JP2000511530A - 高眼圧処置用の医薬としてのシクロペンタン（エン）酸，２―アルケニル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、眼圧降下剤としての、ω鎖修飾プロスタグランジンの使用に関する。本発明に従って使用する誘導体は、式Ｉ： ［式中、ハッチングした線は、その結合がα結合であることを意味し；波線は、その結合がαまたはβ結合であることを意味し；破線は、その結合が二重結合または一重結合であることを意味し；Ｘは−ＯＲおよび−Ｎ(Ｒ₂)から成る群から選択する基であり；Ｙは＝Ｏまたは２個の水素基であり、ＸがＯＨの場合、Ｙは２個の水素基であり；Ｒは水素または炭素数６までの低級アルキル基であり；Ｒ¹は＝Ｏまたはヒドロキシであり；ｍは０、２、４または６であり、波線がβ結合を意味する場合、ｍは４ではなく；ｎは０、２、４または６であり；ｘおよびｙは０または１であり、ｙが０の場合ｘは１であり、ｘが０の場合ｙは１である。］で示される化合物、または式Ｉで示される化合物の９、１１および／または１５エステル誘導体（例えばＣ₁〜Ｃ₆アルキルエステル誘導体）；あるいは薬学的に許容し得るそれらの塩である。

Description

【発明の詳細な説明】 高眼圧処置用の医薬としてのシクロペンタン(エン)酸,２−アルケニル誘導体 １．発明の分野 本発明は、１位にヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノおよびアミド置換基を 有するシクロペンタンヘプテン酸,２−アルケニルまたはアルキル誘導体（この アルキルまたはアルケニルは、ヒドロキシまたはオキソ置換基を有する）、例え ば、シクロペンタンヘプテン酸,２−アルケニルの１−ＯＨ誘導体に関する。そ のような化合物は、有効な眼圧降下剤であり、緑内障の処置に特に適当である。 発明の背景 ２．発明の説明 眼圧降下剤は、多様な高眼圧症状、例えば術後およびレーザートラベクレクト ミー後の高眼圧や、緑内障の処置において、並びに術前の補助薬として有用であ る。 緑内障は、眼圧の上昇により特徴付けられる眼疾患である。緑内障は、その病 因により、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人の原発性緑 内障(先天性緑内障)は、開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の閉 塞隅角緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大し た白内障のような既存の眼疾患から生じる。 原発性緑内障の原因は、未だ解明されていない。その眼圧上昇は、房水流出遮 断による。慢性開放隅角緑内障においては、前房およびその解剖学的構造は正常 に見えるが、房水の排出は妨げられる。急性または慢性の閉塞隅角緑内障におい ては、前房が浅く、透過角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の小柱網を閉塞し 得る。瞳孔の拡張により、虹彩根部が隅角に対して前方に押され、および瞳孔ブ ロックを起こして、病状を急進し得る。前房隅角の狭い眼は、種々の重篤度の急 性閉塞隅角緑内障に患る素因を有する。 続発性緑内障は、後房から前房、次いでシュレンム管への房水の流れのいかな る妨害によっても起こる。前房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後 癒着を起こすことにより房水排出を妨げ得、排液路を滲出物で閉塞し得る。他の 通常の原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術 操作および眼内出血である。 すべての種類を考慮すると、緑内障は、４０歳を超えるすべての人の約２％に 起こり、視力が急速に損われるまで何年間も無症候性であり得る。手術が指示さ れない場合、局所用β−アドレナリン受容体拮抗剤が、従来、緑内障処置薬物と して選択されている。 ある種のエイコサノイドおよびその誘導体は、眼圧降下活性を有することが報 告されており、緑内障処置に使用することが推奨されている。エイコサノイドお よび誘導体は、プロスタグランジンおよびその誘導体のような、多くの生物学的 に重要な化合物を包含する。プロスタグランジンは、下記式で示されるプロスタ ン酸の誘導体であるといえる： プロスタン酸骨格の脂環上の構造および置換基によって、様々な種類のプロス タグランジンが知られている。更なる分類は、側鎖中の不飽和結合数に基づいて なされ、プロスタグランジンの種類の後に数字で示され［例えば、プロスタグラ ンジンＥ₁（ＰＧＥ₁）、プロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）］、また、脂環上の 置換基の配置に基づいてもなされ、αまたはβで示される［例えば、プロスタグ ランジンＦ_{2 α}（ＰＧＦ_{2 α}）］。 プロスタグランジンはかつて、有効な眼圧上昇剤であると見なされていた；し かし、過去１０年間に蓄積された証拠によると、いくつかのプロスタグランジン は非常に有効な眼圧降下剤であり、緑内障の長期処置に好適であることがわかっ た（例えば、Bito，L．Z．，Biological Protection with Prostaglandins， Cohen，M．M．編，Boca Raton，Fla，CRC Press Inc．，１９８５，第２３１〜２５２頁；並びにBito，L．Z．