JP2000510164A - 選択的神経ペプチドｙ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）、式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換されたアリール、複素環、ヘテロアリール、置換された複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロ及びシアノを含む置換基の群から各々別々に選択される、を有するアミド誘導体またはその製薬学的に許容しうる塩類は選択的神経ペプチドＹ受容体アンタゴニスト活性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】 選択的神経ペプチドＹ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体 発明の背景 （１）発明の分野 本発明はアミド誘導体類を用いて神経ペプチドＹ（「ＮＰＹ」）Ｙ５受容体を 阻害するための方法である。Ｙ５受容体のアンタゴニストとして、アミド誘導体 は肥満体哺乳類、大食症にかかっている哺乳類を処置することにおいて、II型糖 尿病、インスリン耐性高脂質血症、高血圧症、多嚢胞性卵巣疾患、肺疾患、睡眠 時無呼吸を初めとするがこれらに限定されない肥満関連疾患にかかっている哺乳 類を処置するため、そして記憶疾患、てんかん、異常脂肪血症（ｄｙｓｌｉｐｉ ｄｅｍｉａ）及び鬱病のようなＮＰＹ Ｙ５受容体阻害関連疾患を患っている哺 乳類を処置するために有用である。 （２）従来技術の記述 ＮＰＹはペプチドＹＹ（ＰＹＹ）及び膵臓ペプチド（ＰＰ）を含む大ペプチド ファミリーのメンバーである３６アミノ酸ペプチドである。ＮＰＹは様々な動物 、爬虫類及び魚類種で高度に保存され、主に中枢及び末梢交感神経細胞に見いだ される。さらに、ＮＰＹは哺乳類の脳の最も主要なペプチドであり、主に大脳辺 縁領域に見いだされる。ＮＰＹは食欲刺激、不安緩解（ａｎｘｉｏｌｙｓｉｓ） 、高血圧及び冠血管緊張（ｃｏｒｏｎａｒｙ ｔｏｎｅ）の調節を初めとする多 数の生理的反応を引き出すことが見いだされている。 ＮＰＹは視床下部の食行動受容体を活性化することにより食物摂取を刺激する と考えられている。Ｈｕ等、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．、第２７ １巻、第４２号、ｐｐ２６３１５−３１９（１９９６）は著者等がＹ５と命名し たラット視床下部からの新規なＹ型受容体の単離及び同定並びに発現クローニン グを開示している。Ｈｕ等によると、脳視床下部及び食物摂取を調節することが 知られている他の脳領域という重要な領域におけるＹ５ ｍＲＮＡの局在性は、 インビボでの摂食データと一致するインビトロでの薬理学的特性と共に、Ｙ５受 容体がＮＰＹ誘導性摂食の主要なメディエーターであると当業者に確信させる。 また、Ｙ５受容体のヒト同族体（ｈｕｍａｎ ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ）もＧｅｒａ ｌｄ等、Ｎａｔｕｒｅ）３８２：１６８−１７１（１９９６）により同定されて おり、ラット視床下部からのＮＰＹ Ｙ５受容体の単離、発現及び分析を開示し ている。 Ｙ５受容体以外のＮＰＹ受容体のアンタゴニストは同定されている。例えば、 米国特許番号第５，５５４，６２１号はＹ１、Ｙ２、Ｙ３及び他のＹ１様または Ｙ４型受容体に対して作用するＮＰＹアンタゴニストを開示している。報告され たアンタゴニストはジヒドロピリジンに基づく置換体である。 また、米国特許番号第５，５０６，２４８号もＮＰＹ受容体アンタゴニストを 開示している。開示された組成物は各々スルファマジル及びアミジノ基を含む。 開示された組成物はアミド成分を含まない。 ＷＯ第９６／１６５４２号は遺伝子的に改変されたＮＰＹ受容体を開示してい る。 Ｙ５受容体反応は摂食の刺激において標準ペプチドのインビボでの効能とよく 相関するので、ＮＰＹのY5受容体が他のＮＰＹ受容体、すなわち、Ｙ１、Ｙ２、 Ｙ３及びＹ４／ＰＰ１に比較して独特な薬理学的摂 食特性を有する証拠がある。さらに、Ｙ１のような他のＮＰＹ受容体のアンタゴ ニストはＹ５に対してアッセイされる場合に必ずしも阻害反応を示さない。ＮＰ Ｙが食行動及び他の疾患において重要な役割を果たすことが分かっていることを 考慮し、そしてＹ５受容体がそのような疾患の機構において重要で且つ独特な役 割を果たすことが分かっていることを考慮すると、従って、ＮＰＹＹ５受容体の アンタゴニストが非常に必要である。さらに、Ｙ５受容体を特異的に標的とする ＮＰＹのアンタゴニストが必要である。 発明の要約 本発明は過食症及び肥満症のような食行動障害を初めとするＮＰＹがもたらす 疾患を処置するためにＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニストであるアミド誘導体を 用いる方法に関する。また、本発明は新規なアミド誘導体も含む。すぐ下に記述 されるアミド誘導体は、表４に開示される化合物３３０〜３６２を除いて新規で あり、一方、表１に開示される化合物１３７〜１８８を初めとする以下に開示さ れる化合物の全ては本明細書に開示される方法に有用である。 本発明の一つの目的は、本発明の化合物が表４に同定される化合物３３０〜３ ６２を含まないことを除いて、式 を有する新規なアミド誘導体類である。 本発明の別の目的は、これまでＮＰＹ Ｙ５阻害特性が知られていな い組成物の治療的に有効量を用いて哺乳類における肥満、肥満関連疾患及び食行 動障害を処置するための方法である。 疾病機構にＮＰＹ Ｙ５受容体を含む疾病の有効な処置方法を提供することは 本発明の別の目的である。 新規なアミド誘導体類を用いてヒトにおける肥満症及び過食症の処置方法を提 供することは本発明のさらに別の目的である。 本発明の別の目的はＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニストとして有用な式（Ｉ） の化合物の新規なアミド誘導体及びそれらを含有する治療組成物である。 一つの態様として、本発明はＲ¹〜Ｒ⁵が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオ ール、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アル キルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、ア リールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換されたアリール 、複素環、ヘテロアリール、置換された複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキ ル、置換されたシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテ ロアルキル、ニトロ及びシアノを含む置換基の群から各々別々に選択される式（ Ｉ）の少なくとも１種の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩類の治療的に 有効量を哺乳類に投与することを含んでなる、ＮＰＹ Ｙ５受容体によりもたら される哺乳類疾患の処置方法である。 別の態様として、本発明は上記の一般式を有する少なくとも１種の化合物の治 療的に有効量を哺乳類に投与することを含んでなる、ＮＰＹ Ｙ５受容体により もたらされる哺乳類疾患の処置方法である。 さらに別の態様として、本発明は少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物 のアミド誘導体及び少なくとも１種の製薬学的添加物を含んでなる製薬学的投薬 形態である。 本発明の態様の記述 本発明はＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニストである新規な組成物並びに過食症 及び肥満症のような食行動障害を初めとするＮＰＹがもたらす疾患を処置するた めにそれらの組成物を用いる方法に関する。本発明の有用な組成物は式 を有するアミド誘導体である。 この組成物において、Ｒ¹〜Ｒ⁵は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、 低級アルキル、置換された低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルア ルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリール オキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換されたアリール、複素 環、ヘテロアリール、置換された複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置 換されたシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアル キル、ニトロ及びシアノを含む置換基の群から各々別々に選択される。Ｒ¹は好 ましくはシクロヘキシル；ベンゾイル；フェニル；低級アルキルで少なくとも１ 回置換されているフェニル（該低級アルキルはさらにシクロアルキル、アルコキ シ、フラン、オキソ、フェニル、ジイソプロピルアミン、アルコキシまたはそれ らの混合物、低級アルキル、オキソ、フェニルまたは それらの混合物で少なくとも１回置換されているアルキル、フェニル置換された アルケン、カルボキサミド、カルボアルコキシ、メチル置換されたカルボフェノ キシ、フェニルジアゾ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロアルキル、アミノ、フ ェニル置換されたアミノ、低級アルキル置換されたアミノ、アミノアシル、スル ホニルフェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フルオロ置換されたフェニル、オキ サゾール、フェノキシ、チオアルコキシ及びそれらの混合物から選択される置換 基で少なくとも１回置換されている）；ヒドロキシまたはアルコキシ置換された ナフチル；１Ｈ−インダゾール：フルオレノン；フルオレン；並びにフェニルか ら選択される。 Ｒ²は好ましくは水素または低級アルキルである。 Ｒ³は好ましくは水素または低級アルキル、フェニルであり、最も好ましくは 水素である。 Ｒ⁴は好ましくは水素または低級アルキル、フェニルであり、最も好ましくは 水素またはメチルである。 