JP2000512649A

JP2000512649A - 徐放性スフェンタニル組成物

Info

Publication number: JP2000512649A
Application number: JP10502310A
Authority: JP
Inventors: ブラミンク，キヤスリーン・マリー・ジヤンヌ・アリス; フランソワ，マルク・カレル・ジヨゼフ; ヘインズ，クリステイアヌ・ガブリーラ・ジエラルダ・マリア
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1996-06-27
Filing date: 1997-06-19
Publication date: 2000-09-26
Also published as: ZA975703B; EP0914126B1; EP0914126A1; AU3341897A; AU712333B2; US6113937A; WO1997049402A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、筋肉内投与のための除放性スフェンタニル組成物、前記組成物の調製法、および動物とりわけ伴侶動物での痛みとりわけ術後疼痛を抑制するための前記組成物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】徐放性スフェンタニル組成物本発明は、筋肉内投与のための徐放性スフェンタニル組成物、前記組成物の調製法、および動物、とりわけ伴侶動物(companion animal)での痛み、とりわけ術後疼痛を抑制するための前記組成物の使用に関する。スフェンタニルはＮ-[４-(メトキシメチル)-１-[２-(２-チエニル)エチル]-４ -ピペリジニル]-Ｎ-フェニルプロパンアミドの一般名であり、また、式により表され得る。この化合物、その酸付加塩の形態、調製法および薬理学的特性はUS-3,998,834 から知られる。スフェンタニルは強力な短時間作用性のオピオイド鎮痛薬であり、フェンタニルの７ないし10倍程度強力かつモルヒネの500ないし700倍程度強力である。スフェンタニルは、最小の副作用でかつ危険にさらす回復なしに、心血管系の安定性およびストレス反応の弱化を提供することが知られている。ヒトでは、一般的な外科手術での二酸化窒素／酸素に対する補助薬として静脈内に、また、心および神経外科で単独の麻酔薬としてより高用量（≧８μｇ/kg）で使用されている。ヒト患者およびまた動物も外科的処置の後に痛みに苦しむことはまれではない。慣習的なすなわち筋肉内もしくは静脈内投与によるヒト患者および動物のこうした急性の痛みの制御のためのスフェンタニルの使用は、その短い作用持続期間のため制限されてきた。ヒト患者では、この問題は、継続的注入もしくは約２ないし４時間の固定された間隔での定期的注入により克服され得る。しかしながら、継続的注入の欠点は、例えば、注入装置の必要性、継続的監視の必要性、および高費用である。最も確実には、継続的注入は実際的でなく、また、多くの場合、家畜用医薬品での使用に適合しない。また、固定された間隔での短時間作用性オピオイドの筋肉内注入の使用は困難を有する。疼痛除去療法の普遍的な失敗は、「必要とされるとき(as needed)」に基づいた短時間作用性薬物の持続的使用により起こる。この、患者に調節される鎮痛の主要な短所は、鎮痛療法の適応（痛み）は薬物が投与され得る前に発生するということである。その場合は、痛みを除去するのに時間およびより高用量のオピオイドを要することがあり、そして通常、薬物過剰投与の期間および薬物毒性と交代する薬物投与不足および痛みの周期につながる。かように、短時間作用性オピオイドの筋肉内注入は単純かつ安価な技衛である一方、それは急性の痛みの効能のある制御を達成することにおいて不十分になる。さらに、患者に調節される鎮痛は家畜用医薬品で不可能である。所有者もしくは獣医による鎮痛薬の投与はめったに「ちょうど間に合って(just-in-time)」プログラムされることができない。現在の疼痛除去療法の他の欠点は、オピオイド鎮痛薬に伴う呼吸抑制および薬物依存についての懸念を包含する。急性の痛みの除去に理想的な治療レジメンは、呼吸抑制のような不適当な副作用なしに、治療的血漿中濃度を迅速に達成することおよび延長された期間（必要とされる場合）これらを維持することであるとみられる。 1992年２月20日に公開されたWO-92/02256は、脳脊髄幹投与に有用なクエン酸スフェンタニルおよび２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含んで成る製薬学的組成物を開示する。