JP2000510098A - 桂皮酸誘導体 - Google Patents

桂皮酸誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉ によって表されるクラスの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩、式Ｉの化合物からなる医薬組成物、およびαvβ3インテグリンの選択的阻害または拮抗方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 桂皮酸誘導体 発明の分野 本発明は、αvβ3インテグリンアンタゴニストまたはインヒビターとして有用 な薬剤（化合物）に関し、それらはαvβ3インテグリンの阻害またはそれとの拮 抗によるαvβ3誘発状態の処置のための医薬組成物および方法に有用である。 発明の背景 インテグリンは、細胞の接着を仲介する一群の細胞表面糖タンパク質であり、 したがって、様々な生物学的過程の間に起こる細胞接着相互作用の有用なメディ エーターである。インテグリンは非共有結合によって連結したαおよびβポリペ プチドサブユニットから構成されるヘテロダイマーである。現在までに、１１種 の異なるαサブユニットが同定され、６種の異なるβサブユニットが同定されて いる。様々なαサブユニットが様々なβサブユニットと結合し、別個のインテグ リンの形成が可能である。 αvβ3として同定されるインテグリン（ビトロネクチン受容体としても知られ る）は、腫瘍の転移、固形腫瘍の増殖（新生物）、骨粗鬆症、ページェット病、 悪性体液性高カルシウム血癬、腫瘍血管新生を含む血管新生、網膜症、慢性関節 リウマチを含む関節炎、歯周病、乾癖および平滑筋細胞の遊走（たとえば、再狭 窄）を包含する様々な状態または疾患状態に重要な役割を果たすインテグリンと して同定されている。さらに、このような薬剤は抗ウイルス剤、抗真菌剤および 抗細菌剤として有用である可能性が見出されている。すなわち、αvβ3の選択的 阻害化合物または拮抗化合物はこのような状態の処置に有用な可能性がある。 αvβ3インテグリンおよび他のαv含有インテグリンは多数のArg−Gly−Asp（ ＲＧＤ）含有マトリックス巨大分子に結合することが示されている。ＲＧＤ配列 を含有する化合物は細胞表面受容体に結合して細胞外マトリックスリガンドを模 倣する。しかしながら、ＲＧＤペプチドは一般にＲＧＤ依存性インテグリ ンに非選択的であることも知られている。たとえばαvβ3に結合する大部分のＲ ＧＤペプチドはまた、αvβ5、αvβ1およびαIIbβ3にも結合する。血小板αII b β3（フィブリノーゲン受容体としても知られる）の拮抗は、ヒトにおいて血小 板の凝集を遮断することが知られている。インテグリンαvβ3に関連する状態ま たは疾患状態の処置時の出血の副作用を回避するためにはαIIbβ3とは異なりαv β3の選択的アンタゴニストである化合物の開発が有利である。 腫瘍細胞の侵襲は３工程の過程によって起こる。すなわち１）細胞外マトリッ クスへの腫瘍細胞の付着；２）マトリックスの蛋白分解的溶解；および３）溶解 した障壁を通過する細胞の移動である。この過程は反復して起こることが可能で あり、原腫瘍から離れた部位への転移を生じることができる。 Seftorら（Proc.Natl.Acad.Sci．USA，８９（１９９２）１５５７−１５６１ ）は、αvβ3インテグリンがメラノーマ細胞の浸潤において生物学的機能を有す ることを示している。Montgomeryら（Proc.Natl.Acad.Sci．USA，９１（１９９ ４）８８５６−６０）はヒトメラノーマ細胞に発現したインテグリンαvβ3が生 存シグナルを促進し、細胞をアポトーシスから保護することを証明した。αvβ3 インテグリンの細胞接着受容体との干渉による腫瘍細胞の転移経路に対する仲介 は、腫瘍の転移を妨害するために有益である。 Brooksら（Cell，７９（１９９４）１１５７−１１６４）は、αvβ3のアンタ ゴニストの全身投与が、様々な組織学的に識別されるヒト腫瘍の劇的な減退を生 じることから、新生物の処置（固形腫瘍の増殖の阻害）に対して治療的アプロー チを提供することを証明した。 接着受容体インテグリンαvβ3はニワトリおよびヒトにおいて新生血管のマー カーとして同定された。したがって、このような受容体は血管形成または腫瘍血 管新生に重要な役割を果たしている。血管新生は平滑筋および内皮細胞の浸潤、 遊走および増殖を特徴とする。αvβ3のアンタゴニストは、血管新生において細 胞のアポトーシスを選択的に促進してこの過程を阻害しする。新しい血管の増殖 または血管新生はまた、糖尿病性網膜症（Adonisら、Amer.J.Ophthal．１１８（ １９９４）４４５−４５０）および慢性関節リウマチ(Peacockら，J.Exp.Med., １７５（１９９２）１１３５−１１３８）のような病的状態にも寄与する。した がってαvβ3アンタゴニストは血管新生を伴うこのような状態の処置に有用な治 療標的である（Brooksら，Science,２６４（１９９４）５６９−５７１）。 細胞表面受容体αvβ3は破骨細胞の骨への付着に関与する主要なインテグリン であることが報告されている。破骨細胞は骨吸収を生じ、このような骨吸収活性 が骨形成活性を越えると、骨粗鬆症（骨の喪失）が起こり、これが骨折頻度の上 昇、無能化および死亡率の増加を招くことになる。αvβ3のアンタゴニストは、 インビトロ（Satoら，J.Cell.Biol.，１１１（１９９０）１７１３−１７２３） 、およびインビボ（Fisherら，Endocrinology,１３２（１９９３）１４１１−１ ４１３）の両者において破骨細胞活性の強力なインヒビターであることが示され ている。αvβ3の拮抗は骨吸収を低下させ、したがって骨形成と吸収の活性の正 常な平衡を回復させる。すなわち骨吸収の効果的なインヒビターであり、したが って、骨粗鬆症の処置または予防に有用な破骨細胞αvβ3のアンタゴニストの提 供は有益である。 平滑筋細胞遊走におけるαvβ3インテグリンの役割もそれを血管構築後再狭窄 の主要な原因である新血管内膜肥厚の予防または阻害の治療的標的とする（Choi ら，J.Vasc.Surg.１９（１）（１９９４）１２５−３４）。再狭窄を予防または 阻害するための薬剤による新血管内膜肥厚の予防または阻害は有益である。 White(Current Biology,３（９）（１９９３）５９６−５９９）はアデノウイ ルスが宿主細胞への侵入のためにαvβ3を使用することを報告している。インテ グリンはこのウイルス粒子のエンドサイトーシスに必要と思われ、宿主細胞の細 胞質へのこのウイルスゲノムの侵入に要求される可能性がある。したがって、αv β3を阻害する化合物には抗ウイルス剤としての有用性が見出される可能性があ る。 発明の概要 本発明は、式Ｉにより表されるクラスの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩に関する。 上記式中、Ａは ［式中、Ｙ1はＮ−Ｒ2、ＯおよびＳからなる群より選択され； Ｒ2はＨ；アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；ニトロ； アミノ；アミノカルボニル；アルケニル；アルキニル：１個または２個以上の低 級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボ キシル、アミノ、アルコキシ、アリールまたは所望により１個もしくは２個以上 のハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスル ホニル、アルキルチオ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、スルホ ン酸、スルホンアミド、アリール、融合アリール、単環ヘテロ環または融合単環 ヘテロ環から選択される置換基で置換されていてもよいアリールから選択される 置換基で置換されていてもよいアルキル；所望により１個または２個以上のハロ ゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキ シ、エチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、 スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリール、融合ア リール、単環ヘテロ環および融合単環ヘテロ環から選択される置換基で置換され ていてもよいアリール；単環ヘテロ環；ならびに所望により１個または２個以上 のハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒド ロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ス ルホン酸、スルホンアミド、アリールまたは融合アリールから選択される置換基 で置換されていてもよい単環ヘテロ環からなる群より選択されるか；または Ｒ2はＲ7とともに、所望により１個または２個以上の低級アルキル、ヒドロキ シ、カルボキシ誘導体およびフェニルからなる群より選択される置換基で置換さ れていてもよい４〜１２員の２窒素原子含有ヘテロ環を形成するか；または Ｒ2はＲ7とともに５員のヘテロ芳香環を形成するか；または Ｒ2はＲ7とともにフェニル基と融合した５員のヘテロ芳香環を形成し； Ｒ7（Ｒ2と一緒でない場合）およびＲ8は独立にＨ；アルキル；アルケニル； アルキニル；アラールキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；ア シル；ベンゾイル；所望により１個または２個以上の低級アルキル、ハロゲン、 ヒドロキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アミノ、ア ルコキシ、チオ、アルキルチオ、スルホニル、アリール、アラールキル、所望に より１個もしくは２個以上のハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキ シ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、 チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、ア ミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオ ロアルコキシ、トリフルオロメチル、スルホニル、アルキルスルホニル、ハロア ルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、融合アリール、単 環ヘテロ環、融合単環ヘテロ環から選択される置換基で置換されていてもよいア リールで置換されたアルキル；所望により１個もしくは２個以上のハロゲン、ハ ロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ 、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カル ボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルア ミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホ ニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、融合アリ ール、単環ヘテロ環もしくは融合単環ヘテロ環から選択される置換基で置換され ていてもよいアリール；単環ヘテロ環；所望により１個もしくは２個以上のハロ ゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ニ トロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスル ホニル、アリール、融合アリールから選択される置換基で置換されていてもよい 単環ヘテロ環；単環および二環ヘテロ環アルキル；−ＳＯ2Ｒ10（式中、Ｒ10は ア ルキル、アリールおよび単環ヘテロ環からなる群より選択され、これらはすべて 所望により１個もしくは２個以上のハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコ キシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、トリフルオロアルキル、アミド 、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ 、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロ アルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、アリールオキシ、チオ 、アルキルチオおよび単環ヘテロ環からなる群より選択される置換基で置換され ていてもよい）；および （式中、Ｒ10は上に定義した通りである）からなる群より選択されるか、または ＮＲ7とＲ8は両者で、所望により１個もしくは２個以上の低級アルキル、カル ボキシル誘導体、アリールまたはヒドロキシから選択される置換基で置換されて いてもよい４〜１２員の１窒素原子含有単環または二環の環であり、所望により 、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１個のヘテロ原子を含有していても よい環を形成し、 Ｒ5はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジルおよびフェネチルか らなる群より選択される］か；または Ａは ［式中、Ｙ2はアルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；単環 ヘテロ環；所望により１個もしくは２個以上のハロ、ハロアルキル、アルキル、 ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールまたは融合アリー ルで置換されていてもよいアリールで置換されていてもよいアルキル；所望によ り１個もしくは２個以上のハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリ ールオキシ、アリール、融合アリール、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジ オキシまたはアルキルで置換されていてもよいアリール；アルキニル；アルケニ ル；−Ｓ−Ｒ9および−Ｏ−Ｒ9（Ｒ9はＨ；アルキル；アラールキル；アリール ；アルケニルおよびアルキニルからなる群より選択されるか；またはＲ9はＲ7と ともに４〜１２員の１窒素原子含有、硫黄または酸素原子含有ヘテロ環を形成し ； Ｒ5およびＲ7は上に定義した通りであるか；または Ｙ2（Ｙ2が炭素である場合）はＲ7とともに、所望によりアルキル、アリール またはヒドロキシで置換されていてもよい４〜１２員の１窒素原子含有環を形成 する］であり； Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5は独立に、Ｈ；アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ； アリールオキシ；アリールアルコキシ；ハロゲン；ハロアルキル；ハロアルコキ シ；ニトロ；アミノ；アミノアルキル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；シ アノ；アルキルチオ；アルキルスルホニル；カルボキシル誘導体；カルボキシア ルケニル；アルコキシカルボニルアルケニル；アルコキシカルボニルアミノ；ア セトアミド；アリール、融合アリール、シクロアルキル；チオ；単環ヘテロ環； 融合単環ヘテロ環；およびＡ（この場合Ａは上に定義した通りである）からなる 群より選択され； Ｂはからなる群より選択されるか；または Ｂは−ＣＯＮＲ”（Ｒ”はＺ4とともに、フェニルに融合した５または６員環 を形成する）であり； 上記式中、ｐは０、１および２からなる群より選択される整数で、Ｒ11はＨ、 アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジルおよびフェネチルからなる群より 選択され、ｎは０、１、２および３からなる群より選択される整数であり； ｌは整数０、１、２または3であり； ｔは整数０、１または２であり； Ｒ50はＨ、アルキル、アリール、および所望により１個もしくは２個以上のハ ロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ア リール、ニトロおよびアルキルからなる群より選択される置換基で置換されてい てもよいアリールからなる群より選択され； Ｒは、Ｘ−Ｒ3（式中、ＸはＯ、ＳおよびＮＲ4からなる群より選択され、Ｒ3 およびＲ4は独立に、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル ；ジアルキルアミノカルボニル；アルコキシ；アリール；アリールアルキル；糖 ；ステロイド；および遊離酸の場合にはそれらのすべての医薬的に許容される塩 からなる群より選択される）であり； Ｙ3およびＺ3は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラ ールキルからなる群より選択され； Ｒ1は、水素；アルキル；アミノ， （Ｒ12はＨ、アルキル、シクロアルキル。アルキルアリールおよびアリールから なる群より選択される）からなる群より選択され； Ｒ52は （式中、Ｒ12は上に定義した通りである）からなる群より選択され； Ｒ51はＮ−置換ピロリジニル、ピペリジニル、フェニルおよびモルホリニルか らなる群より選択され； Ｒ13は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；カルボキシル 誘導体；ハロアルキル；単環ヘテロ環；所望によりアルキル、ハロゲン、ハロア ルキル、シアノ、ヒドロキシ、アリール、融合アリール、ニトロ、アルコキシ、 アリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、 チオ、アルキルチオ、カルボキシル誘導体、アミノ、アミドによって置換されて いてもよい単環ヘテロ環；所望によりハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコ キシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキ シド、アルキルスルホニル、アリールスルホキシド、アリールスルホニル、シア ノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホンア ミド、アリールスルホンアミド、アシルアミド、カルボキシル誘導体、スルホン アミド、スルホン酸、リン酸誘導体、ホスフィン酸誘導体、アリール、アリール チオ、アリールスルホキシド、またはアリールスルホンで置換されていてもよい アルキル（この場合、アリール環はすべて所望によりハロ、ハロアルキル、シア ノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アルコキシ、アリールオキシ、 アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アリール、融合アリール 、単環ヘテロ環によって置換されていてもよい）；ならびに融合単環ヘテロ環、 単環ヘテロ環チオ、単環ヘテロ環スルホキシドおよび単環ヘテロ環スルホン（こ れらは所望により、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、融 合アリールまたはアルキルで置換されていてもよい）；所望により１または２以 上の位置において、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アリールオキ シ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、 チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アミド、アシルアミ ノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、ト リフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミ ド、ア リール、融合アリール、単環ヘテロ環および融合単環ヘテロ環で置換されていて もよいアリール;および （式中、Ｒ7およびＲ8は上に定義した通りであるか、両者が窒素原子と一緒の場 合にはＲ7およびＲ8はアミノ酸を構成する）からなる群より選択される。 本発明の他の目的は式Ｉの化合物からなる医薬組成物を提供することにある。 このような化合物および組成物は、αvβ3インテグリンの選択的阻害または拮抗 に有用であり、したがって、本発明の他の実施態様はαvβ3インテグリンの選択 的阻害または拮抗方法に関する。本発明はさらに、たとえば骨粗鬆症、悪性体液 性高カルシウム血症、ページェット病、腫瘍転移、固形腫瘍の増殖（新生物）、 腫瘍血管新生を含む血管新生、糖尿病性網膜症を包含する網膜症、慢性関節リウ マチを包含する関節炎、歯周病、乾癬、平滑筋細胞の遊走および再狭窄に伴う病 的状態のようなこのような処置を必要とする哺乳動物の状態の処置および阻害方 法を包含する。さらに、このような薬剤は、抗ウイルス剤および抗真菌剤として 有用である。 発明の詳細な説明 本発明は上述の式Iによって表されるクラスの化合物に関する。 本発明の好ましい実施態様は式II の化合物である。 本発明の他の好ましい実施態様は式III の化合物である。 本発明の他の好ましい実施態様は式IV の化合物である。 本発明の他の好ましい実施態様は式Ｖ の化合物である。 本発明の他の好ましい実施態様は式VI の化合物である。 本発明は、さらに、式Ｉ〜VIの化合物の治療有効量を含有する医薬組成物に関 する。 本発明はまたαvβ3インテグリンの選択的阻害または拮抗方法に関し、さらに 詳しくは骨吸収、歯周病、骨粗鬆症、悪性体液性高カルシウム血症、ページェッ ト病、腫瘍の転移、固形主要の増殖（新生物）、腫瘍血管新生を包含する血管新 生、糖尿病性網膜症を包含する網膜症、慢性関節リウマチを包含する関節炎、平 滑筋細胞の遊走および再狭窄を阻害する方法において、このような阻害を達成す るための式Ｉ〜VIの化合物の治療有効量を医薬的に許容される担体とともに投与 することによる方法に関する。 以下は本明細書において用いられる様々な用語の定義の一覧である。 本明細書において用いられる「アルキル」または「低級アルキル」の語は、約 １〜約１０個の炭素原子、さらに好ましくは１〜約６個の炭素原子を有する直鎖 または分岐鎖の炭化水素基を意味する。このようなアルキル基の例にはメチル、 エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル 、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等がある。 本明細書において用いられる「アルケニル」または「低級アルケニル」の語は 少なくとも１個の二重結合および２〜約６個の炭素原子を含有する不飽和非環式 炭化水素基を意味し、この炭素−炭素二重結合はアルケニル残基内において二重 結合炭素上の置換基に関してシスまたはトランス幾何配置を有する。このような 基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘ キセニル等がある。 本明細書において用いられる「アルキニル」または「低級アルキニル」の語は １個または２個以上の三重結合および２〜約６個の炭素原子を含有する非環式炭 化水素基を意味する。このような基の例にはエチニル、プロピニル、ブチニル、 ペンチニル、ヘキシニル等がある。 本明細書において用いられる「シクロアルキル」の語は、３〜約８個の炭素原 子、さらに好ましくは４〜約６個の炭素原子を含有する飽和または部分不飽和環 状炭素基を意味する。このようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、 シクロプロペニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シク ロヘキセン−１−イル等がある。 本明細書において用いられる「アリール」の語は、１個または２個以上の芳香 環から構成される芳香環システムを意味する。好ましいアリール基は１、２また は３個の芳香環からからなる基である。この語には芳香基、たとえばフェニル、 ピリジル、ナフチル、チオフェン、フラン、ビフェニル等が包含される。 基である。 によって表される基を意味する。 によって表される基を意味する。 て表される基を意味する。 本明細書において用いられる「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」の語は同 本明細書において用いられる「低級アルキレン」または「アルキレン」の語は １〜約６個の炭素原子を有する２価の直鎖状もしくは分岐状飽和炭化水素基を意 味する。 本明細書において用いられる「アルコキシ」の語は、式−ＯＲ20（式中、Ｒ20 は上に定義したアルキル基である）の直鎖状もしくは分岐鎖状オキシ含有基を意 味する。包含されるアルコキシ基の例にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ 、ｎ−ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキ シ等がある。 本明細書において用いられる「アリールアルキル」または「アラールキル」の 定義したアルキレンである）の基を意味する。アラールキル基の例には、ベンジ ル、ピリジルメチル、ナフチルプロピル、フェネチル等が包含される。 本明細書において用いられる「アラールキルオキシ」または「アリールアルコ キシ」の語は式−ＯＲ54（式中、Ｒ54は上に定義したアラールキル基である）の 基を意味する。 される。 本明細書において用いられる「ハロ」または「ハロゲン」の語は、ブロモ、ク ロロ、フルオロまたはヨードを意味する。 本明細書において用いられる「ハロアルキル」の語は、１個または２個以上の 炭素原子において１個または２個以上の同一または異なるハロ基で置換された、 上に定義したアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例にはトルフルオロメチ ル、ジクロロエチル、フルオロプロピル等が包含される。 本明細書において用いられる「カルボキシル」または「カルボキシ」の語は、 式−ＣＯＯＨの基を意味する。 本明細書において用いられる「カルボキシル誘導体」の語は式（式中、Ｙ6およびＹ7はＯ、ＮまたはＳからなる群より独立に選択され、Ｒ23は Ｈ、上に定義されたようなアルキル、アラールキルまたはアリールからなる群よ り選択される）の基を意味する。 本明細書において用いられる「アミノ」の語は、式−ＮＨ2によって表される 基である。 （式中、Ｒ55は上に定義したアルキルである）の基を意味する。 本明細書において用いられる「アルキルスルホニル」または「アルキルスルホ ン」の語は、式 （式中、Ｒ24は上に定義したアルキルである）の基を意味する。 本明細書において用いられる「アルキルチオ」の語は式−ＳＲ24（式中、Ｒ24 は上に定義したアルキルである）の基を意味する。 本明細書において用いられる「スルホン酸」の語は、式 （式中、Ｒ25はＨ、上に定義したアルキルもしくはアリールである）の基を意味 する。 本明細書において用いられる「スルホンアミド」の語は、式 （式中、Ｒ7およびＲ8は上に定義した通りである）の基を意味する。 本明細書において用いられる「融合アリール」の語は１個または２個以上のフ ェニル環に融合した、上に定義したアリール基のような芳香環を意味する。この 「融合アリール」の語にはナフチル基が包含される。 本明細書において用いられる「単環ヘテロ環」または「単環ヘテロ環性」の語 は４〜約１２個の原子、さらに好ましくは５〜約１０個の原子を含有する単環を 意味する。この場合、１〜３個の原子は酸素、窒素および硫黄からなる群より選 択されるヘテロ原子であり、ただし２個以上の異なるヘテロ原子が存在する場合 にはヘテロ原子の少なくとも１個は窒素原子でなければならない。このような代 表的単環ヘテロ環はイミダゾール、フラン、ピリジン、オキサゾール、ピラン、 トリアゾール、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾール等である 。 本明細書において用いられる「融合単環ヘテロ環」の語は、ベンゼンが融合し た上に定義した単環ヘテロ環を意味する。このような融合単環ヘテロ環の例には ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、ベンゾ チオフェン、ベンゾイミダゾール等が包含される。 本明細書において用いられる「メチレンジオキシ」の語は基 を意味し、「エチレンジオキシ」の語は基 を意味する。 本明細書において用いられる「４〜１２員の２窒素原子含有ヘテロ環」の語は 式（式中、ｍは１または２であり、Ｒ19はＨ、アルキル、アリールまたはアラール キルである）の基を意味し、さらに好ましくは４〜９員の環を意味し、たとえば イミダゾリン、ピリミジン等のような環を包含する。 本明細書において用いられる「５員のヘテロ芳香環」の語はたとえば式 の基を包含し、「フェニルに融合した５員のヘテロ芳香環」の語はたとえば「５ 員のヘテロ芳香環」がフェニルに融合した基を意味する。このようなフェニルに 融合した５員のヘテロ芳香環の代表的な例にはベンゾイミダゾールがある。 本明細書において用いられる「ビシクロアルキル」の語は、６〜約１２個の飽 和または部分不飽和炭素原子を含有する二環性炭化水素基を意味する。 本明細書において用いられる「アシル」の語は、式 （式中、Ｒ26は上に定義したようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー ルまたはアラールキルである）の基を意味する。このような基には、アセチル、 ベンゾイル等が包含される。 本明細書において用いられる「スルホニル」の語は、式（式中、Ｒ27は上に定義したようなアルキル、アリールまたはアラールキルであ る）の基を意味する。 本明細書において用いられる「ハロアルキルチオ」の語は、式−Ｓ−Ｒ28（式 中、Ｒ28は上に定義したようなハロアルキルである）の基を意味する。 Ｒ29は上に定義したようなアリールである）の基を意味する。 中、Ｒ30は上に定義したようなアルキル、アラールキルまたはアリールである） の基を意味する。 本明細書において用いられる「アミド」の語は、式 （式中、Ｒ31は結合もしくは上に定義したようなアルキレンである）の基を意味 する。 本明細書において用いられる「アルキルアミノ」の語は、式−ＮＨＲ32（式中 Ｒ32は上に定義したようなアルキルである）の基を意味する。 本明細書において用いられる「ジアルキルアミノ」の語は、式−ＮＨＲ33Ｒ34 （式中、Ｒ33およびＲ34は互いに同一のまたは異なる上に定義したようなアルキ ル基である）の基を意味する。 基を意味する。 本明細書で用いられる「トリフルオロアルコキシ」の語は、式Ｆ3Ｃ−Ｒ35−を意味する。 本明細書において用いられる「アルキルアミノスルホニル」の語は、式 （式中、Ｒ36は上に定義したようなアルキルである）の基を意味する。 本明細書において用いられる「アルキルスルホニルアミノ」の語は、式 （式中、Ｒ36は上に定義したようなアルキルである）の基を意味する。 基を意味する。 本明細書で用いられる「トリフルオロメチルスルホニル」の語は、式 の基を意味する。 本明細書において用いられる「４〜１２員の１窒素原子含有単環または二環」 の語は４〜１２原子、さらに好ましくは４〜９原子で１原子の窒素を含む飽和ま たは部分不飽和の単環または二環を意味する。このような環は、所望によりさら に、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を含有していてももよい。 この群には、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン、ピロリジ ン、プロリン、アザシクロヘプタン等が包含される。 本明細書で用いられる「ベンジル」の語は、基を意味する。 本明細書で用いられる「フェネチル」の語は、基 を意味する。 本明細書において用いられる「４〜１２員の１窒素原子含有、硫黄または酸素 含有ヘテロ環」の語は少なくとも１原子の窒素および少なくとも１原子の酸素ま たは硫黄を含み、４〜１２原子、さらに好ましくは４〜９原子から構成される環 を意味する。この定義に包含される環は、たとえばチアゾリン等である。 本明細書において用いられる「アリールスルホニル」または「アリールスルホ ン」の語は、式 （式中、Ｒ37は上に定義したようなアリールである）の基を意味する。 本明細書において用いられる「アルキルスルホキシド」または「アリールスル ホキシド」の語は、式 （式中、Ｒ38はそれぞれ上に定義したようなアルキルまたはアリールである）の 基を意味する。 本明細書において用いられる「リン酸誘導体」の語は、式 （式中、Ｒ39およびＲ40は互いに同一かまたは異なり、Ｈ、アルキル、アリール またはアラールキルである）の基を意味する。 本明細書において用いられる「ホスフィン酸誘導体」の語は、式 （式中、Ｒ41は上に定義したように、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラールキ ルである）の基を意味する。 Ｒ42は上に定義したようなアリールである）の基を意味する。 中Ｒ43は上に定義したような単環ヘテロ環基である）の基を意味する。 本明細書において用いられる「単環ヘテロ環スルホキシド」および「単環ヘテ ロ環スルホン」の語はそれぞれ、式 （式中、Ｒ43は上に定義したような単環ヘテロ環基である）の基を意味する。 本明細書において用いられる「ＢはＣＯＮＲ”である（式中、Ｒ”はＺ4とと もにフェニルに融合した５または６員環を形成する）」の語句は、式 の基を意味する。 本明細書において用いられる「組成物」の語は、２種以上の要素または成分の 混合または配合によって得られる生成物を意味する。 本明細書において用いられる「医薬的に許容される担体」の語は、医薬的に許 容される物質、組成物またはビヒクルであって、たとえば化学物質の運搬または 輸送に関与する液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入剤を 意味する。 本明細書において用いられる「治療有効量」の語は、研究者または臨床医によ って探究される組織、システムまたは動物の生物学的または医学的反応を誘発す る薬物または薬剤の量を意味する。 以下は略号および本明細書において同じ意味で用いられる相当する意味の一覧 表である。 1Ｈ−ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴 Ａc ＯＨ＝酢酸 ＢＨ3 −ＴＨＦ＝ボラン−テトラヒドロフラン複合体 ＢＯＣ＝tert−ブトキシカルボニル Ｃat．＝触媒 ＣＨ2Ｃｌ2＝ジクロロメタン ＣＨ3ＣＮ＝アセトニトリル ＣＨ3 Ｉ＝ヨードメタン ＣＨＮ分析＝炭素／水素／窒素元素分析 ＣＨＮＣｌ分析＝炭素／水素／窒素／塩素元素分析 ＣＨＮＳ分析＝炭素／水素／窒素／硫黄元素分析 ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ＤＭＡＰ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＳＣ＝ジスクシニルカルボネート ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩 Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール ＦＡＢ ＭＳ＝高速原子衝撃質量分析法 ｇ＝グラム ＧＩＨＡ ＨＣｌ＝ｍ−グアニジノ馬尿酸塩酸塩 ＧＩＨＡ＝ｍ−グアニジノ馬尿酸 ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー ＩＢＣＦ＝クロロギ酸イソブチルエステル Ｋ2ＣＯ3＝炭酸カリウム ＫＯＨ＝水酸化カリウム ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム ＭＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過酸化安息香酸またはｍ−クロロ過安息香酸 ＭｅＯＨ＝メタノール ＭｅｓＣｌ＝メタンスルホニルクロリド mg＝ミリグラム ＭｇＳＯ4＝硫酸マグネシウム ml＝ミリリットル mL＝ミリリットル ＭＳ＝質量分析法 Ｎ2＝窒素 ＮａＣＮＢＨ3＝水素化シアノホウ素ナトリウム ＮａＰＯ4＝リン酸ナトリウム ＮａＳＯ4＝硫酸ナトリウム ＮａＨＣＯ3＝炭酸水素ナトリウム ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム ＮＨ4ＨＣＯ3＝炭酸水素アンモニウム ＮＨ4 +ＨＣＯ2 -＝ギ酸アンモニウム ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン ＮＭＲ＝核磁気共鳴 ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー ＲＴ＝室温 ＫＳＣＮ＝カリウムチオシアナート Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム−炭 Ｂｎ＝ベンジル Ｅｔ＝エチル Ｍｅ＝メチル Ｐｈ＝フェニル ＮＥｔ3＝トリエチルアミン ｔ−ＢＯＣ＝tert−ブトキシカルボニル ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン Δ=反応混合物の加熱 本明細書で用いられるＨＰＬＣ法１とは９５％０．６％ＴＦＡ／水：５％ ＣＨ3ＣＮから６０％０．６％ＴＦＡ／水：４０％ＣＨ3ＣＮの直線勾配を用い、 流速８０ml／分での逆相Ｃ−１８官能化シリカゲルカラム（５０×３００mm）を 意味する。 式Ｉ〜VIで表される化合物は様々な異性体型で存在することが可能であるが、 このようなすべての異性体型は本発明に包含されるものである。互変異性型も、 このような異性体および互変異性体の医薬的に許容される塩とともに本発明に包 含される。 本明細書中の構造および式において環の結合を横切って引かれた結合は、環上 の利用可能な任意の原子に結合できることを意味する。 「医薬的に許容される塩」の語は、式Ｉの化合物を、一般にヒトの消費に適し ４ていると考えられる陰イオンの酸と接触させて製造される塩を意味する。医薬 的に許容される塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、 リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハ ク酸塩、酒石酸塩等が包含される。医薬的に許容される塩はすべて、慣用方法に より製造することができる（医薬的に許容される塩のその他の例についてはBerg eら，J.Pharm.Sci.６６（１），１−１９（１９７７）参照）。 αVβ3インテグリンの選択的阻害または拮抗のためには、本発明の化合物を、 慣用の医薬的に許容される担体、補助剤およびビヒクルを含有する単位容量剤形 として、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、または局所的に投与する ことができる。