JP2000512268A - 吸入用微粒子含有配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 治療的薬剤および界面活性剤を含む、５０μｍサイズの微粒子。この微粒子はＨＦＣ推進剤と共に均一に配合できる。

Description

【発明の詳細な説明】 吸入用微粒子含有配合物発明の分野 本発明は、計量投与吸入器による投薬に適する微粒子の形態の薬剤配合物に関 するものである。発明の背景 気道へ投与される薬剤は、乾燥粉末吸入器で使用する場合は乾燥状態に配合さ れ、または加圧計量投与吸入器（ｐＭＤＩ）の手段で送達される溶液もしくは懸 濁物として配合される。ｐＭＤＩの懸濁物／配合物は通常、呼吸可能な粒子サイ ズの微粉状薬剤、オレイン酸、レシチンまたはSpan^R 85等の界面活性剤、およ び推進剤（propellant）を含む。従来、推進剤はＰ１１、Ｐ１２またはＰ１１４ 等のクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）であった。ＣＦＣは界面活性剤に対する 良好な溶剤ではあるが、これらの使用は環境への大きな懸念材料を抱えている。 適切な推進剤の代替品には、ヒドロフルオロアルカンＨＦＡ１３４ａおよびＨＦ Ａ２２７が包含されるが、ＨＦＡ中への界面活性剤の溶解性は乏しく、これが最 終懸濁物特性に反映する。 ＨＦＡへの界面活性剤の溶解性は飽和炭化水素およびＥＰ−Ａ−第0372777号 開示の例えばエタノール等アルコールの使用により増加されてきた。別法として 、界面活性剤を薬剤粒子表面上に吸着させてもよい。しかし界面活性剤は推進剤 中への溶解性に限度があり、したがって、懸濁計量投与吸入器の場合には、薬剤 粒子表面上への界面活性剤の十分な吸着を達成して安定な制御凝集沈殿系を促進 することが困難である。 本発明の目的は、界面活性剤の溶解性の乏しさ、およびこれに起因する上記薬 剤の懸濁不安定性の欠点を回避することにある。発明の概要 この度、呼吸可能サイズ範囲で、界面活性剤を含む新規薬剤粒子の生成手法と してスプレー乾燥が有用であることを見いだした。これによると粒子表面上に界 面活性剤の局部的高濃度が提供されて粒子相互間に適切な反発力を創ることがで きる。一層具体的には、配合を通じて（すなわち、量および界面活性剤の種類、 ｐＨ等）反発力を均衡させると、粒子がフアンデルワールス力で引き付けられて いる場合、静電的、立体的およびエントロピー的反発力のために粒子が互いに接 近できない。かかる環境下では、凝集物が形成される。この沈降物は容量が大き く、かつその均衡引力が比較的弱いので、この凝集物は容易に分散される。 本発明微粒子（microparticles）は、治療用薬剤と界面活性剤とを含む。スプ レー乾燥の使用によると、界面活性剤が薬剤のマトリックスおよび必要または所 望に応じて壁形成性賦形剤を通じて均一に分布した生成物が提供できる。この微 粒子は、計量投与吸入器用の、例えばＨＦＡ等の推進剤を用いて配合できる。本発明の説明 本発明に用いる全ての成分は従来のものであることができる。吸入器投与によ る治療用薬剤はＷＯ−Ａ−第9608914号公報に例示がある。適切な界面活性剤に は、オレイン酸、レシチン、およびソルビタントリオレエートが包含され、これ らは従来の計量投与吸入器に使用される。適切な界面活性剤の種類と例の十分な リストはＥＰ−Ａ−第0372777号公報に開示があり、関連薬剤の記載もある。 スプレー乾燥法および壁形成性材料（一例はＨＳＡ、すなわちヒト血清アルブ ミン）はＷＯ−Ａ−第9218164号およびＷＯ−Ａ−第9608914号に完全な記載があ る。この材料は水溶性でもよく、かつ一般には主に水溶性であるが、このことは 必須要件ではない。これらの手法および材料ならびにここに記載の生成微粒子の 特性は、本発明での使用に好適である。かくして例えば、この微粒子は５０μ ｍ以下例えば少なくとも１μｍ、好ましくは０．５から５μｍのサイズである。 これらは例えば所望範囲以内で９０質量％を上回る狭いサイズ範囲を有すること ができる。したがって界面活性剤は本質的に既知マイクロカプセル中の追加成分 である。界面活性剤の使用量は推進剤中での微粒子の好結果の配合を第一に考慮 して選択し、全ての必要パラメーターは過度の実験なしに当業者により選択でき る。界面活性剤の典型的量は薬剤重量基準で０．