JP2000511084A - 注入可能な生物活性ガラスのデキストラン懸濁液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は哺乳類、特に人間、の軟部組織または硬い骨の修復のための、生物活性ガラスおよびデキストランから成る新規の注入できる水性懸濁液に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 注入可能な生物活性ガラスのデキストラン懸濁液 発明の背景 形成外科学、耳咽喉科学およびその他の外科学において解剖学的構造(anatomi c structures)を修復(repair)または再構成(reconfigure)するために多種の人工 物質を組織内に注入または配置することは多年の慣行であった。例えば、テフロ ン（ポリテトラフルオロエチレン）粒子が声帯に導入されたし、またさらに最近 では尿管周辺のおよび尿道周辺の組織に種々雑多な結果を伴って導入された。こ の方法と関連する不利な点として、長期進行性の異物反応および微細な粒子と関 連する移動と遠隔塞栓症が挙げられる。かなりの研究がテフロンおよびその他の 従来慣用の人工材料のための代用品を発見するために行われた。 生物活性ガラス(bio-active glasses)は多種の再形成外科技術において骨の代 替材料として使用されてきた。これらのガラスは移植組織の界面に生物活性なリ ン酸カルシウム膜の形成となる移植表面と体液との間の一連のイオン交換反応の 故に硬組織との強い結合を発達させることが示されてきた。Hench et al，J．Bi omed．Mater．Res.，Vol．5，pp.117-141(1971)、およびHench et al，J．Biome d．Mater．Res.，Vol．7，pp.25-42(1973)を参照されたい。生物活性ガラスはま た軟部組織とも固い結合を形成することも示されてきた。Wilson，et al，J．Bi omed．Mater．Res.，Vol．15，pp.805-817(1981);Wilson and Merwin，J．Biome d．Mater．Res.:Applied Bioma-terials，Vol．22，No．A2，pp．159-177(1988) 、およびWilson，Low et al，Biomaterials and Clinical Applications，Ed．B y Pizzoferrato et al，Elsevier Science Publishers B.V.，Amsterdam(1987) を参照されたい。 ある生物活性のおよび生体親和性のガラスおよびガラス−セラミックス、例え ば、米国特許第4,159,358号、第4,234,972号、第4,103,002号、第4,189,325号、 第14,171,544号、第4,775,646号、第4,857,046号および第5,074,916号明細書に 記載のもの（引用によりここに挿入されている）は、ガラスまたはガラス−セラ ミックスと体液との間のイオン交換反応によりその場で発生された生物活性のリ ン酸カルシウム膜から形成されたヒドロキシアパタイトの影響のために、硬組織 （骨）との独特の強力に接着する化学的結合を発達させることを示した。この影 響はガラスまたはガラス−セラミックスの骨表面への強い固着をもたらす。上記 のように、多種のそのようなガラスがいろいろな軟部組織に結合することを示し たが、これらのガラスの数種類は、例外的に薄い（即ち、約1〜3本の繊維の厚さ より大きくない）がそのガラスを付随する不利な副作用なしに軟部組織に接着さ せるコラーゲン膜の形成をもたらすことが判った。 若干の種類のガラスの軟部組織結合を見ることができないのは材料の不適当な 調製および不適当な組織部位、即ち、筋肉、の選択の結果であった。ガラスの移 植が実験期間の間に適当な軟部組織内にうまく固定されるとき、および適当な組 織学的標本が作られるときは、若干のガラスへの軟部組織の接着は確認されかつ 評価されることができる。これらの特定のガラス組成物はまた移植の後にコラー ゲンの薄い（即ち、約１〜３本の繊維の厚さより大きくない）層で都合よくカプ セルに包まれるようになることも判った。 本発明の目的は新規な注入できる組成物および現在使用されている材料と関連 する不利益を受けない硬組織（骨）または軟部組織の解剖学的構造の修復、増強 、構成変更または取り替えのための方法を提供することである。 