JP2000510034A - プロテーゼ心臓弁リーフレットの選択方法および装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 個々のリーフレットに負荷を受けさせ、その結果生じるたわみを測定し、それによって、プロテーゼ心臓弁中で後に組み立てるために、類似した物理的特性を持つリーフレットをより確実にグループ分けする、心臓弁リーフレットの選択方法および装置。たわみ試験は、心臓弁内の実際の負荷をシミュレートした負荷をリーフレットに与えるように設計された様々な試験装置を用いて達成され得る。多数のたわみ試験の結果が、個々のリーフレットを分類するために用いられ、このデータは、リーフレットの特性に関する他のデータと組合わせられ、それによって、マルチリーフレット心臓弁に組み立てるためのリーフレットをより良く選択し得る。ある実施形態では、たわみ試験が、内因性負荷試験と組合わせられ、類似したたわみおよび内因性負荷値を有するリーフレットが、同じ心臓弁において使用される。リーフレットを試験するためのある装置には、直線的な接合端部は自由なままで、リーフレットの弓状先端を固定し、それによって、心臓弁プロテーゼ内の実際のリーフレットの取り付け構成をシミュレートするためのフレームが含まれる。フレームは、リーフレットのための凹所と、凹所の周辺端部のまわりに複数の受容穴とを有する下部と、リーフレットを通って受容穴の内部へと下向きに延長し、リーフレットの端部を固定する複数のニードルを有する上部とを含み得る。

Description

【発明の詳細な説明】 プロテーゼ心臓弁リーフレットの選択方法および装置 発明の分野 本発明は、プロテーゼ心臓弁に使用するためのリーフレットを選択するための 方法に関し、より具体的には、マルチリーフレット心臓弁プロテーゼ用に個々の 心膜リーフレットを選択するための方法および装置に関する。 発明の背景 プロテーゼ心臓弁は、損傷を受けた、または疾患のある心臓弁と取り替えるた めに使用される。脊椎動物においては、心臓は、各々がそれぞれの一方向弁を備 えた４つのポンプ室、すなわち、左心房および右心房、ならびに左心室および右 心室とを有する中空の筋肉器官である。生来の心臓弁は、大動脈弁、僧帽弁（ま たは二尖弁）、三尖弁、および肺動脈弁として認識される。プロテーゼ心臓弁は 、これらの生来の弁のいずれかと取り替えるために使用され得る。当該分野で公 知のプロテーゼ心臓弁の２つの主な型は、機械的弁およびバイオプロテーゼ弁で ある。機械的弁は、剛性リーフレットおよびピポット機構を備え、バイオプロテ ーゼ弁は、典型的には製造された支持フレームに取り付けられる可撓性のある組 織リーフレットを利用する。本発明により、バイオプロテーゼ弁におけるリーフ レットを選択するための方法が提供される。 バイオプロテーゼ弁は、インタクトなマルチリーフレットのブタの心臓弁から 形成されてもよく、あるいは、ウシの心膜組織から複数の個別のリーフレットを 形成し、弁を形成するためにそれらのリーフレットを組合わせることによって形 成されてもよい。心膜は、脊椎動物の心臓の周りの嚢であり、ウシの心膜は、一 般的に、プロテーゼ心臓弁用に個別のリーフレットを作るために使用される。ウ シの心膜は、先ず動物から収集され、次に、リーフレットに切断される前に、組 織中でコラーゲンおよびエラスチン分子を架橋させ、組織の耐久性を向上させる ために化学的に固定される。組織の様々な物理的特徴が、固定の前または後に検 査され得る。 移植されたバイオプロテーゼ心臓弁を持つ患者が直面する欠点の１つは、弁が 長期間（10年より長い）にわたって同じ場所にある場合のリーフレットの石灰化 の可能性である。石灰化は、リーフレットの可撓性を低下させる傾向がある。心 臓弁の使用可能期間を延長するためにウシの心膜リーフレットの石灰化を緩和す ることに関して、かなりの量の研究が成し遂げられてきた。石灰化は、心臓弁の 性能を低下させる可能性があり、したがって、心臓弁の最高品質の材料および設 計が、過剰な石灰沈着による弁の故障を防ぐために必要とされる。 人工的な心臓弁材料の欠点にもかかわらず、移植された人工心臓弁を取り巻く 20年を越える臨床実験は、証明された成功の実績を生み出した。しかし、バイオ プロテーゼ弁の耐用年数を延長する研究は継続している。性能の向上に非常に重 要な心臓弁設計の局面の１つは、リーフレットに使用される心膜組織の選択であ る。全ての心臓弁において、互いに封止する、または接合する、可撓性のある心 臓弁リーフレットの自然作用が望ましい。プロテーゼ弁において、実際の心臓弁 （特に僧帽弁）のリーフレット動作をシミュレートする困難さは、使用されるリ ーフレットが「無生物」であることである。自然弁の場合のようなリーフレット に対する筋肉付着がなく、プロテーゼリーフレットは、心腔内の液体圧力のみに 応じて適切に機能するように接合しなければならない。実際、縫い合わせられた 複数の個別のリーフレットを備えるバイオプロテーゼ弁におけるリーフレットの 自然の接合は、収集されたブタの弁等の無生物ではあるがインタクトな弁と比較 しても、特に難しい。 この研究の多くは、新鮮な、または固定されたウシの心膜の機械的特性に関与 する。固定されたウシの心膜の様々な物理的特性の優れた考察が、Simionescuら のMapping of Glutaraldehyde-Treated Bovine Pericardium and Tissue Select ion For Bio-prosthetic Heart Valves （Journal of Bio-Medical Materials Re search、第27巻、1993年）に示されている。Simionescuらは、心膜組織の物理的 特性に関して、同じ心膜嚢においてさえ時に著しい違いがあることに気付いた。 彼らの研究は、個々の心膜嚢における領域を精密に記し、線維配向、縫合保持力 、および厚みに関してそれらの領域を試験した。Sacksによる別の論文であるBi- ax ial Mechanical Behavior of Fixed Bovine Pericardium （Fifth World Biomate rials Congress、1996年５〜６月）では、ウシの心膜組織内のコラーゲン線維構 造が検査され、様々な試料が二軸テスターで試験された。その結果は、均一なコ ラーゲン線維構造を予め分類することによって、バイオプロテーゼの適用におい てより優れた制御を持つ使用のために、より均一なバイオ心膜試料が得られ得る ことを示した。最後に、Ziouposらの別の研究であるAnisotropic Elasticity an d Strength of Glutaraldehyde Fixed Bovine Pericardium For Use In Pericar dial Bioprosthetic Valves （Journal of Biomedical Materials Research、第2 8巻、1994年）では、固定されたウシの心膜組織に対する様々な試験が行われ、 それによって、様々な軸に沿った応力／ひずみ挙動を決定した。この結果は、リ ーフレットが、２つの直交する方向に沿って強度および堅さの著しい異方性を持 つ固定されたウシの心膜から作られ得ることを示唆する。機能中にほとんどの応 力に耐えているリーフレットの周囲方向においては、より堅い心膜が望ましいが 、半径方向においては、より可撓性のある組織が望ましい。したがって、リーフ レットは、その特性がおおむね検査されたバルク組織から切断され、リーフレッ トは、それに応じて分類される。バルク組織の特徴に関する広範な研究にもかか わらず、プロテーゼ心臓弁の動的動作環境において他のリーフレットとの最大の 機能的適合性を保証するためにリーフレットを選択するより確実な方法について の必要性が依然として存在する。 発明の要旨 本発明は、マルチリーフレットプロテーゼ心臓弁を作製する際に使用するため のリーフレットを選択するための方法および装置を提供する。心臓弁で組合わせ られるリーフレットの選択は、心臓内で生理的圧力をシミュレートするように設 計された付与される負荷に対するひずみ応答によって、複数のリーフレットをグ ループ分けすることに基づく。応力／ひずみ特性の高い弾性率の領域内でリーフ レットに圧力を加えるのに十分な応力負荷が、各リーフレットに付与され、互い の所定の観測されるたわみ範囲内にあるリーフレットが、一緒にグループ分けさ れる。代表的な実施態様例では、グルタルアルデヒド固定化されたリーフレット が、バルク組織の応力／ひずみ曲線のおおむね直線で高い弾性率の領域内で圧力 をかけられ、リーフレットをグループ分けするために、たわみが測定される。