，Applied Pharmac ology in the Medical Treatment of Glaucomas，Drance，S．M．およびN eufeld，A．H．編，New York，Grune ＆ Stratton，１９８４，第４７７〜５ ０５頁参照）。そのようなプロスタグランジンは、ＰＧＦ_{2 α}、ＰＧＦ_{1 α}ＰＧＥ₂ 、およびそれらの脂溶性エステル(例えば、１−イソプロピルエステルのような Ｃ₁−Ｃ₂アルキルエステル)を包含する。 プロスタグランジンによる眼圧降下の詳しいメカニズムは未だわかっていない が、実験結果により、ブドウ膜強膜流出の増加によるものであることが示された ［Nilssonら，Invest．Ophthalmol．Vis．Sci．２８(suppl)，２８４(１９８７) ］。 ＰＧＦ_{2 α}のイソプロピルエステルは、親化合物よりもはるかに大きい降圧活 性を有することがわかっている。これは、角膜透過性がより高いことによると考 えられる。１９８７年にこの化合物は、「かつて報告されたうちで最も強力な眼 圧降下剤」であると文献に記載された[例えば、Bito，Ｌ．Ｚ．，Arch．Ophthalm ol．，１０５、１０３６(１９８７)、およびSieboldら，Prodrug５、３(１９８ ９)参照]。 プロスタグランジンは顕著な眼内副作用を持たないと考えられるが、眼表面( 結膜)充血および異物感は、ヒトの眼に対するそのような化合物(とりわけＰＧＦ_{2 α} およびそのプロドラッグ、例えば１−イソプロピルエステル)の局所適用に伴 って起こる。高眼圧を伴う症状（例えば緑内障）の処置におけるプロスタグラン ジンの臨床的使用可能性は、上記のような副作用の故に非常に制限されている。 Allergan，Inc．に譲渡された一連の同時係属米国特許出願において、眼圧降 下活性が高く、副作用は無い、または実質的に副作用の無いプロスタグランジン エステルが開示されている。同時係属米国特許出願第３８６８３５号(１９８９ 年７月２７日出願)は、ある種の１１−アシル−プロスタグランジン、例えば１ １−ピバロイル、１１−アセチル、１１−イソブチリル、１１−バレリル、およ び１１−イソバレリルＰＧＦ_{2 α}に関する。同時係属米国特許出願第３５７３９ ４号(１９８９年５月２５日出願)には、眼圧降下作用を有する１５−アシルプ ロスタグランジンが開示されている。同様に、プロスタグランジンの１１，１５ −、９，１５−および９，１１−ジエステル、例えば１１，１５−ジピバロイル ＰＧＦ_{2 α}も、眼圧降下活性を有することが知られている。同時係属米国特許出 願第３８５６４５号、第３８６３１２号、および第３８５８３４号（いずれも１ ９８９年７月２７日出願）参照。上記特許出願の開示を、特に引用により本発明 の一部とする。 発明の概要 本発明は、高眼圧を処置する方法であつて、式Ｉ： ［式中、ハッチングした線は、その結合がα結合であることを意味し；波線は、 その結合がαまたはβ結合であることを意味し；破線は、その結合が二重結合ま たは一重結合であることを意味し；Ｘは−ＯＲおよび−Ｎ(Ｒ₂)から成る群から 選択する基であり；Ｙは＝Ｏまたは２個の水素基であり、ＸがＯＨの場合、Ｙは ２個の水素基であり；Ｒは水素または炭素数６までの低級アルキル基であり；Ｒ¹ は＝Ｏまたはヒドロキシであり；ｍは０、２、４または６であり、波線がβ結 合を意味する場合、ｍは４ではなく；ｎは０、２、４または６であり；ｘおよび ｙは０または１であり、ｙが０の場合ｘは１であり、ｘが０の場合ｙは１である 。］ で示される化合物、または式Ｉで示される化合物の９、１１および／または１５ エステル誘導体（例えばＣ₁〜Ｃ₆アルキルエステル誘導体）；あるいは薬学的に 許容し得るそれらの塩の処置有効量を、眼圧の高い哺乳動物に投与することを含 んで成る方法に関する。 本発明は更に、式Ｉ[式中、記号は前記と同意義である。]で示される化合物ま たは薬学的に許容し得るその塩の処置有効量を、眼科学的に許容し得る無毒性液 体賦形剤と共に含有し、計量適用に適当な容器に充填された眼用溶液にも関する 。 本発明は更に、 内容物を計量された形態でディスペンスするのに適当な容器；および その中に充填された、前記のような眼用溶液 を含んで成る薬剤生成物にも関する。 図面の簡単な説明 図１は、実施例１〜４の化合物の合成を示す図式である。 図２は、実施例５〜８の化合物の合成を示す図式である。 図３は、実施例９〜１２の化合物の合成を示す図式である。 発明の詳細な説明 本発明は、シクロペンタン(エン)酸,２−アルケニル誘導体の、処置剤（例え ば眼圧降下剤）としての使用に関する。本発明に従って使用する化合物は、式Ｉ ： ［式中、置換基および記号は前記と同意義である。］ で示される。前記のように、１３および１４位の炭素間（Ｃ−１３）、並びに１ ７および１８位の炭素間（Ｃ−１７）の結合における破線は、その結合が一重ま たは二重結合であることを意味する。二重結合は、シスまたはトランス結合であ り得る。Ｃ−１３またはＣ−１７において２本の実線を用いる場合は、その二重 結合の配置を特定して示す。 好ましい本発明の化合物群は、式II：で示される化合物を包含する。 他の好ましい化合物群は、式III： で示される化合物を包含する。 上記式中、置換基および記号は前記と同意義である。 本発明の上記化合物は、当分野で知られている方法によって、または後述の実 施例に示すように合成し得る。第一級アルコールは、対応するプロスタグランジ ン化合物の１−カルボキシル基を還元することによって、好都合に合成し得る。 