０１から１５％、好ましくは少 なくとも０．０５％、通常は１０％以下、好ましくは５％以下、最も好ましくは ２．５％までである。界面活性剤が小量過ぎ、または過剰であると、配合が一層 困難になる。上記マイクロカプセル中の薬剤量は、配合（formulation）と生産 の容易さを基準に選択し、かつ当業者であれば容易に決定可能である。吸入用配 合物中の薬剤量は、通常、所望効果が得られるような従前からの使用量と同じ、 例えばｐＭＤＩの作動（actuation）当り２５０μｇまで（またはそれを上回る ）である。 次の実施例は本発明を説明するものである。実施例 モデル薬剤物質としてサルブタモールスルフェートを選択し、かつｐＭＤＩで 通常用いる３種の界面活性剤、すなわちレシチン、オレイン酸およびソルビタン トリオレエートを用いて微粒子を形成した。界面活性剤対薬剤の比は０．０５か ら５％ｗ／ｗであった。 現在市販のサルブタモールのｐＭｄＩは作動当り１００μｇサルブタモール塩 基当量を含む。しかし、ｐＭＤＩ生成物の作動当りの典型的服量は２５−２５０ μｇ範囲にあり、これを上回ることもあり得る。したがって本発明研究において は、プラスチック被覆壜中で、ＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７を用いて作動 当り２５、１２５および２５０μｇで配合物を調製した。 これらを最初の調剤および２０℃で６ケ月貯蔵後の調剤につき視覚試験で 評価した。特に、異なった濃度の界面活性剤間の示差凝集沈殿（differential f locculation）挙動、ならびに上部空間（head space）および壁薬剤析出の様子 を調べた。 ＨＦＡ１３４ａ推進剤およびオレイン酸を用いた１２５μｇ生成物の試料は、 プライミング挙動、１回ショット薬剤送達、微細粒子服用量、および呼気服用量 挙動も調査した。 小型スプレー乾燥器中でマイクロカプセルのバッチを調製した。重要なプロセ スパラメーターを表Ａ1（オレイン酸使用）、表Ａ2（トリオレエート使用）、表 Ａ3（レシチン）に示す。 表Ａ1 表Ａ2 表Ａ3 界面活性剤濃度に応じて、スプレー乾燥溶液の全固形分含量は２４．１−２５ ．１％Ｗ／Ｖの範囲であった。高濃度界面活性剤溶液を得るために、共溶剤とし てスプレー乾燥供給原料中にエタノールを添加した。入り口温度１４０℃、およ び溶液供給速度４ｇ／分を全てのバッチに適用した。供給原料は窒素下に維持し た。 調製マイクロカプセルを顕微鏡下に調べた。顕微鏡写真から、これらのマイク ロカプセルは全てのバッチで類似のサイズが観察された。これらのマイクロカプ セルはアセトン中の懸濁および音波処理後、Coulter LSを用いてサイズ分類した 。 これらのマイクロカプセルの平均容量メジアン直径は４．３μｍ（３．８−４ ．８範囲）であった。もしｐＭＤＩ配合用の一層小さなサイズ分類微粒子が所望 であれば、スプレー乾燥供給原料の全固形分含量を低減させる必要がある。 Bespak BK 357バルブで密閉した、公称５０μｌ計量容量のプラスチック被覆 ガラス壜中での加圧計量投与吸入器を調製した。適切な重量のマイクロカプセル を壜（作動当り２５、１２５、および２５０μｇの場合、それぞれ５、２５、ま たは５０ｍｇ）中に置き、ＨＦＡ１３４ａの１２ｇまたはＨＦＡ２２７の１４． １ｇを添加した。これにより、壜当り公称２００作動が得られた。 製造後１週間で、壜の各系列を震盪し、次いで黒色を背景に静置した。震盪直 後、および１分、１０分、３０分、２０時間および１週間後に写真撮影した。表 Ｂ１および表Ｂ２に、ＨＦＡ１３４ａおよびＨＦＡ２２７それぞれの場合の３０ 分静置後の濁度評点を示す。試料の濁度は０から＋＋＋＋＋目盛りで評点し、こ の場合の０は上清が完璧に透明であり、＋＋＋＋＋は上清が最も濁っていること を示している。このＨＦＡ１３４ａ懸濁物はＨＦＡ２２７懸濁物に比べ、その系 列を通じて一層大きな度合いの示差沈降挙動を与えた。表Ｂ1 表Ｂ2 ３０分後で懸濁物中に残留する粒子が得られることは、かかるシステムの良好 な物理的安定性を示している。一般的には濁った溶液がより良く機能する。 界面活性剤０．０５、０．５、１．２５、２．５および５％ｗ／ｗを含むサル ブタモール／オレイン酸配合物１２５μｇを次の計画に従って調べた： 用いた上記作動器（actuator）はBespakから入手し、直径０．