あ る実施形態では、ひずみ応答が、負荷を付与することによって生じるウシの心膜 リーフレットのたわみに対して観測され、そして互いの0.030インチ以内のたわ みを有するリーフレットの１グループからの２つまたは３つのリーフレットが、 組合わせられ、それによって、プロテーゼ心臓弁が形成される。 本発明のある局面は、移植可能な心臓弁のためのリーフレットを選択する方法 であって、この方法は、同じような大きさのリーフレットの収集物を提供する工 程と、各リーフレットに負荷を付与する工程と、その結果生じるひずみ応答を観 測する工程と、それぞれのひずみ応答に基づいてリーフレットを分類する工程と を包含する。この収集物は、試験を行う前に化学的に固定される自然組織リーフ レットであり得る。自然組織リーフレットは、ウシの心膜でできていてもよい。 ある実施形態では、付与される負荷は、少なくとも幾つかのリーフレットにおい て、300〜600kPaの平均応力を生じさせるのに十分なものである。負荷は、好ま しくは、ひずみ応答を観測する前に所定の回数だけ付与される。本発明の別の局 面は、上記の方法によって選択されたリーフレットを用いて製造されたバイオプ ロテーゼ心臓弁であり、選択されたリーフレットの数は３であり得る。 本発明はまた、移植可能な心臓弁に使用するためのリーフレットを試験する方 法を提供し、この方法は、弁中で縫合される部分が静止状態で保持されるように 、リーフレットをフレーム中に取り付けることを包含する。弁において平均負荷 が付与される地点をシミュレートするように調節された位置で負荷をリーフレッ トに付与し、リーフレット中で結果的に生じたひずみが感知される。自然組織リ ーフレットは、典型的には、先端と、おおむね先端と反対の接合端部とを規定し 、取り付けのステップが、少なくともリーフレットの先端を静止状態で保持する 工程を包含し得る。リーフレットは、リーフレットの先端の少なくとも端部を収 容するための凹所と、凹所によって囲まれるキャビティとを有するフレーミング アセンブリに配置され得る。さらに、負荷が、機械的ディフレクタによって、キ ャビティ上のリーフレットの上面に付与され得る。好適には、フレーミングアセ ンブリには、上部部材および下部部材が含まれ、凹所を有する下部部材と上部部 材 とは、凹所上で合わさるように形成される。この方法はさらに、上部部材および 下部部材の間に延長し、上部部材および下部部材による動作によって支持される ニードルを用いて、リーフレットの端部に穴を開ける工程を包含する。 本発明は、試験されるリーフレットを収容するための凹所を持つホルダーと、 ホルダーと協同してリーフレットの先端を静止状態で保持するフレームとを備え たリーフレットフレーミングアセンブリを持つ心臓弁リーフレットを試験するた めの装置を提供する。この装置は、その上でフレーミングアセンブリを位置付け るための指示構造（indexing structure）を有する基盤と、基盤に対して指示さ れ、フレーミングアセンブリ上でリーフレットに接触する動作のために取り付け られたディフレクタを有するたわみアセンブリとを備える。凹所は、尖形状でも よく、ホルダーは、その上にリーフレットが懸架される凹所によって実質的に囲 まれるキャビティを含む。この装置はさらに、キャビティの周囲で、リーフレッ トの個々の地点を静止状態に保持するように調節された構造を含み得る。キャビ ティの周囲でリーフレットの個々の地点を固定するために、フレームは、好まし くは、下向きにした先細の端部を有する複数のニードルを含み、凹所は、ニード ルのための受容穴を含み、リーフレットの先端が、ニードルによって規定される 個々の地点における動作から守られる。 図面の簡単な説明 図１は、本発明の原理を例示する代表的なリーフレットテスターの正面斜視図 である。 図２は、図１のリーフレットテスターの背面斜視図である。 図３は、リーフレットテスター中で使用するためのリーフレット取り付けフレ ームの斜視図である。 図４は、リーフレット取り付けフレームおよびそれと共に使用するためのニー ドル較正ゲージの分解斜視図である。 図５は、リーフレットテスター中で使用するための代表的なリーフレットホル ダーの斜視図である。 図６は、リーフレットが内部に保持された状態のリーフレットホルダー上のリ ーフレット取り付けフレームの分解斜視図である。 図６ａは、図６の線６ａ−６ａで切り取られた、リーフレットが内部にある状 態のリーフレットホルダーの上部立面図である。 図７は、リーフレット取り付けフレームおよびリーフレットホルダーを備える リーフレットフレーミングアセンブリの組立て斜視図である。 図８ａは、たわみ試験の前の、試験されるリーフレットに接触し、フレーミン グアセンブリ内に取り付けられたディフレクタの立面図である。 図８ｂは、リーフレット支持材が除去され、ディフレクタがリーフレットをた わませている状態のフレーミングアセンブリの正面立面図である。 図９は、複数の２９ミリメートルのＣＥＰ僧帽弁リーフレットに関する組織た わみ値を示すグラフである。 図１０ａは、既にグループ分けされ、分類Ａの垂下特性によって分類された多 数のリーフレットのたわみ値の分布を示すグラフである。 図１０ｂは、既にグループ分けされ、分類Ｂの垂下特性によって分類された多 数のリーフレットのたわみ値の分布を示すグラフである。 図１０ｃは、既にグループ分けされ、分類Ｃの垂下特性によって分類された多 数のリーフレットのたわみ値の分布を示すグラフである。 図１１は、心膜組織の典型的な応力／ひずみ曲線を示すグラフである。 代表的な実施態様の説明 本発明は、心臓弁の製造において使用するために個別のリーフレットを試験す る工程を含み、これは、それの最も広義において、より後の選択のために個別の リーフレットをより良く識別またはグループ分けするために、それらのたわみ応 答を獲得し、そしてグループ分けし、そして弁を形成するために他のリーフレッ トと組み合わせるための方法および装置を提供する。先行技術のバルク組織試験 とは異なり、本発明は、心臓内の通常の生理学的条件下、リーフレットにかけら れるものと類似の荷重での個別のリーフレットの応答を特徴とする。組織試験に おいてこれまでに使用されていたものより高い荷重だけではなく、リーフレット は繰り返し荷重をかけられ、これはたわみを観測する前にリーフレット組織を適 当な状態にする。組織のバルク機械的特性が一般に研究されてきているが、先行 技術の、既にリーフレットの形に切断された個別の組織の非破壊試験は、プロテ ーゼ弁に組み込むための組織リーフレットのグループ分けに、開発または利用さ れてきていない。 本発明の教示内で開示される、代表的なたわみ試験装置は、フレーミングされ 、そして支持されたリーフレットに、予め定められた接触場所で繰り返し接触す るための、なめらかで、一般的には球形の先端を末端に有する機械的ディフレク タを用いて、個別のリーフレットへの動的圧力を密接にシミュレートする。リー フレットは、その周囲に沿って、リーフレットを実際のプロテーゼ心臓弁内に保 持する縫合線をシミュレートするように設計された多数の個々の地点で、フレー ミングされ、そして固定される。しかしながら、本発明は、示される特定の装置 に制限されるべきではなく、そして個別のリーフレットを用いてそれらのたわみ 応答を測定する間それらに荷重をかける、任意の相当する装置または方法を包含 することを意図する。例えば、本発明の範囲内であるものとして意図される代わ りの装置は、個々の、または分散した機械的荷重とは対照的に、圧力をリーフレ ットに付与し得る。 代表的なたわみ試験装置 個別のリーフレットに荷重をかけるためのリーフレットたわみ試験機20の１つ の特定の実施態様は、図１および２に示される。図１に関しては、リーフレット たわみ試験機20は、リーフレットフレーミングアセンブリ24およびディフレクタ アセンブリ26をその上に支持する平板な基盤22を備える。リーフレット28は、フ レーミングアセンブリ24内に取り付けられているのが示され、そしてディフレク タ30はリーフレットに荷重を付与するように配置されてたわみをもたらし、これ はディスプレイ32から読みとられ得る。議論をするために、ディスプレイ32は前 方縦方向（長手方向）に面し、そして横の左および右方向は、全体的なディスプ レイへの視点定義される。 ディフレクタアセンブリ26は、基盤22に関して垂直方向に向き、かつ柱ホルダ ー36で基盤に取り付けられた、支持柱34を含む。図２に関しては、柱34の頂部に おいて、キャップ38が、柱の１つの側面にある垂直な溝42に係合する設置ねじ40 を介して、垂直方向に調節可能である。インジケーターキャリッジ44もまた、柱 に沿って垂直方向に調節可能であり、そして１対のキャリッジ固定ねじ46(これ もまた、溝42に係合する)を使用して種々の場所でしっかり固定され得る。