1995年９月20日に公開された英国特許出願GB-2 ,287,404は、痛みもしくは炎症性疾患の予防もしくは治療のための組成物を包含する。これら組成物はサブスタンスＰ受容体のアンタゴニストおよび抗炎症薬もしくは例えばスフェンタニルのような鎮痛薬を含んで成る。1995年11月23日に公開されたWO-95/31182は、例えばスフェンタニルのような麻酔性薬物の塩基の形態および推進剤を含んで成る計量用量(metered dose)インヘラーでのエアゾルの送達に有用な処方を開示する。場合によっては、飽和植物油例えば分留された(f aractionated)ココナッツ油のような潤滑剤が、前記計量用量インヘラーのバルブを滑らかにするために存在しうる。本発明は、今や、担体として中鎖トリグリセリドおよび有効成分として有効鎮痛量のスフェンタニルを含んで成る、筋肉内投与に適する特定の製薬学的組成物を提供する。前記組成物は家畜用医薬品でとりわけ有用であり、また、12から48 時間までの範囲にある期間とりわけ24時間にわたるスフェンタニルの定常的な持続された放出を与え、そして既知の短時間作用性のスフェンタニル組成物の全ての有利な特性を保持する。治療的血漿中濃度が迅速に達成され得、そして上の期間維持され得る。上で使用されるような「中鎖トリグリセリド」という用語は、飽和脂肪酸とりわけオクタン酸（カプリル酸）およびデカン酸（カプリン酸）のトリグリセリドを定義する。前記トリグリセリド類は、欧州薬局方EP93（中級飽和トリグリセリド(Triglycerida saturata media)）、英国薬局方BP88（分別ココナッツ油）およびDAB9（中鎖トリグリセリド(Mittelk ettige Triglyceride)）に規定される必要条件に対応する。中鎖トリグリセリドの同義語は、例えば、分別ココナッツ油、希薄植物油、中鎖トリグリセリド(Mit telkettige Triglyceride)、triglycerida Mediocatenaliaであり、そして、本明細書で使用されるような「中鎖トリグリセリド」という用語の中に含まれることを予定される。前記トリグリセリドの具体例は、本質的に無色、無臭、無味、中性かつ安定の低粘度で油様の液体であるミグリオール［Miglyol］812（商標）である。匹敵する中鎖トリグリセリドは、エスタサン［Estasan］GT8-40 35/78 （商標）、ミリトール［Myritol］318（商標）などである。本明細書および請求の範囲で使用されるような「スフェンタニル」という用語は、遊離塩基の形態のスフェンタニルおよびとりわけ中鎖トリグリセリドに可溶性であるその塩、とりわけ飽和および不飽和のＣ_8-22カルボン酸を包含するＣ_8- ₂₂ カルボン酸とのスフェンタニルの塩を含んで成る。前記Ｃ_8-22カルボン酸は、例えばオクタン酸（カプリル酸）、ノナン酸（ペラルゴン酸）、デカン酸（カプリン酸）、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、テトラデカン酸（ミリスチン酸）、ペンタデカン酸、ヘキサデカン（パルミチン酸）、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸（ステアリン酸）、ノナデカン酸、エイコサン酸、ヘンエイコサン酸およびドコサン酸のような、８から22個までの炭素原子を有するカルボン酸を含んで成ることを予定される。不飽和のＣ_8-22カルボン酸の例は、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸などを包含する。特定の塩を形成するカルボン酸はＣ_8-22カルボン酸、好ましくはミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびエイコサン酸、より好ましくはステアリン酸である。スフェンタニルおよびステアリン酸が化学量論的量で処方される組成物、すなわちその（１：１）のステアリン酸塩の形態のスフェンタニルが最も好ましい。本発明の組成物では、遊離塩基の形態のスフェンタニルの濃度は0.1mg/mlから１mg/mlまで、とりわけ0.3mg/mlから0.8mg/mlまでの範囲にある。好ましくは、遊離塩基の形態のスフェンタニルの濃度は0.5mg/mlである。