本明細書において用いられる非経口的の語は、たとえば皮下、静 脈内、筋肉内、胸骨内、輸液法または腹腔内投与を包含する。 本発明の化合物は、任意の適当な経路により、その経路に適合した医薬組成物 の形態で、意図された処置に有効な用量を投与される。医学的状態の進行の予防 もしくは停止または処置に要求される化合物の治療的有効量は、医療技術におい てよく知られた前臨床的および臨床的アプローチを用いて、本技術分野の通常の 熟練者によれば容易に決定することが可能である。 したがって、本発明はαVβ3細胞表面受容体によって誘発される状態をαVβ3 細胞表面受容体の選択的阻害または拮抗によって処置する方法において、式Ｉ〜 VIで示されるクラスの化合物から選択される１種の化合物の治療有効量を投 与することからなり、この場合、式Ｉ〜VIの化合物の１種または２種以上を１種 または２種以上の非毒性の、医薬的に許容される担体および／または希釈剤およ び／または補助剤（本明細書においてこれらをは集合的に「担体」物質という） ならびに所望により他の活性成分とともに投与する方法を提供する。さらに特定 すれば、本発明はαVβ3細胞表面受容体の阻害方法を提供する。さらに好ましく は、本発明は骨吸収の阻害、骨粗鬆症の処置、悪性体液性高カルシウム血症の阻 害、ページェット病の処置、腫瘍転移の阻害、新生物（固形腫瘍の増殖）の阻害 、腫瘍血管新生を包含する血管新生の阻害、糖尿病性網膜症の処置、関節炎、乾 癬および歯周病の阻害、ならびに再狭窄を含む平滑筋細胞の遊走の阻害のための 方法を提供する。 本技術分野の熟練者によってよく知られ、評価されている標準的実験技術およ び操作に基づき、また既知の有用性を有する化合物との比較により、式Ｉの化合 物は上述の病的状態に冒されている患者の処置に使用することができる。本技術 分野の熟練者には自明のように、最も適当な本発明の化合物の選択は本技術分野 の通常の熟練者の能力の範囲内にあり、標準アッセイおよび動物モデルにおいて 得られる結果の評価を含む様々な因子に依存する。 上述の病的状態の１つに罹患している患者の処置は、その状態のコントロール またはこのような処置を行わなかった場合に期待されるよりも患者の生存の延長 に治療的に有効である式Ｉの化合物の量を患者に投与することからなる。本明細 書において用いられる状態の「阻害」の語は、その状態の進行の緩徐化、中断、 静止または停止を意味し、必ずしもその状態の完全な消失を意味しない。患者の 生存の延長は、それ自体きわめて有意に有利な効果であり、またその状態がある 段階に有利に制御されていることを指示するものと考えられる。 前述のように、本発明の化合物は様々な生物学的、予防的または治療的領域で 使用できる。これらの化合物は、αVβ3インテグリンがある役割を果している任 意の疾患状態または状態の予防または処置に有用であると解釈される。 本発明の化合物および／または本発明の化合物を含有する組成物の投与基準は 患者のタイプ、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重症度；投与経路； ならびに使用される特定の化合物を含む様々な因子に基づいて決定される。すな わち、投与基準は広範囲に変動させることができる。１日に体重１kgあたり約０ ．０１mg〜約１０００mgのオーダーの投与量レベル、さらに好ましくは体重１kg あたり０．０１mg〜約１００mgが上述の状態の処置に有用である。 注射によって投与される活性成分は、適当な担体としてたとえば食塩溶液、デ キストロースもしくは水を用いて組成物として製剤化される。適当な１日用量は 通常、上に掲げた因子に依存し、多回用量で１日約０．０１〜１０mg／kg体重が 注射される。 このような処置を必要とする哺乳動物への投与には、化合物はその治療有効量 を通常、指示される投与経路に適当な１種または２種以上の補助剤と配合する。 化合物はラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエス テル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグ ネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム 塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、 および／またはポリビニルアルコールと混合し、投与の便宜のために錠剤化また はカプセル化することができる。別法として、化合物は、水、ポリエチレングリ コール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生 油、ゴマ油、ベンジルアルコール、食塩溶液、および／または各種緩衝液に溶解 させることができる。他の補助剤および投与様式は製薬技術の分野では、よく広 範囲に知られている。 本発明に有用な医薬組成物は、慣用の製薬的操作たとえば滅菌に付すことが可 能であり、また慣用の医薬用補助剤たとえば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、 緩衝剤等を含有させることができる。 本発明に有用な化合物の製造のための一般的な合成順序を反応式Ｉ〜IIIに概 述する。本発明の様々な態様の説明および実際の操作の両者を適宜記述する。以 下の反応式および実施例は本発明の単なる例示を意図するものであり、本発明を その範囲および精神のいずれにおいても限定するものではない。本後術分野の熟 練者には自明のように、反応式および実施例に記載の条件および操作の既知の改 変は本発明の方法の実施のために使用できる。 とくに指示なない限り、用いられる出発原料および装置はすべて市販品を入手 したものである。 反応式Ｉ〜IIIは本発明の各種化合物の製造に有用な方法を例示する。このよ うな方法は以下の実施例においてさらに特定して定義される。このような方法は 、所望の化合物を製造するための慣用の方法から、本技術分野の熟練者によれば 、既知の試薬および条件を適宜置換して修飾することが可能である。 反応式Ｉ（Ａ）においては、桂皮酸エステルＣ１がアルデヒドＢ１またはブロ ミドＢ２のいずれかから容易に調製される。 アルデヒドＢｌを（ＥｔＯ）2Ｐ（Ｏ）ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔと標準条件（ＮａＨ／ ＴＨＦ，０℃〜室温）下に縮合させる。得られたアルケンは容易に脱保護され（ ＴＦＡ，ＣＨ2Ｃｌ2）、所望の桂皮酸エステルＣ１を与える。 補足的な操作では、ブロミドＢ２をアクリル酸エチルＥ１とカップリングさせ （Ｐｄ（ＯＡｃ）2，Ｐ（ｏ−トリル）3，ｉＰｒ2ＮＨ2，１２０℃）、上述の桂 皮酸エステル類縁体が得られ、脱保護により上述の桂皮酸エステルＣ１が得られ る。 反応式Ｉ（Ｂ）においては、桂皮酸エステルＣ２がアルデヒドＢ３から容易に 調製される。 アルデヒドＢ３を（ＥｔＯ）2Ｐ（Ｏ）ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔと標準条件（ＮａＨ， ＴＨＦ，０℃〜室温）を用いて縮合させる。得られたニトロフェニル桂皮酸エス テル誘導体は還元して（ＳｎＣｌ2，Ｈ2Ｏ，ＥｔＯＨ，７５℃）桂皮酸エステルＣ２ を得ることができる。 反応式Ｉ（Ｃ）においては、桂皮酸エステルＣ３が反応式Ｉ（Ｂ）に記載の反 応条件を用いてアルデヒドＢ４から容易に調製される。 反応式Ｉ（Ｃ）では、桂皮酸エステルＣ３がブロミドＢ５から製造できる。 ブロミドＢ５は、標準ヘックカップリング操作を用い（Ｐｄ（ＯＡｃ）2，Ｐ （ｏ−トリル）3，ｉＰｒ2ＮＨ2，１２０℃）アクリル酸アルキルとカップリン グすると、ニトロ桂皮酸エステル類縁体が得られる。得られたニトロ桂皮酸エス テル類縁体を還元すると（ＳｎＣｌ２，ＥｔＯＨ，７５℃）桂皮酸エステルＣ３ を生じる。 反応式Ｉ（Ｅ）においては、デヒドロアミノエステルＣ５が以下に記載するよ うにアルデヒドＢ６から容易に調製できる。 アルデヒドＢ６はＮ−ベンジルグリシンと縮合させ（Ａｃ2Ｏ，８０℃）、得 ／られたアザラクトンを加水分解すると（ＭｅＯＨ／Ｋ2ＣＯ3）、相当するデヒ ドロアミノエステル類縁体が得られる。ニトロアリール残基を還元すると（塩化 錫（II））デヒドロアミノエステルＣ５が得られる。 反応式Ｉ（Ｆ）においては、反応式Ｉ（Ｅ）の記載と同様にして、アルデヒドＢ７ をデヒドロアミノエステルＣ６に変換させることができる。 反応式Ｉ（Ｇ）においては、反応式Ｉ（Ｂ）の記載と同様にして、アルデヒド またはケトンＢ２６を桂皮酸エステルＣ７に変換できる。 反応式Ｉ（Ｈ）においては、桂皮酸エステルＣ８を以下に記載のようにアルデ ヒドまたはケトンＢ２８から調製できる。 アルデヒドもしくはケトンＢ２８は（ＥｔＯ）2Ｐ（Ｏ）ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔと標 準条件（ＮａＨ，ＴＨＦ，０℃〜室温）下に縮合させる。得られたBoc−保護桂 皮酸エステル誘導体を脱保護すると（ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2）桂皮酸エステルＣ８ を得ることができる。 反応式Ｉ（Ｉ）においては、桂皮酸エステルＣ９を以下に記載のようにアミンＢ２９ から調製できる。 アミンＢ２９はアリルブロミドで保護し（Ｋ2ＣＯ3，ＥｔＯＨ，６０℃）、次 に、標準条件（ＰＯＣｌ3，ＤＭＦ）下にてホルミル化する。得られたアルデヒ ドを（ＥｔＯ）2Ｐ（Ｏ）ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔと縮合させる（ＮａＨ，ＴＨＦ，０℃ 〜室温）。アリル保護桂皮酸エステル誘導体を脱保護すると （Ｐｄ（ＰＰｈ3）4，Ｎ，Ｎ’−ジメチルバルビツール酸、ＣＨ2Ｃｌ2）桂皮酸 エステルＣ９を得ることができる。 とくに反応式IIについて： 中間体の安息香酸（Ａ１）〜（Ａ１７）の合成では、出発のアミノ安息香酸 は市販品を入手できるか、または市販品を入手できるかもしくは適当な安息香酸 のニトロ化ついで所望のアミノ安息香酸への還元によって合成される相当するニ トロ安息香酸の還元を経てこのようなアミノ安息香酸に変換できる。これらはす べて、Ｒ5がＨである。Ｒ5がＨ以外の場合には、アミノ官能基のアルキル化が慣 用の方法で達成できる。 さらに、中間体（Ａ２）の合成も、適当なアミノ安息香酸に出発し、一般的に ＵＳ ３，２０２，６６０号に開示されているようにして達成できる。またさら に、中間体（Ａ２）および（Ａ１５）、およびヘテロ環、オキサゾリジン、チア ゾリジン、ベンゾイミダゾール等の上に置換基を有する（Ａ２）および（Ａ１５ ）の類縁体も1）Chem.Phar.Bull.４１（１）１１７−１２５（１９９３）、２） Chem.Pharm.Bull.３３（１０）４４０９−４４２１（１９８５）、３）J.Med.Ch em．１８（１）９０−９９（１９７５）に開示されているようにして合成できる 。 反応式IIにおけるすべての他の試薬は、市販されているか、または本技術分野 の熟練者には既知の方法によって容易に合成される。 反応式III（Ａ）においては、中間体Ａ１またはＡ１６は、本技術分野の熟練 者には既知の標準方法を用いて、桂皮酸エステル（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３またはＣ８ ）とカップリングさせることができる。得られた桂皮酸エステル（Ｄ１，Ｄ３，Ｄ５ またはＤ７）を加水分解すると（ＮａＯＨ，ＭｅＯＨ，Ｈ2Ｏ）、所望の桂 皮酸類縁体（Ｄ２，Ｄ４，Ｄ６またはＤ８）が得られる。 反応式III（Ｂ）では中間体Ｃ２またはＣ３は３−ニトロベンゾイルクロリド とカップリングさせることができる（Ｅｔ3Ｎ，ＣＨ2Ｃｌ2，０℃〜室温）。得 られたニトロ桂皮酸エステル誘導体Ｄ９を還元し（ＳｎＣｌ2，ＥｔＯＨ，７５ ℃）、次に２工程プロトコール［１）ＢｏｃＮＨＣＳＮＨＢｏｃ，ＨｇＣｌ2， Ｅｔ3Ｎ，ＤＭＦ；２）ＴＦＡ］に付すと、グアニジノ桂皮酸エステル類縁体Ｄ １０ が得られる。加水分解すると（ＮａＯＨ，ＭｅＯＨ，Ｈ2Ｏ）グアニジノ桂 皮酸Ｄ１１が得られる。 反応式III（Ｃ）では、同様の操作を用いて、環状グアニジンＤ１２またはＤ １３ を製造することができる。アミノ桂皮酸エステル類縁体をＮ，Ｎ−ビス−（ ｔ−ブトキシカルボニル）−２−イミダゾリジンチオン（ＨｇＣｌ2，Ｅｔ3Ｎ， ＤＭＦ，６０℃）またはＮ，Ｎ−ビス−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１ Ｈ）−テトラヒドロピリミジンチオン（ＨｇＣｌ2，Ｅｔ3Ｎ，ＤＭＦ，６０℃） で処理し、ついで脱保護（ＴＦＡ）および加水分解（ＮａＯＨ，ＭｅＯＨ，Ｈ2 Ｏ）に付すと環状グアニジンＤ１２またはＤ１３が生成する。 反応式III（Ｄ）においては、３−ヒドロキシ桂皮酸メチルエステルを２−ブ ロモ−３’−ニトロアセトフェノンと縮合させる（Ｋ2ＣＯ3，アセトン，加熱） 。 得られたフェナシルエーテルＤ１４は反応式IIIＢに記載の方法を用いて桂皮酸Ｄ１６ に変換することができる。 反応式III（Ｅ）においては、３−ニトロフェノールを２−ブロモ−３’−ブ ロモアセトフェノンと反応させ（Ｋ2ＣＯ3，アセトン，加熱）、フェナシルエー テルＤ１７を得る。還元（Ｈ2，３％Ｐｔ／Ｃ，ＥｔＯＡｃ）するとＤ１８が生 成し、ついでアクリル酸エチルとの標準ヘックのカップリング操作により（Ｐｄ （ＯＡｃ）2，Ｐ（ｏ−トリル）3，ｉＰｒ2ＮＨ2，１２０℃）Ｄ１９が得られる 。得られた桂皮酸エステルＤ１９は反応式III（Ｃ）に記載の方法を用いて桂皮 酸Ｄ２０に変換することができる。 反応式III（Ｆ）では、3-ニトロスチレンとｍ−ＣＰＢＡから、シクロプロパ ンＤ２１を製造する。３−アミノ桂皮酸ｔ−ブチルエステルを付加すると（ＣＯ Ｃｌ2，ＭｅＣＮ、加熱）桂皮酸エステル誘導体Ｄ２２が得られる。得られた桂 皮酸エステル誘導体Ｄ２２は反応式III（Ｂ）に記載の方法を用いて桂皮酸Ｄ２ ３ に変換することができる。 反応式III（Ｇ）では、３−ブロモベンズアルデヒドと３−ニトロアセトフェ ノンのアルドール縮合により（ＫＯＨ，ＥｔＯＨ）不飽和ケトンＤ２４が得られ る。アクリル酸ｔ−ブチルとのヘックのカップリングにより（Ｐｄ（ＯＡｃ）2 ，Ｐ（ｏ−トリル）3，Ｅｔ3Ｎ，１００℃）桂皮酸エステルＤ２５が得られる。 得られた桂皮酸エステルＤ２５は反応式III（Ｂ）に記載の方法を用いて桂皮酸Ｄ２６ に変換することができる。別法として、不飽和ケトンＤ２４を還元すると (Ｈ2，ＰｔＯ，６０psi)飽和ケトンＤ２７が得られる。上述の場合と同様にして 、飽和ケトンＤ２７は桂皮酸Ｄ２９に変換することができる。 反応式III（Ｈ）では、３−ニトロベンズアルデヒドと３−ブロモアセトフェ ノ ンのアルドール縮合により（ＫＯＨ，ＥｔＯＨ）不飽和ケトンＤ３０が得られる 。反応式III（Ｇ）と同様にして、不飽和ケトンＤ３０を桂皮酸Ｄ３２およびＤ ３５ に変換することができる。 反応式III（Ｉ）では、３−ニトロスチレンと３−ブロモ桂皮酸エチルエステ ルをヘックの標準カップリング操作を用いて、カップリングさせる（Ｐｄ(ＯＡ ｃ)2，Ｐ（ｏ−トリル）3，Ｅｔ3Ｎ，９０℃）。得られたアルケンＤ３６は反応 式III（Ｂ）に記載の方法を用いて桂皮酸Ｄ３８に変換することができる。 反応式III（Ｊ）においては、３−ニトロベンジルブロミドを４−ヒドロキシ 桂皮酸エチルエステルでアルキル化する（Ｋ2ＣＯ3，ＤＭＦ）。得られたベンジ ルエーテルＤ３９は反応式III（Ｃ）に記載の方法を用いて桂皮酸Ｄ４０に変換 することができる。 反応式III（Ｋ）においては３−ニトロベンズアミドを３−ブロモフェナシル ブロミドと１４０℃で縮合させる。得られたオキサゾールＤ４１を、ヘックの標 準カップリング操作を用いて（Ｐｄ（ＯＡｃ）2，Ｐ（ｏ−トリル）3，Ｅｔ3Ｎ ，１００℃）アクリル酸ｔ−ブチルエステルと縮合させる。得られた桂皮酸エス テルは反応式III（Ｂ）に記載の方法を用いて桂皮酸Ｄ４２に変換することがで きる。 反応式III（Ｌ）においては、４−ブロモベンズアミドを３−ニトロフェナシ ルブロミドと１４０℃で縮合させる。得られたオキサゾールＤ４３は反応式III （Ｋ）に記載の方法を用いて桂皮酸Ｄ４４に変換することができる。 反応式III（Ｍ）においては３−ニトロベンズアミジンを４−ブロモフェナシ ルブロミドと縮合させる（ＣＨ3Ｉ，加熱）。得られたイミダゾールＤ４５は反 応式III（Ｋ）に記載の方法を用いて桂皮酸Ｄ４６に変換することができる。 実施例Ａ ジオキサン（３００ｍｌ）／水（１５０ｍｌ）中、３−アミノ安息香酸（４０ ．４７ｇ，０．２９mol)、３，５−ジメチルピラゾールカルボキシアミジンの硝 酸塩 （８８．２４ｇ，０．４４mol）、およびジイソプロピルエチルアミン（７６ml ，０．４４mol）の溶液を１時間１５分、還流加熱した。褐色の沈殿が生成した 。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物をろ過し、得られたラベン ダー色の固体をジオキサン（１５０ml）ついで１：１ジオキサン／水（１００ml ）で濯いだ。固体を真空中で乾燥させ、ついでエーテル（4００ml）／アセトニ トリル（１００ml）／４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１００ml）で処理した。この スラリーに２０％ＨＣｌ（１mL）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。 不溶の固体をろ過し、エーテル（２×）で洗浄した。所望の生成物は淡紫色の固 体として収集された（２８．１５ｇ，収率４５％）。ＮＭＲは期待された構造と 一致した。 実施例Ｂ ３−グアニジノ−５−トリフルオロメチル安息香酸塩酸塩 標記化合物は、３−アミノ安息香酸を当量の３−アミノ−５−トリフルオロメ チル安息香酸に代え、実施例Ａの方法に従って合成された。 実施例Ｃ 工程Ａ ８０：２０のジオキサン／水（４０ml）中、３−ブロモベンジルアミン塩酸塩 （２．９３ｇ，１３mmol）、ジ炭酸ジｔ−ブチル（２．８７４ｇ，１３mmol）お よびトリエチルアミン（３．７ml，２６mmol）の溶液を室温で２３時間攪拌した 。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を水 および食塩水で洗浄した。真空中で濃縮すると淡黄色の固体（４．５９ｇ）が得 られた。ＮＭＲは期待された構造と一致した。 工程Ｂ 無水エタノール（２０mL）中、３，５−ジクロロベンズアルデヒド（２．００ ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）、マロン酸（１．４５１ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、なら びにピリジン（０．１６mL，１．９mmol）の混合物をアルゴン下、１０５℃（浴 温）に加熱した。２４時間後、反応混合物を室温まで放冷し、ついで真空中で濃 縮して白色固体のスラリーを得た。固体をＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）に再溶解し、１ Ｍ ＨＣｌ次に水で洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空中で 濃縮すると白色の粘稠な固体が得られた。この固体を、ヘキサンに懸濁して精製 した。不溶の白色固体を真空ろ過によって集めた（０．６５ｇ）。ＮＭＲは期待 された構造と一致した。 工程Ｃ 無水ＥｔＯＨ（６０mL）中工程Ｂの化合物（０．６５ｇ，３．０mmol）の溶液 を０℃に冷却し、これにＨＣｌ（気体）を１５分間通じた。この溶液を室温で５ 時間攪拌した。このアリコートを取り、真空中で濃縮した。Ｈ ＮＭＲは反応が 完結したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮すると、白色の固体（０．７ ４ｇ）が得られた。ＮＭＲは期待された構造と一致した。 工程Ｄ ジイソプロピルアミン（4mL）中工程Ａの化合物（０．４４ｇ，１．５mmol） および工程Ｃの化合物（０．３６ｇ，１．５mmol）の溶液をアルゴンによって５ 分間清浄化したのち、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０２４ｇ，０．０５mm ol）および酢酸パラジウム（０．０１０ｇ，０．０３mmol）を加えた。得られた 溶液をアルゴンによって３分間清浄化し、密閉した。反応容器を１３５〜１４０ ℃（浴温）に５時間加熱した。反応混合物を水（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ （５０mL）で抽出した。有機層を収集して水で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、セライトを通してろ過した。真空中で濃縮すると粗生成物が黄色 の固体（０．６９ｇ）として得られた。この固体をカラムクロマトグラフィー［ １００ｇシリカゲル，２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５００mL）］によって精製 すると、白色の固体（０．３１ｇ）が得られた。ＮＭＲは期待された構造と一致 した。 実施例１ ３−［３−［［［［３−［（アミノイミノメチル）−アミノ］フェニル］カル ボニル］アミノ］メチル］フェニル］−２−プロペン酸メチルエステル，トリフ ルオロ酢酸塩の合成 工程Ａ ８０：２０のジオキサン／水（４０ml）中、３−ブロモベンジルアミン塩酸塩 （２．９３g，１３mmol）、ジ炭酸ジｔ−ブチル（２．８７４ｇ，１３mmol）お よびトリエチルアミン（３．７ml，２６mmol）の溶液を室温で２３時間攪拌した 。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を水 および食塩水で洗浄した。真空中で濃縮すると淡黄色の固体（４．５９ｇ，収率 ：定量的）が得られた。ＮＭＲは期待された構造と一致した。 工程Ｂ ジイソプロピルアミン（１５ｍＬ）中工程Ａの化合物（１．９４９ｇ，７．２ mmol）およびアクリル酸メチル（２mL，２７．２mmol）の溶液をアルゴンによっ て２分間清浄化したのち、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０９５ｇ，０．２ ９mmol）および酢酸パラジウム（０．０４３ｇ，０．１４mmol）を加えた。得ら れた橙色の溶液をアルゴンによって２分間清浄化し、密閉した。ついで反応混合 物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ （５０mL）で抽出した。有機層を集めて水で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、セライトを通してろ過した。真空中で濃縮すると粗生成物が黄色の 油状物（２．５２ｇ）として得られた。この油状物をカラムクロマトグラフィー ［１００ｇシリカゲル，２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７００mL）］によって精 製した。収集された黄色の油状物をついでＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＨＣｌで 洗浄してジイソプロピルアミンとアクリル酸メチルの反応から形成した副生物を 除去した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮すると黄色の固体（１ ．４７３ｇ，収率６８％）が得られた。ＮＭＲは期待された構造と一致した。工程Ｃ ＣＨ2Ｃｌ2（１５mL）中工程Ｂの化合物（１．４３７ｇ，４．９mmol）の溶液 に０℃でトリフルオロ酢酸（５mL）を加えた。反応混合物を放置して温度を室温 まで上昇させ、２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、黄色／橙色 の油状物（２．２３４ｇ，収率：定量的）が得られた。ＮＭＲは期待された構造 と一致した。 工程Ｄ ＤＭＦ（8mL）中、実施例Ａの化合物（０．７０９ｇ，３．３mmol）と１−メ チルピペリジン（０．４０mL，３．３mmol）の溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸 イソブチルエステル（０．４２mL，３．３mmol）をアルゴン下に加えた。反応混 合物を５分間攪拌したのち、ＤＭＦ（５mL）中工程Ｃの生成物（１．０４２ｇ， ３．３mmol）および１−メチルピペリジン（０．４０mL，３．３mmol）の混合物 を加えた。工程Ｃの生成物を含むフラスコをＤＭＦ（５mL）で濯ぎ、洗液を反応 混合物に加えた。添加後、氷浴を除去し、反応混合物を室温において２４時間攪 拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製すると 、所望の生成物が黄色の油状物として得られた（０．５６５ｇ）。 元素分析、Ｃ19Ｈ20Ｎ4Ｏ3・１．３ＴＦＡ＋０．５Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ，５０．９１；Ｈ，４．４１；Ｎ，１０．９９． 分析値：Ｃ，５０．７４；Ｈ，４．１０；Ｎ，１１．１６． ＭＨ＋＝３５３． 実施例２ ３−［３−［［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボ ニル］アミノ］メチル］フェニル］−２−プロペン酸，トリフルオロ酢酸塩の合 成 実施例１からの化合物（０．３３６ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５mL ）に溶解し、１Ｍ ＬｉＯＨ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間 攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると白色の固体が得られた。固体を少量 のＨ2Ｏに溶解し、１滴のＴＦＡで酸性にした。混合物を真空中で濃縮し、残留 物をＨＰＬＣによって精製すると、所望の生成物（０．２７７ｇ）が得られた。 元素分析、Ｃ18Ｈ18Ｎ4Ｏ3・１．３ＴＦＡ＋０．４Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ，５０．１１；Ｈ，４．１０；Ｎ，１１．３５． 分析値：Ｃ，４９．８３；Ｈ，３．８６；Ｎ，１１．５６． ＭＨ＋＝３３９． 実施例３ ３−［３−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェニル］−２−プロペン酸エチルエステル，一水和物トリフルオ ロ酢酸塩の合成 ジメチルホルムアミド（１０mL）中、実施例Ａの化合物（５００mg，２．３mm ol）の溶液を０℃で攪拌しながらこれに１−メチルピペリジン（２２８ｍｇ，２ ．３mmol）ついでクロロギ酸イソブチルエステル（３ｌ４mg，２．３mmol)を加 えた。５分後に４−アミノ桂皮酸エチルエステル塩酸塩（5２２mg，２．３mmol) のジメチルホルムアミド（ｌｍｌ）中溶液を導入した。反応混合物を室温まで加 温して一夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ法ｌによっ て 精製すると、６００mgの黄色の固体が得られた。 元素分析、Ｃ19Ｈ20Ｎ4Ｏ3・１．２ＴＦＡ＋１Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ，５０．６７；Ｈ，４．６１；Ｎ，１１．０５． 分析値：Ｃ，５０．４０；Ｈ，４．３１；Ｎ，１１．１９． 実施例４ ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェニル］−２−プロペン酸，トリフルオロ酢酸塩の合成 実施例３の化合物（１８５mg，０．５２mmol）を室温でメタノール（３mL）に 溶解した。水酸化リチウム（3mL）を加え、反応混合物を一夜攪拌した。この溶 液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ法１により精製すると標記化合物７０ｍｇが得られた 。 元素分析、Ｃ17Ｈ16Ｎ4Ｏ3・１．４ＴＦＡ＋０．９Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ，４７．５５；Ｈ，３．８７；Ｎ，１１．２０． 分析値：Ｃ，４７．６７；Ｈ，３．５３；Ｎ，１１．１４． 実施例５ ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−メチルフェニル］プロペン酸，トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ 耐圧管に４−ブロモ−２−メチルアニリン（１．８６ｇ，１０．０mmol）、酢 酸パラジウム（２２mg，０．１１mmol）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２４３ ｍｇ，０．８mmol）、アクリル酸ｔ−ブチル（１．８mL，１２．５mmol）および トリエチルアミン（５．０ml，３５．９mmol）を加えた。耐圧管を窒素で清浄化 し密閉した。反応混合物を１００℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、水 とエーテルの間に分配した。有機溶液を水で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した 。残留物をシリカゲル上（２：１ヘキサン：酢酸エチル）クロマトグラフィーに よって精製すると所望の化合物（２．１ｇ）が得られた。1Ｈ ＮＭＲは期待さ れた構造と一致した。 工程Ｂ ＣＨ2Ｃｌ2（１５mL）中工程Ａからの化合物（１．０ｇ，４．３mmol）の溶液 に０℃で３−ニトロベンゾイルクロリド（８３５mg，４．５mmol）およびトリエ チルアミン（０．６２mL，４．５mmol）を加えた。反応溶液を０℃に１時間保持 し、ついで２時間を要して室温まで加温した。反応混合物を真空中で濃縮し、残 留物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥し 、濃縮した。残留物をシリカゲル上（３：１ヘキサン：酢酸エチル）クロマトグ ラフィーにより精製すると上記化合物（１．６ｇ）が生成した。1Ｈ ＮＭＲは 期待された構造と一致した。 工程Ｃ エタノール（４０mL）中工程Ｂからの化合物（１．６ｇ，４．２mmol）の混合 物に塩化錫（II）二水和物（３．９ｇ，１６．８mmol）を加えた。反応混合物を ７５℃に３時間加熱した。反応溶液を冷却し、エーテルと水の間に分配した。有 機溶液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上（１：１ヘキサ ン：酢酸エチル）クロマトグラフィーによって精製すると上記化合物（１．２ｇ ）が生成した。1Ｈ ＮＭＲは期待された構造と一致した。 工程Ｄ ＤＭＦ（２mL）中工程Ｃからの化合物（３００ｍｇ，０．８mmol）の溶液にＮ ，Ｎ’−ビスBocチオ尿素（３２７mg，０．８mmol）および塩化水銀（２８０mg ，１．０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物 をセライトのパッドを通してろ過し、ろ過パッドを酢酸エチルで繰り返し洗浄し た。有機溶液を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上（３：１ヘキサン：酢 酸エチル）クロマトグラフィーによって精製すると上記化合物（２２５mg）が生 成した。1Ｈ ＮＭＲは期待された構造と一致した。 工程Ｅ 工程Ｄからの化合物（２２５mg）の１：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＴＦＡ（５mL）中溶 液を室温に２時間保持した。この溶液を窒素気流下に濃縮した。残留物を逆相Ｈ ＰＬＣ（水／ＴＦＡ：アセトニトリル）により精製すると上記化合物（７６mg） が得られた。 元素分析、Ｃ18Ｈ18Ｎ4Ｏ3＋１．４ＴＦＡとして、 計算値：Ｃ，５０．１７；Ｈ，３．９３；Ｎ，１１．２４． 分析値：Ｃ，５０．２９；Ｈ，３．８５；Ｎ，１１．２３． 実施例６ ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−メチルフェニル］−２Ｅ−プロペン酸エチルエステル，トリ フルオロ酢酸塩 上記化合物は４−ブロモ−２−メチルアニリンおよびアクリル酸エチルエステ ルに出発し、実施例５の工程Ａ−Ｅと同様にして製造された。 元素分析、Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ3＋１．５ＴＦＡとして、 計算値：Ｃ，５１．４０；Ｈ，４．４１；Ｎ，１０．４２． 分析値：Ｃ，５１．１１；Ｈ，４．３５；Ｎ，１０．５１． 実施例７ ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−エチルフェニル］プロペン酸，トリフルオロ酢酸塩 上記化合物は４−ブロモ−２−エチルアニリンに出発し、実施例５の工程Ａ〜 Ｅと同様にして製造された。 元素分析、Ｃ19Ｈ20Ｎ4Ｏ3＋１．４ＴＦＡとして、 計算値：Ｃ，５１．１４；Ｈ，４．２１；Ｎ，１０．９４． 分析値：Ｃ，５１．３６；Ｈ，４．０２；Ｎ，１１．２７． 実施例８ ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−エチルフェニル］プロペン酸エチルエステル，トリフルオロ 酢酸塩 上記化合物は４−ブロモ−２−エチルアニリンおよびアクリル酸エチルエステ ルに出発し、実施例５の工程Ａ〜Ｅと同様にして製造された。 元素分析、Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ3＋１．２ＴＦＡとして、 計算値：Ｃ，５４．３４；Ｈ，４．９１；Ｎ，１０．８３． 分析値：Ｃ，５４．１７；Ｈ，４．９３；Ｎ，１０．８３． 実施例９ ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−クロロフェニル］プロペン酸，トリフルオロ酢酸塩 上記化合物は４−ブロモ−２−クロロアニリンに出発し、実施例５の工程Ａ〜 Ｅと同様にして製造された。 元素分析、Ｃ17Ｈ15Ｎ4Ｏ3Ｃｌ＋１．７ＴＦＡ＋０．４Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ，４３．７７；Ｈ，３．１５；Ｎ，１０．０３． 分析値：Ｃ，４３．６２；Ｈ，２．９２；Ｎ，１０．３６． 実施例１０ ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−クロロフェニル］−２Ｅ−プロペン酸エチルエステル，トリ フルオロ酢酸塩 上記化合物は４−ブロモ−２−クロロアニリンおよびアクリル酸エチルエステ ルに出発し、実施例５の工程Ａ〜Ｅと同様にして製造された。 元素分析、Ｃ19Ｈ19Ｎ4Ｏ3Ｃｌ＋１．１ＴＦＡとして、 計算値：Ｃ，４９．７１；Ｈ，３．９５；Ｎ，１０．９４． 分析値：Ｃ，４９．６３；Ｈ，３．７０；Ｎ，１０．８９． 実施例１１ ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−フルオロフェニル］−２Ｅ−プロペン酸，トリフルオロ酢酸 塩 上記化合物は４−ブロモ−２−フルオロアニリンに出発し、実施例５の工程Ａ 〜Ｅと同様にして製造された。 元素分析、Ｃ17Ｈ15Ｎ4Ｏ3Ｆ＋１．０５ＴＦＡとして、 計算値：Ｃ，４９．６５；Ｈ，３．５０；Ｎ，１２．１３． 分析値：Ｃ，４９．４６；Ｈ，３．５２；Ｎ，１２．１４． 実施例１２ ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｅ−プロペン酸，ト リフルオロ酢酸塩 上記化合物は４−ブロモ−２−トリフルオロメチルアニリンに出発し、実施例 ５の工程Ａ〜Ｅと同様にして製造された。 元素分析、Ｃ18Ｈ15Ｎ4Ｏ3Ｆ3＋１．４ＴＦＡとして、 計算値：Ｃ，４５．２６；Ｈ，２．９９；Ｎ，１０．１５． 分析値：Ｃ，４５．１２；Ｈ，３．０１；Ｎ，１０．３８． 実施例１３ ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３，５−ジメチルフェニル］−２Ｅ−プロペン酸，トリフルオロ 酢酸塩 上記化合物は４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリンに出発し、実施例５の工 程Ａ〜Ｅと同様にして製造された。 元素分析、Ｃ19Ｈ20Ｎ4Ｏ3＋１．２ＴＦＡとして、 計算値：Ｃ，５２．７６；Ｈ，４．３９；Ｎ，１１．５３． 分析値：Ｃ，５２．７９；Ｈ，４．１５；Ｎ，１１．６０． 実施例１４ ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３，５−ジメチルフェニル］−２Ｅ−プロペン酸エチルエステル ，トリフルオロ酢酸塩 上記化合物は４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリンおよびアクリル酸エチル エステルに出発し、実施例５の工程Ａ〜Ｅと同様にして製造された。 元素分析、Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ3＋１．３５ＴＦＡとして、 計算値：Ｃ，５３．２７；Ｈ，４．７８；Ｎ，１０．４８． 分析値：Ｃ，５３．１８；Ｈ，４．７７；Ｎ，１０．３７． 実施例１５ ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−クロロ−５−メチルフェニル］−２Ｅ−プロペン酸，トリフ ルオロ酢酸塩 上記化合物は４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルアニリンに出発し、実施例 ５の工程Ａ〜Ｅと同様にして製造された。 元素分析、Ｃ18Ｈ17Ｎ4Ｏ3＋１．５ＴＦＡとして、 計算値：Ｃ，４６．３８；Ｈ，３．４３；Ｎ，１０．３０． 分析値：Ｃ，４５．９７；Ｈ，３．４７；Ｎ，１０．６５． 実施例１６ ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］ナフタレン−１−イル］−２Ｅ−プロペン酸，トリフルオロ酢酸塩 上記化合物は１−アミノ−４−ブロモ−ナフタレンに出発し、実施例５の工程 Ａ〜Ｅと同様にして製造された。 元素分析、Ｃ21Ｈ18Ｎ4Ｏ3＋１．４５ＴＦＡとして、 計算値：Ｃ，５３．１９；Ｈ，３．６５；Ｎ，１０．３８． 分析値：Ｃ，５２．９１；Ｈ，３．９９；Ｎ，１０．７５． 実施例１７ ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−メトキシフェニル］プロペン酸，トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ ＣＨ2Ｃｌ2（２０mL）中の３−メトキシ−４−ニトロベンジルアルコール（２ ．０ｇ，１０．９mmol）の溶液に４Åのモルキュラーシーブ（５ｇ）およびＮ− メチルモルホリンＮ−オキシド（１．９ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。この 混合物を攪拌しながら、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム［ＴＰＡＰ ］（１９２mg，０．５mmol）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、シリ カゲルのパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮して、残留物をシリカ上（３：１ ヘキサン：酢酸エチル）クロマトグラフィーにより精製すると、上記化合物（９ ７０mg）が得られた。