アミドは、対応するプロスタグランジン化合物の１−カルボキシル基をアミド化 することによって合成し得る。通例、還元は、カルボン酸からアルコールへの変 換に従来用いられている化学還元剤によって行い得る。化学還元剤は、水素化物 、例えば水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムを 包含するが、それらに限定されない。還元を行うための別法においては、プロス タグランジン酸を対応する１−エステルに変換した後、生成した１−エステルを 化学的還元によって還元し得る。プロスタグランジン化合物のエステル化および 還元方法は、後述の実施例に記載する。 ９、１１および１５位のいずれかに存在するヒドロキシル基を、当分野で知ら れた保護基によって、還元から保護する。 第二級および第三級アルコールは通例、対応する第一級アルコールを酸化して アルデヒドまたはケトンとした後、適当なグリニヤール試薬と反応させることに よって合成する。このような反応は、有機化学においてよく知られている。 式Ｉで示される化合物の好ましい一群においては、９、１１および／または１ ５位のヒドロキシル基がエステル化されている。１１−エステル、１５−エステ ル、１１,１５−、９,１５−および９,１１−ジエステルが特に好ましい。これ らの位置のエステル化は、適当な保護を行って１−カルボキシル基を還元した後 に行い得る。 本発明の上記エステルは、様々なアシル置換基を有し得る。化合物Ｉのエステ ルにおいて、エステル部分は、炭素数１〜２０の非環式炭化水素基を含み得、好 ましくは、炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニルまたはアル キニル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルなど、または それらの異性体；ビニル、プロペニルなど）である。上記炭化水素鎖の最も好ま しいものは、−ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)₃ＣＨ₃、−ＣＨ(ＣＨ₃)₂または−Ｃ(ＣＨ₃)₃で ある。 また、エステル部分は、環式成分(好ましくは炭素数３〜７の飽和または不飽 和環)；または芳香環もしくは複素環（好ましくは炭素数５〜１０で、ヘテロ原 子を有する場合は、ヘテロ原子として酸素、窒素またはイオウを有する）を有し 得る。すなわち、エステル部分は、フェニル、チエニル、ピリジルもしくはフリ ル、またはそのモノもしくはジ置換ハロ(例えばフルオロまたはクロロ)またはＣ₁ 〜Ｃ₃アルキル誘導体であり得る。 下記例示化合物を、本発明の方法において使用し得る： ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(６−ヒドロキシ−２Ｅ−オクテニル)シ クロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール、 ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−４Ｅ−デセニル)シク ロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール、 ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(１０−ヒドロキシ−６Ｅ−ドデセニル) シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール、 ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(１２−ヒドロキシ−８Ｅ−テトラデセ ニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール、 ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(２−ヒドロキシブチル)シクロペンチル ]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール、 ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシヘキシル)シクロペンチ ル]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール、 ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシデシル)シクロペンチル ]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール、 ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシデシル)シクロペンチル ]−５Ｚ−へプテンアミン、 ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシデシル)シクロペンチル ]−５Ｚ−へプテンアミド、 Ｎ−メチル−７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシデシル)シ クロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド。 薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を保持し、被投与体および投与を行 う環境に対して不都合な影響を及ぼさないいずれの塩であってもよい。