JP2000510866A

JP2000510866A - Ｔｎｆとｐｄｅ―ｉｖのインヒビターとしてのキノリンスルホンアミド

Info

Publication number: JP2000510866A
Application number: JP09541789A
Authority: JP
Inventors: ダイク，ヘイゼル・ジョーン; モンタナ，ジョン・ゲイリー
Original assignee: Darwin Discovery Ltd
Current assignee: Darwin Discovery Ltd
Priority date: 1996-05-20
Filing date: 1997-05-20
Publication date: 2000-08-22
Also published as: CN1219168A; AU722662B2; CA2252501A1; US5834485A; WO1997044322A1; AU2905997A; EP0912519A1; BR9709105A

Abstract

(57)【要約】下記の一般式（ｉ）で表される化合物：式中、ＲはＨ、ハロゲン原子またはアルキルを示し、Ｒ₁は１個もしくは複数個のハロゲン原子によって随意に置換されていてもよいアルコキシ、ＯＨまたはチオアルキルを示し、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は同一もしくは異なっていてもよく、各々Ｈ、Ｒ₇、ＯＲ₁₁、ＣＯＲ₇、Ｃ（＝ＮＯＲ₇）Ｒ₇、アルキル−Ｃ（＝ＮＯＲ₇）Ｒ₇、アルキル−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ₇、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ₇、ハロゲン原子、ＣＦ₃、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ）ＣＯ₂Ｒ₁₁、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＲ₇、ＣＯＮ（Ｒ₇）₂、ＮＲ₉Ｒ₁₀またはＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃（式中、ＮＲ₁₂Ｒ₁₃は１個もしくは複数個のＲ₁₅によって随意に置換されていてもよいヘテロシクロ環を示す）を示し、Ｒ₅はＨ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＲ₁₁またはアルキル（該基はヒドロキシ、アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ₈、ＳＯ₂ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、ＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃、ＣＮ、カルボニル酸素、ＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＯＲ₁₁およびＳ（Ｏ）ｎＲ₁₁から成る群から選択される１個もしくは複数個の基によって随意に置換されていてもよい）を示し、Ｒ₆はアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを示す。該化合物は疾病状態、例えば、細胞活性を仲介するタンパク質と関連する疾病状態を、例えば、腫瘍壊死因子および／またはホスホジエステラーゼＩＶの抑制によって処置するのに使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】ＴＮＦとＰＤＥ−ＩＶのインヒビターとしてのキノリンスルホンアミド発明の分野この発明は新規なキノリン類並びにこれらの配合物（formulation）および製剤としての使用に関する。発明の背景日本国特許公報２−１８４６７３号にはキノリンスルホンアミドが開示されている。米国特許ＵＳ−Ａ−４９１０１９３号明細書にはセロトニン誘発胃腸障害の処置用薬剤に適した化合物であって、種々の飽和ブリッジ環系によって置換されたスルホンアミド窒素を有するキノリンスルホンアミドが開示されている。米国特許ＵＳ−Ａ−４８５７３０１号およびＵＳ−Ａ−５３４０８１１号各明細書には、それぞれ気管支拡張剤および抗アレルギー性化合物として喘息の処置に用いるキノリンスルホンアミドが開示されている。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と腫瘍壊死因子（ＴＮF）、これらの作用様式およびこれらのインヒビターとしての治療的有用性はＰＣＴ公報ＷＯ−Ａ−９６３６５９５号、ＷＯ−Ａ−９６３６５９６号およびＷＯ−Ａ−９６３６６１１号に開示されており、これらの公報の記載内容も本明細書の一部を成すものである。これらの文献にはＰＤＥとＴＮＦのインヒビターとしての有用性を有するスルホンアミドが開示されている。発明の概要本発明は、疾病状態、例えば、細胞活性を仲介するタンパク質と関連する疾病状態を、例えば腫瘍壊死因子の抑制および／またはホスホジエステラーゼＩＶの抑制によって処置するのに使用できる新規な化合物の発見に基づく。即ち、本発明は次式（ｉ）で表される新規な化合物および製剤学的に許容される該化合物の塩に関する：式中、ＲはＨ、ハロゲン原子またはアルキルを示し、Ｒ₁は１個もしくは複数個のハロゲン原子によって随意に置換されていてもよいアルコキシ、ＯＨまたはチオアルキルを示し、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は同一もしくは異なっていてもよく、各々Ｈ、Ｒ₇、ＯＲ₁₁ 、ＣＯＲ₇、Ｃ（＝ＮＯＲ₇）Ｒ₇、アルキル−Ｃ（＝ＮＯＲ₇）Ｒ₇、アルキル− Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ₇、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ₇、ハロゲン原子、ＣＦ₃、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｒ₁₁、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＲ₇、ＣＯＮ（Ｒ₇）₂、ＮＲ₉Ｒ₁₀またはＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃（式中、ＮＲ₁₂Ｒ₁₃は１個もしくは複数個のＲ₁₅によって随意に置換されていてもよいヘテロシクロ環（例えば、モルホリン環またはピペリジン環）を示す）を示し、Ｒ₅はＨ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＲ₁₁またはアルキル（該基はヒドロキシ、アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ₈、ＳＯ₂ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、ＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃、ＣＮ、カルボニル酸素、ＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＯＲ₁₁およびＳ（Ｏ）ｎＲ₁₁から成る群から選択される１個もしくは複数個の基によって随意に置換されていてもよい）を示し、Ｒ₆はアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを示し、Ｒ₅および／またはＲ₆においては、アリール／ヘテロアリール部分は１個もしくは複数個のアルキル−Ｒ₁₄もしくはＲ₁₄によって随意に置換されていてもよく、Ｒ₇は１個もしくは複数個のＲ₁₆によっていずれかの位置が随意に置換されていてもよいＲ₁₁を示し、Ｒ₈はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを示し、Ｒ₉はＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロカルボニルまたはアルキルスルホニルを示し、Ｒ₁₀はＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを示し、Ｒ₁₁はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを示し、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は同一もしくは異なっていてもよく、各々ＨもしくはＲ₁₁を示すか、またはＮＲ₁₂Ｒ₁₃は前記のヘテロシクロ環を示し、Ｒ₁₄は１個もしくは複数個のハロゲン原子によつて随意に置換されていてもよいアルコキシもしくはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、チオアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ＣＯ₂Ｒ₈、ＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃、ＳＯ₂ＮＲ₁ ₂ Ｒ₁₃、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＯＲ₁₁、Ｓ（Ｏ）ｎＲ₁₁または（適当な場合には）カルボニル酸素を示し、Ｒ₁₅はアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを示し、Ｒ₁₆はアルキル、ＯＨ、ＯＲ₁₁、ＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｒ₁₁、ＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃またはＣＯＲ₁₁を示し、ｍは１〜２の数を示し、ｎは０〜２の数を示す。式（ｉ）において置換基および／または可変基の組合せは、これによって安定な化合物が得られるときに可能である。発明の説明製剤学的に許容され得る塩は製剤学的に許容され得る塩基性塩および酸付加塩である。式（ｉ）で表される化合物のうち酸性基を有するものは塩基性塩を形成する。製剤学的に許容され得る塩基性塩には、金属塩、例えばナトウリム塩のようなアルカリ金属塩または有機アミン塩、例えば、エチレンジアミンから形成される塩等が含まれる。式（ｉ）で表される化合物のうちアミノ基を有するものは酸付加塩を形成する。適当な酸付加塩には製剤学的に許容され得る無機塩（例えば、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩）および製剤学的に許容され得る有機酸付加塩（例えば、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、α−ケトグルタル酸、α−グリセロリン酸塩およびグルコース−１−リン酸塩）が含まれる。式（ｉ）で表される化合物の製剤学的に許容され得る塩は常套法によつて調製される。当業者には明らかなように、式（ｉ）で表される化合物の一部のものは１または複数の互変異性体で存在するが、本発明には全ての互変異性体が包含される。本発明による化合物は１個または複数個の非対称的に置換された原子を含んでいてもよい。式（ｉ）で表される化合物中に１個または複数個の不斉中心が存在するときには立体異性体が得られるが、本発明には鏡像体やジアステレオマーを含むこの種の全ての立体異性体およびラセミ混合物を含むこれらの混合物も包含される。本明細書で単独使用または他の基の一部として使用される「アルキル」は炭素原子数が６までの直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が含まれる。「アルコキシ」はアルキル−Ｏ−基（アルキルは上述の意義を有する）を意味する。「アリールオキシ」はアリール−Ｏ−基（アリールは後述の意義を有する）を意味する。「ヘテロアリールオキシ」はヘテロアリール−Ｏ−基を意味し、また「ヘテロシクロオキシ」はヘテロシクロ−Ｏ−基を意味する（ヘテロアリールおよびヘテロシクロ基は後述の意義を有する）。「アルキルアミノ」はアルキル−Ｎ−基を意味し（アルキル基は前記と同意義である）、「アリールアミノ」はアリール−Ｎ −を意味し、「ヘテロアリールアミノ」はヘテロアリール−Ｎ−基を意味する（アリールとヘテロアリールは後述の意義を有する）。「チオアルキル」はアルキル−Ｓ−基を意味する。「シクロアルキル」には炭素原子数が約３〜１０の非芳香族環系および多環系が含まれる。環状アルキルは随意に部分的に不飽和であってもよい。「アリール」は炭素原子数が約６〜１０の炭素環状基を意味する。「アリールアルキル」はアリール−アルキル基を意味する（アリールとアルキルは本明細書の記載の意義を有する）。「ヘテロアリールアルキル」はヘテロアリール−アルキル基を意味し、「ヘテロシクロアルキル」はヘテロシクロ−アルキル基を意味する。「アルキルカルボニル」はアルキル−ＣＯ−基を意味する（アルキル基は前記の意義を有する）。「アリールカルボニル」はアリール−ＣＯ−基を意味する（アリールは前記の意義を有する）。「ヘテロアリールカルボニル」はヘテロアリール−ＣＯ−基を意味し、「ヘテロシクロカルボニル」はヘテロシクロ−ＣＯ−基を意味する。「アリールスルホニル」はアリール−ＳＯ₂−基を意味する（アリールは前記の意義を有する）。