物５及び３は非常に選択的なＶＤＲ に対してカルシトリオール自体よりさらに高い親和性（それぞれ６及び３倍）を 有する。また、類似体４及び１も高いＶＤＲ親和性を示す。高いＶＤＲ親和性は 生物学的に有効な物質を表している。 従って、最も高い親和性を有する化合物をインビトロでさらに試験した。ヒト血液ビタミンＤ結合タンパク質に対する親和性 ビタミンＤ結合タンパク質（ＤＢＰ）は血液におけるビタミンＤ及びその代謝 産物の特異的担体である。ビタミンＤ類似体の生物学的活性はＤＢＰへのそれら の結合により決まる。強く結合するものはＶＤＲへの到達が減少する。弱く結合 するものは迅速に代謝され、それは局所的用途の好ましい特徴である。 ＤＢＰを全ヒト血清から精製する。アッセイでは、ＤＢＰを³Ｈ−カルシトリ オール及びカルシトリオールまたは芳香族ビタミンＤ類似体の一つとインキュベ ートする。この目的のために、ビタミンＤ類似体を１０^-11から２．５ｘ１０^-6 までの濃度でエタノールに溶解する。 次に、結合／非結合³Ｈ−カルシトリオールパーセンテージを計算する。化合 物５、４及び３（結合の順序）はカルシトリオール自体より２ 〜１０倍低く結合する比較的優れたバインダー（ｂｉｎｄｅｒｓ）である。これ らの結合能力は、これらの化合物が全身的作用を有するかもしれない、すなわち 、経口投与されるかまたは注射により与えられる場合に有効であるかもしれない ことを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 37/20 Ｃ０７Ｃ 37/20 39/23 39/23 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 カンツラー，シルビア オランダ・エヌエル―1381シーピー ウエ ースプ・シージエイバンホウテンラーン36 (72)発明者 レイシユル，ボルフガング オランダ・エヌエル―1381シーピー ウエ ースプ・シージエイバンホウテンラーン36

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式 式中、 Ｒ₁は水素原子またはＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、Ｏ ＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＯＨ、ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ及びＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨよりなる群 から選択される置換基であり、 Ｒ₂は水素原子またはＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ_m(ＣＨ₂ＯＨ)_n(ＣＨ₂ＣＨ₂ ＯＨ)_p、(ＣＨ₂)_qＯＨ及びＯ(ＣＨ₂)_rＯＨよりなる群から選択される置換基であ り、 ここで、 ｍは０または１であり、ｐ，ｑ及びｎは０〜３であり、ｒは１〜３であり 、そしてｍ＋ｎ＋ｐ＝３、 ただし、Ｒ₁及び／またはＲ₂は少なくとも１個のＯＨ基を含有するものとし、 Ｒ₃はヒドロキシまたはフルオロ基からの１個またはそれ以上の置換基で置換 されていてもよい６〜１３Ｃ原子の直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和の脂肪 族炭化水素である、 のビタミンＤ類似体。 ２． Ｒ₃が基−(ＣＨ₂)₃−Ｃ(ＣＨ₃)₂ＯＨである一般式Ｉを有する請求の範 囲第１項に記載の化合物。 ３． （ａ）Ｒ₁が水素原子であり、そしてＲ₂がＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ)₂、Ｃ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ)₃もしくはＣ(ＣＨ₂Ｃ Ｈ₂ＯＨ)₂ＣＨ₂ＯＨを表すか、または （ｂ）Ｒ₁がＯＨ、ＣＨ₂ＯＨもしくは(ＣＨ₂)₂ＯＨであり、そしてＲ₂ が水素、ＯＨ、ＯＣＨ₃もしくはＯ(ＣＨ₂)_rＯＨを表し、ここでｒが１ないし３ の値である、 一般式Ｉを有する、請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４． Ｒ₁がヒドロキシ、ＣＨ₂ＯＨ及びＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり、そしてＲ₂が 水素、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨを表す、 一般式Ｉを有する、請求の範囲第２項に記載の化合物。 ５． 一般式 式中、 Ｒ₃’は保護されたヒドロキシまたはフルオロ基からの１個またはそれ以上の 置換基で置換されていてもよい６〜１３Ｃ原子の直鎖または分枝鎖の飽和または 不飽和の脂肪族炭化水素である、 の化合物を一般式 式中、 Ｒ₁’及びＲ₂’は請求の範囲第１項に定義したとおりのヒドロキシ保護された 基Ｒ₁及びＲ₂であり、 ＸはＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒまたはＭｇＩである、 の化合物と反応させて一般式の化合物を生ぜしめ、続いて脱水及びヒドロキシ基の脱保護をすることを特徴と する、請求の範囲第１項に記載のビタミンＤ類似体の製造方法。 ６． 一般式 式中、 Ｒ₃’は請求の範囲第５項に記載の意味を有し、そしてＲ₄は保護され たヒドロキシ基である、 の化合物を一般式 式中、 Ｘ’はハロゲン、好ましくはＢｒであり、 Ｒ₁’及びＲ₂’は請求の範囲第１項に定義したとおりのヒドロキシ保護された 基Ｒ₁及びＲ₂である、 の化合物とアルキルリチウム化合物、ハロゲン化亜鉛、好ましくはＺｎＣｌ₂及 び金属交換反応触媒の影響下で反応させ、続いてヒドロキシ基を脱保護すること を特徴とする、請求の範囲第１項に記載のビタミンＤ類似体の製造方法。 ７． 製薬学的に許容しうる担体及び／または少なくとも１種の製薬学的に許 容しうる補助物質に加えて、有効成分として有効量の請求の範囲第１ないし４項 に定義したとおりの少なくとも１種の化合物を含んでなる製薬学的組成物。 ８． 請求の範囲１〜４に記載の化合物を投与のために適した形態にすること を特徴とする、請求の範囲第７項に記載の製薬学的組成物の製造方法。 ９． 請求の範囲第７項に記載の組成物を意図される目的のために有効な量で 温血生物に投与するかまたは該生物を処置することを含んでなる、温血動物にお ける、骨粗鬆症、腎性骨ジストロフィー及び骨軟化症 のような骨疾患、自己免疫疾患、痙瘡、脱毛症、皮膚の老化、免疫系の不均衡、 慢性関節リウマチ及び喘息のような炎症疾患、並びに異常な細胞分化及び／また は増殖に関係する疾病、並びに充実性、皮膚または血液の癌を初めとする多数の 皮膚疾患または多数の疾病を処置及び／または予防するための方法。