JP2000511945A

JP2000511945A - 安定化白化組成物及びその製造方法

Info

Publication number: JP2000511945A
Application number: JP11537175A
Authority: JP
Inventors: エレンバーグ，ジェフリー; ナジデク，リンダ; エム．シリーロ，エレナ
Original assignee: カラーアクセス，インコーポレイティド
Priority date: 1998-01-16
Filing date: 1998-10-26
Publication date: 2000-09-12
Anticipated expiration: 2018-10-26
Also published as: WO1999036053A1; JP3563413B2; TWI236911B; KR100483391B1; CA2283574A1; AU1201099A; KR20000076280A

Abstract

(57)【要約】本発明は白化剤と組合さった層状小胞に封じ込められた少なくとも一種のヒドロキシ酸を含む安定な化粧又は薬理組成物に関する。本発明は更にヒドロキシ酸を層状小胞に封じ込め、そしてその封じ込めたヒドロキシ酸を白化剤を含む化粧又は薬理担体に加えることによる、安定な化粧又は薬理組成物を調製するための方法を含む。

Description

【発明の詳細な説明】安定化白化組成物及びその製造方法発明の分野本発明は肌に白化（ホワイトニング）作用を及ぼす有用な薬理及び化粧組成物に関する。詳しくは、本発明はヒドロキシ酸と白化(whitening)剤とが溶液の中で一緒になってその含有物の独立的なpH値並びにこの白化剤及びヒドロキシ酸のその他の特性を維持できる安定化組成物に関連する。発明の背景近年、化粧品は単なる顔の装飾の概念を超えて開発されるに至っている。消費者の需要は今、単純な色、被覆又は湿潤化よりもその構成に由来している。例えば、肌を「白化」する能力は一部の消費者にとって所望される機能である。これは肌の上のそばかすもしくはその他の暗色のしみを除くことができるか、又は文化的な嗜好でありうる。肌の色はメラニンにより決定され、それはメラニン細胞として知られる特殊な樹状突起細胞により生産されるバイオポリマー色素である。メラニン細胞は主に上皮又は肌の上層の基底細胞の下もしくは間に存在する。基底層は上皮の２種類の主要層の一方である。目に見える基底層は表皮と接する上皮の底部にある。そして、第二層は基底層の上に位置する死角質層であり、それは肌の表層に向って上向きに広がる。単細胞の「腺」として特性決定されたメラニン細胞は、その隣の上皮細胞の間に達する長くて薄く、枝分れした小川のような樹状突起又はアームを有する。かくして、上皮細胞の列は各メラニン細胞のまわりに構築される。メラニン細胞の活性はメラニンの産生、その結果肌の色又は肌の白いもしくは黒い容貌を決定する。メラニンの産生は内的及び外的因子の双方により刺激される。メラニンは一旦生産されると、そのメラノソーム領域からメラニン細胞の樹状突起にまで移動する。メラニン担持樹状突起と接する上皮細胞はその樹状突起の先端を貧食し、そしてメラニンをまわりの細胞へと運搬する。メラニン顆粒は上皮細胞の内側の細胞核の上を移動する。メラニン自体はこのようにして配向するため、メラニンはダメージング紫外（「UV」）線から細胞を守るよう機能するものと信じられている。メラニンの産生はUV線の外的因子により刺激される。内的には、メラニの生化学的刺激は酵素チロシナーゼにより達成される。チロシナーゼは基質チロシン及びレボドーパのドーパキノンに至る酸化、その後の様々な中間体のメラニンに至る重合を及ぼす。メラニン生合成のメカニズムは複雑な過程であり、そしてチロシナーゼはこの過程における重要な駆動力であることが知られている。M.M.Wick,V,J.Hearing and H.Rorsman,Biochemistry of Melan ization,pp.251-256(1993)参照。外的因子、例えば上記のUV線はメラニン細胞がメラニンを生産するよう刺激することによってメラニンの合成においても一役買う。しかしながら、チロシナーゼ活性がUV線により阻害され、色素生産を急速刺激することを示唆する従来研究がある。