JP2000512645A

JP2000512645A - スルホンアミド誘導体およびｃｎｓ障害の治療におけるそれらの使用

Info

Publication number: JP2000512645A
Application number: JP10502262A
Authority: JP
Inventors: フォーブス，イアン・トムソン; キング，フランシス・デイビッド; ラーマン，シャーリー・キャサリン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1996-06-20
Filing date: 1997-06-17
Publication date: 2000-09-26
Also published as: ES2196344T3; AU3339897A; EP0912512A1; EP0912512B1; DE69720463D1; US6265408B1; CA2258247A1; GB9612884D0; DE69720463T2; WO1997048681A1

Abstract

(57)【要約】薬理学的活性を有する式（Ｉ）［式中、Ａｒは、置換されていてもよい単もしくは二環式芳香族または複素環式芳香族環であり；Ｒ¹およびＲ²は独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄または酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい５ないし７員複素環式環を形成し、そのさらなる窒素原子は、水素、Ｃ_1-6アルキル、シクロＣ_3-7アルキル、または置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールもしくはアリールＣ_1-6アルキル基で置換されており；Ｒ³は、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｘは酸素、硫黄または結合であり；ｎは２または３であり；ｍは１または２である］で示されるスルホンアミド化合物またはその塩、それらの製法、それらを含んでなる組成物およびＣＮＳ障害の治療におけるそれらの使用。

Description

【発明の詳細な説明】スルホンアミド誘導体およびＣＮＳ障害の治療におけるそれらの使用本発明は、薬理学的活性を有する化合物、それらの製法、それらを含有する組成物およびＣＮＳ障害の治療におけるそれらの使用に関する。ＥＰＡ００２１５８０およびＥＰＡ００７６０７２は、抗不整脈活性を有するとして開示されたスルホンアミド誘導体を記載している。この度、構造的に異なる一連の化合物が見い出され、その化合物が５ＨＴ₇レセプターアンタゴニスト活性を有することが判明した。５ＨＴ₇レセプターアンタゴニストは、不安、鬱病、睡眠障害および精神分裂症のごとき特定のＣＮＳ障害の治療における使用の可能性があると考えられている。従って、本発明は、第一の態様において、式（Ｉ）：［式中、Ａｒは、置換されていてもよい単もしくは二環式芳香族または複素環式芳香族環であり；Ｒ¹およびＲ²は独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄または酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい５ないし７員複素環式環を形成し、そのさらなる窒素原子は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、シクロＣ_3-7アルキル、または置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールもしくはアリールＣ_1-6アルキル基で置換されており；Ｒ³は、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｘは酸素、硫黄または結合であり；ｎは２または３であり；ｍは１または２である］で示される化合物またはその塩を提供する。Ｃ_1-6アルキル基は、単独かまたは別の基の一部として、直鎖または分枝していてもよい。芳香族および複素環式芳香族基の任意の置換基は、ＮＲ⁷Ｒ⁸によって置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸ 、ＮＲ⁷ＣＯＲ⁸、Ｓ（Ｏ）_pＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＨＯ、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ＣＯＲ⁹、ＣＨ₂ＯＲ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁹またはＯＲ⁹（ここに、ｐは１または２であって、Ｒ⁷、Ｒ⁸ およびＲ⁹は独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ_1-6アルキルである）を包含する。１より多くの置換基が存在することができ、複数の置換基の場合、これらは同一であるかまたは異なっていてもよい。適当には、Ａｒは、単もしくは二環式芳香族または複素環式芳香族環である。好ましくは、Ａｒは、置換されていてもよいナフチル、フェニルまたはチエニル基である。もっとも好ましくは、Ａｒは、１以上のハロゲンで置換されているナフチル、フェニルまたはチエニル、特に２，３−ジ−ブロモチエニルである。Ｒ¹およびＲ²において、複素環式環の任意の置換基は、Ｃ_1-6アルキルを包含する。好ましくは、Ｒ¹およびＲ²は、置換されていてもよい５ないし７員複素環式環、特に置換されていてもよい６員環を形成する。もっとも好ましくは、Ｒ¹ およびＲ²は、１または２個のメチル基によって置換されていてもよいピペリジン環を形成するか、あるいはＲ¹およびＲ²は、置換されていてもよいアリール環で窒素が置換されているピペラジン環を形成する。好ましくは、Ｒ³は水素である。好ましくは、Ｘは結合である。好ましくは、ｎおよびｍは、ｘと一緒になって５または６員環の一部を形成するような値を有する。