Ｒ⁵は好ましくはピロリジン；アミノ、アシルアミノ、トリフルオロアシルア ミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボベンジルオキシアミノ、カルボメト キシアミノ、カルボｔｅｒｔブトキシアミノ、アルキル置換されたカルボｔｅｒ ｔブトキシアミノ、ピリジン、低級アルキル、アルケン、カルボキサミド、ヒド ロキシメチル、アミノアルキル、ピロリジンメチル、アルコキシメチル、カルボ キシルメチル、フェニルにより少なくとも１回置換されているヒドロキシメチル 及びそれらの混合物で少なくとも１回置換されているピロリジン；モルホリン； ベンジル、フェニル、ハロゲン置換されたフェニル及びそれらの混合物で少なく と も１回置換されているピペラジン；未置換のピペリジン；置換されたピペリジン ；２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾ−１−オール、未置換の低級ア ルキル、アミノエチルアミノ、ヨウ化物、＝Ｏ、ピペリジン、ヒドロキシメチル 置換されたピペリジン、アシルアミノ、ヒドロキシル、フェニル及びそれらの混 合物で少なくとも１回置換されている低級アルキル、シアノ、ハロゲン、シアノ メチルフェニル、ピペリジン、ピロリジン、カルボキシル、フェニル、トリフル オロメチル、低級アルキル、ハロゲン及びそれらの混合物で少なくとも１回置換 されているフェニル、４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ ［４．５デク−８−イル］、ヒドロキシル、アルコキシ、式ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹（ここ で、Ｒ⁸及びＲ⁹は各々別々に水素もしくは低級アルキルであるか、またはＲ⁸及 びＲ⁹は窒素原子と一緒になってピペリジン置換基を形成する）を有するカルボ キシルアミド、式ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹(ここで、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は低級アルキル、シクロア ルキル及びフェニルから各々別々に選択される）を有するアミノアルキル、式Ｃ ＯＲ¹²（ここで、Ｒ¹²はハロゲンもしくはアルコキシで置換されているフェニル である）を有するケトンまたはそれらの混合物で少なくとも１回置換されている ピペリジン；３，６-ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；ハロゲン置換され たフェニル置換された３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；１，３， ３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル−６−イル；２− アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル；式ＮＲ⁶Ｒ⁷（ここで、Ｒ⁶及 びＲ⁷は水素、１〜１０個の炭素原子を有する未置換及び置換アルキル、シクロ アルキル、アルケン、カルボキシ置換されたアルケン、シアノ、アルキン、シク ロアルキル、ヒドロキシル、２−ヒドロキ シエトキシ、ピリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、メ チルピペラジン、１−メチルピロール、フェニル、アルコキシ、ハロゲン、カル ボキシル、フェノキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヨウ素及びそれらの混合物で少な くとも１回置換されているフェニル、イミダゾール、５−ニトロピリジルアミノ 、フラン、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、インドール、アルコキシ 置換されたインドール、ジエチルアミノ、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオ ロメチル、低級アルキル、ヒドロキシメチル及びそれらの混合物で少なくとも１ 回置換されている低級アルキル、ベンジル、フェニル、ベンゾ［１，２，５］チ アジアゾール、ピリジン、１，２，４−トリアゾール並びに３−オキソ−シクロ ヘキシ−１−エンから各々別々に選択される）を有するアミンを含む置換基から 選択される。 以下の定義が本明細書に用いられるある種の用語に適用される。 「ハロゲン」という用語はフッ素、臭素、塩素及びヨウ素原子をさす。 「ヒドロキシル」という用語は基−ＯＨをさす。 「フラン」という用語は５員の酸素含有飽和または不飽和複素環をさす。 「オキソ」という用語は基＝Ｏをさす。 「チオール」及び「メルカプト」という用語はそれぞれ基−ＳＨ及び−Ｓ（Ｏ ）_0-2をさす。 「低級アルキル」という用語は１ないし１０個の炭素原子の環式、分枝または 直鎖アルキル基をさす。この用語はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ ル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル（または２−メチルプロピル）、シク ロプロピルメチル、ｉ−アミル、ｎ−アミル、 ヘキシル等のような基によりさらに例示される。 「置換された低級アルキル」という用語は、ヒドロキシル、チオール、アルキ ルチオール、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、シクロア ルキル、置換されたシクロアルキル、複素環、シクロヘテロアルキル、置換され たシクロヘテロアルキル、アシル、カルボキシル、アリール、置換されたアリー ル、アリールオキシ、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールア ルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、 アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル及びシアノのような１ 個またはそれ以上の置換基を含む上に記述したような低級アルキルをさす。これ らの基を低級アルキル部分のあらゆる炭素原子に結合することができる。 「アルケニル」という用語は基−Ｒ’Ｃ＝ＣＲ”Ｒ”'をさし、ここで、Ｒ’ 、Ｒ”、Ｒ”'は水素、ハロゲン、低級アルキル、置換された低級アルキル、ア シル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリ ール等から各々別々に選択される。 「アルキニル」という用語は基−Ｃ≡Ｃ−Ｒ’をさし、ここで、Ｒ’は水素、 ハロゲン、低級アルキル、置換された低級アルキル、アシル、アリール、置換さ れたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール等から選択される。 「アルキルアルケニル」という用語は基−Ｒ−ＣＲ’＝ＣＲ”'Ｒ""をさし、 ここで、Ｒは低級アルキルまたは置換された低級アルキルであり、Ｒ’、Ｒ”' 、Ｒ""は水素、ハロゲン、低級アルキル、置換された低級アルキル、アシル、ア リール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリール から各々別々に選択される。 「アルキルアルキニル」という用語は基−ＲＣ≡ＣＲ’をさし、ここで、Ｒは 低級アルキルまたは置換された低級アルキルであり、Ｒ’は水素、低級アルキル 、置換された低級アルキル、アシル、アリール、置換されたアリール、ヘテロア リールまたは置換されたヘテロアリールである。 「アルコキシ」という用語は基−ＯＲをさし、ここで、Ｒは低級アルキル、置 換された低級アルキル、アシル、アリール、置換されたアリール、アリールアル キル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル 、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換されたシクロヘ テロアルキルである。 「アルキルチオ」という用語は基−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）_n=1-2−Ｒを示し、ここ で、Ｒは低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリー ル、アリールアルキルまたは置換されたアリールアルキルである。 「アシル」という用語は基−Ｃ（Ｏ）Ｒをさし、ここで、Ｒは水素、低級アル キル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール等である。 「アリールオキシ」という用語は基−ＯＡｒをさし、ここで、Ａｒはアリール 、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリール基であ る。 「アミノ」という用語は基ＮＲＲ’をさし、ここで、Ｒ及びＲ’は別々に水素 、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘ テロアリール、シクロアルキル、置換されたヘテロアリールまたはアシルであっ てもよい。 「アミド」という用語は基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’をさし、ここで、Ｒ及びＲ’は 別々に水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたア リール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールであってもよい。 「カルボキシル」という用語は基−Ｃ（Ｏ）ＯＲをさし、ここで、Ｒは水素、 低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテ ロアリール、置換されたヘテロアリール等であってもよい。 「アリール」及び「Ａｒ」という用語は、少なくとも１個の芳香環（例えば、 フェニルもしくはビフェニル）または少なくとも１個の環が芳香族である多重縮 合環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル もしくはフェナントリル）を有する芳香族炭素環式基をさす。 「置換されたアリール」という用語は、場合により１個またはそれ以上の官能 基、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ト リフルオロメチル、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、 アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ニトロ 、シアノ、アルキルチオ、チオール、スルファミド等で置換されていてもよいア リールをさす。 