「ヘテロアリールスルホニル」はヘテロアリール−ＳＯ₂−基を意味し、「ヘテロシクロスルホニル」はヘテロシクロ−ＳＯ₂−基を意味する。「アルコキシカルボニル」はアルコキシ−ＣＯ− 基を意味する（アルコキシは前記の意義を有する）。「アルキルスルホニル」はアルキル−ＳＯ₂−基を意味する（アルキルは前記の意義を有する）。「カルボニル酸素」は−ＣＯ−基を意味する。カルボニル酸素はアリールもしくはヘテロアリール環上の置換基とはならない。「炭素環」は飽和もしくは部分的に不飽和であってもよい環原子数が約５〜約１０の単環系もしくは多環系を意味する。「ヘテロ環系」は飽和もしくは部分的に不飽和であってもよい環原子数が約５〜約１０の単環系もしくは多環系であって環系の１個または複数個の原子が窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される炭素原子以外の原子である環系を意味する。例えば、モルホリン環およびピペリジン環が挙げられる。「ヘテロアリール」は環原子数が約５〜約１０の芳香族の単環系もしくは多環系であって、環系の１個または複数個の環原子が窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される炭素原子以外の原子である環系を意味する。所望により、Ｎ原子はＮ −オキシドの形態であってもよい。「ヘテロシクロ」は飽和もしくは部分的に不飽和であってもよい環原子数が約５〜約１０の単環系もしくは多環系であつて環系の１個または複数個の原子が窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される炭素原子以外の原子である環系を意味する。「ハロゲン原子」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。本発明による化合物はＴＮＦ仲介疾病状態の処置に有用である。「ＴＮＦ仲介疾病もしくは疾病状態」は、ＴＮＦ自体の生産またはＴＮＦによる他のサイトカイン（特に限定的ではないが、例えばＩＬ−１およびＩＬ−６）の放出によってＴＮＦが役割をはたす全てのいずれかの疾病状態を意味する。例えば、ＩＬ−１が主要な成分となってその生産または作用がＴＮＦに応答して悪化するかまたは該成分が分泌される疾病状態はＴＮＦによって仲介される疾病状態である。リンパ性毒素としても知られているＴＮＦ−βはカケクチンとしても知られているＴＮＦ−αと類似の構造的相同性を有し、また、いずれも類似の生物学的反応を誘発させて同じ細胞レセプターに結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βはいずれも本発明による化合物によって抑制される。従って、本明細書においては特に言及しない限りこれらは集合的に「ＴＮＦ」で示す。本発明は哺乳類におけるＰＤＥＩＶの酵素活性もしくは触媒活性を必要に応じて調整もしくは抑制するか、または哺乳類におけるＴＮＦ生産を必要に応じて抑制する方法であって、式（ｉ）で表される化合物または製剤学的に許容され得るその塩を哺乳類に有効量投与することを含む該方法に関する。ＰＤＥＩＶインヒビターは次に示す疾病を含む種々のアレルギー性および炎症性疾病の処置に有用である：喘息、慢性気管支炎、慢性気道閉塞疾患、アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹、じんま疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、眼の炎症、眼のアレルギー反応、好酸性肉芽腫、乾癬、ベチェット病、エリセマトシス、アナフィラキシー様紫斑病性腎炎、関節の炎症、関節炎、リューマチ性関節炎およびその他の関節炎症状（例えば、リューマチ性脊椎炎および骨関節炎）、敗血症ショック、敗血症、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋層と脳の再潅流傷害、慢性糸球体腎炎、内毒素ショックおよび成人呼吸促迫症候群。さらに、ＰＤＥＩＶインヒビターは尿崩症および脳代謝抑制に関連する症状、例えば、脳老衰、老年性痴呆（アルツハイマー病）、パーキンソン病に関連する記憶障害、うつ病および多発性梗塞性痴呆の処置にも有用である。ＰＤＥＩＶインヒビターは神経保護活性によって改善される症状、例えば、心拍停止、発作および間欠性跛行症の処置にも有用である。ＰＤＥＩＶインヒビターは晩発性運動異常症、虚血およびハンチントン病の処置にも有用である。さらに、ＰＤＥＩＶインヒビターは胃保護剤としても有用である。本発明による治療法の特定の態様は喘息の処置である。この場合、処置の対象となるウイルスは感染の結果としてＴＮＦを生産するウイルス、または式（ｉ）で表されるＴＮＦインヒビターによる直接的または間接的な複製低下による抑制に対して感受性のあるウイルスである。特に限定的ではないが、この種のウイルスにはＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、アデノウイルスおよびへルペス属のウイルス、例えば、特に限定的ではないが、帯状疱疹ウイルスおよび単純疱疹ウイルス等が含まれる。本発明は特に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）で感染された哺乳動物に式（ｉ）で表される化合物または製剤学的に許容され得る該化合物の塩をＴＮＦを有効に抑制する量で投与することを含む該哺乳動物の処置方法にも関する。本発明による化合物はＴＮＦ生産の抑制を必要とするヒト以外の動物の獣医学的処置に用いてもよい。処置、治療または予防を必要とする動物のＴＮＦ仲介疾病には前述の疾病、特にウイルス性感染症が含まれる。この種のウイルスとして、特に限定的ではないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）またはその他の感染症レトロウイルス、例えば、馬鼻疸感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエディウイルスおよびその他のレンチウイルスが例示される。本発明による化合物は寄生虫、酵母および真菌による感染症の処置にも有用であり、この場合、酵母や真菌はＴＮＦによる上方調節（upregulation）に対して感受性があり、また、ＴＮＦの生体内での生産を誘発する。処置を必要とする好ましい疾病状態は真菌性髄膜炎である。本発明による化合物は知覚ニューロンにおけるｃＡＭＰの増加によって神経原性炎症も抑制する。従って、該化合物は刺激と痛を伴う炎症性疾病の鎮痛剤、鎮咳剤および抗痛覚過敏剤となる。本発明による式（ｉ）で表される化合物は製剤学的に許容され得る形態のものが好ましい。製剤学的に許容され得る形態とは、特に、通常の投与量において毒性を示す物質を含有せずかつ通常の製剤用添加剤（例えば、希釈剤およびキャリヤー）を除いた純度が製剤学的に許容されるレベルにあることを意味する。