JP2000510874A - バルプロン酸ナトリウム塩の固体、非潮解性処方物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 バルプロン酸ナトリウム塩対シクロデキストリンのモル比が１：０．０１から１：０．０９の範囲にある、バルプロン酸ナトリウム塩およびシクロデキストリンを含むかまたはそれらからなる非潮解性処方物。

Description

【発明の詳細な説明】 バルプロン酸ナトリウム塩の固体、非潮解性処方物 本発明は、シクロデキストリンとバルプロン酸ナトリウム塩の非潮解性組成物 からなる固体製薬処方物に関する。これらの処方物は、高バルプロン酸塩含量お よび高められた流動性、よりよい打錠性と湿気に対するより高い安定性を特徴と する。さらに、本発明は改善された造粒および打錠方法を記載する。 発明の背景 バルプロン酸塩は広範な抗てんかん薬および抗痙攣薬である。 バルプロン酸は室温で液体であり、従って固体剤型、例えば経口投与の錠剤の 製造には適さない。バルプロン酸ナトリウム塩は、固体であるが、極めて吸湿性 で、潮解性の物質である。それは既に打錠中に雰囲気から水分を吸収してしまう ので、パンチ(きね)にくっつくような錠剤製造上の問題を引き起こす。 バルプロン酸−バルプロン酸ナトリウム塩１：１複合体（ナトリウムジバルプ ロエックス）がＵＳ５２１２３２６およびＷＯ９６／２３４９１に記載されてい る。それは室温で固体であり、非吸湿性であると記載されている。 潮解性への極端な傾向を除くために、種々な方法が推奨されてきた。ひとつの 可能性は、錠剤の疎水性コーティングである(Ｙａｍａｔｏｇｉ,Ｙａｓｕｋｏ； Ｙｏｓｈｉｎａｇａ，Ｈａｒｕｍｉ；Ｏｋａ，Ｅｉｊｉ；Ｏｈｔａｈａｒａ，Ｓ ｈｕｎｓｕｋｅ；Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｓｙｏｉｃｈｉ；Ｆｕｒｕｎｏ，Ｋａｔ ｓｕｄｈｉ；Ｇｏｍｉｔａ，Ｙｕｔａｋａ，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｃｌｉｎ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９５），４９（３），Ｓ２４５−Ｓ２４７（Ｃｈｅｍ ．Ａｂｓｔｒ．：１２３：２１７６５７））。他の方法は、バルプロン酸のプロ ドラッグのバルプロミド、即ちバルプロン酸の１級アミド、を使用することであ り、それはバルプロン酸またはバルプロン酸ナトリウム塩に比べて製薬的ないく つかの利点を有する固体で、中性で非吸湿性の物質である（Bialer，Meir，Tren ds Med．Chem．'90，Proc．Int．Symp．Med．Che．，11^th（1992），377−81． 編集者：Sarel，Shalom；Mechoulam，Raphael；Agranat，Israel．Publisher：B lackwell，Oxford，UK．）． バルプロン酸ナトリウム塩の造粒により、２％を超える水含量になることが発 明者によって発見された。これは例えば圧縮塊を製造し、その塊を打錠するため に、顆粒をさらに加工するについて大変な技術的問題となる。問題は、パンチに くっつくことであり、打錠機を止めるような下パンチの反発力の上昇である。乾 きすぎた圧縮塊は錠剤のキャッピングになるが、くっつきは減少される。それは バルプロン酸ナトリウム塩を例えば、乳糖と造粒するとき、圧縮塊の絶対的湿度 は、造粒の後うまく打錠されるには２％を超えてはいけないことを意味する。製 造を可能にするには、通常高い技術的努力がなされなければならず、且つ空調の ような高価な装置が相対湿度を低くするために必要である。 さらに、シクロデキストリンとの包接複合体形成がバルプロン酸ナトリウム塩 の潮解性を抑えることができることは公知である（ＪＰ ５６１３３２３６）。 バルプロン酸ナトリウム塩／シクロデキストリン複合体の効果的なモル比は、１ ：０．１から１：２の範囲であることが求められている。しかし、このことは技 術的に可能ではない。