1Ｈ ＮＭＲは期待された構造と一致した。 工程Ｂ ＴＨＦ（１０mL）中Ｐ，Ｐ−ジメチルホスホノ酢酸ｔ−ブチルエステル（１． ０ml，５．７７mmol）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液２３０mg ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次にＴＨＦ（５mL）中工程Ａの生成 物（９５０mg，５．２５mmol）の溶液をカニューレによって添加した。反応溶液 を室温に１８時間保持した。混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。水溶液を 酢酸エチルで抽出した。有機溶液を合わせて乾燥し、濃縮した。残留物をシリカ ゲル上（３：１ヘキサン：酢酸エチル）クロマトグラフィーにより精製すると、 上 記化合物（９１０mg)が生成した。1Ｈ ＮＭＲは期待された構造と一致した。 工程Ｃ 上記化合物は、工程Ｂの生成物から出発し、実施例５の工程Ｃと同様にして製 造された。1Ｈ ＮＭＲは期待された構造と一致した。 工程Ｄ 上記化合物は、工程Ｃの生成物から出発し、実施例５の工程Ｂと同様にして製 造された。1Ｈ ＮＭＲは期待された構造と一致した。 工程Ｅ 上記化合物は、工程Ｄの生成物から出発し、実施例５の工程Ｃと同様にして製 造された。1Ｈ ＮＭＲは期待された構造と一致した。 工程Ｆ 上記化合物は、工程Ｅの生成物から出発し、実施例５の工程Ｄと同様にして製 造された。1Ｈ ＮＭＲは期待された構造と一致した。工程Ｇ 上記化合物は、工程Ｆの生成物から出発し、実施例５の工程Ｅと同様にして製 造された。1Ｈ ＮＭＲは期待された構造と一致した。 元素分析、Ｃ11Ｈ15Ｎ4Ｏ3＋１．３ＴＦＡとして、 計算値：Ｃ，４９．２３；Ｈ，３．８０；Ｎ，１１．１４． 分析値：Ｃ，４８．６１；Ｈ，３．７２；Ｎ，１１．３４． 実施例１８ ３−［３−メチル-４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミ ジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］ プロペン酸，トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ 実施例５の工程Ｃからの生成物（３３５mg，０．９５mmol）のＤＭＦ（３mL） 中溶液に、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１Ｈ）−テト ラヒドロピリミジンチオン（３１５mg，１.０mmol），トリエチルアミン（０． ４mL，２．９mmol）および塩化水銀（３２０mg，１．２mmol）を加えた。混合物 を６５℃に１９時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト を通してろ過した。セライトパッドを酢酸エチルで洗浄し、有機溶液を濃縮した 。 残留物をシリカ上（２：１ヘキサン：酢酸エチル）クロマトグラフィーにより精 製すると、上記化合物（３１０mg）が得られた。1Ｈ ＮＭＲは期待された構造 と一致した。 工程Ｂ 上記化合物は、実施例１８の工程Ａの生成物から出発し、実施例５の工程Ｅと 同様にして製造された。 元素分析、Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ3・１．６ＴＦＡとして、 計算値：Ｃ，５１．８３；Ｈ，４．２４；Ｎ，９．９９． 分析値：Ｃ，５１．８１；Ｈ，４．５４；Ｎ，１０．０９． 実施例１９ ３−［３−エチル−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミ ジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン 酸，トリフルオロ酢酸塩 上記化合物は、実施例７の工程Ｃの生成物に出発し、実施例１８の工程Ａ〜Ｂ と同様にして製造された。 元素分析、Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ3＋１．１ＴＦＡとして、 計算値：Ｃ，５６．１２；Ｈ，４．８８；Ｎ，１０．８１． 分析値：Ｃ，５６．４１；Ｈ，４．７７；Ｎ，１０．９６． 実施例２０ ３−［３−エチル−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミ ジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン 酸エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩 上記化合物は、実施例８の工程Ｃの生成物に出発し、実施例１８の工程Ａ〜Ｂ と同様にして製造された。 元素分析、Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ3＋１．２ＴＦＡとして、 計算値：Ｃ，５６．８９；Ｈ，５．２８；Ｎ，１０．０４． 分析値：Ｃ，５７．０４；Ｈ，５．４１；Ｎ，１０．３９． 実施例２１ ３−［４−［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル ）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−３−エチルフェニル］プロペン酸 ，トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ 実施例８の工程Ｃからの生成物（４００mg，１．１mmol）のＤＭＦ（３．５mL ）中溶液に、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−イミダゾリジ ンチオン（４０４mg，ｌ．３mmol）、トリエチルアミン（０．４６mL，３．２mm ol）および塩化水銀（３７０mg，１．３６mmol）を加えた。混合物を６５℃に１ ８時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過 した。セライトパッドを酢酸エチルで洗浄し、有機溶液を真空中で濃縮した。残 留物を シリカ上（２：１ヘキサン：酢酸エチル）クロマトグラフィーにより精製すると 、所望の化合物（５２５mg）が得られた。1Ｈ ＮＭＲは期待された構造と一致 した。 工程Ｂ 上記化合物は、実施例２１の工程Ａの生成物から出発し、実施例５の工程Ｅと 同様にして製造された。1Ｈ ＮＭＲは期待された構造と一致した。 工程Ｃ 実施例２１の工程Ｂからの生成物（９５mg，０．２４mmol）のメタノール（２ mL）およびＴＨＦ（２mL）中溶液に水酸化ナトリウム（１００mg，２．５mmol） を加えた。反応溶液を室温にて１８時間保持した。この溶液を濃縮して、逆相Ｈ ＰＬＣ（水／ＴＨＦ：アセトニトリル）で精製すると、所望の化合物（４９mg） が得られた。 元素分析、Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ3・１．１ＴＦＡとして、 計算値：Ｃ，５５．３０；Ｈ，４．６２；Ｎ，１１．１２． 分析値：Ｃ，５４．９９；Ｈ，４．４８；Ｎ，１０．８６． 実施例２２ ３−［３−クロロ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミ ジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン 酸，トリフルオロ酢酸塩 上記化合物は、実施例９の工程Ｃの生成物に出発し、実施例１８の工程Ａ〜Ｂ と同様にして製造された。 元素分析、Ｃ20Ｈ19Ｎ4Ｏ3＋１．０ＴＦＡとして、 計算値：Ｃ，５１．５２；Ｈ，３．９３；Ｎ，１０．９２． 分析値：Ｃ，５１．２６；Ｈ，３．７７；Ｎ，１０．７２． 実施例２３ ３−［３−クロロ−４−［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー ル−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］−２Ｅ−プ ロペン酸，トリフルオロ酢酸塩 上記化合物は、実施例１０の工程Ｃの生成物に出発し、実施例２１の工程Ａ〜 Ｃと同様にして製造された。 元素分析、Ｃ19Ｈ17Ｎ4Ｏ3＋１．１ＴＦＡとして、 計算値：Ｃ，４９．９０；Ｈ，３．５８；Ｎ，１０．９８． 分析値：Ｃ，４９．９２；Ｈ，３．３５；Ｎ，１０．９７． 実施例２４ ３−［３，５−ジメチル−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］− ２Ｅ−プロペン酸二トリフルオロ酢酸塩 上記化合物は、実施例１３の工程Ｃの生成物に出発し、実施例１８の工程Ａ〜 Ｂと同様にして製造された。 元素分析、Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ3＋２．１ＴＦＡとして、 計算値：Ｃ，４９．８０；Ｈ，４．１６；Ｎ，８．８７． 分析値：Ｃ，５０．２０；Ｈ，４．０３；Ｎ，８．６１． 実施例２５ ３−［４−［［［３−［（４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）アミノ ］フェニル］カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチルフェニル］−２Ｅ−プロ ペン酸，トリフルオロ酢酸塩 上記化合物は、実施例１３の工程Ｃの生成物に出発し、実施例２１の工程Ａ〜 Ｂと同様にして製造された。 元素分析、Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ3＋１．６ＴＦＡとして、 計算値：Ｃ，５１．８２；Ｈ，４．２４；Ｎ，９．９９． 分析値：Ｃ，５２．１３；Ｈ，４．４２；Ｎ，９．７５． 実施例２６ ３−［４−［［［３−［（４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）アミノ ］フェニル］カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチルフェニル］プロペン酸エ チルエステルトリフルオロ酢酸塩 上記化合物は、実施例１４の工程Ｃの生成物に出発し、実施例２１の工程Ａ〜 Ｂと同様にして製造された。 元素分析、Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ3＋１．１５ＴＦＡとして、 計算値：Ｃ，５６．５２；Ｈ，５．０５；Ｎ，１０．４２． 分析値：Ｃ，５６．５２；Ｈ，５．４５；Ｎ，１０．８０． 実施例２７ ３−［４−［［［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］−３，５−ジメチルフェニル］プロペン酸トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ トルエン中１．９３Ｍホスゲン溶液（０．２mL）を１mLのメチレンクロリドに 溶解して、０℃に冷却した。この溶液に、メチレンクロリド（３mL）中実施例１ ４の工程Ｃの生成物（１２６mg，０．３７mmol）およびトリエチルアミン（０． １mL）を添加した。０℃で０．５時間攪拌したのち、反応混合物を濃縮し、濃水 酸化アンモニウム（５mL）を加えた。反応混合物を４５分間攪拌すると白色の沈 殿が形成した。固体を収集し、乾燥すると所望の生成物が得られた。1Ｈ ＮＭ Ｒは期待された構造と一致した。 Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ4（Ｍ+）として計算した正確な質量： ３８１．１６８９ 分析値 ３８１．１７００ 工程Ｂ 工程Ａからの生成物（６５mg，０．１７mmol）はＴＨＦ（１mL）およびメタノ ール（１mL）に溶解した。１Ｎ ＮａＯＨ（１mL）を添加し、反応は１夜攪拌し た。濃縮後、残留物は１０％ＨＣｌにより酸性にした。白色形成沈澱を集め、乾 燥して所望生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ4（Ｍ+）に対する正確な質量 計算値：３５３．１３７５ 測定値：３５３．１３９９例２８ ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−クロロフェニル］プロペン酸，トリフルオロアセテート塩 工程Ａ ジメチルホルムアミド（１５mL）に３−クロロ−４−ヨードニトロベンゼン（ ５．０ｇ，１７．６mmol）、エチルアクリレート（２．５ｇ，２４．７mmol）、 テトラブチルアンモニウムクロリド（４．９ｇ，１７．６mmol）、重炭酸ナトリ ウム（３．７ｇ，４４．１mmol）およびパラジウム（II）アセテート（１５８mg ，０．０４mmol）を添加した。スラリーはアルゴンによりガス抜きし、密封し、 ８５℃で一夜加熱した。反応混合物は水で稀釈し、塩化メチレンにより抽出した 。合せた抽出物は水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。残留物は シリカゲル上でクロマトグラフィ（９：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し 、所望生成物（３．９ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｂ 工程Ａの化合物（３．８ｇ，１４．９mmol）をエタノール（１００mL）に溶解 し、塩化錫（II）２水和物（１０．０ｇ，４４．６mmol）を添加した。反応混合 物は攪拌し、１．５時間還流した。反応混合物を冷却し、１０％ＮａＯＨ水溶液 で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮し た。残留物はシリカゲル上でクロマトグラフィ（９：１ヘキサン：酢酸エチル） により精製して所望化合物（５６８mg）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致 した。 工程Ｃ ジメチルホルムアミド（１０mL）に実施例Ａからの生成物（５４３mg，０．２ ５mmol）およびＮ−メチルピペリジン（２５０mg，０．２５１mmol）を添加した 。反応混合物は０℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート（３４５mg，０．２ ５mmol）を添加した。１５分後、工程Ｂの化合物（５６０mg，０．２５mmol）を 添加し、反応混合物は室温で一夜攪拌した。次いで反応混合物は真空濃縮し、残 留物は逆相ＨＰＬＣ（水／ＴＦＡ：アセトニトリル）により精製して所望生成物 （３８０mg）を得た。 Ｃ21Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ5＋１．０Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，４８．６１；Ｈ，４．２１；Ｎ，１０．８０ 測定値：Ｃ，４８．７４；Ｈ，３．９３；Ｎ，１０．８０。 工程Ｄ 工程Ｃの化合物（３１０mg，０．６０mmol）をメタノール（２mL）に溶解し、 １Ｍ水性ＬｉＯＨ（２．１mL，２．１mmol）を添加した。反応混合物は室温で一 夜攪拌した。反応混合物はトリフルオロ酢酸により酸性化し、逆相ＨＰＬＣ（水 ／ＴＦＡ：アセトニトリル）により精製して所望生成物（１５０mg）を得た。 Ｃ17Ｈ16Ｃｌ2Ｎ4Ｏ5＋１．３ＴＦＡ＋０．６Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，４５．４６；Ｈ，３．４１；Ｎ，１０．８２ 測定値：Ｃ，４５．４９；Ｈ，３．１１；Ｎ，１０．９９例２９ ３−［４−［［［−３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボ ニル］アミノ］−２，６−ジクロロフェニル］プロペン酸，ジヒドロクロリドジ ハイドレート 上記化合物を実施例２８、工程Ａ〜Ｄにおけるように３，５−ジクロロ−４− ヨードニトロベンゼンから出発して製造した。 Ｃ17Ｈ14Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3＋３．０ＨＣｌ＋２．０Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，３７．９１；Ｈ，３．９３；Ｎ，１０．４０ 測定値：Ｃ，３７．８３；Ｈ，３．５５；Ｎ，１０．１５例３０ エチル ３−［４−［［［３−（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］− カルボニル］アミノ］−２−メトキシフェニル］プロペノエート，トリフルオロ アセテート塩 上記化合物は例２８、工程Ａ〜Ｃにおけるように２−ブロモ−５−ニトロアニ ソールから出発して製造し、所望生成物を得た。 Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ4＋１．１ＴＦＡ＋１．０Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，５０．５９；Ｈ，４．８２；Ｎ，１０．６８ 測定値：Ｃ，５０．４４；Ｈ，４．４６；Ｎ，１０．５４ 実施例３１ ３−［４−［［［３−（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］−２−メトキシフェニル］プロペン酸，トリフルオロアセテート塩 上記化合物は例２８、工程Ｄにおけるように実施例３０の生成物から出発して 製造し、所望生成物を得た。 Ｃ18Ｈ18Ｎ4Ｏ4＋１．２ＴＦＡ＋０．８Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，４８．４６；Ｈ，４．１５；Ｎ，１１．０８ 測定値：Ｃ，４８．１２；Ｈ，３．９０；Ｎ，１０．９２ 実施例３２ エチル ３−［４−［［［３−（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カ ルボニル］アミノ］−２−メチルフェニル］プロペノエート，トリフルオロアセ テート塩 上記化合物は例２８、工程Ａ〜Ｃにおけるように２−ブロモ−５−ニトロトル エンから出発して製造し、所望生成物を得た。 Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ3＋１．６ＴＦＡ＋０．９Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，４９．３９；Ｈ，４．５６；Ｎ，１０．０３ 測定値：Ｃ，４９．１０；Ｈ，４．６５；Ｎ，１０．４３。例３３ ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−メチルフェニル］プロペン酸，トリフルオロアセテート塩 上記化合物は例２８、工程Ｄにおけるように実施例３２の生成物から出発して 製造した。 Ｃ18Ｈ18Ｎ4Ｏ3＋１．０ＴＦＡ＋０．９Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，５１．２６；Ｈ，４．４７；Ｎ，１１．９６ 測定値：Ｃ，５１．６４；Ｈ，４．２９；Ｎ，１２．０２。例３４ エチル ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］ カルボニル］アミノ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノエート ，トリフルオロアセテート塩 上記化合物は例２８、工程Ａ〜Ｃにおけるように２−ブロモ−５−ニトロベン ゾトリフルオリドから出発して製造した。 Ｃ20Ｈ19Ｎ4Ｏ3Ｆ3＋１．０ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，４９．４５；Ｈ，３．７７；Ｎ，１０．４８ 測定値：Ｃ，４９．２９；Ｈ，３．６４；Ｎ，１０．４９。例３５ ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸，トリフル オロアセテート塩 上記化合物は例２８、工程Ｄにおけるように例３４の生成物から出発して製造 した。 Ｃ18Ｈ15Ｎ4Ｏ3Ｆ3＋１．３ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，４５．７７；Ｈ，３．０４；Ｎ，１０．３６ 測定値：Ｃ，４５．３１；Ｈ，３．０４；Ｎ，１０．３４例３６ ５−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−（２−カルボキシエセニル）安息香酸，トリフルオロアセテート塩 上記化合物は例２８、工程Ａ〜Ｄにおけるようにメチル２−ブロモ−５−ニト ロベンゾエートおよびメチルアクリレートから出発して製造した。 Ｃ18Ｈ16Ｎ4Ｏ5＋１．６ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，４６．２３；Ｈ，３．２２；Ｎ，１０．１７ 測定値：Ｃ，４６．２４；Ｈ，３．４７；Ｎ，９．０５。例３７ メチル ５−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボ ニル］アミノ］−２−（２−カルボキシエセニル）ペンゾエート，トリフルオロ アセテート塩 工程Ａ〜Ｂ 上記化合物は例２８、工程Ａ〜Ｂにおけるようにメチル２−ブロモ−５−ニト ロベンゾエートおよびｔ−ブチルアクリレートから出発して製造した。1Ｈ ＮＭ Ｒは提案構造と一致した。 工程Ｃ ＤＭＦ中の例Ａの生成物（３７０mg，１．７mmoｌ）に０℃で１−ヒドロキシ ベンゾトリアゾールハイドレート（ＨＯＢＴ，２００mg，１．５mmol）および１ −（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド （ＥＤＣＴ，３００mg，１．６mmol）を添加し、混合物は０℃で４０分攪拌した 。工程Ａ〜Ｂで製造した化合物（２７７mg，１．０mmol）を添加し、混合物は室 温で一夜攪拌した。逆相ＨＰＬＣ（水／ＴＦＡ：アセトニトリル）により精製し て所望化合物を得た。 Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ5＋１．４ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５１．９５；Ｈ，４．６３；Ｎ，９．３９ 測定値：Ｃ，５１．８３；Ｈ，４．９０；Ｎ，９．１６。 工程Ｄ ＣＨ2Ｃｌ2（２mL）中の工程Ｃで製造した化合物（５０mg，０．１１mmol）に ０℃でＴＦＡ（０．５mL）を添加し、混合物は０℃で３０分、室温で９０分攪拌 した。溶媒を除去し、粗生成物は逆相ＨＰＬＣ（水／ＴＦＡ：アセトニトリル） により精製して所望化合物（４５mg）を得た。 Ｃ19Ｈ18Ｎ4Ｏ5＋１．３ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，４８．８９；Ｈ，３．６７；Ｎ，１０．５６ 測定値：Ｃ，４８．６４；Ｈ，３．９３；Ｎ，１０．４９。例３８ 工程Ａ ＴＨＦ（７５mL）中の１−（３−カルボキシフェニル）−２−チオウレア(５ ｇ，０．０２５mol)およびヨードメタン（３．６２ｇ，０．０２５mol）を２時 間還流攪拌した。溶媒は真空除去し、残留物はエーテルで洗浄してＮ−（３−カ ルボキシフェニル）−Ｓ−メチルイソチオウロニウムヒドロヨーダイド（７．８ ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｂ ＤＭＦ（１５mL）中の工程Ａの生成物(１０．１ｇ，０．０３mol)に１，３− ジアミノプロパン(２．２２ｇ，０．０３mol)、トリエチルアミン(３．９ｇ，０ ．０３mol)およびＤＭＡＰ（４２０mg）を添加した。反応混合物は１４０°〜１ ５０℃で４．５時間加熱した。室温に冷却後、Ｈ2Ｏ（３０mL）を添加し、１５ 分攪拌後、沈澱を集め、水で洗浄した。沈澱は水スラリーにし、濃ＨＣｌで酸性 にした。溶媒を除去後、残留物はイソプロピルエーテルで洗浄して所望化合物（ ４．０ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。例３９ メチル ５−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２− イル］アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−２−（２−カルボキシエセニ ル）ベンゾエート，トリフルオロアセテート塩 表題化合物は例３６の生成物および例３８からの生成物から実施例３７、工程 Ｃに記載の條件を使用して製造した。 Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ5＋１．２ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５３．２２；Ｈ，４．４３；Ｎ，９．７７ 測定値：Ｃ，５３．０２；Ｈ，４．２０；Ｎ，９．６９例４０ Ａ． ２−（２−カルボキシエセニル）−５−［［［３−［（１，４，５，６− テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］ 安息香酸，トリフルオロアセテート塩 Ｂ． メチル ２−（２−カルボキシエセニル）−５−［［［３−［（１，４， ５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］べンゾエート，トリフルオロアセテート塩Ｃ． ２−［２−（メトキシカルボニル）エセニル］−５−［［［３−［（１， ４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］安息香酸，トリフルオロアセテート塩 上記化合物は例３９の生成物（１００mg）から例２８、工程Ｄに記載の條件を 使用して製造し、逆相ＨＰＬＣ（水／ＴＦＡ：アセトニトリル）後、 Ａ，６０ mg、Ｂ，１２mgおよびＣ，１９mｇを得た。1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳは提案構造と 一致した。例４１ メチル ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］ カルボニル］アミノ］−２−（２−メトキシカルボニルエセニル）フェニル］プ ロペノエート，トリフルオロアセテート塩 工程Ａ ＤＭＦ（４mL）中の２−クロロ−５−ニトロ桂皮酸（９１２mg，４mmol）にＮ ａＨＣＯ3（１．２ｇ）およびＭｅｌ（１．１ｇ，８mmol）を添加し、混合物は 室温で一夜攪拌した。溶媒を除去し、残留物はＣＨＣｌ3に溶解した。溶液は水 で洗浄し、乾燥し、濃縮して所望生成物（８００mg）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提 案構造と一致した。 工程Ｂ〜Ｃ 上記化合物は工程Ａの生成物およびメチルアクリレートから出発して例２８、 工程Ａ〜Ｂおよび実施例３７、工程Ｃにおけるように製造し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ Ｈ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）後、所望化合物を得た。 Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ5＋１．５ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５０．６０；Ｈ，３．９９；Ｎ，９．４４ 測定値：Ｃ，５０．５０；Ｈ，４．１８；Ｎ，９．３５。例４２ ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−（２−カルボキシエセニル）フェニル］プロベン酸，トリフ ルオロアセテート塩 上記化合物は例４１の生成物から出発して例２８、工程Ｄにおけるように製造 した。1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳは提案構造と一致した。例４３ エチル ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］ カルボニル］アミノ］−２−シアノフェニル］プロペン酸，トリフルオロアセテ ート塩 工程Ａ〜Ｂ 上記化合物は２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリルからから出発して実施例 ２８、工程Ａ〜Ｂにおけるように製造した。1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳは提案構造 と一致した。工程Ｃ 工程Ａ〜Ｂの生成物（３２０mg）およびＤＭＦ（５mL）中の３−ニトロベンゾ イルクロリド（２００mg）を室温で１９時間１４０，０００psi圧処理を行った 。濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィ（ＥＴＯＡｃ／トルエン）により精 製して所望化合物（１２０mg）を得た。1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳは提案構造と一 致した。 工程Ｄ 工程Ｃの生成物（１２０mg）は例２８、工程Ｂに記載の條件で処理して所望化 合物（２５mg）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｅ〜Ｆ 上記化合物は工程Ｄの生成物から出発して例５、工程Ｄ〜Ｅにおけるように製 造した。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ3＋２．０ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，４７．５３；Ｈ，３．６６；Ｎ，１１．５５ 測定値：Ｃ，４７．５３；Ｈ，３．４５；Ｎ，１２．１６。例４４ ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−シアノフェニル］プロペン酸，トリフルオロアセテート塩 上記化合物は例４３の生成物から出発して例２８、工程Ｄにおけるように製造 した。 Ｃ18Ｈ15Ｎ5Ｏ3＋１．３ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，４９．７３；Ｈ，３．３０；Ｎ，１４．０７ 測定値：Ｃ，４９．４５；Ｈ，３．１９；Ｎ，１４．０９。例４５ ３−［２−［（メチルアミノ）カルボニル］−４−［［［３−［（１，４，５ ，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］フェニル］プロペン酸，ビス（トリフルオロアセテート）塩 工程Ａ 実施例３７、工程Ａの生成物（１．０ｇ，３．３mmol）は例２８、工程Ｄに記 載のように鹸化して粗カルボン酸を得た。この化合物はトルエン（６０mL）中で ＳＯＣｌ2（０．５mL）と６５℃で一夜攪拌した。混合物は約半量に濃縮し、０ ℃に冷却した。トリエチルアミン（０．４２mL，３mmol）およびＴＨＦ（１．５ mL，３mmol）中の２．０Ｍメチルアミンを粗酸塩化物に添加し、混合物は０℃で ３０分、室温で一夜攪拌した。濃縮およびシリカゲル上でクロマトグラフィ（Ｅ ｔＯＡｃ／トルエン）により精製し、所望アミド（３００mg）を得た。1Ｈ Ｎ ＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｂ 工程Ａの生成物（３００mg）は例２８、工程Ｂに記載の條件で処理し、シリカ ゲル上でクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ）により精製後所望化合物（２ ５０mg）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｃ 工程Ｂの生成物（１００mg）を例３９に記載の條件で処理して所望化合物を得 た。 Ｃ26Ｈ31Ｎ5Ｏ4＋１．５ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５３．７０；Ｈ，５．０５；Ｎ，１０．８０ 測定値：Ｃ，５３．９６；Ｈ，５．３４；Ｎ，１１．１４。 工程Ｄ 上記化合物は工程Ｃの生成物から出発して例３７、工程Ｄにおけるように製造 した。 Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏ4＋２．７ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，４５．１２；Ｈ，３．５５；Ｎ，９．６０ 測定値：Ｃ，４４．８６；Ｈ，３．８２；Ｎ，１０．２２。例４６ ３−［２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−４−［［［３−［（１，４， ５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェニル］プロペン酸，トリフルオロアセテート塩 工程Ａ 例４５、工程Ａからの粗酸塩化物中間体（１．２ｇ，５．８mmol）およびＣＨ2 Ｃｌ2（５mL）中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（３mg）溶液に０ ℃でＮａＮ3（３００mg）の水（２mL）溶液を添加し、混合物は０℃で２時間攪 拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、 濃縮して粗アシルアジドを得た。化合物は還流トルエン（２０mL）で２時間攪拌 し、混合物は冷却し、濃縮した。ＥｔＯＨ（１０mL）、次いでＮａＯＥｔ（２０ ０mg，３mmol）を添加し、混合物は室温で４時間攪拌した。溶媒は除去し、残留 物はトルエンに溶解し、濾過した。濾液は濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ （ＥｔＯＡｃ／トルエン）により精製して所望生成物（１．０ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｂ 上記化合物は工程Ａの生成物から出発して例２８、工程Ｂにおけるように製造 した。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｃ 上記化合物は工程Ｂの生成物から出発して例３９におけるように製造した。 Ｃ27Ｈ33Ｎ5Ｏ5＋１．６ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５２．５７；Ｈ，５．０５；Ｎ，１０．１５ 測定値：Ｃ，５２．２６；Ｈ，５．６８；Ｎ，１０．０５。 工程Ｄ 上記化合物は工程Ｃの生成物から出発して例３７、工程Ｄにおけるように製造 した。 Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ5＋１．８ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，４８．６５；Ｈ，４．１１；Ｎ，１０．６６ 測定値：Ｃ，４８．３４；Ｈ，４．３３；Ｎ，１１．２２。例４７ ２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル ３−［４−［［［３−［（アミ ノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペノ エート，トリフルオロアセテート塩 工程Ａ ４−ニトロ桂皮酸（３６０mg，１．８３mmol）、ＤＭＦ（５mL）およびＫ2Ｃ Ｏ3（３６０mg）の攪拌溶液に２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ ２６mg，１．８６mmol）を添加した。混合物は７０〜７５℃で２時間攪拌した。 混合物は室温に冷却し、氷水で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液は硫酸 ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して所望生成物（４０６mg）を得た。1 Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｂ 上記化合物は工程Ａの生成物から出発して例２８、工程Ｂにおけるように製造 した。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｃ 上記化合物は工程Ｂの生成物から出発して例２８、工程Ｃにおけるように製造 した。 Ｃ21Ｈ23Ｎ5Ｏ4＋１．０ＴＦＡ，０．５Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，５１．８８；Ｈ，４．７３；Ｎ，１３．１５ 測定値：Ｃ，５１．６１；Ｈ，４．３７；Ｎ，１３．０７。例４８ ２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル ３−［４−［［［３−［（１， ４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェニル］プロペノエート，トリフルオロアセテート塩 上記化合物は実施例４７、工程Ｂの生成物から出発して実施例３９におけるよ うに製造した。 Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ4＋１．０ＴＦＡ＋０．２５Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，５４．９８；Ｈ，５．０６；Ｎ，１２．３３ 測定値：Ｃ，５４．７７；Ｈ，４．９８；Ｎ，１２．１９。例４９ ３−［４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イ ル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン酸，フルオロ アセテート塩 工程Ａ−Ｃ 上記化合物はエチル４−アミノシンナメートにより出発して例１８、工程Ａ〜 Ｂ、次に例２１、工程Ｃにおけるように製造した。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一 致した。 Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ3＋１．７ＴＦＡ＋０．７Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，４９．２３；Ｈ，４．０８；Ｎ， ９．８１ 測定値：Ｃ，４９．０９；Ｈ，３．７０；Ｎ，１０．００。例５０ ３−［２−メトキシ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリ ミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペ ン酸，トリフルオロアセテート塩 上記化合物は例３０、工程Ｂの生成物および例３８の生成物から出発して例２ ８、工程Ｃにおけるように製造した。 Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ4＋１．２ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５２．９０；Ｈ，４．４０；Ｎ，１０．５５ 測定値：Ｃ，５２．７６；Ｈ，４．６９；Ｎ，１０．６１。