キャ リッジアーム48は、柱34から縦に前方に伸び、そしてそれに取り付けられた位置 インジケーター50で末端を成す。図１に関して、位置インジケーターは、好まし くは電子回路およびデジタル読み出し装置32を含むが、種々の構成のものであっ ても良く、そして本明細書中に例示される特定の実施態様は、制限するものとみ なされるべきではない。ゼロリセット機能を含む制御ボタン51は、インジケータ ー50の面に提供される。 位置インジケーター50は、リーフレットフレーミングアセンブリ24の上部ほぼ 中央に位置し、そしてインジケーターを垂直に貫通し、かつインジケーター内の 位置感知装置と係合するインジケーターシャフト52を含む。すなわち、ハウジン グ内のシャフトの移動を感知するための種々の公知の機械的または電子機械的デ バイスが、この目的のために意図されるが、本明細書中でこれ以上記載されない 。マス54は、位置インジケーター50の上で、インジケーターシャフト52の上部末 端に取り付けされる。シャフト52の下部末端において、カラー56が固定ねじ58を 介してシャフトに締め付けられている。カラーは下方に続き、そして前記のディ フレクタ30で末端を成す。 ディフレクタアセンブリ26はさらに、柱キャップ38とインジケーターキャリッ ジ44との間で、位置を垂直方向に調節するための手段を含む。垂直方向調節ノブ 60が、柱キャップ38を通って、垂直軸上の回転のため取り付けられる。調節ノブ 60は、柱キャップ38とインジケーターキャリッジ44との間にのびる連結ロッド62 と係合する。１つの実施態様において、垂直調節ノブ60は、柱キャップ38内を通 したねじを切ったナットを回転させ、これは連結ロッド60の上端のオスのねじ山 とかみ合ってその垂直の移動を引き起こす。連結ロッド62は、好ましくはインジ ケーターキャリッジ44と堅固に連結し、したがって、垂直ノブ60の回転がインジ ケーターキャリッジ44を垂直に移動させる。試験機20の較正および操作における 垂直調節ノブ60の使用は、以下に記載される。 なお図１を参照して、そしてより詳細には、図２の後部斜視図を参照して、柱 ホルダー36は、１対の張り出した端を有する一体構造のＴ型ブロックとして形成 され、それを通って、縦方向の調節スロット68が提供される。スロット68は支持 柱34の両横側に提供され、そして下方に延びて縦方向調節ブラケット74に形成さ れるステップ72と係合する固定ボルト70を受ける。したがって、縦方向調節ブラ ケット74は、柱ホルダー36に関して縦に調節され、そしてボルト70で固定され得 る。 縦方向調節ブラケット74の前面末端において、張り出し部分は固定ねじ78を受 ける横方向調節スロット76を含む。図１に関して、固定ねじ78は、調節ブラケッ ト74の張り出し部分を貫通して、横方向調節ブラケット82に形成されるステップ 80と接触する。横方向調節ブラケット82は、一般にＬ型で、前方にのびるアーム 部分84を有する。Ｌ型クランプ86は、アーム部分84に関して縦に調節可能であり 、そして１対のクランプねじ88でそれにしっかりと固定されている。調節ブラケ ット74および82、ならびにＬ型クランプ86の組合せは、支持柱34、そして次に位 置インジケーター50に関して、リーフレットフレーミングアセンブリ24を指示し 、そしてしっかりと固定する。 図３および図４に図示される、上部フレーミングアセンブリ部材またはリーフ レット取り付けフレーム94は、一般に方形型基盤96を含み、これは方形の前方側 面に対して開いた上部に段付けされた凹部98を有する。アンダーカット100は、 凹部98に形成されてその中に板型ニードルクランプ102を受ける。ニードルクラ ンプ102は、凹部98の開口辺縁部に面した辺縁に半円形切り抜き104を含む。切り 抜き104は、基盤96に形成される半円形切り抜き106と一致する。切り抜き104、1 06は一般に半円形として記載されるが、リーフレット28の特定の形は、幾分楕円 形であり得、これは相応に切り抜きの形を変え得るということが、注記されるべ きである。 基盤96およびニードルクランプ102の両方が、半円形切り抜き104および106の 周りに等距離に配置された、多数の正しく合わされた垂直貫通穴108を含む。好 適な実施態様において、切り抜き104および106の周りに特定の円周角で並んだ７ 個のそのような貫通穴108がある。貫通穴108は、リーフレットフレーミングニー ドル110を受け、リーフレットフレーミングニードル110は、フレームボディ96の 後部壁を貫通してニードルクランプ102に接触するニードルクランプねじ112の使 用を通して、貫通穴の中に垂直に保持される。 フレーム基盤96はさらに、そこから下方に垂れ下がる、多数のポジショニング タブ114を含む。例示される実施態様において、３個のそのようなタブ114があり 、2個はそれぞれフレーム基盤96の左側および右側に、そして１個は後ろ側にあ る。図４を参照して、タブは、切り抜き104および106の下のニードルゲージ、ま たは較正部材116の方向を合わせるために利用される。より詳細には、ニードル ゲージ116は、一般に方形基盤118および凹部ポケット120を含む。基盤118は２個 の側面のタブ114の間に導かれ、そして取り付けフレーム94の後部タブと境を接 する。この方向づけにおいて、ポケット120は、122で分かるように、ニードル11 0がポケットとわずかに離れてフレーム基盤96の下部表面の下で下方に垂れ下が るように、全ての貫通穴108の直下に配置される。ニードル110は穴108を通して 挿入されてポケット120に接触し、次いでニードルクランプねじ112は、凹部98の 外方向にニードルクランプ102を押し、そしてニードル110に対して圧力を成すよ うに、締められる。すなわち、フレーム基盤96およびニードルクランプ102の貫 通穴108による、ニードル110に働く剪断力が、ニードルゲージ116により較正さ れるような垂直の位置にニードルを維持する。一旦ニードルが下方に垂れ下がっ て同じ距離に較正されると、フレーム94はフレーミングアセンブリ24における使 用の準備が整う。 図５は、下部フレーミングアセンブリ部材またはリーフレットホルダー126を 図示し、これは、基盤22(図１)上での静止に適合した平坦な下部表面および平坦 な上部台座130を有するブロック型本体128を含む。本体128は、一般に長方形で あり、そして前側から付きだしかつ高さにおいて本体128よりも短い長方形基盤 位置設定器132を含む。本体128の外側辺縁は、基盤位置設定器132が延びている 辺縁以外は、台座130に開いているポジショニングチャンネル134を含む。ポジシ ョニングチャンネル134は、図６において最も良く見られるように、リーフレッ ト取り付けフレーム94について先に記載されたポジショニングタブ114を受けて 、リーフレットホルダー126に関して取り付けフレームを配置する。リーフレッ ト 取り付けフレーム基盤96の下部表面は平坦であり、そして平坦な台座130と並置 される。本体128の中央に、かつ基盤位置設定器132に対して開いて、一般に半円 形を有するキャビティー136が形成される。段付けされたリーフレット辺縁凹部1 38が、キャビティー136を取り囲んで台座130に形成され、そして図１および２に おいて示されるようなリーフレット28のようなリーフレットを受けるための大き さと形にされる。 図５に関して、パドル型リーフレット支持体140は、一般にキャビティー136内 に密着する半円の末端を、キャビティー136から外方向に延び、かつ基盤位置設 定器132の頂部表面に据わるハンドル142とともに有する。リーフレット支持体14 0は、リーフレット支持体140の上部表面が辺縁凹部138と同一平面内にあるよう に、基盤位置設定器132の上部表面からリーフレット辺縁凹部138の高さまでの高 さと全く同じである高さを有する。辺縁凹部138はさらに、貫通穴108および付随 するニードル110がリーフレット取り付けフレーム94の周りに配置される並びと 全く同じ並びの大きさおよび配置にされた、多数のニードル受容穴144を含む。 この配置は、ニードル110を、リーフレット28の周囲の辺縁を通って受容穴144内 へ延長することを可能にし、したがって、リーフレットの一部を辺縁凹部138で 静止させる。 図6aを参照して、リーフレットは、代表的には、向かい合うタブ末端150を有 するまっすぐな接合辺縁148、およびそれらの間にかつ接合辺縁と反対側に、一 般に半円の先端152を含む。タブ末端150は、接合辺縁148へと移り変わる角度を 成した側部153を含む。