なぜならバルプロン酸塩の一日用量は２ｇであり、この用 量に対してβ−シクロデキストリンは１．４ｇから２８ｇが必要となるが、これ はさらに結合剤、流動剤、崩壊剤といった添加剤のような不可避の錠剤成分を考 慮すると、許容できない大きな錠剤になってしまう。 本発明の目的は、潮解性に対しより安定で、高いバルプロン酸ナトリウム塩含 量をもつ製薬処方物に対しおよびそれを製造するための改善された技術的操作上 の特徴をもつ工程に対しより安定性なバルプロン酸ナトリウム塩の固体処方物を 提供することである。 本発明によれば、驚くべきことにシクロデキストリンが、１：０．０１から１ ：０．０９のモル比で，好ましくは１：０．０２から１：０．０５のモル比でバ ルプロン酸ナトリウム塩とシクロデキストリンの組成物を形成することによって バルプロン酸ナトリウム塩の潮解性を減少させることに効果的であることが発見 された。この場合、約２５−５０のバルプロン酸塩分子に対してただ一つのシク ロデキストリン分子が薬剤の潮解性を防ぐためにあればよい。シクロデキストリ ンのこの量は、薬剤を包接するためには十分ではなく、包接複合体形成は検出で きず、シクロデキストリンは固体分散物中で特異な抗潮解性担体としてはたらく 。 本発明によれば、シクロデキストリンのはじめの三つの同族体、即ちα−シク ロデキストリン、β−シクロデキストリンまたはγ−シクロデキストリンを使用 することができる。 本発明の態様において、溶媒蒸留方法が好ましくは水で適用される。バルプロ ン酸ナトリウム塩の他の溶媒（例えば、エタノール、ジメチルスルホキシド）の 使用は制限をうける。なぜなら、毒性で、製造時に環境汚染となる残留溶媒の除 去に特別の注意をしなければならず、一般的にそれらの存在は最終製品において 許されないからである。シクロデキストリンはこれら溶媒の多くのものと包接複 合体を形成するので、最後まで微量分を除去することが困難である。 本発明による固体分散物は、以下の方法によって製造できる。 溶液法： バルプロン酸ナトリウム塩および水溶性シクロデキストリンを水に溶かす。溶 液をよく撹拌し、固体分散物を得るために水を蒸留またはフリーズドライまたは スプレードライによって除く。 懸濁法： バルプロン酸ナトリウム塩を水に溶かし、β−シクロデキストリンを該バルプ ロン酸塩溶液に懸濁する。固体懸濁物を凍結乾燥またはスプレードライによって 得る。 練合法： 成分をよく混合し、次いで水で湿潤し、０−８０℃でよく練り、オーブン中４ ０−１１０℃で乾燥する。 さらに、本発明の固体分散物は、高流動性、打錠性および湿気に対する安定性 を示す改善された技術的性質を有することが発見された。特に湿気に対する安定 性に関して、固体分散物は、絶対水分含量約３−５％で造粒と打錠工程をできる ようにするという特徴を示す。 本発明の利点は、化学量論的比率（即ち、包接複合体を形成することなく）よ りもはるかに少ないシクロデキストリンを使用して、得られた製造物は非潮解性 であり、改善された操作性と加工性を有するということである。高濃度の活性成 分をもつ打錠集塊の流動性が小さくまた打錠機に対する高い粘着性のため、バル プロン酸ナトリウム塩自体は、通常の錠剤製造に際しては、低い相対湿度に空調 し、および／または非粘着性コーティングを有するパンチや他の高価で且つ非標 準的な手段が適用されてはじめて打錠できる。１０−４０重量％程度の低いβ− シクロデキストリン（薬剤のシクロデキストリンの対するモル比が１：０．０１ から１：０．０９当量）を使用して、製造物は、圧縮集塊の３−５％の減量乾燥 があっても、改善された流動性と射出性を有する。 バルプロン酸ナトリウム塩とシクロデキストリンの当モル量で形成される複合 体と対照的に、５０−９０重量％のバルプロン酸ナトリウム塩量を有する剤型が 製造される。通常の１用量の錠剤はバルプロン酸ナトリウム塩３００−６００ｍ ｇを含む。本発明によれば、全重量５００−９５０ｍｇを有する剤型が製造され る。 さらに、固体分散物は直接打錠にも適している。 造粒工程は、標準的な方法、例えば流動層造粒または湿潤造粒によっておこな われる。