JP2000512652A - 腫瘍の治療または免疫抑制におけるピリジルアルカン、ピリジルアルケンおよび／またはピリジルアルキン酸アミド類の用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】 腫瘍の治療または免疫抑制における ピリジルアルカン、ピリジルアルケンおよび／またはピリジルアルキン酸アミド 類の用途 この発明はピリジルアルカン、ピリジルアルケンおよび／またはピリジルアル キン酸アミドを特に腫瘍症状の治療におけるおよび／または細胞増殖抑制剤もし くは免疫抑制剤として、ならびにこれらの化合物の所定量を他の細胞増殖抑制剤 または免疫抑制剤と組み合わせて薬剤として使用することに関する。 細胞増殖抑制治療には、強力な活性を有するのみならず、多くの古典的な癌抑 制剤（cacerostatic agents）と比べて副作用が減少した薬剤および／または薬 物を提供し、それによりできるだけ広範囲の腫瘍の治療を可能にすることが、強 く求められている。さらに、効果的な治療のための効果的な細胞増殖抑制剤が入 手可能となるべきである。このタイプの活性成分はまた、他の細胞増殖抑制剤ま たは放射線（例えばＸ線、コバルトのような放射性元素、またはリニアアクセリ レーター等）、手術的処置、熱処置等と共に組み合わせ治療で上述した適応に非 常に適すべきである。ゆえに、本発明のさらなる主題は、本発明によって用いら れる下記に定義する化合物と、腫瘍の治療における通常の他の化合物もしくは免 疫抑制剤との組合せの形態にある新規な薬剤に関する。 この点に関連して、腫瘍の治療において、例えば耐性を克服または予防するた めにこれらの適応症にこれまで利用できなかった新しい可能性を開く強い必要性 も存在する。 この課題は、以下に定義する特定の構造のピリジル誘導体を入手可能にするこ とにより、全く驚くべき方法により首尾よく解決された。 特定の方法で置換された様々なピリジン化合物が、完全に異なる適応分野にお いてではあるが、薬理学的に有用な性質を有していることは知られていた。 例えば、抗アレルギー活性を有するω−ピリジルアルカンおよび／またはアル ケンアミドがＥＰ第０２１０７８２号に記載されており、それらは５−リポキシ ケナーゼ阻害および抗ヒスタミン作用を有するとされており、その中ではこれら 化合物のアミド構成要素がピペリジンまたはホモピペリジン環を有し、ピリジン 環が２−、３−または４−位で結合している。ＪＰ公開第６３／１７９，８６９ 号には、さらにピリジルアミド、ω−ピリジルアルカンおよびアルケンアミドが 、アミン構成要素中に、置換されたピペリジン環を含む抗アレルギー効果のある 物質として記載されている。同じ性質を有するそのような化合物は、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３７，１００−１０５（１９８９）およびＪ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．１９８９，５８３−５９３中に記載されている。 ピリジル尿素、ピリジルチオ尿素およびピリジルカーボンアミド［ここで、ア ミド部分は、ピペリジン環またはピペラジン 環とアリール置換されたアルキル鎖を介して結合している］は、例えばＥＰ−Ａ −０４２８４３４号またはＥＰ−Ａ−０５１２９０２号にニューロキニン受容体 およびサブスタンスＰのアンタゴニストとして記載されている。さらに、ピリジ ル（アルキル）カーボンアミド、ピリジル（アルキル）スルホンアミドおよび尿 素類似体［ここで、アミド部分はアルキル鎖を介してピペリジン環と結合してい る］は、ＥＰ−Ａ−０４７９６０１号に抗不整脈性を有する活性成分として開示 されている。 ＷＯ／９１／１５４８５号に、ピリジン−３，５−ジカルボン酸エステルとア ミドの製造ならびに腫瘍症状の治療のためのそれらの使用が記載されている。こ れら化合物は、例えばピリジン環上のジカルボキシル基により、あるいはピリジ ン環とアミド基の間の炭化水素鎖の欠落により、以下に記載された本発明による 化合物とは、極めて重要な構造的特徴において異なる。細胞毒性活性を有する光 学的に純粋なＲ（−）−Ｎｉ−グルジピン(guldipine)および更に類似のジヒド ロピリジン類の形でＷＯ８９／０７４４３号に記載の化合物は、より大きな構造 的相違を有している。しかしながら、本発明による化合物は、構遣的に大きく異 なるにもかかわらず、予想外のより良い活性と広範囲の作用を有している。 さらに、構造的に密接に関連している化合物がＥＰ−Ａ−０３４３３０７号に 記載されているヒスタミン−Ｈ₁−レセプターのアンタゴニストで示されている が、この文献は一連の置換されたピペリジン誘導体を開示しているが特定の３− ピリジ ル置換については具体的な例を挙げていない。 また、ＥＰ−Ａ−０３３００２６号も置換されたピペリジン誘導体を可能性の ある包括的なピリジル置換と共に開示している。しかしながら、それについては 単に１つの具体的な例、すなわち（Ｅ）−３−（３−ピリジル）−Ｎ−［２−（ １−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−プロペンアミド塩酸塩しか 開示していない。これらの化合物は、抗コリンエステラーゼ活性、抗健忘活性な らびに運動亢進、老人性痴呆、そう病およびアルツハイマー症に対する活性によ って特徴づけられる。 この分野で、以下に定義する一般式（Ｉ）の化合物が、腫瘍疾患の治療に優れ た方法で特に適した活性を有しているとの知見は、全く予期できなかった。同様 に、本発明の化合物が細胞増殖抑制活性の他に免疫抑制作用も有するという薬理 学的知見は、予期されることではなかった。 ニューロキニン受容体アンタゴニスト、運動亢進、健忘、アレルギーまたは不 整脈症（rhythm disorder）のような、公知のピペリジン誘導体の上記の全く異 なる公知の医療上の適応症を考慮すれば、本発明の一般式において下記に定義す るような構造上の修飾を有する本発明により用いられる化合物および、有利な治 療上の特性を伴って発見された優れた細胞増殖抑制または免疫抑制活性の形にお ける本発明の組合せの活性は、当業者が驚くべきものであった。 この結論が導かれるべき薬理学的試験結果ならびに具体的な 腫瘍適応症および組み合わせの可能性は、明細書の最後の部分に詳述し、説明す る。 ゆえに、本発明の主題は式（Ｉ）の１またはそれ以上の化合物：［式中、 Ｒ¹は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジ ルオキシ、アミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチ オ、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、アルキル（特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル）、ア ルケニル（特にＣ₃−Ｃ₆-アルケニル）、アルキニル（特にＣ₃−Ｃ₆-アルキニル ）、ヒドロキシアルキル（特にＣ₁−Ｃ₆-ヒドロキシアルキル）、アルコキシ（ 特にＣ₁−Ｃ₆-アルコキシ）、アルケニルオキシ（特にＣ₃−Ｃ₆-アルケニルオキ シ）、アルキニルオキシ（特にＣ₃−Ｃ₆-アルキニルオキシ）、アルカノイルオ キシ（特にＣ₁−Ｃ₇-アルカノイルオキシ）、アルコキシカルボニルオキシ（特 にＣ₂−Ｃ₇-アルコキシカルボニルオキシ）、アルキルチオ（特にＣ₁−Ｃ₆-アル キルチオ）、アルケニルチオ（特にＣ₃−Ｃ₆-アルケニルチオ）、アルキニルチ オ（特にＣ₃−Ｃ₆-アルキニルチオ）、シクロアルキル（特にＣ₃−Ｃ₈-シクロア ルキル）、シクロアルキルオキシ（特にＣ₃−Ｃ₈-シクロアルキルオキ シ）、シクロアルキルチオ（特にＣ₃−Ｃ₈-シクロアルキルチオ）、アルコキシ カルボニル（特にＣ₂−Ｃ₇-アルコキシカルボニル）、アルキルアミノカルボニ ル（特にＣ₂−Ｃ₇-アルキルアミノカルボニル）、ジアルキルアミノカルボニル （特にＣ₃−Ｃ₁₃-ジアルキルアミノカルボニル）またはＮＲ⁵Ｒ⁶［ここで、Ｒ⁵ およびＲ⁶は、互いに独立して水素、アルキル（特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル）、アル ケニル（特にＣ₃−Ｃ₆-アルケニル）およびアルキニル（特にＣ₃−Ｃ₆-アルキニ ル）から選ばれる］、 Ｒ²は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ベンジ ルオキシ、アルキル（特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル）、アルコキシ（特にＣ₁−Ｃ₆-ア ルコキシ）、またはアルカノイルオキシ（特にＣ₁−Ｃ₇-アルカノイルオキシ） ［ここで、Ｒ¹とＲ²は、それらが隣接しているとき、−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ ＝ＣＨ）₂−および−ＣＨ₂Ｏ−ＣＲ⁷Ｒ⁸−Ｏ−［ここで、Ｒ⁷およびＲ⁸は、互い に独立して、水素またはアルキル（特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル）］から選ばれるブ リッジを任意に形成していてもよい］、 Ｒ³は、水素、ハロゲン、アルキル（特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル）、トリフルオロ メチルまたはヒドロキシアルキル（特にＣ₁−Ｃ₆-ヒドロキシアルキル）であり 、かつ Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アルキル（特にＣ₁−Ｃ₆-アルキ ル）、アルケニル（特にＣ₃−Ｃ₆-アルケニル）、アルキニル（特にＣ₃−Ｃ₆-ア ルキニル）、シ クロアルキル（特にＣ₃−Ｃ₆-シクロアルキル）、またはアルコキシ（特にＣ₁− Ｃ₆-アルコキシ）であり、 ｋは、０または１であり、 Ａは、アルキル（特にＣ₁−Ｃ₃-アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ（特に Ｃ₁−Ｃ₃-アルコキシ）、フッ素またはフェニルで１〜３回任意に置換されてい てもよいアルキレン（特にＣ₁−Ｃ₆-アルキレン）；または １，２−シクロプロピレン；または Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃-アルコキシ、フッ素、シアノまたは フェニルで１〜３回任意に置換されていてもよい少なくとも２つのＣ原子を有す るアルケニレン（特にＣ₂−Ｃ₆-アルケニレン）； Ｃ₁−Ｃ₃-アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜２回任意に置換され ていてもよい少なくとも４つのＣ原子を持つアルカジエニレン（特にＣ₄−Ｃ₆- アルカジエニレン）； Ｃ₁−Ｃ₃-アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで任意に置換されていても よい１，３，５−ヘキサトリエニレン； エチニレン；または メチレン単位が等配電子的に(isosterically)Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁹、ＣＯ、ＳＯ又はＳ Ｏ₂で置き換えられていてもよく、＝ＣＯを除く等配電子的な置換はアミド基に 隣接せず、Ｒ⁹は水素、アルキル（特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル）、アルケニル（特に Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニル）、アルキニル（特にＣ₃−Ｃ₆-アルキニル）、アシル（特 にＣ₁−Ｃ₆-アシル）またはアルキルス ルホニル（特にＣ₁−Ｃ₆-アルキルスルホニル）から選択される、少なくとも２ つのＣ原子を有するアルキレン（特にＣ₂−Ｃ₆-アルキレン）であり、 Ｄは、アルキル（特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル）、ヒドロキシまたはアルコキシ（ 特にＣ₁−Ｃ₆-アルコキシ）で１または２回任意に置換されいてもよいアルキレ ン（特にＣ₁−Ｃ₁₀-アルキレン）； アルキル（特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル）、ヒドロキシまたはアルコキシ（特にＣ₁− Ｃ₆-アルコキシ）で１または２回任意に置換されていてもよい、少なくとも２つ の炭素原子を有するアルケニレン（特にＣ₂−Ｃ₁₀-アルケニレン）［ここで、二 重結合は環Ｅにもあることができる］； アルキル（特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル）、ヒドロキシまたはアルコキシ（特にＣ₁− Ｃ₆-アルコキシ）で１または２回任意に置換されていてもよい、少なくとも３つ の炭素原子を有するアルキニレン（特にＣ₃−Ｃ₁₀-アルキニレン）；および アルキレン（特にＣ₁−Ｃ₁₀-アルキレン）、少なくとも２つの炭素原子を有する アルケニレン（特にＣ₂−Ｃ₁₀-アルケニレン）または少なくとも３つの炭素原子 を有するアルキニレン（特にＣ₃−Ｃ₁₀-アルキニレン）［これにより、１〜３の メチレン単位は各々等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ¹⁰、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ₂で置 き換えられる［ここで、Ｒ¹⁰はＲ⁹と同様の意味を有するが、独立して選択され る］］から選ばれ、 Ｅは、または ［式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有していてもよく、 ｎおよびｐは、互いに独立して、０、１、２または３、ただしｎ＋ｐ≦４であ り、かつ ｑは２または３であり、 Ｒ¹¹は、水素、アルキル（特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル）、ヒドロキシ、ヒドロキ シメチル、カルボキシまたは少なくとも２つの炭素原子を有するアルコキシカル ボニル（特にＣ₂−Ｃ₇-アルコキシカルボニル）であり、かつ Ｒ¹²は、水素、アルキル（特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル）または窒素原子に隣接す るオキソ基［ここで、Ｒ¹¹とＲ¹²は任意に一緒になって、炭素数１、２、３、４ または５のアルキレン鎖特に二環式環システムを形成するＣ₁−Ｃ₃-アルキレン 鎖を形成してもよい］から選ばれ、 Ｇは、水素、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５から選ばれ、 ［ここで、Ｇ１は残基 −（ＣＨ₂）_r−（ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵）_s−Ｒ¹³ （Ｇ１） ［ここで、 ｒは１〜３の整数または０であり、かつ ｓは０または１であり、 Ｒ¹³は、水素、アルキル（特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル）、少なくとも３つの炭素 原子を有するアルケニル（特にＣ₃−Ｃ₆-アルケニル）、少なくとも３つの炭素 原子を有するアルキニル（特にＣ₃−Ｃ₆-アルキニル）、少なくとも３つの炭素 原子を有するシクロアルキル（特にＣ₃−Ｃ₈-シクロアルキル）； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯからの１または２のヘテロ原子を含む飽和 ５〜７員のヘテロ環； ベンジルまたはフェニル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯからの１〜３のヘテロ原子を含み、直接ま たはメチレン基を介して結合している単環式芳香族５または６員のヘテロ環； ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有し、芳香環または水和され た環を介して、直接またはメチレン基を介して結合し得る縮合された(anellated )２および３環式芳香族または部分的に水和された炭素環式環システム； ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有し、１〜３の環原子がＮお よび／またはＳおよび／またはＯから選ばれ、連結は芳香環または水和された環 を介して、直接またはメチレン基を介して結合し得る縮合された２および３環式 芳香族また は部分的に水和されたヘテロ環式環システムから選ばれ、 Ｒ¹⁴はＲ¹³と同じ意味を有するか、独立して選択されたものであり、 Ｒ¹⁵は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれる１〜３のヘテロ原子を含み、 直接またはメチレン基を介して結合している単環式芳香族５または６員のヘテロ 環； ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有し、芳香環または水和され た環を介して、直接またはメチレン基を介して結合しうる縮合された２および３ 環式芳香族または部分的に水和された炭素環式環システム； ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有し、１〜３の環原子がＮお よび／またはＳおよび／またはＯから選ばれ、連結が芳香環または水和された環 を介して、直接またはメチレン基を介して存在しうる縮合された２および３環式 芳香族または部分的に水和されたヘテロ環式環システムから選ばれる］ を表わし、 Ｇ２は、残基 または ［ここで、置換基Ｒ¹³とＲ¹⁵は上記の意味を有するか、または 基 −ＮＲ¹³Ｒ¹⁵ は、必須の窒素原子以外に、任意にＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選 ばれる１または２のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい、飽和または不飽相の 単環式、４〜８員のヘテロ環、または、必須の窒素原子以外に、任意にＮおよび ／またはＳおよび／またはＯから選ばれる１または２のヘテロ原子をさらに含ん でいてもよい、８〜１６の環原子を有する飽和または不飽和の２または３環式、 縮合された、または架橋されたヘテロ環から選ばれた、窒素原子を介して結合し ている窒素ヘテロ環であってもよい］であり、 Ｇ３は、残基 −ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_rＲ¹³ （Ｇ３） であり、かつ Ｇ４は、残基 ［ここで、 Ａｒ¹およびＡｒ²は互いに独立して、フェニル、ピリジルまたはナフチルから 選ばれる］であり、 Ｇ５は、残基 −ＣＯＲ¹⁶（Ｇ５） ［ここで、Ｒ¹⁶はトリフルオロメチル、アルコキシ（特にＣ₁−Ｃ₆-アルコキシ ）、アルケニルオキシ（特にＣ₃−Ｃ₆-アルケニルオキシ）、またはベンジルオ キシから選ばれる］で あり、 ここで、置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ａｒ¹およびＡｒ²中 および／または環システム−ＮＲ¹³Ｒ¹⁵中のいずれのアリール残基および／また は芳香環システムは、互いに独立して、１〜３の同一または異なる、ハロゲン、 シアノ、アルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル、トリフルオロメチル、シクロアル キル（特にＣ₃−Ｃ₈-シクロアルキル）、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、ア ルコキシ（特にＣ₁−Ｃ₆-アルコキシ）、全体または部分的にフッ素で置換され たアルコキシ、置換されたアルコキシ（特にＣ₁−Ｃ₆-アルコキシ）、ベンジル オキシ、フェノキシ、メルカプト、アルキルチオ（特にＣ₁−Ｃ₆-アルキルチオ ）、カルボキシ、アルコキシカルボニル（特にＣ₁−Ｃ₆-アルコキシカルボニル ）、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ（特にモ ノ−Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（特にジ−（Ｃ₁−Ｃ₆-アル キル）−アミノ）および芳香環または環システム上の２つの隣接基としてのメチ レンジオキシから選ばれる残基で置換されていてもよい［ここで、置換基Ｒ¹か らＲ¹⁴までのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコ キシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシ カルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、ア ルキニルチオ、アルキレン、アシル、アルキルスルホニル、アルケニレン、アル キニレン、シクロアルキル、シクロアルキル オキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルア ミノカルボニル残基の各々は、その構造により、１〜２または４、６、８、１０ または１２の炭素原子および／または２または３〜５、７、９、１１または１３ および／または１５の炭素原子または４、５、６、７、８、９、１０、１１、１ ２、１３、１４または１５の炭素原子を有してもよい］］、 ならびに、それらの立体異性体および／またはそれらの混合物および薬理学的に 許容されるそれらの酸付加塩の細胞増殖抑制または免疫調節および／または免疫 抑制治療のための薬剤製造のための用途に関する。 本発明の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物 ［式中、 Ｒ¹は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニル 、Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニル、トリフルオロメチル、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆-アル ケニルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₇-アルカ ノイルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₇-アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルチオ 、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニルチオ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニルチオ、 Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₇-ア ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₇-アルキルアミノカルボニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₃-ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ 、フェニルチオ、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、またはＮＲ⁵Ｒ⁶［ここで、Ｒ⁵ およびＲ⁶は、互いに独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニル およびＣ₃−Ｃ₆-アルキニルから選ばれる］であり、 Ｒ²は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、トリフルオロメチル、 ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシ、ベンジルオキシまたはＣ₁−Ｃ₇-アルカノイ ルオキシ ［ここで、Ｒ¹とＲ²は、それらが隣接しているとき、−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ ＝ＣＨ）₂−および−ＣＨ₂Ｏ−ＣＲ⁷Ｒ⁸−Ｏ−［ここで、Ｒ⁷およびＲ⁸は、互い に独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₆−アルキル］から選ばれるブリッジを任意に形 成してもよい］であり、 Ｒ³は、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、トリフルオロメチルまたはＣ₁ −Ｃ₆-ヒドロキシアルキルであり、かつ Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニ ル、Ｃ₃−Ｃ₆-シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシまたはベンジ ルオキシであり、 ｋは、０または１であり、 Ａは、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃-アルコキシ、フッ素または フェニルで１〜３回任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆-アルキレン；または １，２−シクロプロピレン；または Ｃ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃-アルコキシ、フッ素、シアノまたは フェニルで１〜３回任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆-アルケニレン； Ｃ₁−Ｃ₃-アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで１または２回任意に置換 されていてもよいＣ₄−Ｃ₆-アルカジエニレン； Ｃ₁−Ｃ₃-アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで任意に置換されていても よい１，３，５−ヘキサトリエニレン； エチニレン；または メチレン単位が等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ⁹、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ₂で置き換えら れていてもよく、＝ＣＯを除く等配電子的な置換がアミド基に隣接せず、Ｒ⁹は 水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₆-アシルまたはＣ₁−Ｃ₆-アルキルスルボニルから選択される、Ｃ₂−Ｃ₆-アル キレンであり、 Ｄは、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、ヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₆-アルコキシで１または ２回任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀-アルキレン； Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、ヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₆-アルコキシで１または２回任意 に置換されていてもよく、環Ｅに二重 結合していてもよいＣ₂−Ｃ₁₀-アルケニレン； Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、ヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₆-アルコキシで１または２回任意 に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₀-アルキニレン；および Ｃ₁−Ｃ₁₀-アルキレン、Ｃ₂−Ｃ₁₀-アルケニレンまたはＣ₃−Ｃ₁₀-アルキニレン ［ここで、１〜３のメチレン単位は各々等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ¹⁰、ＣＯ、Ｓ ＯまたはＳＯ₂で置き換えられる［ここで、Ｒ¹⁰はＲ⁹と同じ意味を有するが、独 立して選択される］］から選ばれ、 Ｅは、 または ［式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有してもよく、 ｎおよびｐは、互いに独立して、０、１、２または３、ただしｎ＋ｐ≦４であ り、および ｑは２または３であり、 Ｒ¹¹は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロ キシメチル、カルボキシまたはＣ₂−Ｃ₇-アルコキシカルボニルであり、かつ Ｒ¹²は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルまたは窒素原子に隣接するオキソ基［ここ で、Ｒ¹¹とＲ¹²は任意に一緒になって、二環式環システムを形成するＣ₁−Ｃ₃- アルキレン鎖を形成してもよい］］から選ばれ、 Ｇは、水素、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５から選ばれ、［ここで、Ｇ１ は残基 −（ＣＨ₂）_r−（ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵）_s−Ｒ¹³ （Ｇ１） ［ここで、 ｒは、１〜３の整数または０であり、 ｓは、０または１であり、 Ｒ¹³は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルキ ニル、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯからの１または２のヘテロ原子を含む飽和 の５〜７員のヘテロ環； ベンジルまたはフェニル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯからの１〜３のヘテロ原子を含み、直接ま たはメチレン基を介して結合している単環式芳香族５または６員のヘテロ環； ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有するアニール化された２お よび３環式芳香族または部分的に水和された炭素環式環システム［ここで、連結 は芳香環または水和され た環を介して、直接またはメチレン基を介して存在しうる］； ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有するアニール化された２お よび３環式芳香族または部分的に水和されたヘテロ環式環システム［ここで、１ 〜３の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれ、連結は芳香環 または水和された環を介して、直接またはメチレン基を介して存在しうる］ から選ばれ、 Ｒ¹⁴はＲ¹³と同じ意味を有するが、独立して選択されたものであり、 Ｒ¹⁵は水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル；Ｎおよび／またはＳ および／またはＯから選ばれた１〜３のヘテロ原子を含み、直接またはメチレン 基を介して結合している単環式芳香族５または６員のヘテロ環； ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有するアニール化された２お よび３環式芳香族または部分的に水和された炭素環式環システム［ここで、連結 は芳香環または水和された環を介して、直接またはメチレン基を介して存在しう る］； ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有するアニール化された２お よび３環式芳香族または部分的に水和されたヘテロ環式環システム［ここで、１ 〜３の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれ、連結は芳香環 または水和された環を介して直接またはメチレン基を介して存在しうる］から選 ばれる］ を表わし、 Ｇ２は、残基 または ［ここで、置換基Ｒ¹³とＲ¹⁵は上記の意味を有するか、または 基 −ＮＲ¹³Ｒ¹⁵ は、必須の窒素原子以外に、任意にＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選 ばれる１または２のヘテロ原子をさらに含んでもよい、飽和または不飽和の単環 式、４〜８員のヘテロ環、または、必須の窒素原子以外に、任意にＮおよび／ま たはＳおよび／またはＯから選ばれる１または２のヘテロ原子をさらに含んでい てもよい、８〜１６の環原子を有する飽和または不飽和の２または３環式の縮合 された、または架槁されたヘテロ環から選ばれた、窒素原子を介して結合してい る窒素ヘテロ環であってもよい］ であり、 Ｇ３は、残基 −ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_rＲ¹³（Ｇ３） であり、かつ Ｇ４は、残基 ［ここで、 Ａｒ¹およびＡｒ²は互いに独立してフェニル、ピリジルまたはナフチルから選ば れる］であり、かつ Ｇ５は、残基 −ＣＯＲ¹⁶（Ｇ５） ［ここで、Ｒ¹⁶はトリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケ ニルオキシ、またはベンジルオキシから選ばれる］であり、 ここで、置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ａｒ¹およびＡｒ²中 および／または環システム−ＮＲ¹³Ｒ¹⁵中の芳香環システムは、互いに独立して 、１〜３の同一または異なる、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、トリフ ルオロメチル、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、 フッ素で全体的にまたは部分的に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆-アルコキシ、 ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルチオ、カルボキ シ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、ア ミノ、モノ−Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルアミノまたはジ−（Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル）−アミ ノおよび芳香環または環システム上の２つの隣接基としてのメチレンジオキシか ら選ばれる残基で置換されいてもよい］、 それらの立体異性体および／またはそれらの混合物ならびに薬 理学的に許容されるその酸付加塩の上記にあげた適応症のための薬剤製造のため の用途に関する。 本発明のさらに好ましい実施形態は、式（Ｉ）について示される置換基Ｒ¹、 Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶ ならびにＡおよびＤが、次の式 による所定の置換基と関連して、以下の意味を有することで特徴づけられる化合 物の上記に挙げた適応症のための用途からなる： ［式中、 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、 Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルは直鎖または分岐していてもよく、好ましくはメチル−、 エチル−、プロピル−、イソプロピル−、ブチル−、イソブチル−、ｓｅｃ−ブ チル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、シクロプロピルメチル−、ペンチル−、イソペン チル−、ｔｅｒｔ−ペンチル−、ネオペンチル−、シクロプロピルエチル−、シ クロブチルメチル−またはヘキシル基であり、 アルキレンは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレン、 ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチ レンまたはデカメチレンで あり、 Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニルは、直鎖または分岐していてもよく、好ましくはアリル −、２−ブテニル−、３−ブテニル−、２−メチル−２−プロペニル−、２−ペ ンテニル−、４−ペンテニル−、２−メチル−２−ブテニル−、３−メチル−２ −ブテニル−、２−ヘキセニル−、５−ヘキセニル−、４−メチル−３−ペンテ ニル−または２，２−ジメチル−３−ブテニル基であり、 アルケニレンは、例えばエテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレ ン、ヘキセニレン、ヘキサテニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレン またはデセニレンであり、 Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニルは、直鎖または分岐していてもよく、好ましくはプロパ ルギル−、２−ブチニル−、３−ブチニル−、４−ペンチニル−、５−ヘキシニ ル−または４−メチル−２−ペンチニル基であり、 アルキニレンは、例えばプロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニ レン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニレンまたはデシニレンであり、 Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、 Ｃ₁−Ｃ₆-ヒドロキシアルキルは、上記のＣ₁−Ｃ₆-アルキル残基の１つにヒド ロキシ基を含み、特にヒドロキシメチル−およびヒドロキシエチル−基の形であ り、前記において Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニルオキ シは 各々、酸素原子のほかに、上記のＣ₁−Ｃ₆-アルキル−、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケ ニル−および／またはＣ₃−Ｃ₆-アルキニル基を含み、メトキシ−、エトキシ− 、イソプロホキシ−、ｔｅｒｔ−ブトキシ−、アリルオキシ−およびプロパルキ ルオキシ基が好ましく、全体的にまたは部分的にフッ素で置換されたもの、例え ばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは２，２，２，−トリフルオ ロエトキシは、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシに含まれるものとして考えられ、 Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルチオ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニルチオ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニルチ オは各々、硫黄原子のほかに、上記のＣ₁−Ｃ₆-アルキル−、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニ ル−またはＣ₃−Ｃ₆-アルキニル基の１つを含み、特にメチルチオ−、エチルチ オ−、イソプロピルチオ−およびｔｅｒｔ−ブチルチオ基であり、 Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキルオキシおよびＣ₃−Ｃ₈-シクロアルキルチオは、シク ロペンチルオキシ−およびシクロペンチルチオ−および／またはシクロヘキシル オキシ−およびシクロヘキシルチオ基が好ましく、 Ｃ₁−Ｃ₇-アルカノイルオキシ基は、酸素原子のほかに、１〜７の炭素原子を 有する脂肪族アシル残基を含み、特にアセトキシ−、プロピオニルオキシ−およ びピバロイルオキシ基であり、 Ｃ₂−Ｃ₇-アルコキシカルボニル基は、カルボニル基のほかに、上記のＣ₁−Ｃ₆- アルコキシ基の１つを含み、特にメトキシカルボニル−、エトキシカルボニル− 、イソプロポキシカルボニル−、イソブトキシカルボニル−およびｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニル基であり、 Ｃ₂−Ｃ₇-アルコキシカルボニルオキシ基は、酸素原子のほかに、上記のＣ₂− Ｃ₇-アルコキシカルボニル残基の１つを含み、特にメトキシカルボニルオキシ− 、エトキシカルボニルオキシ−、イソプロポキシカルボニルオキシ−、イソブト キシカルボニルオキシ−およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基ならびにアリル オキシカルボニルオキシ基であり、 Ｃ₂−Ｃ₇-アルキルアミノカルボニルおよびＣ₃−Ｃ₁₃-ジアルキルアミノカル ボニル基は、カルボニル基のほかに、そのＣ₁−Ｃ₆-アルキル基が上記の意味を 有するアルキルアミノ−および／またはジアルキルアミノ残基を含み、それらの うちジメチルアミノカルボニル−、ジエチルアミノカルボニル−およびジイソプ ロピルアミノカルボニル基が好ましく、非置換のアミノ基のほかに、以下のＣ₁ −Ｃ₆-アルキルアミノ基および／またはジ−（Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル）アミノ基の 一つが式ＮＲ⁵Ｒ⁶のアミノ基と理解されるべきであり、 Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルアミノは、上記のＣ₁−Ｃ₆-アルキル基を含み、特にメチル アミノ−、エチルアミノ−、プロピルアミノ−、イソプロピルアミノ−、ブチル アミノ−およびｔｅｒｔ−ブチルアミノ基の形であり、 ジ−（Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル）アミノは、窒素原子上に同一または異なる上記のＣ₁ −Ｃ₆-アルキル基２つを有し、特にジメチルアミノ−、ジエチルアミノ−、ジプ ロピルアミノ−、ジイソプロピルアミノ−、イソプロピルメチルアミノ−、ジブ チルアミノ−またはｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノ基の形であり、 Ｃ₁−Ｃ₆-アシルは、脂肪族飽和または不飽和の、直鎖、分岐または環状のカ ルボン酸の残基であり、特にホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、アクリ ロイル−、ブチリル−、イソブチリル−、メタクリロイル−、シクロプロピルカ ルボニル−、ペンタノイル−、ピバロイル−、シクロブチルカルボニル−、ヘキ サノイル−およびジメチルアクリロイル基の形であり、 Ｃ₁−Ｃ₆-アルカンスルホニルは、好ましくはメタンスルホニル−、エタンス ルホニル−、プロパンスルホニル−、ブタンスルホニル−、ペンタンスルホニル −およびヘキサンスルホニル基であり、 １または２のヘテロ原子を有する飽和の５〜７肩のヘテロ環は、特にテトラヒ ドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピ ペリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロジアゼピニ ルまたはモルホリニルであり、 １〜３のヘテロ原子を有する単環式芳香族の５または６員のヘテロ環は、特に フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、 イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダソリル、ピラゾリル、オ キサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリ ダジニル、ピリミジニルまたはトリアジニルであり、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合された２および ３環式芳香族または部分的に水和された炭素環式環システムは、好ましくはベン ゾシクロブチル、インダニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テト ラヒドロナフチル、ビフェニレニル、フルオレニル、アントリル、ジヒドロアン トリル、フェナントリル、ジヒドロフェナントリル、ジベンゾシクロヘプテニル 、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロオクテニルまた はテトラヒドロジベンゾシクロオクテニルであり、その中でもモノ−またはジオ キソ−誘導体、その中でもインダノン、テトラロン、アントロン、アントラキノ ン、フルオレノン、フェナントロン、ジベンゾシクロヘプテノン、ジヒドロジベ ンゾシクロヘプテノンまたはテトラヒドロジベンゾシクロオクテノンの残基は、 例えば部分的に水和された炭素環式環システムとしても理解されるべきであり、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合された２および ３環式芳香族または部分的に水和されたヘテロ環式環システムは、例えば、イミ ダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒ ドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、 インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル 、ベンゾイソチアソリル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾト リアゾリル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、 イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チエノピリミジニル、クロマニル、ベン ゾピラニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリ ル、ベンゾジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カ ルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、ピリドインドリル、アクリジニル、フ ェノチアジニル、ジヒドロジベンズオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル 、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オクタヒド ロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンズアゼピニル、オクタヒドロジベンズア ゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、 ジヒドロジベンズオキサゼピニル、ジヒドロピリドベンズオキセピニル、ジヒド ロピリドベンズオキサゼピニル、ジヒドロジベンゾチアゼピニルまたはジヒドロ ピリドベンゾチアゼピニル、ここでそのモノ−またはジオキソ−誘導体および／ または任意にそれらの可能な互変異性体も、部分的に水和されたヘテロ環式環シ ステムとして理解されるべきであり、例えば、インドリノン、イサチン、ベンズ オキサゾロンおよび／またはその互変異性体、ヒドロキシベンズオキサゾール、 ベンズイソキサゾロン、ベンゾチアゾロン、ベンゾイソチアゾロンおよびベンズ イ ミダゾロンおよび／またはそれらの互変異性体、ヒドロキシベンズイソキサゾー ル、ヒドロキシベンゾチアゾール、ヒドロキシベンゾイソチアゾールおよびヒド ロキシベンズイミダゾール、インダゾリノン、オキサゾロピリジノン、チアゾロ ピリジノン、ピラゾロピリジノンおよびイミダゾピリジノンおよび／またはそれ らの互変異性体、ヒドロキシオキサゾロピリジン、ヒドロキシチアゾロピリジン 、ヒドロキシピラゾロピリジンおよびヒドロキシイミダゾピリジン、クロマノン 、クロモン、キノリノン、ジヒドロキノリノン、テトラヒドロカルバゾロン、ア クリドン、ジヒドロジベンズオキセピノン、ベンゾシクロヘプタチオフェノン、 ジヒドロチエノベンソチエピノン、ジヒドロジベンゾチエピノン、ジヒドロジベ ンゾアゼピノン、ベンゾシクロヘプタピリジノン、ジヒドロピリドベンズオキサ ゼピノン、ジヒドロジベンゾチアゼピノンおよびジヒドロピリドベンゾチアゼピ ノンの残基であり、 飽和および不飽和の単環式、４〜８倒ヘテロ環は、必須の窒素原子のほかに、 任意にＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれる１または２のヘテロ− 原子をさらに含み得る基として−ＮＲ¹³Ｒ¹⁵であり、例えば、アゼチジン、ピロ リジン、ビペリジン、（１Ｈ）テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン、 （１Ｈ）テトラヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピラゾリジン、ピペラ ジン、ヘキサヒドロジアゼピン、モルホリン、ヘキサヒドロオキサゼピン、チオ モルホリンまたはチオモルホリン−１，１−ジオキシドであり、 ８〜１６の環原子を有する飽和または不飽和の２または３環式、縮合された、 または架橋されたヘテロ環は、必須の窒素原子のほかに、任意にＮおよび／また はＳおよび／またはＯから選ばれる１または２のヘテロ−原子をさらに含んでい てもよい基として−ＮＲ¹³Ｒ¹⁵を表わし、例えば、５−アザ−ビジクロ［２．１ ．１］ヘキサン、２−アサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザ−ビシ クロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ ン、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、８−アザ−ビシクロ［３．２ ．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、９−アザ −ビシクロ［３．３．１］ノナン、インドリン、イソインソリン、（１Ｈ）−ジ ヒドロキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイ ソキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノキサリン、（４Ｈ）−ジヒドロベンズ オキサジン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾチアジン、（１Ｈ）−テトラヒドロベン ゾ［ｂ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン、（１Ｈ）− テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキ サゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チアゼピン、１，２，３，４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、（１０Ｈ）−ジヒドロ アクリジン、１，２，３，４−テトラヒドロアクリダノン、（１０Ｈ）−フェノ キサジン、（１０Ｈ）−フェノチアジン、（５Ｈ）−ジベンズアゼピン、（５Ｈ ）−ジヒドロジベンズアゼビン、（５Ｈ）−オクタヒド ロジベンズアゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾジアゼピン、（１１Ｈ）−ジ ヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ， ｅ］チアゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキサゼピン、（Ｉ ＯＨ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チアゼピンまたは（５Ｈ）−テトラヒドロ ジベンズアゾシン、ならびに任意に ヘテロ環または縮合環システムが遊離のヒドロキシ−、メルカプト−および／ またはアミノ基で置換された場合の典型的な互変異性体、および、 もし可能なら、シス／トランス−異性体、エンド／オキソ−異性体、鏡像異性 体のような光学異性体、純粋な異性体または混合物としてのジアステレオマーお よび／またはラセミ混合物のような立体異性体、ならびに無機または有機酸との 薬理学的に許容される酸付加塩、その中で塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸 塩、硫酸塩およびリン酸塩は好適な無機酸との付加塩として好ましく、また酢酸 塩、安息香酸塩、４−メトキシ安息香酸塩、２−又は４−ヒドロキシ安息香酸塩 、４−クロロ安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、蟻酸塩、グルタル 酸塩、トリカルバリレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸 塩、マレイン酸塩、メタンスルホネート、乳酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒 石酸塩およびトルオルスルホネート(tololsulfonates)（例えばｐ−トルオルス ルホネート）は有機酸の付加塩として好ましい］。 