例５１ ３−［２−クロロ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミ ジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン 酸，トリフルオロアセテート塩 上記化合物は例２８、工程Ｂの生成物および例３８の生成物から出発して例２ ８、工程Ｃにおけるように製造した。 Ｃ20Ｈ19Ｎ4Ｏ3＋１．０ＴＦＡ＋０．６Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，５０．４６；Ｈ，４．０８；Ｎ，１０．７０ 測定値：Ｃ，５０．３６；Ｈ，３．９９；Ｎ，１０．８１。例５２ ３−［４−［［［３−［（アミノ［（アミノカルボニル）イミノ）メチル］ア ミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン酸，トリフルオロア セテート塩 工程Ａ ピリジン（７０mL）中のメチル３−アミノベンゾエート（６．０４ｇ，４０mm ol）およびジメチルＮ−シアノジチオイミノカルボネート（１１．９６ｇ，８０ mmol）の攪拌溶液を窒素雰囲気下で２．５時間還流加熱した。反応混合物は室温 に冷却した。室温に一夜放置すると上記化合物は反応混合物から結晶化して６． ２ｇ（２回の収量）を得た。上記化合物はそれ以上精製せずに次例で使用した。1 Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｂ 工程Ａからの生成物（１０ｇ）およびエタノール（２０ｍＬ）中の水酸化アン モニウム（２mL）の混合物は密封管内で７０℃で３．５時間加熱した。反応混合 物は室温に冷却し、半容に減縮した。室温で一夜放置後白色固体を得た。これは 濾過により単離し、メタノールで洗浄して所望化合物（３８９mg）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｃ ＴＨＦ（１５mL）およびメタノール（１５mL）中の工程Ｂからの生成物（２． ９ｇ，１３．３mmol）の攪拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１４mL）を添加した。反応 混合物は室温で２時間攪拌し、真空濃縮して白色固体を得た。残留物は水サスペ ンジョンとし、次いで１Ｎ ＨＣｌを添加して酸性化した。形成酸を濾過し、ジ エチルエーテルで洗浄し、乾燥して上記化合物（２．４ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭ Ｒは提案構造と一致した。 工程Ｄ 上記化合物は工程Ｃの生成物およびエチル４−アミノシンナメートから出発し て実施例２８、工程Ｃにおけるように製造した。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致 した。 工程Ｅ ＣＨ2Ｃｌ2（４mL）中の工程Ｄの生成物（０．２３ｇ，０．５８mmol）の攪拌 溶液にＴＦＡ（４mL）を添加した。反応混合物は２５℃で２時間攪拌した。反応 混合物は真空濃縮して褐色油を得た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｆ 上記化合物は工程Ｅの生成物から出発して例２１、工程Ｃにおけるように製造 した。1Ｈ ＮＭＲおよび元素分析は提案構造と一致した。 Ｃ18Ｈ17Ｎ5Ｏ4＋０．６ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５２．９２；Ｈ，４．０７；Ｎ，１６．０７ 測定値：Ｃ，５２．９０；Ｈ，４．３９；Ｎ，１５．９１。例５３ ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオ ロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン酸，トリフルオ ロアセテート塩 工程Ａ 上記化合物は工程Ｂの生成物およびエチル４−アミノシンナメートから出発し て例２８、工程Ｃにおけるように製造した。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した 。 工程Ｂ 上記化合物は工程Ａの生成物から出発して例２１、工程Ｃにおけるように製造 した。 Ｃ18Ｈ15Ｎ4Ｏ3Ｆ3＋１．２ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，４６．３０；Ｈ，３．０９；Ｎ，１０．５９ 測定値：Ｃ，４５．９９；Ｈ，３．２０；Ｎ，１０．７２。例５４ ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオ ロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］−２−クロロフェニル］プロペン酸 ， トリフルオロアセテート塩 上記化合物は実施例Ｂおよび実施例２８、工程Ｂの生成物から出発して実施例 ５３、工程Ａ〜Ｂにおけるように製造した。 Ｃ18Ｈ14Ｎ4Ｏ3ＣｌＦ3＋１．０ＴＦＡ＋０．８Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，４３．２７；Ｈ，３．０１；Ｎ，１０．０９ 測定値：Ｃ，４３．０９；Ｈ，２．７２；Ｎ，１０．２３。例５５ ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオ ロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］−２−メトキシフェニル］プロペン 酸，トリフルオロアセテート塩 上記化合物は実施例Ｂおよび実施例３０、工程Ｂの生成物から出発して例５３ 、工程Ａ〜Ｂにおけるように製造した。 Ｃ19Ｈ17Ｎ4Ｏ3Ｆ3＋１．５ＴＦＡ＋０．５Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，４３．８６；Ｈ，３．２６；Ｎ，９．３０ 測定値：Ｃ，４３．８２；Ｈ，３．００；Ｎ，９．５９。例５６ ３−［４−［［［３−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２− イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン酸，トリフ ルオロアセテート塩 上記化合物は２−メチルチオ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジンお よびエチル４−アミノシンナメートにより出発して例１００におけるように製造 した。 Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１．２ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５１．９１；Ｈ，３．９３；Ｎ，８．１１ 測定値：Ｃ，５２．２９；Ｈ，３．７６；Ｎ，８．３６。例５７ ３−［４−［［［３−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２− イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］３，５−ジメチルフェニル］プ ロペン酸，トリフルオロアセテート塩 上記化合物は２−メチルチオ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジンお よび例１４、工程Ａからの生成物により出発して例１００におけるように製造し た。 Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ3Ｓ＋１．３ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５２．９８；Ｈ，４．３９；Ｎ，７．５３ 測定値：Ｃ，５２．６３；Ｈ，４．４７；Ｎ，７．５５。例５８ ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェニル］−３−フェニルプロペン酸，トリフルオロアセテート塩 工程Ａ 鉱油（使用前ヘキサンにより洗浄、１．５ｇ，３７．５mmol）中の６０％Ｎａ ＨのＴＨＦ（５０mL）サスペンジョンは０℃に冷却し、エチルジメチルフォスホ ノアセテート（３．９５mL，２４mmol）をアルゴン下でごくゆっくり添加した。 烈しい発泡が認められ、反応は最後に白色スラリーになった。反応は４−ニトロ ベンゾフェノン（５ｇ，２２mmol）のＴＨＦ（１０ml）溶液の添加前０℃で１． ５時間攪拌した。反応は室温に加温した。４時間後、反応は水（５０mL）で急冷 し、ＥｔＯＡｃ（２×６０mL）で抽出した。有機相を集め、乾燥し、真空濃縮し た。粗生成物はシリカ上でクロマトグラフィ（２０：８０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ）により精製して２個のイソマーを得た。主なイソマーは次の反応に使用した。1 Ｈ ＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。 工程Ｂ 上記化合物は工程Ａの生成物から出発して実施例５、工程Ｃにおけるように製 造した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。 工程Ｃ 上記化合物は工程Ｂの生成物から出発して例２８、工程Ｃにおけるように製造 した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。 工程Ｄ 上記化合物は工程Ｃの生成物から出発して例２１、工程Ｃにおけるように製造 した。 Ｃ23Ｈ20Ｎ4Ｏ3＋１．３ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５６．０４；Ｈ，３．９１；Ｎ，１０．２１ 測定値：Ｃ，５５．８９；Ｈ，４．００；Ｎ，１０．３１。例５９ ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェニル］−２−ブテン酸，トリフルオロアセテート塩 上記化合物は４−ニトロアセトフェノンから出発して例５８、工程Ａ〜Ｄにお けるように製造した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。 Ｃ18Ｈ18Ｎ4Ｏ3＋１．２ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５１．５６；Ｈ，４．０７；Ｎ，１１．７９ 測定値：Ｃ，５１．３９；Ｈ，３．９６；Ｎ，１１．８４。例６０ ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェニル］−２−［（フェニルカルボニル）アミノ］プロペン酸， トリフルオロアセテート塩 工程Ａ 無水酢酸（２５mL）中の４−ニトロベンズアルデヒド（３．２ｇ，２０mmol） および馬尿酸（３．５８ｇ，２０mmol）の混合物を８０℃に４時間加熱した。加 熱により混合物は黄色固体となった。反応混合物は室温に冷却した。黄色沈澱は 真空濾過して集め、水で洗浄した。黄色固体（３．５ｇ，６．８mmol）はＭｅＯ Ｈ（２０mL）に溶解し、炭酸カリウム（０．９４ｇ，６．８mmol）を添加した。 反応混合物は６０℃に２時間加熱した。反応混合物は室温に冷却し、減圧濃縮し た。残留物に水を添加して黄色固体を形成させ、真空濾過して集め、所望生成物 （１．５ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。 工程Ｂ 上記化合物は工程Ａの生成物から出発して例５、工程Ｃにおけるように製造し た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｃ 上記化合物は例２８、工程Ｃにおけるように製造した。1Ｈ ＮＭＲは提案構 造と一致した。 工程Ｄ 上記化合物は工程Ｃの生成物から出発して例２１、工程Ｃにおけるように製造 した。 Ｃ24Ｈ21Ｎ5Ｏ4＋１．４ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５３．３７；Ｈ，３．７４；Ｎ，１１．６１ 測定値：Ｃ，５３．３５；Ｈ，３．７１；Ｎ，１１．９１。例６１ エチル ３−［３−［［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジ ン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］プ ロペノエート，トリフルオロアセテート塩 上記化合物は実施例３８の生成物および例１、工程Ｃの生成物から出発して実 施例２８、工程Ｃにおけるように製造した。 Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ3に対する分析計算値： Ｃ，６７．９６；Ｈ，６．４５；Ｎ，１３．７８ 測定値：Ｃ，６７．８１；Ｈ，６．５５；Ｎ，１３．５９。例６２ ３−［３−［［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２− イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸 ，モノヒドロクロリド 上記化合物は例６１の生成物から出発して例２８、工程Ｄにおけるように製造 した。 Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ3＋１．０ＨＣｌに対する分析計算値： Ｃ，６０．７９；Ｈ，５．５９；Ｎ，１３．５０；Ｃｌ，８．５５ 測定値：Ｃ，６０．３９；Ｈ，５．７５；Ｎ，１３．２１；Ｃｌ，８．６９。例６３ エチル ３−［３−［［［［３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニ ル］アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペノエー ト，トリフルオロアセテート塩 工程Ａ ベンジルイソシアネート（５ｇ，３７mmol）およびエチル３−アミノベンゾエ ート（６．２ｇ，３７mmol）のベンゼン（７５mL）溶液は１時間還流加熱した。 冷却後、沈澱は濾過し、空気乾燥して所望生成物（９．６８ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｂ 例６３、工程Ａ（９．６７ｇ，３２mmol）からの化合物およびＬｉＯＨ（３２ mL，２Ｍ溶液）のＥｔＯＨ（１５０mL）溶液は１時間還流し、冷却し、溶媒は蒸 発させた。残留物は水に溶解し、ＨＣｌ（０．５Ｎ）を添加し、沈澱は濾過し、 空気乾燥して所望生成物（８．４ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致し た。 工程Ｃ 上記化合物は工程Ｂの生成物およびエチル３−アミノシンナメートから出発し て例２８、工程Ｃにおけるように製造した。 Ｃ27Ｈ27Ｎ3Ｏ4に対する分析計算値： Ｃ，７０．８８；Ｈ，５．９５；Ｎ，９．１８ 測定値：Ｃ，７０．６１；Ｈ，６．１６；Ｎ，８．８９例６４ ３−［３−［［［［３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミ ノ］フェニル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸，トリフル オロアセテート塩 上記化合物は例６３、工程Ｃの生成物から出発して例２８、工程Ｄにおけるよ うに製造した。 Ｃ25Ｈ23Ｎ3Ｏ4＋０．５Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，６８．４８；Ｈ，５．５２；Ｎ，９．５８ 測定値：Ｃ，６８．２４；Ｈ，５．２９；Ｎ，９．５８例６５ ３−［３−［［［［３−［［４，５−ジヒドロ−１−［（２−メチルプロポキ シ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール-２−イル］アミノ］フェニル］カルボ ニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸，モノヒドロクロリドハイドレー ト 工程Ａ 例３８、工程Ａからの生成物（８．０ｇ，２４mmol）はエチレンジアミン（１ ．７５ｇ，１．１当量）を滴下して処理し、１００℃にゆっくり加温した。冷却 後、ＨＣｌ（２．４Ｎ，４０mL）を添加して溶液とした。溶液は５℃に冷却し、 ＮａＯＨをpH７まで添加した。沈澱を濾過し、空気乾燥して所望生成物（７．９ ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｂ 上記化合物は工程Ａの生成物および例１、工程Ｃの生成物から出発して例２８ 、工程Ｃにおけるように製造した。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｃ 上記化合物は工程Ｂの生成物から出発して例２８、工程Ｄにおけるように製造 した。 Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ5＋１．０Ｈ2Ｏ＋１．０ ＨＣｌに対する分析計算値： Ｃ，５７．０９；Ｈ，５．７９；Ｎ，１１．０９；Ｃｌ，７．０２ 測定値：Ｃ，５６．８１；Ｈ，５．６９；Ｎ，１１．００；Ｃｌ，７．４４。例６６ エチル ３−［３−［［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール −２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］プロ ペノエート，ハイドレート 工程Ａ 上記化合物は例１、工程Ｃの生成物および３−ニトロ安息香酸から出発して例 ２８、工程Ｃにおけるように製造した。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｂ 上記化合物は工程Ａの生成物から出発して例５、工程Ｃにおけるように製造し た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｃ〜Ｄ 上記化合物は工程Ｂの生成物から出発して例２１、工程Ａ〜Ｂにおけるように 製造した。 Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ3＋１．０ Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，６４．３８；Ｈ，６．３８；Ｎ，１３．６５ 測定値：Ｃ，６４．１１；Ｈ，６．２１；Ｎ，１３．４０。例６７ ３−［３−［［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸， モノヒドロクロリドハイドレート 上記化合物は例６６の生成物から出発して例２８、工程Ｄにおけるように製造 した。 Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ3＋１．０ＨＣｌ＋１．０ Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，５７．３５；Ｈ，５．５３；Ｎ，１３．３８ 測定値：Ｃ，５７．１１；Ｈ，５．２９；Ｎ，１２．９９。例６８ エチル ３−［３−［［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジ ン−２−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル］ アミノ］メチル］フェニル］プロペノエート，ジヒドロクロリドハイドレート 工程Ａ 上記化合物は例１、工程Ｃの生成物および３−トリフルオロメチル−５−ニト ロ安息香酸から出発して例２８、工程Ｃにおけるように製造した。1Ｈ ＮＭＲ は提案構造と一致した。 工程Ｂ 上記化合物は工程Ａの生成物から出発して例５、工程Ｃにおけるように製造し た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｃ〜Ｄ 上記化合物は工程Ｂの生成物から出発して例１８、工程Ａ〜Ｂにおけるように 製造した。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。例６９ ３−［３−［［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２− イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］ メチル］フェニル］プロペン酸，ジヒドロクロリドハイドレート 上記化合物は例６８の生成物から出発して例２８、工程Ｄにおけるように製造 した。 Ｃ21Ｈ21Ｎ4Ｆ3Ｏ3＋２．０ＨＣｌ＋１．０ Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，４９．１７；Ｈ，４．６９；Ｎ，１０．４３ 測定値：Ｃ，４９．４８；Ｈ，４．３９；Ｎ，１０．３３。例７０ エチル ３−［３−［［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール −２−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル］ア ミノ］メチル］フェニル］プロパノエート，モノヒドロクロリドハイドレート 上記化合物は例６８、工程Ｂの生成物から出発して例２１、工程Ａ〜Ｂにおけ るように製造した。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。例７１ ３−［３−［［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］メ チル］フェニル］プロペン酸，モノヒドロクロリドハイドレート 上記化合物は例７０の生成物から出発して例２８、工程Ｄにおけるように製造 した。 Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ3＋１．０ＨＣｌ＋１．０ Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，５１．８１；Ｈ，４．５５；Ｎ，１１．５１；Ｃｌ，７．２８ 測定値：Ｃ，５１．７４；Ｈ，４．４０；Ｎ，１１．３１；Ｃｌ，７．５８。例７２ エチル ３−［［［［３−［（２−ピリミジニル）アミノ］フェニル］カルボ ニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペノエート，トリフルオロアセテート塩 工程Ａ エチル３−アミノベンゾエート（２．０ｇ，１２mmol）および２−クロロピリ ミジン（１．４ｇ，１２mmol）を１００℃で１時間加熱した。反応混合物は冷却 し、ＭｅＯＨ（２０mL）で稀釈し、水に注入した。沈澱は濾過し、空気乾燥して 所望生成物（２．１５ｇ）を得た。 Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｏ2に対する分析計算値： Ｃ，６４．１９；Ｈ，５．３９；Ｎ，１７．２７ 測定値：Ｃ，６４．０９；Ｈ，５．２７；Ｎ，１７．０３。 工程Ｂ 工程Ａからの生成物（２．１ｇ，８．６mmol）は加温してＥｔＯＨ／水（２５ mL／５mL）に溶解した。ＮａＯＨ（１．０ｇ，３当量）を添加し、２５℃で３時 間攪拌した。溶媒は蒸発させ、残留物は水（１５mL）に溶解した。水溶液は０． ５Ｎ ＨＣｌでpH６に酸性化した。沈澱は濾過し、真空オーブンで乾燥して所望 生成物（１．８ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｃ 上記化合物は例１、工程Ｃの生成物および工程Ｂの生成物から例２８、工程Ｃ におけるように製造した。 Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ3に対する分析計算値： Ｃ，６８．６４；Ｈ，５．５１；Ｎ，１３．９２ 測定値：Ｃ，６８．５５；Ｈ，５．５９；Ｎ，１３．７８。例７３ ３−［３−［［［［３−［（２−ピリミジニル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸，トリフルオロアセテート塩 上記化合物は例７２の生成物から出発して例２８、工程Ｄにおけるように製造 した。 Ｃ21Ｈ18Ｎ4Ｏ3＋１．０ＨＣｌ＋１．０ Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，５８．８１；Ｈ，４．９４；Ｎ，１３．０６ 測定値：Ｃ，５８．５９；Ｈ，４．６０；Ｎ，１３．０４。例７４ ３−［３−［［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボ ニル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−ペンテン酸，トリフルオロアセテー ト塩ハイドレート 工程Ａ ３−アセチルベンゾニトリル（１．０２ｇ，７．０mmol）のＴＨＦ（１５mL） 溶液を０℃に冷却した。１Ｍ ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（７．６mL）溶液をアルゴ ン下にゆっくり添加して赤／褐色溶液を得た。直ちに氷浴は除き、反応は室温で ３０分攪拌した。次にこの溶液はアルゴン雰囲気下にヨードメタン（１５mL，２ ４１mmol）を含有するフラスコに移した。反応はＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘ キサン）により監視し、室温で１時間後水で急冷した。反応物は真空濃縮し、残 留物はＥｔＯＡｃ（４０mL）および水（４０mL）間に分配した。有機層を集め、 ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮してオレンジ／赤色油（１．０２ｇ）を得た。 粗混合物はシリカゲル上でクロマトグラフィ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に より精製して所望生成物を黄色／白色固体（０．３７ｇ）として得た。不純画分 を集め、プレートクロマトグラフィにより再精製して所望生成物（０．５９ｇ） を得た。[総収量、０．９６ｇ］。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した 。 工程Ｂ トルエン（２０mL）中の工程Ａの生成物（１．０ｇ，６．３mmol）にエチレン グリコール（０．７８ｇ，１２．６mmol）を添加した。反応は一夜還流加熱した 。反応溶液は水で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層はブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して所望生成物（１．２４ｇ）を得た。1ＨＮＭ Ｒは提案構造と一致した。 工程Ｃ 工程Ｂの生成物をＥｔＯＨに溶解し、パルシェーカー（６０psi，２５℃）で Ｗ−２ ラネ−Ｎｉにより８時間水素添加した。触媒を濾別し、紫色濾液を真空 濃縮して所望生成物（１．１８ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭRスペクトルは提案構造と 一致した。 工程Ｄ ジオキサン／Ｈ2Ｏ（８０：２０，１０mL）中の工程Ｃの生成物（２７８mg， １．３mmol）、ジ−tert−ブチルジカルボネート（０．３ｇ，１．３mmol）およ びトリエチルアミン（０．２７ｇ，２．７mmol）の混合物は室温で一夜攪拌した 。反応混合物は真空濃縮し、残留物は酢酸エチルに溶解した。溶液は水で処理し 、エチルエーテルで抽出した。合せた有機層はブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上 で乾燥し、蒸発して所望生成物（０．４４ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲスペクトル は提案構造と一致した。 工程Ｅ ＴＨＦ（５mL）中の工程Ｄの生成物（０．４４ｇ，１．４mmol）および１ＭＨ Ｃｌ溶液（２．９mL）の混合物は室温で４８時間攪拌した。反応混合物は酢酸エ チルで稀釈し、ブラインで洗浄した。有機層はＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮 して所望生成物（０．３４ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは提案構造と一 致した。 工程Ｆ 上記化合物は工程Ｅの生成物から出発して例５８、工程Ａにおけるように製造 した。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｇ 上記化合物は工程Ｆの生成物から出発して例７５、工程Ａにおけるように製造 した。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｈ 上記化合物は工程Ｇの生成物から出発して例２８、工程Ｃにおけるように製造 した。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｉ 上記化合物は工程Ｈの生成物から出発して例２１、工程Ｃにおけるように製造 した。 Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ3＋１．７ＴＦＡ＋１．０ Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，４８．６０；Ｈ，４．４８；Ｎ，９．６９ 測定値：Ｃ，４８．７８；Ｈ，４．１６；Ｎ，９．６７。例７５ ３−［３−［［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボ ニル］アミノ］メチル］フェニル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロペ ン酸，トリフルオロアセテート塩 工程Ａ 例Ｃの化合物（０．２７２ｇ，０．６mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（５mL）溶液に０℃ でＴＦＡ（１mL）を添加した。添加後氷浴を除去し、反応は室温で４時間攪拌し た。反応溶液は真空濃縮して褐色油を得た。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは提案構造 と一致した。 工程Ｂ 上記化合物は工程Ａの化合物から出発して例１、工程Ｄ記載の方法と同じ方法 で製造した。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｃ 上記化合物は工程Ｂの生成物により出発して例２におけるように製造した。 Ｃ24Ｈ20Ｎ4Ｏ3Ｃｌ2＋１．１ＴＦＡ＋０．６ Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，５０．７９；Ｈ，３．６３；Ｎ，９．０４ 測定値：Ｃ，５０．５６；Ｈ，３．３０；Ｎ，９．０５。例７６ ３−［２，３−ジヒドロ−１−［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピ リミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５ −イル］プロペン酸，トリフルオロアセテート塩 工程Ａ インドリン（５．０ｇ，４１mmol）のエタノール（２０mL）溶液にＫ2ＣＯ3（ ５．７ｇ，４１mmol）、次にアリルブロミド（３．５mL，４１mmol）を添加し、 反応は６０℃で１６時間攪拌した。反応物は冷却し、吸引濾過し、真空濃縮した 。粗油は４０００μｍクロマトトロンプレート上でクロマトグラフィ（９：１ヘ キサン：酢酸エチル）して所望生成物（４．７ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提案 構造と一致した。 工程Ｂ 工程Ａの生成物（４．７ｇ，２９．５mmol）のＤＭＦ（２０mL）溶液に０℃で ＰＯＣｌ3（２．７５mL，２９．５mmol）を滴下した。反応混合物は室温で１６ 時間攪拌した。次に水（１０mL）を添加し、形成反応混合物は別の時間攪拌した 。粗生成物はエーテルで抽出し、有機層は硫酸マグネシウムにより乾燥し、４０ ００μｍクロマトトロンプレート上でクロマトグラフィ（８５：１５ヘキサン： 酢酸エチル）して所望生成物（５．１ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一 致した。 工程Ｃ ＮａＨ（１．６ｇ，４０．８mmol）の６０％分散体のＴＨＦ（５０mL）サスペ ンジョンに０℃でトリエチルフォスホネート（５．４mL，２７．２mmol）を滴下 した。５分後、工程Ｂからの生成物を反応混合物に添加した。反応は室温に加温 し、１６時間攪拌した。水（１００mL）を添加し、生成物は酢酸エチル（１００ mL）で抽出した。粗生成物は４０００μｍクロマトトロンプレート上でクロマト グラフィ（９：１ヘキサン：酢酸エチル）して所望生成物（５．１ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｄ 工程Ｃの生成物（５．０ｇ，１９．４mmol）をアルゴン下で火炎乾燥円底フラ スコで塩化メチレン（３０mL）に溶解した。この溶液にＮ，Ｎ’−ジメチルバル ビチユル酸（９．１ｇ，５８．３mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウム（０．２２４ｇ，０．１９４mmol）を添加した。反応は３５℃ で２時間攪拌し、その時間で沈澱が明白となった。塩化メチレンは真空蒸発し、 エーテル（５０mL）で置換した。次に有機層は飽和炭酸ナトリウムで２回洗浄（ 各回２５mL）し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、吸引濾過し、濃縮した。粗生成 物は４００μｍクロマトトロンプレート上でクロマトグラフィ（９：１ヘキサン ：酢酸エチル）して所望生成物（６．２ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と 一致した。 工程Ｅ 上記化合物は工程Ｄの生成物から出発して例５、工程Ｂにおけるように製造し た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。工程Ｆ 上記化合物は工程Ｅの生成物から出発して例５、工程Ｃにおけるように製造し た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｇ 上記化合物は工程Ｆの生成物から出発して例１８、工程Ａにおけるように製造 した。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｈ 上記化合物は工程Ｇの生成物から出発して例２１、工程Ｃにおけるように製造 した。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｉ 上記化合物は工程Ｈの生成物から出発して例５、工程Ｅにおけるように製造し た。 Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ3＋１．２ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５５．５８；Ｈ，４．４３；Ｎ，１０．６３ 測定値：Ｃ，５５．５４；Ｈ，４．１２；Ｎ，１０．５２。例７７ ３−［１−［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル） アミノ］フェニル］カルボニル］２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール-５−イ ル］プロペン酸、トリフルオロアセテート塩 上記化合物は例７６、工程Ｆの生成物から出発して例２１、工程Ａ〜Ｃにおけ るように製造した。 Ｃ21Ｈ20Ｎ4Ｏ3＋１．２５ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５４．３９；Ｈ，４．１３；Ｎ，１０．８０ 測定値：Ｃ，５４．２４；Ｈ，４．１３；Ｎ，１０．９４。例７８ ３−［１−［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル ）アミノ］フェニル］カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン −６−イル］プロペン酸、トリフルオロアセテート塩 上記化合物は１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから出発して例７６、工 程Ａ−Ｉにおけるように製造した。 Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ3＋１．０ＴＦＡ＋２．０Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，４３．７７；Ｈ，３．７３；Ｎ，７．２４ 測定値：Ｃ，４３．８５；Ｈ，３．４６；Ｎ，７．５２。例７９ ３−［３−［２−［３−［（アミノイミノ）メチル］アミノ］フェニル］−２ −オキソエトキシ］フェニル］プロペン酸、トリフルオロアセテート塩 工程Ａ メチル３−ヒドロキシシンナメート（１０．７ｇ，５９．９mmol）、２−ブロ モ−３’−ニトロアセトフェノン（１６ｇ，６５．９mmol）、炭酸カリウム（９ ．１ｇ，６５．９mmol）のアセトン（３００mL）中の混合物を３０時間還流した 。反応混合物は冷却し、濾過し、アセトンで洗浄した。合せた有機画分は真空濃 縮 してアセトンを除去し、粗残留物はシリカゲルクロマトグラフィ（９：１トルエ ン：酢酸エチル）を使用して精製し、所望生成物（９．７２ｇ）を黄色固体とし て得た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｂ 工程Ａの生成物（１．０ｇ，３．１mmol）のエタノール（２５mL）サスペンジ ョンにＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（２．１ｇ，９．３mmol）を添加し、混合物は４時間 還流した。追加のＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（０．５ｇ）を添加し、混合物の還流を続 けた。１時間後、反応は冷却し、溶媒は減圧下に除去した。混合物は酢酸エチル に再懸濁し、水性炭酸カリウムで洗滌した。有機画分は乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、 濾過し、濃縮した。粗混合物（０．８５ｇ）はシリカゲル上でクロマトグラフィ （１：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して所望生成物（０．５３ｇ）を 得た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｃ〜Ｄ 上記化合物は工程Ｂの生成物から出発して例５、工程Ｄ〜Ｅにおけるように製 造して所望生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｅ 上記化合物は工程Ｄの生成物から出発して例２１、工程Ｃにおけるように製造 して所望生成物を得た。 Ｃ18Ｈ17Ｎ3Ｏ4＋１．５ＴＦＡ＋０．５Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，４８．５２；Ｈ，３．７５；Ｎ，８．０８ 測定値：Ｃ，４８．３３；Ｈ，３．６７；Ｎ，７．７７。例８０ ３−［３−［２−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル）アミノ］フェニル］−２−オキソエトキシ］フェニル］プロペン酸、トリフ ルオロアセテート塩 上記化合物は例７９、工程Ｂの生成物から出発して例２１、工程Ａ〜Ｃにおけ るように製造した。 Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ4＋１．２５ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５３．２１；Ｈ，４．０２；Ｎ，８．２７ 測定値：Ｃ，５２．８６；Ｈ，３．７１；Ｎ，８．４５。例８１ ３−［３−［［２−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−２ −ヒドロキシエチル］アミノ］フェニル］プロペン酸、（ビス）トリフルオロア セテート塩ハイドレート 工程Ａ ３−ニトロスチレン（７．８ｇ，５２．５mmol）のクロロホルム（７５mL）溶 液にＭＣＰＢＡ（１３．７ｇ，７９．４mmol）を添加した。反応は室温で６０時 間攪拌した。反応混合物は塩化メチレンで稀釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で 洗浄した。有機溶液は真空で乾燥濃縮した。残留物はシリカ上でクロマトグラフ ィ（７：３ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して所望生成物（４．１５ｇ） を得た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｂ アセトニトリル（１００mL）中の工程Ａからの生成物（４．１５ｇ，２５．１ mmol）およびｔ−ブチル３−アミノシンナメート（５．５１ｇ，２５．１mmol） に塩化コバルト（II）（１．１４ｇ，８．７８mmol）を添加した。反応混合物は ４８時間還流加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで稀釈し、水で洗浄した。 有機溶液は真空で乾燥、濃縮した。残留物はシリカゲル上でクロマトグラフィ（ ７：３ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して所望生成物（６．７３ｇ）を得 た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｃ〜Ｅ 上記化合物は工程Ｂの生成物から出発して例５、工程Ｃ〜Ｅにおけるように製 造して所望生成物を得た。 Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ3＋２．９ＴＦＡ＋２．０Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，４０．４３；Ｈ，３．８３；Ｎ，７．９２ 測定値：Ｃ，４０．６９；Ｈ，３．４９；Ｎ，８．２３。例８２ エチル ３−［３−［２−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール −２−イル）アミノ］フェノキシ］アセチル］フェニル］プロペノエート、トリ フルオロアセテート塩 工程Ａ 上記化合物は３−ニトロフェノールおよび２−ブロモ−３’−ブロモアセトフ ェノンから出発して例７９、工程Ａにおけるように製造した。1Ｈ ＮＭＲは提 案構造と一致した。 工程Ｂ 酢酸エチル中の工程Ａからの生成物（５．４ｇ，１６．０mmol）は大気圧で３ ％Ｐｔ／Ｃ触媒により２時間水素添加した。触媒は濾過して除去し、濾液は真空 濃縮して所望生成物（４．９ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｃ 上記化合物は工程Ｂの生成物およびエチルアクリレートから出発して例５、工 程Ａにおけるように製造した。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。工程Ｄ〜Ｅ 上記化合物は工程Ｃの生成物から出発して例２１、工程Ａ〜Ｂにおけるように 製造した。 Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ4＋１．０ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５６．８０；Ｈ，４．７７；Ｎ，８．２８ 測定値：Ｃ，５６．５３；Ｈ，４．６４；Ｎ，８．０９。例８３ ３−［３−［２−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル）アミノ］フェノキシ］アセチル］フェニル］プロペン酸、トリフルオロアセ テート塩 上記化合物は例８２、工程Ｄの生成物から出発して例２１、工程Ｃにおけるよ うに製造した。 Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ4＋１．ＩＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５４．３３；Ｈ，４．１３；Ｎ，８．５６ 測定値：Ｃ，５４．０５；Ｈ，４．３７；Ｎ，８．３２。例８４ ３−［５−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−１− オキソプロペニル］−２−フルオロフェニル］プロペン酸、トリフルオロアセテ ート塩 工程Ａ ３−ブロモ−４−フルオロアセトフェノン（２０．０ｇ，９２．２mmol）およ び３−ニトロベンズアルデヒド（１３．９ｇ，９２．２mmol）の無水エタノール （９２mL）溶液にゆっくり水酸化カリウム（１．１８ｇ，２１．１mmol）の無水 エタノール（８mL）溶液を添加して濃厚ペーストを形成する。混合物はエタノー ル（１００mL）で稀釈し、次に栓をしたフラスコで一夜攪拌した。固体は濾過し 、エタノールで洗浄し、次に空気乾燥して上記化合物（３０．３ｇ）を淡黄色固 体として得た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｂ 上記化合物は工程Ａの生成物により出発して例５、工程Ａにおけるように製造 した。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｃ〜Ｅ 上記化合物は工程Ｂの生成物から出発して例５、工程Ｃ〜Ｅにおけるように製 造した。 Ｃ19Ｈ16ＦＮ3Ｏ3＋１．０ＴＦＡ＋０．２５トルエンに対する分析計算値： Ｃ，５５．７２；Ｈ，３．９１；Ｎ，８．５７ 測定値：Ｃ，５５．９４；Ｈ，４．１２；Ｎ，８．２３。例８５ ３−［５−［３−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２− イル）］−フェニル］−１−オキソプロペニル］−２−フルオロフェニル］プロ ペン酸、トリフルオロアセテート塩 上記化合物は例８４、工程Ｃの生成物から出発して例１８、工程Ａ〜Ｂにおけ るように製造した。 Ｃ19Ｈ16ＦＮ3Ｏ3＋１．０ＴＦＡ＋０．２５Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，５５．７２；Ｈ，３．９１；Ｎ，８．５７ 測定値：Ｃ，５５．９４；Ｈ，４．１２；Ｎ，８．２３。例８６ ３−［３−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−１− オキソプロペニル］−４−メトキシフェニル］プロペン酸、トリフルオロアセテ ート塩 上記化合物は５−ブロモ−２−メトキシアセトフェノンおよび３−ニトロベン ズアルデヒドから出発して例８４、工程Ａ〜Ｅにおけるように製造した。 Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ4＋１．０ＴＦＡ＋０．７５Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，５３．６１；Ｈ，４．０９；Ｎ，８．５２ 測定値：Ｃ，５３．６０；Ｈ，４．１２：Ｎ，８．４７。例８７ ３−［３−［３−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル］アミノ］フェニル］−１−オキソプロペニル］プロペン酸、トリフルオロア セテート塩 上記化合物は例８６、工程Ｃの生成物から出発して例２１、工程Ａ〜Ｂにおけ るように製造した。 Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ4＋１．０ＴＦＡ＋０．５Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，５６．０３；Ｈ，４．３１；Ｎ，８．１７ 測定値：Ｃ，５５．７６；Ｈ，４．４８；Ｎ，８．３３。例８８ ３−［３−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−１− オキソプロペニル］フェニル］プロペン酸、トリフルオロアセテート塩 上記化合物は３−ブロモアセトフェノンおよび３−ニトロベンズアルデヒドか ら出発して例８４、工程Ａ〜Ｅにおけるように製造した。 Ｃ19Ｈ17Ｎ3Ｏ3Ｆ＋１．５ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５２．１８；Ｈ，３．６８；Ｎ，８．３０ 測定値：Ｃ，５２．３０；Ｈ，３．７０；Ｎ，８．６８。例８９ ３−［３−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−３− オキソプロペニル］フェニル］プロペン酸、トリフルオロアセテート塩ハイドレ ート 上記化合物は３−ニトロアセトフェノンおよび３−ブロモベンズアルデヒドか ら出発して例８４、工程Ａ〜Ｅにおけるように製造した。 Ｃ19Ｈ17Ｎ3Ｏ3＋１．０ＴＦＡ＋１．０Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，５３．９６；Ｈ，４．３１；Ｎ，８．９９ 測定値：Ｃ，５４．２８；Ｈ，４．３９；Ｎ，８．９６。例９０ ３−［３−［１−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン −２−イル）アミノ］フェニル］−２−プロペニル］プロペン酸、トリフルオロ アセテート塩 上記化合物は例８８、工程Ｃの生成物から出発して例１８、工程Ａ〜Ｂにおけ るように製造した。 Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ3＋１．５ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５４．９５；Ｈ，４．１５；Ｎ，７．６９ 測定値：Ｃ，５５．２５；Ｈ，４．４５；Ｎ，７．８７。例９１ ３−［３−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−３− オキソプロピル］フェニル］プロペン酸、トリフルオロアセテート塩ハイドレー 工程Ａ 例８９、工程Ａからの生成物（２．０ｇ，６．０mmol）および接触量の酸化白 金（IV）の酢酸エチル中の混合物を４０℃で１．２時間６０psi下で水素添加し た。セライトを通して濾過後、濾液は濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィ （酢酸エチル／ヘキサン，４：６）により精製して所望生成物（１．０ｇ）を得 た。 Ｃ15Ｈ14ＢｒＮＯに対する分析計算値： Ｃ，５９．２３；Ｈ，４．６４；Ｎ，４．６０ 測定値：Ｃ，５９．１５；Ｈ，４．７８；Ｎ，４．７１。 工程Ｂ〜Ｄ 上記化合物は工程Ａの生成物により出発して例５、工程Ａ、Ｄ〜Ｅにおけるよ うに製造した。 Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ3＋１．０ＴＦＡ＋１．０Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，５３．７３；Ｈ，４．７２：Ｎ，８．９５ 測定値：Ｃ，５３．６５；Ｈ，４．８９；Ｎ，８．７９。例９２ ３−［３−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−１− オキソプロピル］フェニル］プロペン酸、トリフルオロアセテート塩 上記化合物は例８８、工程Ａの生成物から出発して例９１、工程Ａ〜Ｅにおけ るように製造した。 Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ3＋１．０ＴＦＡ＋０．７５Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，５４．２５；Ｈ，４．６６；Ｎ，９．０４ 測定値：Ｃ，５４．２１；Ｈ，４．３１；Ｎ，９．０８。例９３ ３−［３−［１−オキソ−３−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリ ミジン−２−イル）アミノ］フェニル］プロピル］フェニル］プロペン酸、トリ フルオロアセテート塩 上記化合物は例９２、工程Ｃの生成物から出発して例１８、工程Ａ〜Ｂにおけ るように製造した。 Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ3＋１．０ＴＦＡ＋０．５Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，５７．６０；Ｈ，５．０４；Ｎ，８．４０ 測定値：Ｃ，５７．４０；Ｈ，４．９２；Ｎ，８．８３。例９４ ３−［３−［３−オキソ−３−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリ ミジン−２−イル）アミノ］フェニル］−１−プロペニル］フェニル］プロペン 酸、トリフルオロアセテート塩 上記化合物は例８９、工程Ｃの生成物から出発して例１８、工程Ａ〜Ｂにおけ るように製造した。 Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ3＋１．５ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５４．９５；Ｈ，４．１５；Ｎ，７．６９ 測定値：Ｃ，５５．４０；Ｈ，４．０８；Ｎ，７．３０。例９５ ３−［３−［３−オキソ−３−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリ ミジン−２−イル］アミノ］フェニル］プロピル］フェニル］プロペン酸、トリ フルオロアセテート塩ハイドレート 上記化合物は例９１、工程Ｃの生成物から出発して例１８、工程Ａ〜Ｂにおけ るように製造した。 Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ3＋１．０ＴＦＡ＋１．０Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，５６．５８；Ｈ，５．１４；Ｎ，８．２５ 測定値：Ｃ，５６．０７；Ｈ，４．９３；Ｎ，８．３１。例９６ ３−［３−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−３− ヒドロキシプロピル］フェニル］プロペン酸、トリフルオロアセテート塩 工程Ａ リチウムアルミニウムハイドリド(０．４０ｇ，０．０１１mol)のエーテル（ ２０mL）スラリーに０℃で例９１、工程Ａの生成物（３．０ｇ，０．０１mol） のエーテル（２０mL）溶液を添加した。反応混合物は室温で３時間攪拌し、次に 水（０．５mL）、次いで１０％ ＮａＯＨ溶（１．０mL）を添加して急冷した。 形成スラリーはセライトを通して濾過し、ＴＨＦ（２×５０mL）で洗浄した。合 せた有機層はＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過した。濾液は真空濃縮し、粗生成物は シリカゲル上でクロマトグラフィ（１：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製 して所望生成物（２．６８ｇ）を得た。 Ｃ15Ｈ16ＢｒＮＯに対する分析計算値： Ｃ，５８．８４；Ｈ，５．２７；Ｎ，４．５７ 測定値：Ｃ，５９．１９；Ｈ，５．６４；Ｎ，４．６５。 工程Ｂ〜Ｄ 上記化合物は工程Ａの生成物から出発して例９１、工程Ｂ〜Ｄにおけるように 製造した。 Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ3＋１．５ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５１．７７；Ｈ，４．４４；Ｎ，８．２３ 測定値：Ｃ，５１．５３；Ｈ，４．９１；Ｎ，８．４９。例９７ ３−［４−［２−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］エセニ ル］フェニル］プロペン酸、トリフルオロアセテート塩 工程Ａ トリエチルアミン（５mL）中のエチルトランス−４−ブロモシンナメート（２ ．５５ｇ，１０mmol）および３−ニトロスチレン（１．８４ｇ，１２．３mmol） はトリ−ｏ−トリルフォスフィン（０．０６２ｇ，０．２mmol）および酢酸パラ ジウム（０．０２２ｇ，０．１mmol）の添加前５分間アルゴンによりパージした 。形成溶液は２分間アルゴンによりパージし、密封した。反応容器は８５〜９０ ℃で１６時間加熱した。反応はＣＨＣｌ3で稀釈し、１０％ ＨＣｌおよびブラ インで洗浄した。有機層はＮａＯＨ上で乾燥し、真空濃縮して黄色固体（２．２ ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｂ〜Ｄ 上記化合物は工程Ａの生成物から出発して例５、工程Ｃ〜Ｅにおけるように製 造した。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｅ 上記化合物は工程Ｄの生成物から出発して例２１、工程Ｃにおけるように製造 した。 Ｃ18Ｈ17Ｎ3Ｏ2＋１．１ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５６．０６；Ｈ，４．２２；Ｎ，９．７１ 測定値：Ｃ，５５．９７；Ｈ，４．０２；Ｎ，９．７７。例９８ ３−［４−［２−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２− イル）アミノ］フェニル］エセニル］フェニル］プロペン酸、トリフルオロアセ テート塩 工程Ａ〜Ｂ 上記化合物は例９７、工程Ｂの生成物から出発して例１８、工程Ａ〜Ｂにおけ るように製造した。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｃ 上記化合物は工程Ａ〜Ｂの生成物から出発して例２１、工程Ｃにおけるように 製造した。 Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ2＋１．２ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５８．０４；Ｈ，４．６２；Ｎ，８．６８ 測定値：Ｃ，５８．３３；Ｈ，４．７９；Ｎ，８．７８。例９９ ３−［４−［２−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル）アミノ］フェニル］エセニル］フェニル］プロペン酸、トリフルオロアセテ ート塩 工程Ａ〜Ｃ 上記化合物は例９７、工程Ｂの生成物から出発して例２１、工程Ａ〜Ｃにおけ るように製造した。 Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ2＋０．９ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，６０．０５；Ｈ，４．６０；Ｎ，９．６４ 測定値：Ｃ，６０．３５；Ｈ，４．６３；Ｎ，９．７９。例１００ ３−［４−［２−［３−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チアジン−２−イル） アミノ］フェニル］エセニル］フェニル］プロペン酸、トリフルオロアセテート 塩 工程Ａ 例９７、工程Ｂからの化合物（０．８ｇ，２．７３mmol）のアセトニトリル（ １０mL）攪拌溶液に酢酸（１７７mg，２．９mmol）および触媒ＤＭＡＰ、次い で２−メチルチオ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン（０．８ｇ，２ ．９mmol）を添加した。反応混合物は５時間還流加熱した。反応物は真空濃縮し 、残留物は逆相ＨＰＬＣ（水／ＴＦＡ：アセトニトリル）により精製して所望化 合物（３５０mg）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｂ 上記化合物は工程Ａの生成物から出発して例２１、工程Ｃにおけるように製造 した。 Ｃ21Ｈ20Ｎ4Ｏ2Ｓ＋１．１ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５６．８８；Ｈ，４．３４；Ｎ，５．７２ 測定値：Ｃ，５６．６４；Ｈ，４．２８；Ｎ，５．７２。例１０１ ３−［４−［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル ）アミノ］フェニル］メトキシ］フェニル］プロペン酸、トリフルオロアセテー ト塩 工程Ａ ３−ニトロベンジルブロミド（２．５２ｇ，１１．７mmol）および炭酸カリウ ム（５．６６ｇ，４０．９５mmol）のＤＭＦ（１００mL）溶液にエチル４−ヒド ロキシシンナメート（２．２４ｇ，１１．７mmol）を添加し、反応混合物は室温 で２時間窒素下に攪拌した。反応混合物は酢酸エチルで稀釈し、濾過した。濾液 は水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して所望生成物 （３．２ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。工程Ｂ〜Ｆ 表題化合物は工程Ａの生成物から出発して例７６、工程Ｆ〜１におけるように 製造した。 Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ3＋１．１ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５５．９２；Ｈ，４．６７；Ｎ，８．８１ 測定値：Ｃ，５６．１９；Ｈ，４．５５；Ｎ，８．９３。例１０２ ３−［３−［２−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］オキサ ゾール−４−イル］フェニル］プロペン酸、トリフルオロアセテート塩 工程Ａ ３−ニトロベンズアミド（８．５１ｇ，５１．２mmol）および２−ブロモフエ ナシルブロミド（８．１６ｇ，２９．４mmol）の混合物を１４０℃で６時間加熱 した。混合物は冷却し、酢酸エチルと水間に分配した。有機層はブラインで洗浄 し、真空濃縮して所望生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｂ 厚肉パイレックス管内のジイソプロピルアミン中の工程Ａからの生成物（２． １２ｇ，６．１mmol）はｔ−ブチルアクリレート（３．０mL，２０．５mmol）、 酢酸パラジウム（８３mg，０．３７mmol）およびトリ−ｏ−トリルフォスフィン （２８１mg，０．９２mmol）と合せた。管はアルゴンによりパージし、密封し、 １２０℃の油浴に４８時間置いた。混合物は冷却し、真空濃縮した。残留物はシ リカゲル上でクロマトグラフィ（７：３ ヘキサン：酢酸エチル）により精製し た。生成物を黄色固体として単離した。1Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ5に対する正確な質量（Ｍ+）計算値： ３９２．１３７２ 測定値：３９２．１３６４工程Ｃ〜Ｅ 上記化合物は工程Ｂの生成物から出発して例５、工程Ｃ〜Ｅにおけるように製 造した。 Ｃ19Ｈ16Ｎ4Ｏ3＋１．５ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５０．８７；Ｈ，３．４０；Ｎ，１０．７９ 測定値：Ｃ，５０．７２；Ｈ，３．４６；Ｎ，１１．０９。例１０３ ３−［４−［４−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］オキサ ゾール−２−イル］フェニル］プロペン酸 工程Ａ〜Ｅ 上記化合物は３−ブロモベンズアミドおよび３−ニトロフエナシルブロミドか ら出発して例１０２、工程Ａ〜Ｅにおけるように製造した。 Ｃ19Ｈ16Ｎ4Ｏ3＋１．２５ＴＦＡに対する分析計算値： Ｃ，５２．１３；Ｈ，３．６１；Ｎ，１１．３１ 測定値：Ｃ，５２．１９；Ｈ，３．４５；Ｎ，１１．３８。例１０４ ３−［４−［２−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−１Ｈ −イミダゾール−５−イル］フェニル］プロペン酸、トリフルオロアセテート塩 工程Ａ ３−ニトロベンズアミジン（２．１１ｇ，１２．８mmol）および４−ブロモフ エナシルブロミド（２．４４ｇ，８．８mmol）のクロロホルム（１００mL）溶液 は１５時間還流加熱した。反応混合物は冷却し、所望生成物は濾過して集めた。1 Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。 工程Ｂ〜Ｄ 上記化合物は工程Ａの生成物から出発して例５、工程Ｃ〜Ｅにおけるように製 造した。 Ｃ19Ｈ17Ｎ5Ｏ2＋２．２５ＴＦＡ＋０．２５Ｈ2Ｏに対する分析計算値： Ｃ，４６．３９；Ｈ，３．２７；Ｎ，１１．５１ 測定値：Ｃ，４６．４４；Ｈ，３．４７；Ｎ，１１．２８。 本発明化合物の活性は次の検定で試験した。検定における試験結果は表Ｉに表 示する。ビトロネクチン粘着検定 材料 ヒトのビトロネクチン受容体（αvβ3）は前記［ピテラら、メソッズ イン エンチモロジー、１４４：４７５〜４８９（１９８７）］のようにヒトの胎盤か ら精製した。ヒトのビトロネクチンは前記［ヤトゴら、セル ストラクチャ ア ンド ファンクション、１３：２８１〜２９２（１９８８）］のように新鮮冷凍 プラズマから精製した。ヒトのビオチン化ビトロネクチンはピアス化学会社（ロ ックフォード、ＩＬ）からのＮＨＳ−ビオチンをカップリングして製造し、前記 ［カロら、J．Biol．Chem.，２６６（３）；１４１５〜１４２１（１９９１）］ のように精製した。検定バッファー、ＯＰＤ基質錠剤、およびＲＩＡ級ＢＳＡは シグマ（セントルイス、ＭＯ）から得た。抗−ビオチン抗体はカルバイオケム（ La Jolla，ＣＡ）から得た。リンブロマイクロタイタープレートはフローラブズ （マクリーン、ＶＡ）から得た。ＡＤＰ試薬はシグマ（セントルイス、ＭＯ）か ら得た。方法 固相受容体検定 この検定は本質的に前記報告（ニイヤら、Blood,７０：４７５〜４８３（１９ ８１）］と同一である。精製したヒトビトロネクチン受容体（αvβ3）は１．０ mM Ｃａ++、Ｍｇ++およびＭｎ++を含有し、pH７．４（ＴＢＳ+++）のトリス− 緩衝塩水でストック溶液から１．０μｇ／mlに稀釈した。稀釈受容体は直ちにリ ンブロミクロタイタープレートに１００μｌ／凹み（１００ng受容体／凹み）に 移した。プレートは密封し、４℃で一夜インキュベートして凹みに受容体を結 合させた。残りのすべての工程は室温であった。検定プレートは空にし、ＴＢＳ+++ 中の１％ ＲＩＡ級ＢＳＡ（ＴＢＳ+++／ＢＳＡ）を２００μＬ添加して暴露 可塑性表面をふさいだ。２時間のインキュベーション後、検定プレートは９６個 の凹みプレート洗浄機を使用してＴＢＳ+++により洗浄した。試験化合物および 対照の対数連続稀釈は２mMのストック濃度で、稀釈剤としてＴＢＳ+++／ＢＳＡ 中の２nMビオチン化ビトロネクチンを使用して出発し、行った。標識リガンドと 試験（または対照）リガンドとの予備混合、および次の検定プレートへの５０μ ｌ試料の移送はＣＥＴＵＳプロペットロボットにより行った。標識リガンドの最 終濃度は１nMであり、試験化合物の最高濃度は１．０×１０-4Ｍであった。競争 は２時間起こり、その後すべての凹みは前記のようにプレート洗浄機により洗浄 した。親和性精製ワサビペルオキシダーゼ標識山羊抗−ビオチン抗体はＴＢＳ++ + ／ＢＳＡに１：３０００に稀釈し、１２５μｌを各凹みに添加した。３０分後 、プレートを洗浄し、１００mM／Ｌクエン酸塩バッファ、pH５．０中のＯＰＤ／ Ｈ2Ｏ2基質でインキュベートした。プレートは４５０nmの波長でマイクロタイタ ープレートリーダーで読み、最大結合対照凹みが約１．０の吸収に達した場合、 最終Ａ450は分析のため記録した。データはエクセル（商標）スプレッドシート プログラムにより使用する場合マクロリトン（a macro written）を用いて分析 した。平均、標準偏差および％ＣＶは二重反復試験濃度に対し測定した。平均Ａ450 値は４つの最大結合対照の平均に標準化した（競争物無添加）（Ｂ−ＭＡＸ ）。標準化値は半対数目盛にプロットして４つのパラメータカーブをアラビア記 数法に合せ［ロドバードら、Int．Atomic Energy Agency，Vienna，４６９頁（ １９７７）］、最大結合のビオチン化ビトロネクチンの５０％の阻害に相当する 濃度（ＩＣ50）を計算し、相当するＲ2は試験した最高濃度で５０％以上の阻害 を示すこれらの化合物に対し報告した。他の場合、ＩＣ50は試験した最高濃度よ り大きいとして報告された。β−［（２−［（５−［（アミノイミノメチル）ア ミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−１−オキソエチル］アミノ］−３−ピ リジンプロピオン酸［ＵＳＳＮ ０８／３７５，３３８、例１］は有力なαvβ3 アンタゴニスト（ＩＣ50、３〜１０nMの範囲で）であり、各プレートに正の対照 として含まれた。精製IIｂ／IIIa受容体検定 材料 ヒトフィブリノーゲン受容体（αIIbβ3）は日時の経った血小板から精製した （ピテラ，Ｒ．、ピエルシュバッファ，Ｍ．Ｄ．、アルグレーブス，Ｓ．、スズ キ，Ｓ．、およびロスラッチ，Ｅ．「Arginine−Glycine−Aspartic acid adhes ion receptors」、Method in Enzymology １４４（１９８７）：４７５〜４８ ９）。ヒトビトロネクチンはヤトゴ，Ｔ．、イズミ，Ｍ．、カシワギ，Ｈ．、お よびハヤシ，Ｍ．、「Novel Purification of vitronectin from human plasma by heparin affinity chromatography,」Cell Structure and Function １３（ １９８８）：２８１〜２９２、に記載のように新鮮冷凍プラズマから精製した。 ヒトビオチン化ビトロネクチンはピアス化学会社（ロックフォード、ＩＬ）から のＮＨＳ−ビオチンをカップリングし、ビトロネクチンを上記のように精製して 製造した。（カロ，Ｉ．Ｆ．、ナンニジ，Ｌ．、フィリップス，Ｄ．Ｒ．、Hsu, Ｍ．Ａ．、スカルボロ，Ｒ．Ｍ．、「Inhibition of fibrinogen binding to ＧＰ IIｂ／IIIa by a ＧＰ IIIa peptide」、J．Biol．Chem.２６６（３）（ １９９１）：１４１５〜１４２１。）検定バッファ、ＯＰＤ基質錠剤、およびＲ ＩＡ級ＢＳＡはシグマ（セントルイス、ＭＯ）から得た。抗−ビオチン抗体はカ ルバイオケム（La Jolla，Ca）から得た。リンブロマイクロタイタープレートは フローラｂｕ（マクリーン、ＶＡ）から得た。ＡＤＰ試薬はシグマ（セントルイ ス、ＭＯ）から得た。方法 固相受容体検定 この検定はニイヤ，Ｋ．、ホドソン，Ｅ．、ベーデル，Ｒ．、バイエルス−ウ ォード，Ｖ．、コジオール，Ｊ．Ａ．、プロー，Ｅ．Ｆ．およびルゲリ，Ｚ．Ｍ ．、の「Increased surface expression of the membrane glycoprotein IIｂ／ IIIa complex induced by platelet Activation：Relationships to the bindin g of fibrinogen and platelet aggregation」、Biood ７０（１９８７）：４７ ５〜４８３に報告されたものと本質的に同一である。ヒトの精製フィブリノーゲ ン受容体（αIIbβ3）は１．０mM Ｃａ++、Ｍｇ++およびＭｎ++を含有 し、pH７．４（ＴＢＳ+++）のトリス−緩衝塩水にストック溶液から１．０μｇ ／mLに稀釈した。稀釈受容体は１００μＬ／凹み（１００ng受容体／凹み）でリ ンブロマイクロタイタープレートに直ちに移した。プレートは密封し、一夜４℃ でインキュベートして受容体を凹みに結合させた。残りのすべての工程は室温で あった。検定プレートは空にし、ＴＢＳ+++（ＴＢＳ+++／ＢＳＡ）中の２００μ Ｌのの１％ＲＩＡ級ＢＳＡを添加して暴露した可塑性表面をブロッキングした。 ２時間のインキュベーション後、検定プレートは９６個凹みのプレート洗浄機を 使用してＴＢＳ+++により洗浄した。試験化合物および対照の対数連続稀釈は２m Mのストック濃度で、稀釈剤としてＴＢＳ+++／ＢＳＡ中の２mMビオチン化ビトロ ネクチンを使用して出発し、行った。標識リガンドと試験（または対照）リガン ドとの予備混合、および次の検定プレートへの５０μＬ試料の移送はＣＥＴＵＳ プロペットロボットにより行った。標識リガンドの最終濃度は１nMであり、試験 化合物の最高濃度は１．０×１０-4Ｍであった。競争は２時間起こり、その後す べての凹みは前記のようにプレート洗浄機により洗浄した。親和性精製ワサビペ ルオキシダーゼ標識山羊抗−ビオチン抗体はＴＢＳ+++／ＢＳＡに１：３０００ に稀釈し、１２５μＬを各凹みに添加した。３０分後、プレートを洗浄し、１０ ０mM／Ｌクエン酸塩バッファ、pH５．０中のＯＰＤ／Ｈ2Ｏ2基質を加えてインキ ュベートした。プレートは４５０nmの波長でマイクロタイタープレートリーダー で読み、最大結合対照凹みが約１．０の吸収に達した場合、最終Ａ450は分析の ため記録した。データはエクセル（商標）スプレッドシートプログラムにより使 用する場合マクロリトンを用いて分析した。平均、標準偏差、および％ＣＶは二 重反復試験濃度に対し測定した。平均Ａ450値は４つの最大結合対照の平均に標 準化した（競争物無添加）（Ｂ−ＭＡＸ）。標準化値は半対数目盛にプロットし て４つのパラメータカーブをアラビア記数法に合せ［ロバードら．，Int.Atomic Energy Agency，Vienna，４６９頁（１９７７）］、最大結合のビオチン化ビト ロネクチンの５０％の阻害に相当する濃度（ＩＣ５０）を計算し、相当するＲ2 は最高試験濃度で５０％以上の阻害を示すこれらの化合物に対し報告した。そう でなければ、ＩＣ50は最高試験濃度より大きいとして報告される。β−［［２− ［［５−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−オキソペンチル］ア ミノ］−１−オキソエチル］アミノ］−３−ピリジンプロピオン酸［ＵＳＳＮ０ ８／３７５，３３８、例１］は有力なαvβ3アンタゴニトス（ＩＣ50、３〜１０ nMの範囲で）であり、各プレートに正の対照として含まれた。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年３月１０日（１９９８．３．１０） 【補正内容】 ３−［３−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−１− オキソプロピル］フェニル〕プロペン酸； ３−［３−［１−オキソ−３−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリ ミジン−２−イル）アミノ］フェニル］プロピル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［３−オキソ−３−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリ ミジン−２−イル）アミノ］フェニル］−１−プロペニル］フェニル］プロペン 酸； ３−［３−［３−オキソ−３−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリ ミジン−２−イル）アミノ］フェニル］プロピル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−３− ヒドロキシプロピル］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［２−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］エテニ ル］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［２−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２− イル）アミノ］フェニル］エテニル］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［２−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル）アミノ］フェニル］エテニル］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［２−［３−［（４，５−ジヒドロ−４Ｈ−チアジン−２−イル） アミノ］フェニル］エテニル］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［［３−［(１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル) アミノ］フェニル］メトキシ］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［２−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］オキサ ゾール−４−イル］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［２−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−１Ｈ −イミダゾール−５−イル］フェニル］プロペン酸；および ３−［４−［４−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］オキサ ゾール-２−イル］フェニル］プロペン酸 からなる群より選択される「請求項３」記載の化合物。 9. 「請求項１」記載の化合物の治療有効量および医薬的に許容される担体か らなる医薬組成物。 10．「請求項２」記載の化合物からなる「請求項９」記載の医薬組成物。 11．「請求項３」記載の化合物からなる「請求項１０」記載の医薬組成物。 12．「請求項４」記載の化合物からなる「請求項１１」記載の医薬組成物。 13．「請求項５」記載の化合物からなる「請求項１２」記載の医薬組成物。 14．「請求項６」記載の化合物からなる「請求項１１」記載の医薬組成物。 15．「請求項７」記載の化合物からなる「請求項１４」記載の医薬組成物。 16．「請求項８」記載の化合物からなる「請求項９」記載の医薬組成物。 17．αvβ3インテグリンによって誘発される状態の処置方法において、「請求 項１」記載の化合物の治療的に有効なαvβ3インテグリン阻害量をこのような処 置を必要とする哺乳動物に投与することからなる方法。 18．化合物は「請求項５，７または８」において定義された群から選択される 「請求項１７」記載の方法。 19．処置される状態は腫瘍の転移である「請求項１７」記載の方法。 20．処置される状態は腫瘍の転移である「請求項１８」記載の方法。 21．処置される状態は固形腫瘍の増殖である「請求項１７」記載の方法。 22．処置される状態は固形腫瘍の増殖である「請求項１８」記載の方法。 23．処置される状態は血管新生である「請求項１７」記載の方法。 24．処置される状態は血管新生である「請求項１８」記載の方法。 25．処置される状態は骨粗鬆症である「請求項１７」記載の方法。 26．処置される状態は骨粗鬆症である「請求項１８」記載の方法。 27．処置される状態は悪性体液性高カルシウム血症である「請求項１７」記載 の方法。 28．処置される状態は悪性体液性高カルシウム血症である「請求項１８」記載 の方法。 29．処置される状態は平滑筋の遊走である「請求項１７」記載の方法。 30．処置される状態は平滑筋の遊走である「請求項１８」記載の方法。 31．処置される状態は再狭窄である「請求項１７」記載の方法。 32．処置される状態は再狭窄である「請求項１８」記載の方法。 ２６４（１９９４）５６９−５７１）。 細胞表面受容体αvβ3は破骨細胞の骨への付着に関与する主要なインテグリン であることが報告されている。破骨細胞は骨吸収を生じ、このような骨吸収活性 が骨形成活性を越えると、骨粗鬆症（骨の喪失）が起こり、これが骨折頻度の上 昇、無能化および死亡率の増加を招くことになる。αvβ3のアンタゴニストは、 インビトロ（Satoら、J.Cell.Biol.，１１１（１１９０）１７１３−１７２３） 、およびインビボ（Fisherら、Endocrinology，１３２（１９９３）１４１１− １４１３）の両者において破骨細胞活性の強力なインヒビターであることが示さ れている。αvβ3の拮抗は骨吸収を低下させ、したがって骨形成と吸収の活性の 正常な平衡を回復させる。すなわち骨吸収の効果的なインヒビターであり、した がって、骨粗鬆症の処置または予防に有用な破骨細胞αvβ3のアンタゴニストの 提供は有益である。 平滑筋細胞遊走におけるαvβ3インテグリンの役割もそれを血管構築後再狭窄 の主要な原因である新血管内膜肥厚の予防または阻害の治療的標的とする（Choi ら、J.Vasc.Surg.１９（１）（１９９４）１２５−３４）。再狭窄を予防または 阻害するための薬剤による新血管内膜肥厚の予防または阻害は有益である。 White（Current Biology，３（９）（１９９３）５６９−５９９）はアデノウ イルスが宿主細胞への侵入のためにαvβ3を使用することを報告している。イン テグリンはこのウイルス粒子のエンドサイトーシスに必要と思われ、宿主細胞の 細胞質へのこのウイルスゲノムの侵入に要求される可能性がある。したがって、 αvβ3を阻害する化合物には抗ウイルス剤としての有用性が見出される可能性が ある。 ＵＳ５，３５２，６６７号にはある種の（グアニジノアルキルカルボニル）ア ミノアルキルカルボン酸、それらのＲＧＤ−代替物としての活性、および細胞接 着阻害剤としてのそれらの使用が記載されている。 発明の概要 本発明は、式Ｉ により表されるクラスの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩に関する。 上記式中、Ａは