肌に対して脱色素効果を及ぼすことを試みる従来技術の様々な方法及び組成物がある。ヒトの肌に対する脱色素効果を誘導するために有用な多くの組成物は肌を次亜塩素酸ナトリウム、ヒドロキノン、モノエチルエーテル、アンモニア化水銀、過酸化亜鉛、塩化水銀又は水銀の二塩化物による肌の漂白を焦点とする。しかしながら、これらの化合物は肌を敏感にし、肌を刺激し、そして予想通りの結果を供さない点で不利である。従って、酵素チロシナーゼの生産又はメラニン産生の際の中間体の生成のいずれをも阻害するであろう有効な処置が未だ所望されている。メラニンの合成を阻害する化合物にはセロトニン取込み拮抗因子及びヒスタミン作動因子が挙げられる。セロトニン取込み拮抗因子６−ニトロキパジンはチロシナーゼ活性に影響を及ぼすことなくメラニン活性を阻害する。そして、ヒスタミン作動因子はチロシナーゼ活性に影響を及ぼすことによりメラニン産生を低下させ、そして最終的に停止させる。これら２種類の化合物に加えて、アスコルビン酸及びその誘導体が上皮におけるメラニンの分解に有用である。アスコルビン酸は肌の白化製品に幅広く利用されている。しかしながら、典型的な製剤においてはアスコルビン酸はかなり不安定であり、そして容易に分解することがあるという事実により、アスコルビン酸を処方するのに多くの問題がある。アスコルビン酸はアルファーケトラクトンであり、そしてその低いpHにより光、酸及び水に対して感受性である。肌のpHは約5.5であるため、肌へのアスコルビン酸の利用は刺激性でもありうる。しかしながら、アスコルビン酸を高めのpHで処方することはそれを分解してしまい、そして所望の白化活性を供することができなくなるであろう。アスコルビン酸の処方におけるその他の問題は組成物中のその他の活性体又は成分と組合せたときのその不安定性にある。製剤中に様々な活性体及び成分を利用する最大の理由、即ち、その生物活性は、もしそれらが適当なビヒクルの中で組合されないと効能の低下又は損失を受けることがある。その結果、様々な日常的に遭遇する要因が、消費に到達する前に製剤中のアスコルビン酸を不活化してしまうことがある。酸素及びUV光の効果を避けることは困難であり、なぜならそれらは自然のいたるところにあるからである。かくして、アスコルビン酸及びその誘導体をその他の活性体及び成分との組合せにおいて安定的に含むことができ、しかもその所望の特性の損失から守られている許容のビヒクルのニーズがあり続けている。白化の効果についての薬理及び化粧組成物の開発は製造業者に重大な問題を提供することがあり、なぜなら物質は様々な特性を有するからである。特に、様々なpH値を有する物質を組合せると、それらは互いを中和し合い、個々の物質の所望の効果が得られないことがある。個々の物質はその所望の特性を失うか、又は溶液に加えるときに意図していたその特性をもはや発揮できないことがある。この問題を解消するため、かかる組成物は類似のpH値の物質を含む。典型的には、アスコルビン酸を処方するとき、溶液のpHは約3.5のpH値より低くなっていなければならない。しかしながら、上記の通り、溶液の酸性度はその溶液を化粧品又は薬品としての利用に適さないものとし、なぜならそれは肌を刺激しうるからである。低pHの問題を解消するためのその他の方法はホスホリル化アスコルビン酸の金属塩の利用である。詳しくは、約８又は９のpH値においてのみ安定であるアスコビルリン酸マグネシウム（「MAP」）が白化剤として利用されている。しかしながら、MAPを含む溶液のpHは塩基性であり、そして肌に使用したとき、これも肌に対して刺激性である。更に、MAPと低pH値を有するその他の成分とを含む組成物を処方することは難しい。より高めのpH値の必要性を理由に、MAPは低いpH値を有しうるその他の有用な活性体と容易に組合せることができない。更なる問題は肌への効率的な適用のためのアスコルビン酸の製剤により生ずる。アスコルビン酸はメラニンを上皮において分解し、肌に対して「白化」効果を与えると信じられている。標準的な製剤は通常クリーム又はローションであり、アスコルビン酸は肌を「白化」するにはそのベース製剤から肌へと拡散しなくてはならない。アスコルビン酸及びその誘導体は有効な肌白化剤であることが示されているが、溶液中でのその他の活性体及び成分との組合せにおけるその安定性は目標とすべきニーズであり続けている。