発明の要約 本発明の第一の態様は、約250μｍより約90μｍまでの粒径を有する生物活性 のおよび生体親和性のガラス微粒子組成物の、約10,000〜約2×10⁶ダルトンの平 均分子量を有するデキストランまたはデキストラン誘導体の水溶液中の均一な懸 濁液および場合により一種以上の保存剤、着色剤、流動促進剤、または懸濁促進 剤を含む動物体内へ外科針を経由して注入されることができる製剤上許容できる 流体組成物である。本発明は特に選択された軟部組織および／または硬組織（骨 ）の解剖学的構造の修復、取り替え、構成変更、再形成または増強のために適合 されている。懸濁液中の微粒子ガラスの水溶液に対する比率は、その流体組成物 が注入の間および、注入の後、遭遇する圧力の下で均一にとどまるようになって いる。デキストランは終始吸収されて、微粒子ガラスは選択された解剖学的構造 に 留まり、そしてその微粒子表面全体を解剖学的構造において軟部組織および／ま たは硬組織（骨）と均一に結合して解剖学的な完全の状態を与える。 第二の態様は、患者の軟部組織および／または硬組織（骨）の中へ第一の態様 の流体組成物を注入することから成るそれを必要とする患者の選択された軟部組 織および／または硬組織（骨）の解剖学的構造の構成変更、再形成または増強で ある。 発明の詳細な説明 ここで使用されるとき用語「流体」はすべての流動するかつ注入できる組成物 を意味し、そして時には「ペースト」と呼ばれる高度に粘性の組成物を含む。 ここで使用されるとき、用語「動物」は人間を含む哺乳類を意味する。別に指 定されなければ、用語「患者」は人間の患者を意味する。 ここで使用されるとき用語「製剤上許容できる」はある製剤組成物の他の成分 と相容性がありかつその受領者に有害でない技術および手段と一致する。 用語「外科針」は選択された解剖学的構造中に本発明の流体組成物を供給する ために適合するすべての針を意味する。 用語「解剖学的構造」は動物の体内の硬組織（骨）および/または軟部組織か ら成るすべての部位または位置のことを言う。 用語「解剖学的完全状態」は本発明の組成物の微粒子ガラスのそれとの結合の 後の特定の解剖学的構造の望みの大きさ、形または相対的配置のことを言う。 用語「均一な」はここで使用されるとき、（1）動物体内に注入されたとき一 つ以上の成分の優先的な排出を受けない、および（2）長期間放置されるときそ の混合物の一つ以上の成分の分離を受けない、すべての組成物を含むことを意図 されている。 本発明の方法に従って処理できる解剖学的構造は、声帯、尿道周囲組織、尿管 周囲組織、上顎骨、下顎骨、側頭下顎の結合、顎、頬骨弓、鼻、耳、歯根管、歯 髄被覆、歯科修復、骨内の欠陥、椎骨腔、関節結合、尿道、および皮下のおよび 皮内の軟部組織を含むが、これらに限定されない。 上記の本発明の背景の議論において特に言及されたように、生物活性および生 体親和性の材料、特にセラミックスおよびガラス材料は医学において骨および軟 部組織の修復に役立つことが知られている。この技術はIntroduction to Biocer amics，Ed.，L.L．Hench and J．Wilson，特にchapter 1，World Scientific，L ondon(1993)に広範にわたり論じられている。本発明に使用される生物活性ガラ ス材料は次の基準において選択された。すなわち、それらは （ａ）動物体に注入するとガラス／軟部組織にコラーゲンの薄い層から成る強 力な接着結合を形成すること、 （ｂ）約１〜３本の繊維の厚さより大きくないコラーゲンの層から成る強力な 接着結合を形成すること、 （ｃ）動物体に注入の後に生物活性な表面への化学的および機械的結合により 付着したコラーゲン層によりカプセルに包まれたようになること、 （ｄ）動物体に注入の後に過剰の癲痕組織、巨大細胞または急性炎症細胞の形 成に寄与しないこと、および永く続く異物反応をおこさないこと、 などである。 一般に、次の重量百分率組成を有する生物活性および生体親和性のガラスは本 発明の微粒子ガラス成分として使用されるとき満足な結果を与えることが判った 。 成分 モル百分率 SiO₂ 40‐86 CaO 15‐46 Na₂O 0‐35 P₂O₆ 1−8 CaF₂ 0‐25 B₂O₃ 0‐10 本発明に使用される生物活性の微粒子ガラスは当業界の方法、例えば、米国特 許第4,159,358号、第4,234,972号、第4,103,002号、第4,189,325号、第54,171,5 44号、第4,775,646号、第4,857,046号および第5,074,916号明細書に教示されて いるような方法に従って製造されてもよい。