式（Ｉ）に示される置換基が以下の意味を有する化合物の用途が特に好ましい： ［式中、 Ｒ¹は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、トリフルオロメチル、 Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁− Ｃ₄-アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄-アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄-ア ルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₅-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ₃−Ｃ₉-ジ アルキルアミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、ピリジルオキ シまたはＮＲ⁵Ｒ⁶［ここで、Ｒ⁵およびＲ⁶は、互いに独立して水素およびＣ₁− Ｃ₆-アルキルから選ばれる］、 Ｒ²は水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロ キシ ［ここで、Ｒ¹とＲ²は、それらが隣接しているとき、−（ＣＨ₂）₄−および−（ ＣＨ＝ＣＨ）₂−および−ＣＨ₂Ｏ−ＣＲ⁷Ｒ⁸−Ｏ−［ここで、Ｒ⁷およびＲ⁸は、 互いに独立して水素およびＣ₁−Ｃ₆-アルキルであり得る］から選ばれるブリッ ジを任意に形成していてもよい］であり、 Ｒ³は水素、ハロゲンおよびＣ₁−Ｃ₆-アルキルから選ばれ、かつ Ｒ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ -アルコキシおよびベンジルオキシから選ばれ、 ｋは０または１であり、 Ａは、Ｃ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシ、フッ素またはフェニルで１〜３回任 意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆-アルキレン； １，２−シクロプロピレン； Ｃ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシ、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜３回任 意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆-アルケニレン； Ｃ₁−Ｃ₃-アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで１または２回任意に置換 されていてもよいＣ₄−Ｃ₆-アルカジエニレン； Ｃ₁−Ｃ₃-アルキル、フッ素またはシアノで任意に置換されていてもよい１，３ ，５−ヘキサトリエニレン； エチニレン；または メチレン単位が等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ⁹、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ₂で置き換えら れていてもよく、＝ＣＯを除く等配電子的な置換がアミド基に隣接せず、Ｒ⁹は 水素、Ｃ₁−Ｃ₃-アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆-アシルまたはメタンスルホニルである、Ｃ₂ −Ｃ₆-アルキレンから選択され、 Ｄは、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキルまたはヒドロキシで１または２回任意に置換されて いてもよいＣ₁−Ｃ₁₀-アルキレン； Ｃ₁−Ｃ₃-アルキルまたはヒドロキシで１または２回任意に置換されていてもよ いＣ₂−Ｃ₁₀-アルケニレン［ここで、二重結合は環Ｅにあってもよい］； Ｃ₁−Ｃ₃-アルキルまたはヒドロキシで１または２回任意に置換されていてもよ いＣ₃−Ｃ₁₀-アルキニレンから選ばれ、また、Ｃ₁−Ｃ₁₀-アルキレン、Ｃ₂−Ｃ_{1 0} -アルケニレンまたはＣ₃−Ｃ₁₀-アルキニレン［ここで、１〜３のメチレン単位 は各々等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ¹⁰、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ₂で置き換えられる ［ここで、Ｒ¹⁰はＲ⁹と同じ意味を有するが、独立して選択される］］から同様 に選ばれ、 Ｅは、 または［式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有していてもよく、 ｎおよびｐは、互いに独立して０、１、２または３、ただしｎ＋ｐ≦４であり 、かつ ｑは２または３であり、 Ｒ¹¹は水素、Ｃ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキ シメチル、カルボキシまたはＣ₂−Ｃ₇-アルコキシカルボニルから選ばれ、かつ Ｒ¹²は水素または窒素原子に隣接するオキソ基から選ばれ、 Ｇは水素、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５から選ばれ、 ここで、Ｇ１は残基 −（ＣＨ₂）_r−（ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵）_s−Ｒ¹³ （Ｇ１） ［ここで、 ｒは０、１または２であり、かつ ｓは０または１であり、 Ｒ¹³は水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニ ル、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキル、ベンジル、フェニル、 Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯからの１〜３のヘテロ原子を含み、直接ま たはメチレン基を介して結合している単環式の芳香族５または６員のヘテロ環、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水和された炭素環式環システム［ここで、結合は芳 香環または水和された環を介して、直接またはメチレン基を介して存在しうる］ 、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水和されたヘテロ環式環システム［ここで、１〜３ の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれ、結合は芳香環また は水和された環を介して、直接またはメチレン基を介して存在しうる］ から選ばれ、 Ｒ¹⁴はＲ¹³と同じ意味を有するが、独立して選択されたものであり、 Ｒ¹⁵は水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジルまたはフェニル、Ｎおよび／また はＳおよび／またはＯから選ばれた１〜３のヘテロ原子を含み、直接またはメチ レン基を介して結合している単環式の芳香族５または６員のヘテロ環、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水和された炭素環式環システム［ここで、結合は芳 香環または水和された環を介して、直接またはメチレン基を介して存在しうる］ 、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水和されたヘテロ環式環システム［ここで、１〜３ の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれ、結合は芳香環また は水和された環を介して、直接またはメチレン基を介して存在しうる］から選ば れる］ を表わし、 Ｇ２は、残基 および ［ここで、置換基Ｒ¹³とＲ¹⁵は上述の意味を有するか、または 基 −ＮＲ¹³Ｒ¹⁵ は、必須の窒素原子のほかに、任意にＮおよび／またはＳおよび／またはＯから 選ばれる１または２のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい、飽和または不飽和 の単環式、４〜８損のヘテロ環、または、 必須の窒素原子のほかに、任意にＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ば れる１または２のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい、８〜１６の環原子を有 する飽和または不飽和の２または３環式、縮合された、または架橋されたヘテロ 環から選ばれ、窒素原子を介して結合している窒素ヘテロ環でもあり得る］ から選ばれ、 Ｇ３は、残基 −ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_rＲ¹³（Ｇ３） であり、 Ｇ４は、残基 ［ここで、 Ａｒ¹およびＡｒ²は互いに独立してフェニル、ピリジルまたはナフチルから選 ばれる］であり、 Ｇ５は、残基 −ＣＯＲ¹⁶（Ｇ５） ［ここで、Ｒ¹⁶はトリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケ ニルオキシまたはベンジルオキシである］であり、 ここで、置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ａｒ¹およびＡｒ²お よび／または環システム−ＮＲ¹³Ｒ¹⁵における芳香環システムは、互いに独立し て、１〜３の同一または異なる、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、トリ フルオロメチル、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ 、フッ素で全体的または部分的に任意に置換されるＣ₁−Ｃ₆-アルコキシ、ベン ジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルチオ、カルボキシ、 Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ 、モノ−Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルアミノ、ジ−（Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル）−アミノ（芳香 環または環システム上の２つの隣接基はメチレンジオキシ架橋を介してさらなる 環を形成していてもよい）］。 式（Ｉ） に示す置換基が以下の意味を有する化合物の用途が特に好ましい： ［式中、 Ｒ¹は水素、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 Ｃ₁−Ｃ₄-アルコキシ、エチルチオ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル、アミノカルボニル、カルボキシおよびフェノキシであり、 Ｒ²は水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシであり、 Ｒ³は水素またはハロゲンであり、 Ｒ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシおよびＣ₁−Ｃ₃-アルコキシから 選ばれ、 ｋは０または１であり、 ＡはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシまたはフッ素で１または２回任意に置換 されていてもよいＣ₂−Ｃ₆-アルキレン；ならびに Ｃ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシまたはフッ素で１または２回任意に置換されて いてもよいＣ₂−Ｃ₆-アルケニレン； Ｃ₁−Ｃ₃-アルキルまたは１もしくは２のフッ素原子で任意に置換されていても よいＣ₄−Ｃ₆-アルカジエニレン； フッ素で任意に置換されていてもよい１，３，５−ヘキサトリエニレン；または メチレン単位が等配電子的にＯ、Ｓ、ＣＯ又はＳＯ₂で置き換えられ、＝ＣＯを 除く等配電子的な置換がアミド基に隣接しないＣ₂−Ｃ₆-アルキレンであり、 Ｄは、メチルまたはヒドロキシで１または２回任意に置換されていてもよいＣ₁ −Ｃ₈-アルキレン、 メチルまたはヒドロキシで１または２回任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₈- アルケニレン［ここで、二重結合は環Ｅにあってもよい］、 メチルまたはヒドロキシで１または２回任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₈- アルキニレン、かつ Ｃ₁−Ｃ₈-アルキレン、Ｃ₂−Ｃ₈-アルケニレンまたはＣ₃−Ｃ₈-アルキニレン［ ここで、１〜３のメチレン単位は各々等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ₃） 、Ｎ（ＣＯＣＨ₃）、Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ₂で置き換えられ 得る］から選ばれ、 Ｅは、 または ［式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有していてもよく、 ｎおよびｐは、互いに独立して０、１、２または３、ただしｎ＋ｐ≦３であり 、かつ ｑは２または３であり、 Ｒ¹¹は、水素、Ｃ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルから 選ばれ、 Ｒ¹²は、水素または窒素原子に隣接するオキソ基から選ばれる］であり、 Ｇは、水素またはＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５ ［ここで、 Ｇ１は、残基 −（ＣＨ₂）_r−（ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵）_s−Ｒ¹³（Ｇ１） ［ここで、 ｒは０、１または２であり、 ｓは０または１であり、 Ｒ¹³は水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキル、ベンジルまたは フェニル、 直接またはメチレン基を介して結合した、ベンゾシクロブチル、インダニル、イ ンデニル、オキソインダニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフ チル、オキソテトラヒドロナフチル、ヒフェニレニル、フルオレニル、オキソフ ルオレニル、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、ジ オキソジヒドロアントリル、フェナントリル、ジヒドロフェナントリル、オキソ ジヒドロフェナントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、オキソジベンゾシクロヘ プテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、オキソジヒドロジベンゾシクロ ヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロオクテニル、テトラヒドロジベンゾシクロ オクテニルおよびオキソテトラヒドロジベンゾシクロオクテニル、 直接またはメチレン基を介して結合している、フリル、チエニ ル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、 ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル 、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダ ゾチアゾリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンソチエニル、ジヒド ロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、オキソインドリニル、ジオキソ インドリニル、ベンズオキサゾリル、オキソベンズオキサゾリニル、ベンズイソ キサゾリル、オキソベンズイソキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベンゾ チアゾリニル、ベンズイソチアゾリル、オキソベンズイソチアゾリニル、ベンズ イミダゾリル、オキソベンズイミダゾリニル、インダゾリル、オキソインダゾリ ニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサ ゾロピリジル、オキソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソ ジヒドロチアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、オキソ ジヒドロイミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキソジヒドロピラゾロピリジ ル、チエノピリミジニル、クロマニル、クロマノニル、ベンゾピラニル、クロモ ニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、オキソジヒドロキノリニル 、テトラヒドロキノリル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾジオキサニル 、キノキサニリニル、キナゾリニリル、ナフチリジニル、カルバゾリル、テトラ ヒドロカルバゾリル、オキソテトラヒドロカルバゾリル、ピリドインドリル、ア クリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フェノチア ジニル、ジヒドロジベンズオキセピニル、オキソジヒドロジベンズオキセピニル 、ベンゾシクロヘプタチエニル、オキソベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロ チエノベンゾチエピニル、オキソジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジ ベンゾチエピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、オクタヒドロジベンゾ チエピニル、ジヒドロジベンズアゼピニル、オキソジヒドロジベンズアゼピニル 、オクタヒドロジベンズアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、オキソベン ゾシクロヘプタピリジル、ジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、ジヒドロジベン ズオキサゼピニル、ジヒドロピリドベンズオキセピニル、ジヒドロピリドベンズ オキサゼピニル、オキソジヒドロピリドベンズオキサゼピニル、ジヒドロジベン ゾチアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾチアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾ チアゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾチアゼピニル から選ばれる］ であり、 Ｒ¹⁴はＲ¹³と同じ意味を有するが、独立して選択されたものであり、 Ｒ¹⁵は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジルまたはフェニル、 直接またはメチレン基を介して結合している、インダニル、インデニル、ナフチ ル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、 オキサゾリル、イソキサソリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イ ミダゾリ ル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル 、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル 、インドリル、インドリニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズ イミダゾリル、クロマニル、キノリルまたはテトラヒドロキノリルから選ばれる ］ であり、 Ｇ２は、残基 および ［ここで、Ｒ¹³とＲ¹⁵は上記の意味を有するか、または、アゼチジン、ピロリジ ン、ピペリジン、（１Ｈ）テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン、（１ Ｈ）テトラヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピラゾリジン、ピペラジン 、ヘキサヒドロジアゼピン、モルホリン、ヘキサヒドロオキサゼピン、チオモル ホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、５−アザ−ビシクロ［２．１． １］ヘキサン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザ−ビシク ロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプ タン、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、８−アザ−ビシクロ［３． ２．１］オクタン、２，５−ジアサビシクロ［２．２．２］オクタン、９−アザ ビシクロ［３．３．１］ノナン、インドリン、イソインドリン、（１Ｈ）−ジヒ ドロキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイソ キノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノキサリン、（４Ｈ）−ジヒドロベンズオ キサジン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾチアジン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ ［ｂ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン、（１Ｈ）−テ トラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサ ゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チアゼピン、１，２，３，４−テ トラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、（１０Ｈ）−ジヒドロア クリジン、１，２，３，４−テトラヒドロアクリダノン、（１０Ｈ）−フェノキ サジン、（１０Ｈ）−フェノチアジン、（５Ｈ）−ジベンズアゼピン、（５Ｈ） −ジヒドロジベンズアゼピン、（５Ｈ）−オクタヒドロジベンズアゼピン、（５ Ｈ）−ジヒドロジベンゾジアゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］ オキサゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チアゼピン、（１０Ｈ ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキサゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ ［ｂ，ｆ］チアゼピンまたは（５Ｈ）−テトラヒドロジベンズアゾシンの環原子 の窒素をそれぞれ介して結合した基 −ＮＲ¹³Ｒ¹⁵ を表わす］ から選ばれ、 Ｇ３は、残基 −ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_rＲ¹³（Ｇ３） であり、 Ｇ４は、残基［ここで、 Ａｒ¹およびＡｒ²は、互いに独立してフェニル、ピリジルまたはナフチルから選 ばれる］であり、 Ｇ５は、残基 −ＣＯＲ¹⁶（Ｇ５） ［ここで、Ｒ¹⁶はトリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケ ニルオキシまたはベンジルオキシである］であり、 ここで、置換基が、互いに独立して１〜３の同一または異なる、ハロケン、シア ノ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル、フ ェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシ、フッ素で全体的または 部分的に置換されたＣ₁−Ｃ₆-アルコキシにより置換されていてもよい芳香環シ ステムは、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルチオ 、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、 ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルアミノ、ジ−（Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル） −アミノ（２つの隣接する基はメチレンジオキ シ架橋でさらなる環を形成してもよい）を有し得る］。 本発明のさらに好ましい実施形態は、式（Ｉ） に示す置換基が以下の意味を有することにより特徴づけられる化合物の用途から なる： ［式中、 Ｒ¹は水素、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 メトキシまたはメトキシカルボニルであり、 Ｒ²は水素またはハロゲンであり、 Ｒ³は水素であり、 Ｒ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₃-アルキルまたはヒドロキシから選ばれ、 ｋは０または１であり、 Ａはヒドロキシまたはフッ素で１または２回任意に置換されていてもよいＣ₂ −Ｃ₆-アルキレン；または ヒドロキシまたはフッ素で１または２回任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆- アルケニレン； １または２のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ₄−Ｃ₆-アルカジエニ レン； １，３，５−ヘキサトリエニレン；または メチレン単位が等配電子的にＯ、ＳまたはＣＯで置き換えられ、＝ＣＯを除く等 配電子的な置換がアミド基に隣接していないＣ₂ −Ｃ₆-アルキレンから選択され、そして Ｄは、メチルまたはヒドロキシで任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₈-アル キレン、 メチルまたはヒドロキシで任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₈-アルケニレン ［ここで二重結合は環Ｅにあってもよい］、または、 Ｃ₂−Ｃ₈-アルキレン、Ｃ₂−Ｃ₈-アルケニレン［ここで、１〜３のメチレン単位 は各々等配電子的にＯ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ₃）、Ｎ（ＣＯＣＨ₃）、Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃ ）またはＣＯで置き換えられ得る］ であり、 Ｅは、または ［式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有していてもよく、ｎおよびｐは、互 いに独立して０、１、２または３、ただしｎ＋ｐ≦３であり、かつ ｑは２であり、 Ｒ¹¹は水素、メチルまたはヒドロキシであり、 Ｒ¹²は水素または窒素原子に隣接するオキソ基であり、 Ｇは、水素、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ジフェ ニルホスフィノイルまたは残基 −（ＣＨ₂）_r−（ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵）_s−Ｒ¹³（Ｇ１ ） および および および −ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_rＲ¹³ （Ｇ３） ［ここで、 ｒは０、１または２であり、 ｓは０または１であり、 Ｒ¹³は、水素、メチル、ベンジルまたはフェニル、 直接またはメチレン基を介して結合した、インダニル、インデニル、オキソイン ダニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、オキソテトラヒ ドロナフチル、フルオレニル、オキソフルオレニル、アントリル、ジヒドロアン トリル、オキソジヒドロアントリル、ジオキソジヒドロアントリル、ジベンゾシ クロヘプテニル、オキソジベンゾシクロヘプテニル、 ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、オキソジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、 直接またはメチレン基を介して結合している、フリル、チエニル、ピロリル、オ キサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミ ダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラ ジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ジ ヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、 インドリニル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、ベンズオキサゾリ ル、オキソベンズオキサゾリニル、ベンズイソキサゾリル、オキソベンズイソキ サゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベンゾチアゾリニル、ベンズイソチアゾ リル、オキソベンズイソチアゾリニル、ベンズイミダゾリル、オキソベンズイミ ダゾリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、 オキサゾロピリジル、オキソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、 オキソジヒドロチアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、 オキソジヒドロイミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チエノピリミジニル、ク ロマニル、クロマノニル、ベンゾピラニル、クロモニル、キノリル、イソキノリ ル、ジヒドロキノリル、オキソジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリル、オ キソテトラヒドロキノリニル、ベンゾジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリ ニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、オキソテト ラヒドロカル バゾリル、ピリドインドリル、アタリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フ ェノチアジニル、ジヒドロジベンズオキセピニル、ベンゾシタロヘプタチエニル 、オキソベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、オキ ソジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オキソジヒ ドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンズアゼピニル、オキソジヒドロジベン ズアゼピニル、オクタヒドロジベンズアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル 、オキソベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒドロピリドベンズオキセピニル、ジ ヒドロジベンゾチアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾチアゼピニル であり、 Ｒ¹⁴は水素、メチル、ベンジルまたはフェニルであり、 Ｒ¹⁵は水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジルまたはフェニル、直接またはメチ レン基を介して結合している、ナフチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チ アゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピ リジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ベンズオ キサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、クロマニル、キノリルま たはテトラヒドロキノリルから選ばれ、 式（Ｉ）中で 基ＮＲ¹³Ｒ¹⁵は、ピロリジン、ピペリジン、（１Ｈ）テトラヒドロピリジン、ヘ キサヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼ ピン、モルホリン、ヘキサヒドロオキサゼピン、２−アザビシクロ［２．２．１ ］ヘプタン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザビシク ロ［２．２．１］ヘプタン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５ −ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、インドリン、イソインドリン、（１ Ｈ）−ジヒドロキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノリン、（２Ｈ）−テトラ ヒドロイソキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノキサリン、（４Ｈ）−ジヒド ロベンズオキサジン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾチアジン、（１Ｈ）−テトラヒ ドロベンゾ［ｂ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン、（ ５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベン ゾ［ｂ］チアゼピン、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４− ｂ］インドール、（１０Ｈ）−ジヒドロアクリジン、１，２，３，４−テトラヒ ドロアクリダノン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンズアゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロ ジベンゾジアゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサゼピン、 （１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チアゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジ ベンゾ［ｂ，ｆ］オキサゼピンまたは（５Ｈ）−テトラヒドロジベンズアゾシン から選ばれ得る］。 式（Ｉ） に表された置換基が以下の意味を有する化合物の用途がきわめて好ましい： ［式中、 Ｒ¹は水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチルまたはヒドロ キシであり、 Ｒ²およびＲ³は水素であり、 Ｒ⁴は水素またはヒドロキシであり、 ｋは０または１であり、 Ａは、ヒドロキシ又はフッ素で１または２回任意に置換されていてもよいＣ₂ −Ｃ₆-アルキレン；または フッ素で任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₄-アルキレン； フッ素で任意に置換されていてもよいＣ₄−アルカジエニレンから選ばれ、 Ｄは、Ｃ₂−Ｃ₆-アルキレン、Ｃ₂−Ｃ₆-アルケニレン［ここで二重結合は環Ｅ にあってもよい］ならびにＣ₂−Ｃ₆-アルキレンおよびＣ₂−Ｃ₆-アルケニレン［ ここで、メチレン単位は等配電子的にＯ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ₃）またはＣＯで置き 換えられるか、またはエチレン基は等配電子的にＮＨ−ＣＯおよび／またはＣＯ −ＮＨで置き換えられるか、あるいはプロピレン基は等配電子的にＮＨ−ＣＯ− Ｏおよび／またはＯ− ＣＯ−ＮＨで置き換えられ得る］ から選ばれ、 Ｅは、ピロリジン、ピペリジン、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、ヘ キサヒドロアゼピン、モルホリンおよびヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン［ ここで、任意に窒素原子に隣接しているヘテロ環式環はオキソ基で置換されてい てもよい］から選ばれ、 Ｇは、水素、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジフェニルホスフィノイルから 選ばれるか、または残基 −（ＣＨ₂）_r−（ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵）_s−Ｒ¹³ （Ｇ１） および および および −ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_rＲ¹³（Ｇ３） ［ここで、 ｒは０または１であり、 ｓは０または１であり、 Ｒ¹³は、水素、メチル、ベンジルまたはフェニル、 直接またはメチレン基を介して結合した、インデニル、オキソ インダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、オキソフルオレ ニル、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、ジオキソ ジヒドロアントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプ テニル、 直接またはメチレン基を介して結合している、フリル、チエニル、オキサゾリル 、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、 ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニ ル、インドリル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、ベンズオキサゾ リル、オキソベンズオキサソリニル、ベンソチアソリル、オキソベンゾチアゾリ ニル、ベンズイミダゾリル、オキソベンズイミダゾリニル、ベンゾフラザニル、 ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、オキソジヒドロオキサゾロピリジル 、チアゾロピリジル、オキソジヒドロチアゾロピリジル、クロマニル、クロマノ ニル、ベンゾピラニル、クロモニル、キノリル、イソキノリル、オキソジヒドロ キノリニル、テトラヒドロキノリル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾジ オキサニル、キナゾリニル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フェ ノチアジニル、ジヒドロジベンズオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、 ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オキソジヒド ロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンズアゼピニル、オキソジヒドロジベンズ アゼピニル、オクタヒドロジベンズアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、 オキソベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒドロジベ ンゾチアゼピニル であり、 Ｒ¹⁴は水素、メチル、ベンジルまたはフェニルであり、 Ｒ¹⁵は水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジルまたはフェニル、直接またはメチ レン基を介して結合している、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジル、ベンゾ フリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル 、ベンズイミダゾリル、クロマニル、キノリルまたはテトラヒドロキノリルであ り、式中で、基ＮＲ¹³Ｒ¹⁵は、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン、モル ホリン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、インドリン、イソイ ンドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノリン、（ ２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼ ピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロ ベンゾ［ｂ］オキサゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チアゼピン、 １，２，３，４−テトラヒドロアクリダノン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンズアゼ ビン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサゼピンまたは（１１Ｈ） −ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チアゼピンから選ばれてもよい ［ここで、置換基中の芳香環システムは、互いに独立して１〜３の同一または異 なる、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ₃−Ｃ₈- シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシ、フ ッ素で全体的または部分的に置換されたＣ₁−Ｃ₆-アルコキシで置換されていて もよく、 ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルチオ、カルボキ シ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、ア ミノ、モノ−Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルアミノまたはジ−（Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル）−アミ ノ（芳香環または環システム上の２つの隣接基はメチレンジオキシ架橋を介して さらなる環を形成していてもよい）を有し得る］。 式（Ｉ）に示す置換基が以下の意味を有することで特徴づけられる化合物の用途が特に好 ましい： ［式中、 Ｒ¹は水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシであり、 Ｒ²およびＲ³は水素であり、 Ｒ⁴は水素またはヒドロキシであり、 ｋは０であり、 Ａはヒドロキシ又は１もしくは２のフッ素原子で任意に置換されていてもよい エチレン、プロピレンまたはブチレン；または エテニレンおよび／またはビニレン；または １，３−ブタジエニレンであり、 ＤはＣ₂−Ｃ₆-アルキレンまたはＣ₂−Ｃ₆-ア ルケニレン［ここで、二重結合は環Ｅにあってもよい］から選ばれ、 Ｅはピロ リジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピンまたはモルホリンから選ばれ、 Ｇは、ベンジル、フェネチル、フルオレニルメチル、アントリルメチル、ジフ ェニルメチル、フルオレニルまたはジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、 フリルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、ピリジルメチル、ベンゾチ エニルメチル、キノリルメチル、フェニル−チエニルメチル、フェニル−ピリジ ルメチル、ジヒドロジベンズオキセピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、 アセチル、ピバロイル、フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、ジフェニルプ ロピオニル、ナフチルアセチル、ベンゾイル、ナフトイル、アントリルカルボニ ル、オキソフルオレニルカルボニル、オキソジヒドロアントリルカルボニルまた はジオキソジヒドロアントリルカルボニル、 フロイル、ピリジルカルボニル、クロモニルカルボニル、キノリルカルボニル、 ナフチルアミノカルボニル、ジベンジルアミノカルホニル、ベンジルフェニルア ミノカルホニル、ジフェニルアミノカルボニル、インドリニル−１−カルボニル 、ジヒドロジベンズアゼピン−Ｎ−カルボニル、テトラヒドロキノリニル−Ｎ− カルボニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピニル−Ｎ−カルボニル、メタンス ルホニル、フェニルスルホニル、ｐ−トルオールスルホニル、ナフチルスルホニ ル、キノリンスルホニルおよびジフェニルホスフィノイル から選ばれる ［ここで、芳香環システムは、互いに独立して１〜３の同一または異なる、ハロ ゲン、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆‐アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロア ルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆‐アルコキシ、フッ素で全 体的または部分的に置換され得るＣ₁−Ｃ₆‐アルコキシ、ベンジルオキシ、フェ ノキシ、メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆‐アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆‐アルコ キシカルボニル、ベンジルオキシカルホニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ₁−Ｃ₆ ‐アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ₁−Ｃ₆‐アルキル）−アミノ（環または環シ ステム上の２つの隣接基はメチレンジオキシ架橋を介してさらなる環を形成して いてもよい）で置換され得る］。 本発明による用途を説明するために以下の表１にあるようにそれぞれの置換基 の定義をもつ一連の化合物を列挙するが、何ら制限を意図するものではない。 本発明にしたがって用いられる化合物の様々な合成方法を再現を簡単にするた めに下記に説明する。 いくつかの例外を別にして、ここに記載され本発明で用いられる任意の化合物 の組合せは、これまで文献に記載されたことはない。これらの化合物の少数部分 は、先行技術として最初に挙げた非常に大まかに構造を定義した様々な公知の一 般式に重なっている。ここで用いられる化合物の製造のための合成方法は、一般 的に関連文献および／または最初に挙げた先行技術刊行物から当業者にはよく知 られている。また、下記に述べる文献情報も参照されたい。したがって、定義し た一般式に包含される合成のここで用いる化合物は、例えば下記に記載するよう に類似方法によって簡単に入手できる。方法（Ａ）： 式（Ｉ）の化合物は、 式（II）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａおよびｋは上記の意味を有する］のカルボン酸また はそれらの反応性誘導体を、式（III） ［式中、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＲ⁴は上の意味を有する］の化合物と反応させること により得られる。 化合物（II）の反応性誘導体は、例えば、活性化されたエステル、無水物、酸 ハライド化物（特に酸クロライド）または単純な低級アルキルエステルとして存 在し得る。適当な活性化エステルは、例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル、２ ，４，６−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、シア ノメチルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドの、Ｎ−ヒドロキシフタルイ ミドの、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの、Ｎ−ヒドロキシピペリジンの、 ２−ヒドロキシピリジンのまたは２−メルカプトピリジン等のエステルである。 無水物は、対称型無水物、または例えばピバロイルクロライドもしくはクロロホ ルメートを用いて得られるような混合型無水物であり得る。芳香族（例えばクロ ロ蟻酸フェニルエステル）、芳香脂肪族（例えばクロロ蟻酸ベンジルエステル） または脂肪族クロロ蟻酸エステル（例えばクロロ蟻酸メチルエステルおよび／ま たは対応する−エチルまたは−イソブチルエステル）がこのために使用され得る 。 化合物（II）と化合物（III）との反応は、ジシクロヘキシルカルホジイミド 、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルホジイミド塩酸塩、Ｎ ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ− １，２−ジヒドロキノリン等のような縮合剤の存在下に行なうこともできる。カ ルボジイミドを縮合剤として使用するときは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、 Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロ キシピペリジン等の ような試剤を添加すると都合がよい。 式（III）の化合物は、遊離の塩基として、またそれらの酸付加塩の形で反応 に使用することができる。このためには、無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素 酸塩または硫酸塩が好ましい。 化合物（II）またはそれらの反応性誘導体と化合物（III）との反応は、通常 、適当な、好ましくは不活性な溶媒中で行なわれる。例えば、ベンゼン、トルオ ール、キシレンのような芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロ メタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン）、エー テル（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコール ジメチルエーテル）、酢酸エチル、アセトニトリル、または例えばジメチルスル ホキシド、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンのような極性の非 プロトン性溶媒が挙げられる。純粋な溶媒、および２またはそれ以上の混合物を 使用することができる。 この反応は、任意に補助的な塩基の存在下に行なってもよい。このために適当 な例は、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、炭酸水素アル カリ金属塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）、または例えばトリエチ ルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホ リンまたはピリジンのような有機塩基である。適当に過剰な化合物（III）を塩 基として使用することもできる。化合物（III）がそれらの酸付加塩の形で使用 されるときには、同等なものとして使用される補助的な塩基の量を考慮するのが 適切で ある。 反応温度は、遊離体の反応性により、広範囲にわたり得る。一般には、反応は −４０℃〜１８０℃の間、好ましくは−１０℃〜１３０℃の間の温度で、特に使 用する溶媒の沸点で行なわれる。 原料化合物（II）と（III）は公知であり、および／または公知の方法にした がって類似のやり方で製造することができる。さらに、代表的な製造例を後で記 載する。方法（Ｂ） 式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｇは水素であり、それ自体 も中間生成物ならびに最終生成物として細胞増殖抑制および／または免疫調整活 性のような上記の薬理学的活性を有する］と式（IV） Ｌ−Ｇ （IV） ［式中、Ｇは水素を除く上記の意味を有し、Ｌは適当なヌクレオフュージ(nucle ofuge)または反応性基である］の化合物との反応により製造することができる。 ヌクレオフュージまたは反応性基Ｌのタイプおよび反応の条件は、基Ｇの性質に よる。方法（Ｂ１） 式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｇは水素を除く上記定義に従った（Ｇ１）の意味 を有する］は、方法（ａ）の他に、式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｇは水素である ］を式（IV）の適当なアルキル化剤および／またはアリール化剤［ここで、Ｇは 定義によるアルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル −、アリール−、アラルキル−、ヘテロアリール−またはヘテロアラルキル残基 であり、脱離基Ｌはアルコールの反応性誘導体、例えば塩素、臭素またはヨウ素 のようなハロゲン原子またはスルホン酸エステル、すなわち、例えばメタンスル ホニルオキシ−、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、エタンスルホニルオ キシ−、ベンゼンスルホニルオキシ−、ｐ−トルオールスルホニルオキシ−、ｐ −ブロモベンゼンスルホニルオキシ−またはｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキ シ残基等）であり得る］とを反応させることによっても製造することができる。 反応性基Ｌは例えば末端エポキシド基であり得る。 化合物（Ｉ）［ここで、Ｇは水素である］と（IV）との反応は、通常、適当な 不活性溶媒中で行なわれる。このタイプの溶媒としては、芳香族炭化水素（ベン ゼン、トルオール、キシレン）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジオキ サン、グリコールジメチルエーテル）、酢酸エチル、アセトニトリル、ケトン（ アセトン、エチルメチルケトン）、アルコール（エタノール、イソプロパノール 、ブタノール、グリコールモノメチルエーテル）のような極性のプロトン性溶媒 、またはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリ ドンのような極性の非プロトン性溶媒であり得る。純粋な溶媒、ならびに２また はそれ以上の混合物も使用することができる。好ましくは、この反応は塩基の存 在下に行なわれ、それにより塩基は上記の方法（ａ）におけるように使用され得 る。塩化物または臭化物を化合物（IV）として使用するとき、この反応は ヨウ化アルカリ金属（ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム）の添加により促進さ れ得る。反応温度は、遊離体の反応性により、０〜１８０℃の間で変わり得るが 、２０〜１３０℃の間が好ましい。方法（Ｂ２） 式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｇは上記の定義に従い、アシル残基、カルバモイ ル残基、スルホニル残基またはホスフィノイル残基である］は、上述の方法（ａ ）の他に、式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｇは水素である］を、式 （Ｖ） ＨＯ−Ｇ （Ｖ） ［式中、Ｇは、定義に従い、アシル残基、カルバモイル残基、スルホニル残基ま たはホスフィノイル残基または反応しうるそれらの誘導体である］のカルボン酸 、カルバミン酸、スルホン酸および／またはホスフィン酸とを反応させることに よっても、製造することができる。反応可能なカルボン酸および／またはスルホ ン酸（Ｖ）の好ましい誘導体は、対称型または非対称型のカルボン酸無水物およ び／またはスルホン酸無水物またはアシル−および／またはスルホニルハライド 、特にアシル−および／またはスルホニルクロライドである。好ましくは、反応 可能なカルバメートおよび／またはホスフィン酸の誘導体は、カルバモイルハラ イドおよび／またはホスフィニルハライド、特にカルバミルおよび／またはホス フィニルクロライドである。酸（Ｖ）および／またはそれらの反応性誘導体と化 合物（Ｉ）［ここで、Ｇは水素である］との反応は、溶媒中、補助的な塩 基の存在下および方法（Ａ）に記載のような条件下に行なうことが好ましい。方法（Ｂ３） 式（Ｉ）の化合物［ここでは、Ｇはｒ＝０である定義Ｇ２に従いカルバモイル 残基、すなわち基 を示す］は、方法（Ａ）および（Ｂ２）の他に、式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｇ は水素である］を中間生成物へのカルボニル基伝達物質(transmitter)と反応さ せ、続いてこれを式（VI） Ｈ−ＮＲ¹³Ｒ¹⁵ （VI） ［式中、Ｒ¹³とＲ¹⁵および／または基−ＮＲ¹³Ｒ¹⁵は、上記の定義に従う意味を 有する］の１級または２級アミンと直接反応させることによっても、中間生成物 を精製または単離しないで製造できる。 To−トリクロロメチルカーボネート（トリホスゲン）およびカルボニルジイミ ダゾールは、特に反応性のカルボニル基伝達物質として知られている。式（Ｉ） の化合物［ここで、Ｇは水素である］とトリホスゲンおよび／またはカルボニル ジイミダゾールとの反応は、補助的な塩基としての３級有機アミンの存在下に無 水の不活性溶媒中で、化合物（Ｉ）と補助的な塩基の溶液を当量のカルボニル基 伝達物質の溶液にゆっくり注ぐようなやり方で、典型的に行なわれる。これによ り、この反応では 化合物（Ｉ）とカルボニルジイミダゾールとの反応に１：１のモル比が必要であ り、対照的にトリホスゲンの使用には１：０．３５の比が必要である。これらの 成分から中間生成物への反応が完了した後、化合物（VI）を溶液または固体とし て化学量論量または過剰量に加え、典型的には上昇した温度で反応が完了する。 適当な不活性溶媒は、例えばヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルオール、キシ レンのような炭化水素、クロル化された炭化水素（例えばジクロロメタン、クロ ロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン）、エーテル（例えば ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、酢酸エチル、酢酸ブチ ルのようなエステル、アセトニトリルまたはホルムアミドまたはジメチルホルム アミドのような極性の非プロトン性溶媒である。