JP2000510588A - 組織内グルコース濃度の決定 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、灌流液が、液体柱として、組織内に埋め込まれたミクロ透析器を通って測定セルへ送液される、組織内のグルコースを分析するための方法および装置に属する。本発明は、収率の向上、濃度低下の回避および休止時間の短縮のために、透析期間Ｔ₁における灌流液の体積流量Ｖを時間平均でＶ₀の値まで低減すること、および各透析期間Ｔ₁中にミクロ透析器を通って灌流する灌流液の体積を、その後に続く輸送期間Ｔ₂に、その時々に、より大きな体積流量Ｖ₁で測定セルへ送ることを提案する。

Description

【発明の詳細な説明】 組織内グルコース濃度の決定 発明の説明 本発明は、請求の範囲中の独立のクレーム1および17の前提部分に記載された 、組織内グルコース濃度を決定および監視するための方法および装置に関する。 この種の方法は、とくに人間の医学分野において、とりわけ糖尿病患者の血糖 を監視するために適用される。本発明のきっかけは、間隙性組織液中のグルコー ス含量と血糖レベルとの間に、わずかな時間的遅れを伴って、密接な関係がある ことを認識したことにある。透析の原理に従ってグルコースを集め、続いて流通 型測定セル中、酵素アンペロメトリーによってグルコース含量を定量することは 既知である。そのためには、灌流液を透析ゾンデの透析膜に連続的に流す。その ときに得られる収率は、事実上灌流速度によって決まり、通常30％未満である。 組織の運動や血流などの攪乱因子は、収率に大きな影響を与え、ひいては、測定 シグナルに影響を及ぼし、それだけ測定が不正確になる。たとえ灌流速度を下げ ても、ミクロ透析ゾンデから測定位置までの流れ時間から発生する休止時間が長 くなるため何ら解決策にはならない。逆に、通過速度を速くすると休止時間は短 くなるが、灌流液の単位体積当たりの透析収率が減少する。また、連続的にグル コースを抜き取るため、ミクロ透析ゾンデを取り囲む組織にグルコースの濃度勾 配が形成される。糖尿病患者を長時間治療するには、必要に応じて、インシュリ ンが自動的に投与できるよう、信頼性の高い グルコースの測定が欠かせない前提条件である。 以上のことから、本発明が解決すべき課題は、冒頭にあげたような方法と装置 でグルコースを定量するときに信頼性および正確さを実現することである。 この課題を解決するため、請求の範囲第1項および第17項に記載される特徴の 組合せが提案される。従属項からは、本発明のさらに別の利点が明らかになる。 本発明に従う解決法は、灌流液を連続濃縮する従来法に代わって、ミクロ透析 ゾンデを通って運ばれる液体柱を断続的に高い収率で組織内グルコース含量に一 致させるという考え方から出ている。それに対応して、本発明では、透析期間中 、灌流液の体積流量を時間平均で引き下げ、各透析期間中にミクロ透析ゾンデを 通して灌流される灌流液の体積を、その後の輸送期間に、より大きな体積流量で 測定セルまでさらに送液することを提案する。透析期間中に行われる濃度の埋め 合わせによって、組織内の濃度の連続的低下が回避される。その上、収率がより 高いため、それだけ強いシグナルが得られる。濃縮された部分体積は、大きな送 り出し流量、そしてその結果としての短い休止時間で、測定セルへ輸送すること ができる。 本発明の好ましい構成に従えば、ミクロ透析ゾンデを通過する前に灌流液にグ ルコースが添加される。その際、初濃度は、あらかじめ設定した、好ましくは、 生理学的な範囲内にあるよう調整される。グルコースを添加した出発溶液を使用 すれば、組織内のグルコース濃度に応じて、透析膜で拡散濃縮または希薄化が起 こる。それに対応して、測定セルでは、測定シグナルの時間経過の 中で正のピーク（Peak）または負のピーク（Dip）が観察される。