「複素環」という用語は、単環（例えば、モルホリノ、ピリジルもしくはフリ ル）または多重縮合環（例えば、ナフトピリジル、キノキサリル、キノリニル、 インドリジニルもしくはベンゾ［ｂ］チエニル）を有し且つその環内にＮ、Ｏま たはＳのような少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和、不飽和または芳香族 炭素環式基をさし、場合により未置 換であるかまたは例えばハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、低級アルキルチ オ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリ ール、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、 ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオール、スルファミド等で置換されていても よい。 「ヘテロアリール」という用語は少なくとも１個の複素環式環が芳香族である 複素環をさす。 「置換されたヘテロアリール」という用語は、場合によりハロゲン、低級アル キル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミ ド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘテロ アリール、置換されたヘテロアリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオー ル、スルファミド等を初めとする１個またはそれ以上の置換基で置換されていて もよい複素環をさす。 「アリールアルキル」という用語は基−Ｒ−Ａｒをさし、ここで、Ａｒはアリ ール基であり、そしてＲは低級アルキルまたは置換された低級アルキル基である 。アリール基は、場合により未置換であるかまたは例えばハロゲン、低級アルキ ル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、カルボ キシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、 置換されたヘテロアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換 されていてもよい。 「ヘテロアルキル」という用語は基−Ｒ−Ｈｅｔをさし、ここで、Ｈｅｔは複 素環基であり、そしてＲは低級アルキル基である。ヘテロアルキル基は、場合に より未置換であるかまたは例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低 級アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミ ノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環 、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ 、チオール、スルファミド等で置換されていてもよい。 「ヘテロアリールアルキル」という用語は基−Ｒ−ＨｅｔＡｒをさし、ここで 、ＨｅｔＡｒはヘテロアリール基であり、そしてＲは低級アルキルまたは置換さ れた低級アルキルである。ヘテロアリールアルキル基は、場合により未置換であ るかまたは例えばハロゲン、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルコキ シ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、置換 されたヘテロアリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオール、スルファミ ド等で置換されていてもよい。 「シクロアルキル」という用語は３ないし１５個の炭素を含有する二価の環式 または多環式アルキル基をさす。多環式基では、これらは末端の環の一つが芳香 族であってもよい多重縮合環（例えば、インダニル、テトラヒドロナフタレン等 ）であってもよい。 「置換されたシクロアルキル」という用語は、１個またはそれ以上の置換基、 例えば、ハロゲン、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルコキシ、アル キルチオ、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、置換されたヘ テロアリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオール、スルファミド等を含 んでなるシクロアルキル基をさす。 「シクロヘテロアルキル」という用語は１個またはそれ以上の環炭素原子がヘ テロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰ）で置き換えられているシクロアルキル 基をさす。 「置換されたシクロヘテロアルキル」という用語は、ハロゲン、低級 アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、 アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘ テロアリール、置換されたヘテロアリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チ オール、スルファミド等のような１個またはそれ以上の置換基を含有する本明細 書に定義されるようなシクロヘテロアルキル基をさす。 「アルキルシクロアルキル」という用語は基−Ｒ−ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌをさ し、ここで、ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌはシクロアルキル基であり、そしてＲは低級 アルキルまたは置換された低級アルキルである。シクロアルキル基は、場合によ り未置換であるかまたは例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級 アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキ シル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、置換されたヘテロ アリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオール、スルファミド等で置換さ れていてもよい。 本明細書に記述される組成物の立体異性体並びに本明細書に同定される組成物 を含んでなる成分の異性体及び立体異性体が全て本発明の治療方法に有用な組成 物の範囲内に入ることを当業者は認識する。 本発明の方法に有用な化合物が塩基性基を含有する場合は酸付加塩を調製する ことができる。化合物の酸付加塩は親化合物及び塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン 酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸のような過剰の酸から 好適な溶媒中で標準的な方法で調製される。最終化合物が酸性基を含有する場合 はカチオン塩を調製することができる。典型的には、適切なカチオンを含有する 水酸化物、炭酸塩またはア ルコキシドのような過剰のアルカリ試薬が親化合物処理される。Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃ ａ²⁺及びＮＨ⁴⁺のようなカチオンは製薬学的に受容しうる塩類中に存在するカチ オンの例である。 式（Ｉ）の化合物を以下の方法により製造することができる。この方法は一般 式 式中、Ｒ¹及びＲ²は上に与えられた意味を有する、 の化合物を一般式 式中、Ｒ³及びＲ⁴は上に与えられた意味を有し、’Ｙはハロゲン化物、ヒドロキ シルまたはＯ−アシルを表し、そしてＹはハロゲン化物、好ましくは臭素を表す 、 の化合物と反応させることを特徴とする。この反応は不活性溶媒中で塩基及び／ または助剤の存在下で起こり、後者は一般式式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＹは上に与えられた意味を有する、 の化合物に転化される。これらの化合物を不活性溶媒中で、そして必要な場合、 塩基及び／または助剤の存在下で一般式ＨＲ⁵、式中、Ｒ⁵は上に与えられた意味 を有する、のアミンと反応させる。 本発明の方法を例として以下の反応図により示すことができる。 この方法のために適した溶媒は反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である 。これらは好ましくはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グ リコールジメチルエーテルのようなエーテル、またはアルコール、例えばメタノ ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソ−ブタ ノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール、またはベンゼン、トルエン、キシレン、 ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油画分のような炭化水素、またはジクロロ メタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロ ロエチレンもしくはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素、または酢酸エ チル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア ミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトンもしくはニトロ メタンを含む。また、挙げたこれらの溶媒の混合物を用いることも可能である。 ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドが好ましい。 この方法のために用いることができる塩基は、通例、無機または有機塩基であ る。