所望の場合は、例えば抗菌剤、抗酸化剤もしくはそれらの組み合わせ剤のような他の有効成分、例えばパラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸エチル、サリチル酸、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルヒドロキシトルオール、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、パルミチン酸アスコルビン酸、α-トコフェロールなどが本組成物中に組み込まれうる。本組成物中の前記の他の有効成分の個々の濃度は小さく、一般に２％（ｗ／ｗ）未満である。好ましい組成物は、適切な量の抗菌剤、より具体的にはベンジルアルコール、および／または適切な量の例えばブチルヒドロキシトルオール、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、パルミチン酸アスコルビン酸、α-トコフェロールのような抗酸化剤、もしくはそれらの組み合わせ剤を含有する。好ましくは、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシトルオールもしくは２,６-ジ-tert-ブチル-４-メチルフェノールとしてもまた知られる）が、0.1と１mg/mlとの間の量、とりわけ0.25mg/ mlで抗酸化剤として使用される。本発明の組成物を調製するために、上で定義されたようなその遊離塩基の形態もしくはその塩の形態の有効成分スフェンタニルが、中鎖トリグリセリドと均質に混合される。上で定義されるようなカルボン酸とのスフェンタニルの塩を含んで成る組成物はまた、その遊離塩基の形態の有効成分スフェンタニルを均質に混合する前に、室温と60℃との間、好ましくは40℃と50℃との間の範囲にある温度で、中鎖トリグリセリド中の前記カルボン酸を均質に混合することによっても調製されうる。適切な場合は、上に定義されるような１種もしくはそれ以上の他の有効成分が当該混合物に添加されうる。かように得られた溶液は、その後、必要とされるように、中鎖トリグリセリドの添加により最終的な体積に持ってこられる。必要とされる量の中鎖トリグリセリドの添加はまた、調製処置の間のより早期の時間でも実行されうる。生じるスフェンタニルの油溶液は濾過により滅菌されかつ滅菌アンプルに充填されうる。所望の場合は、生じる油溶液は、例えば酸素を含まない窒素のような不活性雰囲気下で前記滅菌アンプルに充填されうる。場合によっては、前記アンプルは琥珀色に着色されたガラスから作られうる。興味深い調製処置は、以下の段階（ａ）カルボン酸を中鎖トリグリセリドと均質に混合すること；（ｂ）遊離塩基の形態のスフェンタニルを中鎖トリグリセリド中のカルボン酸の溶液と均質に混合すること；（ｃ）１種もしくはそれ以上の有効成分を、中鎖トリグリセリド中のカルボン酸および遊離塩基の形態のスフェンタニルの溶液と均質に混合すること；（ｄ）中鎖トリグリセリド中のカルボン酸および遊離塩基の形態のスフェンタニルならびに１種もしくはそれ以上の他の有効成分の溶液を滅菌条件下で濾過すること；（ｅ）中鎖トリグリセリド中のカルボン酸および遊離塩基の形態のスフェンタニルならびに１種もしくはそれ以上の他の有効成分の濾過された溶液を滅菌アンプル中に充填すること；を含んで成る。本組成物は投薬量単位形態でもしくは多用量容器中に処方されうる。本組成物を多用量容器中に処方することがとりわけ有利である。本明細書で使用されるような多用量容器は、１と10mlとの間、より好ましくは２mlと５mlとの間の本組成物生物の１種を含有する物理的に別個の容器を指し、そしてそれから多数の均一の投薬量が取られうる。多用量容器は、医師もしくは獣医師が、治療されるべき対象の診断を基にして適切な量を選択し得る、および、所望の場合は、多用量容器は保管されそして同じもしくは異なる対象を治療するのに後で使用されうる、という利点を有しうる。本発明は、さらに、鎮痛薬としての使用のための上で定義されたような製薬学的組成物に関する。とりわけ、本発明は、急性の痛み、より具体的には術後疼痛に苦しむ動物を治療する薬物を調製するための本製薬学的組成物の使用に関する。本明細書で使用されるような痛みは、歯科手術を包含する外科手術後の術後疼痛；癌性疼痛；例えば獣外科医が耳の感染症を治療する場合でのような、全身麻酔を必要としない介入を獣外科医が実行する間に発生する疼痛；外傷後疼痛および類似の急性の痛みの場合に関する。かように、本発明は、上で定義されたような組成物の治療上有効な量を動物とりわけ伴侶動物に筋肉内に投与することを含んで成る、前記動物での痛み、とりわけ急性の痛み、より具体的には術後疼痛の抑制方法を提供する。本組成物の筋肉内注入は、外科手術の直前もしくは外科手術の終了時、好ましくは初期の術後期間の間に投与されうる。