固体分散物は、ポリビニールピロリドン、シリコンジオキシド、セルロ ースエステル、シクロデキストリン等のような通常の賦形剤と一緒に造粒される 。顆粒は、さらに通常の技術を用いて錠剤に加工され、またさらなる賦形剤とし てシクロデキストリンを含むこともできる。錠剤をさらに腸溶被覆してもよい。 固体分散物を、さらに持続性放出組成物の製造のために使用できる。持続遊離 組成物をＨＰＭＣ、アルギン酸および／またはそれらの塩および／またはユード ラジット（商標）等のポリアクリレートのようなヒドロゲルマトリックスを用い て得、加えて、クエン酸、酒石酸またはコハク酸またはこれらの塩のような製薬 的に許容される有機酸を含むことができる。 以下の実施例をさらに本発明を説明するために挙げる。実施例： 実施例１ バルプロン酸ナトリウム塩１６６ｇ（１モル）およびβ−シクロデキストリン ６０ｇ（水分１４％、０．０４５モル）を配合し、水３０ｍｌを加える。成分を 実験室乳ばちでよく練る。クリーム様製造物を、真空下６０℃で乾燥する。製造 物２０２．３ｇを粉砕して得る。（シクロデキストリンに対する薬剤の重量比は １：０．３１である。）乾燥製造物１ｇをペトリ皿に置き、相対湿度７５％で、 ４０℃２４時間保存する。重量増加によって測定される水分吸収は、バルプロン 酸ナトリウム塩のみの７０％に比べて４８％であった。保存後、製造物は濡れて いるように見えるが、液化しておらず、一方バルプロン酸ナトリウム塩のみまた はβ−シクロデキストリンの代りに乳糖と同じ様な仕方で得られる製造物は液化 する。実施例２ バルプロン酸ナトリウム塩１６６ｇ（１モル）およびβ−シクロデキストリン １２０ｇ（水分１４％、０．０９モル）を配合し、水６０ｍｌを加える。成分を よく練り、製造物を実施例１に記載されるように乾燥および粉砕によって得る。 （シクロデキストリンに対する薬剤の重量比は１：０．６２である。）相対湿度 ７５％で、４０℃２４時間保存後の水分吸収は、バルプロン酸ナトリウム塩のみ およびβ−シクロデキストリンの代りに乳糖と同じ様な仕方で得られる製造物の それぞれ７０％および４７％に比べて３６％であった。後者の二つは液化した。実施例３ バルプロン酸ナトリウム塩１６６ｇ（１モル）およびα−シクロデキストリン ９０ｇ（水分含量＜５％、０．０９モル）を配合し、水２０ｍｌを加える。成分 をよく練り、製造物を実施例１に記載されるように乾燥および粉砕によって得る 。相対湿度７５％で、４０℃２４時間保存後の水分吸収は、バルプロン酸ナトリ ウム塩のみおよびα−シクロデキストリンの代りに乳糖と同じ様な仕方で得られ る製造物のそれぞれ７０％および４７％に比べて４３％であった。後者の二つは 液化した。実施例４ バルプロン酸ナトリウム塩１６６ｇ（１モル）およびγ−シクロデキストリン １２０ｇ（水分含量＜５％、０．０９モル）を配合し、水２０ｍｌを加える。成 分をよく練り、製造物を実施例１に記載されるように乾燥および粉砕によって得 る。相対湿度７５％で、４０℃２４時間保存後の水分吸収は、バルプロン酸ナト リウム塩のみおよびγ−シクロデキストリンの代りに乳糖と同じ様な仕方で得ら れる製造物のそれぞれ７０％および４７％に比べて３０％であった。実施例５ バルプロン酸ナトリウム塩１６６ｇ（１モル）およびβ−シクロデキストリン ６０ｇ（水分含量１４％、０．０４５モル）を配合し、水３００ｍｌを加える。 成分をよく混合する。製造物２１２ｇを凍結乾燥によって得る。相対湿度７５％ で、４０℃２４時間保存後の水分吸収は、バルプロン酸ナトリウム塩のみおよび β−シクロデキストリンの代りに乳糖と同じ様な仕方で得られる製造物のそれぞ れ７０％および５６％に比べて４５％であった。実施例６ 直径１０ｍｍ、重さ０．５ｇの錠剤を実施例１によって得られる製造物から、 さらなる打錠成分なしに直接圧縮によって圧縮する。製造物の圧縮性のみならず 流動性は、バルプロン酸ナトリウム塩およびβ−シクロデキストリンの物理的混 合物のそれらよりかなりよかった。錠剤を相対湿度７５％、４０°で保存した。 