例えばナ トリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛のような無機イオン との塩が、特に好ましい。 薬剤組成物は、少なくとも１種の本発明化合物または薬学的に許容し得るその 塩の処置有効量を活性成分として、眼科学的に許容し得る通常の薬剤賦形剤と組 み合わせることによって、および眼への局所適用に適当な単位用量形態を形成す ることによって調製し得る。処置有効量は通例、液体製剤中約０.０００１〜５ ％(w／v)、好ましくは約０.００１〜１.０％(w／v)である。 眼科的な適用のためには、主な賦形剤として生理食塩液を用いて溶液を調製す ることが好ましい。そのような眼用溶液のｐＨは、適当な緩衝系によって６.５ 〜７.２に保つことが好ましい。このような製剤は、薬学的に許容し得る通常の 保 存剤、安定剤および界面活性剤をも含有し得る。 本発明の薬剤組成物中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム 、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀 を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例え ば、Tween ８０である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の好ましい賦形剤 を使用し得る。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリ ドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチル セルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水を包含するが、これらに 限定されるものではない。 必要に応じて、または好都合に、浸透圧調整剤を添加し得る。浸透圧調整剤は 、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン を包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科学的に許容し得る他の適 当な浸透圧調整剤も使用し得る。 眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、ｐＨ調整のためにどのよう な緩衝剤および手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸および ホウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のｐＨを調整するために、必要に応じて酸また は塩基を使用し得る。 同様に、本発明において使用するための眼科学的に許容し得る抗酸化剤は、メ タ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒ ドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに 限定されるものではない。 本発明の眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート剤である。好ましいキ レート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合 わせて他のキレート剤も使用し得る。 上記成分は通例、次のような量で使用する：成分 量(％w／v) 活性成分 約０.００１〜５ 保存剤 ０〜０.１０ 賦形剤 ０〜４０ 浸透圧調整剤 ０〜１０ 緩衝剤 ０.０１〜１０ ｐＨ調整剤 q.s.(ｐＨ４.５〜７.５) 抗酸化剤 必要量 界面活性剤 必要量 精製水 必要量(１００％とする) 本発明の活性化合物の実際の用量は、化合物によって、および処置する症状に よって異なる。当業者はその知識の範囲内で、適当な用量を選択することができ る。 本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態( 例えばドロッパー付き容器)に充填することが好都合である。滴下適用に適した 容器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、溶液を通例約 ０.５〜１５ml収容する。 以下の実施例によって本発明を制限することなく更に説明する。 実施例１ 化合物 ［式中、ＴＨＰはテトラヒドロピランを表す。］ をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、ＮａＨの存在下に、 ［式中、ｎは０または２、４もしくは６の整数である。］ と反応させて、エノンを得る。 実施例２ 実施例１で得たエノン（０．２４５ミリモル）を、ベンゼン／水（１：１）混 合物（６.０ml）中で、Aliquot ３３６（０.０７４ミリモル）、Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₄(２ .２０９ミリモル)、ＮａＨＣＯ₃（４.４１９ミリモル）と、７５℃で１.５時間 反応させる。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、 Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗う。