更に、アスコルビン酸のベース製剤から肌への運搬を促進するためのビヒクルが必要である。従って、白化剤としてのその有用な特性を完全に発揮するため、アスコルビン酸及びその誘導体をその他の活性体及び成分との所望の組成物の中で安定にすることができ、しかもその独立の有用な特性を保持し、そしてこれによりアスコルビン酸を製剤から肌へと容易に運搬できる手順が望まれる。本発明はかかる手段を提供し、しかも肌に対して実質的に非刺激性である。化粧学的に魅力的な白化剤の需要は成長し続けているため、消費者のニーズを満たす安定な白化組成物についてのニーズがある。発明の概要本発明は化粧又は薬理学的に許容される担体中の、層状小胞の中に封じ込められた少なくとも一種のヒドロキシ酸と白化剤とを含んで成る安定な化粧及び薬理組成物を提供する。好ましくは、この白化剤は非酸性pHレベルで最大に安定である。封じ込められたヒドロキシ酸は、ヒドロキシ酸及び白化剤が溶液の中で一緒に同時に存在することを可能とすることによりこの白化組成物の適度な安定性を担う。従って、この酸及び白化剤の特性はそれらが溶液の中に一緒にいる間は劣化しない。本発明の組成物は２種類のヒドロキシ酸を含んでもよい。各々のヒドロキシ酸は一つの層状小胞の中に封じ込められている。個々のヒドロキシ酸を含む個々の小胞は溶液内で、アスコルビン酸のリン酸エステルの金属塩と組合さる。この金属塩は一価、二価又は三価の金属により形成されうる。本発明は肌に対して白化効果を及ぼす安定な化粧又は薬理組成物の調製のための方法も提供し、この方法は少なくとも一種のヒドロキシ酸を封じ込め、そしてその封じ込めたヒドロキシ酸を有効量の白化剤を含む溶液に加えることを含んで成る。更に、本発明は有効量の本白化組成物を肌に適用することを含んで成る肌の白化方法に関連する。発明の詳細な説明白化組成物へのヒドロキシ酸の添加はその特性により往々にして所望される。優れた剥脱剤であることに加えて、ヒドロキシ酸は白化効果を供するうえで補助することができ、それ故主要白化活性の作用を補完することにより組成物全体の効能を高める。本発明において、ヒドロキシ酸は層状小胞に封じ込め、本来酸、白化剤又はその双方の特性を劣化することのある白化剤含有白化組成物に対する酸性成分の添加のための手段を司る。ヒドロキシ酸を小胞に封じ込めることにより、酸及び白化剤はそれらの所望の特性に影響を及ぼすことなく溶液の中で一緒に存在しうる。かくして、この溶液はその溶液内に独立に存在する様々な特性を有する様々な活性体及びその他の成分を含みうる。その結果、この組成物は肌に適用したときにその効果において多機能的である。本発明の好適な組成物は化粧又は薬理組成物であって、ヒドロキシ酸の総量が好ましくは約0.01〜約５％、より好ましくは約0.02〜約1.0％である組成物である。本発明の目的のための層「ヒドロキシ酸」には、遊離酸形態のアルファーヒドロキシ酸及びベーターヒドロキシ酸の両者、並びにそれらの共有結合誘導体が挙げられる。適当なヒドロキシ酸には、限定することなく、アルファーヒドロキシ酸、例えば乳酸、グリコール酸、クエン酸、アルファーヒドロキシオクタノン酸、アルファーヒドロキシデカノン酸、アルファーヒドロキシラウリン酸、酒石酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、アルファーヒドロキシ酪酸、アルファーヒドロキシイソ酪酸、リンゴ酸、マンデル酸、ピルビン酸及びタルトロニン酸（tartronic acid）、好ましくはアルファーヒドロキシデカル酸及びアルファーヒドロキシオクタノン酸；並びにベーターヒドロキシ酸、例えばサリチル酸が挙げられる。適当な共有結合誘導体には、それらのエステル、アミド及びラクトン、並びにそれらの混合物が挙げられる。上記の量でヒドロキシ酸を含む層状小胞はこの組成物の中に約0.04〜約20重量％の量で存在していてよい。好適な組成物において、封じ込められたヒドロキシ酸の総量は好ましくは約２〜約10重量％である。化粧及び薬理活性体を封じ込め、且つ搬送する層状小胞の利用はかなり前に確立されている。このような小胞は多重脂質層を含み、各々は層を分離する小水性空間を囲んでいる。この種の小胞及びその製造方法は例えば米国特許第5,585,10 9号に記載されている。