これらは好ましくはアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまた は水酸化カリウム、アルカリ土類金属の水酸化物、例 えば水酸化バリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属 の炭酸塩、炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属の炭酸塩、あるいはナトリ ウムもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムもしくはカリウムエトキシドまた はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属 のアルコキシド、あるいはトリエチルアミンのような有機アミン（トリアルキル （Ｃ１−Ｃ６）−アミン）、あるいは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オ クタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７− エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンまたはモルホ リンのような複素環を含む。また、ナトリウムのようなアルカリ金属または水素 化ナトリウムのようなそれらの水素化物を塩基として用いることも可能である。 炭酸カリウムが好ましい。 適切な場合、上に挙げた塩基を酸結合助剤としても用いることができる。また 、好適な助剤は脱水試薬でもある。例えば、これらはジイソプロピルカルボジイ ミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはＮ−（３−ジメチルアミノプロ ピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなカルボジイミドまたはカル ボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物または２−エチル−５−フェニ ル−１９オキサゾリウム−３−スルホネートのような１，２−オキサゾリウム化 合物または無水プロパンホスホン酸またはクロロギ酸イソ−ブチルまたはベンゾ トリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ ホスフェートまたはアミドリン酸ジフェニルまたは塩化メタン−スルホニルを適 切な場合トリエチルアミンまたはＮ−エチルモルホリンまたはＮ−メチルピペリ ジンまたはジシクロヘキシルカルボジイミド及びＮ− ヒドロキシスクシンイミドのような塩基の存在下で含む。 通例、酸結合剤及び脱水試薬は対応するカルボン酸１ｍｏｌに対して０．５か ら３ｍｏｌまで、好ましくは１から１．５ｍｏｌまでの量で用いられる。通例、 塩基は本発明の化合物１ｍｏｌに対して０．０５から１０ｍｏｌまで、好ましく は１から２ｍｏｌまでの量で用いられる。 通例、本発明の化合物の製造工程は約−３０℃から約１１０℃まで、好ましく は約−１０℃から約５０℃までの温度で実施される。通例、製造工程は標準圧力 で実施される。しかしながら、高圧または減圧で（例えば、０．５から５バール までの範囲で）これらの工程を実施することも可能である。 上記の化合物（いくつかは以下の表１−２に開示される）は食行動障害、肥満 症、高血圧症、鬱病、脳または身体疾患、並びにＮＰＹ及び関連するＹ５受容体 によりもたらされるあらゆる他の疾患のような哺乳類疾患を処置するために有用 である。本発明の方法を肥満症及び過食症のような食行動障害を処置するために 用いることが好ましい。特に、ヒトのような肥満体哺乳類を制御及び減少するた めに、本発明の方法を用いて肥満の発症を抑え、食欲を調整することができる。 ヒトにおける肥満症及び食行動障害を処置するために本発明の方法を用いること が最も好ましい。 本発明の化合物は哺乳類においてＹ５受容体を介してＮＰＹにより仲介される 疾患を処置するために有用である。本開示の目的のために、哺乳類はヒト、家畜 類、動物園動物、実験室動物、実験用動物及びペットを含む。家畜類及び関連動 物はウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、スイギュウ、ロバ、ウサギ、ダ マジカ、トナカイのような哺乳類； ミンク、チンチラ及びアライグマのような毛皮保有動物；ニワトリ、ガチョウ、 シチメンチョウ及びカモのような鳥類を含む。実験室動物及び実験用動物はマウ ス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスターを含み、ペットはイヌ、ネコ、 ラット、マウス、モルモット、ブタ等を含む。 Ｙ５受容体に対して少なくとも１種の本発明の化合物を与えることができるあ らゆる投与プロトコルにより本発明の化合物を予防及び治療の両方で哺乳類に投 与することができる。有用な投与プロトコルの限定されない例は経口的、非経口 的、皮膚、経皮的、直腸、経鼻的または当業者に既知であるあらゆる他の好適な 製薬学的組成物投与プロトコルによるものを含む。 本発明のアミド組成物は好適な製薬学的投薬形態で投与される。製薬学的投薬 形態は主として用いられる投与プロトコルにより決まる。製薬学的投薬形態とい う用語は本発明のＹ５受容体インヒビターを単独または１種もしくはそれ以上の 製薬学的賦形剤の存在下で含んでなる錠剤、カプセル剤、液体及び散剤のような 成形品をさす。賦形剤及び添加剤のような添加物の選択もまた主として選択され る投与プロトコルにより決まる。また、本発明の化合物をビスケット及びクッキ ーのような食品中に混和することもできる。本質的に、食欲を減少または抑制す るための栄養剤としてこれらの組成物を用いることができる。製薬学的分野の当 業者は本発明の組成物を投与するための多種多様な配合及びビヒクルを認識する 。 投与プロトコルは本発明のＹ５受容体アンタゴニストを含んでなる製薬学的投 薬形態の最終形態及び組成を主として決定する。例えば、本発明の化合物の内服 投与は散剤、錠剤、カプセル剤、ペースト、飲料、顆 粒剤、もしくは経口投与することができる溶液、懸濁液及びエマルジョン、もし くはボーラスの形態で、薬用食品中、または飲用水中で経口で実施される。また 、界面活性剤もしくは澱粉被覆カプセルのような添加物を初めとする時間放出製 剤を用いて、または凍結乾燥速溶解錠剤のような迅速放出製剤を用いても内服投 与を成し遂げることができる。皮膚投与は例えば経皮パッチ、噴霧もしくはプァ −オン（ｐｏｕｒｉｎｇ−ｏｎ）及びスポット−オン（ｓｐｏｔｔｉｎｇ−ｏｎ ）の形態で実施される。非経口投与は例えば注射（筋肉内、皮下、静脈内、腹腔 内）の形態でまたは埋設（ｉｍｐｌａｎｔｓ）により実施される。 本発明のＹ５受容体アンタゴニストを混和する好適な製薬学的投薬形態は注射 用溶液、経口溶液のような溶液、希釈後に経口投与するための濃縮物、皮膚また は体腔に用いるための溶液、注入成分及びスポット成分製剤、ゲル；経口または 皮膚投与及び注射用エマルジョン及び懸濁液；半固体製剤；有効化合物がクリー ムベースまたは水中油滴型もしくは油中水滴型エマルジョンベース中に混和され ている製剤；散剤、プレミックス（ｐｒｅｍｉｘｅｓ）または濃縮物、顆粒剤、 丸薬、錠剤、ボーラス、カプセル剤のような固形製剤；エアロゾル及び吸入剤、 並びに有効化合物を含有する造形品を含むがこれらに限定されない。 溶液である製薬学的投薬形態を静脈内、筋肉内及び皮下注射により投与するこ とができる。有効化合物を好適な溶媒に溶解し、そして必要な場合、可溶化剤、 酸、塩基、バッファー塩、酸化防止剤及び防腐剤のような添加剤を添加すること により注射用溶液を調製する。これらの溶液を滅菌濾過し、取り出す（ｄｒａｗ ｎ ｏｆｆ）。 あるいは、本発明の組成物を含有する溶液を経口投与することができ る。本発明の組成物の濃縮物は好ましくは濃縮物を投与濃度に希釈した後にのみ 経口投与される。経口溶液及び濃縮物を注射用溶液の場合に上に記述したように 調製する。皮膚に用いるための溶液は滴下して、塗って、擦り込んで、かけてま たは噴霧して添加される。これらの溶液を注射用溶液の場合に上に記述したよう に調製する。 ゲルは皮膚に添加されるか、または体腔中に添加される。注射用溶液の場合に 上に記述したように調製した溶液をクリーム状粘度の澄んだ物質が形成されるよ うな量の増粘剤で処理するか、または当業者に知られているあらゆる他の方法に よりゲルを調製する。 プア−オン及びスポット−オン製剤は皮膚の限定された領域に注がれるかまた はかけられ、有効化合物は皮膚に浸透し、全身的に作用する。有効化合物を皮膚 が耐性である好適な溶媒または溶媒混合物に溶解、懸濁または乳化することによ りプア−オン及びスポット−オン製剤を調製する。必要な場合、着色剤、吸収促 進剤、酸化防止剤、光安定剤及び粘着付与剤のような他の添加剤を添加する。 エマジョンを経口的、皮膚的または注射の形態で投与することができる。エマ ルジョンは油中水滴型または水中油滴型のいずれかである。Ｙ５受容体アンタゴ ニストを疎水性または親水性のいずれかの相に溶解し、そして乳化剤、着色剤、 吸収促進剤、防腐剤、酸化防止剤、光安定剤及び粘度上昇物質のような好適な添 加剤を用いてこの相を逆の相の溶媒と均質化することによりこれらを調製する。 懸濁液を経口的、皮膚的または注射の形態で投与することができる。必要な場 合、湿潤剤、着色剤、吸収促進剤、防腐剤、酸化防止剤及び光安定剤のようなさ らなる添加剤を添加して、有効化合物を液体に懸濁す ることによりこれらを調製する。 本発明の製薬学的組成物は製薬学的に受容しうる添加物の形態で１種またはそ れ以上の添加物を含むことができる。有用な添加物は溶媒、可溶化剤、防腐剤、 増粘剤、湿潤剤、着色剤、吸収促進剤、酸化防止剤、光安定剤、粘着付与剤、粘 度上昇物質、充填剤、香料、滑沢剤及び当業者に知られているあらゆる他の製薬 学的組成物添加物を含む。 添加物は水、エタノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセロール、 プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチル−ピロリドン、ア ルカノール、グルセロールのようなアルコール、ベンジルアルコール、フェニル エタノール、フェノキシエタノールのような芳香族アルコール、酢酸エチル、酢 酸ブチル、安息香酸ベンジルのようなエステル、ジプロピレングリコールモノ− メチルエーテル、ジエチレングリコールモノ−ブチルエーテルのようなアルキレ ングリコールアルキルエーテルのようなエーテル、アセトン、メチルエチルケト ンのようなケトン、芳香族及び／または脂肪族炭化水素、植物または合成油、Ｄ ＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、２，２−ジメチル−４ −オキシ−メチレン−１，３−ジオキソランのような溶媒であってもよい。 