例えば、原料（例えば、SiO₂、CaO 、Na₂O、およびP₂O₆、はNalgene（商標）プラスチック容器中においてボールミ ル上で4時間混合される。その混合物はそれから白金ルツボ中で1350℃において 溶融されてから24時間均質化される。溶融ガラスは蒸留された、脱イオン 水の中に注入されてガラスフリットを生ずる。そのフリットは乳鉢と乳棒で粉砕 されてから要求された粒径範囲を生み出すためにASTM篩を通過させられる。 45メッシュASTM標準(355μｍ)より大きい粒子は、かなりの量によりペースト 中のガラス粉末の容積を不当に減ずることなしには16ゲージ針を通して注入され ることができない。目的は注入当たりできるだけ多量の粒子を送り出すことであ るから、粒径の実用的上限は約355μｍである。 90μｍより小さい粒子は生体内で大食細胞の攻撃を受ける。目的は注入あたり 最大数の粒子を組織内に保持することであるから、これにより粒径の下限を約90 μｍに設定する。 以下の生物活性ガラスの組成はUS Biomaterials，One Progress Boulvard，♯ 23，Alauchua，Florida，32615に認可された商標"Bioglass"により知られていて 、特に良好な結果を出すことが判ったので、それ故特に好ましい。 デキストランはD−グルコースの多糖類であり、ロイコノストク・メセンテロ イド(Leuconostoc mesenteroides)およびL−デキストラニクム(L-dextranic-um) バクテリアにより商業生産されている。デキストランは血漿代用品および血液増 量剤として従来広く使用されており、そして完全に生体親和性であると考えられ ておりかつ代謝可能である。デキストランは4,000〜40,000,000ダルトンまでい ろいろな広い範囲の平均分子量で入手でき、そして分子量に依存して2〜20日間 生体内での再吸収速度が変わる。デキストラン誘導体、例えば、デキストランリ ン酸塩および硫酸塩、を生物活性ガラスと共に使用することもまた本発明の 範囲内にある。 本発明において有用なデキストランおよびデキストラン誘導体は約10,000〜約 2×10⁶ダルトンの、好ましくは約35,000〜約150,000、そして最も好ましくは約7 4,000ダルトンの、範囲内に分子量を有する。 生物活性ガラス、デキストランまたはデキストラン誘導体、および滅菌脱イオ ン水に加えて、本発明の組成物は、場合により、その性能を改良しかつその保存 寿命を延ばすために製薬業界において使用される添加剤を含む。それらの添加剤 の例は保存剤、着色剤、流動促進剤、および懸濁促進剤を含むが、これらに限定 されない。 本発明の流体組成物はデキストランを水（好ましくは滅菌および脱イオンされ た）の中に溶解させて注入のために適する粘性溶液を作ることにより便利に調製 されることができよう。デキストランの水に対する比率はデキストランの分子量 により変わるであろうが、100mLの水に対して約50g〜約150gのデキストランの範 囲内にあるであろう。その粘性のデキストラン水溶液は生物活性ガラス粒子と約 35:65〜約65:35重量％の比率で混合されて注入できる流体を形成する。 粘度、従って注入可能度、はガラス対デキストランの比率の関数であるから、 この比率は用途および医療実施者の好みに従って変わるであろう。この流体組成 物は約120℃〜135℃で少なくとも約30〜約60分間加熱することにより滅菌され、 滅菌条件下で冷却され、それから滅菌条件下で貯蔵される。かくして調製された 流体組成物は数種の粘度で市販されてもよい。さらに、その流体は用途および医 療実施者の好みに従って希釈されることができる。 本発明の流体組成物は標準の医療用注射器および針（16〜22ゲージが代表的で ある）を使用して患者の皮膚の下に修復または増強の必要のある軟部組織または 骨の区域の中へ注入されることができよう。注入される量は患者を治療する医療 実施者の職業的判断に従う。注入の後、デキストランまたはデキストラン誘導体 は劣化し始め、そして食菌作用によりその部位から除去されるであろう。劣化と 除去はデキストランの分子量に依存して約2〜20日間に本質的に完了するであろ う。すなわち、より低い分子量のデキストランはより高い分子量のデキストラン よりも速く劣化する。生物活性ガラス粒子は軟部組織部位に結合して、その組織 の永続する増強を生み出す。硬組織部位内でガラスの粒子は、存在する骨と反応 して結合し、そしてその部位に侵入する新しい骨の形成を誘導する。 次の例は本発明の例示として提供されるものであってその限定として解釈され てはならない。 