その内容は全て引用することで本明細書に組入れる。ヒドロキシ酸を封じ込める層状小胞は脂質成分を有する脂質小胞である。本発明の目的のための語「脂質小胞」とは、それらが自由に浮遊する溶媒の一部を捕捉する湾曲した脂質二層の形態をとった１又は複数の脂質成分から成る任意の球状の自動閉鎖構造体を意味する。脂質小胞は一般に「リポソーム」とも呼ばれ、そして１又は複数の同心円膜から成っていることがある。膜の厚みは約４ナノメーターであるが、リポソームのサイズは約20ナノメーターから数十マイクロメーターに範囲しうる。リポソームは本質的に、生きた細胞に対して無毒であり、且つその内容物を輸送できる微視球状膜閉鎖小胞又は嚢である。リポソームの内容物はリポソームの二重層により収容される。リン脂質がリポソームの二重層のための一般的な脂質源である。本発明のリポソームは天然及び合成リン脂質、糖脂質並びにその他の脂質及び脂質類似体、コレステロール、コレステロール誘導体及びその他のコレステロール類似体、膜に正味電荷を与える帯電物質；リポソーム膜に追加分子を連結するためにリポソーム形成の後に反応できる反応性物質；並びに化学的又は生物学的活性を有するその他の脂質可溶性化合物から成っていてよい。リン脂質の例には、限定することなく、天然起源、例えば卵黄レシチン、ダイズレシチン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、セレアミド、セレブロシド及びホスファチジルグリセリドが挙げられる。本発明は更に天然リン脂質の代替物、例えば合成リン脂質、例えばジパルミトイルホスファチジルコリン、合成両親媒性物質、例えばポリグリセロール誘導体、非イオン性材料、例えばポリオキシエチレンエーテル及びエステル、並びにカチオン材料も含む。リポソームは様々な方法により人工的に製造される。脂質小胞を作るほとんどの方法はBangham法に由来する。Banghamら、J.Mol.Biol.，13:238-252(1965)参照。脂質小胞についてのより詳しい論述は引用することで本明細書に組人れるD. D.Lasc，「Liposomes,From Physics To Applications」（Elsevier，New York， 1993）を参照のこと。本発明のリポソームは様々なサイズであってよく、そして内部区画と外部区画とを分ける１又は複数の膜層を含んで成りうる。白化剤にはカンゾウエキス、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、又はその異性体、同族体、類似体もしくは誘導体、サリチル酸、乳酸、チロシナーゼ阻害剤（例えばコウジ酸）、抗酸化性フリーラジカルトラップ剤、サイクリックAMPを阻害する化合物、ヒスタミン作動因子、セロトニン取込み阻害剤、下垂体−卵巣軸抑制剤、ビタミンＥが挙げられる。本発明の組成物は任意の白化剤を含んでよいが、特に有益なのは白化剤が非酸性pHで活性な場合である。このタイプの特に好適なものはアスコルビン酸誘導体である。利用できうるアスコルビン酸誘導体は、例えば、脂肪酸のアスコルビルエステル、例えばアスコルビルパルミテート、アスコルビルジパルミテート、アスコルビルジメチルシラノールパルミテート、及びアスコルビルステアレート、一価、二価もしくは三価の金属もしくは金属リン酸塩、例えばマグネシウム、カルシウム、ナトリウムもしくはカリウムアスコルビルリン酸塩、又はマグネシウム、カルシウム、ナトリウムもしくはカリウムアスコルベートである。この成分は典型的には約0.1〜約10重量％、より好ましくは約２〜約４重量％の量で存在する。本発明の好適な態様において、アスコルビン酸はアスコルビン酸のリン酸エステルの一価、二価又は三価の金属塩である。最も好適な態様において、アスコルビン酸はマグネシウム又はカルシウムから成る群より選ばれるアスコルビン酸のリン酸エステルの二価金属の塩の形態のその誘導体である。これらは単独で、又は２種以上の組合せで利用できうる。特に好適な態様において、本発明の白化組成物はアスコルビン酸リン酸エステルの金属塩の組合せにおける別々の層状小胞の中に封じ込められた少なくとも２種類のヒドロキシ酸を含んで成る。好ましくは、この２種類のヒドロキシ酸の一方はアルファーヒドロキシ酸であり、そして他方はベーターヒドロキシ酸である。