純粋な溶媒ならびに混合物は、 様々に使用することができる。第一の部分的な反応を低温で低粘性、高揮発性溶 媒中で行ない、中間体が生成した後溶媒を除去し、より高沸点の溶媒に置き換え ると有利な場合がある。例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン 、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンのようなアミンは、 補助的な塩基として適切である。化合物（Ｉ）または（IV）を塩として使用する ときには、補助的な塩基の量はそれに従って増加させる。反応温度は、第一の部 分的な反応においては−４０〜５０℃の間、好ましくは０〜３０℃までであり、 第２の部分的な反応においては０〜１５０℃の間、好ましくは２０〜１２０℃ま でである。方法（Ｂ４） 式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｇはｒ＝０で、Ｒ¹⁵＝水素である定義Ｇ２に従っ てカルバモイル残基、すなわち基 を示す］も、方法Ａ、Ｂ２およびＢ３の他に、式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｇは 水素である］を式（VII） Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ¹³ （VII） ［式中、Ｒ¹³は上記の定義に従う意味を有する］のイソシアネートと反応させる ことによっても、製造することができる。 式（Ｉ）の化合物［Ｇは水素である］と式（VII）のイソシアネートとの反応 は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルオールまたはキシレンのよ うな炭化水素、クロル化された炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホル ム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン）、エーテル（例えば、ジエ チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、酢酸エチル、酢酸ブチルの ようなエステルまたはホルムアミドまたはジメチルホルムアミドのような極性の 非プロトン性溶媒であり得る無水の不活性溶媒中で行なわれる。種々の溶媒の混 合物も使用できる。その際の反応温度は、−２０〜１５０℃の範囲で変わり得る が、好ましくは２０〜１００℃である。 式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｇは水素であり、それら自体が、最終生成物と類 似して細胞増殖抑制のような上記の活性を有す る化合物である］の形態での上記の中間生成物は、合成方法Ｂ１〜Ｂ４による多 くの最終生成物の製造に適する。 それら自体は、原則として、方法Ａに従い式（II）のカルボン酸を式（III） のアミン［ここで、Ｇは上記のように水素である］と反応させて製造することが できる。しかしながら、Ｇとして水素を有する式（III）の化合物はα，ω−ジ アミンを表すので、これらとカルボン酸（II）またはそれらの反応性誘導体との 反応において引き続いて分離する必要がある製品混合物の生成が常に予想される 。 対照的に、式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｇは水素である］は、式（Ｉ）の他の 化合物［ここで、Ｇは緩和な条件下で選択的に脱離可能な基、例えば窒素保護基 に相当するものである］から本質的により有利に製造される。 腫瘍成長阻害特性を有する式（Ｉ）による化合物のうち、Ｇがベンジル基、４ −メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ベンジル オキシカルボニル基、メトキシ−および／またはエトキシカルボニル基、ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基またはトリフルオロアセ チル基を表わす化合物が特にこれに適する。例えば、ベンジル、ジフェニルメチ ル、トリフェニルメチルまたはベンジルオキシカルポニル基をもつ式（Ｉ）の化 合物は、室温で緩和な条件下、触媒的に元素の水素で、またはトランスファーハ イドレーションにより、Ｇとして水素をもつ式（Ｉ）の化合物に容易に変換され 得る。 必須の水素または水和によってすでに触媒的に変化され得る。４−メトキシベン ジル基を有する式（Ｉ）の化合物は、アンモニウム−セル(cer)(IV)−ナイトレ ートでの選択的な酸化により、Ｇが水素である式（Ｉ）の化合物に変換される。 式（Ｉ）の化合物においてＧとしてのメトキシ−またはエトキシカルボニル基の ような単純なアルコキシカルボニル基、ならびにトリフルオロアセチル基の脱離 は、ＡおよびＤの結合したアミド官能基を分断することなく、緩和な条件下での アルカリ加水分解によってなし得る。これは式（Ｉ）の化合物におけるＧとして のトリフェニルメチル基およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を分断するのに 好適に有効であり、緩和な条件下の酸性媒体中でおこる。最後に、Ｇとしてアリ ルオキシカルボニル基を有する式（Ｉ）の化合物は、中性媒体中、パラジウム触 媒でＧとして水素を有する化合物に変換することができる。記載されている方法 は当業者に十分に知られており、さらに論文中にも記載されている（例えばＧｒ ｅｅｎｅ、Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ ｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、 １９９１）。方法Ｃ 式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｒ⁴は上記の定義に従い、アルキル、アルケニル 、アルキニルまたはシクロアルキル残基である］は、方法ＡおよびＢの他に、式 （Ｉ）の化合物［ここで、Ｒ⁴は水素である］を式（VIII） Ｌ−Ｒ⁴ （VIII） ［式中、Ｒ⁴は上記の定義に従い、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシ クロアルキル残基であり、Ｌは適当なヌクレオフュージ、例えば塩素、臭素もし くはヨウ素のようなハロゲン原子またはアルコールのスルホン酸エステルである ］の適当なアルキル化剤と反応させることによっても、製造することができる。 好ましいスルホン酸エステル（VIII）は、メチルスルホニルオキシ残基、トリフ ルオロメタンスルホニルオキシ−、ｐ−トルオールスルホニルオキシ−、ｐ−ブ ロモベンゼンスルホニルオキシ−またはｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ残 基をＬとして含む。３級アミノ基の存在下におけるアミドアルキル化としては、 この反応は、非プロトン性の不活性溶媒中でのｔｅｒｔ−ブチルカリウム、水素 化ナトリウム、水素化カリウムまたはブチルリチウムのような強力な補助的塩基 の使用を必要とする。そのような溶媒は、例えば脂肪族または芳香族炭化水素（ ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルオール）、エーテル（例えば、 テトラヒドロフラン、ジオキサン）またはジメチルスルホキシド、ジメチルホル ムアミドまたはＮ−メチルピロリドンのような極性溶媒であり得る。遊離体の反 応性にもよるが、反応温度は−４０〜１４０℃の間、好ましくは−２０〜８０℃ の間であり得る。方法Ｄ 式（Ｉ）の化合物（ここではＡは飽和アルキレン基である）は方法Ａ、Ｂおよ びＣの他に、式（Ｉ）の化合物（ここでは、Ａは上記の定義による不飽和基、す なわちアルケニレン基また はアルカジエニル基である）を適切な触媒の存在下に必須の水素で水和(hydrati ng)することによっても製造することができる。この方法は分子の中に不飽和基 Ａをもつ式（Ｉ）の化合物が同時に原則として水素添加分解で解離可能な基Ｂ、 すなわち既に述べたようにベンジル基、ジフェニルメチル基またはトリフェニル メチル基を含む場合でも適用できる。条件、特に溶媒、温度および反応混合物中 の酸付加物の選択において、反応は構造要素Ａ中のＣ−Ｃ多重結合の選択的飽和 かまたはＧが水素である式（Ｉ）の化合物の形成下、ベンジル、ジフェニルメチ ルまたはトリフェニルメチル残基Ｇの同時解離に制御可能に進めることができる 。 水和は、本発明の式（Ｉ）の化合物中の基ＡのＣ−Ｃ多重結合１つ以上を選択 的に水和しつつ、構造要素Ｇとして同時に存在する水素添加分解で解離可能なベ ンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル残基を達成するために、わ ずかに極性で非プロトン性の溶媒中で行うのが好ましい。酢酸エチル、酢酸プロ ピル、酢酸ブチルのようなエステルまたはテトラヒドロフラン、ジオキサンまた はエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテルを使用することができ る。水和される式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基または、完全もしくは部分的に準 最大もしくは最大の化学量論的な量の強酸、好ましくは鉱酸の添加による塩の形 態で存在するすることができる。触媒としてはパラジウムが活性炭素、活性酸化 アルミニウムまたは炭酸カルシウムのような固体の支持体上で１、３、５または １０ ％の様々な割合で好適である。水和は常圧下、１０〜最高３０℃、好ましくは２ ０〜２５℃の温度で行われ、多重結合の飽和に対して計算した量の水素が消費さ れたのち中止される。 一方、Ａ中の多重結合の同時解離と式（Ｉ）の化合物中のＧとしてのベンジル 、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル基の解離のためには、メタノール 、エタノール、イソプロパノール、メトキシエタノールもしくは水またはそれら の混合物のような極性で非プロトン性の溶媒を用いて、化学量論的塩形成と比べ てかなり過剰の強酸、好ましくは濃縮された塩酸または硫酸のような鉱酸を同時 に加える。基体／酸のモル比は１：２〜１：１０の範囲、好ましくは１：３と１ ：５の間にあり得る。選択的水和について上記に挙げたものと同じ触媒が触媒と して適切である。水和は水素の取込みの終了まで、常圧でもしくは２〜３バール の僅かに上昇させた水素圧下で、好ましくは常圧下で行われる。取込み速度によ って反応温度は溶媒および／または混合溶媒の沸点と使用圧力との関数として１ ０〜５０、７０もしくは８０℃の間で変えることができる。例えば、反応がエタ ノールもしくはエタノール／水中で常圧で行われる場合、反応温度は好ましくは ４０〜６０℃の間にある。 方法（Ａ）、（Ｂ１）〜（Ｂ４）、（Ｃ）または（Ｄ）に従って製造される式 （Ｉ）の化合物は、公知の方法で、例えば溶媒の蒸留後、残渣を分配、抽出、再 沈殿または再結晶またはその他の精製法に付すことによって、単離し、精製する ことができる。このために、適当な支持体上のカラムクロマトグラ フィーまたは分取、中圧もしくは高圧液体クロマトグラフィーが好ましい。 化合物（Ｉ）は、通常、単離および精製のタイプによって、それらの遊離塩基 またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の形でます得られる。それらの医薬的に 適した酸との付加塩は、塩基を適当な溶媒中、所望の酸で変換させることによる 典型的な方法で得られる。化合物（Ｉ）の塩基中心の数により、塩基のモルあた り１またはそれ以上の当量の酸が結合され得る。 適当な溶媒は、例えば、ジクロロメタンもしくはクロロホルムのようなクロロ 化された炭化水素；ジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン のようなエーテル；アセトニトリル；アセトンもしくはエチルメチルケトンのよ うなケトン；酢酸メチルもしくは酢酸エチルのようなエステルまたはメタノール 、エタノールもしくはイソプロパノールのような低分子量のアルコール；および 水である。純粋な溶媒ならびに２または３の溶媒の混合物も使用することができ る。塩は、結晶化、沈殿または溶媒の蒸発により単離することかできる。それに より、それらは、水和物または溶媒和物として任意に集積する。 塩基は、例えばアンモニア水溶液、アルカリ炭酸塩または希水酸化ナトリウム 溶液でのアルカリ化により、塩から回収することができる。 以下に列挙する化合物および／またはそれらの医薬的に許容される塩は既に具 体的に名を挙げていなくとも特に好ましい。 Ｎ−［２−（１−ベンジルビペリジン−４−イル）−エチ ル］−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド Ｎ−｛２−［１−（２−フェニルエチル）−ピペリジン−４−イル］−エチル ｝−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド、 Ｎ−｛２−［１−（４−フェニルブチル）−ピペリジン−４−イル］−エチル ｝−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド、 Ｎ−｛２−［１−（４−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−ピペリジン−４ −イル］−エチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド、 Ｎ−［２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−エチル］−３− （ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド、 Ｎ−［３−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−プロピル］−３ −（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド、 Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３− （ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド、 Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジ ン−３−イル）−アクリルアミド Ｎ−｛４−［１−（２−フェニルエチル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル ｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−｛４−［１−（４−ビフェニリルメチル）−ピペリジン−４−イル］− ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−ア クリルアミド、 Ｎ−｛４−［１−（１−ナフチルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル ｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−｛４−［１−（９−アントリルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ブチ ル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−｛４−［１−（シクロヘキシルフェニルメチル）−ピペエリジン−４−イ ル］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−｛４−［１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジエンゾ［ａ，ｄ］シクロ ヘプテン−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン− ３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−［２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−エチル］−３− （ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−［３−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−プロピル］−３ −（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−［５−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ペンチル］−３ −（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−［６−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ヘキシル］−３ −（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−５− （ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジ エン酸アミド、 Ｎ−（４−｛１−［ビス−（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピペリジン −４−イル｝−ブチル）−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−（４−｛１−［ビスー（２−クロロフェニル）−メチル］−ピペリジン− ４−イル｝−ブチル）−３−（ビリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３− （２−フルオロピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３− （６−フルオロピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３− （ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３− （ピリジン−３−イル）−アクリルアミド二塩酸塩、または Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３− （ピリジン−３−イル）−アクリルアミドメタンスルホネート。 本発明の用途をよりよく理解するために、そして使用される化合物の再現性の ために、一連の合成例を次に記載する。 式（Ｉ）による本発明の最終生成物の合成例 最終生成物の以下の製造例で、略語は以下の言葉を表わす。 ＭＰ＝融点、 ＲＴ＝室温、 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、 ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、 ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール、 ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルホジイミド 塩酸塩、 ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 ＴＥＡ＝トリエチルアミン。 ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル＝プロトン共鳴スペタトル、１００ＭＨｚで記録。 化学シフトは、ここにおいて、ＴＭＳを標準（δ＝０．０）としてｐｐｍで表わ す。 ｓ＝シングレット、 ｄ＝ダブレット ｔ＝トリプレット ｄｔ＝ダブレット−トリプレット ｍ＝マルチプレット ａｒ＝芳香族 ｐｙ＝ピリジン実施例１ N-[4-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ブチル]-N-エチル-3-(ピリジン- 3-イル)-アクリルアミド（物質123） 10g(22.0mmol)のN-[4-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-( ピリジン-3-イル)-アクリルアミド(物質104)をTHF 100mlに溶解し、80％ NaH0.7 3g(24.3mmol)を加え（激しく発泡させながら）、RTで20分間攪拌する。ヨウ化エ チル2.1ml(26.4mmol)を滴下し、混合物をRTで５時間攪拌する。テトラブチルヨ ウ化アンモニウム0.1gを加え、バッチを一晩RTでさらに攪拌する。次いで、80％ NaH0.1g(3mmol)を加え、これを攪拌しながら１時間50℃で加熱する。バッチをR Tに冷却後、水50mlで注意深く加水分解する。水相はジクロロメタン100mlで抽出 し、合わせた有機相を水50mlで洗浄する。有機相を真空濃縮し、残渣をCHCl₃/CH₃ OH(95/5〜90/10及び98/2〜95/5)を用いてシリカケルのクロマトグラフィーで２ 回予備精製し、次いでCHCl₃/CH₃OH（100/0〜98/2）を用いてフラッシュクロマト グラフィーでさらに精製し、1-クロロブタン20ml、アセトニトリル／ジイソプロ ピルエーテル（1/1）10ml及びイソプロパノール／ジイソプロピルエーテル（1/1 ）8mlから３回結晶化させる。MP 115〜117℃の黄色結晶を回収した。収量：1.1g （10％） 実施例２ N-[4-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)- アクリルアミド（物質104） 3-(ピリジン-3-イル)-アクリル酸2.0g(13.6mmol)は、無水ジクロロメタン60ml に懸濁し、３滴のピリジンを添加後、除湿下で氷浴中で約０℃に冷却する。オキ サリルクロライド1.8ml(18.6mmol)を滴下し、混合物を一晩RTで攪拌する。次い で、溶媒及び過剰なオキサリルクロライドをロータリーエバポレーターで留去す る。オキサリルクロライドを完全に除くために、残渣を高真空下でさらに２時間 乾燥する。この方法により得られた酸クロライドは、無水ジクロロメタン50mlに 懸濁し、除湿下で氷浴中で約０℃に冷却する。4-(1-ジフェニルメチルピペリジ ン-4-イル)-ブチルアミン4.0g(12.4mmol)を無水ジク ロロメタン30mlに溶解し、この懸濁液に滴下する。添加終了後、氷浴を除去し、 反応混合物をRTでさらに２時間攪拌する。次いで、混合物を10％水酸化ナトリウ ム溶液で洗浄する。水相は、酢酸エチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空除去する。残渣をイソプロパノール15mlか ら１回、次いで酢酸エチルエステルから２回結晶化させる。MP 156℃の無色の結 晶が回収された；収量1.6g(28％)。 実施例３ N-(4-｛1-[ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペリジン-4-イル｝-ブチル)- 3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド（物質171） 3-(3-ピリジル)-アクリル酸3.7g(24.5mmol)を無水ジクロロメタン100mlに懸 濁し、ピリジン３滴を添加後、除湿下で氷浴中で約０℃に冷却する。オキサリル クロライド2.8ml(22.1mmol)を滴下し、混合物を一晩RTで攪拌する。次いで、溶 媒及び過剰のオキサリルクロライドをロータリーエバポレーターで留去する。オ キサリルクロライドを完全に除くために、残渣を高真空下でさらに２時間乾燥す る。このようにして得られた酸クロライドは無水ジクロロメタン50mlに懸濁し、 除湿下で氷浴中で約０℃に冷却する。4-[1-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル- ピペリジン-4-イル]-ブチルアミン8.0g(22.3mmol)を無水ジクロロメタン50mlに 溶解し、この懸濁液に滴下する。添加終了後、氷浴を除き、反応混合物をRTでさ らに２時間攪拌する。次いで、混合物を10％水酸化ナトリウム溶液及びジクロロ メタンに分配し、水相をジクロロメタンでさらに３回抽出する。合わせた有機相 を水100mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空除去する。残渣は、C HCl₃/CH₃OH(99.5/0.5〜97/3)を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し 、溶媒の除去後に酢酸エチルエステル30mlから結晶化させる。MP 108℃の無色の 結晶が回収された；収量3.5g(34％) 実施例４ N-｛4-[1-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イル)-ピペリジ ン-4-イル]-ブチル｝-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド （物質219） 生成物は、実施例３と同様にして生じる。 バッチサイズ：3-(3-ピリジル)-アクリル酸2.6g(17.6mmol)、オキサリルクロ ライド2.6g(20.8mmol)及び4-[1-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンソ[a,d]シクロヘプ テン-5-イル)-ピペリジン-4-イル]-ブチルアミン5.57g(16.0mmol) 最後に、混合物を真空下に濃縮し、次いで10％NaOH 100ml及び酢酸エチルエス テル300mlに分配する。水相を酢酸エチルエステル50mlで再度抽出し、合わせた 有機相を水50mlで洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去する。残渣は、CHCl₃/CH₃OH(97/3 )を用いてシリカケルのクロマトグラフィーで精製し、溶媒の除去後に40ml及び3 0mlのアセトニトリルから２回結晶化させる。MP 125〜127℃の無色の結晶が回収 された；収量2.3g(30％) 実施例５ N-[4-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン -3-イル)-アクリルアミド（物質46） N-[4-(ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド二 塩酸塩（物質22）6.5g(18.0mmol)をアセトン80mlに懸濁し、炭酸カリウム9.9g(7 2.0mmol)を加える。アセトン10ml中のベンジルブロマイド3.4g(19.8mmol)の溶液 をRTでこの混合物に滴下し、一晩攪拌する。次いで、懸濁液をろ過し、ろ液を真 空下に濃縮する。残渣をCHCl₃100ml中で採取し、水30mlで洗浄する。有機相を硫 酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去する。残渣を、CHCl₃/CH₃OH(95/5〜 90/10)を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、溶媒の除去後にアセ トニトリル15mlから結晶化させる。MP 88〜90℃のベージュ色の結晶が回収され た；収量1.1g(16％)。 実施例６ N-[2-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-エチル]-3-(ピリジン-3-イル)- アクリルアミド（物質95） 生成物は、実施例３と同様にして生じる。 バッチサイズ：無水ジクロロメタン60ml中、3-(3-ピリジル)-アクリル酸2.3g( 15.5mmol)、オキサリルクロライド2.7g(21.3mmol)及び2-(1-ジフェニルメチルピ ペリジン-4-イル)-エチルアミン4.1g(13.9mmol) 最後に、混合物を真空下に濃縮し、次いで10％NaOH 100ml及び酢酸エチルエス テル300mlに分配する。水相を酢酸エチルエステル50mlで再度抽出し、合わせた 有機相を水50mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去する。 残渣を、CHCl₃/CH₃OH(95/5)を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで予備精 製し、次いでCHCl₃/CH₃OH(100/0〜94/6)を用いてフラッシュ-クロマトグラフィ ーにより精製する。溶媒の除去後、これを酢酸エチルエステル／石油エーテル19 mlから結晶化させる。MP 141〜143℃の無色の結晶が回収された；収量0.6g(10％ )。 実施例７ N-｛4-[1-(9-アントリル)-メチルピペリジン-4-イル]-ブチル｝-3-(ピリジン-3- イル)-アクリルアミド（物質81） N-[4-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド二 塩酸塩（物質22） 5.4g(15.0mmol)をジクロロメタン80mlに葱濁し、TEA 5.1g(5 0.0mmol)を加える。この混合物に、ジクロロメタン中の(9-アントリル)-メチル クロライド3.7g(16.5mmol)の溶液をRTで加え、一晩攪拌する。次いで、混合物を 各100mlの水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下 に除去する。残渣を、CHCl₃/CH₃OH(95/5〜94/6)を用いてシリカゲルのクロマト グラフィーで精製し、まずエタノール100ml次いでエタノール／ジイソプロピル エーテル(75/8)83mlから、溶媒の除去後に結晶化させる。MP 162〜164℃の黄色 結晶が回収された；収量：1.8g(25％)。 実施例８ N-｛4-[1-(シクロヘキシルフェニルメチル)-ピペリジン-4-イル]-ブチル｝-3-( ピリジン-3-イル)-アクリルアミド（物質84） (ブロモシクロヘキシルフェニル)-メタン4.5g(17.7mmol)、N-[4-(ピペリジン- 4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド二塩酸塩（物質 22）5. 6g(15.5mmol)、炭酸カリウム8.5g(61.8mmol)及びヨウ化ナトリウム2.8g(16.9mmo l)を、約75℃で18時間DMF 200ml中で攪拌する。冷却後、混合物を珪藻土の層で ろ過し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣をCHCl₃ 200ml中で採取し、60mlと30ml の水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去す る。残渣を、CHCl₃/CH₃OH(94/6〜92/8)を用いてシリカゲルのクロマトグラフィ ーで精製し、各40mlのアセトニトリルから３回及び最後にアセトニトリル50mlか ら１回結晶化させる。MP 143〜145℃の無色の結晶が回収された；収量0.58g(8％ )。 実施例９ N-(4-｛1-[ビス-(2-クロロフェニル)-メチル]-ピペリジン-4-イル｝-ブチル)-3- (ピリジン-3-イル)-アクリルアミド（物質186） 生成物は、実施例３と同様にして生じる。 バッチサイズ：1.6g(10.7mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、1.9g(15.0mmol )のオキサリルクロライド及び3.9g(10.0mmol)の4-｛1-[ビス-(2-クロロフェニル )-メチル]-ピペリジン-4-イル｝-ブチルアミン。精製において、CHCl₃/CH₃OH(97 /3、及び97/3〜95/5)でシリカゲルを用いてクロマトグラフィーの精製を２回行 い、溶媒の除去後に酢酸25mlから結晶化させる。MP 129〜131℃の無色の結晶が 回収された；収量0.6g(11％)。 実施例１０ N-[3-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-プロピル]-3-(ピリジン-3-イル) -アクリルアミド（物質97） 生成物は、実施例３と同様にして生じる。 バッチサイズ：3.9g(26.1mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、4.1g(47.4mmol )のオキサリルクロライド及び7.3g(23.7mmol)の3-(1-ジフェニルメチルピペリジ -4-イル)-プロピルアミン 精製において、まず1-クロロブタンから、次いで酢酸から１回結晶化させる。 MP 110〜113℃の無色の結晶が回収された；収量6.2g(60％)。 実施例１１ N-[3-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-プロピル]-3-(ピリジン-3-イル) -プロピオンアミド（物質96） 3.0g(6.8mmol)のN-[3-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-プロピル]-3- (ピリジン-3-イル)-アクリルアミド （物質97）をTHF 60mlに懸濁し、濃塩酸５ 滴及びパラジウム（5％）活性炭0.35gを加える。摂取されるべき理論量の水素を 消費するで、混合物を水素雰囲気下でRTで攪拌する。懸濁液を触媒からろ別し、 溶媒を真空下に除去する。残渣は、CHCl₃/CH₃OH/NH₄OH(85/15/2)を用いてシリカ ゲルのクロマトグラフィーで精製し、溶媒の除去後に２回結晶化させる。MP 109 〜110℃の無色の結晶が回収された；収量1.7g(56％)。 実施例１２ N-[4-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ブチル]-2-(ピリジン-3-イルオ キシ)-アセトアミド（物質129) 5.0g(32.6mmol)の3-ピリジルオキシ酢酸及び3.95g(39.1mmol)のTEAを無水ジク ロルメタン200mlに懸濁し、除湿下で約０℃に冷却する。6.34g(41.3mmol)の88％ HOBT及び7.49g(39.1mmol)のEDCを加え、混合物を氷冷しながら30分間撹拌する。 11.56g(35.9mmol)のN-4-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ブチルアミン を無水ジクロロメタン50mlに溶解し、氷冷しなから滴下する。混合物を一晩RTで さらに冷却せずに攪拌す る。次いで、バッチを1M NaOH 50mlで１回及び各70mlの水で２回洗浄する。有機 相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去する。樹脂質の残渣を、CHCl₃ /CH₃OH(95/5〜90/10)を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、溶媒 の除去後に30mlの酢酸エチルエステルから結晶化させる。MP 103〜105℃の無色 の結晶が回収された；収量3.45g（23％）。 実施例１３ N-[5-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ペンチル]-3-(ピリジン-3-イル) -プロピオンアミド（物質142) 2.47g(16.3mmol)の3-(3-ピリジル)-プロピオン酸は無水ジクロロメタン40mlに 懸濁し、ピリジンを３滴添加後、除湿下で氷浴中で約０℃に冷却する。オキサリ ルクロライド1.90ml(22.3mmol)をゆっくり加え、混合物を、まず氷冷しながら30 分、次いでRTで一晩攪拌する。次いで、溶媒及び過剰なオキサリルクロライドを ロータリーエバポレーターで留去する。オキサリルクロライドを完全に除くため に、無色の残渣を高真空下で２時間さらに乾燥する。このようにして得られた酸 クロライドを無水ジクロロメタン50mlに懸濁し、さらに精製せずに除湿下で氷浴 中で約０℃に冷却する。5-(１-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ペンチル アミン5.0g(14.8mmol)を無水ジクロロメタン40mlに溶解し、この懸濁液に滴下す る。添加終了後、氷浴を除き、反応混合物をRTでさらに２時間攪拌する。次いで 、混合物を濃縮し、10％水酸化ナトリウム溶液中で採取し、酢酸エチルエステル で３回抽出する。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を真空除去する。残渣をCHCl₃/CH₃OH(96/4)を用いてシリカゲルのク ロマトグラフィーで精製し、溶媒の除去後にアセトニトリル40mlから結晶化させ る。MP 112〜114℃の無色の結晶が回収された；収量3.5g（50％）。 実施例１４ N-[4-(1-ジェフニルメチルピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)- プロピオンアミド（物質100） メタノール中の3-(3-ピリジル)-プロピオン酸メチルエステル21.6g(131mmol) 、4-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ブチルアミン35.1g ml(109mmol) 及び30％メチレートナトリウム溶液9.8g(54.5mmol)を、トルエン480ml中で沸騰 するまで５時間加熱する。次いで、溶媒30m1を留去する。それにより、メチレー トナトリウムが沈殿し、激しく発泡させなが ら、懸濁液の温度が102℃に高まる。混合物は70〜80℃に冷却し、45mlと30mlの 水で２回抽出する。有機相を湿度分離器で共沸的に乾燥し、約０℃に冷却する。 得られた沈殿物はろ過し、トルオール190mlから結晶化させる。MP 139℃の無色 の結晶が回収された；収量46.3g（93％）。 実施例１５ N-｛4-[1-(6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]-オキセピン-11-イ ル)-ピペリジン-4-イル]-ブチル｝-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド（物 質230） 11-クロロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン3.46g(15mmol)を無水ジク ロロメタン90mlに溶解し、N-(4-ピペリジン-4-イル-ブチル)-3-(ピリジン-3-イ ル)-プロピオンアミド二塩酸塩5.43g(15mmol)を加える。TEA 5.0g(49.5mmol)を 無水ジクロロメタン20mlに溶解し、氷冷しながら滴下する。混合物をRTで２日間 さらに冷却せずに攪拌する。次いで、バッチを各50mlの水で２回洗浄する。有機 相を、CHCl₃/CH₃OH(95/5)を用いてシリカゲで乾燥し、まず各10mlの1-ジクロロ ブタンから２回結晶させ、次いで酢酸10mlから１回結晶させる。MP110〜112℃の 無色の結晶を単離した；収量 0.2g（３％）。 実施例１６ N-｛4-[1-(9H-フルオレン)-ピペリジン-4-イル]-ブチル｝-3-(ピリジン-3-イル) -プロピオンアミド（物質209） 8.0g(27.7mmol)のN-(4-ピペリジン-4-イル-ブチル)-3-(ピリジン-3-イル)-プ ロピオンアミド及び5.6g(55.3mmol)のTEAをアセトニトリル100mlに存在させ、除 湿下で約０℃に冷却する。9-ブロモフルオレン6.8g(27.7mmol)を固形で加え、混 合物を約65で２日間及びRTで２日間攪拌する。次いで、溶媒の大部分を真空下に 除去し、残渣をCHCl₃と10％NaOHに分配する。有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥する。溶媒の除去後、残渣を、CHCl₃/CH₃OH(98/2〜94/6)を用い てシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、溶媒の除去後にアセトニトリル30 mlから結晶させる。MP 131〜132℃の無色の結晶が回収された；収量2.5g(20％) 。 実施例１７ N-｛4-[1-(2-ナフチルスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-ブチル｝-3-(ピリジン- 3-イル)-プロピオンアミド（物質337） 3.5g(12mmol)のN-(4-ピペリジン-4-イル-ブチル)-3-(ピリジン-3-イル)-プロ ピオンアミド及び6.7g(48.1mmol)のTEAを無水ジクロロメタン100mlに存在させ、 除湿下で約０℃に冷却する。ナフタリン-2-スルホン酸クロライド3.0g(13.2mmol )を無水ジクロロメタン40mlに溶解し、滴下する。混合物を一晩RTでさらに冷却 せずに攪拌する。次いで、バッチを、各80mlの水で２回洗浄する。有機相を硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去する。残渣は、CHCl₃/CH₃OH(97/3)を 用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、溶媒の除去後に酢酸エチルエ ステルから結晶させる。MP 103〜105℃の無色の結晶を回収した；収量2.87g（50 ％）。 実施例１８ N-｛4-[1-ナフチルアミノカルボニル)-ピペリジン-4-イル]-ブチル｝-3-(ピリジ ン-3-イル)-プロピオンアミド（物質305） 2.6g(17.7mmool)の1-ナフチルイソシアネートを無水THF15mlに溶解し、除湿下 で０℃に冷却する。N-(4-ピペリジン-4-イル-ブチル)-3-(ピリジン-3-イル)-プ ロピオンアミド5.1g(17.7mmol)を無水THF 35mlに溶解し、氷冷しながら滴下する 。混合物を一晩RTでさらに冷却せずに攪拌する。次いで、溶液の大部分を真空下 に除き、残渣は、CHCl₃/CH₃OH(90/10)を用いてシリカゲルのクロマトグラフィー で精製し、さらにCHCl₃/CH₃OH(95/5〜90/10)でフラッシュ-クロマトグラフィー により精製する。溶媒の除去後、イソプロパノール／ジイソプロパノールから結 晶化させる。MP 143〜144℃の無色の結晶を回収した；収量0.77g（９％）。 実施例１９ N-｛4-[1-(2-ナフトイル)-ピペリジン-4-イル]-ブチル｝-3-(ピリジン-3-イル)- プロピオンアミド（物質274） 6.0g(20.7mmool)のN-(4-ピペリジン-4-イル-ブチル)-3-(ピリイジン-3-イル)- プロピオンアミド及び2.1g(20.7mmol)のTEAを無水ジクロロメタン30mlに溶解し 、除湿下で約０℃に冷却する。2-ナフトイルクロライド3.95g(20.7mmol)を無水 ジクロロメタン40mlに溶解し、氷冷しながら滴下する。混合物を一晩RTでさらに 冷却せずに攪拌する。次いで、10％水酸化ナトリウム溶液を加えてバッチをアル カリ性にし、少量の水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒 を真空下に除去する。樹脂質の残渣は、CHCl₃/CH₃OH(96/4)を用いてクロマトグ ラフィーで精製する。無色の樹脂状物の収量5.4g（59％）。 実施例２０／１ N-(4-ピペリジン-4-イル-ブチル)-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド（物 質21） 100g(219.5mmol)のN-[4-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ブチル]-3- (ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド（物質100）をエタノール500mlに溶解し、 パラジウム(5％)活性炭（水40mlで含浸）8.0g及び濃塩酸25mlと混合する。混合 物を約45℃に加熱し、摂取されるべき理論量の水素が消費されるまで（約５時間 ）水素雰囲気下で攪拌する。冷却後、触媒をろ別し、溶媒を真空下に除去する。 残渣は水200ml中で採取し、全部で200mlのCHCl₃で３回洗浄する。有機相を捨て 、水相を 水酸化ナトリウム11gでアルカリ性にし、各100mlのCHCl₃で３回抽出する。水30m lで有機相を洗浄後、溶媒を真空下に除去する。油状の残渣は、CHCl₃/CH₃OH/NH₄ OH(80/20/2)を用いてシリカゲルでろ過する。徐々に硬化する樹脂状物の収量53. 0g（83％）。 分光学データについては、実施例20/2を参照。実施例２０／２ N-(4-ピペリジン-4-イル-ブチル)-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド（物 質21） 100g(219.5mmol)のN-[4-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ブチル]-3- (ピリジン-3-イル)-アクリルアミド（物質104）をエタノール500mlに溶解し、パ ラジウム(5％)活性炭（水40mlで含浸）8.0g及び濃塩酸25mlと混合する。混合物 を約45℃に加熱し、摂取されるべき理論量の水素が消費されるまで（約１日）水 素雰囲気下で攪拌する。冷却後、触媒をろ別し、溶媒を真空下に除去する。残渣 を水400ml中で採取し、各100mlのトルオールで２回洗浄する。有機相を捨て、水 相を4Mの水酸化ナトリウム400mlでアルカリ性にし、各200mlのジクロロメタンで ３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去 する。ワックス様の残渣を、CHCl₃/CH₃OH/NH₄OH(90/9/1)を用いてシリカゲルで ろ過する。 収量58.3g（91％）。 実施例２１ N-｛4-[1-(6,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-ピペリジン-4-イル ]-ブチル｝-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド（物質230） 7.02g(21.5mmol)のN-[4-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)- アクリルアミド二塩酸塩（二塩酸塩としての物質22）を無水ジクロロメタン100m lに懸濁し、TEA 7.08g(70.0mmol)と混合する。混合物を除湿下で約０℃に冷却し 、無水ジクロロメタン10ml中の11-クロロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン 5.30g(21.5mmol)の溶液を滴下する。混合物をさらに冷却せずにRTで24時間攪拌 する。その後、バツチを10％水酸化ナトリウム溶液50ml及び水30mlで洗浄する。 有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を真空下に除去する。赤褐色の 残渣を、CHCl₃/CH₃OH（100/0、97/3及び96/4〜94/6）を用いてシリカゲルのクロ マトグラフィーで３回精製する。その後、CHCl₃/CH₃OH(98/2)を用いるMPLCで、 さらに精製する。MP 89〜91℃の脆いガラス質の固体の収量0.5g（５％）。 実施例２２ N-[4-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ブチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2 ,4-ペンタジエン酸アミド（物質132） 3.85g(22.0mmol)の5-(3-ピリジル)-2,4-ペンタジエン酸を無水ジクロロメタン 90mlに懸濁し、ピリジンを３滴加えた後、 除湿下に氷浴中で約０℃に冷却する。3.8g(30.0mmol)のオキサリルクロライドを 滴下し、混合物を一晩RTで攪拌する。次いで、溶媒及び過剰量のオキサリルクロ ライドをロータリーエバポレーターで留去する。オキサリルクロライドを完全に 除くために、残渣を高真空下でさらに２時間乾燥する。この方法で得られた酸ク ロライドを無水ジクロロメタン50mlに懸濁し、約０℃に冷却する。6.44g(20.0mm ol)の4-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ブチルアミンを無水ジクロロ メタン40mlに溶解し、懸濁液に滴下する。添加終了後、氷浴を除き、反応物をRT でさらに２時間攪拌する。次いで、混合物を10％水酸化ナトリウム溶液で洗浄す る。有機相を各40mlの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を真空下 に除去する。残渣をCHC1₃/CH₃OH（98/2〜95/5）を用いてシリカゲルのクロマト グラフィーで３回精製し、溶媒を除去後、アセトニトリル250mlから２回結晶化 させる。MP 164〜166℃のベージュ色の結晶を単離する；収量4.7g(49％) 実施例２３ N-[4-(1-ベンゾイルピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリ ルアミド（物質259） 5.1g(36.2mmol)のベンゾイルクロライドを無水ジクロロメタン150mlに溶解し 、除湿下に約０℃に冷却する。10.4g(36.2mmol)のN-[4-(ピペリジン-4-イル)-ブ チル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド（物質22）を無水ジクロロメタン50 mlに溶解し、氷冷しながら滴下する。混合物をさらに冷却せずに一晩RTで攪拌す る。次いで、懸濁液を水酸化ナトリウム溶液60mlに加え、各80mlのジクロロメタ ンで２回抽出する。有機相を合わせ、各60mlの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥し、溶液を真空下に除去する。残渣をCHCl₃/CH₃OH（97/3〜95/5）を用い てシリカゲルのクロマトグラフィーで３回精製し、アセトニトリル75mlから結晶 させる。MP 100〜102℃の無色結晶を回収した；収量9.8g(69％) 実施例２４ N-(1-ジフェニルメチル-アゼチジン-3-イルメチル)-3-(ピリジン-3-イル)-アク リルアミド（物質２） 生成物は、実施例22と同様にして生じる。 バッチサイズ：4.3g(28.7mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、6.7ml(78.4mmo l)のオキサリルクロライド及び6.6g(26.1mmol)の3-(1-ジフェニルメチルアゼチ ジン-3-イルメチル)-アミン。 最後に、反応混合物を水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。水相を各50mlのジク ロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 真空下に除去する。残渣をC HCl₃/CH₃OH（98/2〜95/5）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで予備精製 し、次いでCHCl₃/CH₃OH（99/1〜95/5）でフラッシュ-クロマトグラフィーにより ２回精製する。溶媒の除去後、MP 72〜74℃の非晶質固体を得る；収量0.75g(7％ ) 実施例２５ N-(4-ジフェニルメチルモルホリン-2-イルメチル)-3-(ピリジン-3-イル)-アクリ ルアミド（物質378） 生成物は実施例22と同様にして生じる。 バッチサイズ：2.3g(15.6mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリ ル酸、5.4g(42.5mmol)のオキサリルクロライド及び3.6g(14.7mmol)の2-アミノメ チル-4-ジフェニルメチルモルホリン。 最後に、10％水酸化ナトリウム溶液40mlを反応液に加える。水相をジクロロメ タン15mlで抽出する。有機相を合わせ、各15mlの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を真空下に除去する。残渣をCHCl₃/CH₃OH(95/5、90/10及び90/ 10)を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで３回精製する。溶媒の除去後、M P 71〜74℃の非晶質固体を得る；収量0.8g(13％) 実施例２６ N-｛4-[1-(9-オキソ-9H-フルオレン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-ブチル ｝-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド（物質277） 5.0g(20.0mmol)の95％9-フルオレン-1-アシルクロライドを無水ジクロロメタ ン70mlに溶解し、6.5g(18.2mmol)のN-[4-(ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリ ジン-3-イル)-アクリルアミド二塩酸塩（物質22）を加える。混合物を除湿下に 約０℃に冷却し、10mlの無水ジクロロメタンに溶解したTEA 4.0g(40.0mmol)を滴 下する。バッチを冷却せずに一晩RTで攪拌する。最後に、10％水酸化ナトリウム 溶液150mlを反応液に加え、振盪して抽出する。有機相を水100mlで洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶液を真空下に除去する。残渣をCHCl₃/CH₃OH（96/4〜95/ 5）を用いてシリカゲルで予備精製し、次いでCHCl₃/CH₃OH（95/5）を用いてフラ ッシュクロマトグラフィーで精製する。溶媒を除去後、MP 80〜82℃の黄色のガ ラス質固体として生成物を得る；収量2.3g(25％) 実施例２７ N-[3-(1-ベンジルピペリジン-4-イルオキシ)-プロピル]-3-(ピリジン-3-イル)- アクリルアミド（物質55） 2.4g(16.2mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸及び2.3g(16.2mmol)のTEAを無水 トルエン50mlに懸濁し、無水トルエン20ml中のクロロホルミックエチルエステル 1.5ml(15.5mmol)の溶1液を除湿下で滴下し、ゆるやかに冷却する。この黄色の懸 濁液を２時間RTで攪拌し、次いで無水トルエン20ml中3.5g(14.1mmol)の3-(1-ベ ンジルピペリジン-4-イルオキシ)-プロピルアミンの溶液を滴下する。混合物をR Tで攪拌し、次いでそれぞれに10ml水、2M水酸化ナトリウム溶液及び再び水を用 いて、加熱下に３回振盪して抽出する。有機相を真空下に濃縮し、橙色の油状残 渣をCHCl₃/CH₃OH/NH₄OH(90/9/1及び95/5/0〜90/10/0)を用いてシリカゲルのクロ マトグラフィーで２回精製し、酢酸エチルエステル10mlから２回結晶化させる。 MP 100〜102℃の無色の結晶を回収した；収量1.9g(35％) 実施例２８ N-[4-(1-ベンゾイルピペリジン-3-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリ ルアミド（物質56） 生成物は、実施例27と同様にして生じる。 バッチサイズ：無水ジクロロメタン100ml中、2.6g(17.4mmol)の3-(3-ピリジル )-アクリル酸、1.6ml(19.0mmol)のオキサリルクロライド及び3.9g(15.8mmol)の4 -(1-ベンジルピペリジン-3-イル)-ブチルアミン。 反応時間は、RTで６時間に増やした。最後に、バッチを水酸 化ナトリウム溶液50mlで洗浄し、水相をジクロロメタン50mlで抽出する。合わせ た有機相は真空下に濃縮し、残渣をCHCl₃/CH₃OH（93/7及び95/5）を用いてシリ カゲルのクロマトグラフィーで２回精製し、次いでCHCl₃/CH₃OH（95/5及び97/3 ）でフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製し、酢酸エチルエステル５ mlから結晶化させる。MP 80〜82℃の無色の結晶を回収した；収量0.9g(15％) 実施例２９ N-[4-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)-ブチ ル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド（物質367） 生成物は実施例22と同様にして生じる。アミンの添加とともに、TEAも滴下す る。 