辺縁凹部138は、先端152およびタブ150を、ホルダー126 の前部辺縁と平行に向いているが間隔をおいた接合辺縁148とともに受けるよう な大きさおよび形にされる。 図6aはまた、ディフレクタ30の中心を通る軸がリーフレット28を横切る点154 を図示する。この点154は、本明細書中でディフレクタ30(図1)とリーフレット28 との間の接触点と呼ばれるが、しかし代表的な実施態様おいて、ディフレクタは 比較的大きな直径のなめらかな半球体であり、そして円形の領域にわたってリー フレットと接触して分配された荷重をより良くシミュレートし、かつ応力の立ち 上がりを避けるのに役立つ。点154は、ヒト心臓弁でリーフレットに付与される と仮定される力に基づいて、リーフレット中の応力分布のモデルから決定される 。ヒト心臓弁でリーフレットに付与される力は、弁の上流および下流の流体圧に 由来し、そして応力分布はリーフレットの形および境界線の条件(すなわち、弁 のリーフレットを接続する縫合線のジオメトリー)から見いだされる。したがっ て、点154は、実際に分配される圧の荷重と等しい集中された荷重点(または集中 された領域)を理想的にする。 リーフレットはそれに垂直な軸に関して対称的であり、そして接合辺縁148を 二等分し、そして代表的に、先端152に沿って実際の弁に連続して縫合されるの で、したがって点154は、望ましくはその軸上にある。寸法「Ａ」は、前述の応 力分布モデルから決定される、点154から接合辺縁148までの距離である。寸法「 Ａ」は、リーフレットの大きさおよびジオメトリー、その厚さおよびバルク材料 特性、並びに仮定される応力分布に依存して変化する。しかしながら、点154が 、デイフレクタ30と、リーフレットがフレーミングアセンブリ24に静止されてい る接合辺縁に最も接近した点(すなわち、以下に記載されるように、ニードル１1 0)との間の過度の引っ張り応力を妨げる接合辺縁148と、間隔を置いていること が注記される。開示される特定の装置および方法、並びに集中された荷重は、デ ィフレクタ30とリーフレット周辺における静止点との間に一番良く引っ張り応力 を分配するために、点154が接合辺縁148と間隔を置いていることが必要である。 もちろん、当業者は、先端152の周りの実際の縫合およびリーフレット表面にわ たる圧力の荷重を用いる、より正確な試験装置が、本発明の範囲および教示内で 代えられ得、そしてここで例示される試験の準備は、実際の製造条件により行わ れるものと類似することを認識する。 リーフレット取り付けフレーム94のリーフレットホルダー126との相互作用は 、図６および７を参照して説明される。記述されるように、ポジショニングタブ 114は、ポジショニングチャンネル134内に適合して、リーフレットホルダー126 に関して取り付けフレーム94を方向付ける。タブ114とチャンネル134との間の正 確な位置合わせは、基盤96および取り付けフレーム94のニードルクランプ102両 方における貫通穴108の中のニードル110が、リーフレットホルダ-126のニードル 受容穴144と整列することを保証する。アセンブリの矢印146は、リーフレットホ ルダー126と結合する場合の取り付けフレーム94の動きを図示する。予想される 代わりの実施態様において、取り付けフレーム94は、ヒンジ式に、そうでなけれ ばピボット式にホルダー126と連結し、受容穴144内のニードルがゆがむことを避 けるために、垂直である最終的な相対運動を伴う。 リーフレット28は、その外部辺縁がリーフレット辺縁凹部138の形と適合する ように予め配置され、そして中心部分はリーフレット支持体140で支持されてい る。したがって、リーフレット取り付けフレーム94の下で、下方に延びるニード ル110はリーフレット28の組織を穿孔し、そして貫通し、そして受容穴144内に延 びる。心臓弁において、各リーフレットの先端152はワイヤーフォーム(wireform )で支持され、そして接合辺縁148は他のリーフレットの接合辺縁と自由に協同で きるままである。したがって、フレーミングアセンブリ24は、リーフレット28に おける応力分布および付随するたわみ応答が可能な限り実際の分布に近づくよう に、取り付け装置の静止点を密接にシミュレートする。ニードル110は、リーフ レット28の静止した周辺部分を、心臓弁内でリーフレットを周辺で縫合するほぼ 実際の縫合線に静止させる。その上さらに、取り付けフレーム基盤96の下部表面 は台座130の上部表面に静止している。このことについて、リーフレット28が凹 部138内に配置されるために、それが好ましくは取り付けフレーム94の重さによ り加圧されていないか、またはわずかに加圧されるのみであることに注目するこ とが重要である。最終的に組み立てられるリーフレットフレーミングアセンブリ 24は図７に図示される。 図8aおよび8bは、リーフレットたわみ試験の間のディフレクタ30の２つの配置 を図示する。リーフレット28は、フレーミングアセンブリ24に、リーフレット辺 縁凹部138と同じ高さでリーフレット28を底面から平面内で支持するリーフレッ ト支持体140とともに取り付けられ、したがって、リーフレット28はその中心部 分においてたわんだり、またはたるんだりしない。ディフレクタ30は、図8aにお いて示されるように、たわみ試験の前に、リーフレット28の頂部とちようど接触 する位置に下げられる。続いて、リーフレット支持体140がリーフレット28の底 面から除去され、そしてインジケーターシャフト52は図8bのように降ろされ、そ のようにして、平衡に達するまでディフレクタ30は、リーフレット28の移動を生 じさせる。平衡は、フレーミングのジオメトリー、マス54(図１)の大きさ、およ びリーフレット28の応力／ひずみ特性に依存する。ディフレクタ30と接触する点 におけるリーフレットの全たわみは、図8bに寸法「ｄ」により図示される。以下 の代表的な試験アセンブリのセクションで記載されるように、真のたわみ「ｄ」 の概算の測定は、装置および方法の較正を簡単にするため、試験されるリーフレ ットのゆるんだ(relaxed)厚さを無視することにより成される。 好ましくは、ディフレクタ30は、リーフレット28の上部表面にかけられる荷重 が幾分分配されるように、比較的大きな直径のなめらかな半球体である。ディフ レクタ30は、プラスチック、および好ましくは熱可塑性樹脂のような、生体適合 性材料から作製される。ディフレクタ30の他の改変物が構想され、そして本発明 は例示される実施態様に制限されると解釈されるべきではない。例えば、圧力の 荷重のようなより均一に分配された荷重が、リーフレット28にかけられ得、そし て結果として起こるたわみが測定される。全ての場合において、目的は、実際の 心臓弁においてリーフレット28により経験される状態を密接にシミュレートする ことである。実際、心臓弁ワイヤーフォームおよび支持環に据え付けられた後に 試験リーフレットに加重することが望ましい。しかしながら、たとえそのような 試験が正確に構成された場合でも、個別のリーフレットを、例えば３個のリーフ レットプロテーゼ弁内で試験することは難しい。その上さらに、いったん弁が組 み立てられると、多くのリーフレット選択プロセスの利点が疑わしくなる。すな わち、第一の検討事項は、単一心臓弁内に組み合わせるための類似のリーフレッ トを見いだすことである。第二の検討事項(これは些細なことではない)は、製造 時間および費用を減少するために、弁の構築前にリーフレットを選択し得ること である。心臓弁の構築は、リーフレットを互いに、ならびにワイヤーフォームお よび取り囲む線維被覆に縫い付ける多くの複雑な工程を含む。作業は、高度に熟 練した技術者により成されるべきであり、したがって、本発明の範囲から外れは しないが、完全に構築された弁内の個別のリーフレットの試験は極端に高価であ る。 したがって、本発明は、構築された弁内の各リーフレットの最終的な機械的応 答を最も正確に予測し、そして他のリーフレットとの接合において最適な性能を 確実にする、心臓弁の構築前の個別のリーフレットのための選択方法を提供しよ うと務める。その終わりで、ここで例示される試験装置20は、比較的組立やすく および周囲の状況を操作しやすいという点で、使用の間、リーフレットにかけら れる力および応力を密接にシミュレートすると思われる。試験装置20のモジュー ル特性(modular nature)のため、種々の大きさのリーフレットのための試験の繰 り返し可能性が向上される。すなわち、リーフレットホルダー126は、特定の直 径のリーフレットのための大きさにされ、そして異なるリーフレット辺縁凹部13 8を有する多数のリーフレットホルダーが、異なる大きさのリーフレットのため に提供され得る。