製剤学的に許容される純度（通常の製剤用添加剤を含まない）は少なくとも５０％、好ましくは７５％、より好ましくは９０％、特に９５％である。本発明は式（ｉ）（式中、Ｒ₁等、ｍおよびｎは前記と同意義である）で表される化合物の製造法も提供する。以下に説明する種々の化合物中に存在する官能基であって保持することが必要な基、例えばアミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基はいずれかの反応に付す前は保護された形態で存在していてもよい。この場合、保護基の除去は特定の反応の最終段階でおこなえばよい。この種の官能基の適当な保護基は当業者には明らかであり、詳細については、例えば次の文献を参照されたい：「有機合成における保護基」、ウィリー・インターサイエンス発行、Ｔ．Ｗ．グリーン著。従って、式（ｉ）（式中、Ｒ₃は−ＯＨを有する）で表される化合物の製造法には、式（ｉ）［式中、Ｒ₃は適当な基−ＯＰ（Ｐは適当な保護基、例えば、ベンジルまたはアセテートを示す）を有する］で表される化合物を、例えば、水素化分解または加水分解によって脱保護する工程が含まれる。式（ｉ）で表される特定の立体異性体が必要な場合には、該立体異性体は常套の分離法（例えば、高性能液体クロマトグラフィー）によって得てもよく、あるいは本明細書に記載の合成法を適当なホモキラル出発物質を用いておこなうことによって得てもよい。式（ｉ）で表される化合物の製造法には、式（ii）で表される適当な塩化スルホニルを式（iii）で表される適当なアミンと反応させる工程が含まれる。上記の反応式において、Ｒ₁ａは式（ｉ）の場合と同意義を有するＲ₁またはＲ₁ に変換し得る基を示し、またＲ₂ａ〜Ｒ₆ａは式（ｉ）の場合と同意義を有するＲ₂〜Ｒ₆またはＲ₂〜Ｒ₆に変換し得る基を示す。所望により、上記の反応後、Ｒ₁ ａをＲ₁に変換しおよび／またはＲ₂ａをＲ₂に変換しおよび／またはＲ₃ａをＲ₃ に変換しおよび／またはＲ₄ａをＲ₄に変換しおよび／またはＲ₅ａをＲ₅に変換しおよび／またはＲ₆ａをＲ₆に変換してもよい。式（ii）で表される塩化スルホニルと式（iii）で表されるアミンとの反応は当業者には既知の適当な条件下でおこなえばよい。この反応は適当な塩基、例えばアミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下において適当な溶剤、例えばジクロロメタン中でおこなうのが好ましい。より強い塩基、例えば水酸化ナトリウムおよび極性溶剤、例えばメチルホルムアミドが必要となる場合がある。式（ii）で表される塩化スルホニルは先に説明した市販品を用いてもよく、あるいは当業者に既知の標準的な方法によって調製してもよい。例えば、式（ii）で表される塩化スルホニルは適当なスルホン酸（iv）を適当な反応試薬、例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリルを用いて処理することによって調製するのが簡便である。あるいは、式（ii）で表される塩化スルホニルは式（ｖ）で表される適当なキノリンを適当なスルホニル化剤、例えば、クロロスルホン酸を用いてスルホニル化することによって調製してもよい。式（ｖ）で表される化合物は先に説明した市販の化合物であってもよく、あるいは当業者に既知の標準的な方法で調製してもよい。例えば、式（ｖ）で表されるキノリンはスクラウプ反応によって調製するのが簡便である［Ｚ．Ｈ．スクラウプ、Ｂｅｒ．、第１３巻、第２０８６頁（１８８０年）参照］式（ia）で表される化合物は式（ii）で表される塩化スルホニルとアミンＨ₂ ＮＲ₆ａ（vi）を反応させて得られる式（ia）（式中、Ｒ₅ａはＨを示す）で表される化合物に適当な反応試薬Ｒ₅ａＹ（vii）（式中、Ｒ₁ａ〜Ｒ₆ａは前記と同意義であり、Ｙは適当な脱離基、例えば、ハロゲン原子を示す）を反応させることによって調製してもよい。式（ii）で表される塩化スルホニルと式（vi）で表されるアミンとの反応は当業者には既知のいずれかの適当な条件下でおこなえばよいが、好ましくは、該反応は適当な塩基、例えばトリエチルアミンのようなアミンの存在下において、好ましくはジクロロメタンのような適当な溶剤中でおこなう。より強い塩基、例えば水素化ナトリウムおよび極性溶剤、例えばジメチルホルムアミドが必要な場合がある。式（ia）（式中、Ｒ₅ａはＨを示す）で表される化合物と式（vii）で表される反応試薬との反応は当業者には既知のいずれかの適当な条件下でおこなえばよいが、好ましくは、水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下においてジメチルホルムアミドのような適当な溶剤中でおこなう。式（vii）で表される反応試薬は市販品であってもよく、あるいは、当業者に既知の標準的な方法によって調製してもよい。反応試薬（vii）は臭化プロピルのようなアルキル化剤、塩化ベンゾイルのようなアシル化剤または塩化メタンスルホニルのようなスルホニル化剤であってもよい。式（iii）および（vi）で表されるアミンは先に説明した市販品であってもよく、あるいは当業者に既知の標準的な方法によって調製してもよい。式（ｉ）で表される化合物は式（ｉ）で表される他の化合物の相互変換によって調製してもよい。例えば、式（ｉ）においてＲ₃がアルコキシ基を有する化合物は式（ｉ）においてＲ₃がヒドロキシ基を有する化合物の適当なアルキル化によって調製してもよい。Ｒ₂〜Ｒ₄がＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯ− アルキルアリール、ＣＯ−アルキルヘテロアリールまたはＣＯ−アルキルヘテロシクロ基を有する化合物は、Ｒ₂〜Ｒ₄がＣＮ基を有する化合物に適当な有機金属化合物（例えば、グリニャール試薬）を付加させることによって調製してもよい。あるいは、Ｒ₂〜Ｒ₄がオキシムを有する化合物はＲ₂〜Ｒ₄がカルボニル基を有する化合物から調製してもよい。この変換反応は当業者には既知のいずれかの適当な標準的条件下におこなえばよい。式（ｉ）（式中、Ｒ₂〜Ｒ₄はカルボニル基を有する）で表される化合物を当業者には既知の標準的条件（例えば、適当な溶剤中でホウ水素化ナトリウムを用いる条件）を用いて還元して式（ｉ）（式中、Ｒ₂〜Ｒ₄はアルコール基を有する）で表される化合物を調製してもよい。Ｒ₂〜Ｒ₄がアルキル基を示す化合物は、Ｒ₂〜Ｒ₄がＣＯ−アルキルを示す化合物を当業者には既知の標準的条件（例えば、適当な溶剤中で適当な塩基の存在下においてヒドラジン水和物を用いる条件）を用いて還元することによって調製してもよい。式（ｉ）（式中、Ｒ₂〜Ｒ₄はカルボニル基を有する）で表される化合物に対しては他の変換法を適用してもよい。このような変換法には、特に限定的ではないが、還元アミノ化およびアルキル化が含まれる。