バッチサイズ：無水ジクロロメタン300m1中、16.4g(110mmol)の3-(3-ピリジル )-アクリル酸、18.9g(150mmol)のオキサリルクロライド及び25.6g(100mmol)の4- (1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-ブチルアミン及び10.1g(100m mol)のTEA。 最後に、10％水酸化ナトリウム溶液100mlを反応液に加える。水相をジクロロ メタン3mlで抽出する。有機相を合わせ、各25mlの水で２回洗浄し、溶液を真空 下に除去する。残渣をCHCl₃/CH₃OH(90/10)に溶解し、薄層シリカゲルの層でろ過 する。溶媒の除去後、粗生成物が赤色の油状物として得られる(44.0g)。精製の ために、これをCHCl₃/CH₃OH(95/5)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付 す。収量：黄色の粘性油状物として26.5g(68％) 実施例３０ N-[4-(ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド二塩 酸塩（二塩酸塩としての物質22） 44.0g（113.5mmol未満）の粗N-[4-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4- イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド(物質367)をエタノール400 mlに溶解し、濃塩酸26.0mlに加える。混合物を３時間加熱沸騰させ、冷却後、溶 媒を真空下に除去する。黄色の残渣をイソプロパノール500mlから結晶化する。M P 178〜188℃のベージュ色の結晶を回収した；収量32.6g（90％） 上記の特徴づけられる薬理活性を有する本発明により用いられる化合物のさら なる例証のために、構造的な特徴及び融点を示して、合成化合物のさらなる実施 例を以下の表２に挙げる。 表２：製造された式（Ｉ）の化合物 表の注釈 ¹MeOH=メタノール EE=エチルアセテート iPrOH=イソプロパノール iPr₂O=ジイソプロピルエーテル MeCN=アセトニトリル BuCl=1-クロロブタン EtOH=エタノール PE=石油エーテル Et₂O=ジエチルエーテル MTBE=メチルtert-ブチルエーテル ² 二塩酸塩として ³ 三塩酸塩として ⁴ カラムクロマトグラフィーで精製 ⁵ メタンスルホネートとして 本発明により用いられる化合物を提供するために、再現性を例示するのに必要 な原料物質の生産を、幾つかの実施例により以下に記載する。実施例１Ａ 4-｛1-[ビス(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペリジン-4-イル)-ブタン-1-オー ル 4-ピペリジン-4-イル-ブタン-1-オール塩酸塩20g(103mmol)を70mlの3,4-ジヒ ドロ-2H-ピランに懸濁し、ピリジニウ ムトシレート1.0gを加える。混合物をRTで２日間攪拌する。炭酸カリウム5gの添 加後、これを真空下に濃縮し、乾固する。得られた4-[4-(テトラヒドロピラン-2 -イルオキシ)-ブチル]-ピペリジンは、さらに精製することなくアセトニトリル1 00mlに溶解し、ビス-(4-フルオロフェニル)-クロロメタン25.1g(105mmol)、炭酸 カリウム30g(217mmol)及びヨウ化カリウム5.0g(30mmol)を加え、RTで４日間攪拌 する。混合物をろ過し、溶媒を真空下に除去する。得られた1-[ビス-(4-フルオ ロフェニル)-メチル]-4-[4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-ブチル]-ピペ リジンをさらに精製することなくメタノール150mlに溶解し、混合物のpHが酸性 化するまで十分量の6Mのメタノール塩酸を加え、RTで２日間放置する。次いで、 溶媒を真空下に除去し、残渣を水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルエステルとに 分配する。水溶液を酢酸で３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾 燥し、残渣をCH₂Cl₂/CH₃OH(99/1〜94/4)を用いてシリカケルのクロマトグラフィ ーで精製する。収量：23．8g(63％)実施例２Ａ 2-(4-｛1-[ビス(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペリジン-4-イル｝-ブチル) -イソインドール-1,3-ジオン 23.1g(62.5mmol)の4-｛1-[ビス(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペリジン- 4-イル｝-ブタン-1-オール、16.4g(62.5mmol)のトリフェニルホスフィン及び9.2 g(62.5mmol)のフタルイミドをTHFに懸濁し、アゾジカルボン酸ジエチルエステル 10. 9g(62.5mmol)を保護雰囲気下でゆるやかに冷却しながら（約15〜25℃）滴下する 。混合物をRTで３時間攪拌し、次いで溶媒を真空下に除去する。残渣をCH₂Cl₂/C H₃OH(99.5/0.5)を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。収量：27 .6g（90％）。実施例３Ａ 4-[1-ビス(4-フルオロフェニル)-メチルピペリジン-4-イル]-ブチルアミン 27.6g(56.3mmol)の2-(4-｛1-[ビス(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペリジン -4-イル｝-ブチル)-イソインドール-1,3-ジオンをエタノール120mlに懸濁し、ヒ ドラジン水和物5.6g(112mmol)を加え、沸騰するまで４時間加熱する。冷却後、 混合物をろ過し、溶媒を真空下に除去する。残渣を、10％水酸化ナトリウム溶液 と酢酸エチルエステルに分配する。水相を酢酸エチルエステルで３回抽出する。 合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空下に除き、残渣をCHCl₃ /CH₃OH/NH₄OH(95/5/0〜90/10/1)を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精 製する。収量：14.6g(73％)。実施例４Ａ 4-[1-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン-5-イル)-ピペリジン- 4-イル]-ブタン-1-オール 26.3g（109mmol未満）の4-[4-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-ブチル]-ピ ペリジン（粗生成物）及び23.3g(229mmol)のTEAをアセトニトリル150mlに溶解し 、冷却しながら、5 -クロロ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ-[a,d]シタロヘプテン25.0g(109mmol)に一 部を加える。混合物を一晩RTで攪拌する。次いで、溶媒を真空下に除き、残渣を 酢酸エチルエステルと水に分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 真空下に除く。得られた1-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5 -イル)-4-[4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-ブチル]-ピペリジンは、さら に精製することなくメタノール200mlに溶解し、混合物のpHが酸性になるまで十 分量の6Mメタノール塩酸を加え、RTで５時間攪拌する。次いで、溶媒を真空下に 除き、残渣を10％水酸化ナトリウム溶液とジタロロメタンに分配する。有機相を 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に除く。残渣をさらに精製することなく 、さらに処理する。収量：38.2g。実施例５Ａ 2-｛4-[1-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d］シクロヘプテン-5-イル)-ピペリ ジン-4-イル]-ブチル｝-イソインドール-1,3-ジオン 生成物は実施例２ａと同様にして生じる。 バッチサイズ：THF 200ml中、4-[1-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d］シタ ロヘプテン-5-イル)-ピペリジン-4-イル]-ブタン-1-オール（粗生成物）15.0g(4 3mmol未満)、トリフェニルホスフィン11.3g(43.1mmol)、フタルイミド6.4g(43.5 mmol）及びアゾジカルボン酸ジエチルエステル7.5g(43.0mmol)。精製のために、 まずジクロロメタン、次いで石油エーテル／酢 酸エチルエステル(10/1〜5/1)を用いて、これをシリカゲルのクロマトグラフィ ーに付す。収量：12.0g（57％）。実施例６Ａ 4-[1-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シタロヘプテン-5-イル)-ピペリジン-4 -イル]-ブチルアミン 生成物は、実施例３ａと同様にして生じる。 バッチサイズ：エタノール100ml中、2-｛4-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d ］シクロヘプテン-5-イル)-ピペリジン-4-イル]-ブチル｝-イソインドール-1,3- ジオン11.5g(24.0mmol)及びヒドラジン水和物2.4g(48.0mmol)。 最後に、反応液をろ過し、ろ過のケーキを酢酸エチルエステル300mlと10％水 酸化ナトリウム溶液100mlとに分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を真空下に除く。残渣をCHCl₃/CH₃OH/TEA（95/5/0〜94/5/1）を用いてシリカ ゲルのクロマトグラフィーで精製する。収量：5.6g（67％）。実施例７Ａ (1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イリデン)-アセトニトリル 80％水素化ナトリウム2.9g(97mmol)を無水THFに懸濁し、無水THF 150ml中のジ エチル-(シアノメチル)-ホスホネート21.5g(121mmol)の溶液をゆるやかに冷却し ながら滴下する。混合物を次いでRTで30分間攪拌し、次いで無水THF 80ml中のN- (ジフェニルメチル)-4-ビペリドン26.5g(100mmol)の溶液を滴下する。懸濁液を 一晩放置し、次いで酢酸エチルエステル2 00mlと水100mlを加える。有機相を分離し、水100mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥し、溶媒を真空下に除く。残渣をジタロロメタンを用いてシリカゲルのクロ マトグラフィーで精製する。収量：22.7g（78％）。実施例８Ａ (1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-アセトニトリル(1-ジフェニルメチル ピペリジン-4-イリジン)-アセトニトリル9.8g(33.5mmol)をジオキサン60mlとエ タノール70mlの混合物に溶解し、パラジウム(5％)活性炭1.5gを滴下する。摂取 されるべき理論量の水素が消費されるまで、混合物を水素雰囲気下でRTで攪拌す る（約14時間）。混合物を触媒からろ別し、溶媒を真空下で除く。残渣を、CHCl₃ /CH₃OH(96/4)を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。黄色油状 物の収量：8.4g（85％）。実施例９Ａ 2-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-エチルアミン ホウ素化水酸化ナトリウム2.2g(58.2mmol)を無水THF50mlに懸濁し、除湿下に 約０℃に冷却する。(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-アセトニトリル6. 7g(23.1mmol)を加え、次いで混合物を-５〜-10 ℃に冷却し、95％硫酸1.5ml(26. 7mmol)を滴下する（激しく気泡が発生）。懸濁液をさらに精製することなく、RT で２日間放置する。約０℃に冷却し直して、2Mの水酸化ナトリウム溶液40mlを滴 下する。水相をTHF30mlで抽出し、その後に合わせた有機相を各30mlの飽和NaCl 溶液で ２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を真空下で除く。残渣を、CHCl₃/CH₃ OH/NH₄OH（90/10/1）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。収 量：3.9g （57％）。実施例１０Ａ 4-｛1-[ビス(2-クロロフェニル)-メチル]-ピペリジン-4-イル｝‐ブチロニトリ ル 4-(3-シアノプロプ-1-イル)-ピペリジン塩酸塩20g(106mmol)、ビス(2-クロ ロフェニル)-ブロモメタン40.2g(127mmol)及び炭酸カリウム35.2g(254mmol)は、 沸騰するまでアセトン90ml中で６時間加熱する。冷却後、混合物を真空下で溶液 から分離する。残渣をトルエン90mlと水90mlに分配する。水相をトルエン10mlで 抽出し、合わせた有機相を水10mlで洗浄する。有機相を濃縮し、残渣を、CHCL₃ を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。収量：11.2g(27％)。実施例１１Ａ 4-｛1-[ビス(2-クロロフェニル)-メチル]-ピペリジン-4-イル｝‐ブチルアミン 4-｛1-[ビス(2-クロロフェニル)-メチル]-ピペリジン-4-イル｝‐ブチロニト リル8.0g(20.6mmol)は、ジオキサン／エタノール（1/5）240mlに溶解し、ラネー ニッケル1.5gを加える。理論量の水素が採取されるまで、水素雰囲気下で混合物 をRTで撹拌する。反応液を触媒からろ別し、溶媒を真空下に除く。残渣を10％水 酸化ナトリウム溶液100mlと酢酸エチルエステル300mlに分配する。有機相を硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶媒を 真空下に除く。樹脂をさらに精製することなく、さらに処理する。実施例１２Ａ 3-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-プロパン-1-オール 3-ピペリジン-4-イル-プロパン-1-オール塩酸塩20g(111mmol)を3,4-ジヒドロ- 2H-ピラン70mlに懸濁し、ピリジニウムトシレート0.5gを加える。混合物をRTで ２日間攪拌する。炭酸カリウム1gを添加後、これを真空下で濃縮し、乾固する。 得られた4-[3-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-プロピル]-ピペリジンを、さ らに精製することなくアセトニトリル90mlに溶解し、ジフェニルブロモメタン（ 95％）35g(135mmol)と炭酸カリウム29g(210mmol)を加え、RTで４日間攪拌する。 混合物をろ過し、溶媒を真空下に除去する。得られた1-ジフェニルメチル-4-[3- (テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-プロピル]-ピペリジンを、さらに精製する ことなくメタノール130mlに溶解し、濃塩酸25mlを加え、混合物を一晩RTで攪拌 する。次いで、溶媒を真空下に除去し、残渣を水300m1を用いて採取し、酢酸エ チルエステル300mlで抽出する。有機相を捨て、水相を水酸化ナトリウム17gを用 いてアルカリ性にし、酢酸エチルエステル300gで抽出する。有機相を水40mlで洗 浄後、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去する。油状物を高真 空下で乾燥し、精製することなくさらに処理する。収量：22.4g(65％) 実施例１３Ａ 2-[3-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-プロピル]-イソインドール-1,3- ジオン 3-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-プロパン-1-オール20.3g(65.6mmo l)、トリフェニルホスフィン17.2g(65.6mmol)及びフタルイミド9.7g(65.6mmol) をTHF 220mlに懸濁し、THF 50ml中のアゾジカルボン酸ジエチルエステル10.4ml( 65.6mmol)の溶液を、ゆるやに冷却しながら（約15〜25℃）保護雰囲気下で１時 間以内に滴下する。さらに３時間後、溶媒を真空下に除き、残渣を1-クロロブタ ン60mlから結晶化する。収量：12.9g(45％)実施例１４Ａ 3-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-プロパニルアミン 2-[3-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-プロピル]-イソインドール-1, 3-ジオン12.8g(29.2mmol)をエタノール110mlに懸濁し、ヒドラジン水和物2.2ml( 58.4mmol)を加え、沸騰するまで３時間加熱する。冷却後、混合物を真空下で濃 縮する。残渣をジクロロメタン300mlと10％水酸化ナトリウム溶液50mlに分配す る。水相を各200mlのジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を各20ml の水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空除去し、残渣をさら に精製することなく、さらに処理する。収量：7.3g（81％）実施例１５Ａ 4-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ブタン-1-オール 4-ピペリジン-4-イル-ブタン-1-オール塩酸塩120g(620mmol)を3,4-ジヒドロ-2 H-ピラン400mlに懸濁し、ピリジニウムトシレート1.5g及び8Mのメタノール塩酸5 mlを加える。これを３時間攪拌し、一晩RTで放置する。炭酸カリウム5gを添加後 、これを真空下に濃縮して乾固する。得られた4-[4-テトラヒドロピラン-2-イル オキシ)-ブチル]-ピペリジンをさらに精製することなくアセトニトリル500mlに 溶解し、ジフェニルメチルブロマイド（95％）193g(742mmol)及び炭酸カリウム1 60g(1157mmol)を加え、RTで３日間攪拌する。混合物をろ過し、さらにジフェニ ルメチルブロマイド（95％）20g(76.8mmol)及び炭酸カリウム16g(115.8mmol)を 用いて、RTで１日間ろ液を攪拌する。混合物をろ過し、溶媒を真空下で除く。得 られた1-ジフェニルメチル-4-[4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-ブチル]- ピペリジンを、さらに精製することなくメタノール700mlに溶解し、濃塩酸120ml を加え、混合物をRTで２日間放置する。次いで、溶媒を真空除去し、残渣を水15 00ml中で採取し、酢酸エチルエステル1500mlで抽出する。有機相を捨て、水相を 水酸化ナトリウムを用いてアルカリ性に調整し、酢酸エチルエテル700mlで抽出 する。水200mlで有機相を洗浄後、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空 除去する。褐色の油状物を高真空下で乾燥し、さらに精製することなくさらに処 理する。収量：145g（72％）実施例１６Ａ 2-[4-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ブチル]-イソインドール-1,3-ジ オン 4-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ブタン-1-オール135.0g(417mmol) 、トリフェニルホスフィン109.5g(417mmol)及びフタルイミド61.3g(417mmol)をT HFに懸濁し、アゾジカルボン酸ジエチルエステル72.6g(417mmol)を、ゆるやかに 冷却しながら（約15〜25℃）保護雰囲気下で２時間半以内に滴下する。さらに１ 時間後、溶媒を真空下に除去し、残渣を酢酸エステル（1000ml、1200ml及び1100 ml）から３回結晶化する。MP 150〜152の無色の結晶を回収した。収量：103g（5 4.5％）実施例１７Ａ 4-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ブチルアミン 2-[4-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ブチル]-イソインドール-1,3- ジオン88.9g(196mmol)をエタノール1000mlに懸濁し、ヒドラジン水和物22.0g(44 0mmol)を加え、沸騰するまで４時間加熱する。冷却後、混合物をろ過し、溶媒を 真空除去する。加熱しながらろ過の残渣とともに、固体の残渣を10％水酸化ナト リウム溶液300mlと酢酸エチルエステル300mlに分配する。水相を暖かい酢酸エチ ルエステル150mlで再度１回抽出する。合わせた有機相を各300mlの10％塩酸で２ 回抽出する。合わせた水相を10％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、各40 0mlの酢酸エチルエステル400mlで２回抽出する。 合わせた有機相を水100mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空除 去し、残渣を高真空下で乾燥させ、さらに精製することなくさらに処理する。徐 々に硬化する樹脂の収量：63g(99％)実施例１８Ａ 5-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ペンタニトリル 4-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ブタン-1-オール塩酸塩24.9g(6 9.2mmol)を無水ジクロロメタン160mlに懸濁し、除湿下で約０℃に冷却する。こ の温度で、TEA 16.0g（159mmol）を最初に加え、その後に少量の無水ジクロロメ タン中のメタンスルホン酸クロライド10.3g(90.0mmol)の溶液を滴下する。混合 物を、次いで３時間RTで攪拌し、氷水に置く。有機相を水50mlで１回洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去する。得られたメタンスルホン酸-4 -(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ブチルエステルを、さらに精製する ことなくDMF 120mlに溶解し、シアン化ナトリウム7.7g(158mmol)及び２滴の15- クラウン-5を加え、65℃で６時間攪拌する。冷却後、混合物を氷水に注ぐ。沈殿 した固体を除去し、高真空下で40℃で乾燥する。固体は、さらに精製することな くさらに処理する。収量：19.9g(86％)実施例１９Ａ 5-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ペンチルアミン 5-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ペンタニトリル19.0g(57.1mmol )をジオキサン／エタノール(1/1)240mlに 溶解し、ラネーニッケル3.2gを加える。理論量の水素が採取されるまで、混合物 を水素雰囲気下でRTで攪拌する。混合物を触媒からろ別し、溶媒を真空下で除去 する。残渣を水100mlと酢酸エチルエステル250mlに分配する。有機相を硫酸ナト リウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。樹脂は、さらに精製することなく、 さらに処理する。収量：17.0g(88％)実施例２０Ａ 4-(1-tert-ブトキシカルホニルピペリジン-4-イル)-ブタン-1-オール 4-ピペリジン-4-イル-ブタン-1-オール塩酸塩100g(458mmol)を水120mlに溶解 し、TEA 216ml(1550mmol)を加え、約５〜10℃に冷却する。THF 400mlに溶解した ジ-tert-ブチルジカーボネート122g(559mmol)を、さらに冷却しながら４時間以 内に滴下する。混合物をさらに冷却せずに一晩RTで放置する。次いで、THFの大 部分を真空下に除去し、残渣を300mlと200mlのCHCl₃で２回抽出し、合わせた有 機相を各20mlの水で２回洗浄する。溶媒を真空下に除去し、残渣を高真空下で乾 燥し、さらに精製することなくさらに処理する。収量：136g実施例２１Ａ 2-[4-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)-ブチル]-イソインドール -1,3-ジオン 4-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)-ブタン-1-オール136.0g(5 28mmol未満)(粗生成物)、トリフェニルホスフィン135.3g(516mmol)及びフタルイ ミド75.9g(516mmo l)をTHFに懸濁し、アゾジカルボン酸ジエチルエステル89.9g(516・mol)を、ゆる やに冷却しなから（約15℃）保護雰囲気下で３時間以内に滴下する。混合物を、 さらに冷却せずに一晩RTで放置する。次いで、溶媒を真空下で除去し、油状の残 渣を酢酸エチルエスエル500mlに溶解し、０℃で一晩放置する。沈降した沈殿物 をろ過し、捨てる。溶液を真空下で濃縮し、油状の残渣をCHl₃を用いてシリカゲ ルのクロマトグラフィーで精製し、溶媒の除去後にイソプロパノール200mlから 結晶化する。MP 100〜102℃の無色の結晶を回収した。収量：108.5g（57％）実施例２２Ａ 4-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)-ブチルアミン 2-[4-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)-ブチル]-イソインド ール-1,3-ジオン113.0g（292mmol）をエタノール600mlに溶解し、ヒドラジン水 和物29.3g(585mmol)をそこに加え、沸騰するまで３時間加熱する。溶液を冷却後 、混合物をろ過し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣をトルエン500mlと10％水酸 化ナトリウム溶液500mlに加熱して分配する。有機相を10％水酸化ナトリウム溶 液50mlで１回、各50mlの水で２回洗浄する。溶媒を真空下に除去し、残渣を70℃ で高真空下で乾燥し、さらに精製することなくさらに処理する。無色油状物の収 量：64.0g(85％)実施例２３Ａ (1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イルメチル)-アミン 無水THF 20ml中の1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-カルボニトリル10g(40mmo l)の溶液を、無水THF 80ml中のリチウムアルミニウム水和物3.1g(80mmol)の懸濁 液にRTで滴下し、一晩攪拌する。エタノール2mlをバッチに注意深く加え、バッ チをろ過する。ろ液を真空下に濃縮し、CHCl₃と水に分配する。水相を各50mlのC HCl₃で２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で 除く。残渣を、CHCl₃/CH₃OH/NH₄OH(90/10/0〜90/10/1)を用いてシリカゲルのク ロマトグラフィーで精製する。収量：ゆっくり凝固する樹脂状物5.6g(57％)実施例２４Ａ 3-(1-ベンジルピペリジン-4-イルオキシ)-プロピルアミン 3-(1-ベンジルピペリジン-4-イルオキシ)-プロピオニトリル10.0g(40.9mmol )をエタノール100mlに溶解し、スパテル量のラネーニッケルを加える。理論量の 水素が摂取されるまで、混合物を水素雰囲気下でRTで攪拌する（約２日）。混合 物を触媒からろ別し、溶媒を真空除去する。樹脂をボール-パイプ装置で留去す る。無色油状物の収量：7.5g（73％）実施例２５Ａ 4-(1-ベンジルピペリジン-3-イリデン)-ブチロニトリル 3-シアノプロピルトリフェニルホスホニウムブロマイド77.3g(188.3mmol)を トルエン300mlに懸濁し、カリウム-tert-ブチレート22.0g(191.9mmol)を加える 。混合物を除湿下で約０℃に冷却し、トルエン50ml中の1-ベンジル-3-ピペリド ン34. 6g(182.8mmol)の溶液を冷却しながら滴下する。バッチを約０℃で一晩放置し、 次いでトルエン200mlで希釈し、各100mlの水で２回洗浄する。有機相を半分濃縮 した塩酸150mlで抽出する。次いで、水相を10％水酸化ナトリウム溶液200mlで塩 基性にし、各250mlのトルオールで２回抽出する。溶媒を真空下に除去し、残渣 をCHCl₃/CH₃OH(97/3)を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。溶 媒の除去後、明褐色の油状物が生じ、さらに精製することなくさらに処理する。 収量：47.4g(90％)実施例２６Ａ 4-(1-ベンジルピペリジン-3-イル)-ブチルアミン 4-(1-ベンジルピペリジン-3-イリデン)-ブチロニトリル8.0g(33.3mmol)をエ タノール80mlに溶解し、スパテル量のラネーニッケルを加える。摂取されるべき 理論量の水素が消費されるまで（約５日）、混合物を水素雰囲気下で攪拌する。 混合物を触媒からろ別し、溶媒を真空下に除く。残渣をCHCl₃/CH₃OH/NH₄OH(90/1 0/1)を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで２回精製する。溶媒の除去後、 無色の油状物が生じ、さらに精製することなくさらに処理する。収量：3.9g（47 ％） 本発明により用いられる活性成分は、それらの酸付加塩、水和物又は溶媒和物 を個別に、もしくは互いにあるいは他と組合せた形で任意に他の活性成分を加え て、腫瘍治療又は免疫抑制に適した所望の薬剤に製剤化することができる。他の 医薬製剤 と本発明による活性成分を組合せる場合、これらは、必要に応じて、例えばバイ ル(viles)の後に錠剤というように、薬剤のパッケージ中で、任意に前後に分け て提供されるものであってもよい。 したがって、本発明のさらなる主題は、さらなる細胞増殖抑制剤、癌抑制剤、 免疫抑制剤及び／又は免疫調節剤と組合わさった、上記に定義される一般式（Ｉ ）による所定量の化合物を有する薬物である。それに加えて、最終的な医薬形態 を提供するためにそれぞれ薬理学的に許容される担体及びアジュバントを有する 任意の別の細胞増殖抑制剤又は免疫抑制剤及びこれらの適応症に一般的かつ適切 な任意のさらなる活性剤及び添加剤を有する、式（Ｉ）による１またはそれ以上 の化合物の所定量を有する薬物の製造方法も、本発明による保護範囲に属する。 本発明を、以下の本発明による使用及び本発明による組み合わせに適切なそれ ぞれの薬物の製造により、ならびにそれぞれの適応症に適切な様々な医薬形態の ための一連の実施例により、さらに詳細に例証する。 治療上の投与形態 本発明の１以上の化合物の所定量を有する薬剤の製造及び／又は本発明の適用 におけるそれらの使用は、一般的な製薬技術方法による慣習的な手段で行なわれ る。このため、活性成分は、それ自体又はそれらの塩の形態において適切な医薬 的に許容されるアジュバント及び担体とともに、様々な適応症及び適用形 態に適した医薬形態に製剤化される。それによって、薬剤は、個々の所望の放出 速度が得られるような方法、例えば速効性及び／又は持効性又は遅効作用となる ように製造することができる。 注射剤及び注入剤が属する非経口的な使用のための製剤は、腫瘍の治療ならび に他の適応症について、もっとも重要な全身的に用いられる薬剤の一つである。 腫瘍の治療には注射剤の投与が好ましい。これらはバイアルの形態又はいわゆ る即使用型注射製剤、例えば多取り出し用穿孔ボトルに加えて即使用型のシリン ジ又は使い捨て型のシリンジの形態に製造される。注射製剤は、皮下投与(s.c.) 、筋肉内(i.m.)、静脈内(i.v.)又は皮内(i.c.)の適用形態で投与することができ る。個々に適切な注射剤の形態は、特に溶液、結晶懸濁液、微小粒子又は例えば ハイドロゾルのようなコロイド分散系として製造することができる。 注射可能な製剤は、水性の等張性希釈剤で所望の活性成分の投与量に調整でき る濃縮物としても製造することができる。さらに、それらは、適切な希釈剤で使 用の直前に溶解又は分散させることが好ましい粉末、例えば凍結乾燥物として製 造することもできる。注入剤は、等張溶液、脂肪性エマルジョン、リポソーム製 剤、マイクロエマルジョン及び混合ミセル（例えばリン脂質）をベースとした液 体の形態で製剤化することもできる。注射製剤と同様に、注入製剤は希釈用の濃 縮物の形態で製造することもできる。注射可能な製剤は、入院患者ならびに外来 患 者の治療で、例えばミニポンプの形で、連続的な注入剤の形態で使用することも できる。 アルブミン、血漿増量剤、界面活性化合物、有機溶媒、pH作用性化合物、錯体 形成化合物又はポリマー化合物は、特にタンパク質又はポリマーへの活性成分の 吸着に作用する物質として、又は注射器具もしくはパッケージ材（例えば、プラ スチック又はガラス）のような材質への活性成分の吸着を減少させることも目的 として、非経口の薬剤形態に加えることができる。 活性成分は、非経口的に使用する製剤中の微粒子、例えばポリ（メタ）アクリ レート、ポリアセテート、ポリグリコレート、ポリアミノ酸又はポリエーテルウ レタンをベースとした細かく分散した粒子に結合することができる。非経口製剤 は、例えば、主にマルチプルユニットでは、活性成分がもっとも細かく分配及び ／又は分散した懸濁形態中に、又は結晶懸濁液として混合され、あるいは主にシ ングルユニットでは、活性成分が医薬形態、例えば錠剤もしくはその後インプラ ントされるシード(seed)に封入された貯留(depot)製剤として構造的に改変する こともできる。シングルユニット及びマルチプルユニットの医薬形態での、これ らの埋込又は貯留薬剤は、しばしば、いわゆる生体内分解可能なポリマー、例え ば乳酸及びグリコール酸のポリエーテルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリ アミノ酸、ポリ（メタ）アクリレート又はポリサッカライドからなる。 滅菌水、pH値作用性物質（例えば有機及び無機の酸又は塩基ならびにそれらの 塩）、pH値設定用緩衝物質、等張化剤（例え ば塩化ナトリウム、炭酸一ナトリウム、グルコース及びフラクトース）、界面活 性剤及び／又は表面活性物質及び例えはポリ のような乳化剤、例えば落花生油、大豆油及びヒマシ油のような脂肪油、例えば エチルオレート、イソプロピルミリステート 例えばゼラチン、デキストラン、ポリビニルピロリドンのようなポリマーアジュ バント、例えばプロピレングリコール、エタノール、N,N-ジメチルアセトアミド 、プロピレングリコールのような溶解性を増大させる有機溶媒添加剤又は例えば クエン酸及び尿素のような錯体形成化合物、例えばヒドロキシプロピルベンゾエ ート及びヒドロキシメチルベンゾエート、ベンジルアルコールのような保存剤、 例えば亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤及び例えばEDTAのような安定化剤は、 非経口的に用いる製剤の製造にアジュバント及び担体として適切である。 懸濁剤では、シックニング剤の添加が、界面活性剤及び釈解剤からの活性成分 の沈降を妨げ、振盪されるべき沈降物又はEDTAのような錯体形成剤の能力を確保 する。これは、様々な重合剤の複合物、例えばポリエチレングリコール、ポリス チロール、 又はポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルを用いても達成され得る 。活性成分は、包接化合物、例えばシクロデキストリンを有する形態で液状製剤 とすることもできる。さら なるアジュバントとして、分散剤も適切である。凍結乾燥製剤の製造には、例え ばマンニット、デキストラン、サッカロース、ヒトアルブミン、ラクトース、PV P又はゼラチンのようなビルダーも使用される。 活性成分が、塩基の形態で液状の医薬製剤に用いられないかぎり、それらは非 経口的に用いる製剤において、それらの酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形態で 使用される。 重要な全身的なさらなる使用形態は、錠剤、硬又は軟ゼラチンカプセル、被覆 錠剤、粉末剤、ペレット、マイクロカプセル、長楕円形圧縮剤、顆粒剤、チュア ブル錠、ロゼンジ、ガム又は薬袋としての経口投与である。これらの固形の経口 投与製剤は、持続作用及び／又は貯留システムとして製造することもできる。こ れらの１つは、例えば、脂肪、ワックス様及び／又はポリマー化合物、又はいわ ゆる貯蔵システムを用いて、マトリクスに基づいた１またはそれ以上の微小活性 成分、拡散及び侵食形態の量を有する薬剤である。抑制剤及び／又は放出制御剤 として、フィルム又はマトリクス形成物質（例えばエチルセルロース、ヒドロキ シプロピルメチルセルロース、ポリ（メタ）アク ピルメチルセルロースフタレート）が、有機溶液ならびに水性分散剤の形態にお いて適切である。これと関連して、体の粘膜との強い接触により体内の持続時間 が増大される、いわゆる生物付着性製剤も挙げられる。生物付着性ポリマーの一 例は、カ 舌下使用には、活性成分の放出が遅く、適切な大きさで長楕円形形態の非崩壊 錠剤のような圧縮剤が、特に適切である。胃腸管の様々な部位での活性成分の標 的放出のためには、様々な場所で放出されるペレットの混合物、例えば胃液で可 溶かつ小腸に可溶な及び／又は胃液抵抗性かつ大腸で可溶なペレットの混合物が 採用され得る。胃腸管の様々な部位で放出させるという同じ目的は、適切に生産 されたコアを有する層状錠剤によってもなし得る。この場合、製剤のコーティン グが胃液中で迅速に放出され、かつ製剤のコアが小腸の環境でゆっくり放出され る。胃腸管の様々な部位での放出を制御する目的は、多層錠剤によっても達成す ることができる。別々の放出剤を有するペレットの混合物が、硬ゼラチンカプセ ルに充填され得る。 抗固着及び潤滑及び分離剤、フレーム(flame)分散シリコンジオキシドのよう な分散剤、様々な澱粉タイプのような崩壊剤、 をベースとしたワックス様及び／又はポリマー化合物のような顆粒剤又は抑制剤 としてのセルロースエステルは、例えば錠剤又は硬及び軟ゼラチンカプセルなら びに被覆錠剤及び顆粒剤のような圧縮剤の製造のためのさらなるアジュバントと して用いられる。 抗酸化剤、例えばショ糖、キシリット又はマンニットのような甘味剤、マスキ ング用の香料、芳香剤、保存剤、着色剤、緩衝物質、例えば微晶質セルロース、 澱粉及び澱粉加水分解物 グリコール、ポリビニルピロリドン及びリン酸二カルシウム塩のような直接打錠 剤、潤滑剤、ラクトース又は澱粉のような充填剤、ラクトース、例えば小麦又は とうもろこし及び／又は米の澱粉のような澱粉等、例えばメチルセルロース、ヒ ドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、又はシリカ、タルク粉 末、例えばマグネシウムステアレート、アルミニウムステアレート、カルシウム ステアレートのようなステアレート、タルク、シリコン化タルク、ステアリン酸 、アセチルアルコール及び脂肪水和物の形態の結合剤が用いられる。 これに関し、例えばGIT(胃腸治療システム)又はOROS（経口浸透システム）の ような特に浸透の原則で構成される経口治療のシステムも、述べられるべきであ る。 水に迅速に溶解もしくは懸濁され、すぐに飲むことができるインスタントの医 薬形態を代表する錠剤又は発泡性の錠剤は、経口的に投与可能な圧縮剤である。 溶液、例えば滴剤、ジュース及び懸濁液も、経口的に投与可能な形態である。こ れらの製剤は、上記の所定の方法にしたがって製造することができ、安定性を増 大させる保存剤及び服用をより容易にするための任意の芳香剤、及びより良く識 別するための着色剤ならびに抗酸化剤及び／又はビタミン類及び砂糖又は人工甘 味料のような甘味剤をさらに含むこともできる。これは、摂取前に水で製剤化さ れる濃縮ジュースでもよい。１又はそれ以上の活性成分と組合わさったイオン交 換樹脂も、液状の摂取可能な製剤の製造のために述べられるべきである。 特別な放出形態は、例えば、体液との接触後に気体を生じ、それ故に胃液の表 面で浮遊する錠剤又はペレットをベースとしたいわゆる浮遊(floating)の医薬形 態の製剤である。さらに、いわゆる電気的に制御された放出システムも製剤化す ることができ、これによれば活性成分の放出が個々の必要性に応じて選択的に調 整できる。 全身投与及び任意に局所的にも有効な医薬形態のさらなる群は、直腸に適用可 能な薬剤によって代表される。座薬及び浣腸製剤が、これらに含まれる。浣腸製 剤は、この投与形態を製造するための水性溶媒を用いて錠剤に基づいて製造する ことができる。直腸のカプセルは、ゼラチン又は他の担体をベースとして入手す ることができる。 ロール-ゼラチン塊、グリセロール-石鹸-ゲル及びポリエチレングリコールのよ うな硬化した脂肪は、座薬の基剤として適切である。 数週間までの系統的な活性成分の放出を伴う長期間の適用には、いわゆる生物 分解性ポリマーを基剤として製剤化するのが好ましい圧縮埋込剤が適切である。 全身的に活性な薬剤のさらに重要な群として、肝循環系及び／又は肝代謝を回 避することによって、それら自体を上記の直腸形態と区別する経皮システムも強 調されるべきである。これらのプラスターは、異なった層及び／又は適切なアジ ュバント 及び担体の混合物に基づいて、より長時間又はより短時間制御する方法で、活性 成分を放出することができる経皮システムとして、特別に製造することができる 。例えば溶媒及びオイドラアジピン酸誘導体、エタノール、尿素、プロピルグリコールのような膜浸潤促進 物質及び／又は浸透促進剤は、浸透を改善及び／又は促進するため、このタイプ の経皮システムの製造に適している。 局所、局部、部位的な投与薬剤としては、特殊な製剤が適している：膣又は性 器に使用可能なエマルジョン、クリーム、発泡錠剤、貯留インプラント、卵子又 は経尿道の投与用分割(installation)溶液。眼科的な使用には、高度に無菌の眼 軟膏、溶液及び／又は滴剤又はクリーム及びエマルジョンが適している 同様にして、相当する耳科の滴剤、軟膏又はクリームは、耳に適用することが できる。上記の適用のいずれにも、例えば ルピロリドン及びセルロース誘導体のようなその他のポリマー化合物ベースとし た、例えばゲルのような半固形製剤の投与も可能である。 皮膚又は粘膜への習慣的な適用には、通常のエマルジョン、ゲル、軟膏、クリ ーム又は混合相及び／又は両親媒性のエマルジョンシステム（油／水−水／油の 混合相）ならびにリポソーム及びトランスフファソーム(transfersomes)を挙げ ることが できる。例えばグアー又はキサンテンガムのような適切なファンデーション又は セルロース誘導体の生産用のゲルビルダーとしてのナトリウムアルギネート(alg enate)、例えば水酸化アルミニウム又はベントナイト（いわゆるチキソトロピー のゲルビ ポリビニルピロリドン、微晶質セルロース又はカルボキシメチルセルロースのよ うなポリアクリル酸誘導体は、アジュバント及び／又は担体として適切である。 さらに、両親媒性の低及び高分子量化合物ならびにリン脂質が適切である。ゲル は、水をベースとしたヒドロゲル、又は例えば低及び高分子のパラフィン炭化水 素及びワセリンの混合物をベースとした疎水性有機ゲルのいずれも存在すること ができる。 例えばアルカリ性石鹸、メチル石鹸、アミン石鹸、硫酸化化合物、陽イオン性 石鹸、高脂肪アルコール、ソルビタン及びポリオキシエチレンソルビタンの部分 脂肪酸エステル、例えばラネッテ(lanette)タイプ、ウールワックス、ラノリン 、又は油／水及び／又は水／油のエマルジョン製造用のその他の合成品のような 陰イオン性、陽イオン性又は中性の界面活性剤は、乳化剤として用いることがで きる。 親水性の有機ゲルは、例えば高分子ポリエチレングリコールに基づいて製剤化 することができる。これらのゲル様製剤は、洗浄可能である。ワセリン、中性又 は合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、例えばモノ、ジ又はトリグリセリド のような脂肪酸エステル、パラフィン油又は植物油、硬化ヒマシ油又は ココナツ油、豚の脂肪、例えばアクリル酸、カプリン酸、ラウリン酸及びステア リン酸をベースとした合成油脂（例えはソフ リド混合物は、軟膏、クリーム又はエマルジョンの製造に、脂肪及び／又は油及 び／又はワックス様成分の形態で脂質として使用される。 例えば塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、炭酸一 ナトリウム塩のような浸透に有効な酸及び塩基、さらにクエン酸塩、ホスフェー ト、トリス緩衝液又はトリエタノールアミンのような緩衝系は、pH値の調整に用 いられる。 例えばメチル又はプロピルベンゾエート（パラベン）又はソルビン酸のような 保存剤は、安定性を増すために加えることができる。 ペースト、粉末又は溶液は、さらなる局所的に適用可能な形態として挙げるこ とができる。ペーストは、軟度を与えるベースとして非常に大量の脂肪物質を有 する親油性及び親水性の補助剤をしばしば含む。 粉末又は局所的に適用可能な粉末は、浮遊性ならびに潤滑性を増すとともに、 塊になるのを防ぐための希釈剤としても役立つ、例えば小麦又は来の澱粉のよう な種々の澱粉、フレーム分散されたシリコンジオキシド又はシリカを含むことが できる。 鼻の滴剤又は鼻のスプレーは、経鼻の使用形態として役立つ。これに関し、ネ ブライザー又は鼻のクリーム又は軟膏を使用することができる。 さらに、鼻のスプレー又は乾燥粉末製剤ならびに投与量がコントロールされた エアロゾルも、活性成分の全身投与に適している。 これらの圧力及び／又は投与量を調整したエアロゾル及び乾燥粉末製剤は、吸 入及び／又は吹い込んで使用することができる。このタイプの投与形態は、肺又 は気管支及び喉頭における直接、局部的な適用のために確実に重要でもある。そ のため、乾燥粉末の組成物は、活性成分-軟質ペレット、例えばラクトース及び ／又はグルコースのような適切な担体を有する活性成分-ペレットの混合物とし て製剤化することができる。吸入又は吹い込みには、鼻、口及び／又は咽頭の治 療に適切で、一般的なアプリケーターが適している。活性成分は、超音波の噴霧 装置の手段によっても使用することができる。エアロゾルのスプレー製剤及び／ 又は投与量を調整したエアロゾル用の噴射ガスとしては、テトラフルオロエタン 、すなわちHFC 134a及び／又はヘプタフルオロプロパン、すなわち又はHFC 227 が適切であり、例えばプロパン、ブタン又はジメチルエーテルのような通常の圧 力と室温で気体の非フッ素化炭化水素又は他の噴射剤が好ましい。投与量を調整 したエアロゾルの代わりに、噴射剤なしで、手動のポンプ系を使用することもで きる。 また、噴射ガスのエアロゾルは、例えばイソプロピルミリステート、ポリオキ シエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタントリオレエート、レシチン又 は大豆レシチンのような界面活性アジュバントを好適に含むことができる。 その場での局部的な適用には、例えば膀胱腫瘍又は性器腫瘍での経尿道投与、 又は肝臓腫瘍もしくは他の器官の癌腫の多くには点滴溶液が適切である。 各々の適切な医薬形態は、例えば以下のハンドブックに記載されているような 製薬-物理学的な原則に基づく処方及び方法にしたがって製造することができ、 これらの医薬形態は各々の適切な薬剤の製造に関する本発明の主題に含まれる： Physical Pharmacy［A.N.Martin,J.Swarbrick,A.Cammarata）、第２版、Phil adelphia，Pennsylvania,(1970)、ドイツ語:Physikalische Pharmazie，(1987) ，第３版、stuttgart; R.Voigt,M.Bornschein,Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie，Verlag Chemie,Weinheim，(1984),第５版； P.H.List，Arzneimformenlehre，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mb H，Stuttgart,(1985)，第４版； H.Sucker，P.Fuchs，P.Speiser，Pharmazeutische Technologie，Georg Thiem e Verlag，Stuttgart-New York，(1991),第２版； A.T.Florence，D.Attwood，Physicochemical Principles of Pharamacy，The Maximillian Press Ltd．Hong-Kong，（1981）； L.A.Trissel，Handbook on Injectable Drugs，American Society of Hospita l Pharmacists，(1984),第８版； Y.W.Chien，Transdermal Controlled Systemic Medications，Marcel Dekker Inc.，New York-Basel，（1987）； K.E.Avis，L.Lachmann，H.A.Liebermann，Pharamaceutical Dosage Forms:Par enteral Medications,第２巻、Marcel Dekker Inc.，New York-Basel，(1986)； B.W.Muller，Controlled Drug Delivery，Paperback APV，第17巻、Wissensch aftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，（1987）； H.Asch，D.Essig，P.C.Schmidt，Technologie von Salben,Suspensionen und Emulsionen，Wissenschaftliche Verlagsge sellschaft mbH，Stuttgart，（198 4）； H.A.Liebermann，L.Lachman，J.B.Schwartz，Pharamaceutical Dosage Forms :Tablets，第１巻、Marcel Dekker Inc.，New York，第２版(1989)； D.Chulin，M.Deleuil，Y.Pourcelot，Powder Technology and Pharamaceutica l Processes，in J.C.Williams，T.Allen，Handbook of Powder Technology，El sevier Amsterdam-London-New York-Tokyo，（1994）； J.T.Carstensen，Pharamaceutical Principles of Solid Dosage Forms，Tech nomic Publishing Co.,Inc.,Lancaster-Basel，（1993）。 製造実施例 1.注射治療剤 a)非経口液剤 本発明により用いられた活性成分 5.000g リン酸ナトリウム 5.000g 酒石酸ナトリウム塩 12.000g ベンジルアルコール 7.500g 注射用の水 計 1000.000ml 慣習的な方法で溶液を製造し、滅菌して10mlのバイアルに充填する。１つのバ イアルは本発明の化合物50mgを含む。 b)非経口液剤 本発明により用いられた活性成分 1.000g 希塩酸 5.000g 塩化ナトリウム 6.000g 注射用の水 計 1000.000ml 撹拌により慣習的な方法で溶液を製造する。医薬製剤は、酸を加えて適切なpH 値に調整し、その後100mlのバイアルに充填し、滅菌する。１つのバイアルは、 本発明の化合物100mgを含む。 c)非経口分散剤 本発明により用いられた活性成分 10.000g 大豆レシチン 20.000g 飽和トリグリセリド 100.000g 水酸化ナトリウム 7.650g 注射用の水 計 1000.000ml 本発明により用いられた活性成分を、飽和トリグリセリドに分散する。次いで 、大豆レシチンを攪拌しながら加え、その後で水酸化ナトリウム水性溶液を加え 、均一化する。分散液を滅 菌し、10mlのバイアルに充填する。１つのバイアルは本発明の化合物50mgを含む 。 d)生物分解性非経口貯留型医薬製剤 本発明により用いられた活性成分 10.000 ポリ乳酸／ポリグリコール酸ポリマー 70.000 ポリビニルピロリドン 0.200 ゼラチン 2.000 大豆レシチン 2.000 等張塩化ナトリウム溶液 計 1000.000ml 最初に、活性成分を適切な方法（噴霧乾燥、溶媒蒸発又は相分離）により、ポ リ乳酸及びポリグリコール酸からなる生物分解性ポリマーに取込み、次いで滅菌 処理に付す。粒子を、滅菌方法で製造されたアジュバント溶液が充填されている ２室の既製のシリンジに導入する。生物分解性微粒子を、使用直前に分散剤と混 合して分散する。既製のシリンジの含量は、本発明による活性成分200mgを含む ように計る。 e)皮下点滴用非経口分散剤 本発明により用いられた活性成分 25,000g 大豆レシチン 25,000g 落花生油 400,000g ベンジルアルコール 50,000g 活性成分を、大豆レシチン及び落花生油にともに分散させる。 る。分散物全体を滅菌し、次いで内容量2mlのバイアルに充填する。１つのバイ アルは活性成分50mgを含む。 f)非経口パーフュージョン液剤 実施例b)で挙げられた溶液は、例えば肝臓のパーフュージョンにも用いられる 。 必要に応じて、注射溶液の入ったアンプルの代わりに、任意に保存することも できるいわゆるパーフォレーションボトル（バイアル）及び本発明による１また はそれ以上の活性成分の所定量を有する注入溶液は、生理的pH値及び／又は等張 的及び／又は医薬形態（体水分正常）にできるだけもっとも適切なpH値を調整す るための緩衝物質ならびに任意のさらに必要な栄養素、ビタミン、アミノ酸、安 定化剤及びその他の必要なアジュバントを添加して、慣習的な方法で製造するこ とができ、記述された適用に適切なさらなる薬剤と組合わさっていてもよい。 2.固体、経口投与薬剤 a)錠剤 本発明により用いられた活性成分 10,000g ラクトース 5,200g 可溶性澱粉 1,800g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 900g ステアリン酸マグネシウム 100g 上記の成分を互いに混合し、従来法で成形して180mgの重量の錠剤を製造する 。各錠剤は活性成分100mgを含む。所望ならば、このようにして得られた錠剤を フィルムコート及び／又は 腸溶製にコートして被覆する。 b)被覆錠剤のコア 本発明により用いられた活性成分 10,000g フレーム分散シリコンジオキシド 500g コーンスターチ 2,250g ステアリン酸 350g エタノール 3.0L ゼラチン 900g 精製水 10.0L タルク 300g ステアリン酸マグネシウム 180g これらの成分から顆粒を製造し、圧縮して所望の被覆錠剤のコアを得る。各コ アは活性成分50mgを含む。コアをさらに慣習的な方法で処理して、被覆錠剤とす ることができる。所望ならば、胃液の抵抗性又は抑制フィルムコートが、公知の 方法で適用される。 c)バイアル中の飲用懸濁液剤 本発明により用いられた活性成分 0.050g グリセリン 0.500g ソルバイト、70％容液 0.500g 糖ナトリウム 0.010g メチル-p-ヒドロキシベンゾエート 0.040g 香料 適量 滅菌水 適量 計 5ml 上記の成分を、慣習的な方法で混合して懸濁液にし、内容量5mlの適当な飲用 バイアルに充填する。 d)低可溶性の舌下錠剤 本発明により用いられた活性成分 0.030g ラクトース 0.100g ステアリン酸 0.004g タルクプラム(purum) 0.015g 甘味料 適量 香料 適量 米澱粉 適量 計 0.500g 活性成分を、高圧下でアジュバントとともに成形し、好ましくは長楕円形の舌 下錠剤にする。 e)軟ゲルカプセル 本発明により用いられた活性成分 0.050g 活性成分を、液状の担体混合物とともに糊状にし、カプセル化に適したさらな るアジュバントと混合し、弾性のゼラチンソフトカプセルに充填し、密封する。 