本発明の特定の化合物は：（±）−Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−２−［１−（ピペリジニル）エチル］ピペリジン、（±）−Ｎ−［（４，５−ジブロモ）−チエニル−２−スルホニル］−２−［１ −（ピペリジニル）エチル］ピペリジン、１−（２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］− エチル）−４−ピリダ−２−イルピペラジン、１−（２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］− エチル）−４−フェニルピペラジン、（Ｒ）−４−メチル−１−（２−（１−（３−メチルフェニルスルホニル）−ピロリジン−２−イル）−エチル）−ピペリジンおよびその医薬上許容される塩を包含する。式（Ｉ）の化合物は、慣用的な医薬上許容される酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸のごとき酸と酸付加塩を形成することができる。式（Ｉ）の化合物はまた、水和物のごとき溶媒和物を形成してもよく、本発明はまた、これらの形態にまで及ぶ。本明細書に言及するならば、「式（Ｉ）の化合物」なる語もまたこれらの形態を包含することが理解される。式（Ｉ）のある特定の化合物は、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを包含する立体異性形態で存在可能であり、本発明は、これらの各立体異性形態およびラセミ化合物を包含するその混合物にまで及ぶ。異なる立体異性形態は、常法によって他から分離されたものであってもよく、あるいはいずれかの与えられた異性体は立体特異的または不斉合成によって得られてもよい。本発明はまた、いずれかの互変異性体およびその混合物にまで及ぶ。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、（ａ）式（ＩＩ）：ＡｒＳＯ₂Ｌ（ＩＩ）（ここに、Ａｒは式（Ｉ）の通りであって、Ｌは離脱基である）で示される化合物と式（ＩＩＩ）：（ここに、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は式（Ｉ）の通りである）で示される化合物のカップリング；または（ｂ）式（ＩＶ）：（ここに、Ａｒ、ｎ、ｍ、ＸおよびＲ³は式（Ｉ）の通りであって、Ｌ¹は離脱基である）で示される化合物と式（Ｖ）：ＨＮＲ¹Ｒ² （Ｖ）で示される化合物のカップリング、および（ａ）または（ｂ）の後に、・医薬上許容される塩を形成させてもよいことからなる方法を提供する。適当な離脱基ＬおよびＬ¹は、ハロゲン、特にクロロを包含する。式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の化合物の反応は、好ましくは、トリエチルアミンのごとき塩基の存在下であってもよいジクロロメタンのごとき不活性溶媒中で行う。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は市販されており、あるいは既知方法または既知方法に類似の方法によって調製してもよい。医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応によって慣用的に調製してもよい。式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、５ＨＴ₇レセプターアンタゴニスト活性を有し、例えば、日周期リズムおよび精神分裂症を包めて、不安、鬱病、睡眠障害のごときＣＮＳ障害の治療または予防における使用の可能性があると考えられている。従って、本発明はまた、特に前記の障害の治療または予防において、治療物質としての使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。さらに本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における前記の障害の治療または予防の方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することからなる方法を提供する。別の態様において、本発明は、前記の障害の治療または予防用薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。適当には周囲の温度および気圧にて、混合によって調製してもよい本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適応し、それ自体は、錠剤、カプセル、経口用液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な散剤、注射もしくは注入可能な液剤または懸濁液剤あるいは坐剤の形態であり得る。経口的に投与可能な組成物が一般に好ましい。経口投与用の錠剤およびカプセルは単位投与形態であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、錠剤成形潤滑剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含有してもよい。通常の製剤の慣例においてよく知られた方法によって、錠剤を被覆してもよい。経口用液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を包含してもよい）、防腐剤、および、もし所望ならば、慣用的なフレーバーまたは着色料のごとき慣用的な添加物を含有してもよい。非経口投与の場合、流体単位投薬形態は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを利用して調製される。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に依存して、ビヒクルに懸濁するかまたは溶解することができる。溶液の調製において、化合物を注射用に溶解し、フィルター滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封することができる。有利なことには、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤のごとき佐剤をビヒクルに溶解する。