JP2000512747A

JP2000512747A - 小容量サンプルの化学分析に用いられる光学式検出装置

Info

Publication number: JP2000512747A
Application number: JP09541605A
Authority: JP
Inventors: ブルーノ，アルフレド・エミリオ; バーナード，スティーブン・マーク; エーラト，マルクス; フェルケル，ラインハルト; ニュスボーム，フィリップ; ヘルツィヒ，ハンス・ペーター
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1996-05-28
Filing date: 1997-05-27
Publication date: 2000-09-26
Also published as: US6084683A; DE69709921T2; AU3092597A; DE69709921D1; EP0901620B1; EP0901620A1; WO1997045718A1

Abstract

(57)【要約】本発明に係る小容量サンプルの化学分析に用いられる光学式検出装置は、誘導光を出す光源（２１）と、サンプル用の測定室（７）と、測定室（７）内のサンプルから出た光を受ける光電子検出素子（２２）と、誘導光又はサンプルからの光に対する光伝導手段とを備えている。上記装置において、複数の略平面状の薄層部材（２〜７）がサンドイッチ構造で配置されるとともに、上記部材（２〜７）は、光源（２１）、測定室（７）、光電子検出素子（２２）及び上記光伝導手段を有する。

Description

【発明の詳細な説明】小容量サンプルの化学分析に用いられる光学式検出装置本発明は、小容量サンプルの化学分析に用いられる光学式検出装置に関する。サンプルの定性及び定量化学分析に用いられる測定装置は、多くが専門家に知られている。特に小容量サンプルの分析には、今日では例えば電気泳動やクロマトグラフィに基づく技術や、予め分離せずにサンプルを光学的に検査する技術が使用されている。どちらの場合も、特定すべき物質の検出は、ほとんどの場合光学的方法によって行われ、それ故、新たな光学式検出装置の開発は、分析の分野での装置改良において極めて重要な役割を果たしている。いわゆる免疫学的検定法の範囲内でさえ、生物学的に活性のある物質の検出は、多くの場合光学的手法によって行われる。光学式検出装置には、とりわけ吸収及び蛍光測定装置が含まれる。一般的に種類によって違いはあるが、検出装置は、誘導光を出す光源と、サンプル用の測定室と、測定室内のサンプルから出た光を受ける光電子検出素子と、一方で光源からの誘導光を測定室に導き、他方で測定室内のサンプルから出た光を光電子検出素子に戻す光伝導手段とを有する。蛍光測定装置の場合、公知のプロセスは、例えば、センサ層（例えば、化学的又は生物化学的認識素子を含み基板に圧着させた膜）にサンプルを接触させることである。化学（又は生物化学）的認識素子として、特定すべき物質の親和材が膜上又は膜内に固定されており、例えば、抗原・抗体反応により上記親和材が上記物質と結合する。センサ層は、サンプルに含まれる特定すべき物質に対して認識素子などを介して選択的に反応すると、誘導光によって蛍光する。サンプルがセンサ層と接触すると、上記物質とセンサ層（すなわち認識素子）が相互作用して、蛍光に関して例えば強度が変化し、その変化が光電子検出素子によって記録され、測定値として登録される。新しい検出装置の開発における主要な目的は、使用されるサンプル量をできるだけ小さくするために、分析の速度をさらに上げるとともに装置をさらに小型化することである。しかしながら、それと同時に、測定装置の感度が少なくとも保たれなくてはならない。加えて、種々の物質に関してできるだけ素早くサンプルを質的及び量的に検査することが多くの場合必要である。例えば、病院や研究室での一般的な血液検査において、例えば、二酸化炭素や酸素などの所謂血液ガスの分圧、Ｈ⁺（ｐＨ値）、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃａ²⁺、Ｃｌ^-等の電解質の濃度、又はその代謝産物である乳酸塩、ブドウ糖、クレアチニン等の濃度など異なる物質に関してサンプル（すなわち血液）を検査する必要がある。農業技術においても、複数の物質に関してサンプル検査を行うことが多い。小容量サンプルを検査するための光学式検出装置が欧州特許Ａ−０６１６２１１で開示されている。この特許の基本の考えは、光源と光電子検出素子の間の光学遷移の数を最小にすることである[ここで、遷移は、異なる光学濃度の領域間の光学経路(光路)における遷移を意味する。]。これは、光源から出た誘導光が、勾配のある屈折率を有するレンズ（例えばＧＲＩＮレンズ）を備えた特別な光伝導体によって、物質を有する毛管に導かれ、次に、毛管内のサンプルから出た光が、別の光伝導体によって、光電子検出素子に導かれることによって行われる。個々の光学素子間の全ての遷移領域において、屈折率整合媒体があって、この整合媒体の屈折率は、毛管壁の屈折率に基本的に整合する。加えて、この整合媒体により、個々の光学素子が機械的に安定して連結する。「ピグテーリング」と呼ばれるこの考えは、誘導光とサンプルからの光とが、毛管内部を別にして、ほぼ一定の光学濃度で媒体内を通過するという利点を有する。したがって、散乱光による悪影響が減少する。機械的に安定した構成は、振動によって光学経路が乱されない利点を有する。そうした検出装置は非常に有利であることがわかっているが、それらが十分に適さない分野もいくつかある。例えば、検出装置が１つのサンプルに対し複数の物質に関して検査を行うものであれば、個々の測定装置用に実質的に分かれた複数の光学経路を得るためには、一般的に複数の光源の他にも、誘導光用の伝導体とサンプル用の光伝導体（それぞれＧＲＩＮレンズ、光学式光波伝導体又は類似の光学素子を有する。）が複数必要となる。最適に機能するためには、光源、光伝導体、光ファイバ、光電子検出素子などの個々の素子を、極めて正確に互いに相対的に調整する必要がある。