f)硬ゼラチンカプセル 本発明により用いられた活性成分 0.150g 微晶質セルロース 0.100g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.030g マンニット 0.100g エチルセルロース 0.050g クエン酸トリエチル 0.010g 活性成分をアジュバント、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル ロース及びマンニットと混合し、顆粒形成液で湿らし、ペレットに成形する。次 いで、流動床装置中で、有機溶媒中のエチルセルロース及びクエン酸トリエチル 溶液でペレットを被覆する。ゼラチン硬カプセルは活性成分150mgを含む。 3.局所投与可能な医薬製剤 a)親水性軟膏 本発明により用いられた活性成分 0.500g m) 60.000g 微晶質ワックス 15.000g ワセリン油 適量 計 100.000g 上記のアジュバントを溶融し、さらに活性成分と処理して慣習的な方法で軟膏 にする。 b)親油性軟膏 本発明により用いられた活性成分 10.000g プロピレングリコール 50.000g 液状パラフィン 100.000g パラフィンワックス 100.000g ワセリン 計 1000.000ml 本発明により用いられた活性成分を、約60℃でプロピレング リコールに溶解する。同時に、親油性成分を60〜70℃で溶融し、次いで活性成分 容液と合わせる。軟膏は最初に60〜70℃で乳化させ、次いで35〜40℃に冷却し、 均質に乳化させ、次いで10gのチューブに充填する。１つのチューブは本発明の 化合物100mgを含む。 4.吸入治療 さらなる主題は、本発明により用いられた活性成分を塩基又は生理的に許容さ れる塩として、吸入による投与に適切な、このための慣習的な担体及び／又は希 釈剤とともに含むことを特徴とする医薬製剤である。 これに関連して、特に適切で、生理的に許容される活性成分の塩は、すでに合 成の項目で例示したように、例えば特に塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸 塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、4-メトキシベンゾエー ト、2-又は4-ヒドロキシベンゾエート、4-クロロベンゾエート、p-トルオスルホ ネート、メタンスルホネート、アスコルベート、サリシレート、アセテート、ホ ルメート、サクシネート、ラクテート、グルタレート、グルコネート又はトリカ ルバリレートのような無機又は有機酸から誘導される酸付加塩である。 本発明によれば、吸入手段により本発明で用いられる活性成分の投与は、この 形態、例えば市販の投与量を調整したエアロゾルの形態又はスペーサーと組合わ せた形態の投与のための慣習的な従来法による行なわれる。投与量を調整したエ アロゾルでは、測定バルブを用いて、組成物の所定量が投与される。ス プレーには、この組成物を例えば水性溶液又は懸濁液として製剤化し、アトマイ ザーの手段により投与することができる。活性成分が、例えばテトラフルオロエ タン、すなわちHFC 134a及び／又はヘプタフルオロプロパン、すなわちHFC 227 のような担体及び／又は希釈剤としての噴射剤中に１つ又は２つの安定化剤のい ずれかとともに懸濁されているエアロゾルのスプレー製剤は、同様に用いること ができる。しかしながら、プロパン、ブタン又はジメチルエーテルのような非フ ッ素化炭化水素又は通常の圧力と室温で気体の他の噴射剤が好ましい。それによ って、噴射剤なしで手動のポンプ系又は後述する乾燥粉末系を用いることもでき る。 また、噴射剤のエアロゾルは、例えばイソプロピルミリステート、ポリオキシ エチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタントリオレエート、レシチン、オ レイン酸のような界面活性アジュバントを含むのが適切である。 吸入及び／又は吹い込みによる投与には、本発明の化合物を所定量有する薬剤 を、乾燥粉末組成物、例えば活性成分-軟質ペレット又は例えばラクトース及び ／又はグルコースのような適当な担体を有する活性成分-粉末混合物の形態に製 剤化することもできる。粉末組成物は、１回服用又は複数回服用として製剤化し 、投与することができる。 本発明の化合物は、投与量を調整したエアロゾルの手段で、又は乾燥粉末服用 製剤の形態で投与することが好ましく、後者は担体物質としてグルコース及び／ 又はラクトースを含むのが 好ましい。 本発明で用いられる１又はそれ以上の活性成分を含有する医薬製剤の吸入用ア プリケーターとしては、投与量を調整したエアロゾル及び／又は乾燥粉末投与製 剤に適切な全てのアプリケーターが一般的に適切であり、例えば鼻、口及び／又 は咽頭用の通常のアプリケーター、あるいは鼻、口及び／又は咽頭での吸入にも 用いられるスプレー（投与量を調整したエアロゾル又は乾燥粉末製剤のような） の放出用の噴射ガス下のディバイスがある。 さらなる具体例は、本発明で用いられる活性成分の水性溶液からなり、さらな る活性成分及び／又は添加剤を任意に含み、超音波のアトマイザー手段によって 用いられる。 a)投与量を調整したエアロゾル ストローク当たりの エアロゾル 予定服用量 当りの重量％ 発明により用いられる活性成分 0.500mg 0.66 安定化剤 0.075mg 0.10 HFC 134a 75.500mg 99.24 b)投与量を調整したエアロゾル ストローク当たりの エアロゾル 所定服用量 当りの重量％ 本発明により用いられる活性成分 0.250mg 0.32 安定化剤 0.038mg 0.05 HFC 227 79.180mg 99.63 実施例a)及びb)では、微晶質活性成分は、少量の安定化剤中に前もって分散さ せた後に、大量の噴射ガス溶液か準備された懸濁液容器に入れられる。相当する 懸濁液を、超微粉末の分散物か生じるまで、適切な攪拌手段（例えば高速ミキサ ー又は超音波ミキサー）により分散する。次いで、懸濁液を、冷噴射剤又は圧力 充填剤に適した充填装置中で連続的に流動させる。代替的に、懸濁液は、HFC 13 4a/227の適切な冷安定化溶液中で製造することもできる。 実施例c)〜d)は、乾燥粉末服用製剤の組成物及び製造を記載する。 c)乾燥粉末服用製剤 mg/服用量 本発明により用いられる活性成分 0.500mg d)乾燥粉末服用製剤 mg/服用量 本発明により用いられる活性成分 0.500mg ラクトースPh.Eur. 計 2.5mg又は5.0mg 計 5.0mg e)乾燥粉末服用製剤 mg/服用量 本発明により用いられる活性成分 0.250mg ラクトースPh.Eur． 計 2.5mg又は 計5.0mg 実施例c)では、活性成分は、0.1〜0.3mmの直径のMMADを用いたペレットとして 蒸気を加えなから微小化した後に製剤化され、多数回服用型粉末アプリケーター に入れて使用に供される。 実施例d)及びe)では、活性成分を微小化した後、大量の材料を所定量のラクト ースと混合し、多数回服用型粉末吸入器に充填される。 上記の全ての実施例で、塩基が好ましくない場合には、活性成分又は薬物はそ れぞれ適切な医薬的に許容される塩及び／又は酸付加塩の形で提供される。 以下に、代表的な方法で、式（Ｉ）に属する特定の構造を有する新規化合物に 基づいて新しく見いだされた適応症に関して得られた薬理試験の結果を再現し、 実験結果を論じる。 薬理実験項 １.ヒト腫瘍細胞の生長阻害 物質の腫瘍成長阻害活性は、標準化されたインビトロの試験系でヒトの腫瘍細 胞について測定した。スクリーニング試験では、物質は0.1nM〜10μＭの濃度範 囲でIC₅₀値を与えた。 実施例： HepG2細胞を12ウェルのプラスチックの皿に20,000細胞/mlの密度で植えた。37 ℃の温度で5％CO₂及び95％空気の混合気 体を用い、組織培養インキュベーターでウシ胎児血清(FCS)5％を有するリクター のIMEM-ZO栄養培地で培養した。植えてから１日後、培養培地を細胞から吸引し 、各濃度の試験物質を含む新鮮な培地で交換した。個々の濃度及び試験物質のな いコントロールには、３倍のバッチをそれぞれについて行った。処理を初めて３ 日後、試験化合物を用いて培地を再度取り替えた。物質をインキュベーションし て６日後に試験を終了し、個々のウェルのタンパク質量をスルホルホダミン(sul forhodamin)-B法［P.Skehanら:New Colorimetic Cytotoxicity Assay for Antic ancer-Drug Screening.J.Natl.Cancer Inst．82:1107-1112，1990に従った］を 用いて測定した。IC₅₀値（細胞の成長が50％阻害される濃度で示される）は、用 量-応答曲線から調べ、試験化合物の活性を比較的な尺度として示した。 以下の結果を得た： ２.適応症 式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、腫瘍細胞の成長をかなり阻害することに よって、ヒト及び動物の悪性疾患に治療的に用いることができる。所望の物質の 抗腫瘍活性は、中実腫瘍、白血病及びリンパ腫の予防薬、補助剤、鎮痛剤及び治 療剤として用いることができ、さらにヒト及び動物での転移形成を減少もしくは 妨げるのに用いることができる。治療上の使用は、例えば以下の疾患に可能であ る：外陰又は子宮のような婦人科の腫瘍、卵巣癌、精巣腫瘍、前立腺癌、皮膚癌 、腎臓癌、膀胱腫瘍、食道癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、副腎腫瘍、様 々なタイプの白血病及びリンパ腫、ホジキン病、CNS腫瘍疾患、軟組織肉腫、骨 肉腫、良性ならびに悪性の中皮腫、特に腸癌、肝臓癌、乳癌、気管支及び肺癌、 メラノーマ、急性及び慢性白血病。挙げられた物質での成長により、良性の乳頭 腫瘍を阻害することができる。 新規の化合物の広い活性は、以下のポイント１に記載する方法でインビトロで 試験した。それにより、以下のIC₅₀値が、10 4番の化合物について得られた。 本発明により用いられる化合物に関して、様々な型の腫瘍に対して認められた 活性の知見によって、個々の活性プロフィルが示唆される。したがって、例えば 従来の細胞増殖抑制剤に耐性の腫瘍が、これらの物質で完全に対応する。さらに 、本発明により用いられる化合物の独自の特徴に基づけば、特にそれらの特性を 適切に考慮して、これらの化合物と薬理学で用いられる公知の化学治療、例えば 細胞増殖抑制剤又は免疫抑制剤等を組合せることが考えられる。 特定の構造を有する現在用いられている化合物を治療スキームに組み込むこと は、例えば以下の群の１又はそれ以上の物質を用いて可能である：代謝拮抗物質 （例えばシタラビン、5-フルオロウラシル、6-メルカプトプリン、メトトレキセ ート）、アルキル化剤（例えばブスルファン、カルムスチン、シスプラチン、カ ルボプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、チオテパ） 、DNA-介在物質及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えばアクチノマイシンD、ダウ ノルビシン、ドキ ソルビシン、マイトマイシンC、ミトキサントロン、エトポシド、テニポシド、 トポテカン、イリノテカン）、紡錘体阻害剤（例えばヒンタリスチン、ナベルヒ ン、タキソール、タキソテル）、ホルモン活性化剤（例えばタモキシフェン、フ ルタミド、ホルメスタン、ゴセレリン）又は複雑な作用モードを有する他の細胞 増殖抑制剤（例えばL-アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア） 。耐性の腫瘍細胞は、新規化合物と一般的な細胞増殖抑制剤（例えばP-糖タンパ ク質、MRP、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ、メタロシオネイン）に対する 耐性のメカニスムとの相互作用により、再度感受性にすることができる。 また、例えば放射線治療、温熱療法又は免疫治療のような腫瘍患者のための他 の治療上の身体的な測定又は他の測定との組み合わせも、本発明により用いられ る化合物により可能である。したがって、本発明のさらなる内容は、このタイプ の形態の新規薬物の組み合わせでもある。 ３.免疫抑制活性 多くの抗腫瘍剤は、腫瘍細胞のみならず、血球系にも細胞毒性作用を有する。 これにより、例えば臓器移植後の拒絶反応を抑制するのに特に用いることができ る免疫的な防衛を弱めることになる。したがって、これらの適応症に有効な他の 化合物と任意に組合わせた主要化合物の使用は、乾癬又は自己免疫疾患のような 疾患に適している。このタイプの疾患で治療的に用いる可能性を試験するために 、物質の活性は、以下のように新た に単離したリンパ球について試験した。 リンパ球源として、スイスマウスの脾臓を用いた。リンパ球の集団は、フィコ ール勾配で脾臓の細胞懸濁液から単離し、0.1％デキストラン70,000及び2％のウ シ胎児血清を有するIMEM-ZO培養培地中に入れた。細胞は、12ウェルのプレート に約500,000細胞／ウェル／mlの密度で植え、２倍に濃縮した試験物質の溶液1ml をウェル当たりにピペットし、次いでこれを37℃で5％CO₂の組織培養インキュベ ーターでインキュベートした。２日後、ヨウ化プロピジウム(8mg/ml)の蛍光色素 溶液５μｌ及び3,3'-ジヘキシルオキサカルホシアニン ヨーダイド（40μｇ/ml ）を有する１mlのアリコート各々をウェル当たりにそれぞれ加え、室温で３分間 インキュベートした。その後、各サンプル当たり10,000細胞をフロースルーサイ トメーターで測定し、集団における生細胞の量的割合を測定した。用量-応答曲 線によりIC₅₀値を算出し、個々の物質の特徴づけるために以下の表で用いた。 したがって、本発明により用いられる化合物の詳細で、独自の群は、例えば、 シクロスポリンA、タクロリムス、ラパマイシンのマクロライド類、又は例えば アザチオプリンもしくはメトトレキセート及びグルココルチコイドの抗代謝剤の 群から公知の免疫抑制剤と組み合わせるのにも適切である。公知の免疫抑制剤と のこの組み合わせ及び／又は本発明により用いられる化合物の所定量を有する薬 物、ならびにそれらの製造方法は、さらに本発明の内容を示す。 本発明は、ここで個々に具体的に示した活性成分濃度、服用量、１またはそれ 以上の細胞増殖抑制剤、腫瘍阻害剤、癌抑制剤、免疫抑制剤又は個々の特定の適 応症、または治療すべき腫瘍のタイプもしくは免疫疾患等に適したさらなる薬剤 との組合せに限定されるものではない。

【手続補正書】 【提出日】平成１１年７月９日（１９９９．７．９） 【補正内容】 1) 明細書10頁18、20、22行目、11頁１、９、11、14、16行目、18頁23、24行目 、19頁３、６、16、17、20、23行目、27頁６、18、22行目、28頁19行目、35頁17 、18、21、23行目、36頁９、10、13、15行目の「水和」を「水素化」に補正する 。 2) 明細書23頁10行目の「ヘキサテニレン」を「ヘキサジエニレン」に補正する 。 3) 明細書23頁24行目の「前記において」を削除する。 4) 明細書25頁10行目の「ブトキシカルボニル基」を「ブトキシカルボニルオキ シ基」に補正する。 5) 明細書51頁21行目の「式（Ｉ）中で」を「式中で」に補正する。 6) 明細書117頁２行目の「水和(hydrating)」を「水素化」に補正する。 7) 「請求の範囲」の欄は、別紙のとおり補正する。 請求の範囲 １． １またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物： ｛式中、 Ｒ¹は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジ ルオキシ、アミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチ オ、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、 アルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル、 アルケニル、特にＣ₃−Ｃ₆-アルケニル、 アルキニル、特にＣ₃−Ｃ₆-アルキニル、 ヒドロキシアルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-ヒドロキシアルキル、 アルコキシ、特にＣ₁−Ｃ₆-アルコキシ、 アルケニルオキシ、特にＣ₃−Ｃ₆-アルケニルオキシ、 アルキニルオキシ、特にＣ₃−Ｃ₆-アルキニルオキシ、 アルカノイルオキシ、特にＣ₁−Ｃ₇-アルカノイルオキシ、 アルコキシカルボニルオキシ、特にＣ₂−Ｃ₇-アルコキシカルボニルオキシ、 アルキルチオ、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキルチオ、 アルケニルチオ、特にＣ₃−Ｃ₆-アルケニルチオ、 アルキニルチオ、特にＣ₃−Ｃ₆-アルキニルチオ、 シクロアルキル、特にＣ₃−Ｃ₈-シクロアルキル、 シクロアルキルオキシ、特にＣ₃−Ｃ₈-シクロアルキルオキシ、 シクロアルキルチオ、特にＣ₃−Ｃ₈-シクロアルキルチオ、 アルコキシカルボニル、特にＣ₂−Ｃ₇-アルコキシカルボニル、 アルキルアミノカルボニル、特にＣ₂−Ｃ₇-アルキルアミノ^-ルボニル、 ジアルキルアミノカルボニル、特にＣ₃−Ｃ₁₃-ジアルキルアミノカルボニル、ま たは ＮＲ⁵Ｒ⁶［ここで、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、水素、 アルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル、 アルケニル、特にＣ₃−Ｃ₆-アルケニルおよび アルキニル、特にＣ₃−Ｃ₆-アルキニルから互いに独立して選ばれる］であり、 Ｒ²は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ベンジル オキシ、 アルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル、 アルコキシ、特にＣ₁−Ｃ₆-アルコキシ、または アルカノイルオキシ、特にＣ₁−Ｃ₇-アルカノイルオキシであり、 ここでＲ¹とＲ²は、それらが隣接しているとき、 −（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ＝ＣＨ）₂−および−ＣＨ₂Ｏ−ＣＲ⁷Ｒ⁸−Ｏ−［こ こで、 Ｒ⁷およびＲ⁸は、互いに独立して、水素またはアルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アル キル］から選ばれるブリッジを任意に形成していてもよい、 Ｒ³は水素、ハロゲン、アルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル、トリフルオロメチ ルまたはヒドロキシアルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-ヒドロキシアルキルであり、そし て Ｒ⁴は水素、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、 アルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル、 アルケニル、特にＣ₃−Ｃ₆-アルケニル、 アルキニル、特にＣ₃−Ｃ₆-アルキニル、 シクロアルキル、特にＣ₃−Ｃ₆-シクロアルキル、または アルコキシ、特にＣ₁−Ｃ₆-アルコキシであり、 ｋは０または１であり、 Ａはアルキレン、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキレンであって、それはアルキル、特に Ｃ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、特にＣ₁−Ｃ₃−アルコキシ、フ ッ素またはフェニルで１〜３回任意に置換されていてもよい、または １，２−シクロプロピレン、または 少なくとも２つの炭素原子を有するアルケニレン、特にＣ₂−Ｃ₆-アルケニレン であって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキシ、フ ッ素、シアノまたは フェニルで１〜３回任意に置換されていてもよい、 少なくとも４つの炭素原子を有するアルカジエニレン、特にＣ₄−Ｃ₆-アルカジ エニレンであって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、フッ素、シアノまたはフェニル で１または２回任意に置換されていてもよい、 １，３，５−ヘキサトリエニレンであって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、フッ素 、シアノまたはフェニルで任意に置換されていてもよい、 エチニレンまたは、 少なくとも２つの炭素原子を有するアルキレン、特にＣ₂−Ｃ₆-アルキレンであ って、メチレン単位が等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ⁹、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ₂で置 き換えられていてもよく、＝ＣＯを除く置換はアミド基に隣接せず、ここでＲ⁹ は水素、アルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル、アルケニル、特にＣ₃−Ｃ₆-アルケ ニル、アルキニル、特にＣ₃−Ｃ₆-アルキニル、アシル、特にＣ₁−Ｃ₆-アシルま たはアルキルスルホニル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキルスルホニルから選択される、 Ｄは、アルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシ、 特にＣ₁−Ｃ₆-アルコキシで１または２回任意に置換されていてもよいアルキレ ン、特にＣ₁−Ｃ₁₀-アルキレン、 少なくとも２つの炭素原子を有するアルケニレン、特にＣ₂−Ｃ₁₀-アルケニレン 、それはアルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシ、 特にＣ₁−Ｃ₆-アルコキシで１または２回任意に置換されていてもよく、ここで 、 二重結合は環Ｅにあってもよい、 少なくとも３つの炭素原子を有するアルキニレン、特にＣ₃−Ｃ₁₀-アルキニレン 、それはアルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシ、特 にＣ₁−Ｃ₆-アルコキシで１または２回任意に置換されていてもよい、および アルキレン、特にＣ₁−Ｃ₁₀-アルキレン、少なくとも２つの炭素原子を有するア ルケニレン、特にＣ₂−Ｃ₁₀-アルケニレンまたは少なくとも３つの炭素原子を有 するアルキニレン、特にＣ₃−Ｃ₁₀−アルキニレン、ここで１〜３のメチレン単 位は各々等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ¹⁰、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ₂で置換されてお り、［ここで、 Ｒ¹⁰は、Ｒ⁹と同じ意味を有するが、独立して選択される］から選ばれ、 Ｅは、または から選ばれ、 式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有していてもよく、 ｎおよびｐは、互いに独立して、ｎ＋ｐ≦４という条件の下に０、１、２また は３であり、そして ｑは２または３であり、 Ｒ¹¹は、水素、アルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ メチル、カルボキシまたは少なくとも２つの炭素原子を有するアルコキシカルボ ニル、特にＣ₂−Ｃ₇-アルコキシカルボニルであり、そして Ｒ¹²は、水素、アルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキルまたは窒素原子に隣接する オキソ基であり、ここで Ｒ¹¹とＲ¹²は任意に一緒になって、炭素数１、２、３、４または５のアルキレ ン鎖、特にＣ₁−Ｃ₃-アルキレン鎖を形成し、二環式環システムを形成していて もよく、 Ｇは水素、 Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５から選ばれ、ここで、 Ｇ１は残基 −（ＣＨ₂）_r−（ＣＲ¹³Ｒ¹⁴）_s−Ｒ¹³ （Ｇ１） ［ここで、 ｒは１〜３の整数または０であり、 ｓは０または１であり、 Ｒ¹³は水素、アルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル、少なくとも３つの炭素原子 を有するアルケニル、特にＣ₃−Ｃ₆-アルケニル、少なくとも３つの炭素原子を 有するアルキニル、特にＣ₃−Ｃ₆-アルキニル、少なくとも３つの炭素原子を有 す るシクロアルキル、特にＣ₃−Ｃ₈-シクロアルキル、 Ｎおよび／またはＳおよび／または０からの１または２のヘテロ原子を含み得る 飽和の５〜７員ヘテロ環、 ベンジルまたはフェニル、 Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯからの１〜３のヘテロ原子を含み得る、直 接またはメチレン基を介して結合している単環式の芳香族５または６員ヘテロ環 、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水素化された炭素環式環システムであって、連結は 芳香環または水素化された環上に、直接またはメチレン基を介して存在し得る、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環システムであって、１〜 ３の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれ、連結は芳香環ま たは水素化された環のいずれにあってもよく、直接またはメチレン基を介して存 在し得る から選ばれ、 Ｒ¹⁴はＲ¹³と同じ意味を有するが、独立して選択され、 Ｒ¹⁵は水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、 単環式の芳香族５または６員のヘテロ環であって、Ｎおよび／またはＳおよび／ またはＯから選ばれる１〜３のヘテロ原子を含み、直接またはメチレン基を介し て結合している、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合 された２および３環式の芳香族または部分的に水素化された炭素環式環システム であって、連結は芳香環または水素化された環のいずれにあってもよく、直接ま たはメチレン基を介して存在し得る、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環システムであって、１〜 ３の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれ、連結は芳香環ま たは水素化された環上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在し得る から選ばれる］ を表わし、 Ｇ２は、残基 または ［ここで、置換基Ｒ¹³およびＲ¹⁵は上記の意味を有するか、または 基 −ＮＲ¹³Ｒ¹⁵ は、窒素原子を介して結合している窒素ヘテロ環であって、 飽和または不飽和の単環式、４〜８員のヘテロ環であって、必須の窒素原子のほ かに、任意にＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれる１または２のヘ テロ原子をさらに含んでいてもよい、または、 ８〜１６の環原子を有する飽和または不飽和の２または３環式の縮合または架橋 されたヘテロ環であって、必須の窒素原子のほかに、任意にＮおよび／またはＳ および／またはＯから選ばれる１または２のヘテロ原子をさらに含んでいてもよ い、 から選ばれる］、 であり、 Ｇ３は残基 −ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_rＲ¹³ （Ｇ３） であり、そして Ｇ４は、残基 ［ここで、Ａｒ¹およびＡｒ²は、互いに独立して、フェニル、ピリジルまたはナ フチルから選ばれる］ であり、 Ｇ５は、残基 −ＣＯＲ¹⁶ （Ｇ５） ［ここで、Ｒ¹⁶はトリフルオロメチル、アルコキシ、特にＣ₁−Ｃ₆-アルコキシ 、アルケニルオキシ、特にＣ₃−Ｃ₆-アルケニルオキシ、またはベンジルオキシ から選ばれる］ であり、 ここで、置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ａｒ¹およびＡｒ²お よび／または環システム−ＮＲ¹³Ｒ¹⁵中の、いずれのアリール残基および／また は芳香環システムも、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、特にＣ₁ −Ｃ₆-アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、特にＣ₃−Ｃ₈-シクロ アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、アルコキシ、特にＣ₁−Ｃ₆-アル コキシ、アルコキシ、フッ素で全体的にまたは部分的に置換された、置換された アルコキシ、特にＣ₁−Ｃ₆-アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカ プト、アルキルチオ、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカ ルボニル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、 ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、特にモノ−Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルアミノ、 ジアルキルアミノ、特にジ−（Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル）-アミノおよび芳香環または 環システム上の２つの隣接基としてのメチレンジオキシから選ばれる、１〜３の 同一または異なる残基で置換されていてもよい、 ここで、置換基Ｒ¹からＲ¹⁴のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキ シアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルカノイル オキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオ、 アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキレン、アシル、アルキルスルホニル、 アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルコ キシカルボニル、アルキルアミノカル ボニルまたはジアルキルアミノカルボニル残基の各々は、その構造により、１〜 ２または４、６、８、１０または１２炭素原子および／または２または３〜５、 ７、９、１１または１３および／または１５炭素原予または４、５、６、７、８ 、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５炭素原子を有してもよい｝、な らびに、 それらの立体異性体および／またはその混合物および薬理学的に許容されるそれ らの酸付加塩の細胞増殖抑制または免疫調節および／または免疫抑制治療のため の薬剤製造のための用途。 ２． 薬剤製造のために使用される化合物が、式（Ｉ）の化合物： ｛式中、 Ｒ¹は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニル、 Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニル、トリフルオロメチル、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキル、Ｃ₁− Ｃ₆-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケ ニルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₇-アルカノ イルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₇-アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルチオ、 Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニルチオ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニルチオ、 Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₇-ア ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₇-アルキルアミノカルボニル 、Ｃ₃−Ｃ₁₃-ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ 、フェニルチオ、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、またはＮＲ⁵Ｒ⁶［ここで、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニルおよびＣ₃ −Ｃ₆-アルキニルから互いに独立して選ばれる］ であり、 Ｒ²は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、トリフルオロメチル、ヒ ドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシ、ベンジルオキシまたはＣ₁−Ｃ₇-アルカノイル オキシであり、 ここで、Ｒ¹とＲ²は、それらが隣接しているとき、 −（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ＝ＣＨ）₂−および−ＣＨ₂Ｏ−ＣＲ⁷Ｒ⁸−Ｏ−、［ ここで、 Ｒ⁷およびＲ⁸は、互いに独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₆-アルキルである］ から選ばれるブリッジを任意に形成していてもよく、 Ｒ³は水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、トリフルオロメチルまたはＣ₁− Ｃ₆-ヒドロキシアルキルであり、そして Ｒ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニル 、Ｃ₃−Ｃ₆-シクロアルキル、 ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシまたはベンジルオキシであり、 ｋは０または１であり、 Ａは、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキレンであって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシ 、Ｃ₁−Ｃ₃-アルコキシ、フッ素またはフェニルで１〜３回任意に置換されてい てもよい、または １，２−シクロプロピレン、または Ｃ₂−Ｃ₆-アルケニレンであって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₃-アルコキシ、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜３回任意に置換されて いてもよい、 Ｃ₄−Ｃ₆-アルカジエニレンであって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、フッ素、シア ノまたはフェニルで１または２回任意に置換されていてもよい、 １，３，５−ヘキサトリエニレンであって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、フッ素 、シアノまたはフェニルで任意に置換されていてもよい、 エチニレンまたは、 Ｃ₂−Ｃ₆-アルキレンであって、メチレン単位が等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ⁹、Ｃ Ｏ、ＳＯまたはＳＯ₂で置き換えられていてもよく、＝ＣＯを除く等配電子的な 置換はアミド基に隣接せず、そしてＲ⁹は水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆- アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆-アシルまたはＣ₁−Ｃ₆-アルキル スルホニルから選択される、 Ｄは、Ｃ₁−Ｃ₁₀-アルキレンであり、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキ ル、ヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₆-アルコキシで１または２回任意に置換されてい てもよい、 Ｃ₂−Ｃ₁₀-アルケニレンであり、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、ヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₆ -アルコキシで１または２回任意に置換されていてもよく、ここで二重結合は環 Ｅにあってもよい、Ｃ₃−Ｃ₁₀-アルキニレンであり、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、ヒド ロキシまたはＣ₁−Ｃ₆-アルコキシで１または２回任意に置換されていてもよい 、そして Ｃ₁−Ｃ₁₀-アルキレン、Ｃ₂−Ｃ₁₀-アルケニレンまたはＣ₃−Ｃ₁₀-アルキニレン の１〜３のメチレン単位はそれぞれ等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ¹⁰、ＣＯ、ＳＯま たはＳＯ₂で置換されており、［ここで、 Ｒ¹⁰はＲ⁹と同じ意味を有するが、独立して選択される］ から選ばれ、 Ｅは、 または から選ばれ、 式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有していてもよく、 ｎおよびｐは、ｎ＋ｐ≦４という条件の下に互いに独立して、０、１、２また は３であり、そして ｑは２または３であり、 Ｒ¹¹は水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキ シまたはＣ₂−Ｃ₇-アルコキシカルボニルであり、そして Ｒ¹²は水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルまたは窒素原子に隣接するオキソ基であり、 ここで、 Ｒ¹¹とＲ¹²は任意に一緒になって、二環式環システムを形成するＣ₁−Ｃ₃-ア ルキレン鎖を形成していてもよく、 Ｇは水素、 Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５から選ばれ、 ここで、Ｇ１は残基 −（ＣＨ₂）_r−（ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵）_s−Ｒ¹³ （Ｇ１） ［ここで、 ｒは１〜３の整数または０であり、 ｓは０または１であり、 Ｒ¹³は水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニ ル、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキル、 飽和の５〜７員のヘテロ環で、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯからの１ま たは２のヘテロ原子を含んでいてもよい、 ベンジルまたはフェニル、 単環式の芳香族５または６員のヘテロ環で、Ｎおよび／または Ｓおよび／またはＯからの１〜３のヘテロ原子を含んでいてもよく、直接または メチレン基を介して結合している、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水素化された炭環式環システムで、連結は芳香環ま たは水素化された環上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在し得る 、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環システムで、１〜３の環 原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれ、連結は芳香環または水 素化 された環上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在し得る から選ばれ、 Ｒ¹⁴はＲ¹³と同じ意味を有するが、独立して選択され、 Ｒ¹⁵は水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、単環式の芳香族５ま たは６員のヘテロ環で、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれた１〜 ３のヘテロ原子を含み、直接またはメチレン基を介して結合している、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水素化された炭素環式環システムで、連結は芳香環 または水素化された環上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在し得 る、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水素化されたヘ テロ環式環システムで、１〜３の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯ から選ばれ、連結は芳香環または水素化された環上のいずれかに、直接またはメ チレン基を介して存在し得る から選ばれる］ を表わし、 Ｇ２は残基 または ［ここで、置換基Ｒ¹³とＲ¹⁵は上記の意味を有するか、または基 −ＮＲ¹³ Ｒ¹⁵ は、 飽和または不飽和の単環式、４〜８員のヘテロ環で、必須の窒素原子のほかに、 任意にＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれる１または２のヘテロ原 子をさらに含んでいてもよい、または、 ８〜１６の環原子を有する飽和または不飽和の２または３環式、縮合または架橋 したヘテロ環で、必須の窒素原子のほかに、任意にＮおよび／またはＳおよび／ またはＯから選ばれる１また は２のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい から選ばれる、窒素原子を介して結合している窒素ヘテロ環でもあり得る］ であり、 Ｇ３は残基 −ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_rＲ¹³ （Ｇ３） であり、そして Ｇ４は残基 ［ここで、 Ａｒ¹およびＡｒ²は、互いに独立して、フェニル、ピリジルまたはナフチルから 選ばれる］ であり、そして Ｇ５は残基 −ＣＯＲ¹⁶ （Ｇ５） ［ここで、 Ｒ¹⁶はトリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニルオキ シ、またはベンジルオキシから選ばれる］ であり、そして、ここで、 置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ａｒ¹およびＡｒ²および／ま たは環システム−ＮＲ¹³Ｒ¹⁵中の芳香環システムは、互いに独立して、ハロゲン 、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキ ル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、フッ素で全体または部分的に置換された Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆-ア ルキルチオ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカ ルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルアミノまたはジ−（Ｃ₁− Ｃ₆-アルキル）−アミノおよび芳香環または環システム上の２つの隣接基として のメチレンジオキシから選ばれる１〜３の同一または異なる残基で置換されても よい｝、 それらの立体異性体および／またはそれらの混合物ならびに薬理学的に許容され る酸付加塩に含まれることを特徴とする請求項１の用途。 ３． 式（Ｉ）の置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ^{1 0} 、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶ならびにＡおよびＤが、次の式に与えられた置 換基との関連で次の意味を有することを特徴とする、請求項１または２の化合物 の用途： ｛式中、 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、 Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルは、直鎖または分岐していてもよく、好ましくはメチル− 、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、 ブチル−、イソブチル−、ｓｅｃ-ブチル−、ｔｅｒｔ-ブチル−、シクロプロピ ルメチル−、ペンチル−、イソペンチル−、ｔｅｒｔ-ペンチル−、ネオペンチ ル−、シクロプロピルエチル−、シクロブチルメチル−またはヘキシル基であり 、 アルキレンは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレン、 ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチ レンまたはデカメチレンであり、 Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニルは、直鎖または分岐してもよく、好ましくはアリル−、 ２−ブテニル−、３−ブテニル−、２−メチル−２−プロペニル−、２−ペンテ ニル−、４−ペンテニル−、２−メチル−２−ブテニル−、３−メチル−２−ブ テニル−、２−ヘキセニル−、５−ヘキセニル−、４−メチル−３−ペンテニル −または２，２−ジメチル−３−ブテニル基であり、 アルケニレンは、例えばエテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレ ン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレ ンまたはデセニレンであり、 Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニルは、直鎖または分岐してもよく、好ましくはプロパギル −、２−ブチニル−、３−ブチニル−、４−ペンチニル−、５−ヘキシニル−ま たは４−メチル−２−ペンチニル基であり、 アルキニレンは、例えばプロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニ レン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニレンまたはデシニレンであり、 Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロヘキシル、シタロヘプチルまたはシクロオクチルであり、 Ｃ₁−Ｃ₆-ヒドロキシアルキルは、上記に挙げたＣ₁−Ｃ₆-アルキル残基の一つ 中にヒドロキシ基を含んでおり、特にヒドロキシメチル−およびヒドロキシエチ ル基の形であり、 Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニルオ キシは、酸素原子のほかに、上記に挙げたＣ₁−Ｃ₆-アルキル−、Ｃ₃−Ｃ₆-アル ケニル−および／またはＣ₃−Ｃ₆-アルキニル基をそれぞれ含み、メトキシ−、 エトキシ−、イソプロポキシ−、ｔｅｒｔ-ブトキシ−、アリルオキシ−および プロパギルオキシ基が好ましく、全体または部分的にフッ素で置換されたもの、 例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは２，２，２，−トリフ ルオロエトキシもＣ₁−Ｃ₆-アルコキシに含まれるものとして理解されるべきで あり、 Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルチオ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニルチオ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニルチ オは、硫黄原子のほかに、上記に挙げたＣ₁−Ｃ₆-アルキル−、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケ ニル−またはＣ₃−Ｃ₆-アルキニル基の一つをそれぞれ含んでおり、特にメチル チオ−、エチルチオ−、イソプロピルチオ−およびｔｅｒｔ-ブチルチオ基であ り、 Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキルオキシおよびＣ₃−Ｃ₈-シクロアルキルチオは、シク ロペンチルオキシ−およびシクロペン チルチオ−および／またはシクロヘキシルオキシ−およびシクロヘキシルチオ基 としてが好ましく、 Ｃ₁−Ｃ₇-アルカノイルオキシ基は、酸素原子のほかに、１〜７の炭素原子を 有する脂肪族アシル残基を含み、特にアセトキシ−、プロピオニルオキシ−およ びピバロイルオキシ基であり、 Ｃ₂−Ｃ₇-アルコキシカルボニル基は、カルボニル基のほかに、上記のＣ₁−Ｃ₆ -アルコキシ基の一つを含み、特にメトキシカルボニル−、エトキシカルボニル −、イソプロポキシカルボニル−、イソブトキシカルボニル−およびｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル基であり、 Ｃ₂−Ｃ₇-アルコキシカルボニルオキシ基は、酸素原子のほかに、上記のＣ₂− Ｃ₇-アルコキシカルボニル残基の一つを含み、特にメトキシカルボニルオキシ− 、エトキシカルボニルオキシ−、イソプロポキシカルボニルオキシ−、イソブト キシカルボニルオキシ−およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ基ならびに アリルオキシカルボニルオキシ基であり、 Ｃ₂−Ｃ₇-アルキルアミノカルボニルおよびＣ₃−Ｃ₁₃-ジアルキルアミノカル ボニル基は、カルボニル基のほかに、アルキルアミノ−および／またはジアルキ ルアミノ残基を含み、そのＣ₁−Ｃ₆-アルキル基は上記の意味を有し、それらの うちジメチルアミノカルボニル−、ジエチルアミノカルボニル−およびジイソプ ロピルアミノカルボニル基が好ましく、 非置換のアミノ基のほかに、以下のＣ₁−Ｃ₆−アルキルアミ ノ基および／またはジ−（Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル）アミノ基の一つは式ＮＲ⁵Ｒ⁶の アミノ基に含まれると理解されるべきであり、 Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルアミノは、上記のＣ₁−Ｃ₆-アルキル基を含み、特にメチル アミノ−、エチルアミノ−、プロピルアミノ−、イソプロピルアミノ−、ブチル アミノ−およびｔｅｒｔ-ブチルアミノ基の形であり、 ジ−（Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル）アミノは、窒素原子上に上で挙げた同一または異 なる２つのＣ₁−Ｃ₆-アルキル基を有し、特にジメチルアミノ−、ジエチルアミ ノ−、ジプロピルアミノ−、ジイソプロピルアミノ−、イソプロピルメチルアミ ノ−、ジブチルアミノ−またはｔｅｒｔ-ブチルメチルアミノ基の形であり、 Ｃ₁−Ｃ₆-アシルは、脂肪族の飽和または不飽和の、直鎖、分岐または環状の カルボン酸の残基であり、特にホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、アク リロイル−、ブチリル−、イソブチリル−、メタクリロイル−、シクロプロピル カルボニル−、ペンタノイル−、ピバロイル−、シクロブチルカルボニル−、ヘ キサノイル−およびジメチルアクリロイル基の形であり、 Ｃ₁−Ｃ₆−アルカンスルホニルは、好ましくはメタンスルホニル−、エタンス ルホニル−、プロパンスルホニル−、ブタンスルホニル−、ペンタンスルホニル ーおよびヘキサンスルホニル基であり、 １または２のヘテロ原子を有する飽和の５〜７員のヘテロ環は、特にテトラヒ ドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピ ペリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロジアゼピニ ルまたはモルホリニルであり、 １〜３のヘテロ原子を有する単環式の芳香族５または６員のヘテロ環は、特に フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イ ソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル 、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはト リアジニルであり、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合された２および ３環式の芳香族または部分的に水素化された炭素環式環システムは、好ましくは ベンゾシクロブチル、インダニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、 テトラヒドロナフチル、ビフェニレニル、フルオレニル、アントリル、ジヒドロ アントリル、フェナントリル、ジヒドロフエナントリル、ジベンゾシクロヘプテ ニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロオクテニル またはテトラヒドロジベンゾシクロオクテニルであり、これらのうちモノ−また はジオキソ−誘導体、例えばインダノン、テトラロン、アントロン、アントラキ ノン、フルオレノン、フェナントロン、ジベンゾシクロヘプテノン、ジヒドロジ ベンゾシクロヘプテノンまたはテトラヒドロジベンゾシクロオクテノンの残基も 、例えば 部分的に水素化された炭素環式環システムとして理解されるべきであり、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合された２および ３環式の芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環システムは、例えば、 イミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、 ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、イ ンダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、 ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリ アゾリル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イ ミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チエノピリミジニル、クロマニル、ベンゾ ピラニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル 、ベンゾジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カル バゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、ピリドインドリル、アクリジニル、フェ ノチアジニル、ジヒドロジベンズオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、 ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オクタヒドロ ジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンズアゼピニル、オクタヒドロジベンズアゼ ピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、ジ ヒドロジベンズオキサゼピニル、ジヒドロピリドベンズオキセピニル、ジヒドロ ピリドベンズオキサゼピニル、ジヒドロジベンゾチアゼピニルまたはジヒドロピ リドベンゾチ アゼピニルを含み、それらのモノ−またはジオキソ−誘導体および／または任意 に存在し得るそれらの互変異性体も、部分的に水素化されたヘテロ環式環システ ムとして理解されるべきであり、例えば、インドリノン、イサチン、ベンズオキ サゾロンおよび／またはそれらの互変異性体であるヒドロキシベンズオキサゾー ル、ベンズイソキサゾロン、ベンゾチアゾロン、ベンゾイソチアゾロンおよびベ ンズイミダゾロンおよび／またはそれらの互変異性体である、ヒドロキシベンズ イソキサゾール、ヒドロキシベンゾチアゾール、ヒドロキシベンゾイソチアゾー ルおよびヒドロキシベンズイミダゾール、インダゾリノン、オキサゾロピリジノ ン、チアゾロピリジノン、ピラゾロピリジノンおよびイミダゾピリジノンおよび ／またはそれらの互変異性体であるヒドロキシオキサゾロピリジン、ヒドロキシ チアゾロピリジン、ヒドロキシピラゾロピリジンおよびヒドロキシイミダゾピリ ジン、クロマノン、クロモン、キノリノン、ジヒドロキノリノン、テトラヒドロ カルバゾロン、アクリドン、ジヒドロジベンズオキセピノン、ベンゾシクロヘプ タチオフェノン、ジヒドロチエノベンゾチエピノン、ジヒドロジベンゾチエピノ ン、ジヒドロジベンズアゼピノン、ベンゾシクロヘプタピリジノン、ジヒドロピ リドベンズオキサゼピノン、ジヒドロジベンゾチアゼピノンおよびジヒドロピリ ドベンゾチアゼピノンの残基であり、 飽和および不飽和の単環式、４〜８員ヘテロ環は、必須の窒素原子のほかに、 任意にＮおよび／またはＳおよび／またはＯ から選ばれる１または２のヘテロ−原子をさらに含んでいてもよい基として−Ｎ Ｒ¹³Ｒ¹⁵であり、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、（１Ｈ）テト ラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン、（１Ｈ）テトラヒドロアゼピン、オ クタヒドロアゾシン、ピラゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、モ ルホリン、ヘキサヒドロオキサゼピン、チオモルホリンまたはチオモルホリン− １，１−ジオキシドであり、 ８〜１６の環原子を有する飽和または不飽和の２または３環式、縮合または架 橋したヘテロ環は、必須の窒素原子のほかに、任意にＮおよび／またはＳおよび ／またはＯから選ばれる１または２のヘテロ−原子をさらに含んでいてもよい基 として−ＮＲ¹³Ｒ¹⁵を表わし、例えば、５−アザービシクロ［２．