５３ｍｍのジェ ットオリフイスを有していた。 作動１から８の場合の、薬剤作動およびショット重量結果を図１に示すが、こ の場合、ショット数（1から８）に対して作動器外の（ex-actuator）サルブタモ ール（０−４００μｇ）のプロットである。グラフ上、◆は０．０５％、■は０ ．５％、▲は１．２５％、ｘは２．５％、および＊は５％を示す。予期どうり、 各試料の最初の作動では低ショット重量を与え、作動器外の低い薬剤含有量に該 当した。視覚試験（０．０５％および２．５％）で最大濁度の上清を示した試料 が、目標に近い最も一致した服用量（dosing）を示した。 作動当りの薬剤含有量を個々の作動１から８および９６から１００の場合で調 査した。これらデータは服用量均一性の尺度として使用できる。プライミングシ ョットとしての作動１から３の除外後、試料に亙るアクチユエータ沈着は６．４ から３４．９μｇの範囲、すなわち目標服用量の５−２８％であった。この研究 の主目的は，異なった配合物を比較することにあったので、全服用量の変化性は 良好なコンパレータになる得ると思われる。 図２は、オレイン酸％（０．０５−５）に対する変動（０−６０）の係数％の グラフである。図３は、オレイン酸％（０．０５−５）に対する作動当りサルブ タモールの範囲（０−４００μｇ）のグラフである。最高濁度評点を有する０． ５％配合物が均一な服用量を与えた。 ｐＭＤＩから放射される薬剤粒度分布を、Astra Draco多段インピンジャーを 用いて評価した。このインピンジャーの４段階は空気流量６０リットル／分で１ ．７、３．１、６．８および１３．４μｍのカットオフ直径を有する。パック開 始時点（作動１１から２０）およびパック終点近く（作動１５０から１５９）で 粒度分布を評価した。０．０５、０．５、１．２５％ｗ／ｗオレイン酸試料の場 合、分布はパック開始および終点では類似している。 ５．０％ｗ／ｗオレイン酸配合の場合の作動当りの薬剤は、パック開始と終点 間で著しい差異がある（それぞれ２８６μｇおよび８８μｇ）。分布形状も異な り、このことはパック終点で放出される薬剤はパク開始時点で放出される薬剤よ りも一層大きいサイズであることを暗示している。 消耗までの服用量の研究では、ショット重量の下降は作動１６０に次いで起こ り、ショット重量１０％下降の観察後に作動当りの薬剤を測定した。このパック の使用を通じての作動当りの薬剤に対する結果を図４から８に示す。 図４はショット数に対するオレイン酸それぞれ０．０５、０．５、１．２５、 ２．５および５％の場合の、アクチユエータからのサルブタモール（μｇ）の各 グラフである。各場合で、◆はアクチユエータ外を示し、■はショット重量を示 す。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年６月２２日（１９９８．６．２２） 【補正内容】 請求の範囲 １． 壁が治療用薬剤および界面活性剤を含む、５０μｍサイズまでのマイク ロカプセル。 ２． 壁が壁形成性材料も含む、請求項１記載のマイクロカプセル。 ３． 諸成分が少なくとも主に水溶性である、請求項１または２記載のマイク ロカプセル。 ４． ０．５から１０μｍサイズである、請求項１から３のいずれか１項記載 のマイクロカプセル。 ５． スプレー乾燥により得ることができる、請求項１から４のいずれか１項 記載のマイクロカプセル。 ６． 請求項１から５のいずれか記載のマイクロカプセルと推進剤との均一配 合物。 ７． 推進剤がヒドロフルオロカーボンである、請求項６記載の配合物。 ８． 請求項６または７記載の配合物を含む計量投与吸入器。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 治療用薬剤および界面活性剤を含む、最高５０μｍサイズの微粒子。 ２． 壁形成性材料も含む、請求項１記載の微粒子。 ３． 諸成分が少なくとも主に水溶性である、請求項１または２記載の微粒子 。 ４． ０．５から１０μｍサイズである、請求項１から３のいずれか記載の微 粒子。 ５． スプレー乾燥により得られる、請求項１から４のいずれか記載の微粒子 。 ６． 請求項１から５のいずれか記載の微粒子および推進剤の均一配合物。 ７． 推進剤がヒドロフルオオロカーボンである、請求項６記載の配合物。 ８． 請求項６または７記載の配合物を含む計量投与吸入器。