以下の添加物、すなわち、主溶媒中の有効化合物の溶解を高めるかまたはその 沈殿を防ぐ溶媒は、本発明の組成物の可溶化剤として有用である可能性がある。 例としてはポリビニルピロリドン、ポリオキシエチル化ひまし油、ポリオキシエ チル化ソルビタンエステルである。 有用な防腐剤は例えばベンジルアルコール、トリクロロブタノール、ｐ−ヒド ロキシ安息香酸エステル及びｎ−ブタノールである。 有用な増粘剤はベントナイト、コロイドシリカ、モノステアリン酸アルミニウ ムのような無機増粘剤、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール及びそれらの 共重合体、アクリレート及びメタクリレートのような有機増粘剤を含む。 本発明の製薬学的投薬形態に有用である可能性がある他の液体は、例えば、均 質な溶媒、溶媒混合物、及び典型的には界面活性剤である湿潤剤（分散剤）であ る。 有用な着色剤は無毒であり且つ溶解または懸濁することができる全ての着色剤 である。 有用な吸収促進剤はＤＭＳＯ、ミリスチン酸イソプロピル、ペラルゴン酸ジプ ロピレングリコールのような展着油（ｓｐｒｅａｄｉｎｇ ｏｉｌｓ）、シリコ ーン油、脂肪酸エステル、トリグリセリド、脂肪アルコールである。 有用な酸化防止剤は亜硫酸塩またはメタ重亜硫酸カリウムのようなメタ重亜硫 酸塩、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソー ル、トコフェロールである。 有用な光安定剤はノバンチソル酸（ｎｏｖａｎｔｉｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）で ある。 有用な粘着付与剤はセルロース誘導体、澱粉誘導体、ポリアクリレート、アル ギン酸塩、ゼラチンのような天然の重合体を含む。 有用な乳化剤はポリオキシエチル化ひまし油、ポリオキシエチル化モノオレイ ン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセロール 、ステアリン酸ポリオキシエチル、アルキルフェノールポリグリコールエーテル のような非イオン性界面活性剤；Ｎ−ラウリ ル−β−イミノジプロピオン酸ジ−Ｎａまたはレシチンのような両性界面活性剤 ；ラウリル硫酸Ｎａ、硫酸脂肪アルコールエーテル、モノ／ジアルキルポリグリ コールエーテルオルトリン酸エステルのモノエタノールアミン塩のような陰イオ ン性界面活性剤；塩化セチルトリメチルアンモニウムのような陽イオン性界面活 性剤を含む。 有用な粘度上昇物質及び治療エマルジョンを安定させる物質はカルボキシメチ ルセルロース、メチルセルロース及び他のセルロース並びに澱粉誘導体、ポリア クリレート、アルギン酸塩、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、 ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸の共重合体、 ポリエチレングリコール、ロウ、コロイドシリカまたは挙げたこれらの物質の混 合物を含む。 固形の製薬学的投薬形態を調製するためには、必要な場合、添加剤を添加して 、有効化合物を好適な添加物と混合し、そしてその混合物を適切に配合する。生 理学的に受容しうる固形の不活性添加物の例は塩化ナトリウム、炭酸カルシウム のような炭酸塩、炭酸水素塩、酸化アルミニウム、シリカ、クレー、沈降または コロイド二酸化ケイ素、及びリン酸塩を含む。固形の有機添加物の例は糖、セル ロース、粉乳、動物粉（ａｎｉｍａｌ ｍｅａｌｓ）、穀粉及び粗い穀粉のよう な食品並びに澱粉を含む。他の好適な添加物はステアリン酸マグネシウム、ステ アリン酸、タルク、ベントナイトのような滑沢剤及び滑剤；澱粉または架橋され たポリビニルピロリドンのような崩壊剤；澱粉、ゼラチンまたは線状ポリビニル ピロリドンのような結合剤；並びに微晶質セルロースのようなドライバインダー を含む。 本明細書に記述される製薬学的投薬形態において、有効化合物は少な くとも１種の他のＹ５受容体アンタゴニスト化合物との混合物の形態で存在する ことができる。あるいはまたはさらに、本発明の製薬学的投薬形態は少なくとも １種のＹ５受容体アンタゴニストに加えてあらゆる既知の疾病または疾患を処置 することができるあらゆる製薬学的化合物を含むことができ、ここで、両方一緒 の投与は容認できない不都合な効果を生じない。 ＮＰＹがもたらす疾病及び疾患の処置方法は、好ましくは製薬学的投薬形態に 分散された選択化合物またはその組み合わせの有効量の投与を含んでなる。本発 明のすぐ使用できる製薬学的投薬形態は重量で１０ｐｐｍから２０パーセントま で、好ましくは重量で０．１から１０パーセントまでの濃度で有効化合物を含む 。好ましくは、投与前に希釈される本発明の製薬学的剤形は重量で０．５から９ ０パーセントまで、好ましくは重量で５から５０パーセントまでの濃度で有効化 合物を含む。通例、有効な結果を得るためには１日当たり体重１ｋｇ当たり約０ ．０１ｍｇないし約１００ｍｇの量の有効化合物を投与することが有益であるこ とが分かっている。 本発明のＹ５受容体アンタゴニストを含んでなる製薬学的投薬形態の投与の量 及び頻度は、他の因子の中で投与の経路、患者の年齢及び状態により当業者によ り容易に決定される。これらの投与量単位を急性または慢性疾患に対して毎日１ ないし１０回投与することができる。本発明の化合物が本発明に従って投与され る場合、容認できない毒物学的作用は考えられない。 本発明のＹ５受容体アンタゴニストを含んでなる製薬学的投薬形態は、錠剤形 態では微粉砕、混合、顆粒化及び必要な場合圧縮；または硬質ゼ ラチンカプセル形態では微粉砕、混合及び充填を含む薬学の通常の技術に従って 製造される。液状添加物が用いられる場合、製剤はシロップ剤、エリキシル剤、 エマルジョンまたは水性もしくは非水性の懸濁液の形態である。そのような液状 製剤を直接経口投与するか、または軟質ゼラチンカプセル中に充填することがで きる。 本明細書に記述される組成物を上記のように投与（すなわち、筋肉内、静脈内 及び皮下等）することができるが、本明細書に記述される化合物を経口投与する ことにより本発明の方法を実施することが好ましい。経口投与経路が選択される 場合、例えば非経口で与えられる少量のものと同じ作用を生じるためにはより多 量の反応剤が必要である。優れた臨床実践により、いかなる有害な副作用も引き 起こさずに有効な治療結果を生じる濃度レベルでこの方法に従って化合物を投与 することが好ましい。 本発明の組成物は非治療的有用性も有する。本発明の組成物はＹ５受容体アゴ ニストまたはアンタゴニストアッセイの分析標準として有用である。 以下の実施例並びに表１及び２に同定される化合物１〜３２９はこれまで未知 であると考えられる。本発明の新規な治療方法に有用である可能性がある既知の 化合物は以下の表４に開示される化合物３３０〜３６２である。 実施例 本発明の治療方法に有用な新規な化合物を有機化学の常法により調製する。他 に記述しないかぎり、試薬及び溶媒は市販の製造業者から購入し、さらに精製せ ずに用いた。 以下の溶媒系：（Ａ）酢酸エチル、（Ｂ）塩化メチレン、（Ｃ）９：１ ジク ロロメタン：メタノール、（Ｄ）９５：５酢酸エチル：メタノール、（Ｅ）２５ ：７５ヘキサン：酢酸エチル、（Ｆ）７：３ヘキサン：酢酸エチル、（Ｇ）５０ ：５０ヘキサン：酢酸エチルを分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に用いた 。Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ₂₅₄シリカゲルプレート（溶媒系 Ａ、Ｃ、Ｄ及びＥ）またはＢａｋｅｒ逆相オクタデシル（Ｃ₁₈）プレート（溶媒 系Ｂ）でＴＬＣを実施した。ＵＶ光（２５４ｎｍ）にさらすかまたは塩基性過マ ンガン酸カリウム水溶液に浸すことにより検出を実施した。ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃ ｅからのシリカゲル６０（＃９３８５−５）を用いてクロマトグラフィーを実施 した。 融点を開口毛細管で記録し、修正しなかった。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトルをＧｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＧＥ−ＯＭＥ ＧＡ ３００分光計を用いて３００ＭＨｚで測定した。化学シフトは内部基準と してのテトラメチルシランに対してｐｐｍ（δ）値単位で報告される。スピン多 重度は以下の略語：一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ） 、多重線（ｍ）及び広幅（ｂｒ）を用いて報告される。結合定数はヘルツ単位で ある。 高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルをＫｒａｔｏｓ Ｃｏｎｃｅｐｔ １ 分光計を用いて記録し；電子衝撃（ＥＩ）及び化学イオン化（ＣＩ）質量スペク トルをＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ ＭＳ Ｅｎｇｉｎｅ（ＨＰ５９８９Ａ ）分光計を用いて記録し；液体クロマトグラフィー−質量スペクトル（ＬＣ−Ｍ Ｓ）をＦｉｎｎｉｎｇａｎ ＭＡＴ ＬＣＱ分光計を用いて記録した。 ２５４ｎｍのＵＶ検出器を備えたレーニン（Ｒａｉｎｉｎ）高速液体クロマト グラフィー（ＨＰＬＣ）システムを以下の条件下：（Ｎ）Ｃ₁₈逆相カートリッジ カラム（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ／ＰＥ Ｘｐｒｅｓｓ ＃０２５８−０１６ ４）；８分にわたって２０：８０（０．１：９９．９ トリフルオロ酢酸−アセ トニトリル）−（０．１：２：９７．９ トリフルオロ酢酸−アセトニトリル− 水）ないし９５：５（Ｏ．１：９９．９ トリフルオロ酢酸−アセトニトリル） −（０．１：２：９７．９ トリフルオロ酢酸−アセトニトリル−水）、２分間 ９５：５（０．１：９９．９ トリフルオロ酢酸−アセトニトリル）−（０．１ ：２：９７． ９ トリフルオロ酢酸−アセトニトリル−水）；３ｍＬ／分、（ Ｏ）Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ ８０−２００−Ｇ５ Ｃ₁₈逆相ガードカラムの付いた レーニンＭｉｃｒｏｓｏｒｂ ８０−２２５−Ｃ５ Ｃ₁₈逆相カラム；５分にわ たって５０：５０（０．