１．１］ヘキ サン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザ−ビシクロ［２． ２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−ア ザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オク タン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、９−アザ−ビシクロ ［３．３．１］ノナン、インドリン、イソインドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノ リン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン 、（１Ｈ）−テトラヒドロキノキサリン、（４Ｈ）−ジヒドロベンズオキサジン 、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾチアジン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ア ゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒド ロベンゾ［ｄ］アゼ ピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゼピン、（５Ｈ）−テトラヒ ドロベンゾ［ｂ］チアゼピン、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［ ３，４−ｂ］インドール、（１０Ｈ）−ジヒドロアクリジン、１，２，３，４− テトラヒドロアクリダノン、（１０Ｈ）−フェノキサジン、（１０Ｈ）−フェノ チアジン、（５Ｈ）−ジベンズアゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンズアゼピン 、（５Ｈ）−オクタヒドロジベンズアゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾジア ゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサゼピン、（１１Ｈ）− ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チアゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ， ｆ］オキサゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チアゼピンまたは （５Ｈ）−テトラヒドロジベンズアゾシン、ならびに ヘテロ環自体の置換または遊離のヒドロキシ−、メルカプト−および／または アミノ基による縮合環システムにおける任意に可能な互変異性体、および、 もし適用可能ならば、シス／トランス−異性体、エンド／エキソ−異性体、鏡 像異性体のような光学異性体、純粋な異性体または混合物としてのジアステレオ マーおよび／またはラセミ混合物のような立体異性体、ならびに薬理学的に許容 される無機または有機酸との酸付加塩、それらの中で塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ ウ化水素酸塩、硫酸塩およびリン酸塩は適当な無機酸との付加塩として好ましく 、酢酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ安息香酸塩、２−又は４−ヒドロキシ安息 香酸塩、４−クロ ロ安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、蟻酸塩、グルタル酸塩、トリ カルバリレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩、マレイ ン酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩およ びトルオルスルホネート、例えばｐ−トルオルスルホネートが有機酸の酸付加塩 として好ましい｝。 ４． 式（Ｉ）の置換基が次の意味を有することを特徴とする請求項１〜３ に記載の化合物の用途： ｛Ｒ¹は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ₃ −Ｃ₈-シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ -アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄-アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄-アル キルチオ、Ｃ₂−Ｃ₅-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ₃−Ｃ₉-ジア ルキルアミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フエノキシ、ピリジルオキシ またはＮＲ⁵Ｒ⁶［ここで、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、互いに独立して、水素およびＣ₁−Ｃ₆-アルキルから選ばれ る］であり、 Ｒ²は水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒド ロキシであり、ここで、 Ｒ¹とＲ²は、それらが隣接しているとき、−（ＣＨ₂）₄−および−（ＣＨ＝Ｃ Ｈ）₂−および−ＣＨ₂Ｏ−ＣＲ⁷Ｒ⁸−Ｏ−［ここで、 Ｒ⁷およびＲ⁸は、互いに独立して、水素およびＣ₁−Ｃ₆−アルキルであり得る ］ から選ばれるブリッジを任意に形成していてもよく、 Ｒ³は水素、ハロゲンおよびＣ₁−Ｃ₆−アルキルから選ばれ、そして Ｒ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ -アルコキシおよびベンジルオキシから選ばれ、 ｋは０または１であり、 ＡはＣ₁−Ｃ₆-アルキレンであって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシ、 フッ素またはフェニルで１〜３回任意に置換されていてもよい、 １，２−シクロプロピレン、 Ｃ₂−Ｃ₆-アルケニレンであって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシ、フッ 素、シアノまたはフェニルで１〜３回任意に置換されていてもよい、 Ｃ₄−Ｃ₆-アルカジエニレンであって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、フッ素、シア ノまたはフェニルで１または２回任意に置換されていてもよい、 １，３，５−ヘキサトリエニレンであって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、フッ素 またはシアノで任意に置換されていてもよ い、 エチニレンまたは、 Ｃ₂−Ｃ₆-アルキレンであって、メチレン単位が等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ⁹、Ｃ Ｏ、ＳＯまたはＳＯ₂で置き換えられていてもよく、＝ＣＯを除く等配電子的な 置換はアミド基に隣接せず、ここでＲ⁹は水素、Ｃ₁−Ｃ₃-アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆- アシルまたはメタンスルホニルである、 ＤはＣ₁−Ｃ₁₀-アルキレンで、Ｃ₁−Ｃ₃-アルキルまたはヒドロキシで１また は２回任意に置換されていてもよい、 Ｃ₁−Ｃ₃-アルキルまたはヒドロキシで１または２回任意に置換されていてもよ いＣ₂−Ｃ₁₀-アルケニレンで、二重結合は環Ｅにあってもよい、 Ｃ₃−Ｃ₁₀-アルキニレンで、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキルまたはヒドロキシで１または２ 回任意に置換されていてもよい から選ばれ、さらに Ｃ₁−Ｃ₁₀-アルキレン、Ｃ₂−Ｃ₁₀-アルケニレンまたはＣ₃−Ｃ₁₀−アルキニレ ンの１〜３のメチレン単位は各々等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ¹⁰、ＣＯ、ＳＯまた はＳＯ₂で置換されており［ここで、 Ｒ¹⁰はＲ⁹と同じ意味を有するが、独立して選択される］、 Ｅは、 または であり、 式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有していてもよく、 ｎおよびｐは、互いに独立して、ｎ＋ｐ≦４という条件の下に０、１、２また は３であり、 ｑは２または３であり、 Ｒ¹¹は水素、Ｃ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキ シまたはＣ₂−Ｃ₇-アルコキシカルボニルから選ばれ、そして Ｒ¹²は水素または窒素原子に隣接するオキソ基から選ばれ、 Ｇは水素、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５から選ばれ、 ここで、 Ｇ１は残基 −（ＣＨ₂）_r−（ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵）_s−Ｒ¹³ （Ｇ１） ［ここで、 ｒは０、１または２であり、 ｓは０または１であり、 Ｒ¹³は水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニ ル、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキル、ベンジル、フェニル、 単環式の芳香族５または６員のヘテロ環で、Ｎおよび／または Ｓおよび／またはＯからの１〜３のヘテロ原子を含み、直接またはメチレン基を 介して結合している、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水素化された炭素環式環システムで、結合は芳香環 または水素化された環上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在し得 る、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環システムで、１〜３の環 原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯからの群から選ばれ、結合は芳香環 または水素化された環上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在し得 る から選ばれ、 Ｒ¹⁴はＲ¹³と同じ意味を有するが、独立して選択され、 Ｒ¹⁵は水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジルまたはフェニル、単環式の芳香族 ５または６員のヘテロ環で、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯの群から選ば れた１〜３のヘテロ原子を含み、直接またはメチレン基を介して結合している、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水素化された炭素環式環システムで、結合は芳香環 または水素化された環上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在し得 る、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水素化された炭 素環式環システムで、１〜３の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯの 群から選ばれ、結合は芳香環または水素化された環上のいずれかに、直接または メチレン基を介して存在し得るから選ばれる］ を表わし、 Ｇ２は残基 および ［ここで、Ｒ¹³とＲ¹⁵は上記の意味を有するか、または 基 −ＮＲ¹³Ｒ¹⁵ は、飽和または不飽和の単環式、４〜８員のヘテロ環で、必須の窒素原子のほ かに、任意にＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれる１または２のヘ テロ原子をさらに含んでいてもよい、または、 ８〜１６の環原子を有する飽和または不飽和の２または３環式の、縮合または架 橋したヘテロ環で、必須の窒素原子のほかに、任意にＮおよび／またはＳおよび ／またはＯから選ばれる１または２のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい、 から選ばれる窒素原子を介して結合している窒素ヘテロ環でも あり得る］ から選ばれ、 Ｇ３は残基 −ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_rＲ¹³ （Ｇ３） であり、 Ｇ４は残基 ［ここで、 Ａｒ¹およびＡｒ²は、互いに独立して、フェニル、ピリジルまたはナフチルか ら選ばれる］ であり、 Ｇ５は残基 −ＣＯＲ¹⁶ （Ｇ５） ［ここで、 Ｒ¹⁶はトリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニルオキ シまたはベンジルオキシである］ であり、 置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ａｒ¹およびＡｒ²中および ／または環システム−ＮＲ¹³Ｒ¹⁵中の芳香環システムは、互いに独立して、ハロ ゲン、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアル キル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、フッ素で全体的にまたは部分的に置換 されたＣ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ₁ −Ｃ₆−アルキルチオ、 カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニ トロ、アミノ、モノ−Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルアミノ、ジ−（Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル）− アミノのシリーズからの１〜３の同一または異なる置換基を有してもよく、芳香 環または環システム上の２つの隣接基はメチレンジオキシ架橋を介してさらなる 環を形成していてもよい｝。 ５． 式（Ｉ）の置換基が次の意味を有することを特徴とする請求項１〜４に 記載の化合物の用途： ｛Ｒ¹は水素、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 Ｃ₁−Ｃ₄-アルコキシ、エチルチオ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ-ブトキシカ ルボニル、アミノカルボニル、カルボキシおよびフェノキシであり、 Ｒ²は水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシであり、 Ｒ³は水素またはハロゲンであり、 Ｒ⁴は水素、Ｃ,₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシおよびＣ₁−Ｃ₃-アルコキシから 選ばれ、 ｋは０または１であり、 Ａは、Ｃ₂−Ｃ₆-アルキレンであって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシ またはフッ素で１または２回任意に置 換されていてもよい、さらに Ｃ₂−Ｃ₆-アルケニレンであって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシまたは フッ素で１または２回任意に置換されていてもよい、 Ｃ₄−Ｃ₆-アルカジエニレンであって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキルまたは１または ２のフッ素原子で任意に置換されていてもよい、 １，３，５−ヘキサトリエニレンであって、それはフッ素で任意に置換されてい てもよい、または、 Ｃ₂−Ｃ₆-アルキレンであって、メチレン単位が等配電子的にＯ、Ｓ、ＣＯまた はＳＯ₂で置き換えられていてもよく、＝ＣＯを除く等配電子的な置換はアミド 基に隣接していない、 ＤはＣ₁−Ｃ₈-アルキレンで、メチルまたはヒドロキシで１または２回任意に 置換されていてもよい、 Ｃ₂−Ｃ₈−アルケニレンで、メチルまたはヒドロキシで１または２回任意に置換 されていてもよく、二重結合は環Ｅにあってもよい、 Ｃ₃−Ｃ₈-アルキニレンで、メチルまたはヒドロキシで１または２回任意に置換 されていてもよい、ならびに Ｃ₁−Ｃ₈-アルキレン、Ｃ₂−Ｃ₈-アルケニレンまたはＣ₃−Ｃ₈-アルキニレンで 、１〜３のメチレン単位は等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ₃）、Ｎ（ＣＯ ＣＨ₃）、Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ₂で置換されていてもよい、 Ｅは、 または であり、 式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有していてもよく、 ｎおよびｐは、ｎ＋ｐ≦３という条件下に、互いに独立して、０、１、２また は３であり、 ｑは２または３であり、 Ｒ¹¹は水素、Ｃ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルから選ばれ 、そして Ｒ¹²は水素または窒素原子に隣接するオキソ基から選ばれ、 Ｇは水素または Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５であり、ここで、 Ｇ１は残基 −（ＣＨ₂）_r−（ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵）_s−Ｒ¹³ （Ｇ１） ［ここで、 ｒは０、１または２であり、 ｓは０または１であり、 Ｒ¹³は水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロア ルキル、ベンジルまたはフェニル、 直接またはメチレン基を介して結合した、ベンゾシクロブチル、インダニル、イ ンデニル、オキソインダニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフ チル、オキソテトラヒドロナフチル、ビフェニレニル、フルオレニル、オキソフ ルオレニル、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、ジ オキソジヒドロアントリル、フェナントリル、ジヒドロフェナントリル、オキソ ジヒドロフェナントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、オキソジベンゾシクロヘ プテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、オキソジヒドロジベンゾシクロ ヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロオクテニル、テトラヒドロジベンゾシクロ オクテニルおよびオキソテトラヒドロジベンゾシクロオクテニル、 直接またはメチレン基を介して結合している、フリル、チエニル、ピロリル、オ キサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミ ダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラ ジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾチアゾリル、ベ ンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル 、インドリル、インドリニル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、ベ ンズオキサゾリル、オキソベンズオキサゾリニル、ベンズイソキサゾリル、オキ ソベンズイソキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベンズチアゾリニル、ベ ンゾイソチアゾリル、オキソベンゾイソチアゾ リニル、ベンズイミダゾリル、オキソベンズイミダゾリニル、インダゾリル、オ キソインダゾリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリア ゾリル、オキサゾロピリジル、オキソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピ リジル、オキソジヒドロチアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピ リジル、オキソジヒドロイミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキソジヒドロ ピラゾロピリジル、チエノピリミジニル、クロマニル、クロマノニル、ベンゾピ ラニル、クロモニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、オキソジヒ ドロキノリニル、テトラヒドロキノリル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベン ゾジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリ ル、テトラヒドロカルバゾリル、オキソテトラヒドロカルバゾリル、ピリドイン ドリル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フェノチアジニル、ジヒ ドロジベンズオキセピニル、オキソジヒドロジベンズオキセピニル、ベンゾシク ロヘプタチエニル、オキソベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾ チエピニル、オキソジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピ ニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、オクタヒドロジベンゾチエピニル、 ジヒドロジベンズアゼピニル、オキソジヒドロジベンズアゼピニル、オクタヒド ロジベンズアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、オキソベンゾシクロヘプ タピリジル、ジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、ジヒドロジベンズオキサゼピ ニル、ジヒドロピリドベンズオキセピニル、ジヒドロ ピリドベンズオキサゼピニル、オキソジヒドロピリドベンズオキサゼピニル、ジ ヒドロジベンゾチアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾチアゼピニル、ジヒドロ ピリドベンゾチアゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾチアゼピニル から選ばれ、 Ｒ¹⁴はＲ¹³と同じ意味を有するが、独立して選択され、 Ｒ¹⁵は水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジルまたはフェニル、 直接またはメチレン基を介して結合している、インダニル、インデニル、ナフ チル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フリル、チエニル、ピロリル 、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、 イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、 ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフリル、ベン ゾチエニル、インドリル、インドリニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリ ル、ベンズイミダゾリル、クロマニル、キノリルまたはテトラヒドロキノリル から選ばれる］ を表わし、 Ｇ２は残基および ［ここで、置換基Ｒ¹³とＲ¹⁵は上記の意味を有するか、または、アゼチジン、ピ ロリジン、ピペリジン、（１Ｈ）テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン 、（１Ｈ）テトラヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピラゾリジン、ピペ ラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、モルホリン、ヘキサヒドロオキサゼピン、チ オモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、５−アザービシクロ［２ ．１．１］ヘキサン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザ− ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘ プタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、８−アザ−ビシクロ［３ ．２．１］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、９−ア ザビシクロ［３．３．１］ノナン、インドリン、イソインドリン、（１Ｈ）−ジ ヒドロキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイ ソキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノキサリン、（４Ｈ）−ジヒドロベンズ オキサジン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾチアジン、（１Ｈ）−テトラヒドロベン ゾ［ｂ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン、（１Ｈ）− テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキ サゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チアゼピン、１，２，３，４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、（１０Ｈ）−ジヒドロ アクリジ ン、１，２，３，４−テトラヒドロアクリダノン、（１０Ｈ）−フェノキサジン 、（１０Ｈ）−フェノチアジン、（５Ｈ）−ジベンズアゼピン、（５Ｈ）−ジヒ ドロジベンズアゼピン、（５Ｈ）−オクタヒドロジベンズアゼピン、（５Ｈ）− ジヒドロジベンゾジアゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサ ゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チアゼピン、（１０Ｈ）−ジ ヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキサゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ， ｆ］チアゼピンまたは−（５Ｈ）−テトラヒドロジベンズアゾシン の窒素−結合した環原子を介した基 −ＮＲ¹³Ｒ¹⁵ を表わす］ から選ばれ、 Ｇ３は残基 −ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_rＲ¹³ （Ｇ３） であり、 Ｇ４は残基 ［ここで、 Ａｒ¹およびＡｒ²は、互いに独立して、フェニル、ピリジルまたはナフチルか ら選ばれる］ であり、 Ｇ５は残基 −ＣＯＲ¹⁶ （Ｇ５） ［ここで、 Ｒ¹⁶はトリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆−アルケニルオ キシまたはベンジルオキシである］であり、 置換基が、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、トリフ ルオロメチル、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、 Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシ、フッ素で全体的にまたは部分的に置換されたＣ₁−Ｃ₆-ア ルコキシのシリーズからの１〜３の同一または異なる置換基により置換されてい てもよい芳香環システムは、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ₁− Ｃ₆-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシカルボニル、ベンジルオ キシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルアミノ、ジ−（Ｃ₁ −Ｃ₆-アルキル）−アミノを有してもよく、環又は環システムの２つの隣接する 基はメチレンジオキシ架橋でさらなる環を形成していてもよい｝。 ６． 式（Ｉ）の置換基が次の意味を有することを特徴とする請求項１〜５に 記載の化合物の用途： ｛Ｒ¹は水素、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 メトキシまたはメトキシカルボニルであり、 Ｒ²は水素またはハロゲンであり、 Ｒ³は水素であり、 Ｒ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₃-アルキルまたはヒドロキシから選ばれ、 ｋは０または１であり、 ＡはＣ₂−Ｃ₆-アルキレンであって、それはヒドロキシまたはフッ素で１また は２回任意に置換されていてもよい、 または、 Ｃ₂−Ｃ₆-アルケニレンであって、それはヒドロキシまたはフッ素で１または２ 回任意に置換されていてもよい、 Ｃ₄−Ｃ₆-アルカジエニレンであって、それは１または２のフッ素原子で任意に 置換されていてもよい、 １，３，５−ヘキサトリエニレン、または、 Ｃ₂−Ｃ₆-アルキレンであって、メチレン単位は等配電子的にＯ、ＳまたはＣＯ で置き換えられていてもよく、＝ＣＯを除く等配電子的な置換はアミド基に隣接 していない、 から選択され、 ＤはＣ₂−Ｃ₈-アルキレンで、メチルまたはヒドロキシで任意に置換されてい てもよい、 Ｃ₂−Ｃ₈-アルケニレンで、メチルまたはヒドロキシで任意に置換されていて もよく、二重結合は環Ｅにあってもよい、 または Ｃ₂−Ｃ₈-アルキレン、Ｃ₂−Ｃ₈-アルケニレンで、１〜３のメチレン単位は各 々等配電子的にＯ、ＮＨ、Ｎ(ＣＨ₃ )、Ｎ（ＣＯＣＨ₃）、Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）またはＣＯで置換されていてもよい、 Ｅは、 または から選ばれ、 式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有してもよく、そしてｎおよびｐは、 ｎ＋ｐ≦３という条件で、互いに独立して、０、１、２または３であり、そして ｑは２であり、 Ｒ¹¹は水素、メチルまたはヒドロキシであり、 Ｒ¹²は水素または窒素原子に隣接するオキソ基であり、 Ｇは水素、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ-ブトキ シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ジフェニル ホスフィノイルまたは残基 −（ＣＨ₂）_r−（ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵）_s−Ｒ¹³ （Ｇ１） および および および から選ばれる ［ここで、 ｒは０、１または２であり、そして ｓは０または１であり、 Ｒ¹³は水素、メチル、ベンジルまたはフェニル、 直接またはメチレン基を介して結合した、インダニル、インデニル、オキソイン ダニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、オキソテトラヒ ドロナフチル、フルオレニル、オキソフルオレニル、アントリル、ジヒドロアン トリル、オキソジヒドロアントリル、ジオキソジヒドロアントリル、ジベンゾシ クロヘプテニル、オキソジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘ プテニル、オキソジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、 直接またはメチレン基を介して結合している、フリル、チエニル、ピロリル、オ キサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、 イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ ル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミ ダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒ ドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、オキソインドリニル、ジオキ ソインドリニル、ベンズオキサゾリル、オキソベンズオキサゾリニル、ベンズイ ソキサゾリル、オキソベンズイソキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベン ズチアゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、オキソベンゾイソチアゾリニル、ベン ズイミダゾリル、オキソベンズイミダゾリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチア ジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、オキソジヒドロオキサ ゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソジヒドロチアゾロピリジル、イソチア ゾロピリジル、イミダゾピリジル、オキソジヒドロイミダゾピリジル、ピラゾロ ピリジル、チエノピリミジニル、クロマニル、クロマノニル、ベンゾピラニル、 クロモニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、オキソジヒドロキノ リニル、テトラヒドロキノリル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾジオキ サニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、テト ラヒドロカルバゾリル、オキソテトラヒドロカルバゾリル、ピリドインドリル、 アクリジニル、オキソジヒド口アクリジニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベ ンズオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、オキソベンゾシクロヘプタチ エニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、オキソジヒド ロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オキソジヒドロジベ ンゾチエピニル、ジヒドロジベンズアゼピニル、オキソジヒドロジベンズアゼピ ニル、オクタヒドロジベンズアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、オキソ ベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒドロピリドベンズオキセピニル、ジヒドロジ ベンゾチアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾチアセピニル であり、 Ｒ¹⁴は水素、メチル、ベンジルまたはフェニルであり、 Ｒ¹⁵は水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、 直接またはメチレン基を介して結合している、ナフチル、フリル、チエニル、 オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チ アジアゾリル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インド リニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、クロマ ニル、キノリルまたはテトラヒドロキノリル から選ばれ、 式（Ｉ）中で 基−ＮＲ¹³Ｒ¹⁵は、 ピロリジン、ピペリジン、（１Ｈ）テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピ ン、オクタヒドロアゾシン、ピペラジン、ヘ キサヒドロジアゼピン、モルホリン、ヘキサヒドロオキサゼピン、２−アザビシ クロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２， ５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８−アザビシクロ［３．２．１］ オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、インドリン、イソ インドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノリン、 （２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノキサリン、 （４Ｈ）−ジヒドロベンズオキサジン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾチアジン、（ １Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ ｄ］アゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゼピン、（５Ｈ）− テトラヒドロベンゾ［ｂ］チアゼピン、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ− ピリド［３，４−ｂ］インドール、（１０Ｈ）−ジヒドロアクリジン、１，２， ３，４−テトラヒドロアクリダノン、（５Ｈ）−ジヒド口ジベンズアゼピン、（ ５Ｈ）−ジヒドロジベンゾジアゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ ］オキサゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チアゼピン、（１０ Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキサゼピンまたは（５Ｈ）−テトラヒドロ ジベンズアゾシン から選ばれてもよい］｝。 ７． 式（Ｉ）の置換基が次の意味を有することを特徴とする請求項１〜６に 記載の化合物の用途：｛Ｒ¹は水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチルまたはヒドロ キシであり、 Ｒ²およびＲ³は水素であり、 Ｒ⁴は水素またはヒドロキシであり、 ｋは０または１であり、 Ａは、Ｃ₂−Ｃ₆-アルキレンであって、それはヒドロキシまたはフッ素で１ま たは２回任意に置換されていてもよい、 Ｃ₂−Ｃ₄-アルキレンであって、それはフッ素で任意に置換されていてもよい、 Ｃ₄-アルカジエニレンであって、それはフッ素で任意に置換されていてもよい、 から選択され、 ＤはＣ₂−Ｃ₆-アルキレン、二重結合が環ＥにあってもよいＣ₂−Ｃ₆-アルケニ レン、ならびにメチレン単位が等配電子的にＯ、ＮＨ，Ｎ（ＣＨ₃）またはＣＯ で置換されてもよいか、またはエチレン基が等配電子的にＮＨ−ＣＯおよび／ま たはＣＯ−ＮＨで置換されてもよいか、またはプロピレン基が等配電子的にＮＨ −ＣＯ−Ｏおよび／またはＯ−ＣＯ−ＮＨで置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆-ア ルキレンおよびＣ₂−Ｃ₆-アルケニレン から選ばれ、 Ｅはピロリジン、ピペリジン、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、ヘキ サヒドロアゼピン、モルホリンおよびヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピンから 選ばれ、任意に窒素原子に隣接しているヘテロ環式環はオキソ基で置換されても よく、 Ｇは水素、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル、ジフェニルホスフィノイルから選 ばれるか、または残基 −（ＣＨ₂）_r−（ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵）_s−Ｒ¹³ （Ｇ１） および および および から選ばれ、 ［ここで、 ｒは０または１であり、そして ｓは０または１であり、 Ｒ¹³は水素、メチル、ベンジルまたはフェニル、 直接またはメチレン基を介して結合しているインデニル、オキソインダニル、ナ フチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、オキソフルオレニル、アントリ ル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、ジオキソジヒドロアント リル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、直接また はメチレン基を介して結合している、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾ リル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニ ル、ピリミジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、イン ドリル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、ベンズオキサゾリル、オ キソベンズオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベンズチアゾリニル、ベ ンズイミダゾリル、オキソベンズイミダゾリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾト リアゾリル、オキサゾロピリジル、オキソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾ ロピリジル、オキソジヒドロチアゾロピリジル、クロマニル、クロマノニル、ベ ンゾピラニル、クロモニル、キノリル、イソキノリル、オキソジヒドロキノリニ ル、テトラヒドロキノリル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾジオキサニ ル、キナゾリニル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フェノチアジ ニル、ジヒドロジベンズオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロ チエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オキソジヒドロジベン ゾチエピニル、ジヒドロジベンズアゼピニル、オキソジヒドロジベンズアゼピニ ル、オクタヒドロジベンズアゼピニル、ベンゾシクロヘプタ ピリジル、オキソベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒドロジベンゾチアゼピニル であり、 Ｒ¹⁴は水素、メチル、ベンジルまたはフェニルであり、 Ｒ¹⁵は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジルまたはフェニル、 直接またはメチレン基を介して結合している、ナフチル、フリル、チエニル、ピ リジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズオキサゾリル、ベ ンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、クロマニル、キノリルまたはテトラヒド ロキノリルであり、式 中で、基−ＮＲ¹³Ｒ¹⁵は、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン、モ ルホリン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、インドリン、イソ インドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノリン、 （２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ア ゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン、（５Ｈ）−テトラヒド ロベンゾ［ｂ］オキサゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チアゼピン 、１，２，３，４−テトラヒドロアクリダノン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンズア ゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサゼピンまたは（１１Ｈ ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チアゼピンから選ぶことができる］、 ここで、置換基中の芳香環システムは互いに独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁ −Ｃ₆-アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキル、フェニル、 ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシ、フッ素で全体的にまたは部分的 に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆-アルコキシのシリーズからの１〜３の同一ま たは異なる置換基で置換されていてもよく、ベンジルオキシ、フェノキシ、メル カプト、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシカルボニル 、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルアミ ノまたはジ−（Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル）−アミノを有していてもよく、芳香環また は環システム上の２つの隣接基はメチレンジオキシ架橋を介してさらなる環を形 成していてもよい｝。 ８． 式（Ｉ）の置換基が次の意味を有することを特徴とする請求項１〜７に 記載の化合物の用途： ｛Ｒ¹は水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチルまたはヒ ドロキシであり、 Ｒ²およびＲ³は水素であり、 Ｒ⁴は水素またはヒドロキシであり、 ｋは０であり、 Ａはエチレン、プロピレンまたはブチレンであって、それは 各々ヒドロキシまたは１または２回フッ素で任意に置換されていてもよい、ま たは エテニレンおよび／またはビニレンまたは １，３−ブタジエニレンであり、 ＤはＣ₂−Ｃ₆-アルキレンまたはＣ₂−Ｃ₆-アルケニレンから選ばれ、二重結合 は環Ｅにあってもよく、 Ｅはピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピンまたはモルホリンから選 ばれ、 Ｇはベンジル、フェネチル、フルオレニルメチル、アントリルメチル、ジフェ ニルメチル、フルオレニルまたはジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、 フリルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、ピリジルメチル、ベンゾチ エニルメチル、キノリルメチル、フェニル−チエニルメチル、フェニル−ピリジ ルメチル、ジヒドロジベンズオキセピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、 アセチル、ピバロイル、フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、ジフェニルプ ロピオニル、ナフチルアセチル、ベンゾイル、ナフトイル、アントリルカルボニ ル、オキソフルオレニルカルボニル、オキソジヒドロアントリルカルボニルまた はジオキソ ジヒドロアントリルカルボニル、 フロイル、ピリジルカルボニル、クロモニルカルボニル、キノリルカルボニル、 ナフチルアミノカルボニル、ジベンジルアミノカルボニル、ベンジルフェニルア ミノカルボニル、ジフェニルアミノカルボニル、インドリニル−１−カルボニル 、ジヒドロジベンズアゼピン−Ｎ−カルボニル、テトラヒドロキノリニル−Ｎ− カルボニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピニル−Ｎ−カルボニル、メタンス ルホニル、フェニルスルホニル、ｐ−トルオルスルホニル、ナフチルスルホニル 、キノリンスルホニルおよび ジフェニルホスフィノイル から選ばれ、 ここで、芳香環システムは互いに独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆-ア ルキル、トリフルオロメチル、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキル、フェニル、ベンジル 、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、フッ素で全体的にまたは部分的に置換さ れていてもよいＣ₁−Ｃ₆-アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプ ト、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシカルボニル、ベ ンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルアミノま たはジ−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−アミノのシリーズからの１〜３の同一または 異なる置換基で置換されていてもよく、環または環システム上の２つの隣接基は メチレンジオキシ架橋を介してさらなる環を形成していてもよい｝。 ９． 以下の化合物の１またはそれ以上及び／又はそれらの医薬的に許容され る酸付加塩が薬剤の製造用に使用されることを特徴とする請求項１〜８の一つに 記載の用途： Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−エチル］−３−（ピリジ ン−３−イル）−プロピオンアミド、 Ｎ−｛２−［１−（２−フェニルエチル）−ピペリジン−４−イル］−エチル ｝−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド、 Ｎ−｛２−［１−（４−フェニルブチル）−ピペリジン−４−イル］−エチル ｝−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド、 Ｎ−｛２−［１−（４−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−ピペリジン−４ −イル］−エチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド、 Ｎ−［２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−エチル］−３− （ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド、 Ｎ−［３−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−プロピル］−３ −（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド、または Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３− （ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド。 １０． 以下の化合物の１またはそれ以上及び／又はそれらの医薬的に許容され る酸付加塩が薬剤の製造用に使用されることを特徴とする請求項１〜８のいずれ か一つに記載の用途： Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジ ン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−｛４−［１−（２−フェニルエチル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル ｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−｛４−［１−（４−ビフェニルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ブチ ル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−｛４−［１−（１−ナフチルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル ｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−｛４−［１−（９−アントリルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ブチ ル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−｛４−［１−（シクロヘキシルフェニルメチル）−ピペリジン−４−イル ］−ブテル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、もしくは Ｎ−｛４−［１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ ヘプテン−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン− ３−イル）−アクリルアミド。 １１． 以下の化合物の１またはそれ以上及び／又はそれらの医薬的に許容され る酸付加塩が薬剤の製造用に使用されることを特徴とする請求項１〜８のいずれ か一つに記載の用途： Ｎ−［２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−エチル］−３− （ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−［３−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−プロピル］−３ −（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−［５−［１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ペンチル］−３ −（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−［６−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ヘキシル］−３ −（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、もしくは Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−５− （ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジエン酸アミド。 １２． 以下の化合物の１またはそれ以上及び／又はそれらの医薬的に許容され る酸付加塩が薬剤の製造用に使用されることを特徴とする請求項１〜８の一つに 記載の用途： Ｎ−（４−｛１−［ビス−（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピペリジン −４−イル｝−ブチル）−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−（４−｛１−［ビス−（２−クロロフェニル）−メチル］−ピペリジン− ４−イル｝−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３− （２−フルオロピリジン−３−イル）−アクリルアミド、もしくは Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３− （６−フルオロピリジン−３−イル）−アクリルアミド。 １３． 以下の化合物の１またはそれ以上が薬剤の製造用に使用されることを特 徴とする請求項１〜８の一つに記載の用途： Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３− （ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３− （ピリジン−３−イル）−アタリルアミドジヒドロクロライド、もしくは Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３− （ピリジン−３−イル）−アクリルアミドメタンスルホネート。 １４． 一般式（Ｉ）の化合物が、細胞増殖抑制剤または免疫抑制剤のようなそ れぞれの適応症用の１またはそれ以上の活性成分と組合わさることを特徴とする 請求項１〜１３のいずれか１つに記載の用途。 １５． 細胞増殖抑制剤または免疫抑制剤と組み合わせて、挙げられた適応症に 適しているさらなる活性成分および適当な担体、アジュバントおよび添加剤と任 意に合わさった、請求項１〜１３中の置換基の定義に相当する式（Ｉ）の化合物 からなることを特徴とする、人または動物用の薬剤における細胞増殖抑制または 免疫調節および／または免疫抑制治療用の薬剤。 １６． 式（Ｉ）の化合物と共に、医薬的に許容される担体お よびアジュバントの他に、 シタラビン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリンもしくはメトトレキ セートのような抗代謝物質、 ブスルファン、カルムスチン、シスプラチン、カルボプラテン、シクロホスファ ミド、ダカルバジン、メルファランもしくはチオテパのようなアルキル化剤、 アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、マイトマイシンＣ、ミ トキサントロン、エトポシド、トポテカンまたはイリノテカンのようなＤＮＡ− 介在物質およびトポイソメラーゼ阻害剤、 ビンクリスチン、ナベルビン、タキソールもしくはタキソテルのような紡錘体阻 害剤、 タモキシフェン、フルチアミド、ホルメスタンもしくはゴセレリンのようなホル モン活性剤、 の群または Ｌ−アスパラギナーゼ、ブレオマイシンまたはヒドロキシ尿素のような複雑な作 用モードを有する他の細胞増殖抑制剤の群または、 Ｐ−糖タンパク、ＭＰＲ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、メタロチオ ネインのような活性調節因子の群からの細胞増殖抑制剤の１またはそれ以上と、 任意にこれらの適応症に有効なさらなる薬剤と、 合わさったことからなることを特徴とする、細胞増殖治療のための請求項１５に 記載の薬剤。 １７． 式（Ｉ）の化合物と共に、医薬的に許容される担体およびアジュバント の他に、 シクロスポリンＡ、タクロリムス、ラパマイシンのようなシクロスポリン類、 メトトレキセートおよびアザチオプリンのような抗代謝剤の群およびグルココル チコイド類の群 からの免疫抑制剤の１またはそれ以上と、 任意にこれらの適応症に有効なさらなる薬剤と、 合わさったことからなることを特徴とする免疫抑制治療用の請求項１５に記載の 薬剤。 １８． 薬剤の製造が、婦人科の腫瘍、卵巣癌、精巣腫瘍、前立腺癌、皮膚癌、 腎臓癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、副腎癌、種々の白 血病およびリンパ腫、ホジキンス病、ＣＮＳの腫瘍疾患、柔組織肉腫、骨肉腫、 良性および悪性中皮腫、特に大腸癌、肝臓癌、乳癌、気管支および肺癌、黒肉腫 、急性および慢性白血病および良性乳腫症腫瘍の適応症と併せて腫瘍の治療用に 供される請求項１〜１４の１つに記載の用途。 １９． Ｎ−（４−）ジフェニルメチル−モルホリン−２−イルメチル）−３ −（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/505 ６０６ Ａ６１Ｋ 31/505 ６０６ 31/535 ６０６ 31/535 ６０６ 31/55 31/55 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ラッテル ベンノ ドイツ、ミュンヘン ディー―81249、ア イシェルハーヘルストラッセ ３ (72)発明者 レイテル フリードマン ドイツ、ピッツブラン ディー―85640、 ズグスピッツストラッセ 36 (72)発明者 スチェイン バーバラ ドイツ、ノイファーン ディー―85375、 スデテンウェグ ４ (72)発明者 セイベル クラウス ドイツ、グラーフェルフィング ディー― 82166、ハーベルストラッセ ９ (72)発明者 ボークト クラウス ドイツ、ミュンヘン ディー―81541、バ ランストラッセ 63