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/195 Ａ６１Ｋ 31/195 31/216 31/215 ６０１ 31/277 31/275 ６０１ 31/415 31/415 31/4164 ６０６ 31/4178 ６１２ 31/42 31/42 31/421 ６０１ 31/4709 31/47 ６０３ 31/495 31/495 31/497 ６０３ 31/506 31/505 ６０１ 31/54 31/54 Ｃ０７Ｃ 279/18 Ｃ０７Ｃ 279/18 279/24 279/24 Ｃ０７Ｄ 233/50 Ｃ０７Ｄ 233/50 239/14 239/14 239/42 239/42 Ｚ 263/32 263/32 279/06 279/06 401/12 401/12 403/12 403/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 チェン，ヘレン，ワイ. アメリカ合衆国07039 ニュージャージー 州リビングストン，ボールドウイン テラ ス ７ (72)発明者 クレア，マイケル アメリカ合衆国60077 イリノイ州スコー キー，ウエスト ブラウン ストリート 5154 (72)発明者 ドクター，スチーブン，エイチ. アメリカ合衆国60626 イリノイ州シカゴ, ウエスト コロンビア 1262 (72)発明者 クハンナ，イシュ，クマル アメリカ合衆国60061 イリノイ州バーノ ン ヒルズ，ブランディワイン コート 149 (72)発明者 コスジク，フランシス，ジャン アメリカ合衆国60070 イリノイ州プロス ペクト ハイツ，ワイルドウッド ドライ ブ サウス 11 (72)発明者 メイルチャ，ジェームズ，ダブリュ. アメリカ合衆国60048 イリノイ州リバテ ィビル，トレイシイ レーン 1121 (72)発明者 ミヤシロ，ジュリー，エム. アメリカ合衆国60076 イリノイ州スコー キー，ウエスト キーニイ ナンバー３ダ ブリュ 4654 (72)発明者 ペニング，トマス，ディ. アメリカ合衆国60126 イリノイ州エルム ハースト，ラーチ 374 (72)発明者 リコ，ジョセフ，ジー. アメリカ合衆国63021 ミズーリ州ボール ウイン，ウエザーバイ テラス ドライブ 524 (72)発明者 ルミンスキイ，ピーター，ジー. アメリカ合衆国63011 ミズーリ州ボール ウイン，クレストブリイ 391 (72)発明者 ラッセル，マーク，エイ. アメリカ合衆国60031 イリノイ州ガーニ ー，クロス ロード 475 (72)発明者 ウエイアー，リチャード，エム. アメリカ合衆国60044 イリノイ州レイク ブラフ，ヒッコリー コート 240 (72)発明者 イクス，クシアングドング アメリカ合衆国60031 イリノイ州ガーニ ー，アベイ ロード 7498 (72)発明者 ユー，ステラ，エス. アメリカ合衆国60053 イリノイ州モート ン グローブ，メイプル ストリート 7801 (72)発明者 ユー，イー アメリカ合衆国60077 イリノイ州スコー キー，グロス ポイント ロード 9065

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1. 式Ｉ ［式中、Ａは （式中、Ｙ1はＮ−Ｒ2、ＯおよびＳからなる群より選択され； Ｒ2はＨ；アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；ニトロ； アミノ；アミノカルボニル；アルケニル；アルキニル；個または２個以上の低級 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキ シル、アミノ、アルコキシ、アリールまたは所望により１個もしくは２個以上の ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホ ニル、アルキルチオ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、スルホン 酸、スルホンアミド、アリール、融合アリール、単環ヘテロ環または融合単環ヘ テロ環から選択される置換基で置換されていてもよいアリールから選択される置 換基で置換されていてもよいアルキル；所望により１個または２個以上のハロゲ ン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ 、エチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ス ルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリール、融合アリ ール、単環ヘテロ環および融合単環ヘテロ環から選択される置換基で置換されて いてもよいアリール；単環ヘテロ環；ならびに所望により１個または２個以上の ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロ キシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ス ルホン酸、スルホンアミド、アリールまたは融合アリールから選択される置換基 で置換されていてもよい単環ヘテロ環からなる群より選択されるか；または Ｒ2はＲ7とともに、所望により１個または２個以上の低級アルキル、ヒドロキ シ、カルボキシ誘導体およびフェニルからなる群より選択される置換基で置換さ れていてもよい４〜１２員の２窒素原子含有ヘテロ環を形成するか；または Ｒ2はＲ7とともに５員のヘテロ芳香環を形成するか；または Ｒ2はＲ7とともにフェニル基と融合した５員のヘテロ芳香環を形成し； Ｒ7（Ｒ2と一緒でない場合）およびＲ8は独立にＨ；アルキル；アルケニル； アルキニル；アラールキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；ア シル；ベンゾイル；所望により１個または２個以上の低級アルキル、ハロゲン、 ヒドロキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アミノ、ア ルコキシ、チオ、アルキルチオ、スルホニル、アリール、アラールキル、所望に より１個もしくは２個以上のハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキ シ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、 チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、ア ミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオ ロアルコキシ、トリフルオロメチル、スルホニル、アルキルスルホニル、ハロア ルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、融合アリール、単 環ヘテロ環、融合単環ヘテロ環から選択される置換基で置換されていてもよいア リールで置換されたアルキル；所望により１個もしくは２個以上のハロゲン、ハ ロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ 、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カル ボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルア ミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホ ニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、融合アリ ール、単環ヘテロ環もしくは融合単環ヘテロ環から選択される置換基で置換され ていてもよいアリール；単環ヘテロ環；所望により１個もしくは２個以上のハロ ゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ニ トロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスル ホ ニル、アリール、融合アリールから選択される置換基で置換されていてもよい単 環ヘテロ環；単環および二環ヘテロ環アルキル；−ＳＯ2Ｒ10（式中、Ｒ10はア ルキル、アリールおよび単環ヘテロ環からなる群より選択され、これらはすべて 所望により１個もしくは２個以上のハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコ キシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、トリフルオロアルキル、アミド 、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ 、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロ アルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、アリールオキシ、チオ 、アルキルチオおよび単環ヘテロ環からなる群より選択される置換基で置換され ていてもよい）；および （式中、Ｒ10は上に定義した通りである）からなる群より選択されるか、または ＮＲ7とＲ8は両者で、所望により１個もしくは２個以上の低級アルキル、カルボ キシル誘導体、アリールまたはヒドロキシから選択される置換基で置換されてい てもよい４〜１２員の１窒素原子含有単環または二環の環であり、所望により、 Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１個のヘテロ原子を含有していてもよ い環を形成し、 Ｒ5はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジルおよびフェネチルか らなる群より選択される）か；または Ａは （式中、Ｙ2はアルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；単環 ヘテロ環；所望により１個もしくは２個以上のハロ、ハロアルキル、アルキル、 ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールまたは融合アリー ルで置換されていてもよいアリールで置換されていてもよいアルキル；所望によ り１個もしくは２個以上のハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリ ールオキシ、アリール、融合アリール、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジ オキシまたはアルキルで置換されていてもよいアリール；アルキニル；アルケニ ル；−Ｓ−Ｒ9および−Ｏ−Ｒ9（Ｒ9はＨ；アルキル；アラールキル；アリール ；アルケニルおよびアルキニルからなる群より選択されるか；またはＲ9はＲ7と ともに４〜１２員の１窒素原子含有、硫黄または酸素原子含有ヘテロ環を形成し ； Ｒ5およびＲ7は上に定義した通りであるか；または Ｙ2（Ｙ2が炭素である場合）はＲ7とともに、所望によりアルキル、アリール またはヒドロキシで置換されていてもよい４〜１２員の１窒素原子含有環を形成 する）であり； Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5は独立に、Ｈ；アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ； アリールオキシ；アリールアルコキシ；ハロゲン；ハロアルキル；ハロアルコキ シ；ニトロ；アミノ；アミノアルキル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；シ アノ；アルキルチオ；アルキルスルホニル；カルボキシル誘導体；カルボキシア ルケニル；アルコキシカルボニルアルケニル；アルコキシカルボニルアミノ；ア セトアミド；アリール、融合アリール、シクロアルキル；チオ；単環ヘテロ環； 融合単環ヘテロ環；およびＡ（この場合Ａは上に定義した通りである）からなる 群より選択され； Ｂは（式中、ｐは０、１および２からなる群より選択される整数であり、Ｒ11はＨ、 アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジルおよびフェネチルからなる群より 選択され、ｎは０、１、２および３からなる群より選択される整数である）から なる群より選択されるか；または Ｂは−ＣＯＮＲ”（式中、Ｒ”はＺ4とともに、フェニルに融合した５または ６員の環を形成する）であり； ｌは整数０、１、２または３であり； ｔは整数０、１または２であり； Ｒ50はＨ、アルキル、アリール、および所望により１個もしくは２個以上のハ ロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ア リール、ニトロおよびアルキルからなる群より選択される置換基で置換されてい てもよいアリールからなる群より選択され； Ｒは、Ｘ−Ｒ3（式中、ＸはＯ、ＳおよびＮＲ4からなる群より選択され、Ｒ3 およびＲ4は独立に、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル ；ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ；アリール；アリールアルキル；糖； ステロイド；および遊離酸の場合にはそれらのすべての医薬的に許容される塩か らなる群より選択され）であり； Ｙ3およびＺ3は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラ ールキルからなる群より選択され； Ｒ1は、水素；アルキル；アミノ、（Ｒ12はＨ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールから なる群より選択される）からなる群より選択され； （式中、Ｒ12は上に定義した通りである）からなる群より選択され； Ｒ51はＮ−置換ピロリジニル、ピペリジニル、フェニルおよびモルホリニルか らなる群より選択され； Ｒ13は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；カルボキシル 誘導体；ハロアルキル；単環ヘテロ環；所望によりアルキル、ハロゲン、ハロア ルキル、シアノ、ヒドロキシ、アリール、融合アリール、ニトロ、アルコキシ、 アリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、 チオ、アルキルチオ、カルボキシル誘導体、アミノ、アミドによって置換されて いてもよい単環ヘテロ環；所望によりハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコ キシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキ シド、アルキルスルホニル、アリールスルホキシド、アリールスルホニル、シア ノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホンア ミド、アリールスルホンアミド、アシルアミド、カルボキシル誘導体、スルホン アミド、スルホン酸、リン酸誘導体、ホスフィン酸誘導体、アリール、アリール チオ、アリールスルホキシド、またはアリールスルホンで置換されていてもよい アルキル（この場合、アリール環はすべて所望によりハロ、ハロアルキル、シア ノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アルコキシ、アリールオキシ、 アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アリール、融合アリール 、単環ヘテロ環によって置換されていてもよい）；ならびに融合単環ヘテロ環、 単環ヘテロ環チオ、単環ヘテロ環スルホキシドおよび単環ヘテロ環スルホン（こ れらは所望により、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、融 合アリールまたはアルキルで置換されていてもよい）；所望により１または２以 上の位置において、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アリールオキ シ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、 チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アミド、アシルアミ ノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、ト リフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミ ド、ア リール、融合アリール、単環ヘテロ環および融合単環ヘテロ環で置換されていて もよいアリール；および （式中、Ｒ7およびＲ8は上に定義した通りであるか、両者が窒素原子と一緒の場 合にはＲ7およびＲ8はアミノ酸を構成する）からなる群より選択される］の化合 物またはそれらの医薬的に許容される塩。 2. ｌは０である「請求項１」記載の化合物。 3. ｔは０である「請求項２」記載の化合物。 4. Ｂは−ＣＯＮＨ−である「請求項３」記載の化合物。 5. 化合物は、 ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］フェニル ］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］−２−プロペン酸エチルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェニル］−２−プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−メチルフェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−メチルフェニル］−２Ｅ−プロペン酸エチルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−エチルフェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−エチルフェニル］プロペン酸エチルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−クロロフェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−クロロフェニル］−２Ｅ−プロペン酸エチルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−フルオロフェニル］−２Ｅ−プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｅ−プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３，５−ジメチルフェニル］−２Ｅ−プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３，５−ジメチルフェニル］−２Ｅ−プロペン酸エチルエステル ； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−クロロ−５−メチルフェニル］−２Ｅ−プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］ナフタレン−１−イル］−２Ｅ−プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−メトキシフェニル］プロペン酸； ３−［３−メチル−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミ ジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン 酸； ３−［３−エチル−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミ ジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン 酸； ３−［３−エチル−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミ ジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン 酸エチルエステル； ３−［４−［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル ）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−３−エチルフェニル］プロペン酸 ； ３−［３−クロロ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミ ジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン 酸； ３−［３−クロロ−４−［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー ル−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］−２Ｅ−プ ロペン酸； ３−［３，５−ジメチル-４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］− ２Ｅ−プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）アミノ ］フェニル］カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチルフェニル］−２Ｅ−プロ ペン酸； ３−［４−［［［３−［（４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）アミノ ］フェニル］カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチルフェニル］プロペン酸エ チルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］−３，５−ジメチルフェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−クロロフェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２，６−ジクロロフェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−メトキシフェニル］プロペン酸エチルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−メトキシフェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−メチルフェニル］プロペン酸エチルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−メチルフェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロペン酸エチルエステ ル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロペン酸； ５−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−（２−カルボキシエテニル）安息香酸； ５−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−（２−カルボキシエテニル）安息香酸メチルエステル； ５−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）ア ミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−２−（２−カルボキシエテニル）安息 香酸メチルエステル； ２−（２−カルボキシエテニル）−５−［［［３−［（１，４，５，６−テト ラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］安息 香酸； ２−（２−カルボキシエテニル）−５−［［［３−［（１，４，５，６−テト ラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］安息 香酸メチルエステル； ２−［２−（メトキシカルボニル）エテニル］−５−［［［３−［（１，４， ５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］安息香酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−（２−メトキシカルボニルエテニル）フェニル］プロペン酸 メチルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−（２−カルボキシエテニル）フェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−シアノフェニル］プロペン酸エチルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−シアノフェニル］プロペン酸； ３−［２−［（メチルアミノ）カルボニル］−４−［［［３−［（１，４，５ ，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］フェニル］プロペン酸； ３−［２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−４−［［［３−［（１，４， ５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェニル］プロペン酸２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル エステル； ３−［４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イ ル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン酸２−（ジメ チルアミノ）−２−オキソエチルエステル； ３−［４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イ ル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン酸； ３−［２−メトキシ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリ ミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペ ン酸； ３−［２−クロロ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミ ジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン 酸； ３−［４−［［［３−［［アミノ［（アミノカルボニル）イミノ］メチル］ア ミノ］フェニル］カルボニル］アミノフェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオ ロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオ ロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］−２−クロロフェニル］プロペン酸 ； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオ ロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］−２−メトキシフェニル］プロペン 酸； ３−［４−［［［３−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２− イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２− イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチルフェニル］ プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェニル］−３−フェニルプロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェニル］−２−ブテン酸；および ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェニル］−２−［（フェニルカルボニル）アミノ］プロペン酸か らなる群より選択される「請求項４」記載の化合物。 6. Ｂは−ＣＯＮＨ2−である「請求項３」記載の化合物。 7. 化合物は、 ３−［３−［［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボ ニル］アミノ］メチル］フェニル］−２−プロペン酸メチルエステル； ３−［３−［［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボ ニル］アミノ］メチル］フェニル］−２−プロペン酸； ３−［３−［［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２− イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸 エチルエステル； ３−［３−［［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２− イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸 ； ３−［３−［［［［３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミ ノ］フェニル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸エチルエス テル； ３−［３−［［［［３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミ ノ］フェニル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［［［［３−［［４，５−ジヒドロ−１−［（２−メチルプロポキ シ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アミノ］フェニル］カルボ ニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル］アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸エ チルエステル； ３−［３−［［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル］アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２− イル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］ メチル］フェニル］プロペン酸エチルエステル； ３−［３−［［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２− イル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］ メチル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］メ チル］フェニル］プロペン酸エチルエステル； ３−［３−［［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］メ チル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［［［［３−［（２−ピリミジニル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸エチルエステル； ３−［３−［［［［３−［（２−ピリミジニル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボ ニル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−ペンテン酸；および ３−［３−［［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボ ニル］アミノ］メチル］フェニル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロペ ン酸 からなる群より選択される「請求項６」記載の化合物。 8. 