前記注入は、便宜的に、例えば長い斜角をもった適切な筋肉内針の使用で例えば殿筋に与えられ得る。本明細書で使用されるような伴侶動物は、食物生産に使用されない全ての動物を包含することを予定される。伴侶動物の例は犬、猫、などである。迅速に治療的血漿中濃度を達成し、そして呼吸抑制のような不適当な副作用および種に依存することなくこれらを延長された時間（必要とされる場合）維持するために、スフェンタニルの有効量は、0.3ng/mlから３ng/mlまで、とりわけ0.8 5ng/mlから1.5ng/mlまでの範囲の治療的血漿中濃度で有効な鎮痛を得るために、遊離塩基の形態の有効成分スフェンタニルの25μｇ/24時間から25mg/24時間まで、好ましくは100μｇ/24時間から10mg/24時間までの範囲にあるとみられることが企図される。治療されるべき対象の体重を考慮に入れれば、前記の必要とされる治療的血漿中濃度、およびこれ故に、所望の臨床効果は、25μｇ/kg体重ないし75μｇ/kg体重の間の範囲にある用量、好ましくは35μｇ/kg体重ないし70μｇ /kg体重の間の範囲にある用量、より好ましくは50μｇ/kg体重の用量の塩基の形態の有効成分スフェンタニルを筋肉内に投与することにより得られることができる。0.5mg/mlの遊離塩基の形態のスフェンタニルを含んで成る組成物を使用すれば、例えば、体重約50kgの動物は約５ml の当該組成物を受けるはずであり、体重約５kgの動物は0.5mlの当該組成物を受けるはずである。明らかに、これらの用量は、痛みの重症度、動物の個々の応答および有効な鎮痛の必要とされる持続期間に依存して、低下もしくは増加されうる。さらに、必要と思われる場合は、本組成物は適切な間隔、例えば12時間もしくはより長い間隔、好ましくは24時間間隔で反復して投与されうる。下の実験の部Ｂに提示されるような薬物動態学的研究は、治療的血漿中濃度は、35μｇ/kg体重と70μｇ/kg体重との間の範囲にある用量での0.5mg/mlの溶液の注入後まもなく得られることができ、かつ、注入後48時間まで維持されることを示す。以下の実施例は本発明を例証しかつその範囲を制限しないことを意図される。実験の部Ａ．組成物の調製処方Ｆ．１：注入可能な溶液−0.5mg/ml ミグリオール［Miglyol］812（商標）（500グラム）を46℃で攪拌し、そしてステアリン酸（1.85グラム）を添加した。攪拌を30分間継続した。攪拌の間、溶液をミグリオール［Miglyol］812（商標）（4140グラム）で希釈した。生じた溶液を室温まで冷却させ、そしてその遊離塩基の形態のスフェンタニル（2.5グラム）を添加した。攪拌を16時間継続した。ベンジルアルコール（75グラム）を、室温での攪拌の間に添加した。0.5mg/mlの有効成分スフェンタニルを含有する生じる溶液を滅菌条件下で濾過し、そして滅菌アンプルに充填した。この故に、Ｆ．１の処方は以下の組成を有する：スフェンタニル 0.5 mg ステアリン酸 0.37 mg ベンジルアルコール 15 mg ミグリオール［Miglyol］812（商標） 928 mg 類似の方法で以下の組成物が調製された。処方Ｆ．２：注入可能な溶液−0.4mg/ml スフェンタニル 0.4 mg ステアリン酸 0.294mg ミグリオール［Miglyol］812（商標） 928 mg 処方Ｆ．３：注入可能な溶液−0.2mg/ml スフェンタニル 0.2 mg ステアリン酸 0.147mg ミグリオール［Miglyol］812（商標） 928 mg 処方Ｆ．４：注入可能な溶液−0.5mg/ml スフェンタニル 0.5 mg ステアリン酸 0.37 mg ベンジルアルコール 15 mg ＢＨＴ 0.25 mg ミグリオール［Miglyol］812（商標） 928 mg Ｂ．薬物動態学的研究：スフェンタニルの徐放性製剤の単回筋肉内投与後のビーグル犬でのスフェンタニルの血漿中動態投薬体重が11と20kgとの間の７匹の雄性ビーグル犬の３群を当該実験で使用した。第一群は、腿の筋肉に、ミグリオール［Mig1yol］812 （商標）中の0.5mg/mlのスフェンタニル溶液（実験の部Ａで記述されたような処方Ｆ．１）の注入により、35μｇ/kg体重の単回筋肉内用量を受けた。第二群は、同じ条件下に50μｇ/kg体重の単回筋肉内用量を受け、そして第三群は同じ条件下に70μｇ/kg体重の単回筋肉内用量を受けた。投薬シリンジの精度（0.1ml）のために、投与された用量は意図された用量と１％未満異なった。