各素子は、隣接する素子に対して個々に非常に注意深く配置させなければならず、続いて屈折率整合媒体との連結によって固定させなければならない。したがって、光学系の準備だけで比較的多くの作業が伴う。その上、できる限り効果的なサンプル照射を得るためと、光電子検出素子と接触するサンプルからの光の強度を最適化するためには、誘導光伝導体とサンプル用の光伝導体は、その寸法が極めて正確なものであって、毛管上に正確に配置・固定されなければならない。また、光伝導体としてよく使用されるＧＲＩＮレンズは、他の光学素子と比較して値段が高く、寸法と配置を正確にこれらのレンズを光学経路上に組み入れるには、ある程度の経験と時間が必要である。通常、この作業は手によって行われなければならない。研究目的のために利用する場合は時間と費用は最重要課題でないとしても、研究以外の目的で使用する場合は、これらの検出装置を効率良く大量生産する点から、こうした支出は無視できないものである。特定すべき物質の数が増えると、各光学経路に対しそれを形成する素子を個々に調整する必要があるので、生産にかかる費用も増加する。また、測定すべき物質の数が増えると、それに伴って光学素子も増えるので、検出装置も大きくなる。例えばＧＲＩＮレンズは、物理的な理由によりある大きさを有する必要があるので、装置の小型化の限度が制限される。したがって、本発明の目的は、小容量サンプルの化学分析に用いられる光学式検出装置であって、特に１つのサンプルを複数の物質に関して検査できるものを提供することである。装置は、組立てが非常に簡単で、複雑な配置・調整作業を必要としない。また、装置は、安価に且つ効率良く大量生産できるとともに、再現性が非常に良い。さらに、装置は、吸収測定や蛍光測定などの種々の光学測定に適している。加えて、装置は、扱い易いコンパクトな大きさで生産することが可能で、最新の研究以外の幅広い分野にわたって利用できる。また、分析時間の短縮とサンプル消費の削減に対する要求がますます増えていることに応えるために、簡単な方法で検出装置を小型化することができる。例えば、装置を使用する際、容量が２、３μｌのサンプルを、複数の物質の質及び量に関して、信頼性を持ってできる限り正確に検査することができる。上述した問題を解決するために、小容量サンプルの化学分析に用いられる光学式検出装置は、独立クレームに記載した特徴を有する。本発明は、中に光源、測定室、光電子検出素子及び光伝導体を有する複数の略平面状の薄層部材をサンドイッチ構造に配置することを提案する。光源及び光電子検出素子は複数個設けてあるので、本発明にかかる検出装置は、複数の物質に関してほぼ同時にサンプルを検査することができるように、実質的に独立した複数の測定装置を有する。「独立した複数の測定装置」という言葉は、測定のための光学経路が光学的にほぼ分かれて複数個あるということを意味する。これらの独立した測定装置を、例えばフィールド（アレイ）状に配置してもよい。複数の薄層部材によるサンドイッチ構造によって、本発明に係る検出装置は、非常に簡単に、すなわち、単に上記部材を積み重ねることによって構成できる。複雑な調整・配置作業はここでは必要でない。これは、ある部材を、他の部材を実質的には動かさずに必要に応じて個別に交換できるという利点を有する。少なくとも以下の部材を有するのが好適である。すなわち、１つの平面上に配置した複数の光源を有する１つの部材、１つの平面上に配置した光電子検出素子、１つの平面上に配置した複数の光伝導体を有する１つの部材、サンプルの測定室を有する１つの部材、特にダクト状の光導波路を有する少なくとも１つの部材である。これらの部材を単に積み重ねることにより、本発明に係る検出装置の実施例の１つが構成される。この検出装置は独立した複数の測定装置を有し、各測定装置ごとに、光源の１つ、光電子検出素子の１つ、光学素子の少なくとも１つ、複数の光導波路から形成され且つ測定室に誘導光を導くことのできる１つの入射光路、及び複数の光導波路から形成され且つ測定室内のサンプルから出た光を光電子検出素子に導く１つの出射光路が設けてある。これらの独立した測定装置を設けることによって、測定室内のサンプルを複数の物質に関してほぼ同時に検査することができる。サンドイッチ構造の特に有利な点は、全ての測定装置が１つの操作、すなわち個々の部材を積み重ねることで調整できることである。測定装置の各部材を特定の操作で調整する必要はもはやない。誘導光やサンプルからの光のビームを導くための光学素子は、マイクロレンズ等のマイクロ光学素子であるのが好適である。これらの光学素子のいくつかは、１つの平面上に例えばマトリックス状に配置するのが有利である。その理由は、そうしたマイクロレンズの配列を、本質的に公知の複製技術によって安価で非常に簡単な方法で、且つマイクロレンズの光学特性を極めて高度に再現できる大量生産の形で作り出すことができるからである。加えて、マイクロ光学素子の使用は、本発明に係る検出装置の小型化にとって有利である。個別に交換可能な部材を複数有するサンドイッチ構造によって、本発明に係る検出装置は、非常に柔軟に設計できるとともに、多くの異なる分野に適用できる。本発明に係る検出装置は、吸収測定などの出射光測定、及び蛍光測定などの入射光測定の両方用に設計してもよい。本発明に係る検出装置の別の有利な作用及び変形例は、従属クレームからわかる。以下、実施例及び図面を用いて本発明をさらに詳しく説明する。概略図（縮尺は示されない）において、図１は、本発明に係る検出装置の第１の実施例における複断面斜視図である。図２は、第１の実施例において図１のII-II線に沿った断面図である。図３は、第１の実施例の部材の平面図である。図４は、第１の実施例の変形例において図２と同様の断面図である。図５は、第１の実施例の別の変形例の断面図である。図６は、図５の変形例における測定室の斜視図（キャリア省略、正面は断面図）である。図７は、本発明に係る検出装置の第２の実施例の断面図である。図面を用いた以下の実施例の説明において、同一の部分又は同等の機能を有する部分に対しては同一の符号が与えられる。