それに対して 、輸送期間中に、より高い送り出し流量でミクロ透析ゾンデを貫流する灌流液は 、実質的に、グルコースに関して初濃度を保持している。そこで、後に続く測定 セル内の通過ではグルコースの初濃度を反映したベースラインが検出される。 好ましくは、ミクロ透析ゾンデを貫通して流れるとき、透析時間を短縮するこ とによって起こる灌流液内のグルコース含量の変化が、10％未満、好ましくは5 ％未満におさまるよう、輸送期間中の灌流液の体積流量を調節する。他方、測定 の正確さを上げるには、ミクロ透析ゾンデを貫通して流れるとき、灌流液のグル コース含量が実質的に組織内のグルコースの濃度に等しくなるよう、透析期間の 体積流量を調節しなければならない。 好ましくは、より大きな体積流量で灌流される灌流液の体積が貫通して流れる ときに、測定セルで検出される測定シグナルからベースラインシグナルを決定す る。このベースラインシグナルは、グルコースの初濃度を反映するため、たとえ ば測定感度が変動したときでも、常にシグナルの補正を可能にする。 好ましくは、組織内のグルコース濃度を決定するために、輸送期間中、濃縮さ れた液体柱部分が測定セルを貫通して流れるとき、ピークとして検出される測定 シグナルの極値または積分値を分析評価する。 好ましくは、各輸送期において、測定シグナルの極値とベースライン値の比か ら、グルコースの初濃度および、場合によっては、あらかじめ定められた補正値 を乗じることによって、組織内グルコース濃度が決定され る。こうすることによって、グルコースの測定値を常に校正することが可能とな り、測定中にドリフトが生じても補償される。かくして、輸送を休止した時や測 定セルに障害があったときに発生するかもしれない疑似信号（artefact）を排除 することができる。 隣接する輸送期間の間の時間間隔によってあらかじめ定められた、測定シグナ ルの極値間の時間間隔を監視する趣旨に沿えば、測定シグナルの形から妥当性の 検査が可能である。 さらに別の利点は、決定されたグルコース含量が正しいかどうか確認するため に測定シグナルの時間的経過を分析し、動作が正常であれば、調整したグルコー スの初濃度より濃度が高ければ正のピークが、低ければ負のピークが期待される ことである。このようにして、測定に対して信頼性の高い定性的な検査が可能で ある。 グルコースの初濃度を低濃度値に設定して、測定シグナルの形が負の時に、低 濃度アラームを解除すれば、測定精度はさらに向上する。基本的には、グルコー スの初濃度を、たとえば、バルブの切り替えによって、低濃度値および高濃度値 に切り替えることも可能であり、設定が低濃度のフェーズでピークが負のとき、 そして設定が高濃度のフェーズでピークが正のとき、警報信号は解除される。 測定シグナルの時間経過の定性的なパターン認識は、隣接する輸送期間の間の 時間間隔において検出される極値と、そのたびごとに割り当てられるベースライ ン値とを比較することによって簡単に行なうことができ、もし極値の方がベース ライン値より大きければ正のピーク、 極値の方がベースライン値より小さければ負のピークと認識される。 本発明のさらに別の好ましい構成は、透析期間中に、その時々で、相互に時間 間隔を置いた複数回の送り出しにより、灌流液がミクロ透析ゾンデを貫通して送 られることを想定している。こうすることによって、グルコースが濃縮された液 体柱部分が広がり、それに応じて、後に続く輸送期間中の拡散による乱れが軽減 される。 透析過程で高収率を実現するためには、送り出しのたびに、ミクロ透析ゾンデ の容積と実質的に一致する体積の灌流液を輸送することが好ましい。この点から のさらに別の改善は、ミクロ透析ゾンデ内にある瞬間存在する体積の灌流液中の グルコース含量が、実質的に組織内のグルコース濃度と等しくなるよう、送り出 しの間の送液停止期を割り当てることで実現される。 押し出しによる送り出しに代わって、透析期間中の灌流液の体積流量をある一 定値に低減することができる。 