安定性を高めるために、バイアルに充填後に組成物を冷凍し、真空下で水分を除去することができる。非経口用懸濁液は、化合物をビヒクルに溶解する代わりに懸濁すること、および滅菌をろ過によって行うことはできないことを除いて実質的に同じ方法で調製される。化合物をエチレンオキシドに曝露することによって滅菌した後、滅菌ビヒクルに懸濁することができる。有利なことには、化合物の均一な分散を促進するために、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。組成物は、投与方法に依存して、０．１から９９重量％、好ましくは１０ないし６０重量％の有効物質を含有し得る。前記の障害の治療において使用される化合物の投与量は、常法において、障害の重篤度、患者の体重および他の同様な因子によって変化するであろう。しかしながら、一般的な基準に従って、適当な単位投与量は、０．０５ないし１０００ｍｇ、より適当には０．０５ないし２０．０ｍｇ、例えば０．２ないし５ｍｇであり；１日の総投薬量が約０．５ないし１００ｍｇの範囲であるように、かかる単位投与量を１日に１回より多く、例えば１日に２または３回投与してもよく；かかる治療は、数週または数ヶ月にわたってもよい。本発明に従って投与するとき、本発明の化合物に伴う許容されない毒物学上の効果は予想されない。以下の記載および実施例は、本発明の化合物の調製を例示するものである。記載例１２−（２−クロロエチル）−１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピペリジン（Ｄ１）１−ナフタレンスルホニルクロリド（２６．６４ｇ）のトルエン（３００ｍｌ）中溶液に２−ピペリジンエタノール（８．９９ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２６．８ｍｌ）を加えた。混合物を一晩、熱還流した。室温まで冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーに付し、５０％酢酸エチルおよび石油エーテル（ｂｐ６０−８０）で溶出した。標記化合物を油状物として単離し、静置して凝固させた（１２．５ｇ、５３％）。ＭＨ⁺３３８より極性な産物である２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］エタノールを油状物として単離した（９．８ｇ、４４％）。記載例２（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２）（Ｒ）−２−ピロリジンメタノール（０．１９モル）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．２モル）のＴＨＦ（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）中溶液に、溶液が塩基性（ｐＨ９）になるまで炭酸カリウムを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂とＨ₂Ｏの間に分配した。有機層を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（３２．５ｇ、８４％）。ＭＨ⁺２０２記載例３（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシ−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３）（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２）（０．３２ミリモル）のジクロロメタン（７５０ｍｌ）中溶液に０℃にて、トリエチルアミン（０．３６モル）およびメタンスルホニルクロリド（０．４９モル）を加えた。０℃ないし室温で攪拌を１時間続けた。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂と飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液の間に分配した。有機層を乾燥、濃縮して、標記化合物（９０ｇ、１００％）を得た。ＭＨ⁺２８０記載例４（Ｒ）−２−シアノメチルピロリジン−１−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４）（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシ−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３）（９０ｇ、０．３２モル）のＤＭＦ（１２００ｍｌ）中溶液にシアン化ナトリウム（２４ｇ、０．４９モル）を加えた。一晩で６０℃まで加熱した。反応混合物を濃縮し、水とエーテルの間に分配した。有機層を乾燥、濃縮して、標記化合物（１８ｇ、３０％）を得た。（Ｍ−Ｂｏｃ）１１０記載例５（Ｒ）−２−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）エチル］ピロリジン −１−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ５）（Ｒ）−２−シアノメチルピロリジン−１−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４）（０．０６２モル）および４−メチルピペリジン（０．１２モル）のエタノール（１８０ｍｌ）中溶液を３５℃、３．４４ｘ１０⁵Ｎｍ^-2にてＰｔＯ₂で３日間水素化した。反応混合物をろ過および濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（８．６ｇ、４７％）を得た。ＭＨ⁺２９７記載例６（Ｒ）−２−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）エチル］ピロリジン（Ｄ６）保護されたアミンである（Ｒ）−２−［２−（４−メチル−ピペリジン−１− イル）エチル］ピロリジン−１−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ５）（３．