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濾液を減圧 下に濃縮する。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）混合物を用いるフラッシュカラ ムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）により精製して、ケトン（収率８３％）を得る 。 実施例３ メタノール（ＭｅＯＨ）（３.０ml）中の実施例２のケトン（０.３７５ミリモ ル）の溶液に、テトラヒドリドホウ酸ナトリウム（０.３７５ミリモル）を加え 、０℃に冷却する。３０分後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で反応を停止し、室温に昇 温させる。混合物をエチルエーテル（Ｅｔ₂Ｏ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ₂で 乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望のアルコールを得る。 実施例４ 実施例３の残渣（所望のアルコールを含有する）を、メタノール（ＭｅＯＨ） （３.０ml）で希釈し、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴｓ）(０ .３６２ミリモル)を加える。４５℃に１６時間加熱後、反応混合物を減圧下に濃 縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ−ＨＣ１、飽和Ｎａ₂ＨＣＯ₃水溶液、ブライン で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ン（２：１）混合物、次いで１００％ＥｔＯＡｃを用いるＦＣＣにより精製して 、トリオール混合物を収率８３％で得る。 このトリオールの無水Ｅｔ₂Ｏ溶液を０℃に冷却したものに、水素化ホウ素リ チウム（０.３０ミリモル）を加えた。１時間後、反応混合物を２３℃に昇温し 、１２時間攪拌を続けた。１Ｎ−ＮａＯＨで反応を停止し、０.５時間撹拌し、 ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し 、濾過し、減圧下に濃縮した。１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上での ＦＣＣにより精製して、テトラオール（６４％）を得た。 実施例５〜８ 実施例１における飽和ホスホネートの代わりに を用い、実施例１〜４の手順にしたがって、次の化合物を得る。および 実施例９および１０ 実施例３または実施例７のエステル（０.１２６ミリモル）および塩化アンモ ニウム（２.５１ミリモル）を含有する管にアンモニアガスを圧入して、総容量 ４.５m1とする。次いで、管を６５〜７０℃に４８時間加熱し、−７０℃に冷却 し、開放し、放置してゆっくりと室温に昇温させる。残渣を水に溶解し、ＥｔＯ Ａｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾 過し、減圧下に濃縮する。１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（ ９：１）を用いるＦＣＣにより精製して、アミド（収率５４％）を得る。または ［式中、ＲはそれぞれＨである。］ ＮＨ₃および／またはＮＨ₄Ｃｌの代わりに、第三級低級アルキルアミンおよび ／または第四級クロリドを用いて、対応する１−Ｎ−低級アルキルアミドを得る 。 実施例１１および１２ 実施例９および１０のいずれかのアミド（０.１８３ミリモル）のＴＨＦ（２. ０ml）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）(０.１８ミリモル)で２ ３℃で処理する。２４時間後、２Ｎ−ＮａＯＨで反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽 出する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。ＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（６：１：０.１)を用いるＦＣＣにより精製して、アミ ン（収率２６％）を得る。 眼圧に対する本発明化合物の効果を、次のようにして調べる： ０.１重量％ポリソルベート８０および１０ｍＭ ＴＲＩＳ塩基を含有する賦 形剤中、化合物を０.０１および０.１重量％の濃度とする。その溶液をイヌの眼 表面に、２５μｌ投与し、他方の眼には対照として賦形剤を投与する。圧平空気 眼圧測定法により、眼圧を測定する。イヌの眼圧測定は、薬物投与直前および６ 時間後に行う。 実施例１〜１２の化合物を試験すると、それらが賦形剤と比較して眼圧を降下 することがわかる。 以上の記載は、本発明の実施に使用し得る特定の方法および組成物を詳細に説 明したもので、好ましい態様を示すものである。しかし、同様の方法で所望の薬 理学的性質を有する他の化合物をも合成し得ること、および開示された化合物は 、異なる出発物質から異なる化学反応によっても合成し得ることは、当業者には 明らかである。同様に、異なる薬剤組成物を調製し、使用して、実質的に同様の 結果を得ることもできる。