より好ましくは、この組成物はその特性を高める乳酸及びサリチル酸を含む。特に、乳酸及びサリチル酸は肌を白化する組成物の能力を高める。更に、サリチル酸は細胞代謝回転速度を高め、且つ組成物に剥脱特性を供与する角質溶解剤を担う。ヒドロキシ酸の封じ込めは本発明の重要な特徴であり、なぜならそれは酸性であるヒドロキシ酸を、より高いpHを有する白化剤と溶液の中に安定に存在するようにさせる手段であるからである。ヒドロキシ酸の封じ込めはそれらを肌の最有効層に保つことも担う。もし複数種のヒドロキシ酸を使用する場合、それらは単一のリポソームにおいて、又は任意のタイプであってよい個別のリポソームにおいて当該組成物に付加してよい。しかしながら、好適な態様において、もしサリチル酸を使用するなら、それはサリチル酸の搬送のために特別に適合したリポソームの中に組込む。サリチル酸を封じ込めるのに適当な小胞は、封じ込めるサリチル酸のいくつかの問題に適合させるため、乳酸を含むリポソームとは若干異なるようにデザインされたものである。従って、サリチル酸を含むSalisomes(商標 )としても知られるリポソームは、サリチル酸、極性水溶性有機塩基及び水を囲むリポソームニ重層を形成する膜を含む。適切なSalisomes(商標)の調製は、引用することで本明細書に組入れる米国特許第5,585,109号に記載されている。乳酸を含むリポソームの調製のため、様々な方法が利用できる。乳酸を含むリポソームを作るための様々な技術がある。一般に、これらの技術はリポソームの脂質二重層を形成する成分、及びリポソーム内に封じ込める成分、この場合乳酸を、リポソーム形成を可能にする条件下で混合することを含む。更に、リポソームを作るのに用いる成分は、安定な層状でリポソームを大量生産するマイクロ流動化装置で処理できる。マイクロ流動化装置は貯蔵の際に秩序立った脂質二重層を維持できるリポソームの形成を可能にする。層状小胞を作るための適当なマイクロ流動化装置の利用はＭａｙｈｅｗら、「Charactevization of Liposmes Prepare d Using a Microemulsifier」Biochem．et Biophys.Acta.，775，pp.169-74（19 84）に記載されている。局所適用のため、この白化組成物は様々な化粧及び／又は薬理学的に許容される担体と共に処方してもよい。従って、本発明の組成物は薬理又は化粧学的に許容される担体を、この製剤のその他の成分と適合する量で含んで成るであろう。「薬理及び／又は化粧学的に許容される担体」とは、薬品又は化粧品用途のいずれかのためのビヒクルを意味し、そのビヒクルは当該活性成分を意図する標的にまで搬送し、そしてヒト又はその他の受容生体に有害性を及ぼさないであろう。本明細書でいう「薬理」又は「化粧」とは、ヒト及び動物の薬品又は化粧品の双方を包括することが理解されるであろう。このような担体は搬送の態様に適する任意の形態、例えば溶液、コロイド状分散体、エマルション、懸濁物、クリーム、ローション、ゲル、フォーム、ムース、等であってよい。この白化組成物は肌への局所適用のために好都合な任意の形態であってよい。かかる形態には、限定することなく、クリーム、分散体、エマルション（油水水型又は水中油型）、懸濁物、ローション、フォーム、ムース等が含まれる。エマルションは水中油型エマルション、又は油中水型エマルションであってよい。これらのエマルションは１又は複数の油性成分、水性成分、及び特定の乳化成分を、所望するエマルションの性質に依存して選定されて含む。油性成分は水に実質的に不溶性である任意の薬理又は化粧学的に許容される材料であってよい。このような材料は例えばCTFA International Dictionary of C osmetic Ingredients及びU.S.Pharmacopoeia又はその他の同等の起源に見い出せうる。適当な油性成分には、限定することなく、天然油、例えばココナッツ油、炭化水素類、例えば鉱物油及び水素化ポリイソブチレン；脂肪アルコール類、例えばオクチルドデカノール；エステル類、例えばＣ₁₂−Ｃ₁₅アルキルベンゾエート；ジエステル類、例えばプロピレングリコールジペラルゴネート；トリエステル類、例えばグリセリルトリオクタノエート；ステロール誘導体、例えばラノリン；動物性蝋、例えば蜂蝋；植物性蝋、例えばカルナバ；鉱物蝋、例えばオゾケリト；石油蝋、例えばパラフィン蝋；合成蝋、例えばポリエチレン；及びそれらの混合物が挙げられる。