０ｇ、１０ミリモル）のトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を１８時間熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂と飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液の間に分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、標記化合物（２．０ｇ、ｑ）を得た。ＭＨ⁺１９７記載例７（Ｓ）−１−ベンジル−２−ピロリジンアセトニトリル（Ｄ７）ジクロロメタン中のメタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンを用いて、（Ｓ）−１−ベンジル−２−ピロリジンメタノール（１０ｇ、５２ミリモル）をそのメシラート誘導体に変換した。ＤＭＦ中のシアン化ナトリウムで処理して、標記化合物（８．９ｇ、８５％）を得た。ＭＨ⁺２０１記載例８（Ｓ）−エチル−１−ベンジル−２−ピロリジンエタノエート（Ｄ８）エタノール中の塩化水素での処理によって、（Ｓ）−１−ベンジル−２−ピロリジンアセトニトリル（Ｄ７）（４．９ｇ、２４ミリモル）をそのエチルエステルに変換した。（５．５ｇ、９０％）ＭＨ⁺２４８記載例９（Ｓ）−１−ベンジル−２−ピロリジンエタノール（Ｄ９）（Ｓ）−エチル−１−ベンジル−２−ピロリジンエタノエート（Ｄ８）（５．５ｇ、２２ミリモル）を水素化アルミニウムリチウムで処理して、標記化合物（４．９ｇ、１００％）を得た。ＭＨ⁺２０６記載例１０（Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル）ピロリジン（Ｄ１０）ジクロロメタン中のメタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンを用いて、（Ｓ）−１−ベンジル−２−ピロリジンエタノール（Ｄ９）（４．９ｇ、２２ミリモル）をそのメシラートに変換した。４−メチルピペリジンで処理して、標記化合物（１．１ｇ、１７％）を得た。ＭＨ⁺２８７記載例１１（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（Ｄ１１）還流での濃ＨＣｌでの処理によって、（Ｒ）−２−シアノメチルピロリジン− １−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４）を（Ｒ）−ピロリジン−２ −イル−酢酸に変換した。続いて、水素化アルミニウムリチウムで還元して、標記化合物を得た。記載例１２３−メチルフェニルスルホン酸２−［１−（３−メチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル］−エチルエステル（Ｄ１２）（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（Ｄ１１）（５３０ｍｇ、４．６ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）中溶液に０℃にて、ジイソプロピルエチルアミン（１３．８ミリモル）、次いで３−メチルフェニルスルホニルクロリド（１３．８ミリモル）を加えた。攪拌を続けて、２４時間で溶液を室温にした。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂と飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（５３０ｍｇ、２７％）を得た。ＭＨ⁺４２４記載例１３２−アゼパン−２−イルエタノール（Ｄ１３）標記化合物をＵＳ５１７５１５７に概説された手法に従って調製した。記載例１４２−（２−クロロエチル）−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−アゼペン（Ｄ１４）２−アゼペン−２−イルエタノールおよび１−ナフタレンスルホニルクロリドを用いてＤ１に概説した手法に従って、標記化合物を５６％収量で調製した。ＭＨ⁺３５２記載例１５３−（２−クロロエチル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）チオモルホリン（Ｄ１５）３−（２−ヒドロキシエチル）チオモルホリンおよび１−ナフタレンスルホニルクロリドを用いてＤ１に概説した手法に従って、標記化合物（３００ｍｇ、７０％）を調製した。実施例１（±）−Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−２−［１−（ピペリジニル）エチル］ピペリジン（Ｅ１）氷浴で冷却した２−［１−（ピペリジニル）エチル］ピペリジン（１９６ｍｇ、１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中攪拌溶液に、１−ナフタレンスルホニルクロリド（２２６ｍｇ、１ミリモル）のジクロロメタン中溶液を滴下した。攪拌を続けて、溶液を２４時間で室温にした。溶液を１０％ＮａＯＨおよびブラインで完全に洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮して淡黄色の油状物（２２５ｍｇ、５８％）を得た。Ｍ⁺＝３８７実施例２（±）−Ｎ−［（４，５−ジブロモ）−チエニル−２−スルホニル］−２−［１ −（ピペリジニル）エチル］ピペリジン（Ｅ２）氷浴で冷却した２−［１−（ピペリジニル）エチル］ビペリジン（２９０ｍｇ、１．４７ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ）１．４７ミリモル）のジクロロメタン中溶液に、４，５−ジブロモチオフェン−２− スルホニルクロリド（５０２ｍｇ、１．４７ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を滴下した。溶液を一晩で室温まで温め、洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ₃ 、ブライン）、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。