サンプリング血液サンプル（ヘパリン15〜18IU/ml血液上５ml）を、スフェンタニルで処理されたイヌの頸静脈から採取した。サンプリングは、用量の投与前（０時間）ならびに投与後15、30、45、60および90分ならびに２、３、４、６、８、12、24、48および72時間に実行した。血液サンプルを3000rpmで10分間遠心分離して、血漿の分離を可能にした。分析血漿サンプルを、ヴェステンボルグス(Woestenborghs)ら、Anesthesiolog y 1994、80、666-670に記述されたようなＲＩＡ法を使用してスフェンタニルについて分析した。用量レベルおよびサンプリング時間によった平均血漿中濃度（ ng/mlで）を計算し、そして表１に列挙する。表１

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者フランソワ，マルク・カレル・ジヨゼフベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルンホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (72)発明者ヘインズ，クリステイアヌ・ガブリーラ・ジエラルダ・マリアベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルンホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ

Claims

【特許請求の範囲】１．担体として中鎖トリグリセリドおよび有効成分として有効鎮痛量のスフェンタニルを含んで成る、筋肉内投与に適する製薬学的組成物。２．有効成分が、遊離塩基の形態のスフェンタニルもしくはスフェンタニルの製薬学的に許容できる塩を含んで成る、請求の範囲１に記載の製薬学的組成物。３．有効成分がスフェンタニルのＣ_8-22カルボン酸との塩を含んで成る、請求の範囲１もしくは２に記載の製薬学的組成物。４．有効成分がスフェンタニルのステアリン酸との塩である、請求の範囲１ないし３のいずれかのひとつに記載の製薬学的組成物。５．有効成分がスフェンタニルのステアリン酸との（１：１）の塩である、請求の範囲１ないし４のいずれかのひとつに記載の製薬学的組成物。６．遊離塩基の形態のスフェンタニルの濃度が0.1mg/mlから１mg/mlまでの範囲にある、請求の範囲１ないし５のいずれかのひとつに記載の製薬学的組成物。７．遊離塩基の形態のスフェンタニルの濃度が0.3mg/mlから0.8mg/mlまでの範囲にある、請求の範囲１ないし５のいずれかのひとつに記載の製薬学的組成物。８．遊離塩基の形態のスフェンタニルの濃度が0.5mg/mlである、請求の範囲１ないし５のいずれかのひとつに記載の製薬学的組成物。９．抗菌剤もしくは抗酸化剤、またはそれらの組み合わせ剤もまた含んで成る、請求の範囲１ないし８のいずれかのひとつに記載の製薬学的組成物。１０．抗菌剤がベンジルアルコールである、請求の範囲９に記載の製薬学的組成物。１１．抗酸化剤がＢＨＴである、請求の範囲９に記載の製薬学的組成物。１２．中鎖トリグリセリドがミグリオール［Miglyol］812（商標）である、請求の範囲１ないし１１のいずれかのひとつに記載の製薬学的組成物。１３．治療上有効な量のスフェンタニルが中鎖トリグリセリドと均質に混合されることを特徴とする、請求の範囲１ないし１２のいずれかのひとつに記載の製薬学的組成物の調製方法。１４．それによりカルボン酸および遊離塩基の形態のスフェンタニルが中鎖トリグリセリドと均質に混合される、請求の範囲１３に記載の方法。１５．以下の段階すなわち（ａ）カルボン酸を中鎖トリグリセリドと均質に混合すること；（ｂ）遊離塩基の形態のスフェンタニルを中鎖トリグリセリド中のカルボン酸の溶液と均質に混合すること；（ｃ）１種もしくはそれ以上の有効成分を中鎖トリグリセリド中のカルボン酸および遊離塩基の形態のスフェンタニルの溶液と均質に混合すること；（ｄ）中鎖トリグリセリド中のカルボン酸および遊離塩基の形態のスフェンタニルならびに１種もしくはそれ以上の他の有効成分の溶液を滅菌条件下で濾過すること：（ｅ）中鎖トリグリセリド中のカルボン酸および遊離塩基の形態のスフェンタニルならびに１種もしくはそれ以上の他の有効成分の濾過された溶液を滅菌アンプルに充填すること；を含んで成る、請求の範囲１３に記載の方法。１６．スフェンタニルのステアリン酸塩（１：１）。１７．痛みに苦しんでいる動物を治療する薬物の製造のための、請求の範囲１ないし１２のいずれかのひとつに記載の製薬学的組成物の使用。１８．痛みが術後疼痛である、請求の範囲１７に記載の製薬学的組成物の使用。