適当な油性成分にはシリコーン、例えば限定することなく、揮発性シリコーン、例えばシクロメチコーン；ポリマーシリコーン、例えばジメチコーン；ポリマーシリコーンのアルキル化誘導体、例えばセチルジメチコーン及びラウリルトリメチコーン；ポリマーシリコーンのヒドロキシル化誘導体、例えばジメチコノール；及びそれらの混合物が挙げられる。水性成分は本質的に又は主に水から成る任意の薬理又は化粧学的に許容される材料を意味する。水中油型エマルションの調製のため、水中油型乳化剤は少なくとも８の親水性 −親油性バランス（HLB）を有する乳化剤、又はかかる乳化剤と１又は複数の油中水型乳化剤との混合物（即ち、約２〜約６のHLBを有する乳化剤）とし、それにおいて、この混合物の中に存在する各乳化剤の種類及び量は得られる水中油型乳化成分の有効HLBが少なくとも約６となるように選定する。乳化剤の混合物の有効HLBを組合せる及び確認するための技術は知られている；L.M.Prince，M.G.D eNavarreal「The Chemical and Manufacture of Cosmetics」第III巻、第２版（ Continental Prees,Orlando,1975）pp.25-37を参照のこと。適当な水中油型乳化剤には、限定することなく、ソルビトール誘導体、例えばソルビタンモノラウレート及びポリソルベート20；エトキシル化アルコール、例えばラウレス−23、エトキシル化脂肪酸、例えばPEG-1000ステアレート；アミドアミン誘導体、例えばステアラミドエチルジエチルアミン；硫酸エステル、例えばラウリル硫酸ナトリウム；リン酸エステル、例えばDEAセチルホスフェート；脂肪酸アミン塩、例えばTEAステアレート；及びそれらの混合物が挙げられる。このエマルションは油中水型エマルションであってもよい。この目的のため、油中水型乳化剤とは６以下、好ましくは約２〜約４のHLBを有する任意の化粧学的に許容される乳化剤を意味する。適当な油中水型乳化剤には、限定することなく、ソルビタン誘導体、例えばソルビタンラウレート及びソルビタンパルミテート；アルコキシル化アルコール、例えばラウレス−４；ポリマーシリコーンのヒドロキシル化誘導体、例えばジメチコーンコポリオール；ヒドロキシル化ポリマーシリコーンのアルキル化誘導体、例えばセチルジメチコーンコポリオール；グリセリルエステル、例えばポリグリセリル−４イソステアレート；蜂蝋誘導体、例えばイソステアロイル−２ラクチル酸ナトリウム；レシチン；及びそれらの混合物が挙げられる。本発明の白化組成物の肌改善効果を理由に、これらには肌トリートメントのために用いられている又は日常的に局所適用されている活性剤が組込まれてもよい。この組成物の一部を構成しうるかかる活性剤の例には、限定することなく、老齢斑点、角化症及びしわを改善又は消滅させるもの、鎮痛剤、麻酔剤、抗アクネ剤、抗菌剤、抗酵母剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗ふけ剤、抗皮膚炎剤、抗かゆみ剤、抗催吐剤、抗乗物酔い剤、抗炎症剤、抗角質増殖分解剤、抗ドライスキン剤、制汗剤、止痒剤、抗脂漏剤、ヘアーコンディショナー及びヘアートリートメント剤、老化防止剤、しわとり剤、ぜん息鎮静剤及び気管支拡張剤、サンスクリーン剤、抗ヒスタミン剤、抗創傷剤、ビタミン、コルチコステロイド又はホルモンが挙げられる。有用な活性剤のより詳しい例には、レチノイド、局所心臓血管剤、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ミコノゾール、グリセオフルビン、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、プラモキシン、リドカイン、プロカイン、メピバカイン、モノベンゾン、エリトロマイシン、テトラサイクリン、クリンダマイシン、メクロクリン、ヒドロキノン、ミノシクリン、ナプロキセン、イブプロフェン、セオフィリン、クロモリン、アルブテロール、レチン酸、13−cisレチン酸、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン21− アセテート、ヒドロコルチゾン17−バレエート、ヒドロコルチゾン17−ブチレート、ベーターメタソンバレエート、ベーターメタソンジプロピオネート、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、クロベタソール、プロピオネート、ベンゾイルペルオキシド、クロタミトン、プロプラノロール、プロメタジン、ビタミンＡパルミテート、ビタミンＥアセテート及びそれらの混合物が挙げられる。