上記変換法のいずれかの方法は合成の最後におこなってもよく、あるいは適当な中間体に対して適用してもよい。式（ｉ）で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容され得る塩および／または該化合物の製剤学的に許容され得る溶媒和物はそれ自体で投与してもよく、あるいは製剤学的に許容され得るキャリヤーも含有する製剤組成物として投与してもよい。従って、本発明は式（ｉ）で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容され得る塩および／または該化合物の製剤学的に許容され得る溶媒和物並びに製剤学的に許容され得るキャリヤーを含有する製剤組成物を提供する。活性化合物はいずれかの適当な投与経路によって投与できるように配合すればよく、好ましい投与経路は処置を必要とする疾病状態に応じて左右され、好ましくは単位投与形態またはヒトの患者が自分自身で投与できる単一投与形態に配合調製する。該組成物は経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与によるか、または気道を通して投与するのが有利である。該組成物は活性成分が徐放されるように調製してもよい。ここで用いる「非経口投与」には皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射または点滴（infusion）が含まれる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌおよびネコ等の温血動物の処置のほかに、本発明による化合物はヒトの処置にも有効である。本発明による組成物はタブレット、カプセル、サシェ（sachet）、バイアル（ vial）、パウダー、顆粒、ロゼンジ（lozenge）、座薬、再形成性パウダーまたは液状製剤、例えば経口用もしくは非経口用の無菌溶液もしくは懸濁液の形態に調製してもよい。適当な場合には局所用配合物に調製してもよい。一定の投与をおこなうために、本発明による組成物は単位投与形態に調製するのが好ましい。経口投与用単位投与形態はタブレットおよびカプセルであってもよく、これらは常套の結合剤のような賦形剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントおよびポリビニルピロリドン）、フィラー（例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールおよびグリシン）、錠剤化用潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、崩壊剤（例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムおよび微結晶性セルロース）、製剤学的に許容され得る湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有していてもよい。経口投与用固体状組成物は常套の混合法、充填法および錠剤化法等によって調製すればよい。多量のフィラーを用いるときには混合操作を反復しておこなってもよく、これによって活性成分を組成物中に均一に分散させる。このような操作は当該分野においては常用されるものである。錠剤は通常の製剤分野で周知の方法に従って、特に溶腸性コーティングによって被覆してもよい。経口投与用液状製剤は、例えばエマルション、シロップもしくはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水もしくは他の適当なビヒクルを用いて再形成される乾燥物の形態であってもよい。この種の液状製剤は常套の添加剤、例えば沈澱防止剤（例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルおよび水素化食用脂肪）、乳化剤［例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、アカシア、食用油を含んでいてもよい非水ビヒクル、例えば、アーモンドオイル、分留ココナツオイルおよび油性エステル（例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステル）］、防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルおよびソルビン酸）、および所望による香味剤もしくは着色剤を含有していてもよい。組成物は気道投与用に適した形態に調製してもよく、このような形態としては嗅薬、エアロゾル、噴霧器用溶液、単独または不活性キャリヤー（例えば、ラクトース）と混合した通気用微粉末が例示される。このような場合、活性化合物の粒径は５０μｍ以下、例えば、０．１〜５０μｍ、好ましくは１０μｍ以下、例えば、１〜１０μｍ、１〜５μｍまたは２〜５μｍである。適当な場合には、少量の他の抗喘息薬や気管支拡張薬、例えば、交感神経興奮性アミン（例えば、イソプレナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニルエフェリンおよびエフェドリン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニソロン）および副腎興奮薬（例えば、ＡＣＴＨ）を含有させてもよい。非経口投与の場合、流体状の単位投与形態物は活性化合物と無菌ビヒクルを使用し、使用濃度に応じて活性化合物を該ビヒクルに懸濁または溶解させることによって調製すればよい。溶液を調製する場合、活性化合物を注射用水に溶解させ、該溶液を滅菌濾過処理に付した後で適当なバイアルもしくはアンプルに充填して封入すればよい。アジュバント、例えば、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤をビヒクル中に溶解させるのが有利である。安定性を高めるために、液状組成物をバイアル内に充填した後、凍結させ、減圧下で水分を除去してもよい。非経口投与用懸濁液は上記と実質上同様にして調製すればよいが、この場合には活性化合物はビヒクルに溶解させないで懸濁させ、濾過による滅菌処理はおこなわない。活性化合物は無菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシド処理によって殺菌される。界面活性剤または湿潤剤を組成物に配合することによって活性化合物の均一分散化を促進させるのが有利である。組成物は投与方法に応じて活性化合物を０．１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％含有していてもよい。