小容量サンプルの化学分析に用いられる本発明の光学式検出装置は、一般的に、誘導光を出す光源２１（図１）と、サンプル用の測定室７と、測定室７内のサンプルから出た光を受ける光電子検出素子２２と、誘導光又はサンプルから出た光に対する光伝導手段とを有する。本発明に係る検出装置は、複数のほぼ平面状の薄層部材がサンドイッチ構造に配置することに特徴がある。これらの部材は、光源２１、測定室７、光電子検出素子２２及び光伝導手段を有する。以下の「部材」は、基本的に平面状であって（すなわち曲がっていない）検出装置の薄層構造の要素を意味する。部材の１つがその１つの平面上に全ての光源２１を有するのが好適である。また、部材の１つがその１つの平面上に全ての光電子検出素子２２を有するのが好適である。以下でさらに明らかにされるように、これらの手段を取るによって非常に簡単な調整が可能である。図１は、本発明に係る検出装置の第１の実施例における複断面斜視図である。これ全体を符号１で表す。２つの交線は互いに直交している。図２は、同一実施例の断面図を表す。図２のもとになった交線は、図１の２つの交線の１つとほぼ一致しており、点線II-IIとして描かれている。図１の２つの交線のもう１つは、図２の図面に対して垂直に且つ図示された実施例の略中央に伸びており、図２で矢印Ｉによって表わされている。図１又は図２に示された実施例は、入射光測定用に設計されている。すなわち、光源２１と光電子検出素子２２が測定室７に対し同じ側にある。この実施例は、特に蛍光測定用に設計されている。第１の実施例は、以下の部材を下に与えられた順番でサンドイッチ構造に配置したものである。２で表わされる部材は、光源２１と光電子検出素子２２の両方を有する。このように、ここでは、光源２１と光電子検出素子２２が同一部材２内に入っている。加えて、光源２１及び全ての光電子検出素子２２は、１つの平面上に配置されている。上記部材２には光導波路３１を備えた部材３が取り付けられている。これらの通路はダクト状に形成されている。その次には、レンズなど光を導くための光学素子４１、４２を有する部材４が取り付けられている。光学素子４１、４２は、１つの平面上に配置されている。これをもっと簡単に理解するために、上記部材４が図３において平面図として示されている。部材４の次には、上と同じように１つの平面上に配置された光フィルタ５１、５２を有する部材５がくる。その次には部材６がくる。これは、ダクト状に形成された光導波路６１を有する。最後に、測定室７が設けてあるが、本実施例では特定の部材を形成している。測定室７は、サンプル容器７３、センサ層７２、及びガラスやプラスチック等でできたキャリア７１を有する。センサ層７２は、キャリア７１に近接して配置され、例えば厚さ約１５μｍ以下の層状である。キャリア７１は、センサ層７２とともにサンプル容器７３のインターフェイスを基本的に形成し、センサ層７２が容器７３の内面に対向し、サンプルがセンサ層７２と接触できるようになっている。サンプルは、静止していてもよいし、容器７３内を流れていてもよい。後者の場合、容器７３にはもちろん入口及び出口が設けられるが、ともに図示しない。２で表わされる部材は、さらに図１及び図２に記号的に示される制御・評価装置２９を有する。もちろん、制御・評価装置２９に特定の部材を設けてもよい。部材２〜７には、組立て操作の際に隣の部材同士を連結させるための連結手段８０がそれぞれ設けてある。これらの連結手段８０を凹部及び凸部によるプラグ接続として形成してもよい。このようにして、部材２〜７を互いに単に積み重ねることで、それらの部材は、一方で機械的に安定した連結部を形成し、他方で互いに相対的に調整することができる。各部材で調整できることで検出装置を組立てる際の費用をかなり減らすことができる。図１又は図２に明らかに示されているように、部材２〜７及びそれらに含まれる部分は、互いに相対的に配置され、複数の独立した入射光測定装置を形成する。各測定装置は、光源２１の少なくとも１つと、光フィルタ５１の１つと、光学素子４１の１つと、光導波路３１、６１により形成され且つ誘導光を測定室７に導く入射光路と、光電子検出素子２２の１つと、光導波路３２、６２から形成され且つ測定室７内のサンプルから出た光を光電子検出素子２２に導く出射光路とを有する。第１の実施例において、部材３内の通路３１は、各通路３１が光源２１の１つを光学素子４１の１つと結合させるように配置されている。部材３に同様に含まれる通路３２は、各通路３２が光学素子４２の1つを光電子検出素子２２の１つと結合させるように配置されている。部材６内の通路６１は、各通路６１が光フィルタ５１の１つを測定室７と結合させるように配置されている。部材６は、各通路６２が光フィルタ５２、５３の１つを測定室７と結合させるように通路６２内に配置されている。このようにして、通路３１の１つは、通路６１の１つとともに、入射光路を形成し、通路３２の１つは、通路６２の１つとともに、出射光路を形成する。したがって、第１の実施例では、光伝導手段は、通路３１、３２、６１、６２、及び光学素子４１、４２から構成される。図２の断面図において、第１の実施例に係る独立した入射光測定装置の１つがほぼ完全に示されている。光源２１は誘導光を出し、この光は、通路３１及び６１で形成された入射光路を通り、光学素子４１及び光フィルタ５１を通過し、最後にセンサ層７２の領域に接触する。本実施例では、図２に示されるように、各入射光測定装置には、２つの光電子検出素子２２と、それぞれ通路６２の１つ及び通路３２の１つで形成された２つの出射光路とがある。これらの２つの出射光路は、それぞれ、光電子検出素子２２の１つと測定室７との間の光学結合を形成する。光フィルタ５２、５３の１つと光学素子４２の１つが測定室７と光電子検出素子２２の間の２つの光学経路内に設けてある。２つの出射光路は、入射光路に対してある傾斜角で配置されているとともに、入射光路と結合し、これにより、３つの光導波路全てが、測定室の領域に配置されるとともに誘導光に対する出射領域とサンプルからの光に対する入射領域を形成する共通の端部を有する。