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． １またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物： ｛式中、 Ｒ¹は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジ ルオキシ、アミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチ オ、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、 アルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル、 アルケニル、特にＣ₃−Ｃ₆-アルケニル、 アルキニル、特にＣ₃−Ｃ₆-アルキニル、 ヒドロキシアルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-ヒドロキシアルキル、 アルコキシ、特にＣ₁−Ｃ₆-アルコキシ、 アルケニルオキシ、特にＣ₃−Ｃ₆-アルケニルオキシ、 アルキニルオキシ、特にＣ₃−Ｃ₆-アルキニルオキシ、 アルカノイルオキシ、特にＣ₁−Ｃ₇-アルカノイルオキシ、 アルコキシカルボニルオキシ、特にＣ₂−Ｃ₇-アルコキシカルボニルオキシ、 アルキルチオ、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキルチオ、 アルケニルチオ、特にＣ₃−Ｃ₆−アルケニルチオ、 アルキニルチオ、特にＣ₃−Ｃ₆-アルキニルチオ、 シクロアルキル、特にＣ₃−Ｃ₈-シクロアルキル、 シクロアルキルオキシ、特にＣ₃−Ｃ₈-シクロアルキルオキシ、 シクロアルキルチオ、特にＣ₃−Ｃ₈-シクロアルキルチオ、 アルコキシカルボニル、特にＣ₂−Ｃ₇-アルコキシカルボニル、 アルキルアミノカルボニル、特にＣ₂−Ｃ₇-アルキルアミノルボニル、 ジアルキルアミノカルボニル、特にＣ₃−Ｃ₁₃-ジアルキルアミノカルボニル、ま たは ＮＲ⁵Ｒ⁶［ここで、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、水素、 アルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル、 アルケニル、特にＣ₃−Ｃ₆-アルケニルおよび アルキニル、特にＣ₃−Ｃ₆-アルキニルから互いに独立して選ばれる］であり、 Ｒ²は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ベンジル オキシ、 アルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル、 アルコキシ、特にＣ₁−Ｃ₆-アルコキシ、または アルカノイルオキシ、特にＣ₁−Ｃ₇-アルカノイルオキシであり、 ここでＲ¹とＲ²は、それらが隣接しているとき、 −（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ＝ＣＨ）₂−および−ＣＨ₂Ｏ −ＣＲ⁷Ｒ⁸−Ｏ−［ここで、 Ｒ⁷およびＲ⁸は、互いに独立して、水素またはアルキル、特にＣ₁−Ｃ₆−アルキ ル］から選ばれるブリッジを任意に形成していてもよい、 Ｒ³は水素、ハロゲン、アルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル、トリフルオロメチ ルまたはヒドロキシアルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-ヒドロキシアルキルであり、そし て Ｒ⁴は水素、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、 アルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル、 アルケニル、特にＣ₃−Ｃ₆-アルケニル、 アルキニル、特にＣ₃−Ｃ₆-アルキニル、 シクロアルキル、特にＣ₃−Ｃ₆-シクロアルキル、または アルコキシ、特にＣ₁−Ｃ₆-アルコキシであり、 ｋは０または１であり、 Ａはアルキレン、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキレンであって、それはアルキル、特に Ｃ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、特にＣ₁−Ｃ₃-アルコキシ、フッ 素またはフェニルで１〜３回任意に置換されていてもよい、または １，２−シクロプロピレン、または 少なくとも２つの炭素原子を有するアルケニレン、特にＣ₂−Ｃ₆-アルケニレン であって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃-アルコキシ、フッ 素、シアノまたは フェニルで１〜３回任意に置換されていてもよい、 少なくとも４つの炭素原子を有するアルカジエニレン、特にＣ₄ −Ｃ₆-アルカジエニレンであって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、フッ素、シアノ またはフェニルで１または２回任意に置換されていてもよい、 １，３，５−ヘキサトリエニレンであって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、フッ素 、シアノまたはフェニルで任意に置換されていてもよい、 エチニレンまたは、 少なくとも２つの炭素原子を有するアルキレン、特にＣ₂−Ｃ₆-アルキレンであ って、メチレン単位か等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ⁹、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ₂で置 き換えられていてもよく、＝ＣＯを除く置換はアミド基に隣接せず、ここでＲ⁹ は水素、アルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル、アルケニル、特にＣ₃−Ｃ₆-アルケ ニル、アルキニル、特にＣ₃−Ｃ₆-アルキニル、アシル、特にＣ₁−Ｃ₆-アシルま たはアルキルスルボニル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキルスルホニルから選択される、 Ｄは、アルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシ、 特にＣ₁−Ｃ₆-アルコキシで１または２回任意に置換されていてもよいアルキレ ン、特にＣ₁−Ｃ₁₀-アルキレン、 少なくとも２つの炭素原子を有するアルケニレン、特にＣ₂−Ｃ₁₀-アルケニレン 、それはアルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシ、 特にＣ₁−Ｃ₆-アルコキシで１または２回任意に置換されていてもよく、ここで 、二重結合は環Ｅにあってもよい、 少なくとも３つの炭素原子を有するアルキニレン、特にＣ₃−Ｃ₁₀-アルキニレン 、それはアルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシ、特 にＣ₁−Ｃ₆-アルコキシで１または２回任意に置換されていてもよい、および アルキレン、特にＣ₁−Ｃ₁₀-アルキレン、少なくとも２つの炭素原子を有するア ルケニレン、特にＣ₂−Ｃ₁₀-アルケニレンまたは少なくとも３つの炭素原子を有 するアルキニレン、特にＣ₃−Ｃ₁₀-アルキニレン、ここで１〜３のメチレン単位 は各々等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ¹⁰、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ₂で置換されており 、［ここで、 Ｒ¹⁰は、Ｒ⁹と同じ意味を有するが、独立して選択される］ から選ばれ、 Ｅは、 または から選ばれ、 式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有していてもよく、 ｎおよびｐは、互いに独立して、ｎ＋ｐ≦４という条件の下に０、１、２また は３であり、そして ｑは２または３であり、 Ｒ¹¹は、水素、アルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ メチル、カルボキシまたは少なくとも２つの炭素原子を有するアルコキシカルボ ニル、特にＣ₂−Ｃ₇-アルコキシカルボニルであり、そして Ｒ¹²は、水素、アルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキルまたは窒素原子に隣接する オキソ基であり、ここで Ｒ¹¹とＲ¹²は任意に一緒になって、炭素数１、２、３、４または５のアルキレ ン鎖、特にＣ₁−Ｃ₃-アルキレン鎖を形成し、二環式環システムを形成していて もよく、 Ｇは水素、 Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５から選ばれ、ここで、 Ｇ１は残基 −（ＣＨ₂）_r−（ＣＲ¹³Ｒ¹⁴）_s−Ｒ¹³ （Ｇ１） ［ここで、 ｒは１〜３の整数または０であり、 ｓは０または１であり、 Ｒ¹³は水素、アルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル、少なくとも３つの炭素原子 を有するアルケニル、特にＣ₃−Ｃ₆-アルケニル、少なくとも３つの炭素原子を 有するアルキニル、特にＣ₃−Ｃ₆-アルキニル、少なくとも３つの炭素原子を有 するシクロアルキル、特にＣ₃−Ｃ₈-シクロアルキル、 Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯからの１または２のヘテロ原子を含み得る 飽和の５〜７頁ヘテロ環、 ベンジルまたはフェニル、 Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯからの１〜３のヘテロ原子を含み得る、直 接またはメチレン基を介して結合している単環式の芳香族５または６員ヘテロ環 、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水和された炭素環式環システムであって、連結は芳 香環または水和された環上に、直接またはメチレン基を介して存在し得る、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水和されたヘテロ環式環システムであって、１〜３ の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれ、連結は芳香環また は水和された環のいずれにあってもよく、直接またはメチレン基を介して存在し 得る から選ばれ、 Ｒ¹⁴はＲ¹³と同じ意味を有するが、独立して選択され、 Ｒ¹⁵は水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、 単環式の芳香族５または６員のヘテロ環であって、Ｎおよび／またはＳおよび／ またはＯから選ばれる１〜３のヘテロ原子を含み、直接またはメチレン基を介し て結合している、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水和された炭素 環式環システムであって、連結は芳香環または水和された環のいすれにあっても よく、直接またはメチレン基を介して存在し得る、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水和されたヘテロ環式環システムであって、１〜３ の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれ、連結は芳香環また は水和された環上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在し得る から選ばれる］ を表わし、 Ｇ２は、残基 または［ここで、置換基Ｒ¹³およびＲ¹⁵は上記の意味を有するか、または 基 −ＮＲ¹³Ｒ¹⁵ は、窒素原子を介して結合している窒素ヘテロ環であって、 飽和または不飽和の単環式、４〜８員のヘテロ環であって、必 須の窒素原子のほかに、任意にＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれ る１または２のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい、または、 ８〜１６の環原子を有する飽和または不飽和の２または３環式の縮合または架橋 されたヘテロ環であって、必須の窒素原子のほかに、任意にＮおよび／またはＳ および／またはＯから選ばれる１または２のヘテロ原子をさらに含んでいてもよ い、 から選ばれる］、 であり、 Ｇ３は残基 −ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_rＲ¹³ （Ｇ３） であり、そして Ｇ４は、残基 ［ここで、Ａｒ¹およびＡｒ²は、互いに独立して、フェニル、ピリジルまたはナ フチルから選ばれる］ であり、 Ｇ５は、残基 −ＣＯＲ¹⁶ （Ｇ５） ［ここで、Ｒ¹⁶はトリフルオロメチル、アルコキシ、特にＣ₁−Ｃ₆-アルコキシ 、アルケニルオキシ、特にＣ₃−Ｃ₆-アルケニルオキシ、またはベンジルオキシ から選ばれる］ であり、 ここで、置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、 Ａｒ¹およびＡｒ²および／または環システム−ＮＲ¹³Ｒ¹⁵中の、いずれのアリー ル残基および／または芳香環システムも、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、 アルキル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、特 にＣ₃−Ｃ₈-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、アルコキシ、 特にＣ₁−Ｃ₆-アルコキシ、アルコキシ、フッ素で全体的にまたは部分的に置換 された、置換されたアルコキシ、特にＣ₁−Ｃ₆-アルコキシ、ベンジルオキシ、 フェノキシ、メルカプト、アルキルチオ、特にＣ₁−Ｃ₆-アルキルチオ、カルホ キシ、アルコキシカルボニル、特にＣ₁−Ｃ₆-アルコキシカルボニル、ベンジル オキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、特にモノ−Ｃ₁−Ｃ₆ -アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、特にジ−（Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル）-アミノ および芳香環または環システム上の２つの隣接基としてのメチレンジオキシから 選ばれる、１〜３の同一または異なる残基で置換されていてもよい、 ここで、置換基Ｒ¹からＲ¹⁴のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキ シアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルカノイル オキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオ、 アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキレン、アシル、アルキルスルホニル、 アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルコ キシカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル 残基の各々は、その 構造により、１〜２または４、６、８、１０または１２炭素原子および／または ２または３〜５、７、９、１１または１３および／または１５炭素原子または４ 、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５炭素原子を有 してもよい｝、ならびに、 それらの立体異性体および／またはその混合物および薬理学的に許容されるそれ らの酸付加塩の細胞増殖抑制または免疫調節および／または免疫抑制治療のため の薬剤製造のための用途。 ２． 薬剤製造のために使用される化合物が、式（Ｉ）の化合物： ｛式中、 Ｒ¹は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニル、 Ｃ₃−Ｃ₆−アルキニル、トリフルオロメチル、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキル、Ｃ₁− Ｃ₆-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケ ニルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₇-アルカノ イルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₇-アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルチオ、 Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニルチオ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニルチオ、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキ ルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアル キルチオ、Ｃ₂−Ｃ₇-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₇-アル キルアミノカルボニル、Ｃ₃−Ｃ₁₃-ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、 フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、または ＮＲ⁵Ｒ⁶［ここで、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニルおよびＣ₃ −Ｃ₆-アルキニルから互いに独立して選ばれる］ であり、 Ｒ²は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、トリフルオロメチル、ヒ ドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシ、ベンジルオキシまたはＣ₁−Ｃ₇-アルカノイル オキシであり、 ここで、Ｒ¹とＲ²は、それらが隣接しているとき、 −（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ＝ＣＨ）₂−および−ＣＨ₂Ｏ−ＣＲ⁷Ｒ⁸−Ｏ−、［ ここで、 Ｒ⁷およびＲ⁸は、互いに独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₆-アルキルである］ から選ばれるブリッジを任意に形成していてもよく、 Ｒ³は水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、トリフルオロメチルまたはＣ₁− Ｃ₆-ヒドロキシアルキルであり、そして Ｒ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニル 、Ｃ₃−Ｃ₆-シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシまたはベンジル オキシで あり、 ｋは０または１であり、 Ａは、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキレンであって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシ 、Ｃ₁−Ｃ₃-アルコキシ、フッ素またはフェニルで１〜３回任意に置換されてい てもよい、または １，２−シタロプロピレン、または Ｃ₂−Ｃ₆-アルケニレンであって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₃-アルコキシ、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜３回任意に置換されて いてもよい、 Ｃ₄−Ｃ₆-アルカジエニレンであって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、フッ素、シア ノまたはフェニルで１または２回任意に置換されていてもよい、 １，３，５−ヘキサトリエニレンであって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、フッ素 、シアノまたはフェニルで任意に置換されていてもよい、 エチニレンまたは、 Ｃ₂−Ｃ₆-アルキレンであって、メチレン単位が等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ⁹、Ｃ Ｏ、ＳＯまたはＳＯ₂で置き換えられていてもよく、＝ＣＯを除く等配電子的な 置換はアミド基に隣接せず、そしてＲ⁹は水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆- アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆-アシルまたはＣ₁−Ｃ₆-アルキル スルホニルから選択される、 Ｄは、Ｃ₁−Ｃ₁₀-アルキレンであり、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、ヒドロキシまたは Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシで１または２回 任意に置換されていてもよい、 Ｃ₂−Ｃ₁₀-アルケニレンであり、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、ヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₆ -アルコキシで１または２回任意に置換されていてもよく、ここで二重結合は環 Ｅにあってもよい、 Ｃ₃−Ｃ₁₀-アルキニレンであり、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、ヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₆ -アルコキシで１または２回任意に置換されていてもよい、そして Ｃ₁−Ｃ₁₀-アルキレン、Ｃ₂−Ｃ₁₀-アルケニレンまたはＣ₃−Ｃ₁₀-アルキニレン の１〜３のメチレン単位はそれぞれ等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ¹⁰、ＣＯ、ＳＯま たはＳＯ₂で置換されており、［ここで、 Ｒ¹⁰はＲ⁹と同じ意味を有するが、独立して選択される］ から選ばれ、 Ｅは、 または から選ばれ、 式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有していてもよく、 ｎおよびｐは、ｎ＋ｐ≦４という条件の下に互いに独立して、０、１、２また は３であり、そして ｑは２または３であり、 Ｒ¹¹は水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルホキ シまたはＣ₂−Ｃ₇-アルコキシカルボニルであり、そして Ｒ¹²は水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルまたは窒素原子に隣接するオキソ基であり、 ここで、 Ｒ¹¹とＲ¹²は任意に一緒になって、二環式環システムを形成するＣ₁−Ｃ₃−ア ルキレン鎖を形成していてもよく、 Ｇは水素、 Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５から選ばれ、 ここで、Ｇ１は残基 −（ＣＨ₂）_r−（ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵）_s−Ｒ¹³ （Ｇ１） ［ここで、 ｒは１〜３の整数または０であり、 ｓは０または１であり、 Ｒ¹³は水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニ ル、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキル、 飽和の５〜７員のヘテロ環で、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯからの１ま たは２のヘテロ原子を含んでいてもよい、ベンジルまたはフェニル、 単環式の芳香族５または６員のヘテロ環で、Ｎおよび／またはＳおよび／または Ｏからの１〜３のヘテロ原子を含んでいても よく、直接またはメチレン基を介して結合している、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水和された炭素環式環システムで、連結は芳香環ま たは水和された環上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在し得る、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水和されたヘテロ環式環システムで、１〜３の環原 子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれ、連結は芳香環または水和 された環上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在し得る から選ばれ、 Ｒ¹⁴はＲ¹³と同じ意味を有するが、独立して選択され、 Ｒ¹⁵は水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、単環式の芳香族５ま たは６員のヘテロ環で、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれた１〜 ３のヘテロ原子を含み、直接またはメチレン基を介して結合している、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水和された炭素環式環システムで、連結は芳香環ま たは水和された環上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在し得る、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水和されたヘテロ環式環システムで、１〜３の環原 子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれ、連結は芳香環または水和 された環 上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在し得る から選ばれる］ を表わし、 Ｇ２は残基 または ［ここで、置換基Ｒ¹³とＲ¹⁵は上記の意味を有するか、または 基 −ＮＲ¹³Ｒ¹⁵ は、 飽和または不飽和の単環式、４〜８員のヘテロ環で、必須の窒素原子のほかに、 任意にＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれる１または２のヘテロ原 子をさらに含んでいてもよい、または、 ８〜１６の環原子を有する飽和または不飽和の２または３環式、縮合または架橋 したヘテロ環で、必須の窒素原子のほかに、任意にＮおよび／またはＳおよび／ またはＯから選ばれる１または２のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい から選ばれる、窒素原子を介して結合している窒素ヘテロ環でもあり得る］ であり、 Ｇ３は残基 −ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_rＲ¹³ （Ｇ３） であり、そして Ｇ４は残基 ［ここで、 Ａｒ¹およびＡｒ²は、互いに独立して、フェニル、ピリジルまたはナフチルから 選ばれる］ であり、そして Ｇ５は残基 −ＣＯＲ¹⁶ （Ｇ５） ［ここで、 Ｒ¹⁶はトリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニルオキ シ、またはベンジルオキシから選ばれる］ であり、そして、ここで、 置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ａｒ¹およびＡｒ²および／ま たは環システム−ＮＲ¹³Ｒ¹⁵中の芳香環システムは、互いに独立して、ハロゲン 、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキル 、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、フッ素で全体または部分的に置換されたＣ₁ −Ｃ₆-アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆-アル キルチオ、カルボ キシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、 アミノ、モノ−Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルアミノまたはジ−（Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル）−ア ミノおよび芳香環または環システム上の２つの隣接基としてのメチレンジオキシ から選ばれる１〜３の同一または異なる残基で置換されてもよい｝、 それらの立体異性体および／またはそれらの混合物ならびに薬理学的に許容され る酸付加塩に含まれることを特徴とする請求項１の用途。 ３． 式（Ｉ）の置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ^{1 0} 、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶ならびにＡおよびＤが、次の式に与えられた置 換基との関連で次の意味を有することを特徴とする、請求項１または２の化合物 の用途： ｛式中、 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、 Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルは、直鎖または分岐していてもよく、好ましくはメチル− 、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、ブチル−、イソブチル−、ｓｅｃ- ブチル−、ｔｅｒｔ-ブチル−、シクロプロピルメチル−、ペンチル−、イソペ ンチルー、ｔｅｒｔ-ペンチル−、ネオペンチル−、シクロプロピルエチ ル−、シクロブチルメチル−またはヘキシル基であり、 アルキレンは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレン、 ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチ レンまたはデカメチレンであり、 Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニルは、直鎖または分岐してもよく、好ましくはアリル−、 ２−ブテニル−、３−ブテニル−、２−メチル−２−プロペニル−、２−ペンテ ニル−、４−ペンテニル−、２−メチル−２−ブテニル−、３−メチル−２−ブ テニル−、２−ヘキセニル−、５−ヘキセニル−、４−メチル−３−ペンテニル −または２，２−ジメチル−３−ブテニル基であり、 アルケニレンは、例えばエテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレ ン、ヘキセニレン、ヘキサテニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレン またはデセニレンであり、 Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニルは、直鎖または分岐してもよく、好ましくはプロパギル −、２−ブチニル−、３−ブチニル−、４−ペンチニル−、５−ヘキシニル−ま たは４−メチル−２−ペンチニル基であり、 アルキニレンは、例えばプロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニ レン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニレンまたはデシニレンであり、 Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、 Ｃ₁−Ｃ₆-ヒドロキシアルキルは、上記に挙げたＣ₁−Ｃ₆-アルキル残基の一つ 中にヒドロキシ基を含んでおり、特にヒドロキシメチル−およびヒドロキシエチ ル基の形であり、 Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニルオ キシは、酸素原子のほかに、上記に挙げたＣ₁−Ｃ₆-アルキル−、Ｃ₃−Ｃ₆-アル ケニル−および／またはＣ₃−Ｃ₆-アルキニル基をそれぞれ含み、メトキシ−、 エトキシ−、イソプロポキシ−、ｔｅｒｔ-ブトキシ−、アリルオキシ−および プロパキルオキシ基が好ましく、全体または部分的にフッ素で置換されたもの、 例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは２，２，２，−トリフ ルオロエトキシもＣ₁−Ｃ₆-アルコキシに含まれるものとして理解されるべきで あり、 Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルチオ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニルチオ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニルチ オは、硫黄原子のほかに、上記に挙げたＣ₁−Ｃ₆-アルキル−、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケ ニル−またはＣ₃−Ｃ₆-アルキニル基の一つをそれぞれ含んでおり、特にメチル チオ−、エチルチオ−、イソプロピルチオ−およびｔｅｒｔ-ブチルチオ基であ り、 Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキルオキシおよびＣ₃−Ｃ₈-シクロアルキルチオは、シク ロペンチルオキシ-およびシクロペンチルチオ−および／またはシクロヘキシル オキシ−およびシクロヘキシルチオ基としてが好ましく、 Ｃ₁−Ｃ₇-アルカノイルオキシ基は、酸素原子のほかに、 １〜７の炭素原子を有する脂肪族アシル残基を含み、特にアセトキシ−、プロピ オニルオキシ−およびピバロイルオキシ基であり、 Ｃ₂−Ｃ₇-アルコキシカルボニル基は、カルボニル基のほかに、上記のＣ₁−Ｃ₆ -アルコキシ基の一つを含み、特にメトキシカルボニル−、エトキシカルボニル −、イソプロポキシカルボニル−、イソブトキシカルボニル−およびｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル基であり、 Ｃ₂−Ｃ₇-アルコキシカルボニルオキシ基は、酸素原子のほかに、上記のＣ₂− Ｃ₇-アルコキシカルボニル残基の一つを含み、特にメトキシカルボニルオキシ− 、エトキシカルボニルオキシ−、イソプロポキシカルボニルオキシ−、イソブト キシカルボニルオキシ−およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基ならびにアリル オキシカルボニルオキシ基であり、 Ｃ₂−Ｃ₇-アルキルアミノカルボニルおよびＣ₃−Ｃ₁₃-ジアルキルアミノカル ボニル基は、カルボニル基のほかに、アルキルアミノ−および／またはジアルキ ルアミノ残基を含み、そのＣ₁−Ｃ₆-アルキル基は上記の意味を有し、それらの うちジメチルアミノカルボニル−、ジエチルアミノカルボニル−およびジイソプ ロピルアミノカルボニル基が好ましく、 非置換のアミノ基のほかに、以下のＣ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ基および／または ジ−（Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル）アミノ基の一つは式ＮＲ⁵Ｒ⁶のアミノ基に含まれる と理解されるべきであり、 Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルアミノは、上記のＣ₁−Ｃ₆-アルキル基を含み、特にメチル アミノ−、エチルアミノ−、プロピルアミノ−、イソプロピルアミノ−、ブチル アミノ−およびｔｅｒｔ-ブチルアミノ基の形であり、 ジ−（Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル）アミノは、窒素原子上に上で挙げた同一または異 なる２つのＣ₁−Ｃ₆-アルキル基を有し、特にジメチルアミノ−、ジエチルアミ ノ−、ジプロピルアミノ−、ジイソプロピルアミノ−、イソプロピルメチルアミ ノ−、ジブチルアミノ−またはｔｅｒｔ-ブチルメチルアミノ基の形であり、 Ｃ₁−Ｃ₆-アシルは、脂肪族の飽和または不飽和の、直鎖、分岐または環状の カルボン酸の残基であり、特にホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、アク リロイル−、ブチリル−、イソブチリル−、メタクリロイル−、シクロプロピル カルボニル−、ペンタノイル−、ピバロイル−、シクロブチルカルボニル−、ヘ キサノイル−およびジメチルアクリロイル基の形であり、 Ｃ₁−Ｃ₆-アルカンスルホニルは、好ましくはメタンスルホニル−、エタンス ルホニル−、プロパンスルホニル−、ブタンスルホニル−、ペンタンスルホニル −およびヘキサンスルホニル基であり、 １または２のヘテロ原子を有する飽和の５〜７員のヘテロ環は、特にテトラヒ ドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピ ペリジニル、ヘキサヒドロ アゼピニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロジアゼピニルまたはモルホリニルであ り、 １〜３のヘテロ原子を有する単環式の芳香族５または６員のヘテロ環は、特に フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イ ソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル 、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはト リアジニルであり、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合された２および ３環式の芳香族または部分的に水和された炭素環式環システムは、好ましくはベ ンゾシクロブチル、インダニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テ トラヒドロナフチル、ビフェニレニル、フルオレニル、アントリル、ジヒドロア ントリル、フェナントリル、ジヒドロフェナントリル、ジベンゾシクロヘプテニ ル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロオクテニルま たはテトラヒドロジベンゾシクロオクテニルであり、これらのうちモノ−または ジオキソ−誘導体、例えばインダノン、テトラロン、アントロン、アントラキノ ン、フルオレノン、フェナントロン、ジベンゾシクロヘプテノン、ジヒドロジベ ンゾシクロヘプテノンまたはテトラヒドロジベンゾシクロオクテノンの残基も、 例えば部分的に水和された炭素環式環システムとして理解されるべきであり、 ８〜１６の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合された２および ３環式の芳香族または部分的に水和されたヘ テロ環式環システムは、例えば、イミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ジヒドロ ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インド リニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソ キサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベ ンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリ ジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チエノピ リミジニル、クロマニル、ベンゾピラニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロ キノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾジオキサニル、キノキサリニル、キナ ゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、ピリド インドリル、アクリジニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンズオキセピニル 、ベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジ ベンゾチエピニル、オクタヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンズアゼピ ニル、オクタヒドロジベンズアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒド ロピリドベンゾジアゼピニル、ジヒドロジベンズオキサゼピニル、ジヒドロピリ ドベンズオキセピニル、ジヒドロピリドベンズオキサゼピニル、ジヒドロジベン ゾチアゼピニルまたはジヒドロピリドベンゾチアゼピニルを含み、それらのモノ −またはジオキソ−誘導体および／または任意に存在し得るそれらの互変異性体 も、部分的に水和されたヘテロ環式環システムとして理解されるべきであり、例 えば、インドリノン、イサチン、ベンズオキサゾロンお よび／またはそれらの互変異性体であるヒドロキシベンズオキサゾール、ベンズ イソキサゾロン、ベンゾチアゾロン、ベンゾイソチアゾロンおよびベンズイミダ ゾロンおよび／またはそれらの互変異性体である、ヒドロキシベンズイソキサゾ ール、ヒドロキシベンゾチアゾール、ヒドロキシベンゾイソチアゾールおよびヒ ドロキシベンズイミダゾール、インダゾリノン、オキサゾロピリジノン、チアゾ ロピリジノン、ピラゾロピリジノンおよびイミダゾピリジノンおよび／またはそ れらの互変異性体であるヒドロキシオキサゾロピリジン、ヒドロキシチアゾロピ リジン、ヒドロキシピラゾロピリジンおよびヒドロキシイミダゾピリジン、クロ マノン、クロモン、キノリノン、ジヒドロキノリノン、テトラヒドロカルバゾロ ン、アクリドン、ジヒドロジベンズオキセピノン、ベンゾシクロヘプタチオフェ ノン、ジヒドロチエノベンゾチエピノン、ジヒドロジベンゾチエピノン、ジヒド ロジベンズアゼピノン、ベンゾシクロヘプタピリジノン、ジヒドロピリドベンズ オキサゼピノン、ジヒドロジベンゾチアゼピノンおよびジヒドロピリドベンゾチ アゼピノンの残基であり、 飽和および不飽和の単環式、４〜８員ヘテロ環は、必須の窒素原子のほかに、 任意にＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれる１または２のヘテロ− 原子をさらに含んでいてもよい基として−ＮＲ¹³Ｒ¹⁵であり、例えば、アゼチジ ン、ピロリジン、ピペリジン、（１Ｈ）テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロア ゼピン、（１Ｈ）テトラヒドロアゼピン、オクタヒド ロアゾシン、ピラゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、モルホリン 、ヘキサヒドロオキサゼピン、チオモルホリンまたはチオモルホリン−１，１− ジオキシドであり、 ８〜１６の環原子を有する飽和または不飽和の２または３環式、縮合または架 橋したヘテロ環は、必須の窒素原子のほかに、任意にＮおよび／またはＳおよび ／またはＯから選ばれる１または２のヘテロ−原子をさらに含んでいてもよい基 として−ＮＲ¹³Ｒ¹⁵を表わし、例えば、５−アザービシクロ［２．１．１］ヘキ サン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザ−ビシクロ［２． ２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−ア ザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オク タン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、９−アザ−ビシクロ ［３．３．１］ノナン、インドリン、イソインドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノ リン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン 、（１Ｈ）−テトラヒドロキノキサリン、（４Ｈ）−ジヒドロベンズオキサジン 、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾチアジン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ア ゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒド ロベンゾ［ｄ］アゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゼピン、 （５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チアゼピン、１，２，３，４−テトラヒド ロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、（１０Ｈ）−ジヒドロアクリジン 、１，２，３，４−テトラヒ ドロアクリダノン、（１０Ｈ）−フェノキサジン、（１０Ｈ）−フェノチアジン 、（５Ｈ）−ジベンズアゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンズアゼピン、（５Ｈ ）−オクタヒドロジベンズアゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾジアゼピン、 （１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロ ジベンゾ［ｂ，ｅ］チアゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキ サゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チアゼピンまたは（５Ｈ） −テトラヒドロジベンズアゾシン、ならびに ヘテロ環自体の置換または遊離のヒドロキシ−、メルカプト−および／または アミノ基による縮合環システムにおける任意に可能な互変異性体、および、 もし適用可能ならば、シス／トランス−異性体、エンド／エキソ−異性体、鏡 像異性体のような光学異性体、純粋な異性体または混合物としてのジアステレオ マーおよび／またはラセミ混合物のような立体異性体、ならびに薬理学的に許容 される無機または有機酸との酸付加塩、それらの中で塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ ウ化水素酸塩、硫酸塩およびリン酸塩は適当な無機酸との付加塩として好ましく 、酢酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ安息香酸塩、２−又は４−ヒドロキシ安息 香酸塩、４−クロロ安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、蟻酸塩、グ ルタル酸塩、トリカルバリレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、リ ンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、コハク酸 塩、酒石酸塩およびトルオ ルスルホネート、例えばｐ−トルオルスルホネートが有機酸の酸付加塩として好 ましい｝。 ４． 