リーフレットホルダー126の外側の寸法は、それが前述の台座2 2上のブラケット(図１)内に指し示され得、そして同一のたわみアセンブリ26が 利用されるように、同じままである。同時に、リーフレット取り付けフレーム94 は、異なる大きさにされたホルダーと共同するために、種々の大きさで提供され 得る。さらなる利点は、試験機20の相対的に小さな大きさおよび持ち運び可能な 特性である。台座22は、アセンブリライン、実験室のテーブルおよび机上にさえ も、組み立てられ得る。 代表的な試験アセンブリ 使用するための代表的な試験装置20の準備における工程は、ここで図面に関し て記載される。まず第一に、装置が洗浄されて、それらに付着した任意の特定の 物質およびゴミを除去する。次いで、試験装置は、当該分野で周知の生体負荷還 元プロセス(BREP)を含むプロセスを通して滅菌される。 図１および２を参照して、柱キャップ38が、設置ねじ40を締めることにより、 柱34に最初にしっかり固定される。固定ねじ46をゆるめて、キャリッジ44が柱34 上を垂直に自由に動くことを可能にする。さらに、固定ボルト70、固定ねじ78、 およびクランプねじ88をゆるめる。リーフレットフレーミングアセンブリ24を据 え付ける前に、フレーミングアセンブリ24はディフレクタアセンブリ26の下に指 し示されなければならない。このことを達成するために、指示チップ(これは示 されない)が、カラー56およびディフレクタ30の場所で、インジケーターシャフ ト52の下部末端にしっかり結びつけられる。インジケーターシャフト52の下部末 端の指示チップは、リーフレットホルダー126に形成されるキャビティー136内の 指示穴(ここで示されない)を通して適合する。指示穴は、指示チップを台座基盤 22と接触させる。いったん指示チップが基盤22と接触すると、キャリッジ固定ね じ46は締められて、キャリッジ44を位置決めする。指示穴は指示チップを受ける のに丁度十分な大きさに作られているので、リーフレットホルダー126は、位置 インジケーター50に関してその適切な位置に設置される。すなわち、インジケー ターシャフト52の垂直軸は、ディフレクタ30が実際に据え付けられる場合、適切 な位置でリーフレット28と接触するように、リーフレットホルダー126に関して 正確な場所に配置される。 次いで、縦方向調節ブラケット74および横方向調節ブラケット82は、操作され てディフレクタアセンブリ26の下のフレーミングアセンブリ24と接触する。縦方 向調節ブラケット74と横方向調節ブラケット82の横に延びた部分とは移動させら れてリーフレットホルダー126の結合側部と接触し、そしてアーム部分84は基盤 位置設定器132と接触する。固定ボルトおよび固定ねじ78が締められる。次いで 、キャリッジ固定ねじ46がゆるめられ、そして垂直調節ノブ60が操作されてキャ リッジ44を上方に上げる。指示チップが除去される。 正しい大きさのディフレクタ30が、試験されるべきリーフレット28の大きさに 依存して選択される。ディフレクタ30のカラー56は、インジケーターシャフト52 の下部末端に固定ねじ58を介して取り付けられる。次に、適切な大きさのマス54 が、試験されるべきリーフレット28に対して選択される。このことについて、種 々のたわみ結果のために異なるマスが同一のリーフレットに対して使用され得る が、特定の大きさのリーフレット28に対して単一のマスが好ましい。マス54は、 試験されるリーフレット28に応力をかけすぎないように選択されなければならな い。したがって、例えば、僧帽弁内のグルタルアルデヒド固定化心膜組織リーフ レットに荷重される応力は、1,000kPaまでである。それゆえ、この適用について 、マス54は、リーフレット28に分け与えられる応力が1,000kPaよりも大きくない ように選択されるべきである。 この点において、位置インジケーター50が較正される。正しい位置にあるリー フレット支持体140とともに、位置インジケーター50は、制御ボタン51の１つを 使用して、ディスプレイ32がゼロを表示するようにリセットされる。次いで、キ ャリッジ固定ねじ46がゆるめられ、そして位置インジケーター50全体が、柱キャ ップ38の頂部の垂直調節ノブ60を使用して下げられる。キャリッジ44は、位置イ ンジケーター50と一緒に、ディフレクタ30がリーフレット支持体140の上部表面 に接触するまで下げられる。垂直調節ノブ60は、ディスプレイ32がほぼ0.390"と 0.410"との間のたわみを表示するまで、インジケーターシャフト52が静止したま まである一方、位置インジケーター50を下げるために、さらに回転される。次い で、キャリッジ固定ねじ46が締められて位置インジケーター50を適所に固定する 。 次いで、ディスプレイ32は、制御ボタン51の１つを使用して、ゼロ表示に再び 設定される。この順序は、ディフレクタ30がリーフレット支持体140の高さまで 十分な距離を降りて、試験下でリーフレットが適切な応力をかけられる(すなわ ち応力不足ではない)ことを確実にし得る。すなわち、適切なたわみ読み取りは 、望ましくは図11を参照して以下に記載されるように、降伏応力に達する前に、 特定のリーフレット応力／ひずみ曲線のほぼ直線上の高い弾性率領域内で得られ る。一般に、最適な応力レベルが最初に見積もられ、そしてしたがって、マスお よび全許容可能なたわみが、その見積もりから組織応力／ひずみ曲線の直線領域 で応力をもたらすように選択される。 リーフレットたわみがリーフレット支持体140の頂部のゼロデータから測定さ れ、そして特定のリーフレットの厚さが無視されることが注目されるべきである 。リーフレットの厚さは、たわみと比較して相対的に小さく、そして最終的な試 験結果はリーフレットを比較するために使用されるので、リーフレットの厚さを 考慮に入れない事によるわずかな不正確さは全てのリーフレットに適用され、し たがって、一層重要ではないとされる。したがって、図8bで示される寸法「ｄ」 は真のたわみであり、実際に測定されるたわみが試験されるリーフレットのゆる んだ厚みの分ずれているが、真のたわみに非常に近い。 試験準備プロセスにおける次の工程は、リーフレット28をフレーミングアセン ブリ24内に固定することである。最初に、基盤96にニードルクランプ102を挿入 することにより、リーフレット取り付けフレーム94を組み立てる。先に記述され るように、適切な大きさにされた基盤96およびニードルクランプ102が、試験さ れる特定のリーフレット28に対して選択される。ニードル110が、その先端が図 ４に見られるように基盤96の下部表面をちょうど抜けて延びるまで、貫通穴108 中に挿入される。もちろん、この操作中にわたり、ニードルクランプねじ112は ゆるめられて、ニードルクランプ102と基盤96との間のどのような剪断力も除去 される。 図４に示されるように、次いで、リーフレット取り付けフレーム94は平坦な表 面上でニードルゲージ116を覆って配置され、そしてニードル110は、その下部先 端がポケット120の上部表面と接触するまで降ろされる。この段階で、ニードル クランプねじ112は締められて、ニードルクランプ102と基盤96との間に剪断を付 与し、これがニードル110をそれらの較正された高さに保持する。ニードル110は 、それらが適切な位置にしっかりと保持されていることを保証するために、個別 に引っ張られ、そしてもしいずれかのニードルが動く場合は、ニードルクランプ ねじ112は再較正され、そしてさらに締められる。リーフレット28をリーフレッ トホルダー126に設置する前に、リーフレット取り付けフレーム94が最初に上に 配置され、そしてリーフレットホルダーとはめ合わせて、ニードル110が正しく 合いそして受容穴144まで自由に延びる事を保証する。次いで、取り付けフレー ム94がリーフレットホルダー126から除去される。 次いで、リーフレット支持体140がリーフレットホルダー126のキャビティー13 6に挿入され、そして試験されるべきリーフレット28は、その周縁部が、適切な 大きさにされたリーフレット辺縁凹部138と適合するように、リーフレット支持 体の上に配置される。次いで、取り付けフレーム94はリーフレットホルダー126 の真上に運ばれ、そしてニードル110がリーフレット28の組織を貫通して受容穴1 44に入るように、下方に動かされる。その組み立てられた状態において、図７に 示されるように、基盤96の下部表面は、ポジショニングタブ114がポジショニン グチャンネル134に向けられた状態で、台座130の上部表面上に静止している。そ れゆえに、この配置において、リーフレットの周縁部はフレーミングアセンブリ の半部の間に挟まれない、または圧縮されていない。