式（ｉ）で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容され得る塩および／または該化合物の製剤学的に許容され得る溶媒和物は常套の局所用賦形剤を配合した局所用組成物として適用してもよい。局所用組成物は、例えば、軟膏、クリームもしくはローション、含浸包帯、ゲル、ゲルスティック、スプレーまたはエアロゾルとして調製してもよく、また、該組成物は適当な常套の添加剤、例えば防腐剤、薬剤浸透促進用溶剤および皮膚軟化薬（軟膏およびクリームの場合）を含有していてもよい。さらに該組成物は相溶性の常套のキャリヤー、例えば、クリーム用もしくは軟膏用基剤およびエタノールもしくはオレイルアルコール（ローションの場合）を含有していてもよい。式（ｉ）で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容され得る塩を配合するための適当なクリーム、ローション、ゲル、スティック、軟膏、スプレーまたはエアロゾルは当該分野においては周知であり、例えば、「ハリーのコスメチコロジー」（レオナルド・ヒル・ブックス社発行）および「レミングトンの製剤科学」等の標準的なテキストブック並びに英国薬局方および米国薬局方に記載されている。式（ｉ）で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容され得る塩の適当な配合量は該組成物の約０．５〜２０重量％、好ましくは約１〜１０重量％、例えば２〜５重量％である。本発明に係る処置において用いる上記化合物の投与量は疾病の程度、患者の体重および該化合物の相対的効力に応じて適宜変化させればよい。しかしながら、一般的な規準としての適当な単位投与量は０．１〜１０００ｍｇ、例えば、０．５〜２００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇまたは０．５〜１０ｍｇ、例えば、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇであり、このような単位投与量での投与は１日に１回以上、例えば、１日に２回、３回、４回、５回または６回であるが、好ましくは１日に１回もしくは２回とすることによって１日あたりの全投与量が体重７０ｋｇの成人に対して約０．１〜１０００ｍｇになるようにする。このような投与量は約０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．００７〜３ｍｇ／ｋｇ／日、０．００７〜１．４ｍｇ／ｋｇ／日、０．００７〜０．１４ｍｇ／ｋｇ／日または０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、０．０２ｍｇ／ｋｇ／日、０．０４ｍｇ／ｋｇ／日、０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、０．０６ｍｇ／ｋｇ／日、０．０８ｍｇ／ｋｇ／日、０．１ｍｇ／ｋｇ／日または０．２ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。上記投与量による処置は数週間または数ケ月間にわたっておこなってもよい。「製剤学的に許容され得る」という表現はヒトとその他の動物の両方に適合する化合物に関して使用する。以下の実施例は本発明を例示的に説明するものである。中間体１８−メトキシキノリン−５−（Ｎ−ベンジル）スルホンアミドジクロロメタン（１０ｍｌ）に８−メトキシキノリン−５−スルホニルクロリド（２０３ｍｇ）を懸濁させた懸濁液にトリエチルアミン（０．３８ｍｌ）を窒素雰囲気下において０℃で注意深く添加した。次いでベンジルアミン（９０μ l）を添加し、混合物を0℃で３０分間撹拌した後、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈した後、水（１５ｍｌ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）を用いて順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、濾過処理に付し、濾液を真空下での蒸発処理に付した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：メタノールを2％含有するジクロロメタン）を用いる精製処理に付すことによって標記化合物を白色固体（ｍｐ：１５０〜１５１℃）として１３５ｍｇ得た。実施例１８−メトキシキノリン−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メタンスルホニル）スルホンアミド無水ＤＭＦ（３ｍｌ）に８−メトキシキノリン−５−（Ｎ−ベンジル）スルホンアミド（１２０ｍｇ）を溶解させた溶液に水素化ナトリウム（６０％油性分散液）１２０ｍｇを窒素雰囲気下において０℃で添加した。得られた混合物を２０分間撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（３４μｌ）を用いて処理した。反応混合物を0℃で１時間撹拌した後、室温でさらに１８時間撹拌した。水（１ｍｌ）を注意深く添加し、溶剤を真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）に分配させた。水性層をジクロロメタン（１０ｍｌ）を用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、塩化ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）を用いて洗浄し、次いで硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、濾過処理に付し、濾液を真空下での蒸発処理に付した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチルを１０％含有するジクロロメタン）を用いる精製処理に付した後、ジエチルエーテルと共にすり砕くことによって標記化合物を白色固体として９９ｍｇ得た。ＴＬＣのＲｆ値：０．４５（メタノール５％含有ジクロロメタン）ｍｐ：１５７〜１５８℃ 実施例２８−メトキシキノリン−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロピル）スルホンアミド実施例１の手順に準拠して８−メトキシキノリン−５−（Ｎ−ベンジル）スルホンアミドおよびブロモプロパンから標記化合物を無色ゴム状物として２５０ｍｇ得た。ＴＬＣのＲｆ値：０．１（酢酸エチル５０％含有ヘキサン）アッセイ法本発明による式（ｉ）で表される化合物のホスホジエステラーゼＩＶ抑制活性を確証するのに用いたアッセイ法は次の文献に記載されている標準的なアッセイ法である：シリングら、Anal.Biochem．第２１６巻、第１５４頁（１９９４年）；トンプソンおよびストラダ、Adv．