１：９９．９ トリフルオロ酢酸−アセトニトリル）− （０．１：２：９７．９ トリフルオロ酢酸−アセトニトリル−水）ないし１０ ０：０（０．１：９９．９ トリフルオロ酢酸−アセトニトリル）−（０．１： ２：９７．９ トリフルオロ酢酸−アセトニトリル−水）、５分間０．１：９９ ．９ トリフルオロ酢酸−アセトニトリル；１ｍＬ／分で用いた。 実施例１ 中間体−Ｎ−（４−シクロヘキシル−フェニル）−２−クロロアセトアミドの調 製： ０℃で２００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中７．８ｇ（５．５ｍｌ、６９．０ｍ ｍｏｌ）の塩化クロロアセチルに１２．０ｇ（６９．０ｍｍｏｌ）の４−シクロ ヘキシルアニリン及び９．０ｇ（１２．２ｍｌ、７０．０ｍｍｏｌ）のイソ−Ｐ ｒ₂ＮＥｔを添加した。室温まで温め、室温で１．５時間撹拌した後に、反応混 合物をＥｔＯＡｃでクエンチした。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ及びブラインで 洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して１ ６．８ｇ（９７％）の所望する生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ Ｃｌ₃）δ８．２０（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．１９（ｄ 、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、２．５（ｂｒ、ｍ、１Ｈ）、１．９５−１． ７０（ｍ、４Ｈ）、１．４５−１．２（ｍ、４Ｈ）。同じまたは類似した方法を 用いて中間体を調製し、続いて、本発明の化合物を合成するためにこれらを以下 の実施例に記述する方法に従って用いた。 実施例２ 化合物１：２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ− （４−シクロヘキシルフェニル）アセトアミド ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）中のＮ−（４−シクロヘキシル−フェニ ル）−２−ブロモアセトアミド（２９．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、４−ベン ジル−４−ヒドロキシピペリジン（１９．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸 カリウム（１３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を１時間撹拌した。この混 合物をパスツールピペットでセライトの短い詰め物を通して濾過した。ＴＣＬ Ｒ_f ０．２１（シリカゲル、 ５０：５０ヘキサン／酢酸エチル）、０．１４（逆相、８０：２０メタノール／ 水）；ＨＰＬＣ：５．８９分（Ｃ₁₈カートリッジカラム（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍ ｅｒ／ＰＥ Ｘｐｒｅｓｓ ＃０２５８−０１６４）２０：８０アセトニトリル ／水ないし９５：５アセトニトリル／水）；ＬＣ−ＭＳ：４０７（Ｍ＋Ｈ⁺）。 濾過液をインビトロでの生物学的アッセイで直接試験した。 以下の表１に記述する本発明の化合物を実施例２の方法の類推により調製した 。 実施例３ 本実施例は本発明の化合物を合成するために実施例２に記述した条件下で伝統 的な技術を用いる第二の方法を記述する。 化合物２５１：Ｎ−（４−シクロヘキシル−フェニル）−２−［４−（２−オキ ソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル ］−アセトアミド ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中のＮ−（４−シクロヘキシル−フェニル） −２−ブロモアセトアミド（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−（２−ケト− １−ベンゾイミダゾリニル）−ピペリジン（４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び 炭酸カリウム（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した 。この混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３ ｘ １０ｍＬ）で抽出した。合わ せた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮し て黄色の油状物を得た。この粗油状物を１００％アセトニトリルを用いて逆相シ リカゲルカラムで精製してＮ−（４−シクロヘキシル−フェニル）−２−［４− （２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン −１−イル］−アセトアミドを黄色の固体（２１ｍｇ、３０％）：ｍｐ １３０ −１３２℃として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ９．２８（ ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２ Ｈ）、７．１１（ｍ、４Ｈ）、４．３３（ｍ 、１Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、３．１２（ｄ、２Ｈ）、２．４０−２．６０ （ｍ、５Ｈ）、１．７０−１．９０（ｍ、７Ｈ）、１．２０−１．６０（ｍ、５ Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ⁺）。 実施例４ 化合物２５２：Ｎ−（４−シクロヘキシル−フェニル）−２−（ピペリジン）− アセトアミド ２．０ｍＬのＤＭＦ中０．１７ｇのＮ−（４−シクロヘキシル−フェニル）− ２−クロロアセトアミドに０．１１ｇのＫ₂ＣＯ₃及び０．１ｍＬの１−ピペリジ ンを添加した。この混合物をｒｔで２．５時間撹拌した。反応混合物をＨ₂Ｏで 希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥 し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＣＨＣｌ₃に再溶解し、Ｈ₂Ｏ及びブラ インで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して０． １２９ｇ（６２％）の所望する化合物を黄褐色の固体として得た。ｍｐ＝１１８ −１１９℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ ９．１８（ｂｒ、 ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８． ５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、２Ｈ）、２．５４−２．４０（ｍ、５Ｈ）、１ ．８６−１．２０（ｍ、１６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ：３０１（Ｍ＋Ｈ）。 実施例４の方法の類推により調製された本発明の化合物を以下の表２に記述す る。表２−（続き）表２−（続き）表２−（続き）表２−（続き） 実施例５ 実施例２−４で調製された化合物及び以下の表４に記述する先行類似技術分野 の化合物を以下に記述するプロトコルの１つまたはそれ以上に従ってＮＰＹ Ｙ ５受容体結合親和性に関して試験した。Ａ．ヒトＮＰＹ１受容体結合アッセイ これはＧｏｒｄｏｎ等（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５５：５０６−５１３、１ ９９０）の修正である。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ＡＴＣＣ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、 ＭＤ）を２４ウェルプレートで培養した。いったん融合すると、細胞をダルベッ コのリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）ですすいだ。次に、細胞を無血清ＤＭＥＭ、 ２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ） 、０．１％バシトラシン及び０．１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリドを 含有する結合バッファー中で室温で３０分間プレインキュベートした。これらの ウェルに薬剤希釈物及び［¹²⁵Ｉ］ＰＹＹ（〜５０ｐＭ：ＮＥＮ−ＤｕＰｏｎｔ ）を添加し、細胞を室温でさらに３時間インキュベートし、続いてよく冷えたＤ ＰＢＳですすいだ。非特異的結合を１μＭ ＮＰＹで特定した。細胞を１％Ｔｒ ｉｔｏｎＸ−１００で溶解した後、ライセート中の放射能の量をガンマカウンタ ーで定量した。特異的結合の５０％阻害に相当するＩＣ₅₀値を非線形回帰分析を 用いて決定した。このプロトコルに従って試験した化合物の結果を表３に報告す る。Ｂ．ヒトＹ２及びＹ４／ＰＰ１受容体結合アッセイ ０．０２％ポリエチレンイミンで前処理したＧＦ／Ｃ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ９６ウェルプレートで結合アッセイを実施した。ラットＹ２結合の結合バッファ ーは０．０１％ＢＳＡ及び０．００５％バシトラシ ンを含有するクレブス−リンガー（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ）重炭酸塩（ｐＨ ７．４）である。サンプルは膜タンパク質、２５ｐＭ［¹²⁵Ｉ］ＰＹＹ及び薬剤 希釈物からなる。非特異的結合を１μＭ ＮＰＹにより特定する。ヒトＹ４／Ｐ Ｐ１結合の結合バッファーは１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．４ｍＭ ＫＣｌ、０． ４４ｍＭ ＫＨ₂ＰＯ₄、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ₂、０．８１ｍＭ ＭｇＳＯ₄、 ２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭジチオトレイトール、０．