すなわち、以上の説明は詳細であり得るが、本発明の 範囲を制限するものと解釈すべきではなく、本発明の範囲は、以下の請求の範囲 によってのみ制限される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チャン，ミン・エフ アメリカ合衆国92024カリフォルニア州エ ンシニタス、オーチャード・ウッド・ロー ド1642番 (72)発明者 ウッドワード，デイビッド・エフ アメリカ合衆国92630カリフォルニア州レ イク・フォレスト、チューリップ23152番 (72)発明者 バーク，ロバート・エム アメリカ合衆国92651カリフォルニア州ラ グーナ・ビーチ、セリトス・アベニュー 1337番 (72)発明者 ガク，トッド・エス アメリカ合衆国92627カリフォルニア州コ スタ・メサ、グレンイーグルズ・テラス 1161番 (72)発明者 アンドリューズ，スティーブン・ダブリュ ー アメリカ合衆国92688カリフォルニア州ラ ンチョ・サンタ・マルガリータ、カリェ・ ガサポ20番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．高眼圧を処置する方法であって、式Ｉ： ［式中、ハッチングした線は、その結合がα結合であることを意味し；波線は、 その結合がαまたはβ結合であることを意味し；破線は、その結合が二重結合ま たは一重結合であることを意味し；Ｘは−ＯＲおよび−Ｎ(Ｒ₂)から成る群から 選択する基であり；Ｙは＝Ｏまたは２個の水素基であり、ＸがＯＨの場合、Ｙは ２個の水素基であり；Ｒは水素または炭素数６までの低級アルキル基であり；Ｒ¹ は＝Ｏまたはヒドロキシであり；ｍは０、２、４または６であり、波線がβ結 合を意味する場合、ｍは４ではなく；ｎは０、２、４または６であり；ｘおよび ｙは０または１であり、ｙが０の場合ｘは１であり、ｘが０の場合ｙは１である 。］ で示される化合物、または式Ｉで示される化合物の９、１１および／または１５ エステル誘導体、あるいは薬学的に許容し得るそれらの塩の処置有効量を、眼圧 の高い哺乳動物に投与することを含んで成る方法。 ２．Ｒが水素である請求項１記載の方法。 ３．９、１１および／または１５エステル誘導体が、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルエステ ル誘導体である請求項２記載の方法。 ４．Ｒ¹がヒドロキシである請求項３記載の方法。 ５．化合物が式II：で示される請求項１記載の方法。 ６．Ｂが式III： で示される化合物である請求項１記載の方法。 ７．化合物を、 ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(６−ヒドロキシ−２Ｅ−オクテニル)シ クロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール、 ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−４Ｅ−デセニル)シク ロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール、 ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(１０−ヒドロキシ−６Ｅ−ドデセニル) シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール、 ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(１２−ヒドロキシ−８Ｅ−テトラデセ ニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール、 ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(２−ヒドロキシブチル)シクロペンチル ]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール、 ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシヘキシル)シクロペンチ ル]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール、 ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシデシル)シクロペンチル ]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール、 ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシデシル)シクロペンチル ]−５Ｚ−ヘプテンアミン、 ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシデシル)シクロペンチル ]−５Ｚ−ヘプテンアミド、 Ｎ−メチル−７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシデシル)シ クロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド から成る群から選択する請求項１記載の方法。 ８．請求項１記載の式Ｉで示される化合物の処置有効量を、眼科学的に許容し 得る無毒性液体賦形剤と共に含有し、計量適用に適当な容器に充填された眼用溶 液。 ９．内容物を計量された形態でディスペンスするのに適当な容器；および該容 器内の、請求項１記載の式Ｉで示される化合物を眼科学的に許容し得る無毒性賦 形剤と共に含有する眼用溶液、を含んで成る薬剤生成物。