Cycl．Nucl．Res．、第８巻、第１１９頁（１９７９年）；グリストウッドおよびオーウェン、Br.J.Pharmacol.、第８７巻、第９１Ｐ頁（１９８６年）。式（ｉ）で表される化合物はこれらのアッセイ法においてホスホジエステラーゼＩＶ−関連疾病状態の処置に有用とみなされているレベルの抑制活性を示した。ヒトの末梢血液単核球細胞（ＰＭＢＣ）におけるＴＮＦ生産に対する式（ｉ）で表される化合物の抑制活性は次のようにして測定した。ＰＭＢＣは採血した鮮血または「バフィコート（Buffy coat）」から標準的手法により調製した。細胞をインヒビターの存在下もしくは不存在下においてＲＰＭＩ１６４０＋１％牛胎児血清中で平板培養した。ＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ）を添加し、培養物を空気９５％／ＣＯ₂５％の雰囲気下、３７℃で２２時間インキュベートした。市販のキットを用いるＥＬＩＳＡによってＴＮＦαに対する上澄みの効果を調べた。皮膚好酸球増加症モデルにおける生体内活性は次の文献に記載されている方法によって測定した：ヘンヴェルら、Br．J．Pharmacol．、第１１１巻、第８１１頁（１９９４年）；Br．J．Phamacol.第１１０巻、第４１６頁（１９９３年）。肺モデルにおける活性は次の文献に記載の方法によって測定した：カロスおよびカロス、Int．Archs．Allergy Appl．Immunol．、第７３巻、第７７頁（１９８４年）；サンジャーら、Br．J．Pharmacol．、第９９巻、第６７９頁（１９９０年）。初期および末期の喘息反応の抑制および気道機能高進の抑制の測定を可能にする別の肺モデルにおける活性はブロードリーらによる次の文献に記載の方法によっておこなった：Pulmonary Pharmacol．、第７巻、第３１１頁（１９９４年）；J．Immunological Methods、第１９０巻、第５1頁（１９９６年）；British J．Pharmacol．、第１１６巻、第２３５１頁（１９９５年）。本発明による化合物はこれらのモデルにおいて活性を示した。略語ＬＰＳ……リポポリサッカリド（内毒素）ＥＬＩＳＡ…固相酵素免疫測定法

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号９６２６８８３．４ (32)優先日平成８年12月24日(1996．12．24) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９７０８０７１．７ (32)優先日平成９年４月22日(1997．4．22) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者モンタナ，ジョン・ゲイリーイギリス、シービー４・４ダブリューイー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロサイエンス・リミテッド

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の一般式（ｉ）で表される化合物または製剤学的に許容され得る該化合物の塩: 式中、ＲはＨ、ハロゲン原子またはアルキルを示し、Ｒ₁は１個もしくは複数個のハロゲン原子によって随意に置換されていてもよいアルコキシ、ＯＨまたはチオアルキルを示し、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は同一もしくは異なっていてもよく、各々Ｈ、Ｒ₇、ＯＲ₁₁ 、ＣＯＲ₇、Ｃ（＝ＮＯＲ₇）Ｒ₇、アルキル−Ｃ（＝ＮＯＲ₇）Ｒ₇、アルキル− Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ₇、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ₇、ハロゲン原子、ＣＦ₃、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｒ₁₁、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＲ₇、ＣＯＮ（Ｒ₇）₂、ＮＲ₉Ｒ₁₀またはＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃（式中、ＮＲ₁₂Ｒ₁₃は１個もしくは複数個のＲ₁₅によって随意に置換されていてもよいヘテロシクロ環を示す）を示し、Ｒ₅はＨ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＲ₁₁またはアルキル（該基はヒドロキシ、アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ₈、ＳＯ₂ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、ＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃、ＣＮ、カルボニル酸素、ＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＯＲ₁₁およびＳ（Ｏ）ｎＲ₁₁から成る群から選択される１個もしくは複数個の基によって随意に置換されていてもよい）を示し、Ｒ₆はアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを示し、Ｒ₅および／またはＲ₆においては、アリール/ヘテロアリール部分は１個もしくは複数個のアルキル−Ｒ₁₄もしくはＲ₁₄によって随意に置換されていてもよく、Ｒ₇は１個もしくは複数個のＲ₁₆によっていずれかの位置が随意に置換されていてもよいＲ₁₁を示し、Ｒ₈はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを示し、Ｒ₉はＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロカルボニルまたはアルキルスルホニルを示し、Ｒ₁₀はＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを示し、Ｒ₁₁はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを示し、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は同一もしくは異なっていてもよく、各々ＨもしくはＲ₁₁を示すか、またはＮＲ₁₂Ｒ₁₃は前記のヘテロシクロ環を示し、Ｒ₁₄は１個もしくは複数個のハロゲン原子によって随意に置換されていてもよいアルコキシもしくはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、チオアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ＣＯ₂Ｒ₈、ＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃、ＳＯ₂ＮＲ₁ ₂ Ｒ₁₃、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＯＲ₁₁、Ｓ（Ｏ）ｎＲ₁₁またはカルボニル酸素を示し、Ｒ₁₅はアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを示し、Ｒ₁₆はアルキル、ＯＨ、ＯＲ₁₁、ＮＲ₉Ｒ₁₀、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｒ₁₁、ＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃またはＣＯＲ₁₁を示し、ｍは１〜２の数を示し、ｎは０〜２の数を示す。