１％バシトラシン、１ ００ｍｇ／ｌ ストレプトマイシン硫酸塩、１ｍｇ／ｌ アプロチニン、１０ｍ ｇ／ｍｌ ダイズトリプシンインヒビター及び０．３％ＢＳＡ、ｐＨ７．４から なる。サンプルは膜タンパク質、５０ｐＭヒト［¹²⁵Ｉ］ヒトＰＰ（ｈＰＰ：Ｎ ＥＮ ＤｕＰｏｎｔ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）及び薬剤希釈物からなる。１μＭ ｈＰＰを用いて非特異的結合を特定する。 一定の混合で室温で２時間インキュ ベーションした後にサンプルを真空マニホールドで吸引し、よく冷えた結合バッ ファーですすぐ。各ウェルの放射能の量をガンマカウンティングまたは液体シン チレーションのいずれかで定量する。特異的結合の５０％阻害に相当するＩＣ₅₀ 値を非線形回帰分析を用いて決定する。このプロトコルに従って試験した化合物 の結果を表３に報告する。Ｃ．ヒト及びラットＮＰＹ５受容体結合アッセイ ０．０２％ポリエチレンイミンで前処理したＧＦ／Ｃ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ９６ウェルプレートで結合アッセイを実施する。結合バッファーは２５ｍＭ Ｔ ｒｉｓ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＫＨ₂ＰＯ₄、２ ．５ｍＭ ＣａＣｌ₂、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ₄、０．１％ＢＳＡ及び０．５ｍｇ ／ｍｌバシトラシン、ｐＨ７．４であ る。サンプルは膜タンパク質、７５−１００ｐＭ［¹²⁵Ｉ］ＰＹＹ（ブタ、ＮＥ Ｎ−ＤｕＰｏｎｔ）及び薬剤希釈物からなる。非特異的結合を１μＭ ＰＹＹに より特定する。一定の混合で室温で２時間インキュベーションした後にサンプル を真空マニホールドで吸引し、よく冷えた結合バッファーですすぐ。各ウェルの 放射能の量をガンマカウンティングまたは液体シンチレーションのいずれかで定 量する。特異的結合の５０％阻害に相当するＩＣ₅₀値を非線形回帰分析を用いて 決定する。このプロトコルに従って試験した化合物の結果を表３に報告する。Ｄ．ラットＮＰＹ５シクラーゼアッセイ（インビトロ機能アッセイ） ラットＮＰＹ５受容体を安定に発現する細胞を１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７ ．４）及び１ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含有する無血清Ｄ ＭＥＭに再懸濁する。次に、これらの細胞に１ｍＭホルスコリン及び薬剤希釈物 を添加する。これらのサンプルを３７℃で２０分間インキュベーションした後に 、サンプルを沸騰水中に３分間置くことによりアッセイを停止する。各サンプル で生成されたｃＡＭＰを放射線免疫アッセイキット（ＮＥＮ ＤｕＰｏｎｔ）を 用いて定量する。データはホルスコリン刺激アデニル酸シクラーゼのパーセンテ ージとして表される。このプロトコルに従って試験した化合物の結果を表３に報 告する。 本実施例に記述する１つまたはそれ以上のアッセイにより各々試験した化合物 ３３０−３６２は既知の化合物である。各既知化合物の名称及びその出典をすぐ 下の表４に記述する。 表４−（続き） 表４−（続き） 実施例６ 本実施例は実施例２で調製されるような組成物１を含む錠剤の調製を記述する 。 本発明の被覆錠剤の配合： 実施例３の化合物２５１ ５８３．０ｍｇ 微晶質セルロース ５５．０ｍｇ コーンンスターチ ７２．０ｍｇ ポリ（１−ビニル−２−ピロリドン） ３０．０ｍｇ 高分散シリカ ５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５．０ｍｇ 合計 ７５０．０ｍｇ 錠剤被覆は ポリ（０−ヒドロキシプロピルＯ−メチル） ６．０ｍｇ −セルロール１５ｃｐ マクロゴール４０００ ｒｅｃ．ＩＮＮ ２．０ｍｇ （ポリエチレングリコールＤＡＢ） ２．０ｍｇ 酸化チタン（IV） １０．０ｍｇ を含有する。 本発明は特定の態様により記述されているが、本発明の趣旨からそれずに修正 を行うことができると理解される。本発明の範囲は明細書及び実施例に記述され る本発明の説明により限定されるとみなされるものではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１５ 25/04 ６２６ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/167 31/165 ６０２ 31/196 31/195 ６０１ 31/201 31/20 ６０１ 31/216 31/215 ６０１ 31/275 31/275 31/341 31/34 ６０１ 31/36 31/36 31/40 31/40 31/403 ６０５ 31/4045 ６０８ 31/433 31/41 ６０４ 31/4164 31/415 ６０６ 31/4184 ６１３ 31/438 31/435 ６０７ 31/4402 31/44 ６０１ 31/4409 ６０３ 31/4439 ６１３ 31/445 31/445 31/4468 ６０５ 31/451 ６０７ 31/454 ６１４ 31/495 31/495 31/5375 31/535 ６０５ Ｃ０７Ｃ 237/04 Ｃ０７Ｃ 237/04 Ｚ Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 207/10 207/10 207/16 207/16 209/02 209/02 209/16 209/16 209/52 209/52 211/14 211/14 211/22 211/22 211/26 211/26 211/34 211/34 211/38 211/38 211/48 211/48 211/50 211/50 211/52 211/52 211/58 211/58 211/62 211/62 211/64 211/64 211/70 211/70 213/38 213/38 213/74 213/74 233/64 １０５ 233/64 １０５ 235/26 235/26 Ｂ 249/14 249/14 285/14 285/14 295/12 295/12 Ａ Ｚ 295/20 295/20 Ａ Ｚ 307/52 307/52 317/58 317/58 401/04 401/04 405/14 405/14 471/10 １０３ 471/10 １０３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 オスターホウト，マーテイン・エイチ アメリカ合衆国ノースカロライナ州27612 ローリー・クイトミルロード3217・アパー トメントビー１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式 式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置 換された低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアルケニル、アルキ ルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、 アミド、カルボキシル、アリール、置換されたアリール、複素環、ヘテロアリー ル、置換された複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロア ルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロ及び シアノを含む置換基の群から各々別々に選択される、 を有する少なくとも１種の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩類の治療的 に有効量を哺乳類に投与することを含んでなる、ＮＰＹ Ｙ５受容体により仲介 される哺乳類疾患の処置方法。 ２． Ｒ¹がシクロヘキシル；ベンゾイル；フェニル；低級アルキルで少なく とも１回置換されているフェニル（該低級アルキルはさらにシクロアルキル、ア ルコキシ、フラン、オキソ、フェニル、ジイソプロピルアミン、アルコキシまた はそれらの混合物、低級アルキル、オキソ、フェニルまたはそれらの混合物で少 なくとも１回置換されているアルキル、フェニル置換されたアルケン、カルボキ サミド、カルボアルコキシ、メチル置換されたカルボフェノキシ、フェニルジア ゾ、ハロゲン、ニト ロ、トリフルオロアルキル、アミノ、フェニル置換されたアミノ、低級アルキル 置換されたアミノ、アミノアシル、スルホニルフェニル、ヒドロキシ、アルコキ シ、フルオロ置換されたフェニル、オキサゾール、フェノキシ、チオアルコキシ 及びそれらの混合物から選択される置換基で少なくとも１回置換されている）； ヒドロキシまたはアルコキシ置換されたナフチル；１Ｈ−インダゾール；フルオ レノン；フルオレン；並びにフェニルである請求の範囲第１項記載の方法。 ３． Ｒ²が水素及び低級アルキルの群から選択される請求の範囲第１項記載 の方法。 ４． Ｒ³及びＲ⁴が水素、低級アルキル及びフェニルの群から各々別々に選択 される請求の範囲第１項記載の方法。 ５． Ｒ³及びＲ⁴が水素またはメチルから各々別々に選択される請求の範囲第 １項記載の方法。 ６． Ｒ⁵がピロリジン；アミノ、アシルアミノ、トリフルオロアシルアミノ 、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボベンジルオキシアミノ、カルボメトキシ アミノ、カルボｔｅｒｔブトキシアミノ、アルキル置換されたカルボｔｅｒｔブ トキシアミノ、ピリジン、低級アルキル、アルケン、カルボキサミド、ヒドロキ シメチル、アミノアルキル、ピロリジンメチル、アルコキシメチル、カルボキシ ルメチル、フェニルにより少なくとも１回置換されているヒドロキシメチル及び それらの混合物により少なくとも１回置換されているピロリジン；モルホリン； ベンジル、フェニル、ハロゲン置換されたフェニル及びそれらの混合物で少なく とも１回置換されているピペラジン；未置換のピペリジン；置換されたピペリジ ン；２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾ−１−オール、 未置換の低級アルキル、アミノエチルアミノ、ヨウ化物、＝Ｏ、ピペリジン、ヒ ドロキシメチル置換されたピペリジン、アシルアミノ、ヒドロキシル、フェニル 及びそれらの混合物で少なくとも１回置換されている低級アルキル、シアノ、ハ ロゲン、シアノメチルフェニル、ピペリジン、ピロリジン、カルボキシル、フェ ニル、トリフルオロメチル、低級アルキル、ハロゲン及びそれらの混合物で少な くとも１回置換されているフェニル、４−オキソ−１−フェニル−１，３，８− トリアザスピロ［４．