残渣を２％メタノール／ジクロロメタンまでのジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状物（３７０ｍｇ、５０％）を得た。Ｍ⁺＝４９９，５０１，５０３実施例３１−（２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］− エチル）−４−ピリダ−２−イルピペラジン（Ｅ３）２−（２−クロロエチル）−１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピペリジン（Ｄ１）（２５０ｍｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中溶液に、ヨウ化ナトリウム（１２ｍｇ）、炭酸カリウム（１０８ｍｇ）および１−（２−ピリジル）ピペラジン（１４３μｌ）を加えた。混合物を一晩、熱還流した。室温まで冷却後、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出して、標記化合物を油状物（３０１ｍｇ、８７％）として得た。ジエチルエーテルでトリチュレートして泡沫を得た。ＭＨ⁺４６５実施例４１−（２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］− エチル）−４−フェニルピペラジン（Ｅ４）実施例３に概説した手法に従って、標記化合物（１５１ｍｇ、４４％）を調製した。ＭＨ⁺４６４実施例Ｅ５−４４もまた、２−（２−クロロエチル）−１−（ナフタレン−１ −スルホニル）ピペリジンおよび適当なアミンを用いて実施例３に概説した手法に従って調製した。実施例４５（Ｒ）−２−[２−（４−メチルーピペリジン−１−イル）エチル]−１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピロリジン（Ｅ４５）（Ｒ）−２−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）エチル］ピロリジン（Ｄ６）（１ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に０℃にて、１−ナフタレンスルホニルクロリドを加えた。室温で１２時間、攪拌を続けた。溶液を１０％ＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。ＭＨ⁺３８７（Ｒ）−２−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）エチル］ピロリジン（Ｄ６）および適当なアリールスルホニルクロリドを用いて実施例４５に概説した手法に従って、実施例Ｅ４６−８７を調製した。実施例８８（Ｓ）−２−［（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピロリジン（Ｅ８８）水酸化パラジウムでの（Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル）ピロリジン（Ｄ１０、３００ｍｇ、１．０５ミリモル）の水素化および１−ナフタレンスルホニルクロリドでの脱ベンジル化産物の処理によって、標記化合物（８０ｍｇ、２０％）を得た。ＭＨ⁺３８７以下の一般的手法によって実施例８９−１０２を調製した。３−メチルフェニルスルホン酸２−［１−（３−メチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル］−エチルエステル（Ｄ１２）（１ミリモル）、炭酸カリウム（１ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（０．１ミリモル）のアセトン（２０ｍｌ）中懸濁液に、アミン（１ミリモル）のアセトン（１ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を１４時間熱還流した。室温まで冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。実施例１０３２−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）エチル］−１−（ナフタレン −１−スルホニル）−アゼペン（Ｅ１０３）４−メチルピペリジンおよび２−（２−クロロエチル）−１−（ナフタレン− １−スルホニル）−アゼペン（Ｄ１４）を用いて実施例５−４４に概説した手法に従って、標記化合物を７７％収量で調製した。ＭＨ⁺４１５実施例１０４２−（２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−アゼペン−２−イル］エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｅ１０４）１，２，３，４テトラヒドロイソキノリンおよび２−（２−クロロエチル）− １−（ナフタレン−１−スルホニル）−アゼペン（Ｄ１４）を用いて実施例５− ４４に概説した手法に従って、標記化合物を５７％収量で調製した。ＭＨ⁺４４９実施例１０５３−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル）−４−（ナフタレン− １−スルホニル）チオモルホリン（Ｅ１０５）３−（２−クロロエチル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）チオモルホリンおよび４−メチルピペリジンを用いて実施例５−４４に概説した手法に従って、標記化合物（２５０ｍｇ、６３％）を調製した。ＭＨ⁺４１９薬理学的データイン・ビトロで２９３細胞に発現したヒト５−ＨＴ₇レセプタークローンに対する［³Ｈ］−５−カルボキサミドトリプタミン結合２９３細胞に発現した５−ＨＴ₇レセプタークローンから［³Ｈ］−５−カルボキサミドトリプタミンを置換する能力を評価することによって、５−ＨＴ₇レセプター結合部位に対する試験薬物のアフィニティーを測定することができる（To ら、1995およびSleightら、1995）。