例 １ 平均分子量約74,000〜約35,000ダルトンのデキストラン3.5gを注入用の脱イオ ン水5.0mLの中に攪拌して粘性の溶液を作る。このデキストラン溶液(5.0mL)をそ れから5.0ccの約125μｍ〜約106μｍの粒径を有するBioglass(商標)組成物45S5 と混合して均一なコンシステンシーの60:40（デキストラン：生物活性ガラス） 懸濁液を作る。この懸濁液を125℃に30分間加熱することにより滅菌し、冷却さ せてから病原体を含まない環境内に貯蔵する。その無菌懸濁液を35mm、18ゲージ の針を付けた無菌の3cc注射器に充填して（無菌条件を維持して）、マウスの皮 下の軟部組織に注入する。 例 ２ 例１と同様にして注入可能な懸濁液を調製するが、但し貯蔵する前に、ベンジ ルアルコールを0.05重量％の割合で保存剤として無菌条件下に加える。 例 ３ 例１と同様にして注入可能な懸濁液を調製するが、但し生物活性ガラスの組成 物はBioglass 52S4.6である。 例 ４ 注入可能な媒体としてのデキストランの評価が一連の異なる分子量のデキスト ラン（Sigma Scientific，St．Louis，Mo.により供給された74,000，150,000お よび2,000,000ダルトン）および望みの粘度を達成するための脱イオン水(DI)を 注入することにより遂行された。この溶液は次にBioglass（商標）45S5粒子と混 合されてから、1ccツベルクリン注射器を使用して18ゲージ針を通して10回ガラ ス顕微鏡スライドの上に注射された。 次の表は注入可能なシステムのためのデキストランの評価結果を要約している 。 これらの結果は、74,000ダルトンのデキストラン(5.0ccの脱イオン水中3.5g) と50容量％充填のガラス粒子は18ゲージ針を通して注人できることを示す。この 同じ混合物は同じ50容量％充填のガラス粒子と共に19ゲージ針を通して信頼でき る程に注入することができなかった。19ゲージ針を通しての注入は前に示された ようにグリセリンとハイラン(hylan)両者との同様な混合物により可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ウエスト，ジョン，ケイ. アメリカ合衆国32605 フロリダ州ゲイン ズビル，エヌ．ダブリュ．フォーティセブ ンス ストリート 1931 (72)発明者 ラトール，ガイ アメリカ合衆国32606 フロリダ州ゲイン ズビル，エヌ．ダブリュ．シックスティス テラス 4416 (72)発明者 ウィルソン，ジューン イギリス国 エヌダブリュ 16ビーエイ ロンドン，グレントワース ストリート, クラレンス ゲイト ガーデンズ 38 (72)発明者 トレキ，ウィリアム，ザ サード アメリカ合衆国32606 フロリダ州ゲイン ズビル，エス．ダブリュ．フォーティセブ ンス ウェイ 4632 (72)発明者 バッチ，クリストファー アメリカ合衆国32606 フロリダ州ゲイン ズビル，エヌ．ダブリュ．フォーティス ストリート 3733

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １.選択された軟部組織および／または硬組織（骨）の解剖学的構造の修復、 取り替え、構成変更、再形成または増強のため特に適合した製剤上許容できる流 体組成物であり、約250μｍより約90μｍまでの粒径を有する生物活性のおよび 生体親和性のガラス微粒子組成物の、約10,000〜約2×10⁶ダルトンの平均分子量 を有するデキストランまたはデキストラン誘導体の水溶液中の均一な懸濁液を含 み、場合により、一種以上の保存剤、着色剤、流動促進剤、または懸濁促進剤を 含む、動物体内へ外科針を経由して注入されることができる前記の製剤上許容で きる流体組成物。 ２.該生物活性ガラスが次の組成、 成分 モル百分率 SiO₂ 40‐86 CaO 15‐46 Na₂O 0‐35 P₂O₆ 1‐8 CaF₂ 0‐25 B₂O₃ 0‐10 を有する請求項１に記載の流体組成物。 ３.約250μｍより約90μｍまでの粒径を有する生物活性のおよび生体親和性の ガラス微粒子組成物の、約10,000〜約2×10⁶ダルトンの平均分子量を有するデキ ストランまたはデキストラン誘導体の水溶液中の均一な懸濁液、および場合によ り一種以上の保存剤、着色剤、流動促進剤、または懸濁促進剤を患者の前記の軟 部組織および／または硬組織（骨）へ注入することからなる、それを必要とする 患者の選択された軟部組織および／または硬組織（骨）の解剖学的構造の修復、 取り替え、構成変更、再形成または増強をする方法。