バルプロン酸ナトリウム塩／β−シクロデキストリン練合製造物、物理的混合物 およびβ−シクロデキストリンの代りに乳糖と練合して得られる製造物の水分吸 収は、それぞれ３２．９％、３６．３％および５２％であり、最後のものは液化 した。実施例７ バルプロン酸ナトリウム塩３ｋｇ、β−シクロデキストリン０．８３４ｋｇお よびコリドン０．０６６ｋｇを流動層造粒機で造粒した。さらに、顆粒を微細結 晶性セルロース０．３２ｋｇ、乳糖０．６５ｋｇ、二酸化ケイ素０．０２５ｋｇ およびステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤に圧縮した。錠剤を腸溶被覆し た。実施例８ バルプロン酸ナトリウム塩３ｋｇ、β−シクロデキストリン０．４ｋｇおよび コリドン０．０７ｋｇを上記のように造粒した。顆粒を微細結晶性セルロース０ ．３２ｋｇ、乳糖０．３ｋｇ、二酸化ケイ素０．０２５ｋｇ、β−シクロデキス トリン０．５ｋｇおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤に圧縮した。 錠剤を次いで腸溶被覆した。実施例９ バルプロン酸ナトリウム塩３ｋｇ、β−シクロデキストリン１ｋｇ、２ｋｇの マルトース９０ＳＭ１０００００およびコリドン０．４ｋｇを流動層造粒機で造 粒した。顆粒をステアリン酸マグネシウムと一緒に圧縮し、最後にフィルム被覆 する。

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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． バルプロン酸ナトリウム塩対シクロデキストリンのモル比が１：０．０１ から１：０．０９の範囲にある、バルプロン酸ナトリウム塩およびシクロデキス トリンを含むかまたはそれらからなる非潮解性処方物。 ２． バルプロン酸ナトリウム塩対シクロデキストリンのモル比が１：０．０２ から１：０．０５の範囲にあり、好ましくはシクロデキストリンはバルプロン酸 ナトリウム塩との包接体を形成できないモル比である、請求項１に記載の処方物 。 ３． シクロデキストリンがα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン またはγ−シクロデキストリン、特にβ−シクロデキストリンである、請求項１ または２に記載の処方物。 ４． 製薬的に通常の成分、特に結合剤、流動化剤および／または崩壊剤をさら に含む、前記請求項のいずれかに記載の処方物。 ５． −バルプロン酸ナトリウム塩およびシクロデキストリンを水および／また はアルコールの存在下に混合し、 −水溶性および／またはアルコール性溶液をつくり、そして、 −溶液を乾燥に付する、 前記請求項のいずれかに記載の処方物を製造する方法。 ６． −バルプロン酸ナトリウム塩およびシクロデキストリンを水および／また はアルコールの存在下に混合し、 −シクロデキストリンまたは両成分の水溶性および／またはアルコール性分散物 をつくり、そして、 −分散物を乾燥に付する、 前記請求項１から４のいずれかに記載の処方物を製造する方法。 ７． 溶液または分散物が蒸留、真空乾燥、フリーズドライ、凍結乾燥またはス プレードライに付される、請求項５または６に記載の方法。 ８． 請求項１から４のいずれかに記載の処方物を含むまたはそれからなる製薬 製剤。 ９． 請求項８に記載の製剤であって、粉剤、錠剤または顆粒剤として提供され るかまたはカプセルに充填されることを特徴とし、錠剤または顆粒剤は好ましく は絶対含量３−５重量％の水分の存在下に得られる、前記製剤。 １０． バルプロン酸ナトリウム塩の含量が５０−９０重量％である、請求項８ または９に記載の製剤。 １１． 製剤が錠剤、特に請求項１から４のいずれかに記載の処方物と賦形とし ての付加されたシクロデキストリンとから得られる錠剤である、請求項８から１ ０のいずれかに記載の製剤。 １２． 製剤が持続性放出製剤である、請求項８から１１のいずれかに記載の製 剤。 １３． 治療上許容される有機酸および／またはその塩を含む、請求項１２に記 載の製剤。