化合物は、 ３−［２，３−ジヒドロ−１−［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピ リミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５ −イル］プロペン酸； ３−［１−［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル） アミノ］フェニル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５− イル］プロペン酸； ３−［１−［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル ）アミノ］フェニル］カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン− ６−イル］プロペン酸； ３−［３−［２−［３−［（アミノイミノ）メチル］アミノ］フェニル］−２ −オキソエトキシ］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［２−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル）アミノ］フェノイル］−２−オキソエトキシ］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［［２−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−２ −ヒドロキシエチル］アミノ］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［２−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル）アミノ］フェノキシ］アセチル］フェニル］プロペン酸エチルエステル； ３−［３−［２−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル）アミノ］フェノキシ］アセチル］フェニル］プロペン酸； ３−［５−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−１− オキソプロペニル］−２−フルオロフェニル］プロペン酸； ３−［５−［３−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２− イル）］フェニル］−１−オキソプロペニル］−２−フルオロフェニル］プロペ ン酸； ３−［３−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−１− オキソプロペニル］−４−メトキシフェニル］プロペン酸； ３−［３−［３−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル）アミノ］フェニル］−１−オキソプロペニル］−４−メトキシフェニル］プ ロペン酸； ３−［３−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−１− オキソプロペニル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−３− オキソプロペニル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［１−オキソ−３−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリ ミジン−２−イル）アミノ］フェニル］−２−プロペニル］フェニル］プロペン 酸； ３−［３−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−３− オキソプロピル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−１− オキソプロピル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［１−オキソ−３−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリ ミジン−２−イル）アミノ］フェニル］プロピル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［３−オキソ−３−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリ ミジン−２−イル）アミノ］フェニル］−１−プロペニル］フェニル］プロペン 酸； ３−［３−［３−オキソ−３−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリ ミジン−２−イル）アミノ］フェニル］プロピル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−３− ヒドロキシプロピル］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［２−［３−（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］エテニル ］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［２−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２− イル）アミノ］フェニル］エテニル］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［２−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル）アミノ］フェニル］エテニル］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［２−［３−［（４，５−ジヒドロ−４Ｈ−チアジン−２−イル） アミノ］フェニル］エテニル］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル ）アミノ］フェニル］メトキシ］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［２−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］オキサ ゾール−４−イル］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［２−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−１Ｈ −イミダゾール−５−イル］フェニル］プロペン酸；および ３−［４−［４−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］オキサ ゾール−２−イル］フェニル］プロペン酸 からなる群より選択される「請求項３」記載の化合物。 9. 式Ｉ ［式中，Ａは （式中、Ｙ1はＮ−Ｒ2、ＯおよびＳからなる群より選択され； Ｒ2はＨ；アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；ニトロ； アミノ；アミノカルボニル；アルケニル；アルキニル；１個または２個以上の低 級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボ キシル、アミノ、アルコキシ、アリールまたは所望により１個もしくは２個以上 のハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスル ホニル、アルキルチオ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、スルホ ン酸、スルホンアミド、アリール、融合アリール、単環ヘテロ環または融合単環 ヘテロ環から選択される置換基で置換されていてもよいアリールから選択される 置換基で置換されていてもよいアルキル；所望により１個または２個以上のハロ ゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキ シ、エチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、 スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリール、融合ア リール、単環ヘテロ環および融合単環ヘテロ環から選択される置換基で置換され ていてもよいアリール；単環ヘテロ環；ならびに所望により１個または２個以上 のハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒド ロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ス ルホン酸、スルホンアミド、アリールまたは融合アリールから選択される置換基 で置換されていてもよい単環ヘテロ環からなる群より選択されるか；または Ｒ2はＲ7とともに、所望により１個または２個以上の低級アルキル、ヒドロキ シ、カルボキシ誘導体およびフェニルからなる群より選択される置換基で置換さ れていてもよい４〜１２員の２窒素原子含有ヘテロ環を形成するか；または Ｒ2はＲ7とともに５員のヘテロ芳香環を形成するか；または Ｒ2はＲ7とともにフェニル基と融合した５員のヘテロ芳香環を形成し； Ｒ7（Ｒ2と一緒でない場合）およびＲ8は独立にＨ；アルキル；アルケニル； アルキニル；アラールキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；ア シル；ベンゾイル；所望により１個または２個以上の低級アルキル、ハロゲン、 ヒドロキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アミノ、ア ルコキシ、チオ、アルキルチオ、スルホニル、アリール、アラールキル、所望に より１個もしくは２個以上のハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキ シ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、 チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、ア ミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオ ロアルコキシ、トリフルオロメチル、スルホニル、アルキルスルホニル、ハロア ルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、融合アリール、単 環ヘテロ環、融合単環ヘテロ環から選択される置換基で置換されていてもよいア リールで置換されたアルキル；所望により１個もしくは２個以上のハロゲン、ハ ロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ 、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カル ボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルア ミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホ ニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、融合アリ ール、単環ヘテロ環もしくは融合単環ヘテロ環から選択される置換基で置換され ていてもよいアリール；単環ヘテロ環；所望により１個もしくは２個以上のハロ ゲ ン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ニト ロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホ ニル、アリール、融合アリールから選択される置換基で置換されていてもよい単 環ヘテロ環；単環および二環ヘテロ環アルキル；−ＳＯ2Ｒ10（式中、Ｒ10はア ルキル、アリールおよび単環ヘテロ環からなる群より選択され、これらはすべて 所望により１個もしくは２個以上のハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコ キシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、トリフルオロアルキル、アミド 、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ 、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロ アルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、アリールオキシ、チオ 、アルキルチオおよび単環ヘテロ環からなる群より選択される置換基で置換され ていてもよい）；および （式中、Ｒ10は上に定義した通りである）からなる群より選択されるか、または ＮＲ7とＲ8は両者で、所望により１個もしくは２個以上の低級アルキル、カル ボキシル誘導体、アリールまたはヒドロキシから選択される置換基で置換されて いてもよい４〜１２員の１窒素原子含有単環または二環の環であり、所望により 、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１個のヘテロ原子を含有していても よい環を形成し、 Ｒ5はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジルおよびフェネチルか らなる群より選択される）か；または Ａは （式中，Ｙ2はアルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；単環 ヘテロ環；所望により１個もしくは２個以上のハロ、ハロアルキル、アルキル、 ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールまたは融合アリー ルで置換されていてもよいアリールで置換されていてもよいアルキル；所望によ り１個もしくは２個以上のハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリ ールオキシ、アリール、融合アリール、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジ オキシまたはアルキルで置換されていてもよいアリール；アルキニル；アルケニ ル；−Ｓ−Ｒ9および−Ｏ−Ｒ9（Ｒ9はＨ；アルキル；アラールキル；アリール ；アルケニルおよびアルキニルからなる群より選択されるか；またはＲ9はＲ7と ともに４〜１２員の１窒素原子含有、硫黄または酸素原子含有ヘテロ環を形成し ； Ｒ5およびＲ7は上に定義した通りであるか；または Ｙ2（Ｙ2が炭素である場合）はＲ7とともに、所望によりアルキル、アリール またはヒドロキシで置換されていてもよい４〜１２員の１窒素原子含有環を形成 する）であり； Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5は独立に、Ｈ；アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ； アリールオキシ；アリールアルコキシ；ハロゲン；ハロアルキル；ハロアルコキ シ；ニトロ；アミノ；アミノアルキル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；シ アノ；アルキルチオ；アルキルスルホニル；カルボキシル誘導体；カルボキシア ルケニル；アルコキシカルボニルアルケニル；アルコキシカルボニルアミノ；セ トアミド;アリール、融合アリール、シクロアルキル；チオ；単環ヘテロ環；融 合単環ヘテロ環；およびＡ（この場合Ａは上に定義した通りである）からなる群 より選択され； Ｂは（式中、ｐは０、１および２からなる群より選択される整数であり、Ｒ11はＨ、 アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジルおよびフェネチルからなる群より 選択され、ｎは０、１、２および３からなる群より選択される整数である）から なる群より選択されるか；または Ｂは−ＣＯＮＲ”（式中、Ｒ”はＺ4とともに、フェニルに融合した５または ６員の環を形成する）であり； １は整数０、１)２または３であり； ｔは整数０、１または２であり； Ｒ50はＨ、アルキル、アリール、および所望により１個もしくは２個以上のハ ロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ア リール、ニトロおよびアルキルからなる群より選択される置換基で置換されてい てもよいアリールからなる群より選択され； Ｒは、Ｘ−Ｒ3（式中、ＸはＯ、ＳおよびＮＲ4からなる群より選択され、Ｒ3 およびＲ4は独立に、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル ；ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ；アリール；アリールアルキル；糖； ステロイド；および遊離酸の場合にはそれらのすべての医薬的に許容される塩か らなる群より選択される）であり； Ｙ3およびＺ3は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラ ールキルからなる群より選択され； Ｒ1は、水素；アルキル；アミノ、（Ｒ12はＨ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールから なる群より選択される）からなる群より選択され； （式中、Ｒ12は上に定義した通りである）からなる群より選択され； Ｒ51はＮ−置換ピロリジニル、ピペリジニル、フェニルおよびモルホリニルか らなる群より選択され； Ｒ13は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；カルボキシル 誘導体；ハロアルキル；単環ヘテロ環；所望によりアルキル、ハロゲン、ハロア ルキル、シアノ、ヒドロキシ、アリール、融合アリール、ニトロ、アルコキシ、 アリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、 チオ、アルキルチオ、カルボキシル誘導体、アミノ、アミドによって置換されて いてもよい単環ヘテロ環；所望によりハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコ キシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキ シド、アルキルスルホニル、アリールスルホキシド、アリールスルホニル、シア ノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホンア ミド、アリールスルホンアミド、アシルアミド、カルボキシル誘導体、スルホン アミド、スルホン酸、リン酸誘導体、ホスフィン酸誘導体、アリール、アリール チオ、アリールスルホキシド、またはアリールスルホンで置換されていてもよい アルキル（この場合、アリール環はすべて所望によりハロ、ハロアルキル、シア ノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アルコキシ、アリールオキシ、 アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アリール、融合アリール 、単環ヘテロ環によって置換されていてもよい）；ならびに融合単環ヘテロ環、 単環ヘテロ環チオ、単環ヘテロ環スルホキシドおよび単環ヘテロ環スルホン（こ れらは所望により、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、融 合アリールまたはアルキルで置換されていてもよい）；所望により１または２以 上の位置において、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アリールオキ シ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、 チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アミド、アシルアミ ノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、ト リフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミ ド、アリール、融合アリール、単環ヘテロ環および融合単環ヘテロ環で置換され ていてもよいアリール；および （式中、Ｒ7およびＲ8は上に定義した通りであるか、両者が窒素原子と一緒の場 合にはＲ7およびＲ8はアミノ酸を構成する）からなる群より選択される］の化合 物またはそれらの医薬的に許容される塩の治療有効量からなる医薬組成物。 10．ｌは０である「請求項９」記載の医薬組成物。 11．ｔは０である「請求項１０」記載の医薬組成物。 12．Ｂは−ＣＯＮＨ−である「請求項１１」記載の医薬組成物。 13．化合物は、 ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］フェニル ］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］−２−プロペン酸エチルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェニル］−２−プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−メチルフェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−メチルフェニル］−２Ｅ−プロペン酸エチルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−エチルフェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−エチルフェニル］プロペン酸エチルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−クロロフェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−クロロフェニル］−２Ｅ−プロペン酸エチルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−フルオロフェニル］−２Ｅ−プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｅ−プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３，５−ジメチルフェニル］−２Ｅ−プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３，５−ジメチルフェニル］−２Ｅ−プロペン酸エチルエステル ； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−クロロ−５−メチルフェニル］−２Ｅ−プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］ナフタレン−１−イル］−２Ｅ−プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−メトキシフェニル］プロペン酸； ３−［３−メチル−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミ ジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン 酸； ３−［３−エチル−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミ ジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン 酸； ３−［３−エチル−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミ ジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン 酸エチルエステル； ３−［４−［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル ）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−３−エチルフェニル］プロペン酸 ； ３−［３−クロロ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミ ジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン 酸； ３−［３−クロロ−４−［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー ル−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］−２Ｅ−プ ロペン酸； ３−［３，５−ジメチル−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］− ２Ｅ−プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）アミノ ］フェニル］カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチルフェニル］−２Ｅ−プロ ペン酸； ３−［４−［［［３−［（４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）アミノ ］フェニル］カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチルフェニル］プロペン酸エ チルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］−３，５−ジメチルフェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−クロロフェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２，６−クロロフェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−メトキシフェニル］プロペン酸エチルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−メトキシフェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−メチルフェニル］プロペン酸エチルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−メチルフェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロペン酸エチルエステ ル； ３−［４−［［［3−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロペン酸； ５−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−（２−カルボキシエテニル）安息香酸； ５−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−（２−カルボキシエテニル）安息香酸メチルエステル； ５−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）ア ミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−２−（２−カルボキシエテニル）安息 香酸メチルエステル； ２−（２−カルボキシエテニル）−５−［［［３−［（１，４，５，６−テト ラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］安息 香酸； ２−（２−カルボキシエテニル）−５−［［［３−［（１，４，５，６−テト ラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］安息 香酸メチルエステル； ２−［２−（メトキシカルボニル）エテニル］−５−［［［３−［（１，４， ５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］安息香酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−（２−メトキシカルボニルエテニル）フェニル］プロペン酸 メチルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−（２−カルボキシエテニル）フェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−シアノフェニル］プロペン酸エチルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−シアノフェニル］プロペン酸； ３−［２−［（メチルアミノ）カルボニル］−４−［［［３−［（１，４，５ ，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］フェニル］プロペン酸； ３−［２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−４−［［［３−［（１，４， ５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−シアノフェニル］プロペン酸２−（ジメチルアミノ）−２− オキシエチルエステル； ３−［４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イ ル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン酸２−（ジメ チルアミノ）−２−オキシエチルエステル； ３−［４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イ ル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン酸； ３−［２−メトキシ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリ ミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペ ン酸； ３−［２−クロロ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミ ジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン 酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオ ロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオ ロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］−２−クロロフェニル］プロペン酸 ； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオ ロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］−２−メトキシフェニル］プロペン 酸； ３−［４−［［［３−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２− イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２− イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチルフェニル］ プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェニル］−３−フェニルプロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェニル］−２−ブテン酸；および ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェニル］−２−［（フェニルカルボニル）アミノ］プロペン酸か らなる群より選択される「請求項１２」記載の医薬組成物。 14．Ｂは−ＣＯＮＨ2−である「請求項１１」記載の医薬組成物。 15．化合物は、 ３−［３−［［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボ ニル］アミノ］メチル］フェニル］−２−プロペン酸メチルエステル； ３−［３−［［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボ ニル］アミノ］メチル］フェニル］−２−プロペン酸； ３−［３−［［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２− イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸 エチルエステル； ３−［３−［［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２− イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸 ； ３−［３−［［［［３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミ ノ］フェニル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸エチルエス テル； ３−［３−［［［［３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミ ノ］フェニル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［［［［３−［［４，５−ジヒドロ−１−［（２−メチルプロポキ シ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アミノ］フェニル］カルボ ニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル］アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸エ チルエステル； ３−［３−［［［［３−［（４，５−ジヒドロ−Ｈ−イミダゾール−２−イル ］アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２− イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］ メチル］フェニル］プロペン酸エチルエステル； ３−［３−［［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２− イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］ メチル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］メ チル］フェニル］プロペン酸エチルエステル； ３−［３−［［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］メ チル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［［［［３−［（２−ピリミジニル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸エチルエステル； ３−［３−［［［［３−［（２−ピリミジニル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボ ニル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−ペンテン酸；および ３−［３−［［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボ ニル］アミノ］メチル］フェニル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロペ ン酸 からなる群より選択される「請求項１４」記載の医薬組成物。 16．化合物は、 ３−［２，３−ジヒドロ−１−［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピ リミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５ −イル］プロペン酸； ３−［１−［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル） アミノ］フェニル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５− イル］プロペン酸； ３−［１−［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル ）アミノ］フェニル］カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン− ６−イル］プロペン酸； ３−［３−［２−［３−［（アミノイミノ）メチル］アミノ］フェニル］−２ −オキソエトキシ］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［２−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル）アミノ］フェノイル］−２−オキソエトキシ］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［２−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−２− ヒドロキシエチル］アミノ］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［２−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル）アミノ］フェノキシ］アセチル］フェニル］プロペン酸エチルエステル； ３−［３−［２−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル ）アミノ］フェノキシ］アセチル］フェニル］プロペン酸； ３−［５−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−１− オキソプロペニル］−２−フルオロフェニル］プロペン酸； ３−［５−［３−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２− イル）］フェニル］−１−オキソプロペニル］−２−フルオロフェニル］プロセ イン酸； ３−［３−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−１− オキソプロペニル］−４−メトキシフェニル］プロペン酸； ３−［３−［３−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル）アミノ］フェニル］−１−オキソプロペニル］−４−メトキシフェニル］プ ロペン酸； ３−［３−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−１− オキソプロペニル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−３− オキソプロペニル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［１−オキソ−３−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリ ミジン−２−イル）アミノ］フェニル］−２−プロペニル］フェニル］プロペン 酸； ３−［３−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−３− オキソプロピル］フェニル］プロペン酸； ３−［3−［3−［3−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−１−オ キソプロピル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［１−オキソ−３−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリ ミジン−２−イル）アミノ］フェニル］プロピル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［３−オキソ−３−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリ ミジン−２−イル）アミノ］フェニル］−１−プロペニル］フェニル］プロペン 酸； ３−［３−［３−オキソ−３−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリ ミジン−２−イル）アミノ］フェニル］プロピル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−３− ヒドロキシプロピル］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［２−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］エテニ ル］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［２−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２− イル）アミノ］フェニル］エテニル］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［２−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル）アミノ］フェニル］エテニル］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［２−［３−［（４，５−ジヒドロ−４Ｈ−チアジン−２−イル） アミノ］フェニル］エテニル］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル ）アミノ］フェニル］メトキシ］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［２−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］オキサ ゾール−４−イル］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［２−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−１Ｈ −イミダゾール−５−イル］フェニル］プロペン酸；および ３−［４−［４−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］オキサ ゾール−２−イル］フェニル］プロペン酸 からなる群より選択される「請求項９」記載の医薬組成物。 