このことは、プロテーゼ弁 に組み込まれ、そして患者において使用するために移植され得るリーフレットに 対する損傷を減少するのに役立つ。 次いで、リーフレットフレーミングアセンブリ24は、それに取り付けられたリ ーフレット28とともに、ディフレクタアセンブリ26の下の先に指し示した位置に 戻して設置される。Ｌ型クランプ86は基盤位置設定器132の側面に接触させられ 、そしてクランプねじ88が締められてフレーミングアセンブリ24を基盤22上にし っかりと固定する。 この点で、ディフレクタ30は、位置インジケーター50が静止したままの状態で 、手動で上げられる。次いで、ディフレクタ30は、シャフト52を手動で下げる事 により、リーフレット28の頂部に丁寧に設置される。次いで、リーフレット支持 体140をリーフレット28の底面から注意深く除去し、リーフレット28はマス54の 重量下たわみを生じる。ディフレクタ30を上げてリーフレット28との接触から離 し、そして試験を数回繰り返して正確な読み出しを保証する。好ましくは、リー フレット28は５回たわませられ、次いで４回目および５回目の読み出しが記録さ れる。 リーフレット取り付けフレーム94の除去の際、リーフレット28は、リーフレッ ト組織を穿孔しているニードル110により、枠とともに留まるべきである。７本 のニードルの先端全てがリーフレット組織を通して見ることが可能である場合、 リーフレット28は、ニードルクランプねじ112をゆるめ、そしてニードル110を上 から引き抜く事により、取り付けフレーム94から除去される。リーフレット28は 、もし使用可能ならば、その特定のたわみにグループ分けされ、そして心臓弁を 製造するための類似のリーフレットとの後の組合せのために貯蔵される。 ニードル110のどれかが組織を通して見ることが可能でない場合、取り付けフ レーム94はリーフレットホルダー126に再び組み込まれる。もう一度取り付けフ レーム94を除去した後、ニードルの先端は、リーフレット28を通して見ることが 可能であるはずである。ニードルの先端全てがリーフレット28を通して見ること が可能である場合、取り付けフレーム94はリーフレットホルダー126に再び設置 され、そして１回以上のたわみ試験が繰り返される。次いで、たわみ試験の２回 目の組からのデータが、その後の他のリーフレットとのグループ分けのためにリ ーフレットを選択および分類するのに使用される。この第二の試験後、リーフレ ット28は取り付けフレーム94から外され、そしてその特定のたわみにグループ分 けされる。代表的な組織選択方法論 先行技術における研究は、心膜組織の供試体中にわたり、応力／ひずみ曲線に おいてかなりの多様性があり得ることを実証してきた。試験はまた、グルタルア ルデヒド固定化心膜組織の代表的な応力荷重が、たとえ同一の心膜嚢由来であっ ても、異なる組織サンプルに対して異なるひずみを生じること実証してきた。そ の上さらに、リーフレットは、500kPaと600kPaの間の典型的に高い平均範囲で、 1,000kPaまでの局所的応力を、僧帽弁内で経験し得る。先の研究は、リーフレッ ト組織材料の平均応力／ひずみ曲線が、特定の応力に達するまで非直線的に増加 し、その後曲線はほぼ直線状になることを示した(組織は低い荷重で明らかによ り伸びる)。一般に、組織は高応力領域において明らかにより堅くなり、そして 低い応力においてよりしなやかである。 図11は、心膜組織に対する代表的な応力／ひずみ曲線を例示する。曲線が、特 定の方法で固定された特定の組織に対する例示である事が理解されるだろう。他 の組織は違うように応答し得るが、しかし示される傾向は、固定化ウシ心膜組織 において一般に見られるものである。曲線は、約300kPa未満の低い応力における 組織の低弾性率、およびより高い応力における弾性率の増加を示す。曲線は一般 に、約300〜600kPaより上で直線状である。議論の目的のため、曲線の高弾性率 領域(ＨＭＲ)が図11に示され、その範囲内で、応力／ひずみ曲線はおおむね直線 状である。ＨＭＲは、移植された心臓弁における特定の固定化ウシ心膜リーフレ ット内の、平均高応力範囲の見積もりである。この見積もりの情報は、条件およ び弁の大きさを操作するための知識と組み合わせられて、適切なたわみ試験方法 を計画し得る。すなわち、弁の大きさおよび予想される荷重および境界の状態と 一緒に、バルク組織応力／ひずみ曲線が組み合わされて、リーフレットにおける 応力分布を予測し得る。例えば、次いで図示される代表的な試験装置20(図１)に おけるマス54の大きさが、リーフレットが組織のＨＭＲに応力をかけるように選 択される。試験の間リーフレットに不十分な応力をかけることは最適の結果をも たらし得ず、そしてリーフレットに過度の応力をかけることはそれを損傷し得る 。したがって、例えば、試験機装置20における29mm ＣＥＰ弁のためのグルタル アルデヒド固定化心膜組織リーフレットに付与される好適な応力レベルは、300k Paと 600kPaとの間のＨＭＲにあることが見いだされている。 本発明の組織たわみ試験は、かけられる荷重が生理学的条件下で負荷のかかる 圧力と同様である場合、組織リーフレットに生じるひずみにおいて観測される多 様性について取り組んでいる。先に記述されるように、使用されるリーフレット における局所的応力は、1,000kPaに達し得る。試験機20内でのリーフレットの試 験は、好ましくは、有用な結果のために直線状応力／ひずみ領域でリーフレット を十分にたわませたままでありながら、明らかにより低い応力レベルで完了され る。特定のリーフレット材料における、経験に基づく試験または有限要素応力分 析は、望ましくは、個別のリーフレットの可能な応力／ひずみ関係を予測するた めに使用される。次いで、この予備試験または分析は、本明細書中で記載される ように、適切なたわみ試験方法を計画するために使用される。 しかしながら、特定の試験応力レベルはまた、試験構成の型により影響される 。ニードル110は、リーフレット28の辺縁を一定の円周の並びでしっかりと固定 し、これはリーフレットの先端を心臓弁プロテーゼ内に取り付ける縫合をシミュ レートする。詳細には、リーフレット28の先端152が、接合辺縁148が自由なまま でありながら、ニードル110により定義される個々の地点で静止するように保た れる。ニードル110の数は、使用されるリーフレットのこの辺縁連結をシミュレ ートするのに十分であるべきだが、しかしニードルがリーフレット組織を穿孔す るのに多すぎるべきではない。それゆえ、少なくとも５本と９本の間、そして示 されるように好ましくは少なくとも７本のニードル110が、リーフレットに過度 の個数の穴を作ることなくリーフレットの一定のフレーミング配置のために妥当 である。荷重がディフレクタ30により付与されるので、リーフレット28内の応力 分布は完全に均一ではない。なぜならリーフレットは個々の場所で保持されてい るだけだからである。それゆえ、付与される荷重は、ニードルがリーフレット組 織を穿孔する点において、および点の周りにおいて、過度のレベルの応力集中を 生じないように、注意深く測定されなければならない。グルタルアルデヒド固定 化心膜組織リーフレットのための、記載される300kPaと600kPaの間の範囲は、示 されるような７本のニードルを使用する場合に適するように決定された。もちろ ん、７本より多いニードルを使用するような、リーフレットをフレーミングする ための他 の配置が可能であり、そして応力の範囲は適切に改変され得る。さらに、応力の 範囲は、単にリーフレットを保持している配置を参照するだけでは決定されない 。当業者は、代表的な試験装置は、特定の交換をともなって、試験装置を簡略化 すること、および使用されるニードルの本数を最小化すること含めて、リーフレ ットに分与される真の応力をシミュレートするための試みであることを理解する だろう。 29mm ＣＥＰリーフレットのためのマス54は、リーフレットにおいて300kPaと6 00kPaの間の応力レベルを設定するために、ほぼ100gであるように選択される。 他の大きさの弁リーフレットのためのマス54は、表Iにおいてみられるように、2 9mm弁リーフレットのために使用される100グラム荷重から量られる。 種々の弁の大きさのリーフレットのために選択される適切なマス54が組織応力 ／ひずみ曲線のおおむね直線状の領域で応力を分与することを保証するために、 さらなる試験が行われ得る。そのような試験の１つの例は、位置インジケーター 50の代わりにInstron引張り試験機を使用することである。Instron引張り試験機 は、リーフレット28上の荷重を変化させるために使用され得、そして一連の応力 ／ひずみ曲線が各リーフレットの大きさについて生成され得る。