測定装置に関しては、あらかじめ設定した初濃度の溶解グルコースを含む少な くとも1つのグルコース容器が、灌流液チューブと接続可能であることによって 、冒頭に述べた課題は解決される。低濃度値および高濃度値に対して組織内のグ ルコースを検出するために、溶解したグルコースを異なる濃度で含み、灌流液チ ューブで接続可能な2つの分離したグルコース容器を、あらかじめ取り付けてお くことができる。 希望すれば時間的に間をおいて、または／および、場合によっては異なる濃度 で、灌流液にグルコースを加えるためには、少なくとも1つのグルコース容器が 調節バ ルブを介して灌流液チューブと接続可能であれば有利である。 場合によってはグルコースが濃縮された、灌流液の、定義された押出し式の送 液は、送液装置を、好ましくは間けつ的に作動する定量ポンプで構成することに より実現される。 以下では、略図で表現した実施例に基づいて、発明の内容を詳しく説明する。 図1は、皮下のグルコース濃度を測定するミクロ透析システムである。 図2は、図1に従うシステムを貫通して流れる灌流液の体積流量の時間図である 。 本発明に従う、組織内グルコースを皮下で測定するための方法は、図1に示す 、ミクロ透析技術に基づいた測定装置を使って実施することができる。測定装置 は、基本的には、患者の皮下脂肪組織10に移植しうるミクロ透析ゾンデ12、体外 に配置された流通型測定セル14および測定セル14と共同して働くシグナル処理装 置16から構成される。組織10から検体を採取するため、灌流液18は、容器20から 連続的な液体柱と見なされる灌流液チューブ21を通って、ミクロ透析ゾンデ12を 貫通し、さらに接続チューブ22を通って測定セル14に至り、さらに溶液だめ24へ 送られる。この送液には、2チャンネルの回転式ポンプ26が使用され、接続チュ ーブ22に接続されている。回転式ポンプ26の第2チャンネルは入り口側がチュー ブ28を介して酵素溶液30につながり、出口側は混合点32で接続チューブ22に達す る。 灌流液がミクロ透析ゾンデ12を貫通するとき、グル コースを透過させる透析膜34では、灌流液と組織液との間で拡散によるグルコー スの交換が行われる。濃度勾配に依存して、透析膜34に接して流れる灌流液18に 組織内のグルコースが濃縮される。続いて、測定セル14内の灌流液のグルコース 含量は、既知の方法で、電気化学的アンペロメトリー的に動作するセンサーによ り電極シグナルとして検出され、シグナル処理装置16で分析される。基礎になっ ている、酵素溶液が触媒する検出反応は、それぞれ個別に、ドイツ公開特許44 0 1 400に記載されており、その中で明確に関連付けされている。上述の方法に代 わるものとして、ドイツ公開特許41 30 742に記載されているように、酵素セン サーを使ってグルコースを検出することもできる。 本発明に従い、灌流液18は、図2に示したように、あらかじめ設定した時間間 隔で、ポンプ26によって送り出される。そのためには、透析期間Ｔ₁にある灌流 液が、互いに時間間隔を置いて複数回の送出しによって送液され、その際、各送 り出し36は、実質的にミクロ透析ゾンデ12の内容積に一致する。送り出し36の間 の送液停止期間38は、その時々にミクロ透析ゾンデ12内に存在する灌流液18の体 積のグルコース含量が、実質的に組織内のグルコースの濃度に等しくなるように 割り当てられる。基本的には透析期間中は、灌流液18の体積流量を一定値Ｖ₀に 低減することも可能である。そうすることにより、期間Ｔ₁中の灌流液18の通過 量は、送り出し送液時の通過量に一致する。もちろん、そのためにはポンプ26は 、その送出し流量を調節できなければならない。 期間Ｔ₁の間、ゾンデ12内の濃縮された灌流液18の体積は、後に続く輸送期間 Ｔ₂の間、ポンプ26の送出し量で与えられる一定の体積流量Ｖ₁で、測定セル14に ポンプ輸送される。