５デク−８−イル］、ヒドロキシル、アルコキシ、式ＣＯ ＮＲ⁸Ｒ⁹（ここで、Ｒ⁸及びＲ⁹は各々別々に水素もしくは低級アルキルであるか 、またはＲ⁸及びＲ⁹は窒素原子と一緒になってピペリジン置換基を形成する）を 有するカルボキシルアミド、式ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（ここで、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は低級アルキ ル、シクロアルキル及びフェニルから各々別々に選択される）を有するアミノア ルキル、式ＣＯＲ¹²（ここで、Ｒ¹²はハロゲンもしくはアルコキシで置換されて いるフェニルである）を有するケトンまたはそれらの混合物で少なくとも１回置 換されているピペリジン；３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；ハロ ゲン置換されたフェニル置換された３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イ ル；１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル−６ −イル；２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−６−イル；式ＮＲ⁶Ｒ⁷（こ こで、Ｒ⁶及びＲ⁷は水素、１〜１０個の炭素原子を有する未置換及び置換アルキ ル、シクロアルキル、アルケン、カルボキシ置換されたアルケン、シアノ、アル キン、シクロアルキル、ヒドロキシル、２−ヒドロキシエトキシ、ピリジン、ピ ペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、メチルピペラジン、１−メチ ルピロール、フェニル、アルコキシ、 ハロゲン、カルボキシル、フェノキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヨウ素及びそれら の混合物で少なくとも１回置換されているフェニル、イミダゾール、５−ニトロ ピリジルアミノ、フラン、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、インドー ル、アルコキシ置換されたインドール、ジエチルアミノ、アルコキシ、カルボキ シ、トリフルオロメチル、低級アルキル、ヒドロキシメチル及びそれらの混合物 で少なくとも１回置換されている低級アルキル、ベンジル、フェニル、ベンゾ［ １，２，５］チアジアゾール、ピリジン、１，２，４−トリアゾール及び３−オ キソ−シクロヘキシ−１−エンから各々別々に選択される）を有するアミンであ る請求の範囲第１項記載の方法。 ７． 製薬学的結果が肥満症及び食行動障害から選択される疾患にかかってい る哺乳類の処置である請求の範囲第１項記載の方法。 ８． 哺乳類がヒトであり、食行動障害が過食症及び肥満症からなる群から選 択される請求の範囲第７項記載の方法。 ９． 製薬学的結果が肥満関連疾患の処置である請求の範囲第１項記載の方法 。 １０． 哺乳類がヒトである請求の範囲第１項記載の方法。 １１． 治療的有効量が哺乳類の体重１ｋｇ当たり約０．００１ないし約１０ ０ｍｇである請求の範囲第１項記載の方法。 １２． 組成物が溶液の形態で経口投与される請求の範囲第１項記載の方法。 １３． 組成物が錠剤の形態で経口投与される請求の範囲第１項記載の方法。 １４． 式 式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置 換された低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアルケニル、アルキ ルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、 アミド、カルボキシル、アリール、置換されたアリール、複素環、ヘテロアリー ル、置換された複素環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロア ルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロ及び シアノを含む置換基の群から各々別々に選択される、 を有する物質またはその製薬学的に許容しうる塩類、ただし、該化合物が表４の 化合物３３０〜３６２から選択される化合物ではない組成物。 １５． Ｒ¹がシクロヘキシル；ベンゾイル；フェニル；低級アルキルで少な くとも１回置換されているフェニル（該低級アルキルはさらにシクロアルキル、 アルコキシ、フラン、オキソ、フェニル、ジイソプロピルアミン、アルコキシま たはそれらの混合物、低級アルキル、オキソ、フェニルまたはそれらの混合物で 少なくとも１回置換されているアルキル、フェニル置換されたアルケン、カルボ キサミド、カルボアルコキシ、メチル置換されたカルボフェノキシ、フェニルジ アゾ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロアルキル、アミノ、フェニル置換された アミノ、低級アルキル置換されたアミノ、アミノアシル、スルホニルフェニル、 ヒドロキシ、アルコキシ、フルオロ置換されたフェニル、オキサゾール、フェノ キシ、チオアルコキシ及びそれらの混合物から選択される置換基で少 なくとも１回置換されている）；ヒドロキシまたはアルコキシ置換されたナフチ ル；１Ｈ−インダゾール；フルオレノン；フルオレン；並びにフェニルである請 求の範囲第１４項記載の組成物。 １６． Ｒ²が水素または低級アルキルである請求の範囲第１４項記載の組成 物。 １７． Ｒ³及びＲ⁴が水素、低級アルキル及びフェニルの群から各々別々に選 択される請求の範囲第１４項記載の組成物。 １８． Ｒ³及びＲ⁴が水素またはメチルから各々別々に選択される請求の範囲 第１４項記載の組成物。 １９． Ｒ⁵がピロリジン；アミノ、アシルアミノ、トリフルオロアシルアミ ノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボベンジルオキシアミノ、カルボメトキ シアミノ、カルボｔｅｒｔブトキシアミノ、アルキル置換されたカルボｔｅｒｔ ブトキシアミノ、ピリジン、低級アルキル、アルケン、カルボキサミド、ヒドロ キシメチル、アミノアルキル、ピロリジンメチル、アルコキシメチル、カルボキ シルメチル、フェニルにより少なくとも１回置換されているヒドロキシメチル及 びそれらの混合物で少なくとも１回置換されているピロリジン；モルホリン；ベ ンジル、フェニル、ハロゲン置換されたフェニル及びそれらの混合物で少なくと も１回置換されているピペラジン；未置換のピペリジン；置換されたピペリジン ；２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾ−１−オール、未置換の低級ア ルキル、アミノエチルアミノ、ヨウ化物、＝Ｏ、ピペリジン、ヒドロキシメチル 置換されたピペリジン、アシルアミノ、ヒドロキシル、フェニル及びそれらの混 合物で少なくとも１回置換されている低級アルキル、シアノ、ハロゲン、シアノ メチルフェニル、ピペリジン、 ピロリジン、カルボキシル、フェニル、トリフルオロメチル、低級アルキル、ハ ロゲン及びそれらの混合物で少なくとも１回置換されているフェニル、４−オキ ソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５デク−８−イル］、ヒ ドロキシル、アルコキシ、式ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、式中、Ｒ⁸及びＲ⁹は各々別々に水素 もしくは低級アルキルであるか、またはＲ⁸及びＲ⁹は窒素原子と結合してピペリ ジン置換基を形成する、を有するカルボキシルアミド、式ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（ここで、 Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は低級アルキル、シクロアルキル及びフェニルから各々別々に選択 される）を有するアミノアルキル、式ＣＯＲ¹²（ここで、Ｒ¹²はハロゲンもしく はアルコキシで置換されているフェニルである）を有するケトンまたはそれらの 混合物で少なくとも１回置換されているピペリジン；３，６−ジヒドロ−２Ｈ− ピリジン−１−イル；ハロゲン置換されたフェニル置換された３，６−ジヒドロ −２Ｈ−ピリジン−１−イル；１，３，３−トリメチル−６−アザービシクロ［ ３．２．１］オクチル−６−イル；２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト− ６−イル；式ＮＲ⁶Ｒ⁷（ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷は水素、１〜１０個の炭素原子を有 する未置換及び置換アルキル、シクロアルキル、アルケン、カルボキシ置換され たアルケン、シアノ、アルキン、シクロアルキル、ヒドロキシル、２−ヒドロキ シエトキシ、ピリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、メ チルピペラジン、１−メチルピロール、フェニル、アルコキシ、ハロゲン、カル ボキシル、フェノキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ヨウ素及びそれらの混合物で少な くとも１回置換されているフェニル、イミダゾール、５−ニトロピリジルアミノ 、フラン、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、インドール、アルコキシ 置換されたインドール、ジエチルア ミノ、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、低級アルキル、ヒドロキ シメチル及びそれらの混合物で少なくとも１回置換されている低級アルキル、ベ ンジル、フェニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール、ピリジン、１，２， ４−トリアゾール及び３−オキソ−シクロヘキシ−１−エンから各々別々に選択 される）を有するアミンである請求の範囲第１４項記載の組成物。 ２０． 請求の範囲第１４項記載の組成物及び少なくとも１種の製薬学的添加 物を含んでなる製薬学的投薬形態。 ２１． 製薬学的剤形が経口投与、皮膚投与、注射、埋設（ｉｍｐｌａｎｔ） 、吸入、静脈内及び座薬によるものから選択される方法により投与される請求の 範囲第２０項記載の製薬学的投薬形態。