入射光路及び出射光路は、シールドの機能も有しており、誘導光及びサンプル４からの光のビームを制限するとともに、個々の入射光測定装置の間の光学的乱れを防止する。もちろん、各入射光測定装置に対して出射光路を１つだけ（それ故、光電子検出素子２２も１つのみ）設けた変形例も可能である。この出射光路は、上と同様に入射光路に対して傾斜して配置されるとともに、入射光路と結合し、これにより、２つの光導波路が、測定室の領域に配置されるとともに誘導光に対する出射領域とサンプルからの光に対する入射領域を形成する共通の端部を有するのが好適である。図１及び図２に示すように、第１の実施例は６つの独立した入射光測定装置を有し、各測定装置は、光源２１の１つと、入射光路の１つと、光電子検出素子２２の２つと、出射光路の２つとを備えてある。入射光測定装置の数（６つ）は１つの例であると理解される。入射光測定装置の数が６つより大きい変形例も小さい変形例も可能である。次に、第１の実施例の機能の仕方に関して、蛍光を測定する場合の具体例を用いて説明する。この例では、サンプル（例えば血液）を６つの物質に関して検査する。サンプルは、センサ層７２と接触できるようにサンプル容器７３内に配置されている。誘導光はセンサ層７２内で蛍光を発し、そこで、蛍光ビームがサンプルからの光として検出される。サンプルに含まれ且つセンサ層７２と反応性のある特定の物質がセンサ層７２と接触すると、サンプルからの光に変化（例えばその強度）が見られ、この変化が光電子検出素子２２によって記録される。選択的な感度を有するとともに特定の物質との接触により自身の蛍光ビームを変化させるこうしたセンサ層は、従来から知られているので、これ以上の説明は行わない。ここで説明した第１の実施例では、センサ層は、入射光測定装置の数に対応して、６つのゾーンからなり、各ゾーンは、異なる物質と反応性がある。６つの入射光測定装置（図２参照）のそれぞれにおいて、光源２１が誘導光を出す。この光は、レンズ等の光学素子４１によってほぼ平行な光束に変換され、光フィルタ５１を通過する。この光フィルタ５１によって誘導光の波長の範囲が制限される。誘導光は、通路６１で形成された入射光路部分とキャリヤ７１を通過してセンサ層７２のゾーンの１つに到達し、そこで蛍光する。センサ層から出た蛍光のビームは、サンプルからの光のように、通路６２で形成された出射光路部分を通って光フィルタ５２及び５３に到達する。２つの光フィルタの１つ（例えば５２で表わされるフィルタ）は、サンプルからの光を実質的に透過するが、散乱光として通路６２に到達できる誘導光を透過しないように形成されている。２つの光フィルタのもう１つ（例えば５３で表わされるフィルタ）は、誘導光を実質的に透過するが、サンプルからの光を透過しないように形成されている。フィルタ５２又は５３を通過した光は、レンズ等の光学素子４２によって光電子検出素子２２上に収束するとともに、これらの検出素子によって電気信号に変換され、他の変換や評価を行えるようになる。２つの光フィルタ５２、５３の透過性が異なるために、光電子検出素子２２の１つは、サンプルからの光のみを記録し、もう１つは、測定室の領域で散乱し出射光路に到着する誘導光のみを記録する。２つの出射光路すなわち２つの光電子検出素子２２を用いたこの変形例は、誘導光の変化（例えば強度変化）が検出できるという利点がある。このように、物質とセンサ層との興味深い相互作用によって引き起こされるのでなく、例えば誘導光の強度変動によって引き起こされるサンプルからの光の変化は、物質によって引き起こされるサンプルからの光の変化とは区別できる。２つの光電子検出素子２２によって記録された信号（そのうちの１つは誘導光を表す。）を比較することにより、測定の精度を制御することができる。図１に示すように、６つの入射光測定装置によって、空間的に実質的に分けられた領域において測定室が誘導光と接触する。センサ層７２の各ゾーンは、入射光測定装置によってセンサ層７２が誘導光と異なるゾーンで接触するように配置されている。したがって、各物質に対し異なる入射光測定装置によりサンプルを検査することができる。その結果、サンプルを複数の物質に関して同時に検査することができる。サンプルを連続的に検査するのと比較して、この方法は、時間を大幅に節約でき、その上、必要なサンプル量をかなり節約することができる。各入射光測定装置に属する光源２１、光電子検出素子２２、光学素子４１、４２及び光フィルタ５１、５２、５３をそれぞれ１つの平面上に配置するとともに、通路３１、３２、６１、６２をそれぞれ部材の１つに設けるのが特に有利である。このようにすると、全ての入射光測定装置を１つの作業、すなわち薄層部材２〜７を組立てることによって非常に簡単に調整することが可能である。したがって、個々の部材をそれぞれ複雑な方法で配置したり調整する必要はもはやない。このことは、時間を大幅に節約することができるとともに、本発明に係る検出装置の組立て及び取り扱いがかなり簡単になることを意味する。さらに、部材２〜７のサンドイッチ構造と、各部材内に個々の素子を配置することによって、検出装置を極めてコンパクトで容積の小さなものに変えることができる。異なる入射光測定装置に属する光学素子４１、４２等の個々の素子を１つの平面上に配置することは、調整が簡単になること以外に、個々の部材を効率的に大量生産できる利点を有する。これに関する詳細な説明を、光学素子４１、４２を備えた部材４を用いて以下に行う。さらに容易にこのことを理解するために、第１の実施例の部材４が図３において平面図として示されている。部材４は、６×３のマトリックス状に配置した全部で１８個の光学素子４１、４２を有し、６列のそれぞれには、外側に光学素子４２、中央に光学素子４１が配置されている。各列は、異なる入射光測定装置に属している。すでに述べたように、第１の実施例において、光学素子４１、４２は、例えばレンズであって、中央部分に配置した光学素子４１は、誘導光を平行な光束に変換し、２つの外側部分に配置した光学素子４２は、測定室７から出た光を光電子検出素子２２上に収束させる。