このフェーズでミクロ透析ゾンデ12を貫通して流れる灌流液 18は、流速がより大きいために、組織10からのグルコースをまだほとんど含んで いない。それゆえ、もし液体柱の濃縮された部分が、近くを通過、輸送されるな ら、測定セル14で検出された測定シグナルはピーク値を示すだろう。そして短い 灌流期間にゾンデ12を貫通して流された液体の体積が近くを通過、輸送されるな ら、ベースライン値を示すだろう。かくして、ベースライン値と極値は、合わせ た期間Ｔ₁＋Ｔ₂中に、あらかじめ設定した時点で検出される。代表的な送出し量 は、期間Ｔ1においては0．3−1μｌ／分、期間Ｔ₂においては５−５０μｌ／分 の範囲にある。 とりわけシグナルのドリフトおよびシグナルの妥当性の監視について改善され た分析の可能性は、容器20に存在する灌流液18にグルコースを添加することによ って生まれる。そのためには、生理学的な領域にある初濃度、たとえば5ｍＭｏ ｌ／ｌが設定される。これに代わるものとして、グルコース溶液を灌流液から切 り離して、分離したグルコース容器に供給することも可能であり、そのグルコー ス容器は、調節弁を介して灌流液チューブ21に接続すれば都合がよく、もし望む ならそのようにすることができる。 測定センサーの応答が直線的であれば、間隔を置いて決定された極値およびそ れに対応するベースライン値の比にグルコース初濃度と場合によってはあらかじ め定め た補正係数を乗ずることにより、組織内グルコースが求められる。補正係数は、 血液および組織中のグルコース含有量をインビボ(in vivo)で１回比較測定する ことにより求められる。その場合、偏差を考慮することが好ましく、その偏差は 、埋め込む前に、ゾンデ12をグルコースを含まない測定液に浸漬し、1回インビ トロ(in vitro)で測定することにより求められる。かくして、最初の校正を実施 した後は、灌流液18にグルコース溶液を添加することで測定シグナルの自動校正 が可能になる。 シグナルが妥当かどうかは、簡単なパターン認識によって監視することができ る。設定した濃度より組織10のグルコース含量が高ければ正のピークが現れ、逆 に低ければ負のピークが現れる。このようにして、たとえばゼロ点が移動してシ グナルの形がずれれば不適格と認識することができる。このように、簡単な定性 的な比較測定によって、患者のグルコース含量が、あらかじめ設定した範囲に入 っているかどうか監視することもできる。たとえば、灌流液30中のグルコースの 初濃度を、フェーズに従って、低濃度値と高濃度値とに交互に設定することがで き、低濃度に設定されたフェーズで測定シグナルが負の場合、および高濃度に設 定されたフェーズで測定シグナルが正の場合、警報信号は解除される。 シグナルの形の識別は、その都度2つの測定値、すなわち、透析期間Ｔ₁では高 いグルコース収率に対応する極値に、そして、輸送期間Ｔ₂では低いグルコース 収率（体積流量Ｖ₁が大きいことによる）に対応するベースライン値に限定され る。場合によっては、Ｔ₁＋Ｔ₂の間隔であらかじめ設定した時間に両測定値を検 出すること ができ、ベースライン値より極値が大きければシグナルの形は正のピーク、逆に 小さければ負のピークと見なされる。 上で述べたことを要約すると次のようになる：本発明は、組織内のグルコース を決定するための方法および装置に関係し、灌流液は液体柱として、組織内に埋 め込んだミクロ透析ゾンデを通って測定セルへ送液される。収率の向上、濃度低 下の回避および休止時間の短縮のため、透析期間Ｔ₁における灌流液の体積流量 Ｖを時間平均でＶ₀の値まで低減すること、および各透析期間Ｔ₁中にミクロ透析 ゾンデを通って灌流する灌流液の体積を、その後に続く輸送期間Ｔ₂に、その時 々に、より大きな体積流量Ｖ₁で測定セルへ送ることが提案されている。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年２月９日（１９９８．２．