任意の製剤において利用する活性剤の量はその通常の用量に従って容易に決定される。上記に特記したこのような成分の他に、当該組成物は追加の保存剤、フラグランス、軟化剤、防腐剤、抗炎症剤、抗菌剤、安定化剤、抗酸化剤、ビタミン、顔料、色素、保湿剤及び噴射剤、並びに組成物の中でのその存在が化粧学的、医薬的等で所望されるその他のクラスの材料をも含んで成ってよい。かかる成分はCF TA International Cosmetics Ingredients Dictionary、前掲に見い出せうる。採用する保存剤は、製剤重量の0.01〜２％、好ましくは0.01〜１％の量であってよい。適当な保存剤の例はBHA，BHT、プロピルパラベン、ブチルパラベン又はメチルパラベン、又はその異性体、同族体、類似体又は誘導体である。本発明の白化組成物はスポット処置のために局所適用してよい。例えば、この組成物をむらのある肌色調、濃い斑点又はそばかすの領域に、それらが出現したとき、又は必要とされるときに継続適用してよい。しかしながら、当該白化組成物の利益を受ける好適な方法は安全且つ有効量の本発明の白化組成物の慢性局所適用を介する。例えば、その局所適用域はほぼ１日置きから１日約１〜３回、好ましくは１日約１回から１日約２回、最も好ましくは１日約１又は２回であると考えられる。「慢性」適用とは、ここでは局所適用の期間が使用者の生活に浸透すること、好ましくは少なくとも約１ヶ月、より好ましくは約３ヶ月から約２０年、より好ましくは約６ヶ月から約10年、より好ましくは約１年〜約５年の期間をいい、これにより肌の白化効果の達成が得られる。当業者は採用される処置療法が使用者のメラニンを産生するメラニン細胞活性及びメラニンを破壊する酵素活性のレベルに依存して変動しうる。更に、本発明の組成物はスポット処置のために理想的であるが、これらは必要ならば顔全体に用いられてよく、又はこれらはその他の肌領域に用いられてよい。本発明の組成物は白化することを所望する領域を覆い、そしてこの組成物をかかる肌の領域に混ぜ込むことにより肌に適用する。この白化組成物は好ましくはクレンジング療法の後に使用する。クレンジング療法とは肌を石けん又はその他の形態のクレンザーで洗い、石けん残渣をトナー又は浄化ローションで除き、そしてモイスチャライジングクリーム又はローションを肌に適用することから成りうる。このような一般的なクレンジング工程の後、当該白化組成物を白化する肌の所望領域、例えば肌の色調にむらがある又はその他のタイプのしみが肌の上で見つかった肌領域に適用する。本発明を以下の非限定例により更に説明する。実施例１乳酸及びサリチル酸のそれぞれを含むリポソーム及びSalisomes(商標)(サリチル酸含有リポソーム)をCollaborative Laboratories,East Setauket，NYより供給される。リポソーム、Salisomes(商標)及び白化組成物は下記の通りに調製される。リポソーム成分パーセント相１水 60％レシチン 3％相２乳酸 15％フェノニプ 1％相３アルギニン 21％相１の中の成分を強力撹拌を利用して混合する。相２の成分を加え、そして相１成分と一緒に混合する。次に、そのバッチをマイクロ流動化装置を用いてマイクロ流動化する。マイクロ流動化の後、アルギニンを加える。 SALISOMES(商標) 成分パーセント水 74％アルギニン 13％サリチル酸 10％トコフェリルアセテート 1％フェノニプ 1％ダイズリン脂質 1％以下の本発明の組成物は下記の手順に従って得られる。下記の工程は室温（20 ℃）で連続して実施した：１．相Ｉ（以降、「油性相」と呼ぶ）の構成成分を混合し、次いで相IIの構成成分を、ミキサーで混合しながら散布することにより加える。２．カンゾウをブチレングリコールに溶かし、そしてこの油性相に加える。３．