これらの試験結 果に基づいて、全ての大きさに対して、応力／ひずみ応答力埴線状状況(regime) にあることを確実にする、組織リーフレット上の最小の荷重は、ほぼ60グラムと なる。 リーフレットを分類する他の手段が、ここで記載されるたわみ試験と共に使用 され得る。例えば、心臓弁の他のリーフレットと共にグループ分けされるべき個 別のリーフレットの選択は、リーフレットのいわゆる「垂下」試験を使用して、 本発明の譲受人により達成される。すなわち、リーフレットはロッドまたは他の 構造の末端を越えて突き出し、そして異なる長さの伸長に対するリーフレットの 垂下が観測される。したがって、垂下試験は一般に、内因性荷重試験と名付けら れ得、ここで荷重は付与されず、そして、リーフレットは単にそれ自身の重さで たわむ。垂下試験は、リーフレット協同および接合を改良する試みにおいて、同 様な垂下特性を持つリーフレットが心臓弁内に組み込むために一緒に置かれ得る ように、リーフレットを分類するために使用される。ここで記載されるたわみ試 験と組み合わせた垂下試験は、多リーフレット弁内に組み込むために個別のリー フレットを類似の特徴物についてグループ分けするうえで特に有用である。 種々の大きさの弁において使用するためのリーフレットの荷重に対する結果は 、図９に与えられる。ヤング率における条件設定または変更を説明するために、 リーフレットが連続して５回たわませられた後、最後の観測されたたわみ、また は最後の２つの観測されたたわみの平均からなる最終的なたわみが記録された。 図９は、組織たわみ試験によるたわみ値の分布を示す。リーフレットに対するた わみ値は0.19〜0.36の範囲で測定され、主に0.23と0.30との間にグループ分けさ れた。 本発明の方法および装置の、従来の組織分類技術に対する相対的な有効性を例 示するため、垂下試験および本発明の組織たわみ試験が169個のリーフレットに 適用された。図９のたわみ応答について試験されたリーフレットは、次いで垂下 値により分類された。図10a、10b、および10cは、垂下特性に基づいて、文字Ａ 、Ｂ、およびＣにより分類されたリーフレットの個体数を示す。一般に、群Ａの リーフレットは、おおよそ群Ａと群Ｃとの間である群Ｂの一番低いたわみ値を有 した。分類Ａ、Ｂ、およびＣの間には、明らかなたわみ値の重複が存在する。 代表的な実施態様において、本明細書中で記載されるたわみ試験は、多数の同 様な形をしたリーフレットを、図９において示されるようにサブグループに分類 するために最初に使用される。続いて、予め決定されたたわみ範囲内のリーフレ ットのサブグループに対して垂下試験が行われ、そしてそのサブグループから受 容可能な垂下の範囲内にあるリーフレットのみがプロテーゼ心臓弁に組み合わさ れる。あるいは、垂下試験が最初に行われて多数のサブグループを得ても良く、 次いでそのうちの１個以上が垂下試験を受けて、プロテーゼ心臓弁に一緒に組み 合わせられるのに適したリーフレットの選択群となる。 代表的な実施態様において、個別のリーフレット28はたわみ試験を受け、そし て25〜31mmの大きさのバルブに対して0.170"と0.340"との間の全たわみを生成す るリーフレットが選択される。その上さらに、信頼性のため、４回目および５回 目の読み出しが予め決定された範囲内で、例えばプラスまたはマイナス0.003イ ンチの間で異なっているリーフレットのみが使用されることが好ましい。 29mm CEP弁における組織リーフレットの選択および組合せの効果を評価するた めに、４個の弁が製造され、そして試験された。２個のリーフレットは同様なた わみ値を有するように選択された。第三のリーフレットのたわみ値は、表IIに示 されるように、他のリーフレットと比較しておよそ0.010"から0.040"まで変化し た。 表IIに列挙される弁は、脈動流シミュレーター中に設置され、そして試験は従来 のプロトコルによって行われた。試験のための差圧は、食品医薬品局のガイドラ インに従い200mmHgであった。各弁に対する弁の合わせ目のたわみは、表IIIに示 されるように測定された。 適当な接合は、弁13559、13560、および13561において観測され、ここでリー フレット１、リーフレット２、およびリーフレット３の間の不一致は、およそ0. 030"未満であった。したがって、この特定の研究から、およそ0.030"未満で異な るたわみ値を有するリーフレットが、心臓弁に組み合わせるために適切にグルー プ分けされる。もちろん、この試験は、選択されたウシ心膜から作られた29mm ＣＥＰ弁に適用され、そして受容可能なたわみ相関に関連する結論を変更し得る 種々のパラメーターが存在する。そのうえさらに、結論は測定された弁の合わせ 目のたわみに基づき、これは延長されたリーフレット接合の１つの前兆である。 それゆえ、望ましい選択方法論は、同様な大きさのリーフレットの収集物を獲得 し、各リーフレットに荷重を付与し、生じるひずみ応答を観測し、そしてそれら の各ひずみ応答に基づいてリーフレットを区分けすることである。さらに、リー フレットは、好ましくは、試験される前に化学的に固定化され、そして垂下試験 が、たわみ試験の結果と共に使用される。 本発明はさらに、特定の範囲内で観測されるたわみ応答を有するように選択さ れるリーフレットを用いる多リーフレット生体プロテーゼ心臓弁を教示する。範 囲内の平均たわみは、上記で説明されるように多数の変数に依存し、そして範囲 の幅は、表IIIに含まれる合わせたたわみデータのような、組み立てられた弁の 経験的試験結果に依存し得る。しかしながら、１つの代表的な実施例において、 グルタルアルデヒド固定化ウシ心膜組織リーフレットを含む29mm多リーフレット 生体プロテーゼＣＥＰ心臓弁は、リーフレットに300kPaから600kPaの間の応力を 生じるのに十分なマスを用いる代表的な試験方法および装置を使用して測定され るとおり、0.030インチ以内のたわみを有する少なくとも２個のリーフレットを 含む。 本発明は、ウシ心膜のようなリーフレット中にわたり変化する材料性能を有す るリーフレットの分類および選択に最も適していることが注目されるべきである 。生体プロテーゼ材料における最近の進歩は、製造者がマトリックス上で成長す る組織によりリーフレットを製造することを可能にしている。そのような材料は また、個別のリーフレットにおいて不均一性を示し、そして本発明に従って、グ ループ分けおよび／または選択され得る。本発明がリーフレットの選択における 価値を立証し得る別の型の組織は、複合のまたは積層状の基質であり、その上で 細胞成長被覆が形成される。あるいは、本選択方法および装置は、合成的に作製 された、または押し出し形成されたコラーゲンシートのような、より均一の性質 を持つ材料から作られるリーフレットに適用可能であり得る。それらの後者の材 料のバルク材料特性はより予測可能であり得るが、リーフレットの個別の試験は 、使用されるリーフレットの引き続く力学的応答をより正確に評価するのが望ま しいと思われる。さらに、材料の特性の予め存在する知識に加えて、リーフレッ トが使用される予定の特定の心臓弁を密接にシミュレートする装置を使用する、 リーフレットの試験が望ましい。これらのより均一なリーフレットにとって、特 別 に製造されたバッチ由来のリーフレットのサンプルの試験は満足のいくものであ り得る。 結びに、本明細書中で開示される本発明の実施態様が本発明の原理の例示であ り、そしてその範囲内にある他の改変が用いられることが理解される。したがっ て、本発明は明細書中で示されそして記載されるようなものそのままに制限され ない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ラム，ハン リー アメリカ合衆国 カリフォルニア 91760, ノーコ，カリフォルニア アベニュー 4208 (72)発明者 ゾウ，ジャンボ アメリカ合衆国 カリフォルニア 92612, アーバイン，アドビ サークル ロード 6379 (72)発明者 ロメロ，カルロス エム. アメリカ合衆国 カリフォルニア 92865, オレンジ，イー．ダントン アベニュー 341 (72)発明者 カフェスジャン，ラルフ アメリカ合衆国 カリフォルニア 92663, ニューポート ビーチ，ウエストミンスタ ー 420 (72)発明者 グオ，シャオミン ジー. アメリカ合衆国 カリフォルニア 92679, ドーブ キャニオン，クラブ ビスタ 34 (72)発明者 ヒュン，バン リー. アメリカ合衆国 カリフォルニア 9268― 92782，タスティン，ポータル 13421 【要約の続き】 フレームは、リーフレットのための凹所と、凹所の周辺 端部のまわりに複数の受容穴とを有する下部と、リーフ レットを通って受容穴の内部へと下向きに延長し、リー フレットの端部を固定する複数のニードルを有する上部 とを含み得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．