17．αVβ3インテグリンによって誘発される状態の処置方法において、式［式中、Ａは （式中、Ｙ1はＮ−Ｒ2、ＯおよびＳからなる群より選択され； Ｒ2はＨ；アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；ニトロ； アミノ；アミノカルボニル；アルケニル；アルキニル；１個または２個以上の低 級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボ キシル、アミノ、アルコキシ、アリールまたは所望により１個もしくは２個以上 のハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスル ホニル、アルキルチオ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、スルホ ン酸、スルホンアミド、アリール、融合アリール、単環ヘテロ環または融合単環 ヘテロ環から選択される置換基で置換されていてもよいアリールから選択される 置換基で置換されていてもよいアルキル；所望により１個または２個以上のハロ ゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキ シ、エチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、 スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリール、融合ア リール、単環ヘテロ環および融合単環ヘテロ環から選択される置換基で置換され ていてもよいアリール；単環ヘテロ環；ならびに所望により１個または２個以上 のハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒド ロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ス ルホン酸、スルホンアミド、アリールまたは融合アリールから選択される置換基 で置換されていてもよい単環ヘテロ環からなる群より選択されるか；または Ｒ2はＲ7とともに、所望により１個または２個以上の低級アルキル、ヒドロキ シ、カルボキシ誘導体およびフェニルからなる群より選択される置換基で置換さ れていてもよい４〜１２員の２窒素原子含有ヘテロ環を形成するか；または Ｒ2はＲ7とともに５員のヘテロ芳香環を形成するか；または Ｒ2はＲ7とともにフェニル基と融合した５員のヘテロ芳香環を形成し； Ｒ7（Ｒ2と一緒でない場合）およびＲ8は独立にＨ；アルキル；アルケニル； アルキニル；アラールキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；ア シル；ベンゾイル；所望により１個または２個以上の低級アルキル、ハロゲン、 ヒドロキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アミノ、ア ルコキシ、チオ、アルキルチオ、スルホニル、アリール、アラールキル、所望に より１個もしくは２個以上のハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキ シ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、 チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、ア ミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオ ロアルコキシ、トリフルオロメチル、スルホニル、アルキルスルホニル、ハロア ルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、融合アリール、単 環ヘテロ環、融合単環ヘテロ環から選択される置換基で置換されていてもよいア リールで置換されたアルキル；所望により１個もしくは２個以上のハロゲン、ハ ロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ 、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カル ボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルア ミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホ ニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、融合アリ ール、単環ヘテロ環もしくは融合単環ヘテロ環から選択される置換基で置換され ていてもよいアリール；単環ヘテロ環；所望により１個もしくは２個以上のハロ ゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ニ トロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスル ホニル、アリール、融合アリールから選択される置換基で置換されていてもよい 単環ヘテロ環；単環および二環ヘテロ環アルキル；−ＳＯ2Ｒ10（式中、Ｒ10は アルキル、アリールおよび単環ヘテロ環からなる群より選択され、これらはすべ て所望により１個もしくは２個以上のハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アル コキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、トリフルオロアルキル、アミ ド、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミ ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオ ロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、アリールオキシ、チ オ、アルキルチオおよび単環ヘテロ環からなる群より選択される置換基で置換さ れていてもよい）；および （式中、Ｒ10は上に定義した通りである）からなる群より選択されるか、または ＮＲ7とＲ8は両者で、所望により１個もしくは２個以上の低級アルキル、カル ボキシル誘導体、アリールまたはヒドロキシから選択される置換基で置換されて いてもよい４〜１２員の１窒素原子含有単環または二環の環であり、所望により 、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１個のヘテロ原子を含有していても よい環を形成し、 Ｒ5はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジルおよびフェネチルか らなる群より選択される）か；または Ａは （式中、Ｙ2はアルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；単環 ヘテロ環；所望により１個もしくは２個以上のハロ、ハロアルキル、アルキル、 ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールまたは融合アリー ルで置換されていてもよいアリールで置換されていてもよいアルキル；所望によ り１個もしくは２個以上のハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリ ールオキシ、アリール、融合アリール、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジ オキシまたはアルキルで置換されていてもよいアリール；アルキニル；アルケニ ル；−Ｓ−Ｒ9および−Ｏ−Ｒ9（Ｒ9はＨ；アルキル；アラールキル；アリール ；アルケニルおよびアルキニルからなる群より選択されるか；またはＲ9はＲ7と ともに４〜１２員の１窒素原子含有、硫黄または酸素原子含有ヘテロ環を形成し ； Ｒ5およびＲ7は上に定義した通りであるか；または Ｙ2（Ｙ2が炭素である場合）はＲ7とともに、所望によりアルキル、アリール またはヒドロキシで置換されていてもよい４〜１２員の１窒素原子含有環を形成 する）であり； Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5は独立に、Ｈ；アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ； アリールオキシ；アリールアルコキシ；ハロゲン；ハロアルキル；ハロアルコキ シ；ニトロ；アミノ；アミノアルキル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；シ アノ；アルキルチオ；アルキルスルホニル；カルボキシル誘導体；カルボキシア ルケニル；アルコキシカルボニルアルケニル；アルコキシカルボニルアミノ；ア セトアミド；アリール、融合アリール、シクロアルキル；チオ；単環ヘテロ環； 融合単環ヘテロ環；およびＡ（この場合Ａは上に定義した通りである）からなる 群より選択され；からなる群より選択されるか；または （式中、ｐは０、１および２からなる群より選択される整数であり、Ｒ11はＨ、 アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジルおよびフェネチルからなる群より 選択され、ｎは０、１、２および３からなる群より選択される整数である）から なる群より選択されるか；または Ｂは−ＣＯＮＲ”（式中、Ｒ”はＺ4とともに、フェニルに融合した５または ６員環を形成する）であり； ｌは整数０、１、２または３であり； ｔは整数０、１または２であり； Ｒ50はＨ、アルキル、アリール、および所望により１個もしくは２個以上のハ ロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ア リール、ニトロおよびアルキルからなる群より選択される置換基で置換されてい てもよいアリールからなる群より選択され； Ｒは、Ｘ−Ｒ3（式中、ＸはＯ、ＳおよびＮＲ4からなる群より選択され、Ｒ3 およびＲ4は独立に、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル ；ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ；アリール；アリールアルキル；糖； ステロイド；および遊離酸の場合にはそれらのすべての医薬的に許容される塩か らなる群より選択され）であり； Ｙ3およびＺ3は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラ ールキルからなる群より選択され； Ｒ1は、水素；アルキル；アミノ、 （Ｒ12はＨ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールから なる群より選択される）からなる群より選択され； （式中、Ｒ12は上に定義した通りである）からなる群より選択され； Ｒ51はＮ−置換ピロリジニル、ピペリジニル、フェニルおよびモルホリニルか らなる群より選択され； Ｒ13は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；カルボキシル 誘導体；ハロアルキル；単環ヘテロ環；所望によりアルキル、ハロゲン、ハロア ルキル、シアノ、ヒドロキシ、アリール、融合アリール、ニトロ、アルコキシ、 アリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、 チオ、アルキルチオ、カルボキシル誘導体、アミノ、アミドによって置換されて いてもよい単環ヘテロ環；所望によりハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコ キシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキ シド、アルキルスルホニル、アリールスルホキシド、アリールスルホニル、シア ノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホンア ミド、アリールスルホンアミド、アシルアミド、カルボキシル誘導体、スルホン アミド、スルホン酸、リン酸誘導体、ホスフィン酸誘導体、アリール、アリール チオ、アリールスルホキシド、またはアリールスルホンで置換されていてもよい アルキル（この場合、アリール環はすべて所望によりハロ、ハロアルキル、シア ノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アルコキシ、アリールオキシ、 アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アリール、融合アリール 、単環ヘテロ環によって置換されていてもよい）；ならびに融合単環ヘテロ環、 単環ヘテロ環チオ、単環ヘテロ環スルホキシドおよび単環ヘテロ環スルホン（こ れらは所望により、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、融 合アリールまたはアルキルで置換されていてもよい）；所望により１または２以 上の位置において、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アリールオキ シ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、 チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アミド、アシルアミ ノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、ト リフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミ ド、アリール、融合アリール、単環ヘテロ環および融合単環ヘテロ環で置換され ていてもよいアリール；および （式中、Ｒ7およびＲ8は上に定義した通りであるか、両者が窒素原子と一緒の場 合にはＲ7およびＲ8はアミノ酸を構成する）からなる群より選択される］の化合 物またはそれらの医薬的に許容される塩の治療に有効なαvβ3インテグリン阻害 量を、このような処置を必要とする哺乳動物に投与することからなる方法。 18．化合物は、 ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］フェニル ］カルボニル］アミノ］フェニル］−２−プロペン酸エチルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェニル］−２−プロペン酸； ３−［３−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］メチル］フェニル］−２−プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］フェニル ］カルボニル］アミノ］フェニル］−２−プロペン酸エチルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェニル−２−プロペン酸エチルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−メチルフェニルプロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−メチルフェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−メチルフェニル］−２Ｅ−プロペン酸エチルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−エチルフェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−エチルフェニル］プロペン酸エチルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−クロロフェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−クロロフェニル］−２Ｅ−プロペン酸エチルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−フルオロフェニル］−２Ｅ−プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｅ−プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３，５−ジメチルフェニル］−２Ｅ−プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３，５−ジメチルフェニル］−２Ｅ−プロペン酸エチルエステル ； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−クロロ−５−メチルフェニル］−２Ｅ−プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］ナフタレン−１−イル］−２Ｅ−プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−３−メトキシフェニル］プロペン酸； ３−［３−メチル−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミ ジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン 酸； ３−［３−エチル−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミ ジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン 酸； ３−［３−エチル−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミ ジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン 酸エチルエステル； ３−［４−［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル ）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−３−エチルフェニル］プロペン酸 ； ３−［３−クロロ−４−［［［３−［１，４，５，６−テトラヒドロピリミジ ン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン酸 ； ３−［３−クロロ−４−［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー ル−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］−２Ｅ−プ ロペン酸； ３−［３，５−ジメチル−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］− ２Ｅ−プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）アミノ ］フェニル］カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチルフェニル］−２Ｅ−プロ ペン酸； ３−［４−［［［３−［（４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）アミノ ；フェニル］カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチルフェニル］プロペン酸エ チルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］−３，５−ジメチルフェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−クロロフェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２，６−ジクロロフェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−メトキシフェニル］プロペン酸エチルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−メトキシフェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−メチルフェニル］プロペン酸エチルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−メチルフェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロペン酸エチルエステ ル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロペン酸； ５−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−（２−カルボキシエテニル）安息香酸； ５−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−（２−カルボキシエテニル）安息香酸メチルエステル； ５−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）ア ミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−２−（２−カルボキシエテニル）安息 香酸メチルエステル； ２−（２−カルボキシエテニル）−５−［［［３−［（１，４，５，６−テト ラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］安息 香酸； ２−（２−カルボキシエテニル）−５−［［［３−［（１，４，５，６−テト ラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］安息 香酸メチルエステル； ２−［２−（メトキシカルボニル）エテニル］−５−［［［３−［（１，４， ５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］安息香酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−（２−メトキシカルボニルエテニル）フェニル］プロペン酸 メチルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−（２−カルボキシエテニル）フェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−シアノフェニル］プロペン酸エチルエステル； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］−２−シアノフェニル］プロペン酸； ３−［２−［（メチルアミノ）カルボニル］−４−［［［３−［（１，４，５ ，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］フェニル］プロペン酸； ３−［２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−４−［［［３−［（１，４， ５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェニル］プロペン酸２−（ジメチルアミノ）−２−オキシエチル エステル； ３−［４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イ ル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン酸２−（ジメ チルアミノ）−２−オキシエチルエステル； ３−［４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イ ル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン酸； ３−［２−メトキシ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリ ミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペ ン酸； ３−［２−クロロ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミ ジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン 酸； ３−［４−［［［３−［［アミノ［（アミノカルボニル）イミノ］メチル］ア ミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオ ロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオ ロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］−２−クロロフェニル］プロペン酸 ； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオ ロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］−２−メトキシフェニル］プロペン 酸； ３−［４−［［［３−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２− イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２− イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−３，５−ジメチルフェニル］ プロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェニル］−３−フェニルプロペン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェニル］−２−ブテン酸； ３−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェニル］−２−［（フェニルカルボニル）アミノ］プロペン酸； ３−［３−［［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２− イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸 エチルエステル； ３−［３−［［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２− イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸 ； ３−［３−［［［［３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミ ノ］フェニル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸エチルエス テル； ３−［３−［［［［３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミ ノ］フェニル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［［［［３−［［４，５−ジヒドロ−１−［（２−メチルプロポキ シ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール-２−イル］アミノ］フェニル］カルボ ニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル］アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸エ チルエステル； ３−［３−［［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル］アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２− イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］ メチル］フェニル］プロペン酸エチルエステル； ３−［３−［［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２− イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］ メチル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］メ チル］フェニル］プロペン酸エチルエステル； ３−［３−［［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］メ チル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［［［［３−［（２−ピリミジニル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸エチルエステル； ３−［３−［［［［３−［（２−ピリミジニル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］メチル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボ ニル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−ペンテン酸； ３−［３−［［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボ ニル］アミノ］メチル］フェニル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロペ ン酸 ３−［２，３−ジヒドロ−１−［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピ リミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］−１Ｈ−インドール−５ −イル］プロペン酸； ３−［１−［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル） アミノ］フェニル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５− イル］プロペン酸； ３−［１−［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル ］アミノ］フェニル］カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン− ６−イル］プロペン酸； ３−［３−［２−［３−［（アミノイミノ）メチル］アミノ］フェニル］−２ −オキソエトキシ］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［２−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル）アミノ］フェノイル］−２−オキソエトキシ］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［［２−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−２ −ヒドロキシエチル］アミノ］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［２−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル）アミノ］フェノキシ］アセチル］フェニル］プロペン酸エチルエステル； ３−［３−［２−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル）アミノ］フェノキシ］アセチル］フェニル］プロペン酸； ３−［５−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−１− オキソプロペニル］−２−フルオロフェニル］プロペン酸； ３−［５−［３−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２− イル）］フェニル］−１−オキソプロペニル］−２−フルオロフェニル］プロペ ン酸； ３−［３−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−１− オキソプロペニル］−４−メトキシフェニル］プロペン酸； ３−［３−［３−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル）アミノ］フェニル］−１−オキソプロペニル］−４−メトキシフェニル］プ ロペン酸； ３−［３−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−１− オキソプロペニル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−３− オキソプロペニル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［１−オキソ−３−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリ ミジン−２−イル）アミノ］フェニル］−２−プロペニル］フェニル］プロペン 酸； ３−［３−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−３− オキソプロピル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−１− オキソプロピル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［１−オキソ−３−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリ ミジン−２−イル）アミノ］フェニル］プロピル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［３−オキソ−３−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリ ミジン−２−イル）アミノ］フェニル］−１−プロペニル］フェニル］プロペン 酸； ３−［３−［３−オキソ−３−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリ ミジン−２−イル）アミノ］フェニル］プロピル］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−３− ヒドロキシプロピル］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［２−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］エテニ ル］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［２−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２− イル）アミノ］フェニル］エテニル］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［２−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル）アミノ］フェニル］エテニル］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［２−［３−［（４，５−ジヒドロ−４Ｈ−チアジン−２−イル） アミノ］フェニル］エテニル］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル ）アミノ］フェニル］メトキシ］フェニル］プロペン酸； ３−［３−［２−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］オキサ ゾール−４−イル］フェニル］プロペン酸； ３−［４−［２−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］−１Ｈ −イミダゾール−５−イル］フェニル］プロペン酸；および ３−［４−［４−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］オキサ ゾール−２−イル］フェニル］プロペン酸 からなる群より選択される「請求項１７」記載の方法。 19．処置される状態は腫瘍の転移である「請求項１７」記載の方法。 20．処置される状態は腫瘍の転移である「請求項１８」記載の方法。 21．処置される状態は固形腫瘍の増殖である「請求項１７」記載の方法。 22．処置される状態は固形腫瘍の増殖である「請求項１８」記載の方法。 23．処置される状態は血管新生である「請求項１７」記載の方法。 24．処置される状態は血管新生である「請求項１８」記載の方法。 25．処置される状態は骨粗鬆症である「請求項１７」記載の方法。 26．処置される状態は骨粗鬆症である「請求項１８」記載の方法。 27．処置される状態は悪性体液性高カルシウム血症である「請求項１７」記載 の方法。 28．処置される状態は悪性体液性高カルシウム血症である「請求項１８」記載 の方法。 29．処置される状態は平滑筋の遊走である「請求項１７」記載の方法。 30．処置される状態は平滑筋の遊走である「請求項１８」記載の方法。 31．処置される状態は再狭窄である「請求項１７」記載の方法。 32．処置される状態は再狭窄である「請求項１８」記載の方法。
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