細胞懸濁液（４００μｌ）をトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中の［³Ｈ］ −５−カルボキサミドトリプタミン（０．５ｎＭ）と３７℃で４５分間インキュベートした。非特異的結合を５−ヒドロキシトリプタミン（１０^-6Ｍ）の存在下で測定した。１０段階の濃度の試験薬物（１０^-11ないし１０^-5Ｍ最終濃度）を５０μｌの容量で加えた。全アッセイ容量は５００μｌであつた。トムテック・セル・ハーベスター（Tomtec cell harvester）を用いる急速ろ過によってインキュベーションを終了させ、パッカード・トップカウント（Packard Topcount）でのシンチレーションカウンティングによって放射能を測定した。ＥＸＣＥＬに基づく非線形反復曲線適合プログラム、ＩＮＦＬＥＸＩＯＮによってＩＣ₅₀値およびｐＫｉ値を計算した（BowenおよびJerman、1994）。 Bowen，W.およびJerman，J．(1994)．Br．J．Pharmacol.，112，440P．Sleight ，A．J.，Carolo，C.，Petit，N.，Zweingelstein，C.およびBourson，A．(1995 )．Mol．Pharmacol.，47，99． To，Z．P.，Bonhaus，D．W.，Eglen，R．M.およびJakeman，L．B．(1995)．Br． J．Pharmacol.，15，107．実施例１ないし１０５の全ての化合物は、前記の試験において活性を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 31/4535 ６１３ 31/454 ６１４ 31/4545 ６１５ 31/46 31/46 31/4709 31/47 ６０３ 31/4725 ６０５ 31/495 31/495 31/496 ６０１ 31/501 31/50 ６０１ 31/535 31/535 31/5377 ６０６ 31/54 31/54 31/541 ６０１ 31/55 31/55 Ｃ０７Ｄ 211/96 Ｃ０７Ｄ 211/96 401/06 401/06 401/12 401/12 403/06 403/06 409/12 409/12 409/14 409/14 417/06 417/06 451/02 451/02 451/06 451/06 451/14 451/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者キング，フランシス・デイビッドイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ラーマン，シャーリー・キャサリンイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ａｒは、置換されていてもよい単もしくは二環式芳香族または複素環式芳香族環であり；Ｒ¹およびＲ²は独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄または酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい５ないし７員複素環式環を形成し、そのさらなる窒素原子は、水素、Ｃ_1-6アルキル、シクロＣ_3-7アルキル、または置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールもしくはアリールＣ_1-6アルキル基で置換されており；Ｒ³は、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｘは酸素、硫黄または結合であり；ｎは２または３であり；ｍは１または２である］で示される化合物またはその塩。２．Ａｒが置換されていてもよいナフチル、フェニルまたはチエニルである請求項１記載の化合物。３．Ｒ¹およびＲ²が置換されていてもよい５ないし７員複素環式環を形成する請求項１または２のいずれか１項記載の化合物。４．Ｘが結合である請求項１ないし３のいずれか１項記載の化合物。５．（±）−Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−２−［１−（ピペリジニル）エチル］ピペリジン、（±）−Ｎ−［（４，５−ジブロモ）−チエニル−２−スルホニル］−２ −［１−（ピペリジニル）エチル］ピペリジン、１−（２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エチル）−４−ピリダ−２−イルピペラジン、１−（２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エチル）−４−フェニルピペラジン、（Ｒ）−４−メチル−１−（２−（１−（３−メチルフェニルスルホニル）−ピロリジン−２−イル）−エチル）−ピペリジンおよびその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。６．治療に使用するための請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物。７．請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含んでなる医薬組成物。８．式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって：（ａ）式（ＩＩ）：ＡｒＳＯ₂Ｌ（ＩＩ）（ここに、Ａｒは式（Ｉ）の通りであって、Ｌは離脱基である）で示される化合物と式（ＩＩＩ）：（ここに、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は式（Ｉ）の通りである）で示される化合物のカップリング；または（ｂ）式（ＩＶ）：（ここに、Ａｒ、ｎ、ｍ、ＸおよびＲ³は式（Ｉ）の通りであって、Ｌ¹は離脱基である）で示される化合物と式（Ｖ）：ＨＮＲ¹Ｒ² （Ｖ）のカップリング、および（ａ）または（ｂ）の後に、医薬上許容される塩を形成させてもよいことからなる方法。９．不安または鬱病の治療用薬剤の製造のための請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物の使用。