移植可能な心臓弁のためのリーフレットを選択する方法であって、 同じようなサイズのリーフレットの収集物を提供するステップと、 リーフレットの各々に負荷を付与するステップと、 リーフレットの各々における該負荷の付与によるひずみ応答を観測するステッ プと、 リーフレットを、それぞれのひずみ応答に応じて分類するステップと、 を包含する方法。 ２．前記収集物を提供するステップが、自然組織リーフレットの収集物を提供す る工程を包含する、請求項１に記載の方法。 ３．試験を行う前に前記リーフレットを化学的に固定するステップをさらに包含 する、請求項２に記載の方法。 ４．前記自然組織リーフレットの収集物を提供するステップが、ウシ心膜リーフ レットの収集物を提供する工程を包含する、請求項２に記載の方法。 ５．前記リーフレットの収集物を提供するステップが、基質（matrix）および自 然組織の内方成長を持つリーフレットの収集物を提供する工程を含む、請求項１ に記載の方法。 ６．前記リーフレットの収集物を提供するステップが、上に細胞成長被覆が形成 される基質（substrate）を有するリーフレットの収集物を提供する工程を含む 、請求項１に記載の方法。 ７．前記リーフレットの収集物を提供するステップが、押出されたコラーゲンリ ーフレットの収集物を提供する工程を含む、請求項１に記載の方法。 ８．前記負荷を付与するステップが、少なくとも幾つかの前記リーフレットにお いて、該リーフレットの材料の応力／ひずみ曲線のおおむね直線で高い弾性率の 領域内で、平均応力を生じさせるのに十分な負荷を付与する工程を包含する、請 求項１に記載の方法。 ９．前記ひずみ応答を観測する前に、所定の回数だけ負荷を付与するステップを さらに包含する、請求項１に記載の方法。 １０．前記所定の回数が少なくとも３である、請求項９に記載の方法。 １１．前記リーフレットに対して内因性負荷試験を行うステップと、 該内因性負荷試験の結果に基づいて該リーフレットを分類するステップと、 をさらに包含する、請求項１に記載の方法。 １２．前記リーフレットを分類するステップが、所定の範囲内のひずみ応答を持 つリーフレットのサブグループを形成する工程を包含する、請求項１に記載の方 法。 １３．前記所定の範囲内のひずみ応答を持つリーフレットのサブグループを形成 するステップが、各リーフレットに負荷を付与することによって生じる各リーフ レットのたわみを測定する工程と、各々が、他のリーフレットの約0.030インチ 以内のたわみを持つリーフレットのサブグループを形成する工程を包含する、請 求項１２に記載の方法。 １４．請求項１に記載の方法によって選択されたリーフレットを用いて製造され たバイオプロテーゼ心臓弁。 １５．前記選択されたリーフレットの数が３である、請求項１４に記載のバイオ プロテーゼ心臓弁。 １６．移植可能な心臓弁において使用するためのリーフレットを試験する方法で あって、 該弁中の縫合される部分が静止状態に保持されるように該リーフレットをフレ ーム中に取り付けるステップと、 該弁において平均負荷が付与される地点をシミュレートするように調節された 位置で、該リーフレットに負荷を付与するステップと、 該リーフレットにおいて生じたひずみを感知するステップと、 を包含する方法。 １７．前記リーフレットが自然組織から作られ、試験を行う前に該リーフレット を化学的に固定するステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。 １８．前記リーフレットが、先端と、該先端とおおむね反対の接合端部とを規定 し、前記取り付けステップが、少なくとも該リーフレットの該先端を静止状態に 保持する工程を包含する、請求項１６に記載の方法。 １９．少なくとも前記リーフレットの前記先端の前記端部を収容するための凹所 と、該凹所を囲むキャビティとを含むフレーミングアセンブリに該リーフレット を配置するステップをさらに包含する、請求項１８に記載の方法。 ２０．前記負荷を付与するステップが、前記キャビティ上の前記リーフレットの 上面に機械的ディフレクタを適用する工程を包含する、請求項１９に記載の方法 。 ２１．前記フレーミングアセンブリが、上部部材および下部部材を含み、前記凹 所を有する該下部部材と、該上部部材とは、該凹所上で合わさるように形成され 、該上部部材および該下部部材の間に延長し、該上部部材および該下部部材によ る動作によって支持されるニードルを用いて前記リーフレットの端部に穴を開け る ステップをさらに包含する、請求項１９に記載の方法。 ２２．前記感知されたひずみを記録するステップをさらに包含する、請求項１６ に記載の方法。 ２３．前記感知されたひずみを記録する前に、少なくとも２回負荷を付与するこ とをさらに包含する、請求項２２に記載の方法。 ２４．心臓弁リーフレットを試験するための装置であって、 試験されるリーフレットを収容するための凹所を持つホルダーと、該ホルダー と協同し、それによって、該リーフレットの先端を実質的に静止状態に保持する フレームとを含むリーフレットフレーミングアセンブリと、 その上で該フレーミングアセンブリを位置づけるための指示構造を有する基盤 と、 該基盤に対して指示され、該フレーミングアセンブリ上で該リーフレットに接 触する動作のために取り付けられたディフレクタを有するたわみアセンブリと、 を備えた、装置。 ２５．前記凹所が尖形状であり、前記ホルダーが、その上に前記リーフレットが 懸架される該凹所によって実質的に囲まれるキャビティを備える、請求項２４に 記載の装置。 ２６．前記キャビティの周囲の前記リーフレットの個々の地点を位置的に静止状 態に保持するように調節された構造をさらに備えた、請求項２５に記載の装置。 ２７．前記フレーミングアセンブリおよび前記たわみアセンブリが、前記ディフ レクタが前記キャビティ上で前記リーフレットに接触するように、前記基盤上で 指示される、請求項２５に記載の装置。 ２８．前記ディフレクタが、分配した領域上で前記リーフレットに接触し、キャ ビティが、該領域の下の前記ホルダーに形成される、請求項２４に記載の装置。 ２９．前記ディフレクタが、滑らかな球状接触面を含む、請求項２８に記載の装 置。 ３０．前記ディフレクタが、生体適合性プラスチックから成る、請求項２９に記 載の装置。 ３１．前記フレームが、先細の端部を下向きにした複数のニードルを含み、前記 凹所は、該ニードルのための受容穴を含み、前記リーフレットの前記先端が、該 ニードルによって規定される個々の地点において静止状態に保持される、請求項 ２４に記載の装置。 ３２．前記ニードルが、前記フレームとは別々に形成され、その内部で位置的に 調節可能である、請求項３１に記載の装置。 ３３．前記フレーム中で前記ニードルを位置的に調節するための較正部材をさら に含み、該較正部材は、該フレームが構造的に合わさる基盤と、該較正部材が該 フレームと合わさる際に該ニードルの下に位置する平面とを備える、請求項３２ に記載の装置。 ３４．前記凹所の周囲でおおむね均等に間隔をあけた５本と９本との間のニード ルが存在する、請求項３１に記載の装置。 ３５．リーフレットの材料の応力／ひずみ曲線のおおむね直線で高い弾性率の領 域内で該リーフレットに応力を加えるのに十分な負荷を各個別の該リーフレット に付与することによって生じた互いの所定の範囲内の観測されたひずみ応答を持 つように選択されたリーフレットを用いたマルチリーフレットバイオプロテーゼ 心臓弁。 ３６．前記リーフレットが、グルタルアルデヒド固定化され、該リーフレットに 、３００ｋＰａと６００ｋＰａとの間の応力を加えるのに十分な負荷を各該リー フレットに個別に付与することによって生じた互いの所定の範囲内の観測された ひずみ応答を持つように選択される、請求項３５に記載のマルチリーフレットバ イオプロテーゼ心臓弁。 ３７．前記リーフレットのひずみ応答が、該リーフレットの各々に負荷を付与す ることによって生じた該各リーフレットのたわみの測定から観測され、該リーフ レットは、互いの約０．０３０インチ以内のたわみを持つように選択される、請 求項３５に記載のマルチリーフレットバイオプロテーゼ心臓弁。 ３８．前記弁中に３つのリーフレットが存在する、請求項３５に記載のマルチリ ーフレットバイオプロテーゼ心臓弁。 ３９．前記リーフレットが、互いの所定の範囲内の観測された内因性負荷試験応 答を持つようにさらに選択される、請求項３５に記載のマルチリーフレットバイ オプロテーゼ心臓弁。