このように、光伝導体として作用する第１実施例の全ての光学素子４１、４２は、フィールド状に１つの平面上に配置されている。特に好適な変形例では、光学素子４１、４２は、マイクロレンズ等のマイクロ光学素子である。マイクロレンズは、直径が最大で２ｍｍのレンズを指す。そうしたフィールド状のマイクロレンズは、効率よく大量に非常に安価に生産できるとともに、再現性も非常に良い。生産は、公知の複製技術などによって行われる。そのためには、まず第１に、マイクロ光学素子の所望の配列にしたがってマスターを生産する。これは１つのピースであって、複製の基になる。そうしたマスターは、マイクロ光学素子や半導体の製造で用いられる一般的な技術（例えば、抵抗技術、リソグラフィ、マスキング技術、コーティング、エッチング、ダイアモンドターニング、研磨技術）によって生産される。このマスターからダイス型などを作り、マイクロ光学素子又はフィールド状のマイクロ光学素子を公知の複製技術（例えばＣＤ技術、スタンピング工程、鋳造工程、圧接技術）によって製造する。マイクロ光学素子に用いられる材料は、ポリメチルメタクリル樹脂（ＰＭＭＡ）、ポリカーボネート、エポキシ樹脂などである。ＧＲＩＮレンズ、光ファイバなどの他の光伝導用光学素子と比較して、フィールド状のマイクロレンズは、生産にかかる費用はかなり安い。加えて、マイクロレンズを１つのフィールド内に平面配置することで、全てのレンズを１つの作業により調整し、各光学素子を個々に配置したり調整したりする必要がないので、時間が大幅に節約できる。その上、マイクロ光学素子の使用は、小型化の観点から非常に有利である。かなり寸法が小さくても、マイクロ光学素子は、ＧＲＩＮレンズや他の類似の光学素子と基本的に同等な光学機能を実行できるとともに、検出装置をさらに小型化することを可能にしている。例えば、公知の最新技術を用いて直径が２、３μｍのマイクロレンズが生産できる。もちろん、本発明に係る検出装置において、マイクロレンズ以外の他のマイクロ光学素子を使用してもよい。これらのマイクロ光学素子は、何に適用するかに応じて異なる光学機能を有する。そのうちのいくつかに関しては後述するが、全部を挙げると、コリメーション、焦点調整、光束全体の偏向、光束の分割、光束の形成、光の分散、結像である。マイクロ光学素子を屈折性、回折性又はハイブリッドのマイクロ光学素子として形成してもよい。屈折性を有する素子の光学機能は、その表面によってほとんど決まる。これらの屈折素子は、幾何光学の原理、すなわちそれらの特性が光学遷移（光学濃度が異なる領域間の遷移）上の光線の屈折、回折、反射によって決定され、波長には実質的に無関係であるという原理を用いて形成される。回折性を有する素子は、一般的に平面状であり、屈折率の変調などによって入射光波に影響を与えるゾーンを有する。異なるゾーンから出た光は、干渉するとともに、所望の光波先端部を形成する。回折素子の光学特性は、波長に強く依存する。屈折素子の利点（すなわち分散が最小）と回折素子の利点（すなわち複数の機能）を利用するために、屈折素子と回折素子を混ぜ合わせたハイブリッドのマイクロ光学素子を使用するのが有利である。さらに、マイクロ光学素子を部材４に対する連結手段として使用することもできる。この目的のために、図３には示さない別のマイクロ光学素子を部材４の周辺などに設けてもよい。これらは、組立て作業中は光学機能を持たないが、隣接する部材に対する部材４の調整を行う。マイクロ光学素子を着色して光フィルタの機能を同時に持たせることも可能である。上述したのと同様の方法によって、部材５内の光フィルタ５１、５２、５３をマイクロ光フィルタとして形成してもよい。図４は、本発明に係る光学式検出装置の第１実施例の変形例について図２と同様の断面図を示している。機械的な構成は、図２に示したものとほぼ同じである。図４に示した変形例において、各入射光測定装置に光源２１が２つと光電子検出素子２２が１つだけ設けてある点が根本的に異なる。通路３１、３２、６１、６２の配置は、図２に示したものとほぼ同じである。それらの機能のみが異なる。図２の２つの出射光路は、今度は入射光路として機能し（図４）、図２の入射光路は、本変形例（図４）において出射光路として機能する。したがって、本変形例では、図４に示されるように、各入射光測定装置には、２つの光源２１、それぞれ通路３１の１つと通路６１の１つで形成された２つの入射光路が備わっている。これら２つの入射光路は、それぞれ光源２１の１つと測定室７の間の光学結合を形成する。光源２１と測定室７の間の２つの光学経路には、誘導光の波長範囲を制限する光フィルタ５１の１つと、光学素子４１の１つが設けてある。測定室７内のサンプルから出た光は、通路６２、３２で形成された出射光路を通るとともに、サンプルからの光の波長範囲を制限する光フィルタ５２と、光学素子４２を通過し、最終的に光電子検出素子２２に接触する。２つの入射光路は、出射光路に対して傾斜して配置されるとともに、出射光路と結合し、これにより、３つの光導波路全てが、測定室の領域に配置されるとともに誘導光に対する出射領域とサンプルからの光に対する入射領域を形成する共通の端部を有する。その結果、各入射光測定装置において２つの光源２１が利用でき、これらの光源は、入射光路の配置によって測定室７の同じ領域に誘導光を接触させるようになっている。このようにして、同一の入射光測定装置に属する２つの光源２１は、同じ波長の光を出したり異なる波長の光を出すことができる。同じ波長の場合は、入射光測定装置の１つによって測定室と接触させる光の全体の強度が増す利点を有し、異なる波長の場合は、異なる波長又は異なる波長範囲の光をセンサ層７２に接触させることによって、散乱光などによって引き起こされる乱れが減少し、測定の精度が上がる利点を有する。２つの光源２１によって誘導光を測定室７に接触させるのは、同時であってもよいし、別々の時間であってもよい。図５は、本発明に係る光学式検出装置の第１の実施例の別の変形例の別の断面を示す。見やすくするためと、図面を理解するのにこの図で十分であることから、図５には部材６と７のみを示した。この変形例では、全部で１８個の入射光測定装置があり、これらは、各列に３つの６列に配置されるとともに、フィールド（アレイ）を形成している。上で行った説明は、これらの入射光測定装置にも適用される。各入射光測定装置には、光フィルタ５１、５２、５３及び光学素子４１、４２が備わっていると理解される。したがって、この変形例では、部材４は全部合わせて５４個の光学素子を有し、これらは全て１つの平面上に配置されている。同様に、部材５は、全部で５４個の光学素子５１、５２、５３を有する。図５では、光源２１及び光電子検出素子２２は、記号で示されているだけである。サンプル容器７３は、仕切り７４によって３つのサンプル室７５に分けられている。更なる理解のために、図６は、図５に示した変形例における測定室７の斜視図（キャリア７１を除く）であり、正面は断面図で示されている。Ｍで示された円は、１８個の入射光測定装置からの誘導光によって接触する測定室７の空間的に分けられた領域を記号的に表わしている。このように、各円Ｍは、測定室における光の入射領域又は出射領域の１つの位置を示している。誘導光により接触する領域が２次元的に６×３のマトリックス状に配置されているのがはつきりわかる。この変形例では、センサ層７２は、異なる物質に対し反応性のある６つのゾーン７２１〜７２６を有する。図６に示されるように、これら６つのゾーン７２１〜７２６のそれぞれには隣り合う３つの接触領域があり、その結果、各ゾーン７２１〜７２６に対し、実質的に独立した３つの測定装置が利用できる。１８個の入射光測定装置を有するこの変形例は、キャリブレーション測定が実際の分析と同時に実行でき、その結果、分析の精度が向上し検出装置の事前のキャリブレーションが不要になるという利点を有する。この目的のために２つの液体が用いられ、各液体は、濃度既知の検出すべき物質（本実施例では６つ）を含んでいる。液体の１つは、例えば問題となる測定範囲の最小値に対応する濃度の物質を含み、もう１つの液体は、問題となる測定範囲の最大値に対応する濃度の物質を含む。液体の１つは、例えば２つの外側のサンプル室の１つに配置され、う１つの液体は、別の外側のサンプル室に配置されている。濃度が未知の物質を含んだ分析用サンプルは、中央のサンプル室に配置されている。蛍光測定から、又は蛍光の変化から、各ゾーン７２１〜７２６に対して３つの測定値が決まり、その２つは各物質の既知の濃度から生じるもので、１つはサンプル内の未知の濃度からのものである。このようにして、各測定とともにキャリブレーションが各ゾーン７２１〜７２６においてなされ、その結果、極めて精度の高い分析が実現される。その上、分析と同時に行われるキャリブレーションのおかげで、センサ層での劣化の影響が非常に簡単に検出できる。もちろん、図５に示した変形例において、各入射光測定装置を図２に示した実施例のように形成してもよい。図５及び図６に示した変形例において、入射光測定装置の数を１８個にして、各列に３つで６列に配置したのは、１つの例として理解される。適用例に応じて、他の配置や他の数も可能である。図７は、本発明に係る光学式検出装置の第２の実施例の断面図を示す。これは、出射光を測定するために設計されている。すなわち、測定室７を有する部材は、光源２１を有する部材と光電子検出素子２２を有する部材との間に配置されている。この第２の実施例は、例えば吸収測定に適している。第２の実施例は、部材２ａ、３ａ、４ａ、６ａ、７、６ｂ、４ｂ、３ｂ、２ｂを以下に与えられた順番でサンドイッチ構造状に配置したものである。２ａで表わされた部材は、１つの平面上に配置された光源２１を有する。これに光導波路３１ａを有する部材３ａが続く。これらの通路はダクト状に形成されている。その次には、誘導光を導くためのレンズ等の光学素子４１を有する部材４ａがくる。光学素子４１は、１つの平面上に配置されている。その次の部材６ａは、ダクト状に形成された光導波路６１ａを有する。これに、本実施例において測定室７を形成した部材７が続く。これはカバープレート７１ａとサンプル容器７３を有し、カバープレート７１ａが容器７３を覆い、その結果、これら２つがサンプル用に実質的に密閉したサンプル室７５ａを形成している。サンプルは、サンプル室７５ａ内で静止していてもよいし流れていてもよい。後者の場合、もちろんサンプル容器７３にさらに入口と出口が設けてあるが、これらは図示しない。測定室の別の側には、ダクト状に形成された光導波路６２ｂを有する部材６ｂがある。これに、サンプルからの光を導くための光学素子４２を有する部材４ｂが続く。光学素子４２（例えばレンズ）は、部材４ｂの１つの平面上に配置されている。部材４ｂに続き、サンプルからの光を導く通路３２ｂを有する部材３ｂがある。通路３２ｂはダクト状に形成されている。最後に部材２ｂがくる。これは１つの平面上に配置された光電子検出素子２２を有する。本実施例においても、もちろん制御・評価装置を設けてもよく、これらは、例えば部材２ａ又は２ｂあるいは特定の部材に配置されるが図示しない。個々の部材２ａ、３ａ、４ａ、６ａ、７、６ｂ、４ｂ、３ｂ、２ｂは、第１の実施例と同様に連結手段８０を有し、これを介して組立て作業の際に隣り合う部材が連結する。これらの連結手段８０により、個々の部材を、一方で互いに安定して連結できるとともに他方で互いに相対的に調整できる。図７に示すように、個々の部材２ａ、３ａ、４ａ、６ａ、７、６ｂ、４ｂ、３ｂ、２ｂ及びそれらに含まれる部分は、それらが複数の出射光測定装置を形成するように、互いに相対的に配置されている。各出射光測定装置は、光源２１の１つと、光学素子４１の１つと、誘導光を測定室７に導くために通路３１ａ、６１ａで形成された入射光路と、光電子検出素子２２の１つと、測定室７内のサンプルから出た光を光電子検出素子２２に導くために通路３２ｂ、６２ｂで形成された出射光路とを有する。第２の実施例では、部材３ａ内の通路３１ａは、各通路３１ａが光源２１の１つを光学素子４１の１つと結合させるように配置されている。部材６ａ内の通路６１ａは、各通路６１ａが光学素子４１の１つを測定室７と結合させるように配置されている。通路６２ｂは、各通路６２ｂが光学素子４２の１つを測定室７と結合させるように部材６ｂ内に配置されている。部材３ｂ内の通路３２ｂの配置は、各通路３２ｂが光学素子４２ｂの１つを光電子検出素子２２の１つと結合させるようになっている。このようにして、通路３１ａの１つは、通路６１ａの１つと合わせて入射光路を形成し、通路３２ｂの１つは、通路６２ｂの１つと合わせて出射光路を形成している。このように、第２の実施例では、光伝導手段は、通路３１ａ、３２ｂ、６１ａ、６２ｂ及び光学素子４１、４２からなる。図７に示した第２の実施例では、５つの出射光測定装置がある。各測定装置において、光源２１は誘導光を出し、この光は、通路３１ａ、６１ａで形成された入射光路を通過し、光学素子４１を通って、最後に測定室７の領域に接触する。測定室内のサンプルから出た光は、出射光路を通過し、光学素子４２を通って、光電子検出素子２２に接触し、さらなる処理及び評価が行えるように光電子検出素子２２によって電気信号に変換される。入射光路及び出射光路には、誘導光及びサンプルからの光ビームを制限し且つ個々の出射光測定装置の間の乱れを防止するスクリーン機能が引き継がれている。光学素子４１は、例えばレンズであり、それぞれが光源から出た誘導光を平行の光束に変換する。入射光路は、該入射光路から出た誘導光が測定室７と略垂直に接触し、その結果、個々の出射光測定装置の間の乱れを抑えるように配置されているのが好ましい。同じ光学経路内の光学素子４２は、例えばレンズであり、それぞれがサンプルからの光を光電子検出素子２２の１つの上に収束させる。個々の出射光測定装置は、図７に示されるように、実質的に空間的に別れた領域で測定室７に接触するのが最も好適である。したがって、個々の光源２１は、例えば異なる波長あるいは異なる波長範囲の誘導光を出すことができる。これにより、１つの測定操作によって異なる波長範囲で同時に吸収測定を実行することが可能である。第２の実施例での出射光測定装置の数は、１つの例であると理解される。もちろん、出射光測定装置の数が５つより多い変形例や少ない変形例が可能である。出射光測定装置は、２次元すなわち第１の実施例で述べたのと同じようにフィールド状に配置されてもよい（例えば図６参照）。もちろん、第２の実施例において、光フィルタを有する部材があってもよい。各出射光測定装置に例えば上述したように参照信号を発生する光電子検出素子２２を２つ以上設けることも可能である。第１の実施例又はその変形例に関して上で述べた説明は、第２の実施例にも首尾よく適用される。特に、第２の実施例において、光学素子４１、４２は、マイクロ光学素子（例えばマイクロレンズ）であるとともに、それぞれが１つの平面上に配置されているのが最も好適である。入射光測定装置及び出射光測定装置の両方を有する本発明に係る光学式検出装置の変形例も可能である。さらに、測定装置の形状を、出射光測定と入射光測定が１つの測定装置内で行われるようなものしてもよい。もちろん、光学素子を有する部材を加えるなど、別の部材を装置に備えてもよい。本発明に係る光学式検出装置の光源２１は、発光ダイオード（ＬＥＤ）であるのが好適である。ＬＥＤは、安定した電源を備え、光強度の点でレーザや他の従来の光源よりもかなり安定しているので好ましい。ＬＥＤは強度の変動がほとんどなく、測定精度に関して都合がよい。小容量サンプルの化学分析に用いられる本発明に係る光学式検出装置は、特に複数の略平面状の薄層部材を有するそのサンドイッチ構造に特徴がある。この構造によって、装置の組立て、調整及び取扱いが非常に簡単にできる。実質的に独立した個々の測定装置によって、複数の物質に対する分析が同時に行える。光学素子、光源、光フィルタ、光電子検出素子等の個々の素子の平面的な配置を１つの平面で行うのは特に都合がよい。このように、個々の測定装置を１度だけの作業で同時に調整することができる。個々の部材の複雑な位置決めと調整はもはや不要である。異なる測定装置に属する個々の要素を、各部材において平面的に配置することによって、装置は極めてコンパクトで強固な形状を保ち、これにより、装置を最新の研究以外においても使用することが可能である。その上、個々の部材をモジュール方式で単に積み重ねるサンドイッチの概念は柔軟性に極めて富んでおり、その結果、本発明に係る装置が医学、農学、環境技術、監視処理など非常に多くの分野で使用できる。特に、本発明に係る光学式検出装置は免疫学的検定法に対しても適している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者エーラト，マルクススイス、ツェーハー―4312マクデン、イム・ブリューエル６番 (72)発明者フェルケル，ラインハルトスイス、ツェーハー―2000ヌシャテル、リュ・マティール８番 (72)発明者ニュスボーム，フィリップフランス、エフ―68220エジャンアン、リュ・ドゥ・ブールフェルダン32番 (72)発明者ヘルツィヒ，ハンス・ペータースイス、ツェーハー―2000ヌシャテル、ベル―エール11番

Claims

【特許請求の範囲】１．小容量サンプルの化学分析に用いられる光学式検出装置において、誘導光を出す光源（２１）と、サンプル用の測定室（７）と、測定室（７）内のサンプルから出た光を受ける光電子検出素子（２２）と、誘導光又はサンプルからの光に対する光伝導手段とを有し、複数の略平面状の薄層部材（２〜７；２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、６ａ、６ｂ、７）がサンドイッチ構造で配置されており、上記部材（２〜７；２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、６ａ、６ｂ、７、が光源（２１）、測定室（７）、光電子検出素子（２２）及び上記光伝導手段を有することを特徴とする光学式検出装置。２．上記部材（２〜７；２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、６ａ、６ｂ、７）がそれぞれ、組立て作業の際に隣り合う部材同士を連結するための連結手段（８０）を有することを特徴とする請求項１の装置。３．部材（４；４ａ、４ｂ）は、１つの平面上に配置された光伝導用の光学素子（４１、４２）を有することを特徴とする請求項２の装置。４．全ての光源（２１）は、部材（２；２ａ）の１つに設けてあり、１つの平面上に配置されていることを特徴とする請求項３の装置。５．全ての光電子検出素子（２２）は、部材（２；２ｂ）の１つに設けてあり、１つの平面上に配置されていることを特徴とする請求項４の装置。６．部材（３、６；３ａ、３ｂ、６ａ、６ｂ）は、特にダクト状の入射光路（３１、３２、６１、６２；３１ａ、３２ｂ、６１ａ、６２ｂ）を有することを特徴とする請求項５の装置。７．測定室（７）を有する部材は、光源（２１）を有する部材（２ａ）と光電子検出素子（２２）を有する部材（２ｂ）との間に配置されることを特徴とする請求項６の装置。８．薄層部材（２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、６ａ、６ｂ、７）と、該部材内に設けた光源（２１）、光学素子（４１）、光導波路（３１ａ、６１ａ、３２ｂ、６２ｂ）、光電子検出素子（２２）及び測定室（７）とは、互いに相対的に配置されるとともに、複数の出射光測定装置を形成し、各出射光測定装置は、光源（２１）の１つと、光学素子（４１）の１つと、通路（３１ａ、６１ａ）で形成されているとともに、誘導光を測定室（７）に導くための入射光路と、光電子検出素子（２２）の１つと、通路（３２ｂ、６２ｂ）で形成されているとともに、測定室（７）内のサンプルから出た光を光電子検出素子（２２）に導くための出射光路とを有することを特徴とする請求項７の装置。９．各出射光測定装置に別の光学素子（４２）の１つがあって、この光学素子（４２）が測定室（７）と光電子検出素子（２２）の間に配置されていることを特徴とする請求項８の装置。１０．各入射光路は、該入射光路から出た誘導光が略垂直に測定室（７）に接触するように配置されていることを特徴とする請求項８又は９のいずれかの装置。１１．出射光測定装置が測定室（７）を実質的に空間的に分かれた領域内で誘導光と接触させることを特徴とする請求項８ないし１０のいずれか１つの装置。１２．光源（２１）と光電子検出素子（２２）は、同一部材（２）内に設けられるとともに、該部材の１つの平面上に配置されていることを特徴とする請求項６の装置。１３．１つの平面上に光フィルタ（５１、５２、５３）、特にマイクロ光フィルタを有する部材（５）が設けてあることを特徴とする請求項１２の装置。１４．薄層部材（２〜７）と、該部材内に設けた光源（２１）、光フィルタ（５１、５２、５３）、光学素子（４１、４２）、光導波路（３１、３２、６１、６２）、光電子検出素子（２２）及び測定室（７）とは、互いに相対的に配置されるとともに、複数の入射光測定装置を形成し、各入射測定装置は、光源（２１）の１つと、光フィルタ（５１）の１つと、光学素子（４１）の１つと、通路（３１、６１）で形成されているとともに、誘導光を測定室（７）に導くための入射光路と、光電子検出素子（２２）の１つと、通路（３２、６２）で形成されているとともに、測定室（７）内のサンプルから出た光を光電子検出素子（２２）に導くための出射光路とを有することを特徴とする請求項１３の装置。１５．各入射光測定装置において、入射光路と出射光路は互いにある傾斜角で配置されていることと、これら２つの通路は、測定室（７）の領域に配置されるとともにサンプルからの光用に光入射領域を形成する共通の端部を有するように結合することを特徴とする請求項１４の装置。１６．各入射光測定装置は、別の出射光路により測定室（７）に光学結合した別の光電子検出素子（２２）を有し、この別の出射光路は、上記入射光路に対しある傾斜角で配置されるとともに、同様に上記入射光路と結合することを特徴とする請求項１５の装置。１７．各入射光測定装置は、別の入射光路により測定室（７）に光学結合した別の光源（２１）を有し、この別の入射光路は、上記出射光路に対しある傾斜角で配置されるとともに、同様に上記出射光路と結合することを特徴とする請求項１５の装置。１８．各入射光測定装置において、光学素子（４１）の１つが各光源（２１）と測定室（７）の間に設けてあるとともに、光学素子（４２）の別の１つが各光電子センサ（２２）と測定室（７）の間に設けてあり、これら光学素子（４Ｌ４２）が全て１つの平面上に配置されていることを特徴とする請求項１３ないし１７のいずれか１つの装置。１９．各入射光測定装置において、光フィルタ（５１、５２）の１つが、各光源（２１）と測定室（７）の間に設けてあるとともに、各光電子センサ（２２）と測定室（７）の間にも設けてあり、これら光フィルタ（５１、５２）が全て１つの平面上に配置されていることを特徴とする請求項１３ないし１８のいずれか１つの装置。２０．各入射光測定装置は、実質的に空間的に分かれた領域で測定室（７）を誘導光と接触させることを特徴とする請求項１３ないし２１のいずれか１つの装置。２１．入射光測定装置の配置は、該入射光測定装置からの誘導光が接触する測定室（７）の領域が２次元的に配置されるようになっていることを特徴とする請求項２０の装置。２２．測定室（７）は、サンプル及び誘導光が接触するセンサ層（７２）を有することを特徴とする請求項１３ないし２１のいずれか１つの装置。２３．センサ層（７２）は、異なる物質に反応性のある異なるゾーン（７２１〜７２６）を有することを特徴とする請求項２２の装置。２４．光学素子（４１、４２）がマイクロ光学素子であることを特徴とする請求項３ないし２３のいずれか１つの装置。２５．マイクロ光学素子が屈折性又は回折性あるいはハイブリッドのマイクロ光学素子であることを特徴とする請求項２４の装置。２６．測定室（７）が複数のサンプル室（７５）を有することを特徴とする上記請求項のいずれか１つの装置。２７．光源（２１）が発光ダイオードであることを特徴とする上記請求項のいずれか１つの装置。２８．部材（２）の１つが制御・評価装置（２９）を有することを特徴とする上記請求項のいずれか１つの装置。