別に、相IVの構成成分をそれらが溶解するまで混合し、そして透明なときにリポソーム及びSalisomes(商標)を加え、そして均一となるまで混合する。しかる後、この混合物を油性相にパドル混合しながら加える。 pH検査はこの組成物のpHが前後しないことを決定し、リポソーム及びSalisome s(商標)が安定であることを示唆する。結晶質の欠如は更にアスコルビルリン酸マグネシウムが、リポソーム中の乳酸及びSalisome(商標)中のサリチル酸の安定性によりこの組成物内で安定であることを示唆する。白化組成物成分パーセント相Ｉセチルジメチコーンコポリオール 2％セバシン酸ジオクチル 5.5％イソヘキサデカン 7％ジメチコーン 6％ポリグリセリル−３ジイソステアレート 0.35％相II 四級−１８ヘクトリト 1％相III カンゾウエキス 0.06％ブチレグリコール 4％相IV 脱イオン水 59.088％アスコルビルリン酸マグネシウム 3％パラベン 1％クエン酸ナトリウム 2％クエン酸 0.002％相Ｖリポソーム 6％ Salisome（商標） 3％ 100％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ナジデク，リンダアメリカ合衆国，ニューヨーク 11730, イーストアイリップ，マティンコックアベニュ 48 (72)発明者シリーロ，エレナエム. アメリカ合衆国，ニューヨーク 10710, ヨンカース，モンテレープレイス 26

Claims

【特許請求の範囲】１．化粧又は薬理学的に許容される担体中の有効量の白化剤と組合さった、層状小胞の中に封じ込められた少なくとも一種のヒドロキシ酸を含んで成る安定な化粧又は薬理組成物。２．前記白化剤が非酸性pHレベルにおいて至適活性を有する、請求項１記載の組成物。３．前記白化剤がアスコルビン酸であるか、又はアスコルビン酸のリン酸エステルの一価、二価もしくは三価の金属塩から成る群より選ばれるその誘導体である、請求項１記載の組成物。４．前記ヒドロキシ酸が約0．01〜約５重量％の量である、請求項１記載の組成物。５．少なくとも二種類のヒドロキシ酸を含む、請求項１記載の組成物。６．前記ヒドロキシ酸の少なくとも一方がアルファーヒドロキシ酸である、請求項５記載の組成物。７．前記ヒドロキシ酸が乳酸である、請求項６記載の組成物。８．前記ヒドロキシ酸の少なくとも一方がベーターヒドロキシ酸である、請求項５記載の組成物。９．前記ヒドロキシ酸がサリチル酸である、請求項８記載の組成物。 10．前記ヒドロキシ酸が少なくとも一種のアルファーヒドロキシ酸及び少なくとも一種のベーターヒドロキシ酸である、請求項５記載の組成物。 11．前記アルファーヒドロキシ酸及び前記ベーターヒドロキシ酸の各々が別々の層状小胞の中に封じ込められている、請求項10記載の組成物。 12．前記ヒドロキシ酸が乳酸及びサリチル酸である、請求項５記載の組成物。 13．前記乳酸及び前記サリチル酸が別々の層状小胞の中に封じ込められている、請求項12記載の組成物。 14．溶液、コロイド状分散体、エマルション、懸濁物、クリーム、ローション、ゲル、フォーム又はムースの形態における、請求項１記載の組成物。 15．分散体である、請求項14記載の組成物。 16．エマルションである、請求項14記載の組成物。 17．油中水型エマルションである、請求項16記載の組成物。 18．水中油型エマルションである、請求項16記載の組成物。 19．アスコルビン酸のリン酸エステルの一価、二価又は三価の金属塩との組合せにおける、２種類のヒドロキシ酸を各々別々の層状小胞の中に封じ込められて含んで成る、安定な化粧又は薬理組成物。 20．前記ヒドロキシ酸が乳酸及びサリチル酸である請求項19記載の組成物。 21．前記エステルがアスコルビルリン酸マグネシウムである、請求項20記載の組成物。 22．ヒトの肌を白化するための方法であって、アスコルビン酸のリン酸エステルの一価、二価又は三価の金属塩との組合せにおける２種類のヒドロキシ酸を各々別々の層状小胞の中に封じ込められて含んで成る化粧又は薬理組成物を有効な量で肌に適用することを含んで成る方法。 23．ヒトの肌を白化するための安定な化粧又は薬理組成物を調製するための方法であって、少なくとも一種のヒドロキシ酸を層状小胞に封じ込め、そしてその封じ込めたヒドロキシ酸を白化剤と組合せる工程を含んで成る方法。