２．ＲがＨまたはハロゲン原子である請求項１記載の化合物。３．Ｒ₁が１個もしくは複数個のハロゲン原子によって随意に置換されていてもよいアルコキシである請求項１または２記載の化合物。４．Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄が同一または異なっていてもよく、各々Ｈ、ＣＦ₃、ＣＯＲ₇、Ｃ（＝ＮＯＲ₇）Ｒ₇、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ₇、ＣＮ、Ｒ₇、アルキル−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ₇またはアルキル−Ｃ（＝ＮＯＲ₇）Ｒ₇である請求項１から３いずれかに記載の化合物。５．Ｒ₅がＨ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＲ₁₁ またはアルキルである請求項１から４いずれかに記載の化合物。６．Ｒ₆がアリールアルキルまたはヘテロアリール（アリール部分およびヘテロアリール部分は１個もしくは複数個のアルキル−Ｒ₁₄もしくはＲ₁₄によって随意に置換されていてもよい）である請求項１から５いずれかに記載の化合物。７．ＲがＨであり、Ｒ₁が随意に置換されていてもよいアルコキシであり、Ｒ₂ 、Ｒ₃およびＲ₄が相互に独立してＨ、Ｒ₇またはアルキル−Ｒ₇であり、Ｒ₇がＨ、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アルキルアミノ、ＣＦ₃またはＲ₁₁であり、Ｒ₈がＨ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ₉がシクロアルキルでなく、Ｒ₁₀がシクロアルキルでなく、Ｒ₁₁がシクロアルキルでなく、Ｒ₁₄がアルキル、置換アルコキシ、チオアルキルまたはシクロアルキルでない請求項１記載の化合物。８．８−メトキシキノリン−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メタンスルホニル）スルホンアミドである請求項１記載の化合物。９．８−メトキシキノリン-５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロピル）スルホンアミドである請求項１記載の化合物。１０．鏡像体または鏡像体混合物である請求項１から９いずれかに記載の化合物。１１．請求項１から１０いずれかに記載の化合物および製剤学的に許容され得るキャリヤーもしくは賦形剤を含有する治療用製剤組成物。１２．ホスホジエステラーゼＩＶまたは腫瘍壊死因子の抑制によって調節され得る疾病状態の処置用薬剤を製造するための請求項１から１０いずれかに記載の化合物の使用。１３．疾病状態がホスホジエステラーゼＩＶの作用、好酸球の蓄積または好酸球の作用と関連する病状である請求項１２記載の使用。１４．病状が下記の疾患から選択されるものである請求項１３記載の使用：喘息、慢性気管支炎、慢性気道閉塞疾患、アトピー性皮膚炎、じんま疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、眼の炎症、眼のアレルギー反応、好酸性肉芽腫、乾癬、リューマチ性関節炎、通風性関節炎およびその他の関節炎症状、潰瘍性大腸炎、クローン病、成人呼吸促迫症候群、尿崩症、角膜炎、アトピー性湿疹、脳老衰、多発性梗塞性痴呆、老年性痴呆、パーキンソン病に関連する記憶障害、うつ病、心拍停止、発作および間欠性跛行症。１５．病状が慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎または成人呼吸促迫症候群である請求項１３記載の使用。１６．疾病状態がＴＮＦの抑制によって調節され得るものである請求項１２記載の使用。１７．疾病状態が炎症性疾患または自己免疫性疾患である請求項１６記載の使用。１８．疾病状態が下記の疾患から選択されるものである請求項１７記載の使用；関節の炎症、関節炎、リューマチ性関節炎、リューマチ性脊椎炎、骨関節炎、敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、急性呼吸促迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、肺類肉腫症、喘息、骨呼吸性疾患、再潅流損傷、移植片−宿主疾患、同主移植片拒絶症、マラリア、筋痛症、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ、カヘキシー、ローン病、潰瘍性大腸炎、熱病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、１型真性糖尿病、乾癬、ベチェット病、アナフィラキシー様紫斑病性腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患および白血病。１９．病状または疾病状態が喘息である請求項１４または１８記載の使用。２０．疾病状態が急性促迫症候群、肺炎症性疾患または肺類肉腫症である請求項１８記載の使用。２１．疾病状態が関節の炎症である請求項１８記載の使用。２２．疾病状態が脳疾患（例えば、脳損傷、発作、虚血、ハイチントン病および晩発性運動異常症）である請求項１３または１７記載の使用。２３．疾病状態が酵母感染症または真菌感染症である請求項１６記載の使用。２４．胃保護薬を製造するための請求項１から１０いずれかに記載の化合物の使用。２５．刺激と痛を伴う神経原性炎症性疾患処置用の鎮痛剤、鎮咳剤または抗痛覚過敏剤を製造するための請求項１から１０いずれかに記載の化合物の使用。２６．喘息治療用の他の薬剤（例えば、気管支拡張剤、ステロイドまたはキサンチン）と共に投与する請求項１から１０いずれかに記載の化合物の使用。