９） 【補正内容】 請求の範囲 1. 灌流液18が、液体柱として、組織10内に埋め込まれたミクロ透析ゾンデ12を 経由して、好ましくは体外に置かれた測定セル14へ送液され、そのとき、透析期 間Ｔ1における灌流液18の体積流量は時間平均で低減され、そして各透析期間Ｔ1 中にミクロ透析ゾンデ12を通って灌流する灌流液18の体積は、その後に続く輸送 期間Ｔ2において、その時々に、より大きな体積流量Ｖ1で測定セル14へ送られ； そしてさらに、測定セル14を貫流する灌流液18中のグルコース含量は、連続的 に検出される測定シグナルから決定される、組織内のグルコースの濃度を決定し 、監視するための測定装置であって、ミクロ透析ゾンデ12を通過する前に、灌流 液18にグルコースを添加して、グルコースの初濃度をあらかじめ設定した値に調 整することを特徴とする、組織内のグルコース濃度を決定し、監視する方法。 2. 最初のグルコース濃度が生理的な範囲内にあるように設定することを特徴と する請求の範囲第１項記載の方法。 3. ミクロ透析ゾンデ12を通過する際に灌流液18中のグルコース含量の変化が10 ％未満、好ましくは5％未満に収まるように、輸送期間Ｔ2中の潅流液18の体積流 量Ｖ1を調節することを特徴とする請求の範囲第１項または第２項記載の方法。 4. ミクロ透析ゾンデ12を通過する際に灌流液18中のグルコース含量が、実質的 に組織内のグルコース濃度に 等しくなるように、透析期間Ｔ1中の灌流液18の体積流量Ｖ0を調節することを特 徴とする請求の範囲第１項、第２項または第３項記載の方法。 5. より大きな体積流量Ｖ1で灌流する灌流液18の体積が測定セル14を通過する 際に測定シグナルを検出して、ベースライン値を決定することを特徴とする請求 の範囲第１項、第２項、第３項または第４項記載の方法。 6. 各輸送期間Ｔ2のたびごとに測定セル14で検出される測定シグナルの極値ま たは積分値から組織内のグルコース濃度を決定することを特徴とする請求の範囲 第１項、第２項、第３項、第４項または第５項記載の方法。 7. 組織内のグルコース濃度を決定するために、極値と、正のピークもしくは負 のピークとして形成される測定シグナルの時間経過のベースライン値の比を作る こと、および前記比にグルコースの初濃度の値および、場合によっては、あらか じめ設定された校正値を乗ずることを特徴とする請求の範囲第５項記載の方法。 8. １つの輸送期間Ｔ2から次の輸送期間までの時間Ｔ1＋Ｔ2によってあらかじ め定められた時間間隔の測定シグナルの妥当性を検査するために、測定シグナル の極値を監視することを特徴とする請求の範囲第６項または第７項記載の方法。 9. 決定されたシグナルが妥当かどうか検査するために各輸送期間Ｔ2中に測定 セル14で検出される測定シグナルの時間経過を分析し、もし濃度の値が、調整し たグルコースの初濃度より高ければ正のピークが、ま た、もし低ければ負のピークが妥当なピークの形として期待されることを特徴と する請求の範囲第２項、第３項、第４項、第５項、第６項、第７項または第８項 記載の方法。 10.グルコース初濃度を低濃度値に設定すること、および測定シグナルが時間経 過の過程で負のピークを描く場合、低濃度アラームが解除されることとを特徴と する請求項の範囲第２項、第３項、第４項、第５項、第６項、第７項、第８項ま たは第９項記載の方法。 11.グルコースの初濃度を、フェーズに従って、交互に低濃度値と高濃度値に設 定すること、そして、設定が低濃度値のフェーズにある時に測定シグナルが時間 経過の過程で負のピークを描く場合、および設定が高濃度のフェーズにある時に 正のピークを描く場合、警報信号が解除されることを特徴とする請求の範囲第２ 項、第３項、第４項、第５項、第６項、第７項、第８項、第９項または第10項記 載の方法。 12.測定シグナルの時間経過の定性的なパターン認識において、1つの輸送期間Ｔ 2から次の輸送期間までの間Ｔ1＋Ｔ2に検出された極値を、そのたびごとに割り 当てられるベースライン値と比較し、もし、極値がベースライン値より大きけれ ば、シグナルは正のピーク、そして、もし極値がベースライン値より小さければ 負のピークと認識されることを特徴とする請求の範囲第１項、第２項、第３項、 第４項、第５項、第６項、第７項、第８項、第９項、第10項または第11項記載の 方法。 13.透析期間Ｔ1にある灌流液18が、相互に時間間隔38 を置いた複数回の送出し36により、ミクロ透析ゾンデ12を通過して送液されるこ とを特徴とする請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項、第５項、第６項、 第７項、第８項、第９項、第10項、第11項または第12項記載の方法。 14.各送出し36において、実質的にミクロ透析ゾンデ12の内容積に一致する体積 の灌流液18が送液されることを特徴とする請求の範囲第13項記載の方法。 （請求の範囲第15項〜第20項については変更なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1． 灌流液18が、液体柱として、組織10内に埋め込んだミクロ透析ゾンデ12を 経由して、好ましくは体外に置かれた測定セル14へ送液され、そして、測定セル 14を貫流する灌流液18中のグルコース含量が連続的に検出される測定シグナルか ら決定されることからなる、組織内のグルコース濃度を決定し、そして監視する ための方法であって、透析期間Ｔ₁における灌流液18の体積流量を時間平均で低 減することＶ₀、および各透析期間Ｔ₁中にミクロ透析ゾンデ12を通って灌流する 灌流液18の体積を、その後に続く輸送期間Ｔ₂に、その都度、より大きな体積流 量Ｖ₁でその先にある測定セル14へ送ることを特徴とする、組織内のグルコース 濃度を決定し、そして監視するための方法。 2. ミクロ透析ゾンデ12を通過する前に灌流液18にグルコースを添加し、あらか じめ定めた、好ましくは生理的な範囲にあるよう、初濃度を調整することを特徴 とする請求の範囲第１項記載の方法。 3. ミクロ透析ゾンデ12を通過する際に灌流液18中のグルコース含量の変化が10 ％未満、好ましくは5％未満に収まるように、輸送期間Ｔ2中の灌流液18の体積流 量Ｖ1を調節することを特徴とする請求の範囲第１項または第２項記載の方法。 4. ミクロ透析ゾンデ12を通過する際に灌流液18中のグルコース含量が、実質的 に組織内のグルコース濃度に等しくなるように、透析期間Ｔ1中の灌流液18の体 積流量Ｖ0を調節することを特徴とする請求の範囲第１ 項、第２項または第３項記載の方法。 5. より大きな体積流量Ｖ1で灌流する灌流液18の体積が測定セル14を通過する 際に測定シグナルを検出して、ベースライン値を決定することを特徴とする請求 の範囲第１項、第２項、第３項または第４項記載の方法。 6. 各輸送期間Ｔ2のたびごとに測定セル14で検出される測定シグナルの極値ま たは積分値から組織内のグルコース濃度を決定することを特徴とする請求の範囲 第１項、第２項、第３項、第４項または第５項記載の方法。 7. 組織内のグルコース濃度を決定するために、極値と、正のピークもしくは負 のピークとして形成される測定シグナルの時間経過のベースライン値の比を作る こと、および前記比にグルコースの初濃度の値および、場合によっては、あらか じめ設定された校正値を乗ずることを特徴とする請求の範囲第５項または第６項 記載の方法。 8. １つの輸送期間Ｔ2から次の輸送期間までの時間Ｔ1＋Ｔ2によってあらかじ め定められた時間間隔の測定シグナルの妥当性を検査するために、測定シグナル の極値を監視することを特徴とする請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項 、第５項、第６項、または第７項記載の方法。 9. 決定されたシグナルが妥当かどうか検査するために各輸送期間Ｔ2中に測定 セル14で検出される測定シグナルの時間経過を分析し、もし濃度の値が、調整し たグルコースの初濃度より高ければ正のピークが、また、もし低ければ負のピー クが妥当なピークの形とし て期待されることを特徴とする請求の範囲第２項、第３項、第４項、第５項、第 ６項、第７項または第８項記載の方法。 10.グルコース初濃度を低濃度値に設定すること、および測定シグナルが時間経 過の過程で負のピークを描く場合、低濃度アラームが解除されることとを特徴と する請求項の範囲第２項、第３項、第４項、第５項、第６項、第７項、第８項ま たは第９項記載の方法。 11.グルコースの初濃度を、フェーズに従って、交互に低濃度値と高濃度値に設 定すること、そして、設定が低濃度値のフェーズにある時に測定シグナルが時間 経過の過程で負のピークを描く場合、および設定が高濃度のフェーズにある時に 正のピークを描く場合、警報信号が解除されることを特徴とする請求の範囲第２ 項、第３項、第４項、第５項、第６項、第７項、第８項、第９項または第10項記 載の方法。 12.測定シグナルの時間経過の定性的なパターン認識において、1つの輸送期間Ｔ 2から次の輸送期間までの間Ｔ1＋Ｔ2に検出された極値を、そのたびごとに割り 当てられるベースライン値と比較し、もし、極値がベースライン値より大きけれ ば、シグナルは正のピーク、そして、もし極値がベースライン値より小さければ 負のピークと認識されることを特徴とする請求の範囲第１項、第２項、第３項、 第４項、第５項、第６項、第７項、第８項、第９項、第10項または第11項記載の 方法。 13.透析期間Ｔ1にある灌流液18が、相互に時間間隔38を置いた複数回の送出し36 により、ミクロ透析ゾンデ 12を通過して送液されることを特徴とする請求の範囲第１項、第２項、第３項、 第４項、第５項、第６項、第７項、第８項、第９項、第10項、第11項または第12 項記載の方法。 14.各送出し36において、実質的にミクロ透析ゾンデ12の内容積に一致する体積 の灌流液18が送液されることを特徴とする請求の範囲第13項記載の方法。 15.ある瞬間、ミクロ透析ゾンデ12内に存在する灌流液18の体積内に含まれるグ ルコースの含量が、実質的に、組織内のグルコースの濃度と等しくなるように、 送出し36の間の送液停止期間38を割り当てることを特徴とする請求の範囲第13項 または第14項記載の方法。 16.透析期間Ｔ1中の灌流液18の体積流量Ｖ1を一定値Ｖ0に低減することを特徴と する請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項、第５項、第６項、第７項、第 ８項、第10項、第11項、第12項、第13項、第14項または第15項に記載の方法。 17.組織10内のグルコースの濃度を決定し、監視するための測定装置であって、 あらかじめ設定した初濃度の溶解グルコースを含み、灌流液チューブと接続可能 な少なくとも1つの容器20を特徴とし、組織内に埋め込みが可能であって、入り 口側が灌流液チューブ21を経由して灌流液18に至り、出口側が透析液チューブ22 を経由して流通型測定セル14と接続可能なミクロ透析ゾンデ12、および、ミクロ 透析ゾンデ12を経由して測定セル14へ灌流液を送り出すための、灌流液チューブ または透析液チューブに配置された送液装置26を含む測定装置。 18.溶解したグルコースを異なる濃度で含み、灌流液チューブと接続可能な2つの グルコース容器を特徴とする請求の範囲第17項記載の方法。 19.グルコースを含む少なくとも1つの容器20が調節弁を介して灌流液チューブ21 と接続可能であることを特徴とする請求の範囲第17項または第18項記載の方法。 20.送液装置が、好ましくは、間隔を置いて動作する定量ポンプ26を含むことを 特徴とする請求の範囲第17項、第18項または第19項記載の方法。