式（Ｉ）の置換基が次の意味を有することを特徴とする請求項１〜３ に記載の化合物の用途： ｛Ｒ¹は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ₃ −Ｃ₈-シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ -アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄-アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄-アル キルチオ、Ｃ₂−Ｃ₅-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ₃−Ｃ₉-ジア ルキルアミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、ピリジルオキシ またはＮＲ⁵Ｒ⁶［ここで、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、互いに独立して、水素およびＣ₁−Ｃ₆-アルキルから選ばれ る］であり、 Ｒ²は水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロ キシであり、ここで、 Ｒ¹とＲ²は、それらが隣接しているとき、−（ＣＨ₂）₄−および−（ＣＨ＝Ｃ Ｈ）₂−および−ＣＨ₂Ｏ−ＣＲ⁷Ｒ⁸−Ｏ−［ここで、 Ｒ⁷およびＲ⁸は、互いに独立して、水素およびＣ₁−Ｃ₆−アルキルであり得る ］ から選ばれるブリッジを任意に形成していてもよく、 Ｒ³は水素、ハロゲンおよびＣ₁−Ｃ₆-アルキルから選ばれ、そして Ｒ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ -アルコキシおよびベンジルオキシから選ばれ、 ｋは０または１であり、 ＡはＣ₁−Ｃ₆-アルキレンであって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシ、 フッ素またはフェニルで１〜３回任意に置換されていてもよい、 １，２−シクロプロピレン、 Ｃ₂−Ｃ₆-アルケニレンであって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシ、フッ 素、シアノまたはフェニルで１〜３回任意に置換されていてもよい、 Ｃ₄−Ｃ₆-アルカジエニレンであって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、フッ素、シア ノまたはフェニルで１または２回任意に置換されていてもよい、 １，３，５−ヘキサトリエニレンであって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、フッ素 またはシアノで任意に置換されていてもよい、 エチニレンまたは、 Ｃ₂−Ｃ₆-アルキレンであって、メチレン単位が等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ⁹、Ｃ Ｏ、ＳＯまたはＳＯ₂で置き換えられていてもよく、＝ＣＯを除く等配電子的な 置換はアミド基に隣接せ ず、ここでＲ⁹は水素、Ｃ₁−Ｃ₃-アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆-アシルまたはメタンスル ホニルである、 ＤはＣ₁−Ｃ₁₀-アルキレンで、Ｃ₁−Ｃ₃-アルキルまたはヒドロキシで１また は２回任意に置換されていてもよい、 Ｃ₁−Ｃ₃-アルキルまたはヒドロキシで１または２回任意に置換されていてもよ いＣ₂−Ｃ₁₀-アルケニレンで、二重結合は環Ｅにあってもよい、 Ｃ₃−Ｃ₁₀-アルキニレンで、Ｃ₁−Ｃ₃-アルキルまたはヒドロキシで１または２ 回任意に置換されていてもよい から選ばれ、さらに Ｃ₁−Ｃ₁₀-アルキレン、Ｃ₂−Ｃ₁₀-アルケニレンまたはＣ₃−Ｃ₁₀-アルキニレン の１〜３のメチレン単位は各々等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ¹⁰、ＣＯ、ＳＯまたは ＳＯ₂で置換されており［ここで、 Ｒ¹⁰はＲ⁹と同じ意味を有するが、独立して選択される］、 Ｅは、または であり、 式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有していてもよく、 ｎおよびｐは、互いに独立して、ｎ＋ｐ≦４という条件の下に０、１、２また は３であり、 ｑは２または３であり、 Ｒ¹¹は水素、Ｃ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキ シまたはＣ₂−Ｃ₇-アルコキシカルボニルから選ばれ、そして Ｒ¹²は水素または窒素原子に隣接するオキソ基から選ばれ、 Ｇは水素、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５から選ばれ、 ここで、 Ｇ１は残基 −（ＣＨ₂）_r−（ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵）_s−Ｒ¹³ （Ｇ１） ［ここで、 ｒは０、１または２であり、 ｓは０または１であり、 Ｒ¹³は水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆-アルキニ ル、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキル、ベンジル、フェニル、 単環式の芳香族５または６員のヘテロ環で、Ｎおよび／またはＳおよび／または Ｏからの１〜３のヘテロ原子を含み、直接またはメチレン基を介して結合してい る、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水和された炭素環式環システムで、結合は芳香環ま たは水和された環上のいず れかに、直接またはメチレン基を介して存在し得る、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水和されたヘテロ環式環システムで、１〜３の環原 子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯからの群から選ばれ、結合は芳香環ま たは水和された環上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在し得る から選ばれ、 Ｒ¹⁴はＲ¹³と同じ意味を有するが、独立して選択され、 Ｒ^I5は水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジルまたはフェニル、単環式の芳香族 ５または６員のヘテロ環で、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯの群から選ば れた１〜３のヘテロ原子を含み、直接またはメチレン基を介して結合している、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水和された炭素環式環システムで、結合は芳香環ま たは水和された環上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在し得る、 ８〜１６の環原子および少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２および３ 環式の芳香族または部分的に水和された炭素環式環システムで、１〜３の環原子 はＮおよび／またはＳおよび／またはＯの群から選ばれ、結合は芳香環または水 和された環上のいずれかに、直接またはメチレン基を介して存在し得るから選ば れる］ を表わし、 Ｇ２は残基および ［ここで、Ｒ¹³とＲ¹⁵は上記の意味を有するか、または 基 −ＮＲ¹³Ｒ¹⁵ は、飽和または不飽和の単環式、４〜８員のヘテロ環で、必須の窒素原子のほ かに、任意にＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選ばれる１または２のヘ テロ原子をさらに含んでいてもよい、または、 ８〜１６の環原子を有する飽和または不飽和の２または３環式の、縮合または架 橋したヘテロ環で、必須の窒素原子のほかに、任意にＮおよび／またはＳおよび ／またはＯから選ばれる１または２のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい、 から選ばれる窒素原子を介して結合している窒素ヘテロ環でもあり得る］ から選ばれ、 Ｇ３は残基 −ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_rＲ¹³ （Ｇ３） であり、 Ｇ４は残基 ［ここで、 Ａｒ¹およびＡｒ²は、互いに独立して、フェニル、ピリジルまたはナフチルか ら選ばれる］ であり、 Ｇ５は残基 −ＣＯＲ¹⁶ （Ｇ５） ［ここで、 Ｒ¹⁶はトリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆-アルケニルオキ シまたはベンジルオキシである］ であり、 置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ａｒ¹およびＡｒ²中および ／または環システム−ＮＲ¹³Ｒ¹⁵中の芳香環システムは、互いに独立して、ハロ ゲン、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアル キル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、フッ素で全体的にまたは部分的に置換 されたＣ₁−Ｃ₆-アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ₁− Ｃ₆-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシカルボニル、ベンジルオ キシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルアミノ、ジ−（Ｃ₁ −Ｃ₆-アルキル）−アミノのシリーズからの１〜３の同一または異なる置換基を 有してもよく、芳香環または環システム上の２つの隣接基はメチレンジオキシ架 橋 を介してさらなる環を形成していてもよい｝。 ５． 式（Ｉ）の置換基が次の意味を有することを特徴とする請求項１〜４に 記載の化合物の用途： ｛Ｒ¹は水素、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 Ｃ₁−Ｃ₄-アルコキシ、エチルチオ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ-ブトキシカ ルボニル、アミノカルボニル、カルボキシおよびフェノキシであり、 Ｒ²は水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシであり、 Ｒ³は水素またはハロゲンであり、 Ｒ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシおよびＣ₁−Ｃ₃-アルコキシから 選ばれ、 ｋは０または１であり、 Ａは、Ｃ₂−Ｃ₆-アルキレンであって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシ またはフッ素で１または２回任意に置換されていてもよい、さらに Ｃ₂−Ｃ₆-アルケニレンであって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシまたは フッ素で１または２回任意に置換されていてもよい、 Ｃ₄−Ｃ₆-アルカジエニレンであって、それはＣ₁−Ｃ₃-アルキルまたは１または ２のフッ素原子で任意に置換されてい てもよい、 １，３，５−ヘキサトリエニレンであって、それはフッ素で任意に置換されてい てもよい、または、 Ｃ₂−Ｃ₆-アルキレンであって、メチレン単位が等配電子的にＯ、Ｓ、ＣＯまた はＳＯ₂で置き換えられていてもよく、＝ＣＯを除く等配電子的な置換はアミド 基に隣接していない、 ＤはＣ₁−Ｃ₈-アルキレンで、メチルまたはヒドロキシで１または２回任意に 置換されていてもよい、 Ｃ₂−Ｃ₈-アルケニレンで、メチルまたはヒドロキシで１または２回任意に置換 されていてもよく、二重結合は環Ｅにあってもよい、 Ｃ₃−Ｃ₈-アルキニレンで、メチルまたはヒドロキシで１または２回任意に置換 されていてもよい、ならびに Ｃ₁−Ｃ₈-アルキレン、Ｃ₂−Ｃ₈-アルケニレンまたはＣ₃−Ｃ₈-アルキニレンで 、１〜３のメチレン単位は等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ₃）、Ｎ（ＣＯ ＣＨ₃）、Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ₂で置換されていてもよい、 Ｅは、 または であり、 式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有していてもよく、 ｎおよびｐは、ｎ＋ｐ≦３という条件下に、互いに独立して、０、１、２また は３であり、 ｑは２または３であり、 Ｒ¹¹は水素、Ｃ₁−Ｃ₃-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルから選ばれ 、そして Ｒ¹²は水素または窒素原子に隣接するオキソ基から選ばれ、 Ｇは水素または Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５であり、ここで、 Ｇ１は残基 −（ＣＨ₂）_r−（ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵）_s−Ｒ¹³ （Ｇ１） ［ここで、 ｒは０、１または２であり、 ｓは０または１であり、 Ｒ¹³は水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキル、ベンジルまたは フェニル、 直接またはメチレン基を介して結合した、ベンゾシクロブチル、インダニル、イ ンデニル、オキソインダニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフ チル、オキソテトラヒドロナフチル、ビフェニレニル、フルオレニル、オキソフ ルオレニル、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、 ジオキソジヒドロアントリル、フェナントリル、ジヒドロフェナントリル、オキ ソジヒドロフェナントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、オキソジベンゾシクロ ヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、オキソジヒドロジベンゾシク ロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロオクテニル、テトラヒドロジベンゾシク ロオクテニルおよびオキソテトラヒドロジベンゾシクロオクテニル、 直接またはメチレン基を介して結合している、フリル、チエニル、ピロリル、オ キサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミ ダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラ ジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾチアゾリル、ベ ンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル 、インドリル、インドリニル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、ベ ンズオキサゾリル、オキソベンズオキサゾリニル、ベンズイソキサゾリル、オキ ソベンズイソキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベンズチアゾリニル、ベ ンゾイソチアゾリル、オキソベンゾイソチアゾリニル、ベンズイミダゾリル、オ キソベンズイミダゾリニル、インダゾリル、オキソインダゾリニル、ベンゾフラ ザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、オ キソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソジヒドロチアゾロ ピリジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、オキソジヒドロイミダゾ ピリジル、ピラゾロ ピリジル、オキソジヒドロピラゾロピリジル、チエノピリミジニル、クロマニル 、クロマノニル、ベンゾピラニル、クロモニル、キノリル、イソキノリル、ジヒ ドロキノリル、オキソジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリル、オキソテト ラヒドロキノリニル、ベンゾジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナ フチリジニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、オキソテトラヒドロ カルバゾリル、ピリドインドリル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニル 、フェノチアジニル、ジヒドロジベンズオキセピニル、オキソジヒドロジベンズ オキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、オキソベンゾシクロヘプタチエニ ル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、オキソジヒドロチエノベンゾチエピニル 、ジヒドロジベンゾチエピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、オクタヒ ドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンズアゼピニル、オキソジヒドロジベン ズアゼピニル、オクタヒドロジベンズアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル 、オキソベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、ジ ヒドロジベンズオキサゼピニル、ジヒドロピリドベンズオキセピニル、ジヒドロ ピリドベンズオキサゼピニル、オキソジヒドロピリドベンズオキサゼピニル、ジ ヒドロジベンゾチアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾチアゼピニル、ジヒドロ ピリドベンゾチアゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾチアゼピニル から選ばれ、 Ｒ¹⁴はＲ¹³と同じ意味を有するが、独立して選択され、 Ｒ¹⁵は水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジルまたはフェニル、 直接またはメチレン基を介して結合している、インダニル、インデニル、ナフ チル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フリル、チエニル、ピロリル 、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、 イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、 ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフリル、ベン ゾチエニル、インドリル、インドリニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリ ル、ベンズイミダゾリル、クロマニル、キノリルまたはテトラヒドロキノリル から選ばれる］ を表わし、 Ｇ２は残基 および［ここで、置換基Ｒ¹³とＲ¹⁵は上記の意味を有するか、または、アゼチジン、ピ ロリジン、ピペリジン、（１Ｈ）テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン 、（１Ｈ）テトラヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピラゾリジン、ピペ ラジン、ヘ キサヒドロジアゼピン、モルホリン、ヘキサヒドロオキサゼピン、チオモルホリ ン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、５−アザ−ビシクロ［２．１．１］ ヘキサン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザ−ビシクロ［ ２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２ −アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］ オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、９−アザビシクロ ［３．３．１］ノナン、インドリン、イソインドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノ リン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン 、（１Ｈ）−テトラヒドロキノキサリン、（４Ｈ）−ジヒドロベンズオキサジン 、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾチアジン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ア ゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒド ロベンゾ［ｄ］アゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゼピン、 （５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チアゼピン、１，２，３，４−テトラヒド ロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、（１０Ｈ）−ジヒドロアクリジン 、１，２，３，４−テトラヒドロアクリダノン、（１０Ｈ）−フェノキサジン、 （１０Ｈ）−フェノチアジン、（５Ｈ）−ジベンズアゼピン、（５Ｈ）−ジヒド ロジベンズアゼピン、（５Ｈ）−オクタヒドロジベンズアゼピン、（５Ｈ）−ジ ヒドロジベンゾジアゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサゼ ピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］ チアゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキサゼピン、（１０Ｈ ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チアゼピンまたは（５Ｈ）−テトラヒドロジベ ンズアゾシン の窒素−結合した環原子を介した基 −ＮＲ¹³Ｒ¹⁵ を表わす］ から選ばれ、 Ｇ３は残基 −ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_rＲ¹³ （Ｇ３） であり、 Ｇ４は残基 ［ここで、 Ａｒ¹およびＡｒ²は、互いに独立して、フェニル、ピリジルまたはナフチルか ら選ばれる］ であり、 Ｇ５は残基 −ＣＯＲ¹⁶ （Ｇ５） ［ここで、 Ｒ¹⁶はトリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆−アルケニルオ キシまたはベンジルオキシである］ であり、 置換基が、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、トリフ ルオロメチル、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキ ル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシ、フッ素で全体的 にまたは部分的に置換されたＣ₁−Ｃ₆-アルコキシのシリーズからの１〜３の同 一または異なる置換基により置換されていてもよい芳香環システムは、ベンジル オキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ₁− Ｃ₆-アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ −Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルアミノ、ジ−（Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル）−アミノを有してもよ く、環又は環システムの２つの隣接する基はメチレンジオキシ架橋でさらなる環 を形成していてもよい｝。 ６． 式（Ｉ）の置換基が次の意味を有することを特徴とする請求項１〜５に 記載の化合物の用途： ｛Ｒ¹は水素、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 メトキシまたはメトキシカルボニルであり、 Ｒ²は水素またはハロゲンであり、 Ｒ³は水素であり、 Ｒ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₃-アルキルまたはヒドロキシから選ばれ、 ｋは０または１であり、 ＡはＣ₂−Ｃ₆-アルキレンであって、それはヒドロキシま たはフッ素で１または２回任意に置換されていてもよい、 または、 Ｃ₂−Ｃ₆-アルケニレンであって、それはヒドロキシまたはフッ素で１または２ 回任意に置換されていてもよい、 Ｃ₄−Ｃ₆-アルカジエニレンであって、それは１または２のフッ素原子で任意に 置換されていてもよい、 １，３，５−ヘキサトリエニレン、または、 Ｃ₂−Ｃ₆-アルキレンであって、メチレン単位は等配電子的にＯ、ＳまたはＣＯ で置き換えられていてもよく、＝ＣＯを除く等配電子的な置換はアミド基に隣接 していない、 から選択され、 ＤはＣ₂−Ｃ₈-アルキレンで、メチルまたはヒドロキシで任意に置換されてい てもよい、 Ｃ₂−Ｃ₈-アルケニレンで、メチルまたはヒドロキシで任意に置換されていて もよく、二重結合は環Ｅにあってもよい、 または Ｃ₂−Ｃ₈-アルキレン、Ｃ₂−Ｃ₈-アルケニレンで、１〜３のメチレン単位は各 々等配電子的にＯ、ＮＨ、Ｎ(ＣＨ₃)、Ｎ（ＣＯＣＨ₃）、Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）また はＣＯで置換されていてもよい、 Ｅは、 または から選ばれ、 式中、ヘテロ環式環は任意に二重結合を有してもよく、そしてｎおよびｐは、 ｎ＋ｐ≦３という条件で、互いに独立して、０、１、２または３であり、そして ｑは２であり、 Ｒ¹¹は水素、メチルまたはヒドロキシであり、 Ｒ¹²は水素または窒素原子に隣接するオキソ基であり、 Ｇは水素、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ-ブトキ シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ジフェニル ホスフィノイルまたは残基 −（ＣＨ₂）_r−（ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵）_s−Ｒ¹³ （Ｇ１） およびおよび および から選ばれる ［ここで、 ｒは０、１または２であり、そして ｓは０または１であり、 Ｒ¹³は水素、メチル、ベンジルまたはフェニル、 直接またはメチレン基を介して結合した、インダニル、インデニル、オキソイン ダニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、オキソテトラヒ ドロナフチル、フルオレニル、オキソフルオレニル、アントリル、ジヒドロアン トリル、オキソジヒドロアントリル、ジオキソジヒドロアントリル、ジベンゾシ クロヘプテニル、オキソジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘ プテニル、オキソジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、 直接またはメチレン基を介して結合している、フリル、チエニル、ピロリル、オ キサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミ ダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラ ジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ジ ヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、 インドリニル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、ベンズオキサゾリ ル、オキソベンズオ キサゾリニル、ベンズイソキサゾリル、オキソベンズイソキサゾリニル、ベンゾ チアゾリル、オキソベンズチアゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、オキソベンゾ イソチアゾリニル、ベンズイミダゾリル、オキソベンズイミダゾリニル、ベンゾ フラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル 、オキソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソジヒドロチア ゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、オキソジヒドロイミ ダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チエノピリミジニル、クロマニル、クロマノ ニル、ベンゾピラニル、タロモニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリ ル、オキソジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリル、オキソテトラヒドロキ ノリニル、ベンゾジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニ ル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、オキソテトラヒドロカルバゾリ ル、ピリドインドリル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フェノチ アジニル、ジヒドロジベンズオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、オキ ソベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、オキソジヒ ドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オキソジヒドロジ ベンゾチエピニル、ジヒドコジベンズアゼピニル、オキソジヒドロジベンズアゼ ピニル、オクタヒドロジベンズアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、オキ ソベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒドロピリドベンズオキセピニル、ジヒドロ ジベンゾチアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾチアゼ ピニル であり、 Ｒ¹⁴は水素、メチル、ベンジルまたはフェニルであり、 Ｒ¹⁵は水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、 直接またはメチレン基を介して結合している、ナフチル、フリル、チエニル、 オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チ アジアゾリル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インド リニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、クロマ ニル、キノリルまたはテトラヒドロキノリル から選ばれ、 式（Ｉ）中で 基−ＮＲ¹³Ｒ¹⁵は、 ピロリジン、ピペリジン、（１Ｈ）テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピ ン、オクタヒドロアゾシン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、モルホリン 、ヘキサヒドロオキサゼピン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７− アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ ヘプタン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザビシクロ ［２．２．２］オクタン、インドリン、イソインドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキ ノリン、（１Ｈ）−テ トラヒドロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン、（１Ｈ）−テトラ ヒドロキノキサリン、（４Ｈ）−ジヒドロベンズオキサジン、（４Ｈ）−ジヒド ロベンゾチアジン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン、（１Ｈ）− テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキ サゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チアゼピン、１，２，３，４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、（１０Ｈ）−ジヒドロ アクリジン、１，２，３，４−テトラヒドロアクリダノン、（５Ｈ）−ジヒドロ ジベンズアゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾジアゼピン、（１１Ｈ）−ジヒ ドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ ］チアゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキサゼピンまたは（ ５Ｈ）−テトラヒドロジベンズアゾシン から選ばれてもよい］｝。 ７． 式（Ｉ）の置換基が次の意味を有することを特徴とする請求項１〜６に 記載の化合物の用途：｛Ｒ¹は水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチルまたはヒドロ キシであり、 Ｒ²およびＲ³は水素であり、 Ｒ⁴は水素またはヒドロキシであり、 ｋは０または１であり、 Ａは、Ｃ₂−Ｃ₆-アルキレンであって、それはヒドロキシまたはフッ素で１ま たは２回任意に置換されていてもよい、 Ｃ₂−Ｃ₄-アルキレンであって、それはフッ素で任意に置換されていてもよい、 Ｃ₄-アルカジエニレンであって、それはフッ素で任意に置換されていてもよい、 から選択され、 ＤはＣ₂−Ｃ₆-アルキレン、二重結合が環ＥにあってもよいＣ₂−Ｃ₆-アルケニ レン、ならびにメチレン単位が等配電子的にＯ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ₃）またはＣＯ で置換されてもよいか、またはエチレン基が等配電子的にＮＨ−ＣＯおよび／ま たはＣＯ−ＮＨで置換されてもよいか、またはプロピレン基が等配電子的にＮＨ −ＣＯ−Ｏおよび／またはＯ−ＣＯ−ＮＨで置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆-ア ルキレンおよびＣ₂−Ｃ₆-アルケニレン から選ばれ、 Ｅはピロリジン、ピペリジン、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、ヘキ サヒドロアゼピン、モルホリンおよびヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピンから 選ばれ、任意に窒素原子に隣接しているヘテロ環式環はオキソ基で置換されても よく、 Ｇは水素、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル、ジフェニルホスフィノイルから選 ばれるか、または残基 −（ＣＨ₂）_r−（ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵）_s−Ｒ¹³ （Ｇ１） および および および から選ばれ、 ［ここで、 ｒは０または１であり、そして ｓは０または１であり、 Ｒ¹³は水素、メチル、ベンジルまたはフェニル、 直接またはメチレン基を介して結合しているインデニル、オキソインダニル、ナ フチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、オキソフルオレニル、アントリ ル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、ジオキソジヒドロアント リル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、直接また はメチレン基を介して結合している、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾ リル、イミダゾリル、オキサジアゾ リル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾチアゾ リル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、オキソインドリニル、ジオ キソインドリニル、ベンズオキサゾリル、オキソベンズオキサゾリニル、ベンゾ チアゾリル、オキソベンズチアゾリニル、ベンズイミダゾリル、オキソベンズイ ミダゾリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、 オキソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソジヒドロチアゾ ロピリジル、クロマニル、タロマノニル、ベンゾピラニル、クロモニル、キノリ ル、イソキノリル、オキソジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリル、オキソ テトラヒドロキノリニル、ベンゾジオキサニル、キナゾリニル、アクリジニル、 オキソジヒドロアクリジニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンズオキセピニ ル、ベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロ ジベンゾチエピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンズア ゼピニル、オキソジヒドロジベンズアゼピニル、オクタヒドロジベンズアゼピニ ル、ベンゾシクロヘプタピリジル、オキソベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒド ロジベンゾチアゼピニル であり、 Ｒ¹⁴は水素、メチル、ベンジルまたはフェニルであり、 Ｒ¹⁵は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジルまたはフェニル、 直接またはメチレン基を介して結合している、ナフチル、フリ ル、チエニル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズ オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、クロマニル、キノリル またはテトラヒドロキノリルであり、式 中で、基−ＮＲ¹³Ｒ¹⁵は、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン、モ ルホリン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、インドリン、イソ インドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノリン、 （２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ア ゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン、（５Ｈ）−テトラヒド ロベンゾ［ｂ］オキサゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チアゼピン 、１，２，３，４−テトラヒドロアクリダノン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンズア ゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサゼピンまたは（１１Ｈ ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チアゼピンから選ぶことができる］、 ここで、置換基中の芳香環システムは互いに独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁ −Ｃ₆-アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキル、フェニル、 ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシ、フッ素で全体的にまたは部分的 に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆-アルコキシのシリーズからの１〜３の同一ま たは異なる置換基で置換されていてもよく、ベンジルオキシ、フェノキシ、メル カプト、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシカルボニル 、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルアミ ノまたはジ−（Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル）−アミノを有していてもよく、芳香環また は環システム上の２つの隣接基はメチレンジオキシ架橋を介してさらなる環を形 成していてもよい｝。 ８． 式（Ｉ）の置換基が次の意味を有することを特徴とする請求項１〜７に 記載の化合物の用途： ｛Ｒ¹は水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシであり、 Ｒ²およびＲ³は水素であり、 Ｒ⁴は水素またはヒドロキシであり、 ｋは０であり、 Ａはエチレン、プロピレンまたはブチレンであって、それは 各々ヒドロキシまたは１または２回フッ素で任意に置換されていてもよい、ま たは エテニレンおよび／またはビニレンまたは １，３−ブタジエニレンであり、 ＤはＣ₂−Ｃ₆-アルキレンまたはＣ₂−Ｃ₆-アルケニレンから選ばれ、二重結合 は環Ｅにあってもよく、 Ｅはピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピンまたはモルホリンから選 ばれ、 Ｇはベンジル、フェネチル、フルオレニルメチル、アントリルメチル、ジフェ ニルメチル、フルオレニルまたはジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、 フリルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、ピリジルメチル、ベンゾチ エニルメチル、キノリルメチル、フェニル−チエニルメチル、フェニル−ピリジ ルメチル、ジヒドロジベンズオキセピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、 アセチル、ピバロイル、フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、ジフェニルプ ロピオニル、ナフチルアセチル、ベンゾイル、ナフトイル、アントリルカルボニ ル、オキソフルオレニルカルボニル、オキソジヒドロアントリルカルボニルまた はジオキソジヒドロアントリルカルボニル、 フロイル、ピリジルカルボニル、クロモニルカルボニル、キノリルカルボニル、 ナフチルアミノカルボニル、ジベンジルアミノカルボニル、ベンジルフェニルア ミノカルボニル、ジフェニルアミノカルボニル、インドリニル−１−カルボニル 、ジヒドロジベンズアゼピン−Ｎ−カルボニル、テトラヒドロキノリニル−Ｎ− カルボニ ル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピニル−Ｎ−カルボニル、メタンスルホニル 、フェニルスルホニル、ｐ−トルオルスルホニル、ナフチルスルホニル、キノリ ンスルホニルおよび ジフェニルホスフィノイル から選ばれ、 ここで、芳香環システムは互いに独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆-ア ルキル、トリフルオロメチル、Ｃ₃−Ｃ₈-シクロアルキル、フェニル、ベンジル 、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシ、フッ素で全体的にまたは部分的に置換さ れていてもよいＣ₁−Ｃ₆-アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプ ト、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆-アルコキシカルボニル、ベ ンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルアミノま たはジ−（Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル）−アミノのシリーズからの１〜３の同一または 異なる置換基で置換されていてもよく、環または環システム上の２つの隣接基は メチレンジオキシ架橋を介してさらなる環を形成していてもよい｝。 ９． 以下の化合物の１またはそれ以上及び／又はそれらの医薬的に許容され る酸付加塩が薬剤の製造用に使用されることを特徴とする請求項１〜８の一つに 記載の用途： Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−エチル］−３−（ピリジ ン−３−イル）−プロピオンアミド、 Ｎ−｛２−［１−（２−フェニルエチル）−ピペリジン−４−イル］−エチル ｝−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオ ンアミド、 Ｎ−｛２−［１−（４−フェニルブチル）−ピペリジン−４−イル］−エチル ｝−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド、 Ｎ−｛２−［１−（４−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−ピペリジン−４ −イル］−エチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド、 Ｎ−［２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−エチル］−３− （ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド、 Ｎ−［３−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−プロピル］−３ −（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド、または Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３− （ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド。 １０． 以下の化合物の１またはそれ以上及び／又はそれらの医薬的に許容され る酸付加塩が薬剤の製造用に使用されることを特徴とする請求項１〜８のいずれ か一つに記載の用途： Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３−（ピリジ ン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−｛４−［１−（２−フェニルエチル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル ｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−｛４−［１−（４−ビフェニルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ブチ ル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリ ルアミド、 Ｎ−｛４−［１−（１−ナフチルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル ｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−｛４−［１−（９−アントリルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ブチ ル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−｛４−［１−（シクロヘキシルフェニルメチル）−ピペリジン−４−イル ］−ブチル｝−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、もしくは Ｎ−｛４−［１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ ヘプテン−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−ブチル｝−３−（ピリジン− ３−イル）−アクリルアミド。 １１． 以下の化合物の１またはそれ以上及び／又はそれらの医薬的に許容され る酸付加塩が薬剤の製造用に使用されることを特徴とする請求項１〜８のいずれ か一つに記載の用途： Ｎ−［２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−エチル］−３− （ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−［３−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−プロピル］−３ −（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−［５−［１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ペンチル］−３ −（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−［６−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル） −ヘキシル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、もしくは Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−５− （ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジエン酸アミド。 １２． 以下の化合物の１またはそれ以上及び／又はそれらの医薬的に許容され る酸付加塩が薬剤の製造用に使用されることを特徴とする請求項１〜８の一つに 記載の用途： Ｎ−（４−｛１−［ビス−（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピペリジン −４−イル｝−ブチル）−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−（４−｛１−［ビス−（２−クロロフェニル）−メチル］−ピペリジン− ４−イル｝−ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３− （２−フルオロピリジン−３−イル）−アクリルアミド、もしくは Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３− （６−フルオロピリジン−３−イル）−アクリルアミド。 １３． 以下の化合物の１またはそれ以上が薬剤の製造用に使用されることを特 徴とする請求項１〜８の一つに記載の用途： Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３− （ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、 Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３− （ピリジン−３−イル）−アクリルアミドジヒドロクロライド、もしくは Ｎ−［４−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ブチル］−３− （ピリジン−３−イル）−アクリルアミドメタンスルホネート。 １４． 一般式（Ｉ）の化合物が、細胞増殖抑制剤または免疫抑制剤のようなそ れぞれの適応症用の１またはそれ以上の活性成分と組合わさることを特徴とする 請求項１〜１３のいずれか１つに記載の用途。 １５． 細胞増殖抑制剤または免疫抑制剤と組み合わせて、挙げられた適応症に 適しているさらなる活性成分および適当な担体、アジュバントおよび添加剤と任 意に合わさった、請求項１〜１３中の置換基の定義に相当する式（Ｉ）の化合物 からなることを特徴とする、人または動物用の薬剤における細胞増殖抑制または 免疫調節および／または免疫抑制治療用の薬剤。 １６． 式（Ｉ）の化合物と共に、医薬的に許容される担体およびアジュバント の他に、 シタラビン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリンもしくはメトトレキ セートのような抗代謝物質、 ブスルファン、カルムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファ ミド、ダカルバジン、メルファランもしくはチオテパのようなアルキル化剤、 アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、マイ トマイシンＣ、ミトキサントロン、エトポシド、トポテカンまたはイリノテカン のようなＤＮＡ−介在物質およびトポイソメラーゼ阻害剤、 ビンクリスチン、ナベルビン、タキソールもしくはタキソテルのような紡錘体阻 害剤、 タモキシフェン、フルチアミド、ホルメスタンもしくはゴセレリンのようなホル モン活性剤、 の群または Ｌ−アスパラキナーゼ、ブレオマイシンまたはヒドロキシ尿素のような複雑な作 用モードを有する他の細胞増殖抑制剤の群または、 Ｐ−糖タンパク、ＭＰＲ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、メタロチオ ネインのような活性調節因子の群からの細胞増殖抑制剤の１またはそれ以上と、 任意にこれらの適応症に有効なさらなる薬剤と、 合わさったことからなることを特徴とする、細胞増殖治療のための請求項１５に 記載の薬剤。 １７． 式（Ｉ）の化合物と共に、医薬的に許容される担体およびアジュバント の他に、 シクロスポリンＡ、タクロリムス、ラパマイシンのようなシクロスポリン類、 メトトレキセートおよびアザチオプリンのような抗代謝剤の群およびグルココル チコイド類の群 からの免疫抑制剤の１またはそれ以上と、 任意にこれらの適応症に有効なさらなる薬剤と、 合わさったことからなることを特徴とする免疫抑制治療用の請求項１５に記載の 薬剤。 １８． 薬剤の製造が、婦人科の腫瘍、卵巣癌、精巣腫瘍、前立腺癌、皮膚癌、 腎臓癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、副腎癌、種々の白 血病およびリンパ腫、ホジキンス病、ＣＮＳの腫瘍疾患、柔組織肉腫、骨肉腫、 良性および悪性中皮腫、特に大腸癌、肝臓癌、乳癌、気管支および肺癌、黒肉腫 、急性および慢性白血病および良性乳腫症腫瘍の適応症と併せて腫瘍の治療用に 供される請求項１〜１４の１つに記載の用途。 １９． Ｎ−（４−）ジフェニルメチル−モルホリン−２−イルメチル）−３ −（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド。