JP2000513024A - 抗炎症性ピペラジニルベンジルテトラゾール誘導体とその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）[式中、Ｒ¹はＨ、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、カルボキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）又はヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり；Ｒ²とＲ³はそれぞれ独立的にＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴は（ｉ）Ｈ、（ii）式：Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−（ＣＨ₂）_n−（式中、ｍは０、１、２又は３であり、ｎは１、２又は３であり、Ｚは直接結合又はＯであり、Ｒ⁶は−ＣＯ₂Ｈ又は−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）である）で示される基、及び（iii）式（ａ）(式中、Ｒ⁷はＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである)で示される基から選択され；Ｒ⁵はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ又は−ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）である；但し、ＺがＯであるときに、ｍは１、２又は３であり、ｎは２又は３である]で示されるテトラゾール及びそれらの製薬的に受容される塩は、δ−オピオイド受容体に対する選択的アゴニストであり、例えば関節炎、乾癬、喘息若しくは炎症性腸疾患のような炎症性疾患、呼吸機能の障害、例えば機能的腸疾患のような胃腸障害、及び機能的ＧＩ障害の治療に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 抗炎症性ピペラジニルベンジルテトラゾール誘導体とその中間体 本発明は、オピオイド受容体のリガンドとしての有用性を有するテトラゾール 誘導体に関する。 さらに詳しくは、本発明はテトラゾール類、それらの製造、及びデルタ受容体 の選択的アゴニストとしてのそれらの使用に関する。 少なくとも３サブタイプのオピオイド受容体（ミュー、デルタ及びカッパ）が 科学文献に述べられ、考察されている。これら３つの受容体の全てがヒトを含め た多くの種の中枢神経系と末梢神経系に存在することになっている。デルタ受容 体の活性化がげっ歯類において抗侵害受容性を生ずることが知られており、この 活性化は胃腸管の運動性に影響を与えることの他に、ヒトにおいて鎮痛を誘導す る可能性がある[Ｂｕｒｋｓ，Ｔ．Ｆ．（１９９５）“オピオイド・ペプチドの 薬理学”、Ｔｓｅｎｇ Ｌ．Ｆ．編集、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐ ｕｂｌｉｓｈｅｒｓを参照のこと]。 本発明者らは、例えば関節炎、乾癬、喘息若しくは炎症性腸疾患のような炎症 性疾患、呼吸機能の障害、例えば機能的腸疾患のような胃腸障害、例えば刺戟反 応性腸症候群、機能的下痢、機能的膨満、機能的疼痛、非潰瘍発生性消化不良又 は運動性若しくは分泌の障害に関連した他の障害のような機能的ＧＩ障害、例え ば失禁のような尿生殖管障害を予防又は治療するために、非身体痛を含めた疼痛 を治療するための鎮痛薬として、又は器官移殖片及び皮膚移植片の拒絶を防止す るための免疫抑制剤として有用である、強力かつ選択的なデルタオピオイド・ア ゴニストである、新規なクラスのテトラゾール誘導体を発見した。 したがって、本発明は式：で示される化合物とそれらの製薬的に受容される塩を提供する； 式中、Ｒ¹はＨ、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニ ル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル ）−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、カル ボキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）又はヘテロア リール−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり； Ｒ²とＲ³はそれぞれ独立的にＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり； Ｒ⁴は（ｉ）Ｈ、（ii）式：Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−（ＣＨ₂）_n−［式中、ｍは０ 、１、２又は３であり、ｎは１、２又は３であり、Ｚは直接結合又はＯであり、 Ｒ⁶は−ＣＯ₂Ｈ又は−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）である］で示される基、及び （iii）式： ［式中、Ｒ⁷はＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである］で示される基から選択され； Ｒ⁵はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ又は−ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）で ある；但し、ＺがＯであるときに、ｍは１、２又は３であり、ｎは２又は３であ る。 適当な場合には、アルキル、アルカノイル、アルコキシ、アルケニル及びアル キニル基は直鎖又は分枝鎖であることができる。 好ましいアリール基はフェニルとナフチルであり、これらは両方ともハロ、ト リフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル及びＣ₁−Ｃ₄アルコキシからそれぞれ独 立的に選択される３個までの置換基によって置換されてもよい。 より好ましくは、“アリール”は、上記で定義したような１個又は２個の置換 基によって置換されてもよいフェニルである。 “ハロ”はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。 好ましいヘテロアリール基は、例えばチアゾリル、オキサゾリル、オキサジア ゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルのような五 員又は六員芳香族複素環基を包含する。 チアゾル−２−イルは最も好ましいヘテロアリール基である。 好ましいアルキル基はメチルとエチルである。好ましいアルコキシ基はメトキ シとエトキシである。好ましいアルカノイル基はアセチルである。好ましいアル ケニル基はアリルである。好ましいアルキニル基はビニルである。好ましいシク ロアルキル基はシクロプロピルである。 テトラゾール基は好ましくは隣接フェニル環の３−又は４−位置に付着する。 Ｒ¹は好ましくはＨ、アリル、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、又は（Ｃ₃−Ｃ₇ シクロアルキル）メチルであり；最も好ましくはアリルである。 Ｒ²とＲ³は好ましくはそれぞれ独立的にＨ又はメチルであり；より好ましくは 両方ともメチル又は両方ともＨであり;最も好ましくは両方ともメチルである。 Ｒ⁵は好ましくはヒドロキシ、メトキシ又は−ＮＨＳＯ₂Ｍｅであり；最も好ま しくはヒドロキシである。 Ｒ⁴は好ましくはＨ又は式（ａ）−（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｈ若しくは−（ＣＨ₂）_pＣ Ｏ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）[式中、ｐは１，２，３又は４である]、（ｂ）−（Ｃ Ｈ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、（Ｃ）−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄ア ルキル)、又は（ｄ） ［式中、Ｒ⁷はＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである］ で示される基である。 Ｒ⁴において、好ましいアルキル基はエチルである。 好ましい個々の化合物は実施例１，４，２４，２７，３６，４２，９４，９６ ，１０４及び１０７の化合物である。 式（ｉ）化合物の好ましい立体化学は次の通りである： このような化合物は適当な立体化学を有する出発物質を用いることによって、 非常に容易に製造される。 式（Ｉ）化合物は、例えば下記実施例と製造例及びＷＯ−Ａ−９３１５０６２ に述べられている経路のような、慣用的経路によって製造することができる。経路Ａ Ｒ⁵がヒドロキシである式（Ｉ）化合物は、対応する式（Ｉ）のメトキシ化合 物と三臭化フッ素との反応によって製造することができる。好ましくは、ジクロ ロメタン中のメトキシ出発物質の溶液にジクロロメタン中の三臭化フッ素を加え て、混合物を室温において数時間攪拌する。次に、生成物を慣用的な方法によっ て単離して、精製することができる。 対応ヒドロキシ保護化合物からのヒドロキシ保護基の除去も可能であり、これ はテトラエチルアンモニウムフルオリドを用いた、ｔ−ブチルジメチルシロキシ のヒドロキシの転化によって代表される。経路Ｂ Ｒ⁴がＨである化合物（Ｉ）は、 式：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は式（Ｉ）に関して定義した通りである］で示さ れる対応ニトリルと、酸化ジブチルスズ及びトリメチルシリルアジドとの反応に よって製造することができる。 この反応は例えば乾燥トルエンのような適当な有機溶媒中で５０℃〜還流温度 において典型的に行われる。必要な場合には、Ｒ³によって表されるヒドロキシ 基を、反応前に、例えばｔ−ブチルジメチルシリル保護基により保護することが でき、その後に、慣用的な方法によって保護基を除去することができる。経路Ｃ Ｒ⁴が（ｉ）Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−（ＣＨ₂）_n−［式中、Ｒ⁶は−ＣＯ₂（Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル）であり、Ｚ、ｍ及びｎは式（Ｉ）に関して定義した通りである ］又は（ii） ［式中、Ｒ⁷はＣ₁−Ｃ₄アルキルである］のいずれかである化合物（Ｉ）は、Ｒ⁴ がＨである対応化合物を、それぞれ、式： Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−（ＣＨ₂）_n−Ｑ¹ −−−（ＩＩＩＡ）又は ［式中、Ｚ、ｍ及びｎは式（Ｉ）に関して定義した通りであり、Ｒ⁶とＲ⁷はこの 方法において定義し、Ｑ¹は脱離基、好ましくはＢｒである］で示されるアル キル化剤によってアルキル化することによって製造することができる。 この反応は通常、適当な有機溶媒、例えばアセトニトリル中で、穏やかに還流 させながら、例えば炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下におい て行われる。 この反応は一般に、Ｒ⁴基がテトラゾール環の１−位置又は２−位置に付着し た化合物の混合物を生じる。 Ｒ⁵がヒドロキシである化合物が必要である場合には、反応前にヒドロキシ基 を例えばｔ−ブチルジメチルシリル保護基によって保護することが必要である可 能性があり、この保護基は反応後に例えばテトラエチルアンモニウムフルオリド によって慣用的に除去することができる。 代替えアルキル化方法では、Ｒ⁴がＨである対応化合物を最初に例えばナトリ ウムエトキシド（エタノールにナトリウム金属を加えることによって調製）のよ うな強塩基と反応させ、次に化合物ＩＩＩと反応させる、付加的な塩基は不必要 である。経路Ｄ Ｒ⁶が−ＣＯ₂Ｈである化合物（Ｉ）は、Ｒ⁶がＣ₁−Ｃ₄アルキルである対応エ ステルの加水分解、好ましくはアルカリ加水分解によって製造することもできる 。 この反応は典型的に、メタノール又はジオキサンとメタノールとの混合物中の 水性水酸化ナトリウムによって室温において行われる。経路Ｅ Ｒ⁶が−ＣＯ₂Ｈである化合物（Ｉ）は，Ｒ⁴がＮＣ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−（ＣＨ₂ ）_n−［Ｚ，ｍ及びｎは式（Ｉ）に関して定義した通りである］である対応化合 物の加水分解によって製造することもできる。経路Ｆ Ｒ⁴がＩ−［ＣＨ₂ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）］であり、Ｒ⁵が−ＯＨである化 合物（Ｉ）は、 式：［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は式（Ｉ）に関して定義した通りであり、Ｑ²は例えば ｔ−ブチルジメチルシリルのようなヒドロキシ保護基である］で示される化合物 を例えばトルエンのような適当な有機溶媒中でジエチルアジドジカルボキシレー ト、トリフェニルホスフィン及びトリメチルシリルアジドと反応させることによ る閉環によって製造することができる。一般に、保護基Ｑ²は反応条件下で除去 される。経路Ｇ 化合物（Ｉ）は式： ［式中、Ｒ⁴は式（Ｉ）に関して定義した通りである］で示されるアルデヒドを 、式： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は式（Ｉ）に関して定義した通りである］で示される 化合物と、ベンゾトリアゾールの存在下で、典型的に例えばトルエンのような有 機溶媒中での還流下で、水を共沸除去しながら反応させ、続いて例えば−２０℃ に冷却させ、式： ［式中、Ｒ⁵は−ＯＱ²であり、Ｑ²は例えばトリメチルシリルのようなヒドロキ シ保護基である］で示されるグリニヤール試薬と反応させることによって製造す ることができる。 存在する如何なるヒドロキシ保護基も一般に反応条件下で除去される、又は後 で慣用的な方法によって除去することができる。経路Ｈ Ｒ¹がＨである化合物はＲ¹がアリルである対応化合物をトリス（トリフェニル ホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリドと、例えば水性アセトニトリルのような溶 媒系中で典型的に穏やかに還流しながら反応させることによって製造することが できる。経路Ｉ Ｒ⁴がテトラゾール環の１−位置に結合したＲ⁶−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−（ＣＨ₂）_n −であり、Ｚ、ｍ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶が式（Ｉ）に関して定義し たとおりである式（Ｉ）化合物は、次のように製造することができる： 経路Ｊ Ｒ⁵が−ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）である化合物は、対応するアミノ置換 化合物をＣ₁−Ｃ₄アルカンスルホニルクロリドと、典型的に酸受容体の存在下で 反応させることによって製造することができる。経路Ｋ Ｒ¹がＣ₂−Ｃ₆アルキル、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）又はヘテロアリー ル−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）である式（Ｉ）化合物は、Ｒ¹がＨである対応化合物 を適当なアルデヒド（Ｃ１−Ｃ５アルキル）ＣＨＯ、アリールＣＨＯ又はヘテロ アリールＣＨＯと、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのような還元 剤とを用いて還元アルキル化することによって製造することができる。 本発明は本明細書に述べる、如何なる新規な中間体も、特に式（ＩＩ）の中間 体をも包含する。 上記プロセスに必要な中間体は、以下の調製の項に述べるような慣用的な方法 によって、例えば次のように調製することができる： Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は式（Ｉ）に関して定義した通りであり；ＴＢＳ＝ｔ−ブチル ジメチルシリル。 Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は式（Ｉ）に関して定義した通りであり；Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルコ キシ又は−ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）である。 適当な製薬的に受容される酸付加塩が無毒性塩を形成する酸から形成され、例 は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン 酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、 クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ ンゼンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩である。 適当な製薬的に受容される塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成され、 例はカルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、 亜鉛塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩及びトリエタノールアミン 塩である。 適当な塩を概観するためには、Ｂｅｒｇｅ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ.，６ ６，１〜１９（１９７７）を参照のこと。 既に明らかであるように、式（Ｉ）化合物は１個以上の不斉炭素原子を含有す るため、２種類以上の立体異性体として存在するか、又は互変異性体として存在 しうる。本発明は式（Ｉ）化合物の個々の立体異性体と互変異性体及びそれらの 混合物を包含する。 ジアステレオ異性体の分離は慣用的な方法によって、例えば式（Ｉ）化合物又 はその適当な塩若しくは誘導体分別結晶、クロマトグラフィー又はＨＰＬＣによ って達成することができる。式（Ｉ）化合物の個々のエナンチオマーは対応する 光学的に純粋な中間体から又は例えば、適当なキラル担体を用いた対応ラセメー トのＨＰＬＣによる若しくは対応ラセメートと適当な光学的に活性な酸若しくは 塩基との反応によって形成されたジアステレオ異性体塩の分別結晶によるような 、分割によって製造することもできる。受容体結合分析 モルモット脳膜の組織標本においてオピオイド（μとκ）受容体結合分析を行 った。結合分析は５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）緩衝液中で２５℃において ６０分間行った。［³Ｈ］−ＤＡＭＧＯ（２ｎＭ）と［³Ｈ］−Ｕ−６９，５９３ （２ｎＭ）を用いて、ミュー及びカッパ受容体結合部位をそれぞれ標識した。た んぱく質濃度は約２００μｇ／穴であった。非特異的結合が１０μＭナロキソン によって確認された。 δ受容体結合分析は、ヒトのδ受容体を発現する安定なＣＨＯ細胞系統におい て行った。結合分析は５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）緩衝液中で２５℃にお いて１２０分間行った。［³Ｈ］−ＳＮＣ−８０を用いて、δ結合受容体結合部 位を標識した。たんぱく質濃度は約１２．５μｇ／穴であった。非特異的結合が １０μＭナロキソンによって確認された。 ガラス繊維フィルターを通しての迅速濾過によって結合反応を停止させ、サン プルを氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．４）によって洗浄した。全ての 分析を２通り／３通りに行った。単離組織の研究 オピオイド（δ、μ及びκ）活性を２種類の単離組織：マウス輸精管（ＭＶＤ ）（δ）と、長い筋肉が付着したモルモット腸管神経叢（ＧＰＭＰ）(μとκ)と において研究した。 ＭＶＤ（ＤＣＩ系統、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、２５〜３５ｇ）を下記組 成(ｍＭ)：ＮａＣｌ，１１９；ＫＣｌ，４．７；ＮａＨＣＯ₃，２５；ＫＨ₂ＰＯ₄ ，１．２；ＣａＣｌ₂，２．５及びグルコース，１１のＭｇ⁺⁺なしＫｒｅｂｓ緩 衝液を含有する１５ｍｌ器官浴中に吊るした。この緩衝液に９５％Ｏ₂と５％Ｃ Ｏ₂によってガスを供給した。組織を５００ｍｇ張力でイソメトリックトランス ジューサー(isometric transducer)に取り付けた白金電極間に吊るし、超最大電 圧において１−ｍｓｅｃ−パルス幅の０．０３Ｈｚパルスによって刺戟した。３ ００ｎＭのμ選択性アンタゴニストＣＴＯＰの存在下での電気誘導収縮の抑制に 関して濃度−応答曲線の回帰分析によって、ＩＣ₅₀値を測定した。この試験はδ アゴニズムの尺度である。 モルモット（Ｐｏｒｃｅｌｌｕｓ系統、雄、４５０〜５００ｇ、Ｄｕｎｋｉｎ Ｈａｒｔｌｅｙ）の長い筋肉セグメントが付着した腸管神経叢を１ｇの張力で Ｋｒｅｂｓ緩衝液中に吊るし、超最大電圧において１−ｍｓｅｃ−パルス幅の０ ．１Ｈｚパルスによって刺戟した。μ機能活性を１０ｎＭ ｎｏｒ−ＢＮＩの存 在下で実験の最後時に浴に１μＭのμ選択性アゴニストＤＡＭＧＯを加えて測定 して、最大反応を確認した。この試験はμ機能アゴニズムの尺度である。 κ機能活性を１μＭ ＣＴＯＰの存在下で実験の終了時に浴に１μＭのκ選択 性アゴニストＵ−６９，５９３を加えて測定して、最大反応を確認した。試験化 合物に対するひきつり高さ(twitch height)の全ての抑制を標準アゴニストによ って得られた抑制の割合として表現して、対応ＩＣ₅₀値を決定した。 ＤＡＭＧＯは［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ５−オール］エンケフ ァリン）である。 Ｕ６９５９３は（(５ａ，７ａ，８ｂ)−（＋）−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−［１− ピロリジニル］−１−オキサスピロ［４，５］デカ−８−イル）−ベンゼンアセ タミド）である。 ＳＮＣ−８０は（＋）−４−［(αＲ)−α（(２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２， ５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−メトキシベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジエチ ルベンザミドである。 ｎｏｒＢＮＩはｎｏｒ−ビナルトルフイミンである。 ＣＴＯＰは１，２−ジチア−５，８，１１，１４，１７−ペンタアザシクロエイ コサン，環状ペプチド誘導体である。 ＤＰＤＰＥは［Ｄ−Ｐｅｎ２，Ｄ−Ｐｅｎ５］エンケファリン）である。 ［３Ｈ］−ＤＡＭＧＯ、［３Ｈ］−Ｕ６９５９３、ｎｏｒＢＮＩ及びＣＴＯＰは 全て、それぞれ、ＤｕＰｏｎｔ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ ｌ、ＲＢＩ及びＤｕＰｏｎｔから商業的に入手可能である。 ［３Ｈ］−ＳＮＣ８０はＡｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌによっ て製造された。 一般に、式（Ｉ）化合物とそれらの塩の治療有効一日経口投与量又は静脈内投 与量は、治療されるべき対象の体重１ｋｇにつき０．０１〜５０ｍｇ、好ましく は０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であると考えられる。式（Ｉ）化合物とそれら の塩は０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲であると考えられる投与量で静脈 内注射によって投与することもできる。 化合物の錠剤又はカプセル剤は、適当ならば、一回に１個又は２個以上投与す ることができる。化合物を徐放性製剤として投与することも可能である。 個々の患者に最も適した実際の投与量は医師が決定するが、この投与量は特定 の患者の年齢、体重及び反応によって変化する。上記投与量は平均的なケースを 例示する。もちろん、これより高い又は低い投与量範囲が適切である個々の場合 が存在する可能性があり、このような場合も本発明の範囲内である。 或いは、式（Ｉ）化合物は吸入によって又は座薬若しくはペッサリーとして投 与することができる、又はローション、溶液、クリーム、軟膏又はダスチングパ ウダーとして局所塗布することもできる。経皮投与の他の手段は皮膚パッチの使 用による。例えば、ポリエチレングリコール又は液体パラフィンの水性エマルジ ョンから成るクリーム中に式（Ｉ）化合物を配合することができる。ホワイトワ ックス又はホワイト軟質パラフィン塩基から成る軟膏中に必要であるような安定 剤と防腐剤と共に式（Ｉ）化合物を１〜１０重量％の濃度で混入することもでき る。 下記実施例は化合物（Ｉ）の製造を説明し、調製の項は新規な出発物質の調製 を説明する。 実施例１ （＋）−５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１Ｈ−テ トラゾール 三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液、１０ｍｌ）を乾燥ジクロロメタン （２０ｍｌ）中の実施例５２からの化合物（１ｇ）の溶液に加えて、得られた溶 液／懸濁液を室温において５時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をメ タノール水酸化アンモニウム溶液によって塩基性化して、再度一回蒸発させた。 残渣をシリカゲル上で勾配溶出（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニ ウム；９３／７／１〜８０／２０／３）を用いたクロマトグラフィーによって精 製して、泡状物を得た。この物質をポリスチレン逆相樹脂上で勾配溶出(１００ ％水／０％アセトニトリル〜０％水／１００％アセトニトリル)を用いてさらに 精製した。アセトニトリルを真空下で蒸発させて、残留水溶液を冷凍し、凍結乾 燥させて、標題化合物を微細な白色粉末、７６２ｍｇとして得た。 実測値：Ｃ，６３．８２；Ｈ，７．０４；Ｎ，２０．０９．Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ．０ ．１ＮＨ₄Ｂｒ計算値：Ｃ，６３．９０；Ｈ，７．０９；Ｎ，１９．７６％． ［α］_D＋１３．４°ｃ＝０．１１２，メタノール 実施例２ （＋）−５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−エチル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１Ｈ−テ トラゾール 乾燥トルエン（１０ｍｌ）中の調製例８化合物(２４１ｍｇ)、酸化ジブチルスズ （１０２ｍｇ）及びトリメチルシリルアジド（６１９ｍｇ）の溶液を一緒に穏や かに還流させながら１８時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発乾燥させて、 残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（８０／２２／３，ジクロロ メタン／メタノール／アンモニア）によって精製して、酢酸エチルを加えた磨砕 後に標題化合物、１９３ｍｇを得た。 ｍ／ｚ：３９３（ＭＨ＋） Ｒ_f：０．２２（８０／２０／３，ジクロロメタン／メタノール／アンモニア） 実測値：Ｃ，６４．９９；Ｈ，７．３１；Ｎ，１９．８９．Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ．３ ／５Ｈ₂Ｏ．１／６ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ，６５．１２；Ｈ，７．３６；Ｎ，２ ０．０９％． ［α］_D＋１０．８°（ｃ０．１２，メタノール） 実施例３〜１２ 一般式： で示される化合物又はその塩を対応ニトリル（調製例９〜１３、１６及び２１〜 ２４参照）から、実施例２で用いた方法と同様な方法によって製造した。注釈：ａ）溶媒系８０／２０／３，ジクロロメタン／メタノール／アンモニア； ｂ）ｃ＝０．１、メタノール；ｃ）[α]₃₆₅−４５°^*（ｃ０．１，メタノール） ；^**ｄ）[α]₄₃₆−２８°（ｃ０．１，メタノール）；^***ｅ）[α]³⁶⁵−３４° （ｃ０．１，メタノール）； 実施例３． （＋）−５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−プロ ピル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベ ンジル］フェニル｝−１Ｈ−テトラゾール 実施例４． （−）−５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベン ジル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベ ンジル］フェニル｝−１Ｈ−テトラゾール 実施例５． （−）−５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−チア ゾール−２−イルメチル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル） −３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１Ｈ−テトラゾール 実施例６． （＋）−５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−メチ ル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベン ジル］フェニル｝−１Ｈ−テトラゾール 実施例７． （＋）−５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−カル ボキシメチル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒド ロキシベンジル］フェニル｝−１Ｈ−テトラゾール 実施例８． （−）−５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アセ チル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベ ンジル］フェニル｝−１Ｈ−テトラゾール 実施例９． （−）−５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−シク ロプロピルメチル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３− ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１Ｈ−テトラゾール 実施例１０．（−）−５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−（４ −フルオロベンジル）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）− ３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１Ｈ−テトラゾール 実施例１１．（−）−５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−（４ −メトキシベンジル）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）− ３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１Ｈ−テトラゾール 実施例１２．５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−（４−トリフ ルオロメチルベンジル）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル） −３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１Ｈ−テトラゾール 実施例１３と１４ エチル（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベンジル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テ トラゾリル）アセテート エチル（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベンジル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１−テ トラゾリル）アセテート アセトニトリル（４０ｍｌ）中の調製例２８の化合物（１．７０４ｇ）とエチ ルブロモアセテート（５０１ｍｇ）と炭酸カリウム（１．３８ｇ）との溶液を穏 かに還流させながら２時間加熱した。冷却した反応混合物を水と酢酸エチルとに 分配した。水層を分離して、さらなる酢酸エチルによって抽出した。一緒にした 有機抽出物を水、飽和ブライン溶液によって洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真 空下で蒸発乾燥させた。残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に溶解して、 水（２ｍｌ）中のテトラエチルアンモニウムフルオリド（１．１１ｇ）を加えた 。混合物を室温において穏やかに攪拌しながら１８時間加熱し、次に酢酸エチル と水とに分配した。層を分離し、有機相を水と飽和ブライン溶液とによって洗浄 し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空下で蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル上で のカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜４０％酢酸エチル／ヘキサン ）によって精製して、Ｎ−２異性体、１．２０ｇを得て、その後にＮ−１異性体 、２４３ｍｇとを得た。 Ｎ−２異性体：（実施例１３） ｍ／ｚ：５４１（ＭＨ＋） Ｒ_f：０．３３（１／１ヘキサン／酢酸エチル） Ｎ−１異性体：（実施例１４） ｍ／ｚ：５４１（ＭＨ＋） Ｒ_f：０．２６（１／１ヘキサン／酢酸エチル） 実施例１３： 実施例１４： 実施例１５〜１８ 一般式： で示される下記化合物を、実施例１３／１４に用いた方法と同様な方法によって 適当なエチル４−ブロモブチレート又はエチル５−ブロモバレレートで調製例２ ８の化合物をアルキル化することによって製造した。 実施例１５．エチル４−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４− ベンジル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキ シベンジル］フェニル｝−１−テトラゾリル）ブチレート 実施例１６．エチル４−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４− ベンジル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキ シベンジル］フェニル｝−２−テトラゾリル）ブチレート 実施例１７．エチル５−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４− ベンジル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキ シベンジル］フェニル｝−１−テトラゾリル）バレレート 実施例１６．エチル５−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４− ベンジル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキ シベンジル］フェニル｝−２−テトラゾリル）バレレート 実施例１５ 実施例１６ 実施例１７ 実施例１８ 実施例１９ （＋）−５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベンジル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テ トラゾリル）酢酸 水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，３ｍｌ）をメタノール（３０ｍｌ）中の実施 例１３化合物（１．１５ｇ）の溶液に加えて、混合物を室温において１８時間攪 拌した。反応を２Ｎ塩酸（３ｍ１）によってクエンチし、次に真空下で蒸発乾燥 させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（８０／２０／３ジ クロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）によって精製して、標題化合 物、９７７ｍｇを得た。 ｍ／ｚ：５１３（ＭＨ＋） Ｒ_f：０．４５（８０／２０／３ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニ ウム） ［α］_D＋６．２°（ｃ０．１，メタノール） 実測値：Ｃ，６５．３７；Ｈ，６．４９；Ｎ，１６．６１．Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ３・ ２／３Ｈ₂Ｏ・１／３ＮＨ₃計算値：Ｃ，６５．６８；Ｈ，６．５３；Ｎ，１６． ７２％ 実施例２０〜２４ 一般式： で示される化合物又はその塩を実施例１９に述べた方法と同様な方法による対応 エステル（実施例１４〜１８参照）の加水分解によって製造した。 実施例２０ （−）−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベ ンジル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシ ベンジル］フェニル｝−１−テトラゾリル）酢酸 実施例２１ （−）−４−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４ −ベンジル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロ キシベンジル］フェニル｝−１−テトラゾリル）酪酸 実施例２２ （−）−４−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４ −ベンジル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロ キシベンジル］フェニル｝−２−テトラゾリル）酪酸 実施例２３ （−）−５−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４ −ベンジル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロ キシベンジル］フェニル｝−１−テトラゾリル）吉草酸 実施例２４ （−）−５−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４ −ベンジル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロ キシベンジル］フェニル｝−２−テトラゾリル）吉草酸 実施例２５ （＋）−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベンジル−２５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テ トラゾリル）エトキシ酢酸 エタノール（１２５ｍｌ）中の調製例２９の第１化合物（１．４０ｇ）の溶液 を０℃に冷却し、塩化水素ガスによって飽和した。３０分間後に、真空下で蒸発 乾燥して、無色油状物を得た。この中間体イミノエーテルを水（５０ｍｌ）中に 溶解し、０℃に冷却し、水（５０ｍｌ）によって処理した。溶液を室温にまで一 晩温度上昇させ、その後に、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ，７．５ｍｌ）を加 えて、得られた溶液を室温において１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し 、ｐＨ２に酸性化して、直ちに８８０水酸化アンモニウムによってｐＨ９に再塩 基性化した。溶媒を真空下で蒸発乾燥させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロ マトグラフィー（８０／２０／３ ジクロロメタン／メタノール／アンモニア） によって精製して、標題化合物をガムとして得た。このガムにジエチルエーテル を加えて磨砕し、濾過して、生成物を白色固体、１．０６ｇとして得た。 ｍ／ｚ：５５７（ＭＨ＋） Ｒ_f：０．３６（８０／２０／３ジクロロメタン／メタノール／アンモニア） 実測値：Ｃ，６４．７３；Ｈ，６．６９；Ｎ，１５．６３．Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₄・２ ／３Ｈ₂Ｏ・１／３ＮＨ₃計算値：Ｃ，６４．８３；Ｈ，６．７３；Ｎ，１５．４ ４％． ［α］_D＋２．５°（ｃ０．１２，メタノール） 実施例２６ （５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチ ル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１−テトラゾ リル）エトキシ酢酸 エタノール（１０ｍｌ）中の調製例２９化合物（１３７ｍｇ）の第２化合物の 溶液を塩化水素ガスによって飽和させ、周囲温度において１時間攪拌した。溶 媒を蒸発させて、無色泡状物を得て、これをエタノール水溶液（５０％，１０ｍ ｌ）中に溶解して、周囲温度において１時間攪拌して、その後に水酸化ナトリウ ム（５１ｍｇ）を加えて、攪拌を１８時間続けた。溶液を濃塩酸によってｐＨ３ ．５に酸性化し、次に水酸化アンモニウム溶液によって塩基性化した。この溶液 を真空下で蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム；８０／２０／３)によって 精製して、標題化合物を無色泡状物、６８ｍｇとして得た。 実測値：Ｃ，６４．３６；Ｈ，６．６３；Ｎ，１５．７７．Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₄・１ ／２Ｎａ・１／２ＮＨ₃計算値：Ｃ，６４．３９；Ｈ，６．４９；Ｎ，１５．７ ５％． 実施例２７ ３−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５(Ｒ)−４−アリル−２，５−ジメチ ル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テトラゾ リル）プロピオン酸 ナトリウム金属（２８．５ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に加えて、溶解して から、調製例３１からの化合物（６４３ｍｇ）を加えて、反応混合物を還流させ た。５分間後に、メチル３−ブロモプロピオネート（０．１３５ｍｌ）を加えて 、 反応混合物を１８時間攪拌しながら加熱した。真空下での蒸発によって溶媒を除 去して、残渣をシリカゲル上で勾配溶出（９９／１／０．２５〜８０／２０／３ ；ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）を用いたカラムクロマト グラフィーによって精製して、中間体、１６５ｍｇを得た。中間体（１６５ｍｇ ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中に溶解して、テトラエチルアンモニウムフル オリド（３９．５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温において１０分間攪拌して から、水によって洗浄し、酢酸エチル（３Ｘ）によって抽出した。一緒にした有 機抽出物を飽和ブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空下で蒸 発乾燥させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（９７．５／ ２．５／０．５；ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）によって 精製して、中間体化合物をメチルエステルとエチルエステルとの１：１混合物、 ７２ｍｇとして得た。 メタノール（１．８ｍｌ）中の上記中間体（７２ｍｇ）の溶液に、メタノール 水酸化カリウム溶液（３Ｍ，５８μｌ）と水（０．９ｍｌ）とを加えた。反応混 合物を室温において１８時間攪拌してから、希塩酸によってｐＨ５．５までクエ ンチした。混合物を真空下で蒸発乾燥させ、残渣を最初にシリカゲル（８５／１ ５／３；ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）上、次に逆相樹脂 上での勾配溶出（１００／０〜４５／５５；水／アセトニトリル）を用いたカラ ムクロマトグラフィーによって精製して、凍結乾燥後に標題化合物、４０ｍｇを 得た。 ｍ／ｚ：４７７（ＭＨ＋） 実測値：Ｃ，６２．７５；Ｈ，６．９３；Ｎ， １６．８９．Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₃・ ６／５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６２．７８；Ｈ，６．９６；Ｎ，１６．８７％． 実施例２７ 実施例２８と２９ エチル５−（５−｛３−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５ −ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２− テトラゾリル）バレレートと、 エチル５−（５−｛３−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５ −ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１− テトラゾリル）バレレート アセトニトリル（６０ｍｌ）中の調製例３３化合物（２．３ｇ）と炭酸カリウ ム（１．８ｇ）とエチル５−ブロモバレレート（９２８ｍｇ）との混合物を穏か に還流させながら１８時間加熱した。冷却した反応混合物を水中に注入し、酢酸 エチル中に抽出し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で蒸発乾燥させた。粗中 間体をアセトニトリル（１５ｍｌ）中に溶解し、テトラエチルアンモニウムフル オリド（３２８ｍｇ）を加えた。室温において２０分間攪拌した後に、反応混合 物を水中に注入し、酢酸エチルによって抽出した。一緒にした抽出物を水とブラ インによって洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で蒸発乾燥させた。残 渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（９９／１／０．５；ジエチル エーテル／エタノール／水酸化アンモニウム）によって精製して、 Ｎ−２異性体、１５５０ｍｇ ｍ／ｚ：５３３（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．５３（９７／３／１；ジエチルエーテル／エタノール／水酸化アンモ ニウム）と、 Ｎ−１異性体、２２５ｍｇ ｍ／ｚ：５３３（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．３９（９７／３／１；ジエチルエーテル／エタノール／水酸化アンモ ニウム）とを得た。 実施例２８ 実施例２９ 実施例３０ （＋）−５−（５−｛３−［（Ｒ）−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２ ，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝− ２−テトラゾリル）吉草酸 ジオキサン（４ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）中の実施例２８化合物（１．１５ ｇ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，２ｍｌ）を加えて、混合物を室 温において９０分間攪拌した。反応を２Ｎ塩酸（３ｍｌ）によってクエンチし、 次に真空下で蒸発乾燥させた。残渣をポリスチレン樹脂上で勾配溶出（水／アセ トニトリル；１００／０〜４０／６０）を用いたカラムクロマトグラフィーによ って精製して、凍結乾燥後に標題化合物、６９０ｍｇを得た。 Ｒ_f：０．２０（８０／２０／３；ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモ ニウム） ｍ／ｚ：５０５（ＭＨ⁺） ［α］Ｄ＋１３．６（ｃ＝０．１１，メタノール） 実測値：Ｃ，６４．８３；Ｈ，７．１０；Ｎ，１６．２１．Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₃・７ ／１０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６５．０２；Ｈ，７．２９；Ｎ，１６．２５％. 実施例３１ （＋）−５−（５−｛３−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２， ５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１ −テトラゾリル）吉草酸 ジオキサン（２ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）中の実施例２９化合物（２２５ｍ ｇ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，１ｍｌ）を加えて、混合物を室 温において１８時間攪拌した。反応を２Ｎ塩酸（３ｍｌ）によってクエンチし、 次に真空下で蒸発乾燥させた。残渣をポリスチレン樹脂上で勾配溶出（水／アセ トニトリル；１００／０〜０／１００）を用いたカラムクロマトグラフィーによ って精製して、凍結乾燥後に標題化合物、１６９ｍｇを得た。 Ｒ_f：０．２１（８０／２０／３；ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモ ニウム） ｍ／ｚ：５０５（ＭＨ⁺） ［α］Ｄ＋１３．５４（ｃ＝０．１１，メタノール） 実施例３１ 実施例３２と３３ エチル（５−｛３−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テト ラゾリル）アセテートと、 エチル（５−｛３−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１−テト ラゾリル）アセテート アセトニトリル（６０ｍｌ）中の調製例３３化合物（２．３ｇ）と炭酸カリウ ム（１．８ｇ）とエチルブロモアセテート（７０２ｍｇ）との混合物を穏かに還 流させながら３時間加熱した。冷却した反応混合物を水中に注入し、酢酸エチル 中に抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で蒸発乾燥させた。残渣をシ リカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（９０／１０／０．７５；ヘキサン／ イソプロパノール／水酸化アンモニウム）によって精製して、２種類の生成物、 溶出の順序で、 Ｎ−２異性体、１２００ｍｇ ｍ／ｚ：４９１（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．２１（９５／５；ジクロロメタン／メタノール）と、 Ｎ−１異性体、１４０ｍｇ ｍ／ｚ：４９１（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．２３（９５／５；ジクロロメタン／メタノール）とを得た。 実施例３２ 実施例３３ 実施例３４と３５ （＋）−（５−｛３−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テ トラゾリル）酢酸と、 （５−｛３−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル −１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１−テトラゾリ ル）酢酸 下記式： で示される化合物を対応エステル（実施例３２と３３参照）から実施例３１と同 様な方法によって製造した； Ｎ−２異性体：（実施例３４） ｍ／ｚ：４６３（ＭＨ＋） Ｒ_f：０．２２（８０／２０／３；ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモ ニウム） 実測値：Ｃ，６２．７１，Ｈ，６．６５；Ｎ，１７．６６．Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₃・９ ／１０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６２．７２；Ｈ，６．６９；Ｎ，１７．５５％. ［α］Ｄ＋１９．８°（ｃ＝０．１１３，メタノール） Ｎ−１異性体：（実施例３５） ｍ／ｚ：４６３（ＭＨ＋） Ｒ_f：０．２７（８０／２０／３，ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモ ニウム） 実測値：Ｃ，６０．８６；Ｈ，６．６０；Ｎ，１７．０２．Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₃・８ ／５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６１．１１；Ｈ，６．８１；Ｎ，１７．１０％. 実施例３６ （＋）−５−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)５（Ｒ）−４−アリル−２，５ −ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１− テトラゾリル）吉草酸 ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の実施例５３化合物（２．４２ｇ）の溶液に、 三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液、１８ｍｌ）を加えて、得られた溶 液を室温において３時間攪拌した。この混合物を真空下で蒸発乾燥させ、残渣を エタノール性アンモニアによって塩基性化し、再度蒸発乾燥させた。エタノール （１２０ｍｌ）とジオキサン（２０ｍｌ）中の残渣の溶液に水酸化ナトリウム水 溶液（２Ｎ，２６ｍｌ）を加え、室温において１８時間攪拌した。この溶液を塩 酸によってｐＨ３に酸性化し、直ちに、８８０アンモニア溶液によってｐＨ９に 再塩基性化し、真空下で蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマ トグラフィー（８０／２０／３；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア）に よって精製して、標題化合物を得て、これをポリスチレン樹脂上でのクロマトグ ラフィー（勾配溶出；１００％水〜４０％アセトニトリル／水）によってさらに 精製した。生成物の水溶液を凍結乾燥して、標題化合物を羊毛状の白色固体、０ ．５４５ｇとして得た。 ｍ／ｚ：５０５（ＭＨ＋） Ｒ_f：０．２２（８０／２０／３；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア） 実測値：Ｃ，６４．４８；Ｈ，７．２５；Ｎ，１６．１４．Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₃・Ｈ₂ Ｏ計算値：Ｃ，６４．３５；Ｈ，７．３３；Ｎ，１６．０８％． ［α］_D＋２１．８°． 実施例３７ ５−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメ チル−１−ピペラジニル）−３−メトキシベンジル］フェニル｝−１−テトラゾ リル）吉草酸 ジオキサン（２０ｍｌ）とメタノール（６ｍｌ）中の実施例５３化合物（３５ ０ｍｇ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．２ｍｌ）を加えた。反応 混合物を周囲温度において３時間攪拌し、塩酸によってｐＨ２に酸性化し、直ち に８８０アンモニアによってｐＨ９に塩基性化した。回転蒸発とその後の、逆相 ポリスチレン樹脂上での勾配溶出（１００％水〜１００％アセトニトリル）を用 いたカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製は標題化合物を無色固体、２７ ２ｍｇとして生成した。 ｍ／ｚ：５１９（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．３３（８０／２０／３；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア） 実施例３７ 実施例３８ メチル（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１−テト ラゾリル）酢酸 乾燥トルエン（１５ｍｌ）中の調製例４０化合物（３．９６ｇ）とトリフェニ ルホスフィン（２．２６ｇ）とトリメチルシリルアジド（１．１６ｇ）との氷冷 溶液に、ジエチルアジドジカルボキシレート（１．４６ｇ）を加えた。この反応 を０℃において１時間、室温において１８時間及び５０℃において５日間攪拌し た。溶媒を真空下で蒸発乾燥させ、残渣をシリカゲル上での勾配溶出（ジクロロ メタン〜９５／５ジクロロメタン／メタノール）を用いたカラムクロマトグラフ ィーによって精製して、標題化合物、５２０ｍｇを得た。 ｍ／ｚ：４７７（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．２５（９５／５／０．５；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ） 実施例３８ 実施例３９ （＋）−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１−テ トラゾリル）酢酸 ジオキサン（８ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）中の実施例３８化合物（５１ ５ｍｇ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．１６ｍｌ）を加えた。反 応混合物を周囲温度において１８時間攪拌し、塩酸によってｐＨ２に酸性化し、 直ちに、８８０アンモニアによってｐＨ１０に塩基性化した。回転蒸発とその後 の、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（８０／２０／３；ジクロロメ タン／メタノール／アンモニア）と、逆相ポリスチレン樹脂上での勾配溶出（１ ００％水／０％アセトニトリル〜１００％アセトニトリル／０％水）を用いたカ ラムクロマトグラフィーとによる残渣の精製は標題化合物を固体、３７３ｍｇと して生成した。 ｍ／ｚ：４６３（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．２３（８０／２０／３；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア） ［α］_D＋１７．６°（ｃ０．１２５、メタノール） 実測値１：Ｃ，６２．９４；Ｈ，６．６７；Ｎ，１７．９０．Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₃・ ４／５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６２．９６；Ｈ，６．６８；Ｎ，１７．６２％． 実施例４０と４１ （＋）−５−エチル（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル −２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル ｝−２−テトラゾリル）バレレートと、 エチル５−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５ −ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１− テトラゾリル）バレレート アセトニトリル（２０ｍｌ）中の調製例３１化合物（２ｇ）と炭酸カリウム（ １．６０ｇ）とエチル５−ブロモバレレート（８０７ｍｇ）との混合物を穏かに 還流させながら１８時間加熱した。冷却した反応混合物を水中に注入し、酢酸エ チル中に抽出して、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で蒸発乾燥させた。粗中 間体をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、テトラエチルアンモニウムフルオ リド（８６５ｍｇ）を加えた。室温において２０分間攪拌した後に、反応混合物 を水中に注入し、酢酸エチルによって抽出した。一緒にした抽出物を水とブライ ンによって洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で蒸発乾燥させた。残渣 をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（９０／１０／０．７５；ヘキサ ン／イソプロパノール／水酸化アンモニウム）によって精製して、 Ｎ−２異性体、１．６０ｇ ｍ／ｚ：５３３（ＭＨ＋） Ｒ_f；０．３０（８５／１５／１；ヘキサン／イソプロパノール／水酸化アンモ ニウム）と、 Ｎ−１異性体、１５０ｍｇ ｍ／ｚ：５３３（ＭＨ＋） Ｒ_f；０．４８（９３／７／１；ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニ ウム）とを得た。 実施例４０ ［α］_D＝＋１８．７°（ｃ＝０．１１，メタノール） 実測値：Ｃ，６７．３４；Ｈ，７．７１；Ｎ，１５．３９．Ｃ₃₀ Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₃計算値：Ｃ，６７．６４；Ｈ，７．５７；Ｎ，１５． ７８％． 実施例４１ 実施例４２ （＋）−５−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２， ５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２ −テトラゾリル）吉草酸 トルエン（７８０ｍｌ）中の調製例１化合物（４０ｇ）とベンゾトリアゾール （３０．９ｇ）と調製例４３化合物（７８．４ｇ）との溶液を、水を共沸除去し ながら、２４時間還流加熱した。この溶液を−２０℃に冷却し、３−トリメチル シリルオキシフェニルマグネシウムブロミド[テトラヒドロフラン（８００ｍｌ ）中の調製例４４化合物（１５８．７ｇ）とマグネシウム削り屑（１７．３ｇ） から製造される溶液、７０４ｍｌ]を、−２０℃〜−１５℃の範囲内に内部温度 を維持するような速度で滴加した。得られた溶液を−２０℃において５分間攪拌 してから、室温に一晩温度上昇させた。反応を１０％塩化アンモニウム水溶液（ ２０００ｍｌ）によってクエンチした。有機相を水（１０００ｍｌ）によって洗 浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空下で蒸発乾燥させて、標題化合物のエチルエ ステル、１０１ｇを赤色油状物として得た、これは実施例４０の化合物と同じで あった。 ｍ／ｚ：５３３（ＭＨ＋） Ｒ_f；０．３０（８５／１５／１；ヘキサン／イソプロパノール／水酸化アンモ ニウム） テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中の中間体エステル（１４ｇ）の溶液に、水 酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ溶液、８６ｍｌ）を加えて、混合物を室温において １８時間攪拌した。層を分離し、水溶液を氷浴中で冷却して、２Ｎ塩酸（８６ｍ ｌ）を２０分間にわたって添加した。水溶液を酢酸エチル（２ｘ７５ｍｌ）によ って抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空下で蒸発乾 燥させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(８０／２０／３； ジクロロメタン／メタノール／アンモニア)によって精製して、標題化合物、５ ．２ｇを得た。 ｍ／ｚ：５０５（ＭＨ＋） Ｒ_f：０．２８（８０／２０／３；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア） ［α］_D＋１８．５°（ｃ０．１２４，メタノール） 実測値：Ｃ，６４．８５；Ｈ，７．１６；Ｎ，１６．２８．Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₃・４ ／５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６４．７９；Ｈ，７．３０；Ｎ，１６．１９％． 実施例４ 実施例４３ （＋）−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テ トラゾリル）エトキシ酢酸 エタノール（２００ｍｌ）中の調製例４１化合物（３．４６ｇ）の溶液を０℃ に冷却し、塩化水素ガスによって飽和した。３０分間後に、溶媒を真空下で蒸発 乾燥させて、無色油状物を得た。中間体のイミノエーテルを水（５０ｍｌ）中に 溶解して、０℃に冷却し、水（５０ｍｌ）によって処理した。溶液を室温にまで 一晩温度上昇させ、この後に水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ，７．５ｍｌ）を加 えて、得られた溶液を室温において１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し て、ｐＨ２に酸性化し、直ちに８８０水酸化アンモニウムによってｐＨ９に再塩 基性化した。溶媒を真空下で蒸発乾燥させて、残渣をシリカゲル上でのカラムク ロマトグラフィー（８０／２０／３；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ）によって精製して、標題化合物をガムとして得た。ガムを水中に溶解し、凍結 乾燥して、目的生成物を白色固体、３３０ｇとして得た。 ｍ／ｚ：５０５（ＭＨ＋） Ｍ．ｐｔ.：１３７〜１４０° Ｒ_f：０．１８（８０／２０／３；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア） 実測値：Ｃ，６２．１５；Ｈ，６．８３；Ｎ，１６．２３．Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₄・４ ／５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６２．２４；Ｈ，6．８９；Ｎ，１６．１３％． ［α］_D＋１７．３°（ｃ０．１１，メタノール） 実施例４４ （５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−２，５−ジメチル−１−ピペラ ジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テトラゾリル）エトキシ 酢酸 アセトニトリル（２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）中の実施例４３化合物（６２０ｍ ｇ）の溶液に、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（１ ００ｍｇ）を加えた。この反応混合物を穏かに還流させながら加熱し、溶媒を徐 々に留去させた。追加のアセトニトリル／水（１００ｍｌ；４：１ｖ／ｖ）を定 常な蒸留を維持するような速度で加えた。溶媒の添加が完了した後に、量が約５ ０ ｍｌに減少するまで、蒸留を続けた。冷却した溶液を酢酸エチル中に注入し、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液とブラインによって洗浄して、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄ )、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ ８０／２０／３；ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）によって 精製して、標題化合物、１２３ｍｇを未反応出発物質、４６０ｍｇと共に得た。 ｍ／ｚ：４６７（ＭＨ＋） Ｒ_f：０．０６（８０／２０／３；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア） 実施例４４ 実施例４５と４６ エチル（５−｛４−［(Ｒ)−α（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメ チル−１−ピペラジニル）−３−メトキシベンジル］フェニル｝−２−テトラゾ リル）アセテートと、 エチル（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル）−３−メトキシベンジル］フェニル｝−１−テトラ ゾリル）アセテート 乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の実施例５２化合物（１．０ｇ）と炭酸カ リウム（９９０ｍｇ）とエチルブロモアセテート（２６５μｍ）との混合物を穏 かに還流させながら１８時間加熱した。冷却した反応混合物を水中に注入し、ジ クロロメタンによって抽出して、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で蒸発乾燥 させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（９０／１０／０． ７５；ヘキサン／イソプロパノール／水酸化アンモニウム）によって精製して、 Ｎ−２異性体(実施例４５)、６２０ｍｇを得、次にＮ−１異性体(実施例４６)、 ５１８ｍｇを得た。 実施例４５： ｍ／ｚ：５０５（ＭＨ＋） Ｒ_f：０．２９（９０／１０／０．７５；ヘキサン／イソプロパノール／水酸化 アンモニウム） 実施例４６： ｍ／ｚ：５０５（ＭＨ＋） Ｒ_f：０．１４（９０／１０／０．７５；ヘキサン／イソプロパノール／水酸化 アンモニウム） 実施例４５実施例４６ 実施例４７ エチル（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テ トラゾリル）アセテート 実施例４５化合物（６２０ｍｇ）の溶液に三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ 、２．４６ｍｌ）を加えて、室温において６時間攪拌した。反応混合物を真空下 で蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル上での勾配溶出（９５／５／０．５〜８０ ／２０／３；ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）を用いたカラ ムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物、２１２ｍｇを得た。 ｍ／ｚ：４９１（ＭＨ＋） Ｒ_f：０．５０（９３／７／１；ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニ ウム） 実施例４７ 実施例４８ （＋）−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テ トラゾリル）酢酸 ジオキサン（４ｍｌ）とメタノール（６ｍｌ）中の実施例４７化合物（１６８ ｍｇ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８６ｍｌ）を加えて、混合 物を周囲温度において１８時間攪拌し、２Ｎ塩酸によってｐＨ２に酸性化ち、ち に８８０アンモニアによって塩基性化した。回転蒸発後に残渣をシリカゲル上で のカラムクロマトグラフィー（８０／２０／３；ジクロロメタン／メタノール／ アンモニア）と、逆相ポリスチレン樹脂上での勾配溶出（１００％水／０％アセ トニトリル〜１００％アセトニトリル／０％水）を用いたカラムクロマトグラフ ィーとによって精製して、凍結乾燥後に標題化合物、１３０ｍｇを固体として得 た。 ｍ／ｚ：４６２（ＭＨ＋） Ｒ_f：０．２１（８０／２０／３；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア） ［α］_D＋２０°（ｃ０．１２，メタノール） 実測値：Ｃ，６２．１７；Ｈ，６．６０；Ｎ，１７．２５．Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₃・Ｈ₂ Ｏ計算値：Ｃ，６２．４８；Ｈ，６．７１；Ｎ，１７．４９％． 実施例４９と５０ （＋／−）−エチル２−（５−｛４−［(Ｒ、Ｓ)−α−（４−ベンジル−１−ピ ペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テトラゾリル）アセ テートと、 （＋／−）−エチル２−（５−｛４−［(Ｒ、Ｓ)−α−（４−ベンジル−１−ピ ペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１−テトラゾリル）アセ テート ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の調製例４（ｂ）化合物（０．５４ｇ） とエチルブロモアセテート（１６７ｍｇ）と炭酸セシウム（０．４９ｇ）との溶 液を室温において１８時間攪拌した。この反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液 と酢酸エチルとに分配した。水層を分離し、さらなる酢酸エチルによって抽出し た。一緒にした有機抽出物を水、飽和ブライン溶液によって洗浄し、乾燥させ( 硫酸ナトリウム)、真空下で蒸発乾燥させた。残渣をテトラヒドロフラン（２０ ｍｌ）中に溶解し、水（２ｍｌ）中のテトラエチルアンモニウムフルオリド（４ ００ｇ）を加えた。混合物を室温において１２時間攪拌してから、酢酸エチルと 水とに分配した。層を分離して、有機層を水と飽和ブライン溶液によって洗浄し 、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下で蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル上 での勾配溶出（２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、溶出の 順序でＮ−２異性体、３１０ｍｇと、その後にＮ−１異性体、７５ｍｇ を得た。 Ｎ−２異性体（実施例４９） ｍ／ｚ：５１３（ＭＨ⁺） Ｎ−1異性体（実施例５０） ｍ／ｚ：５１３（ＭＨ⁺） 実施例５１ （＋／−）−２−（５−｛４−［(Ｒ、Ｓ)一α−（４−ベンジル−１−ピペラジ ニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１−テトラゾリル）酢酸 メタノール（１０ｍｌ）中の実施例５０化合物（７０ｍｇ）の溶液に、水酸化 ナトリウム水溶液（２Ｎ，０．５ｍｌ）を加え、混合物を室温において１８時間 攪拌した。反応を２Ｎ塩酸（３ｍｌ）によってクエンチしてから、真空下で蒸発 乾燥させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（８０／２０／ ３；ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）によって精製して、標 題化合物、６９ｍｇを得た。 ｍ／ｚ：４８５（ＭＨ⁺）実測値：Ｃ，６０．３８；Ｈ，５．８０；Ｎ，１６．５１．Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₃・Ｎ ａ・３／２Ｈ₂Ｏ・１／４ＮＨ₃計算値：Ｃ，６０．３３；Ｈ，５．７３；Ｎ，１ ６．２９％． 実施例５２ ４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−メトキシベンジル］フェニルテトラゾール 乾燥トルエン中の調製例３化合物（３．２６ｇ）と酸化ジブチルスズ（７８０ ｍｇ）とトリメチルシリルアジド（２．５４ｇ）との溶液を窒素下、７０℃にお いて４８時間攪拌し、この時間後に２Ｎ塩酸の添加によって反応をクエンチした 。溶液のｐＨを８８０アンモニア溶液の添加によってｐＨ１０に調節し、予備吸 収シリカゲル(pre-absorption silica gel)を加え、溶媒を真空下で蒸発させた 。残渣をシリカゲル上での勾配溶出（８５／１５／２〜８０／２０／３；ジクロ ロメタン／メタノール／アンモニア）を用いたカラムクロマトグラフィーによっ て精製して、標題化合物を褐色ガム、３．２８ｇとして得た。 ｍ／ｚ：４２０（ＭＨ＋） Ｒ_f：０．３１（８０／２０／３；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア） 実施例５３ エチル５−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５ −ジメチル−１−ピペラジニル）−３−メトキシベンジル］フェニル｝−１−テ トラゾリル）バレレート 乾燥トルエン（７５ｍｌ）中の調製例３６化合物（２．９６ｇ）の溶液に五塩 化リン（１．５３ｇ）を加え、得られた混合物を７５℃において２時間攪拌した 。この溶液を周囲温度に冷却し、トリメチルシリルアジド（１．１７ｇ）を加え た。この反応混合物を周囲温度に攪拌しながら１８時間維持した。溶液を酢酸エ チル（１５０ｍｌ）によって希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムによって洗浄して 、有機抽出物を真空下で蒸発乾燥させた。褐色残渣をシリカゲル上でのカラムク ロマトグラフィー（９８／２；ジクロロメタン／メタノール）によって精製して 、標題化合物、２．４３ｇを得た。 ｍ／ｚ：４２０（ＭＨ＋） Ｒ_f：０．３９（９５／５；ジクロロメタン／メタノール） 実施例５４ ４−５−｛[(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル− １−ピペラジニル）−３−メタンスルホニルベンジル]フェニル｝−１Ｈ−テト ラゾール テトラヒドロフラン中の調製例４８のアニリノテトラゾール（６００ｍｇ；０ ．００１５モル）の懸濁液に、トリエチルアミン（１６１ｍｇ；０．００１６モ ル）を加えて、明黄色溶液を得た。トリメチルシリルクロリド（１７８ｍｇ；０ ．００１６ｍｇ）を加えて、攪拌を１．５時間続けた。トリエチルアミン塩酸塩 が沈殿した。ピリジン（４６８ｍｌ；０．００６０モル）を加えた後に、メタン スルホニルクロリド（３４４ｍｇ；０．００３０モル）を加えて、反応を室温に おいて１８時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を加えて、濃塩酸によって反応をｐＨ ２に酸性化し；次に、水酸化アンモニウム溶液（ｓ．ｇ＝０．８８０）によって 塩基性化した。この混合物を乾燥するまで回転蒸発させ、残渣をシリカに再吸収 させた。次に、これをシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーして（溶離剤： ９０／１０／１．５→８０／２０／１；ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ）２ ２０ｍｇの目的生成物を得た。 ｍ／ｚ：４８３（ＭＨ⁺） 実施例５５ （＋／−）−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−アリル−１−ピペラジニル）−３−（ヒド ロキシベンジル）フェニル］テトラゾール アセトニトリル（１０ｍｌ）中の調製例５０化合物（５００ｍｇ）の溶液に、 テトラエチルアンモニウムフルオリド（２２８ｍｇ）を加え、反応を室温におい て３０分間攪拌した。次に、反応混合物を真空下で蒸発乾燥させた。残渣をシリ カゲル上でのカラムクロマトグラフィー（８０／２０／３；ジクロロメタン／メ タノール／水酸化アンモニウム）によって精製した。この物質をポリスチレン逆 相樹脂上で勾配溶出（９０／１０〜５０／５０;水・アセトニトニル）を用いて 、さらに精製した。アセトニトリルを真空下で蒸発させて、残留する水溶液を冷 凍し、凍結乾燥して、標題化合物を白色固体、１３１ｍｇとして得た。 ｍ／ｚ：３７７（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．２４（７０／３０／３；酢酸エチル／メタノール／ジエチルアミン） 実施例５６と５７ （＋／−）−エチル−（５−｛４−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−アリル−１−ピペラ ジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１−テトラゾリル）アセテー トと、 （＋／−）−エチル−（５−｛４−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−アリル−１−ピペラ ジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テトラゾリル）アセテー ト アセトニトリル（６０ｍｌ）中の調製例５０からの化合物（１．５ｇ）の溶液 に、炭酸カリウム（１．２７ｇ）とエチルブロモアセテート（３４４μｌ）とを 加え、反応を還流下で２０時間攪拌した。冷却したときに、水を加え、反応混合 物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥 させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空下で蒸発乾燥させた。この物質をアセトニトリル（１０ ｍｌ）中に再溶解し、テトラエチルアンモニウムフルオリド（６９４ｍｇ）を加 え、反応を室温において１時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ ２０ｍｌ）によって抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真 空下で蒸発乾燥させて、有機泡状物を得た。残渣をシリカゲル上でのカラムクロ マトグラフィー（７０／３０〜１００／０；酢酸エチル／ヘキサン）によって精 製して、Ｎ−２異性体、２７０ｍｇ ｍ／ｚ：４６３（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．２５（酢酸エチル）及びＮ−１異性体、３５ｍｇ Ｒ_f：０．１３（酢酸エチル）を得た。 実施例５８ （＋／−）−エチル４−（５−｛４−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−アリル−１−ピペ ラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１−テトラゾリル）ブチ レート アセトニトリル（４ｍｌ）中の調製例５１の図における第１化合物（２００ｍ ｇ）の溶液にテトラエチルアンモニウムフルオリド（６７ｍｇ）を加え、反応を 室温において３０分間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ ）によって抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空下で 蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル上での勾配溶出（８５／１５／１．５〜８０ ／２０／１．５；ヘキサン／イソプロパノール／水酸化アンモニウム）を用いた カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物、１３０ｍｇを得た。 ｍ／ｚ：４９１（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．２４（８０／２０／１．５；ヘキサン／イソプロパノール／水酸化ア ンモニウム） 実施例５９ （＋／−）−エチル４−（５−｛４−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−アリル−１−ピペ ラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テトラゾリル）ブチレ ート 実施例５８に述べた方法と同様な方法に従って、調製例５１の図における第２ 化合物を用いて、標題化合物を製造して、６９％の収率でこれを得た。 ｍ／ｚ：４９１（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．３８（８０／２０／１．５；ヘキサン／イソプロパノール／水酸化ア ンモニウム） 実施例６０ （＋／−）−（５−｛４−(Ｒ，Ｓ)−α−（４−アリル−１−ピペラジニル）− ３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テトラゾリル）酢酸 メタノール（２ｍｌ）とジオキサン（４ｍｌ）中の実施例５７化合物（２５０ｍ ｇ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、反応を室温にお いて１時間攪拌した。反応のｐＨを２Ｎ塩酸水溶液を用いて５に調節して、混合 物を真空下で蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ ー(７０／３０／３ 酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム)によって精 製して、この物質をポリスチレン逆相樹脂上で勾配溶出（８０／２０〜５０／５ ０ 水／アセトニトリル）を用いてさらに精製した。アセトニトリルを真空下で 蒸発させて、残留水溶液を冷凍し、凍結乾燥して、標題化合物を白色固体、１９ ０ｍｇとして得た。 ｍ／ｚ：４３５（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．２（８０／２０／３ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニ ウム） 実施例６１〜６３ 下記一般式：で示される化合物を、実施例６０で用いた方法と同様な方法によって、対応エス テル、実施例５６，５８及び５９の加水分解によって製造した。（ａ）８０／２０／３ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム 実施例６１ （＋／−）−（５−｛−４［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−アリル−１−ピ ペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１−テトラ ゾリル）酢酸 実施例６２ （＋／−）−４−（５−｛４−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−アリル−１ −ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１−テ トラゾリル）酪酸 実施例６３ （＋／−）−４−（５−｛４−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−アリル−１ −ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テ トラゾリル）酪酸 実施例６４ （＋／−）−エチル５−（５−｛４−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−アリル−１−ピペ ラジニル）−３−メトキシベンジル］フェニル｝−１−テトラゾリル）バレレー ト塩酸塩 乾燥トルエン（３０ｍｌ）中の調製例５７からの化合物（５８２ｍｇ）と五塩 化リン（３６８ｍｇ）との溶液を７０℃において９０分間攪拌した。冷却時に、 トリメチルシリルアジド（７８５μｌ）を加えて、反応を室温において７２時間 攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、混合物を酢酸エチル（３ｘ３ ０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機抽出物を水とブラインによって洗浄 して、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空下で蒸発乾燥させて、褐色ガムを得た。残渣 をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（８０／２０／１．５ ヘキサン／ イソプロパノール／水酸化アンモニウム）によって精製して、標題化合物、２１ ８ｍｇを得た。 ｍ／ｚ：５１９（ＭＨ⁺） 実施例６５ （＋／−）−５−（５−｛４−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−アリル−１−ピペラジニ ル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１−テトラゾリル）吉草酸 ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の溶液（１０．５ｍｌ，１Ｍ）をジクロロメ タン（２５ｍｌ）中の実施例６４化合物（２．７３ｇ）の溶液に滴加し、反応を 窒素雰囲気下、室温において６時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、混合物をジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした 有機抽出物を水とブラインによって洗浄して、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空下で 蒸発乾燥させて、褐色泡状物を得た。ジオキサン（１０ｍｌ）とメタノール（５ ｍｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）中のこの物質の溶液を室温にお いて２０時間攪拌した。混合物を２Ｎ塩酸によって酸性化し、次に、水酸化アン モニウム溶液によって塩基性化し、混合物を真空下で蒸発乾燥させた。残渣をシ リカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（８０／２０／３ ジクロロメタン／ メタノール／水酸化アンモニウム）によって精製し、さらにポリスチレン逆相樹 脂上で勾配溶出（１００／０〜０／１００ 水／アセトニトリル）を用いて精製 した。アセトニトリルを真空下で蒸発させ、残留する水溶液を冷凍し、凍結乾燥 して、標題化合物を白色固体、２３８ｍｇとして得た。 ｍ／ｚ：４７７（ＭＨ⁺） 実測値：Ｃ，６３．６０；Ｈ，６．８３；Ｎ，１７．０５．Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₃・４ ／５Ｈ／₂Ｏ計算値：Ｃ，６３．６０；Ｈ，６．９０；Ｎ，１７．１２％． 実施例６６ （＋／−）−エチル２−（５−｛４−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−アリル−１−ピペ ラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テトラゾリル）エトキ シアセテート エタノール（５０ｍｌ）中の調製例５９化合物（１．６ｇ）の氷冷溶液を塩化 水素ガスによって飽和させ、４５分間攪拌した。反応混合物を真空下で蒸発乾燥 させて、白色固体を得た。エタノール（５ｍｌ）中のこの物質の溶液を０℃に冷 却して、水（５ｍｌ）を加えた。得られた溶液を０℃において９０分間攪拌して 、水酸化アンモニウム溶液を加えて、混合物をジクロロメタン（２ｘ２５ｍｌ） によって抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空下で蒸 発乾燥させて、白色泡状物を得た。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラ フィー（９５／５／０．５ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム ）によって精製して、標題化合物、１．２４ｇを得た。 ｍ／ｚ：５０７（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．５９（９０／１０／１ ジエチルエーテル／エタノール／水酸化アン モニウム） 実測値：Ｃ，６３．３８：Ｈ，６．６９；Ｎ，１６．４６．Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₄・１ ／５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６３．５６；Ｈ，６．８０；Ｎ，１６．４７％． 実施例６７ （＋／−）−２−（５−｛４−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−アリル−１−ピペラジニ ル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テトラゾリル）エトキシ酢酸 実施例６０に述べた方法と同様な方法に従って、実施例６６の化合物を用いて 、標題化合物を製造した、これは白色固体として６３％収率で得られた。 ｍ／ｚ：４７９（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．２（８０／２０／３ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニ ウム） 実測値：Ｃ，５９．４２；Ｈ，６．１４；Ｎ，１６．３１．Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₄・３ ／２Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，５９．３９；Ｈ，６．５８；Ｎ，１６．６２％． 実施例６８と６９ （＋／−）−エチル４−（５−｛４−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−ベンジル−１−ピ ペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１−テトラゾリル）ブチ レートと、 （＋／−）−エチル４−（５−｛４−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−ベンジル−１−ピ ペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テトラゾリル）ブチ レート アセトニトリル（２５ｍｌ）中の調製例４ｂ化合物（１．６２ｇ）と炭酸カリ ウム（１．２５ｇ）とエチル４−ブロモブチレート（４３０μｌ）の懸濁液を還 流下で１８時間加熱した。冷却時に、反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を酢 酸エチルと水とに分配した。相を分離して、水相をさらなる酢酸エチルによって 抽出して、一緒にした有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空下で蒸発乾燥さ せて、黄色ガムを得た。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のこの物質の溶液に 、テトラエチルアンモニウムフルオリド（０．８ｇ）を加えて、溶液を室温にお いで４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を酢酸エチルと塩化 アンモニウム水溶液とに分配した。相を分離し、水層をさらなる酢酸エチルによ って抽出して、一緒にした有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空下で蒸発乾 燥させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５０／５０ 酢 酸エチル／ヘキサン）によって精製して、 Ｎ２異性体、１．０２ｇ： ｍ／ｚ：５４２（Ｍ２Ｈ⁺） 及びその後にＮ１異性体、０．１４ｇ： ｍ／ｚ：５４２（Ｍ２Ｈ⁺）を得た。 実施例７０と７１ （＋／−）−エチル５−（５−｛４−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−ベンジル−１−ピ ペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１−テトラゾリル）バレ レートと、 （＋／−）−エチル５−（５−｛４−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−ベンジル−１−ピ ペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テトラゾリル）バレ レート 実施例６８および６９に述べた方法に従って、調製例４ｂ化合物、エチル５− ブロモバレレートを用いて、標題化合物を製造した、これれはそれぞれ１０％と ５６％の収率で得られた。 Ｎ１異性体 ｍ／ｚ：５５５（ＭＨ⁺） Ｎ２異性体 ｍ／ｚ：５５５（ＭＨ⁺） 実施例７２ （＋／−）−（５−｛４−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−ベンジル−１−ピペラジニル ）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テトラゾリル）酢酸 メタノール（１５ｍｌ）中の実施例４９からの化合物（５４０ｍｇ）の溶液に 、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０５ｍｌ）を加え、反応を室温において２ 時間攪拌した。２Ｎ塩酸を用いて、反応混合物をｐＨ６に酸性化して、真空下で 蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(８０／２ ０／３ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム)によって精製して 、標題化合物を無色泡状物、３４０ｍｇとして得た。 ｍ／ｚ：４８５（ＭＨ⁺） 実施例７３〜７６ 下記一般式：で示される化合物を、実施例７２に用いた方法と同様な方法によって、対応エス テルの加水分解によって製造した。 実施例７３ （＋／−）−４−（５−｛４−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−ベンジル −１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝− １−テトラゾリル）酪酸 実施例７４ （＋／−）−４−（５−｛４−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−ベンジル −１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝− ２−テトラゾリル）酪酸 実施例７５ （＋／−）−５−（５−｛４−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−ベンジル −１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝− １−テトラゾリル）吉草酸 実施例７６ （＋／−）−５−（５−｛４−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−ベンジル −１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２ −テトラゾリル）吉草酸 実施例７７ （＋／−）−２−（５−｛４−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−ベンジル−１−ピペラジ ニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１−テトラゾリル）エトキシ酢 酸 エタノール（１０ｍｌ）中の調製例６０の図における第１化合物（１８０ｍｇ ）の溶液に塩化水素ガスを通し、反応を室温において１時間攪拌した。次に、反 応混合物を真空下で蒸発乾燥させて、無色泡状物を得た。この物質をエタノール 水溶液（15ｍｌ）中に溶解して、水酸化ナトリウム（４０ｍｇ）を加え、反応を 室温において７２時間攪拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸溶液によってｐＨ３．５ に 酸性化し、水酸化アンモニウム溶液を用いて再塩基性化して、混合物を真空下で 蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(８０／２ ０／３ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム)によって精製して 、標題化合物を無色泡状物、１５０ｍｇとして得た。 Ｒ_f：０．３７（８０／２０／３ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモ ニウム） 実施例７８ （＋／−）−２−（５−｛４−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−ベンジル−１−ピペラジ ニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テトラゾリル）エトキシ酢 酸 調製例６０の図における第２化合物を用いて、実施例７７に関して述べた方法 に従って標題化合物を製造した、これは無色泡状物（６５％）として得られた。 Ｒｆ：０．３４（８０／２０／３ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモ ニウム） 実施例７９〜８２ 下記一般式：で示される化合物を、実施例５３に関して述べた方法と同様な方法によって、対 応アミド（調製例６２〜６５）から製造した。 実施例７９ エチル ５−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４− プロピル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−メトキシベンジル］フ ェニル｝−１−テトラゾリル）バレレート 実施例８０ エチル ５−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４− ブチル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−メトキシベンジル］フェ ニル｝−１−テトラゾリル）バレレート 実施例８１ エチル ５−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４− シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−メトキシ ベンジル］フェニル｝−１−テトラゾリル）バレレート 実施例８２ エチル ５−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４− イソブチル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−メトキシベンジル］ フェニル｝−１−テトラゾリル）バレレート 実施例８３〜８６ 下記一般式： で示される化合物を、実施例３６に関して述べた方法と同様な方法によって、対 応エステル（実施例７９〜８２）から製造した。 実施例８３：(＋)−５−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−プ ロピル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フ ェニル｝−１−テトラゾリル）吉草酸 実施例８４：(＋)−５−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ブ チル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェ ニル｝−１−テトラゾリル）吉草酸 実施例８５：５−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−シクロプ ロピルメチル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジ ル］フェニル｝−１−テトラゾリル）吉草酸 実施例８６：５−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−イソブチ ル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニ ル｝−１−テトラゾリル）吉草酸 実施例８７ ５−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−２，５−ジメチル−１−ピ ペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テトラゾリル）吉草 酸 アセトニトリル（１６０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）中の実施例４２化合物（５０ ０ｍｇ）の溶液に、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド （２００ｍｇ）を加えた。反応混合物を穏かに還流しながら加熱し、溶媒を徐々 に留去させた。追加のアセトニトリル／水（２００ｍｌ；４：Ｉｖ／ｖ）を、定 常な蒸留を維持するような速度で加えた。溶媒の添加が完了した後に、量が約６ ０ｍｌに減少するまで蒸留を続けた。冷却した溶液を酢酸エチル中に注入し、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和ブラインによって洗浄した。溶液を乾燥させ (硫酸マグネシウム)、真空下で蒸発乾燥させて、残渣をシリカゲル上でのカラム クロマトグラフィー（７０／３０／４ ジクロロメタン／メタノール／水酸化ア ンモニウム）によって精製して、標題化合物、３６０ｍｇを得た。 ｍ／ｚ：４６５（ＭＨ⁺） Ｒｆ：０．０９（８０／２０／３ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモ ニウム） ｍ／ｚ：４６５（ＭＨ⁺） 実測値：Ｃ，６２．７１；Ｈ，７．１４；Ｎ，１６．９５．Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₃・１ ．０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６２．２２；Ｈ，７．１０；Ｎ，１７．４１％． 実施例８８ （＋）−５−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−プロピル−２ ，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝− ２−テトラゾリル）吉草酸 乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の実施例８７化合物（３５０ｍｇ） とプロピオンアルデヒド（１０２μｌ）と氷酢酸（５３μｌ）の溶液に、攪拌し ながら、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４８６ｍｇ）を加えた。得られ た混合物を室温において１８時間攪拌し、その後にそれを真空下で蒸発乾燥させ た。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（８０／２０／３ ジク ロロメタン／メタノール）によって精製して、標題化合物をベージュ色固体とし て得た。この化合物を逆相ポリスチレン樹脂上でさらに精製して(１０％増分で の１００％水〜１００％アセトニトリル)、凍結乾燥後に、標題化合物を羊毛状 の白色粉末、２７３ｇを得た。 ｍ／ｚ：５０７（ＭＨ⁺） Ｒｆ：０．１８（８０／２０／３ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモ ニウム） 実測値：Ｃ，６４．１７；Ｈ，７．６３；Ｎ，１６．０７．Ｃ₂₈Ｈ₃₈Ｎ₆Ｏ₃・１ ．０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６４．１０；Ｈ，７．６８；Ｎ，１６．０２％． ［α］_D＋１７．６°（ｃ＝０．１０６，メタノール） 実施例８９と９０ メチル（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テト ラゾリル）−４−メチルベンゾエートと、 メチル（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１−テ トラゾリル）−４−メチルベンゾエート 乾燥アセトニトリル（１５ｍｌ）中の調製例３１化合物（１．０７ｇ）と炭酸 カリウム（８５５ｍｇ）とメチル ４−（ブロモメチル）ベンゾエート（５４４ ｍｇ）の溶液を還流下で１８時間加熱した。冷却した混合物に、テトラエチルア ンモニウムフルオリド（４６２ｍｇ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌し て、３ｍｌ量になるまで真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと２％炭酸水素ナ トリウム水溶液とに分配して、層を分離した。水層をさらなる酢酸エチルによっ て抽出し、一緒にした有機物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下で蒸発乾燥 させた。残渣をシリカゲル上での勾配溶出（８５／１５／１〜８０／２０／１． ５ ペンタン／イソプロパノール／水酸化アンモニウム）を用いたカラムクロマ トグラフィーによって精製して、Ｎ−２異性体、６０５ｍｇ Ｒ_f：０．２１（８５／１５／１ ペンタン／イソプロパノール／水酸化アンモ ニウム） を得て、続いてＮ−１異性体、１６０ｍｇ Ｒ_f：０．１０（８５／１５／１ ペンタン／イソプロパノール／水酸化アンモ ニウム） を得た。 実施例９１ メチル（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−２，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テトラゾリル）− ４−メチルベンゾエート 下記式： で示される化合物を、調製例６１に関して述べた方法と同様な方法によって、実 施例８９の化合物を用いて製造した。 Ｒ_f：０．０８（９／１；ジクロロメタン／メタノール） 実施例９２ メチル（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−２，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１−テトラゾリル）− ４−メチルベンゾエート 下記式：で示される化合物を、調製例６１に関して述べた方法と同様な方法によって、実 施例９０の化合物を用いて製造した。 Ｒ_f：０．０５（９／１；ジクロロメタン／メタノール） 実施例９３ メチル（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベンジル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テ トラゾリル）−４−メチルベンゾエート 下記式： で示される化合物を、調製例８に関して述べた方法と同様な方法を用いて、ベン ズアルデヒドによって実施例９１の化合物を還元アルキル化することによって製 造した。 Ｒ_f：０．２７（９６／４；ジクロロメタン／メタノール） 実施例９４ （５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチ ル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テトラゾ リル）−４−メチル安息香酸 下記式： で示される化合物を、実施例１９に関して述べた方法と同様な方法を用いて、実 施例９３の化合物を加水分解することによって製造した。 Ｒ_f：０．４０（７６／２０／４；ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモ ニウム） ｍ／ｚ：５８９（ＭＨ⁺） 実測値：Ｃ，６６．８６；Ｈ，６．０６；Ｎ，１３．１２．Ｃ₃₅Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₃・２ ．２５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６６．８０；Ｈ，６．４９；Ｎ，１３．３５％． 実施例９５ メチル（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベンジル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１−テ トラゾリル）−４−メチルベンゾエート 下記式： で示される化合物を、調製例８に関して述べた方法と同様な方法を用いて、ベン ズアルデヒドによって実施例９２の化合物を還元アルキル化することによって製 造した。 Ｒ_f：０．１５（４／５；酢酸エチル／ペンタン） 実施例９６ （５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチ ル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１−テトラゾ リル）−４−メチル安息香酸 下記式： で示される化合物を、実施例１９に関して述べた方法と同様な方法を用いて、実 施例９５の化合物を加水分解することによって製造した。 ｍ／ｚ：５８９（ＭＨ⁺） 実測値：Ｃ，６７．７３；Ｈ，６．２３；Ｎ，１２．９４．Ｃ₃₅Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₃・２ ．０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６７．２８；Ｈ，６．４５；Ｎ，１３．４５％． 実施例９７ エチル５−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２（Ｓ）−４−ベンジル−２−メチル− １−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テトラゾリル ）バレレート 下記式： で示される化合物を、実施例４２に関して述べた方法と同様な方法によって、調 製例４３，４４及び４５の化合物を用いて製造した。 Ｒ_f：０．４（１／１；酢酸エチル／ペンタン） 実施例９８ （＋）−５−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２（Ｓ）−４−ベンジル−２−メチル −１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テトラゾリ ル）吉草酸 下記式：で示される化合物を、実施例１９に関して述べた方法と同様な方法を用いて実施 例９７の化合物を加水分解することによって製造した。 Ｒ_f：０．２５（８０／２０／４；ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモ ニウム） ｍ／ｚ：５４２（ＭＨ⁺） 実測値：Ｃ，６３．０９；Ｈ，６．５８；Ｎ，１４．１４．Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₃・２ ．７５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６３．０３；Ｈ，７．０９；Ｎ，１４．２４％． ［α］_D＋３１°（ｃ＝０．１、メタノール） 実施例９９ （＋）−３−｛５−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２、５−ジ メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］−テトラゾリル｝ベン ゼン 下記式： で示される化合物を、実施例５５に関して述べた方法と同様な方法を用いた調製 例３３の化合物の脱シリル化によって製造した。 Ｒ_f：０．２３（８０／２０／３；ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモ ニウム） ｍ／ｚ：４０５（ＭＨ⁺） ［α］_D＋２５．１°（ｃ＝０．１１、メタノール） 実施例１００ 実施例４２化合物のベンザチン塩の調製 Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン（１．１９ｇ，４．９６ミリモル）と、 実施例４２化合物（５ｇ，９．９１ミリモル）と、メチルエチルケトン（１２ｍ ｌ）中の５％ｖ／ｖ水とを還流加熱した。透明な混合物を室温に冷却させ、４８ 時間攪拌した。この白色結晶懸濁液を濾過して、冷溶媒（３．１ｍｌ）によって 洗浄し、室温において真空下で１８時間乾燥させた。１３９℃の明確な融点を有 する白色固体としての塩の収量３．４６ｇ(５５％)。 ＨＰＬＣ分析は総エリア分析(total area analysis)によって１９．７％のＮ ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンと、８０％の実施例４２化合物とが存在する ことを示す。水は０．３％で存在する。これは１：０．５の化合物の塩基に対す る化学量論比率を示す。 分子式：Ｃ_36.3Ｈ_46.6Ｎ_7.0Ｏ_3.1 Ｃ，Ｈ，Ｎ計算％：Ｃ，６９．１４；Ｈ，７．４５；Ｎ，１５．５５． 実測％：Ｃ，６８．９０；Ｈ，７．９２；Ｎ，１５．５６． 実施例１０１〜１０３ 下記一般式： で示される化合物を、調製例５に関して述べた方法と同様な方法に従って、対応 アルデヒド（調製例６７，６９及び７０）と対応ピペラジン誘導体（調製例２６ 又は調製例６６のいずれか）を用いて製造した。実施例１０１：メチル（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベン ジル−２、５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェ ニル｝−２−テトラゾリル｝−３−メチルベンゾエート 実施例１０２：エチル３−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２（Ｓ）−４−ベンジル −２−メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２ −テトラゾリル）プロピオネート 実施例１０３：メチル４−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２（Ｓ）−４−ベンジ ル−２−メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝− ２−テトラゾリル）ブタノエート 実施例１０４ メチル（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベンジル−２、５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１−テ トラゾリル）−３−メチルベンゾエート 下記式： で示される化合物を、調製例５に関して述べた方法と同様な方法に従って、調製 例２６，４４及び６８の化合物を用いて製造した。 Ｒ_f：０．３１（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム；９５／５ ／０．５） ｍ／ｚ：６０３（ＭＨ⁺） 実施例１０５〜１０７ 下記一般式： で示される化合物を、実施例１９に関して述べた方法と同様な方法を用いた対応 エステルの加水分解によって製造した。実施例１０５：(５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベンジル− ２、５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝ −２−テトラゾリル）−３−メチル安息香酸 実施例１０６：３−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２（Ｓ）−４−ベンジル−２− メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テト ラゾリル）プロピオン酸 実施例１０７：４−（５−｛４−［(Ｒ)−α−（２（Ｓ）−４−ベンジル−２− メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テト ラゾリル）ブタン酸 実施例１０８ （５−｛４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベンジル−２、５−ジメチ ル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テトラゾ リル）−３−メチル安息香酸 下記式： で示される化合物を、実施例１９に関して述べた方法と同様な方法によって、実 施例１０４の化合物を用いて製造した。 Ｒ_f：０．２３（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム；９５／５ ／０．５） ｍ／ｚ：５８９（ＭＨ⁺） 実測値：Ｃ，６９．２１；Ｈ，６．０４；Ｎ，１３．８４．Ｃ₃₅Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₃・Ｈ₂ Ｏ計算値：Ｃ，６９．２９；Ｈ，６．３１；Ｎ，１３．８５％． 実施例１０９ 多くの化合物のδオピオイド・アゴニスト活性をマウス輸精管において測定し て(上述したように)、次の結果を得た。 調 製 調製例１ （−）−（２Ｒ，５Ｓ）−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン トルエン（１２００ｍｌ）中でスラリー化したトランス−２，５−ジメチルピ ペラジン（６００ｇ）を撹拌しながら８５℃に加熱し、この温度において固体は 完全に溶解した。この溶液を撹拌しながら徐々に室温に冷却して、固体を徐々に 沈殿させ、次に氷浴を用いて１０℃に冷却した。固体を濾過して、新たな冷トル エン（２５０ｍｌ）によって洗浄し、真空下（５０℃）で一晩乾燥させて、黄色 結晶質固体（５１８．５ｇ）を得た。 再結晶したトランス−２，５−ジメチルピペラジン（２５９．５ｇ）を室温に おいてシクロヘキサン（２．５９リットル）中にスラリー化した。水酸化ナトリ ウム溶液（５Ｍ；５００ｍｌ）を一度に、テトラブチルアンモニウムクロリド（ ４．３ｇ）と共に加え、シクロヘキサン（３００ｍｌ）中の臭化アリル溶液（３ ０２．４ｇ）を約３０分間にわたって絶え間なく加えながら、反応混合物を攪拌 した。反応混合物の温度を３０分間にわたって徐々に３３℃に上昇させ、この反 応混合物をさらに１時間攪拌した。Ｔ．ｌ．ｃ．分析は、有機相が主としてモノ アリル化生成物を、微量のビスアリル化不純物及び出発物質と共に含有すること を示した。水相は主として出発物質を、若干のモノアリル化生成物と共に含有し た。２ 相を分離し、水相を新たなシクロヘキサン（２．５リットル）と共に撹拌した。 シクロヘキサン（１００ｍｌ）中の臭化アリル（８２．５ｇ）と水酸化ナトリウ ム溶液（５Ｍ，１３６ｍｌ）とを加え、混合物を室温において１時間攪拌した。 相を分離し、２つのシクロヘキサン相を一緒にした。シクロヘキサン相をＮａＯ Ｈ（１Ｍ，２００ｍｌ）によって逆流洗浄して、微量の出発物質を除去して、こ の洗液(wash)を水層に加えて、片側に維持した。有機抽出物（モノアリル化及び ビスアリル化物質のみを含有）をＨ₂Ｏ（１．５リットル）と共に撹拌して、Ｈ Ｃｌを用いて正確に８．０に調節した。ＴＬＣは水相がモノを微量のビスと共に 含有することを示した。有機相はビスを微量のモノと共に含有した。層を分離し 、水相のｐＨを、ＮａＯＨ（１０Ｍ）を用いて、１３．５に調節して、ＣＨ₂Ｃ ｌ₂（４ｘ１リットル）によって抽出した。別にしておいた水溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂ （４ｘ１リットル）によって抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ₄上で 乾燥させ、ストリップして(５０℃)、ラセミ１−アリル−２，５−ジメチルピペ ラジンを黄色の可動な油状物（２７８．９ｇ，８０％）として得た[Ｒ_f＝０．４ ，(ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃；８０：２０：１)]。 アセトン（１０７５ｍｌ）中のラセミ１−アリル−２，５−ジメチルピペラジ ン（５３７．７ｇ）の溶液を、４０℃のアセトン（５．２リットル）中（１Ｒ， ３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸の撹拌溶液に一度に加えた。４０℃において撹拌 を続けると、約５分間後に白色沈殿が形成され始め、間もなく非常に濃厚になっ た。反応混合物を、穏かに還流させながら、さらに１時間撹拌してから、氷浴中 で１０℃に冷却して、濾過した。沈殿を新たなアセトン（２リットル）によって スラリー洗浄し、フィルターパッド上でさらなるアセトン（１リットル）によっ て洗浄した。（＋）−（２Ｓ，５Ｒ）−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジ ンのショウノウ酸塩を真空下（６０℃）で一晩乾燥させて、白色固体（５７７ｇ ）を得た。 未加工の濃厚(enriched)（−）−（２Ｒ，５Ｓ）−１−アリル−２，５−ジメ チルピペラジン（１８５．５ｇ）をアセトン（３７０ｍｌ）中に再溶解して、４ ０℃のアセトン（６．８リットル）中のジ−ｐ−トリル−Ｄ−酒石酸・１水和物 （４８６．５ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を穏かに１時間還流させた。反応 混合物を氷浴中で１０℃に冷却し、濾過して、新たなアセトン（３ｘ５００ｍｌ ）によって洗浄し、真空下（６０℃）で一晩乾燥させて、酒石酸塩を白色固体４ ６６．４ｇ，ｍｐｔ．１９１．７℃）として得た。ジ−ｐ−トリル−Ｄ−酒石酸 塩（４６６．４ｇ）をメタノール（１０リットル）中に穏やかに還流させながら 完全に溶解した。得られた淡黄色溶液を大気圧においてそのオリジナル量の約１ ／２になるまで蒸留した。得られた透明な溶液を室温に冷却させ、７２時間撹拌 した、この時間中に濃厚な白色沈殿が形成された。沈殿を濾過して、新たなメタ ノール（２ｘ５００ｍｌ）によって洗浄し、真空下（５０℃）で一晩乾燥させて 、白色固体（３８２．１ｇ，ｍｐｔ．１９４．３℃）を得た。 水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ，３リットル）とジクロロメタン（３リットル） とを室温において一緒に攪拌した。上記からのジ−ｐ−トリル−Ｄ−酒石酸塩（ ３７１．４ｇ）を一度に加えて、混合物を１時間攪拌した。相を分離して、水相 を新たなＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ１リットル）によって洗浄した。有機抽出物を一緒に して、真空下で蒸発させて、標題化合物（−）−（２Ｒ，５Ｓ）−１−アリル− ２，５−ジメチルピペラジンを可動な黄色油状物（１０４ｇ）として得た。 Ｒ_f：０．３０（９３／７／１；ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニ ウム） ［α］Ｄ−５４．８°（ｃ＝１．１９，エタノール） 調製例２ ２−４−［(Ｒ)−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピ ペラジニル］−１−（３−メトキシフェニル）メチル］フェニル−４，４−ジメ チル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール トルエン（２５ｍｌ）中の調製例１化合物（１．５ｇ）とベンゾトリアゾール （１．１６ｇ）と４−［(４，４−ジメチル)−１，３−オキサゾリン−２−イル ］ベンズアルデヒド（１．９８ｇ）（調製例４５）との溶液を、水を共沸除去し ながら、３．５時間加熱した。この溶液を周囲温度に冷却して、テトラヒドロフ ラン（４０ｍｌ）中３−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（３．６４ｇの 対応臭化物と０．４７５ｇのマグネシウム削り屑とから製造）の冷溶液（−１０ ℃）に、内部温度を−１０℃〜０℃の範囲内に維持するような速度で加えた。得 られた溶液を０℃において１５分間、周囲温度において３０分間撹拌してから、 ２Ｎ塩酸溶液によってクエンチした。相を分離して、水溶液をジエチルエーテル （２ｘ）によって抽出した。一緒にした有機抽出物を廃棄した。水溶液をｐＨ９ に塩基性化して、ジエチルエーテル（３ｘ）によって抽出した。一緒にした抽出 物を水、２Ｎ水酸化ナトリウム、水及びブラインによって連続的に洗浄した。有 機抽出物を乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空下で蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル 上での勾配溶出（３０％Ｅｔ₂Ｏ／ＣＨ₂Ｃｌ₂＋１％ＭｅＨ）を用いたカラムク ロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。αＳ−ジアステレオマ ーも単離された。 ｍ／ｚ：４７６（ＭＨ⁺） 調製例３ ４−［(Ｒ)−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−４−アリル−２、５−ジメチル−１−ピペラ ジニル］−１−（３−メトキシフェニル）メチル］ベンゾニトリル 乾燥ピリジン（３０ｍｌ）中の調製例２化合物（４．９３ｇ）の撹拌溶液にオ キシ塩化リン（４．０４ｍｌ）を滴加した。この暗褐色溶液を８５〜９５℃にお いて１８時間撹拌して、氷浴中で冷却し、過剰な２Ｎ水酸化ナトリウム溶液によ ってクエンチした。ジクロロメタンによる抽出後に乾燥させ(硫酸ナトリウム)、 真空下で蒸発させて、褐色半固体(semi-solid)を得た。残渣をシリカゲル上での フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２０％ジエチルエーテル）に よって精製して、標題化合物、３．２１ｇを得た。 ｍ／ｚ：３７６（ＭＨ＋） Ｒｆ：０．４２（７０／３０／０．１ ジクロロメタン／ジエチルエーテル／メ タノール） 調製例４ （ａ） （＋／−）−４−シアノ−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−ベンジル−１−ピ ペラジニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル］ ベンゼン ［ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル］ トルエン（１５０ｍl）中の（＋／−）１−ベンジルピペラジン（８．８ｇ） とベンゾトリアゾール（５．９５ｇ）と４−シアノベンズアルデヒド（６．５５ ｇ）との溶液を還流下で、水を共沸除去しながら、３０分間加熱した。この溶液 を周囲温度に冷却して、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中３−ｔｅｒｔ−ブ チルジメチルシリルオキシフェニルマグネシウムブロミド（２８．７ｇの対応臭 化物と２．４３ｇのマグネシウム削り屑とから製造）の冷溶液（−２５℃）に、 内部温度を−２０℃の範囲内に維持するような速度で加えた。得られた溶液を０ ℃において１５分間、周囲温度において３０分間撹拌してから、飽和塩化アンモ ニウム水溶液によってクエンチした。相を分離して、水溶液をジエチルエーテル （２ｘ２００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Ｎ ａ₂ＳＯ₄)、真空下で蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル上での勾配溶出（５〜 ２０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製 して、標題化合物、１７．０ｇを得た。 ｍ／ｚ：４９８（ＭＨ＋） （ｂ） （＋／−）−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）− ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシベンジル］フェニルテト ラゾール 乾燥トルエン（５０ｍｌ）中のパート（ａ）第１化合物（８．５ｇ）と酸化ジ ブチルスズ（１．０５ｍｇ）とトリメチルシリルアジド（４．３ｇ）との溶液を 一緒に穏やかに還流させながら５時間加熱した。この反応混合物を真空下で蒸発 乾燥させて、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（８０／２０／ ３ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）によって精製して、標 題化合物、８．０６ｇを得た。 ｍ／ｚ：５４１（ＭＨ＋） 調製例５ （＋）−４−シアノ−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベ ンジル］ベンゼン トルエン(８００ｍｌ)中の（−）−（２Ｒ，５Ｓ）−１−アリル−２，５−ジ メチルピペラジン（２１．６ｇ）とベンゾトリアゾール（１６．６８ｇ）と４− シアノベンズアルデヒド（１８．３５ｇ）との溶液を還流下で、水を共沸除去し ながら、３時間加熱した。この溶液を周囲温度に冷却して、テトラヒドロフラン （５００ｍｌ）中３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニルマグネシ ウムブロミド（７９ｇの対応臭化物と６．８ｇのマグネシウム削り屑とから製造 ）の冷溶液（−１０℃）に、内部温度を−１０℃〜０℃の範囲内に維持するよう な速度で加えた。得られた溶液を０℃において１５分間、周囲温度において３０ 分間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム水溶液によってクエンチした。相を分 離して、水溶液をジエチルエーテル（２ｘ２００ｍｌ）によって抽出した。一緒 にした有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空下で蒸発乾燥させた。残渣をシ リカゲル上での勾配溶出（５〜２０％酢酸エチル／ジクロロメタン）を用いたカ ラムクロマトグラフィーによって精製して、４−［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシベンジル］シアノベンゼン、３２．９ｇを得た。 ｍ／ｚ：４７６（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．３５（９０／１０／２；ヘキサン／酢酸エチル／ジエチルアミン） 実測値：Ｃ，７２．２６；Ｈ，８．７８；Ｎ，８．０９．Ｃ₂₉Ｈ₄₁Ｎ₃ＯＳｉ・ ３／１０ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ，７２．２３；Ｈ，８．７１；Ｎ，８．３７％． ［α］Ｄ＋２２．９°（ｃ＝０．１１２，メタノール） 調製例６ ４−［(Ｒ)−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラ ジニル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］ベンゾニトリル テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の調製例５化合物（４．７５ｇ）とテト ラエチルアンモニウムフルオリド（３．７０ｇ）との溶液を室温において４時間 攪拌した。この混合物を酢酸エチルと水とに分配して、相を分離して、水層を酢 酸エチルによって抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真 空下で蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル上での勾配溶出（ヘキサン〜酢酸エチ ル）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物、３．４ ６ｇを得た。 ｍ／ｚ：３６２（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．２１（１／１ ヘキサン／酢酸エチル） 調製例７ ４−［(Ｒ)−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル］−１ −（３−ヒドロキシフェニル）メチル］ベンゾニトリル アセトニトリル（８０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）中の調製例６化合物（３．３７ ｇ）の溶液に、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（１ ．０ｇ）を加えた。反応混合物を穏やかに還流させながら加熱し、溶媒を徐々に 留去させた。追加のアセトニトリル／水（１００ｍｌ；４：１ｖ／ｖ）を、定常 な蒸留を維持するような速度で加えた。溶媒の添加が完了した後に、量が約５０ ｍｌに減少するまで、蒸留を続けた。冷却した溶液を真空下で蒸発乾燥させて、 残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（８０／２０／３ ジクロロ メタン／メタノール／水酸化アンモニウム）によって精製して、標題化合物、２ ．４８ｇを得た。 ｍ／ｚ：３２２（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．２０（９３／７／１ ジクロロメタン／メタノール／アンモニア） 調製例８ ４−［(Ｒ)−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−４−エチル−２，５−ジメチル−１−ピペラ ジニル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］ベンゾニトリル 氷酢酸（１００ｍｇ）を含有するテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の調製例 ７化合物（４８２ｍｇ）とアセトアルデヒド（１３２ｍｇ）との溶液に、トリア セトキシホウ水素化ナトリウム（６３６ｍｇ）を加えた。混合物を室温において １時間撹拌してから、酢酸エチル中に注入し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽 和ブラインとによって洗浄した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空下で蒸発 乾燥させた。残渣をシリカゲル上での勾配溶出(１００％ジクロロメタン〜６％ メタノール／ジクロロメタン)を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製 して、標題化合物を白色泡状物、２９５ｍｇとして得た。 ｍ／ｚ：３５０（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．３２（９３／７／１ ジクロロメタン／メタノール／アンモニア） 調製例９〜１３ 下記一般式：で示される化合物又はその塩を、調製例８に述べた方法と同様な方法によって、 適当なアルデヒドによる還元アルキル化によって調整例７の化合物から製造した 。 溶媒系 ジクロロメタン／メタノール／アンモニア 調製例９ ［(Ｒ)−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−４−プロピル−２，５−ジメチ ル−１−ピペラジニル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチ ル］ベンゾニトリル 調製例１０ ［(Ｒ)−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−４−ベンジル−２，５−ジメチ ル−１−ピペラジニル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチ ル］ベンゾニトリル 調製例１１ ［(Ｒ)−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−２，５−ジメチル−４−（１， ３−チアゾル−２−イルメチル）−１−ピペラジニル］−１−（ ３−ヒドロキシフェニル）メチル］ベンゾニトリル 調製例１２ ［(Ｒ)−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−２，４，５−トリメチル−１− ピペラジニル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］ベン ゾニトリル 調製例１３ （２Ｒ，５Ｓ）−４−［(Ｒ)−１−（４−シアノフェニル）− １ −（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル酢酸 調製例１４ ４−［(Ｒ)−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル］ −１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）メチ ル］ベンゾニトリル アセトニトリル（８０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）中の調製例５化合物（１０ｇ） の溶液に、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（０．７ ７ｇ）を加えた。反応混合物を穏やかに還流させながら加熱し、溶媒を徐々に留 去させた。追加のアセトニトリル／水（１００ｍｌ；４：１ｖ／ｖ）を、定常な 蒸留を維持するような速度で加えた。溶媒の添加が完了した後に、量が約５０ｍ ｌに減少するまで、蒸留を続けた。冷却した溶液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液とに分配した。相を分離し、有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真 空下で蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（９ ０／１０／２ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）によって精 製して、標題化合物、８．６０ｇを得た。 ｍ／ｚ：４３６（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．３１（９３／７／１ ジクロロメタン／メタノール／アンモニア） 調製例１５ ４−［(Ｒ)−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−４−アセチル−２，５−ジメチル−１−ピペ ラジニル］−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシフェニル）メ チル］ベンゾニトリル ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の調製例１４化合物（８７０ｍｇ）とトリエチ ルアミン（３０３ｍｇ）と無水酢酸（２２４ｍｇ）との溶液を室温において２時 間攪拌した。反応混合物を水中に注入し、ジクロロメタン（３ｘ５００ｍｌ）に よって抽出した。一緒にした抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空下で蒸発乾燥 させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によ って精製して、標題化合物、７８１ｍｇを得た。 ｍ／ｚ：４７８（ＭＨ＋） Ｒ_f：０．４３（酢酸エチル） 調製例１６ ４−［(Ｒ)−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−４−アセチル−２，５−ジメチル−１− ピペラジニル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］ベンゾニトリル テトラヒドロフラン（１９ｍｌ）中の調製例１５化合物（７７５ｍｇ）の溶液 に、水（１ｍｌ）中のテトラエチルアンモニウムフルオリド（６００ｍｇ）の溶 液を加え、得られた混合物を室温において２２時間攪拌した。混合物を酢酸エチ ルと水とに分配して、相を分離した。有機抽出物を水と飽和ブライン溶液とによ って洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空下で蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲ ル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、標題化合 物、６１６ｍｇを得た。 ｍ／ｚ：３６４（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．２７（酢酸エチル） 調製例１７ ４−［(Ｒ)−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチ ル−１−ピペラジニル］−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ ）フェニル）メチル］ベンゾニトリル 氷酢酸（１３２ｍｇ）を含有するテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の調製例 １４化合物（８７０ｍｇ）とシクロプロパンカルボキシアルデヒド（１６８ｍｇ ）との溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８４８ｍｇ）を加えた。 混合物を室温において１．５時間撹拌してから、酢酸エチル中に注入し、飽和炭 酸水素ナトリウム溶液と飽和ブラインとによって洗浄した。有機相を乾燥させ( ＭｇＳＯ₄)、真空下で蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル上での勾配溶出（１０ ０％ヘキサン〜５０％ヘキサン／酢酸エチル）を用いたカラムクロマトグラフィ ーによって精製して、標題化合物をガム、７９８ｍｇとして得た。 ｍ／ｚ：４９０（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．５７（酢酸エチル） 調製例１８〜２０ 下記一般式：で示される化合物又はその塩を、調製例１７に述べた方法と同様な方法によって 、適当なアルデヒドによる還元アルキル化によって、調整例１４の化合物から製 造した。 調製例１８ ［(Ｒ)−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−４−（４−フルオロベンジル） −２，５−ジメチル−１−ピペラジニル］−１−（３−（ｔｅｒ ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシフェニル）メチル］ベンゾニ トリル 調製例１９ ［(Ｒ)−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−４−（４−メトキシベンジル） −２，５−ジメチル−１−ピペラジニル］−１−（３−（ｔｅｒ ｔ −ブチルジメチルシリル）オキシフェニル）メチル］ベンゾニト リル 調製例２０ ［(Ｒ)−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−４−（４−トリフルオロメチル ベンジル）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル］−１−（３ −（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシフェニル）メチル ］ ベンゾニトリル 調製例２１ ４−［(Ｒ)−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］ベン ゾニトリル テトラヒドロフラン（１８ｍｌ）中の調製例１７化合物（７８６ｍｇ）の溶液 に、水（２ｍｌ）中のテトラエチルアンモニウムフルオリド（５９２ｍｇ）の溶 液を加え、得られた混合物を室温において２０時間撹拌した。混合物を酢酸エチ ルと水とに分配して、層を分離した。有機抽出物を水と飽和ブライン溶液とによ って洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空下で蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲ ル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、標題化合 物、６１７ｍｇを得た。 ｍ／ｚ：３７６（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．３５（酢酸エチル） 調製例２２〜２４ 下記一般式： で示される化合物又はその塩を、調製例２１に用いた方法と同様な方法によって 、対応シリルエーテル（調製例１８〜２０）の脱シリル化によって製造した。 調製例２２ ［(Ｒ)−１−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−［４− フルオロベンジル］−１−ピペラジニル−１−（３−ヒドロキ シフェニル）メチル］ベンゾニトリル 調製例２３ ［(Ｒ)−１−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−［４− メトキシベンジル］−１−ピペラジニル−１−（３−ヒドロキ シフェニル）メチル］ベンゾニトリル 調製例２４ ［(Ｒ)−１−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−［４− （トリフルオロメチル）ベンジル］−１−ピペラジニル−１− （３−ヒドロキシフェニル）メチル］ベンゾニトリル 調製例２５ （２Ｓ，５Ｒ）−１−アリル−４−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジン 氷酢酸（２ｍｌ）を含有するテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中の調製例 １からの（＋）−（２Ｓ，５Ｒ）−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジンの ショウノウ酸塩（７８．２ｇ）とベンズアルデヒド（２６．５ｇ）との懸濁液に 、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９３．３ｇ）を１０分間にわたって少 量ずつ加えた。得られた混合物を室温において４時間攪拌した。反応を酢酸エチ ル（１５００ｍｌ）と水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ溶液、７５０ｍｌ）とに分 配した。層を分離し、有機相を１０％メタ亜硫酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ） と飽和ブライン溶液とによって洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空 下で蒸発乾燥させて、標題化合物、５２．１ｇを得た。 ｍ／ｚ：２４５（ＭＨ＋） Ｒ_f：０．６３（９３／７／１ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニ ウム） 調製例２６ （−）−（２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジン アセトニトリル（４００ｍｌ）と水（８０ｍｌ）中の調製例２５化合物（５２ ．１ｇ）の溶液に、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド （３ｇ）を加えた。反応混合物を穏やかに還流させながら加熱し、溶媒を徐々に 留去させた。追加のアセトニトリル／水（２５０ｍｌ；４：１ｖ／ｖ）を、定常 な蒸留を維持するような速度で加えた。溶媒の添加が終了した後に、量が約２０ ０ｍｌに減少するまで、蒸留を続けた。冷却した溶液を酢酸エチルと２Ｎ塩酸と に分配した。層を分離し、有機相をさらなる０．５Ｎ塩酸によって抽出した。一 緒にした水性抽出物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液によって塩基性化して、ジクロ ロメタン中に抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空下 で蒸発乾燥させて、標題化合物、３８．２ｇを得た。 ｍ／ｚ：２０５（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．２７（９３／７／１ ジクロロメタン／メタノール／アンモニア） ［α］_D−１１３°（ｃ０．２、メタノール） 調製例２７ ［(Ｒ)−１−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−ベンジル−１−ピペラジ ニル−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシフェニル）メチル ］ベンゾニトリルと、 ［(Ｓ)−１−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−ベンジル−１−ピペラジ ニル−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシフェニル）メチル ］ベンゾニトリル トルエン（１５０ｍｌ）中の調製例２６化合物（１０．２ｇ）とベンゾトリア ゾール（５．９５ｇ）と４−シアノベンズアルデヒド（６．５５ｇ）との溶液を 還流下で、水を共沸除去しながら、３時間加熱した。溶液を周囲温度に冷却させ 、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル オキシフェニルマグネシウムブロミド（２８．７ｇの対応臭化物と２．４ｇのマ グネシウム削り屑とから製造）の冷溶液（−２５℃）に、内部温度を−２５℃に 維持するような速度で加えた。得られた溶液を０℃において１５分間、周囲温度 において３０分間撹拌してから、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液によってクエンチし た。層を分離し、水溶液を酢酸エチル（２ｘ）によって抽出した。一緒にした有 機抽出物を水とブラインとによって洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄ )、真空下で蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル上での勾配溶出（１００％ジク ロロ メタン〜１０％酢酸エチル／ジクロロメタン）を用いたカラムクロマトグラフィ ーによって精製して、標題化合物を得た。αＲ−ジアステレオマーが最初に溶出 した、１７．３８ｇ． ｍ／ｚ：５２６（ＭＨ＋） Ｒ_f：０．６２（３／１ ヘキサン／酢酸エチル） αＳ−ジアステレオマーも単離され、これは二番目に溶出した、２．６１ｇ． ｍ／ｚ：５２６（ＭＨ＋） Ｒ_f：０．５３（３／１ ヘキサン／酢酸エチル） 調製例２８ ［(Ｒ)−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−１−ピペ ラジニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシベンジル］フェニ ルテトラゾール 乾燥トルエン（５０ｍｌ）中の調製例２７の第１化合物（７．８８ｇ）と酸化 ジブチルスズ（７５０ｍｇ）とトリメチルシリルアジド（３．４５ｇ）との溶液 を一緒に、穏やかに還流させながら、５．５時間加熱した。反応混合物を真空下 で蒸発乾燥させて、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（８５／ １５／２ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）によって精製し て、標題化合物、７．４５ｇを得た。 ｍ／ｚ：５６９（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．４４（８０／２０／３ ジクロロメタン／メタノール／アンモニア） 調製例２９と３０ ２−［２−（５−４−［(Ｒ)−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−４−ベンジル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］フェニ ル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾル−２−イル）エトキシ］アセトニトリル と、 ２−［２−（５−４−［(Ｓ)−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−４−ベンジル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］フェニ ル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾル−１−イル）エトキシ］アセトニトリル アセトニトリル（４０ｍｌ）中の調製例２８化合物（２．１２ｇ）と５−ブロ モ−３−オキソペンタンニトリル（６２０ｍｇ）と炭酸カリウム（１．３８ｇ） との溶液を穏やかに還流させながら２．５時間加熱した。冷却した反応混合物を 水と酢酸エチルとに分配した。水層を分離し、さらなる酢酸エチルによって抽出 した。一緒にした有機抽出物を水と、飽和ブライン溶液とによって洗浄し、乾燥 させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空下で蒸発乾燥させた。残渣をテトラヒドロフラン（２０ ｍｌ）中に溶解して、水（２ｍｌ）中のテトラエチルアンモニウムフルオリド（ １．４８ｇ）を加えた。この混合物を室温において２０時間撹拌してから、酢酸 エチルと水とに分配した。層を分離し、有機相を水と、飽和ブライン溶液とによ って洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空下で蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲ ル上でのカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜６０％酢酸エチル／ヘ キサン）によって洗浄して、Ｎ−２異性体、１．４３ｇと、次にＮ−１異性体、 １３７ｍｇとを得た。 Ｎ−２異性体に関するデータ： ｍ／ｚ：５３８（ＭＨ＋） Ｒ_f：０．２６（１／１ 酢酸エチル／ヘキサン） Ｎ−１異性体に関するデータ： ｍ／ｚ：５３８（ＭＨ＋） Ｒ_f：０．１６（１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）調製例３１ ４−｛５−［（Ｒ）−α−（２（Ｓ），５（Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチ ル−１−ピペラジニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル ］−テトラゾリル｝ベンゼン 乾燥トルエン（６０ｍｌ）中の調製例５化合物（８．１ｇ）と酸化ジブチルス ズ（３．０ｇ）とトリメチルシリルアジド（９．９６ｇ）との溶液を窒素下で８ ０℃において７２時間加熱した。冷却した反応混合物に、８８０水酸化アンモニ ウム溶液を加えて、層を分離した。水溶液を水（１００ｍｌ）によって希釈し、 酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機抽出物を水と 飽和ブライン溶液とによって洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空下で蒸発乾燥 させた。残渣をシリカゲル上での勾配溶出（９０／１０／２〜８０／２０／３ジ クロロメタン／メタノール／アンモニア）を用いたカラムクロマトグラフィーに よって精製して、標題化合物、７．７６ｇを得た。 ｍ／ｚ：５１９（ＭＨ⁺） Ｒｆ：０．４０（８０／２０／３ ジクロロメタン／メタノール／アンモニア） 調製例３２ ３−シアノ−［（Ｒ）−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチ ル−１−ピペラジニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル ］ベンゼン 下記式：で示される化合物を調製例５に用いた方法と同様な方法によって、但し３−シア ノベンズアルデヒドを用いて製造した。 ｍ／ｚ：４７６（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．３５（９０／１０／２；ヘキサン／イソプロパノール／水酸化アンモ ニウム） 実測値：Ｃ，７２．６８；Ｈ，８．７１；Ｎ，８．２８．Ｃ₂₉Ｈ₄₁Ｎ₃ＯＳｉ 計算値：Ｃ，７３．２１；Ｈ，８．６９；Ｎ，８．８３％． 調製例３３ （＋）−３−｛５−［（Ｒ）−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベ ンジル］−テトラゾリル｝ベンゼン トルエン（４０ｍｌ）中の調製例３２化合物（５ｇ）とアジドトリメチルシラ ン（２．６７ｇ）と酸化ジブチルスズ（０．９４ｇ）の混合物を７０℃において 撹拌しながら７２時間加熱した。冷却した反応混合物を水酸化アンモニウムと酢 酸エチル中に注入して、層を分離した。水酸化アンモニウム溶液を水によって希 釈し、さらなる酢酸エチル（２ｘ）によって抽出した。一緒にした有機抽出物を 飽和ブラインによって洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空下で蒸発させた。残 渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ／水酸化アンモニウム；８０／２０／３）によって精製して、標題化合物、４． ９１ｇを得た。 ｍ／ｚ：５１９（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．２５（８０／２０／３；酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウ ム） ［α］_D＋２２．６°（ｃ＝０．１２４，メタノール） 実測値：Ｃ，６４．７１；Ｈ，８．１６；Ｎ，１５．７０．Ｃ₂₉Ｈ₄₂Ｎ₆ＯＳｉ ・Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６４．８９；Ｈ，８．２６；Ｎ，１５．６６％． 調製例３４ （＋）−メチル ４−［（Ｒ）−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−４−アリル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル］−１−（３−メトキシフェニル）メチル］ベンゾエ ート トルエン（１００ｍｌ）中の調製例１化合物（１１．５５ｇ）とベンゾトリア ゾール（８．９３ｇ）とメチル−４−ホルミルベンゾエート（１２．３２ｇ）の 溶液を還流下で、水を共沸除去しながら、３時間加熱した。溶液を冷却して、テ トラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の３−メトキシフェニルマグネシウムブロミ ド（２８．０５ｇの３−ブロモアニソールと３．６５ｇのマグネシウム削り屑と から製造）の冷溶液（−２０℃）に、−２０℃〜−１５℃の範囲内の内部温度を 維持するような速度で加えた。得られた溶液を−２０℃において５分間撹拌して 、室温に加温して、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）によってクエン チした。層を分離して、水溶液を酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）によって抽出し た。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空下で蒸発乾燥させた。 残渣をシリカゲル上での勾配溶出（ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）を 用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物、２７．９５ｇ を得た。 ｍ／ｚ：４０９（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．３１（９５／５／０．５；ヘキサン／イソプロパノール／水酸化アン モニウム） ［α］_D＋２０．７°（ｃ＝０．１４５，メタノール） 実測値：Ｃ，７１．１２；Ｈ，７．６６；Ｎ，６．５８．Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃・１／ ５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，７１．１３；Ｈ，６．６７；Ｎ，６．５８％． 調製例３５ （＋）−４−［(Ｒ)−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−４−アリル−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル］−１−(３−メトキシフェニル)メチル］安息香酸 メタノール（２００ｍｌ）中の調製例３４化合物（２７．９ｇ）の溶液に、２ Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。得られた懸濁液を室温において２０時間、 ５０℃において２時間撹拌した。固体の水酸化ナトリウム（３．２ｇ）を加え、 混合物をさらに１時間、５０℃に加温した。冷却した溶液を蒸発乾燥させて、残 渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ／水酸化アンモニウム；７７／２０／３）によって精製して、標題化合物、１１ ． ０６ｇを得た。ｍ／ｚ：３９５（ＭＨ⁺） ［α］_D＋１７．１°ｃ＝０．１０５、メタノール 調製例３６ エチル ５−（４−［（Ｒ）−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−４−アリル−２，５−ジメ チル−１−ピペラジニル］−１−(３−メトキシフェニル)メチル］フェニルカル ボキサミド）ペンタノエート 乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の調製例３５化合物（２．５１２ｇ）と１ −ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５５ｇ）とジイソプロピルエチルアミン （２．４４ｍｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ イミド塩酸塩（１．４６４ｇ）との溶液を、窒素下で１時間攪拌した。これに、 エチル ５−アミノバレレートＨＣｌ（１．３９ｇ）とさらなるジクロロメタン （１０ｍｌ）とを加えた。反応混合物を室温において一晩攪拌し、ジクロロメタ ン（１００ｍｌ）によって希釈し、水（２０ｍｌ）によって洗浄した。有機溶液 を乾燥させ〔硫酸ナトリウム)、真空下で蒸発させた。褐色残渣をシリカゲル上 でのカラムクロマトグラフィー（９８／２；ジクロロメタン／メタノール）によ って精製して、標題化合物、２．９６５ｇを得た。 ｍ／ｚ：５２２（ＭＨ⁺） Ｒｆ：０．３１（９５／５；ジクロロメタン／メタノール） 調製例３７ メチル ４−[（Ｒ）−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−４−アリル−２，５−ジメチル− １−ピペラジニル］−１−(３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニ ル)メチル]ベンゾエート トルエン（４００ｍｌ）中の（−）−（２Ｒ，５Ｓ）−１−アリル−２，５− ジメチルピペラジン（２２．２６ｇ）とベンゾトリアゾール（１７．１８ｇ）と メチル ４−ホルミルベンゾエート（２３．７ｇ）との溶液を還流下で、水を共 沸除去しながら、３時間攪拌した。この溶液を冷却し、テトラヒドロフラン〔３ ００ｍｌ〕中の３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニルマグネシウ ムブロミド（８２．９ｇの対応臭化物と７．２９ｇのマグネシウム削り屑とから 製造）の冷溶液に、内部温度を−２０〜−１５℃の範囲内に維持するような速度 で加えた。得られた溶液を−２０℃において１．５時間撹拌してから、室温に加 温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）によってクエンチした。相を 分離し、水溶液を酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした 有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空下で蒸発乾燥させた。残渣をシリカ ゲル上でのカラムクロマトグラフィー（８５／１５／２；ヘキサン／酢酸エチル ／ジエチルアミン）によって精製して、標題化合物、５４．４５ｇを得た。 ｍ／ｚ：５０９（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．４４（９３／７／１；ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニ ウム）調製例３８ （＋）−４−[（Ｒ）−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−４−アリル−２，５−ジメチル− １−ピペラジニル］−１−(３−ヒドロキシフェニル)メチル]安息香酸 メタノール（１５０ｍｌ）とジオキサン（１００ｍｌ）中の調製例３７化合物 （５４．４５ｇ）の溶液に、水酸化ナトリウム（５Ｎ水溶液２１４ｍｌ）を加え た。得られた溶液を室温において１８時間撹拌し、０℃に冷却し、塩酸によって ｐＨ７〜８に中和した。この溶液を真空下で蒸発乾燥させて、残渣をシリカゲル 上での勾配溶出（９５／５／０．５〜８０／２０／３ ジクロロメタン／メタノ ール／水酸化アンモニウム）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し て、標題化合物、２５．９８ｇを得た。 ｍ／ｚ：３８１（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．１４（８０／２０／３ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモ ニウム） ［α］_D＋２５．４°（ｃ０．１２、メタノール） 調製例３９ （＋）−メチル ２−（４−[（Ｒ）−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−４−アリル−２， ５−ジメチル−１−ピペラジニル］−１−(３−ヒドロキシフェニル)メチル]フ ェニルカルボキサミド）アセテート 乾燥ジクロロメタン〔１５０ｍｌ〕中の調製例３８化合物（１１．３ｇ）と１ −ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．２２ｇ）とジイソプロピルエチルアミン （２１．４ｍｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ イミド塩酸塩（６．８３ｇ）とグリシンメチルエステル塩酸塩（４．４８ｇ）と の溶液を、室温において４８時間攪拌した。この溶液を水によって洗浄し、真空 下で蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（９３ ／２／０．５ 酢酸エチル／メタノール／アンモニア）によって精製して、標題 化合物、１２．８ｇを得た。 ｍ／ｚ：４５２（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．４（９５／５／０．５ 酢酸エチル／メタノール／アンモニア） ［α］_D＋２０．８°（ｃ０．１３、メタノール） 調製例４０ メチル ２−（４−[（Ｒ）−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−４−アリル−２，５−ジメ チル−１−ピペラジニル］−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ フェニル)メチル]フェニルカルボキサミド）アセテート ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の調製例３９化合物（１０ｇ）とイミダゾール （１．５８ｇ）とクロロｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３．５ｇ）との溶液 を窒素下で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）によ って希釈し、水（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）とに よって連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて、標 題化合物、１２．２９ｇを得た。 ｍ／ｚ：５６６（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．６２（９５／５／０．５ ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ） 調製例４１ ２−［２−（５−４−[（Ｒ）−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−４−アリル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル］−１−(３−ヒドロキシフェニル)メチル］フェニル −２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾル−２−イル）エトキシ]アセトニトリル ２−ブタノン（６０ｍｌ）中の調製例３１化合物（５．３４ｇ）と２−ブロモ エトキシアセトニトリル（１．４７ｇ）と炭酸カリウム（３．８８ｇ）との溶液 を穏やかに還流させながら１８時間加熱した。冷却した反応混合物を水と酢酸エ チルとに分配した。水層を分離し、さらなる酢酸エチルによって抽出した。一緒 にした有機抽出物を水と、飽和ブライン溶液とによって洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ ＳＯ₄)、真空下で蒸発乾燥させて、褐色ガムを得た。残渣をシリカゲル上でのカ ラムクロマトグラフィー（９５／５／０．５ ジエチルエーテル／エタノール／ アンモニア）によって精製して、標題化合物、３．４６ｇを得た。 ｍ／ｚ：４８８（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．６１（９５／５／０．５ ジエチルエーテル／エタノール／水酸化ア ンモニア）調製例４２ ４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾル−５−イル）ベンズアルデヒド トルエン（２００ｍｌ）中の４−シアノベンズアルデヒド（１３ｇ）の溶液に トリメチルシリルアジド（２５ｇ）と酸化ジブチルスズ（８．８ｇ）とを加えた 。反応を５０℃に加温しながら１時間にわたって攪拌し、次に、９６℃に３０分 間にわたって撹拌して、この温度に３時間維持した。溶媒を真空下で蒸発させ、 橙色油状物を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(酢酸エ チル)によって精製した。粗生成物を還流トルエン中に溶解して、撹拌しながら 一晩冷却させた。得られたスラリーを氷浴中で１時間かけて粒状化させ、濾過し 、冷トルエンで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて固体を得た。この固体を還 流酢酸エチル（２５０ｍｌ）中に溶解して、回転蒸発によって６０ｍｌに濃縮し た。溶液を室温に冷却して、氷浴中で粒状化させた。濃厚なスラリーを濾過によ って回収して、洗浄し、真空炉中で加温しながら乾燥させて、標題化合物１２ｇ を得た。 調製例４３ エチル５−［５−（４−ホルミルフェニル）−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ ル−２−イル）ペンタノエート アセトニトリル（４５００ｍｌ）中の調製例４２化合物（４５０ｇ）と炭酸カ リウム（７１５．５ｇ）とエチル５−ブロモバレレート（５９３．１ｇ）との混 合物を還流下で一緒に５時間加熱した。この懸濁液を室温に冷却して、水（４５ ０ ０ｍｌ）を加えた。水性部分を分離し、酢酸エチル（４５００ｍｌ）によって抽 出した。一緒にした有機部分を水（２０００ｍｌ）によって洗浄し、真空下で蒸 発乾燥させて、標題化合物を湿った淡橙色固体、９２８ｇとして得た。 ｍ／ｚ：３０３（ＭＨ＋） 調製例４４ ３−ブロモ−（トリメチルシリルオキシ）ベンゼン 窒素下のアセトニトリル（１７２５ｍｌ）中の３−ブロモフェノール（３８２ ．３ｇ）の撹拌溶液に、ヘキサメチルジシラザン（２３５．６ｇ）を２０分間に わたって加えた。透明な溶液にクロロトリメチルシランを撹拌しながら２０分間 にわたって加えて、得られた白色懸濁液を室温において一晩攪拌した。スラリー を濾過によって取り出し、アセトニトリル（２００ｍｌ）によって洗浄した。濾 液を真空下で蒸発させて、淡黄色油状物を得て、これを真空下で蒸留して（７２ ℃、０．５ｍｍＨｇ）標題化合物、５４１ｇを無色油状物として得た。 調製例４５ ４−(４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキサゾリル)−ベンズアルデ ヒド −７８℃のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の２−（４−ブロモフェニル） −４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール[Ａ．Ｉ．Ｍｅｙｅｒｓ等 、Ｊ．Ｏ，Ｃ.，１９７４，３９，２７８７]（５ｇ）の溶液に、ｎ−ブチルリチ ウム(９．４４ｍｌ，ヘキサン中２Ｎ溶液)を加えた。赤みを帯びた溶液を−７８ ℃において１５分間撹拌してから、ジメチルホルムアミド（２．３ｇ）を滴加し た。得られた深赤色溶液を室温に加温し、塩化アンモニウム溶液によってクエン チして、エーテルによって抽出した。一緒にした抽出物をブラインによって洗浄 し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で蒸発乾燥させた。残渣をカラムクロマ トグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を 無色液体、３．０１ｇとして得た。 ｍ／ｚ：２０４（ＭＨ⁺） 調製例４６ ４−[（Ｒ）−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−（２，５−ジメチルピロル−１−イル）ベンジル]ベンゾ ニトリル 調製例５と同様な方法で、３−（２，５−ジメチルピロル−１−イル）フェニ ルマグネシウムブロミドを用いたこと以外は、同じ出発物質を用いて、標題化合 物を製造した。 ｍ／ｚ：４３９（ＭＨ⁺） 調製例４７ ４−[（Ｒ）−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−（２，５−ジメチルピロル−１−イル）ベンジル]フェニ ルテトラゾール 実施例５２の方法と同様な方法で、調製例４６の化合物を用いて、標題化合物 を製造した。 ｍ／ｚ：４８２（ＭＨ⁺） 調製例４８ ４−[（Ｒ）−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−アミノベンジル]フェニルテトラゾール エタノール（３ｍｌ）中の調製例４７からのジメチルピロール出発物質（１７ ０ｍｇ；０．０００３５モル）とヒドロキシアミン塩酸塩（７４ｍｇ；０．００ １０５モル）との混合物を３日間還流加熱した。回転蒸発によって溶媒を除去し た。次に、褐色残渣をシリカ上で溶離剤９０／１０／１→８５／１５／２→８０ ／２０／３ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨを用いてフラッシュクロマトグ ラフィーして、５４ｍｇ（３８％）の目的生成物を得た。 ｍ／ｚ：４０４（ＭＨ⁺） 調製例４９ （＋／−）−４−シアノ−[（Ｒ，Ｓ）−α−（４−アリル−１−ピペラジニル ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル]ベンゼン トルエン（３５０ｍｌ）中の１−アリルピペラジン（１２．９ｇ）とベンゾト リアゾール（１１．９ｇ）と４−シアノベンズアルデヒド（１３．１ｇ）との溶 液を還流下で、水を共沸除去しながら、１時間加熱した。溶液を室温に冷却させ てから、テトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル シリルオキシフェニルマグネシウムブロミド（５７．２ｇの対応臭化物と４．８ ６ｇのマグネシウム削り屑とから製造）の冷溶液（−１０℃）に、内部温度が０ ℃を超えないような速度で加えた。得られた溶液を０℃において１５分間撹拌し てから、室温において３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を注意深 く加え、相を分離し、水層をジエチルエーテル（２ｘ５００ｍｌ）によって抽出 した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空下で蒸発乾燥させて 、褐色油状物を得た。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（９５ ／５／０．２５；ヘキサン／イソプロパノール／水酸化アンモニウム）によって 精製して、標題化合物（４０ｇ）を得た。 ｍ／ｚ：４４７（Ｍ⁺） Ｒ_f：０．４６（９０／１０／０．７５；ヘキサン／イソプロパノール／水酸化 アンモニウム） 調製例５０ （＋／−）−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−アリル−１−ピペラジニル）−３−ｔｅｒ ｔ−ブチルジメチルシリル］オキシベンジル）フェニルテトラゾール トルエン（１００ｍｌ）中の調製例４９化合物（１１ｇ）と酸化ジブチルスズ （２．８６ｇ）とトリメチルシリルアジド（９．２２ｇ）との溶液を一緒に、還 流下で、４８時間加熱した。冷却時に、反応混合物を水酸化アンモニウム溶液と 酢酸エチルとに分配した。相を分離し、水層をさらなる酢酸エチル（２ｘ２００ ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空 下で蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル上での勾配溶出（９０／１０／２〜８５ ／１５／２．５ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）を用いた カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。 ｍ／ｚ：４９１（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．３５（８０／２０／３ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモ ニウム） 調製例５１ （＋／−）エチル ４−（５−｛４−[（Ｒ，Ｓ）−α−（４−アリル−１−ピ ペラジニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル]フェニル ｝−１−テトラゾリル）ブチレートと、 （＋／−）エチル ４−（５−｛４−[（Ｒ，Ｓ）−α−（４−アリル−１−ピ ペラジニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル]フェニル ｝−２−テトラゾリル）ブチレート エタノール（５ｍｌ）中の調製例５０化合物（１ｇ）と酸化ビス（トリ−ｎ− ブチルスズ）(５９６ｍｇ)との懸濁液を還流下で２時間撹拌した。冷却時に、反 応混合物を真空下で蒸発乾燥させて、褐色油状物を得た。次に、この物質をエチ ル４−ブロモブチレート（１６ｍｌ）中で９０分間還流下で加熱し、冷却時に、 混合物を真空下で蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル上での勾配溶出（５０／５ ０〜１００／０酢酸エチル／ヘキサン）を用いたカラムクロマトグラフィーによ って精製して、Ｎ２異生体、５５０ｍｇ、 ｍ／ｚ：６０５（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．１９（５０／５０ 酢酸エチル／ヘキサン） と、Ｎ１異性体、２００ｍｇ、 ｍ／ｚ：６０５（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．０６（５０／５０ 酢酸エチル／ヘキサン） 調製例５２ （＋／−）−４−ブロモ−α−（３−メトキシベンゼン）ベンジルアルコール テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の３−ブロモアニソール（５０．５ｇ） の冷却した溶液（−７８℃）に、テトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウムの 溶液（１０．８ｍｌ、２．５Ｍ）を滴加し、得られた懸濁液を窒素雰囲気下、− ７８℃において１時間撹拌した。次に、この懸濁液をテトラヒドロフラン（２０ ０ｍｌ）中４−ブロモベンズアルデヒド（５０ｇ）の冷却した溶液（−７８℃） 中にカニューレ注入し、反応をこの温度に３時間維持した。飽和塩化アンモニウ ム水溶液を加え、混合物を室温に加温した。相を分離し、水相をジエチルエーテ ルによって抽出した。一緒にした有機抽出物を水で洗浄して、真空下で蒸発乾燥 させた。残渣をジエチルエーテル（２００ｍｌ）と飽和メタ亜硫酸水素ナトリウ ム水溶液（２００ｍｌ）とに懸濁させ、混合物を濾過して、生じた白色沈殿を除 去した。濾液を分離して、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空下で蒸発乾燥 させて、黄色油状物を得た。これにペンタンを加えて磨砕して、標題化合物を黄 色結晶質固体、４２ｇとして得た。 ｍ／ｚ：２９３（ＭＨ⁺） 調製例５３ （＋／−）−４−ブロモ−α−（３−メトキシベンゼン）ベンジルクロリド ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の調製例５２化合物（４２ｇ）の氷冷溶液に 、ジクロロメタン（８０ｍｌ）中の塩化チオニル（２１ｍｌ）の溶液を滴加し、 反応を室温において９０分間攪拌した。次に、混合物を真空下で蒸発乾燥させ、 トルエンと共に共沸蒸留して、標題化合物を褐色固体、４５ｇとして得た。 調製例５４ （＋／−）−４−ブロモ−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−アリル−１−ピペラジニル） −３−メトキシベンジル］ベンゼン アセトニトリル（５０ｍｌ）中の１−アリルピペラジン（２．６５ｇ）と調製 例５３化合物（７．８５ｇ）と炭酸カリウム（１４．５ｇ）との懸濁液を窒素雰 囲気下で１８時間還流加熱した。冷却時に、ジエチルエーテルを加えて、混合物 を濾過して、残留固体を除去した。濾液を水によって、次にブラインによって洗 浄し、生成物を２Ｎ塩酸水溶液（４ｘ２５ｍｌ）によって抽出した。次に、この 水溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液によって塩基性化して、ジエチルエーテル （３ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄)、真空下で蒸発乾燥させて、標題化合物を褐色ガム、７．０ｇとして得た。 ｍ／ｚ：４０１（Ｍ⁺） 調製例５５ （＋／−）−４−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−アリル−１−ピペラジニル）−３−メ トキシベンジル］安息香酸 テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の調製例５４化合物（９６８ｍｇ）の冷却 した溶液（−７８℃）に、テトラヒドロフラン中ｎ−ブチルリチウムの溶液（１ ．１５ｍｌ，２．５Ｍ）を滴加し、得られた橙色溶液を１５分間攪拌した。この 反応混合物に通して二酸化炭素をバブルさせ、反応混合物を室温に温度上昇させ て、撹拌を窒素雰囲気下で７２時間続けた。２Ｎ塩酸水溶液を加えて、得られた 混合物を水酸化アンモニウム溶液によって塩基性化して、真空下で蒸発乾燥させ た。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（８０／２０／３ ジク ロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）によって精製して、標題化合物 を白色粉末、４７０ｍｇとして得た。 ｍ／ｚ：３６７（ＭＨ⁺） 調製例５６ エチル ５−アミノバレレート塩酸塩 エタノール（１００ｍｌ）中の５−アミノ吉草酸(１２ｇ)の懸濁液に通して塩 化水素ガスをバブルさせ、反応を還流下で９０分間攪拌した。冷却時に、混合物 を真空下で蒸発乾燥させて、乳白色固体を得た。この物質をエタノール／ジエチ ルエーテルから再結晶して、標題化合物、１５．１ｇを得た。 ｍ／ｚ：１４５（Ｍ⁺） 調製例５７ （＋／−）−エチル ５−｛４−［(Ｒ，Ｓ)−（４−アリル−１−ピペラジニル ）−１−（３−メトキシフェニル）メチル］フェニルカルボキサミド｝バレレー ト 乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の調製例５５化合物（４７０ｍｇ）とジイ ソプロピルアミン（４９２μｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド塩酸塩（２９５ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾー ル（３１２ｍｇ）と調製例５６化合物（２８０ｍｇ）との溶液を、窒素雰囲気下 、室温において１８時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメ タン（２ｘ２５ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Ｎ ａ₂ＳＯ₄)、真空下で蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマト グラフィー（９５／５／０．５ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニ ウム）によって精製して、標題化合物を油状物、５９０ｍｇとして得た。 ｍ／ｚ：４９４（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．４７（９５／５／０．５ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アン モニウム） 調製例５８ ２−ブロモエトキシアセトニトリル 窒素雰囲気下でアセトニトリル中の２−ヒドロキシアセトニトリル（Ｊ．Ｏｒ ｇ．Ｃｈｅｍ．２０；１９９０；５３３７）(２．５０ｇ)と四臭化炭素（８．６ ２ｇ）との氷冷溶液にトリフェニルホスフィン（６．８０ｇ）を少量ずつ加えた 。反応混合物を室温において１８時間撹拌してから、真空下で蒸発乾燥させた。 残渣にヘキサン／ジクロロメタン溶液を加えて磨砕し、得られた混合物を濾過し て、濾液を真空下で蒸発乾燥させて、油状物を得た。この物質をシリカゲル上で の勾配溶出（６６／３４〜５０／５０ヘキサン／ジクロロメタン）を用いたカラ ムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を無色油状物、３．１７ｇと して得た。 ｍ／ｚ：１６３（Ｍ⁺） 調製例５９ （＋／−）−２−（５−｛４−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−アリル−１−ピペラジニ ル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テトラゾリル）エトキシアセ トニトリル ２−ブタノン（１２０ｍｌ）中の実施例５５化合物（３．９ｇ）と調製例５８ 化合物（１．２６ｇ）と炭酸カリウム（３．３ｇ）との懸濁液を７２時間、還流 加熱した。冷却時に、水を加え、反応混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）に よって抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空下で蒸発 乾燥させた。残渣をシリカゲル上での勾配溶出（９７／３〜９５／５ ジクロロ メタン／メタノール）を用いた、次に再び勾配溶出（９７／３／０〜９０／１０ ／２ ジエチルエーテル／エタノール／水酸化アンモニウム）を用いたカラムク ロマトグラフィーによって精製して、標題化合物、１．７４ｇを得た。 ｍ／ｚ：４６０（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．３６（９５／５／０．５ ジエチルエーテル／エタノール／水酸化ア ンモニウム） 実測値：Ｃ，６４．６８；Ｈ，６．３３；Ｎ，２１．０７．Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₂Ｏ₂・１ ／５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ，６４．８３；Ｈ，６．４０；Ｎ，２１．１７％． Ｎ１異性体も単離された、１６０ｍｇ． 調製例６０ ２−（５−｛４−（＋／−）−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−ベンジル−１−ピペラジ ニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１−テトラゾリル）エトキシア セトニトリルと、 ２−（５−｛４−（＋／−）−［(Ｒ，Ｓ)−α−（４−ベンジル−１−ピペラジ ニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テトラゾリル）エトキシア セトニトリル アセトニトリル（４０ｍｌ）中の調製例４ｂ化合物（２．１６ｇ）と調製例５ ８化合物（６７０ｍｇ）と炭酸カリウム（１．６６ｇ）との懸濁液を２０時間、 還流加熱した。冷却時に、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水 とに分配した。層を分離し、水溶液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）によって抽出 した。一緒にした有機抽出物をブラインによって洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄) 、 真空下で蒸発乾燥させて、褐色油状物を得た。次に、この物質をテトラヒドロフ ラン（２０ｍｌ）中に溶解し、テトラエチルアンモニウムフルオリド（１．２３ ｇ）を加えて、反応を室温において１８時間撹拌した。水を加えて、混合物を酢 酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン によって洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空下で蒸発乾燥させた。残渣をシリ カゲル上での勾配溶出（７５／２５〜６５／３５ ヘキサン／酢酸エチル）を用 いた、次に再び勾配溶出（９５／５ ジクロロメタン／メタノール）を用いたカ ラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ２異性体、１．５５ｇ、 ｍ／ｚ：５１０（ＭＨ⁺） と、Ｎ１異性体、１８０ｍｇ、 ｍ／ｚ：５１０（ＭＨ⁺） を得た。 調製例６１ エチル ５−（４−［(Ｒ)−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−２，５−ジメチル−１−ピペ ラジニル］−１−（３−メトキシフェニル）メチル］フェニルカルボキサミド） バレレート アセトニトリル（１６０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）中の調製例３６化合物（８． １２ｇ）の溶液に、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド （１．０ｇ）を加えた。反応混合物を穏やかに還流させながら加熱し、溶媒を徐 々に留去させた。追加のアセトニトリル／水（１００ｍｌ；４：１ｖ／ｖ）を、 定常な蒸留を維持するような速度で加えた。溶媒の添加が終了した後に、量が約 ６０ｍｌに減少するまで蒸留を続けた。冷却した溶液を酢酸エチル中に注入して 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和ブラインとによって洗浄した。溶液を乾 燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下で蒸発乾燥させて、残渣をシリカゲル上での 勾配溶出(１００％ジクロロメタン〜６０／４０／１ ジクロロメタン／メタノ ール／水酸化アンモニウム)を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し て、標題化合物、６．３５ｇを得た。 ｍ／ｚ：４８２（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．３４（９３／７／１ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニ ウム） 調製例６２ エチル ５−（４−［(Ｒ)−１−［(２Ｓ，５Ｒ）−４−プロピル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル］−１−（３−メトキシフェニル）メチル］フェニル カルボキサミド）ペンタノエート 乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の調製例６１化合物（６００ｍｇ）と プロピオンアルデヒド（１０２μｇ）と氷酢酸（１００ｍｇ）との溶液に、撹拌 しながら、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６３６ｍｇ）を加えた。得ら れた混合物を室温において１８時間撹拌し、この時間後に、酢酸エチル中に注入 した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和ブラインとによって洗浄し 、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下で蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル上 での勾配溶出(１００％ジクロロメタン〜９５／５ ジクロロメタン／メタノー ル)を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物、６１１ ｍｇを得た。 ｍ／ｚ：５２４（ＭＨ⁺） Ｒ_f：０．６２（９３／７／１ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニ ウム） 調製例６３〜６５ 下記一般式： で示される化合物を、調製例６１化合物から、調整例６２に述べた方法と同様な 方法を用いて適当なアルデヒドによる還元アルキル化によって製造した。調製例６３：エチル ５−（４−［(Ｒ)−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−４−ブチル−２ ，５−ジメチル−１−ピペラジニル］−１−（３−メトキシフェニル）メチル］ フェニルカルボキサミド）ペンタノエート 調製例６４：エチル ５−（４−［(Ｒ)−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−４−シクロプロ ピルメチル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル］−１−（３−メトキシフェ ニル）メチル］フェニルカルボキサミド）ペンタノエート 調製例６５：エチル ５−（４−［(Ｒ)−１−［(２Ｓ，５Ｒ)−４−イソブチル −２，５−ジメチル−１−ピペラジニル］−１−（３−メトキシフェニル）メチ ル］フェニルカルボキサミド）ペンタノエート 調製例６６ （３Ｓ）−１−ベンジル−３−メチルピペラジン （Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジン（２．６３ｇ）とベンジルブロミド（ ３．１２ｍｌ）と炭酸カリウム（５．４ｇ）とを一緒にアセトニトリル（１２０ ｍｌ）中で４０℃において３日間加熱した。混合物を真空下で蒸発乾燥させて、 残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機相を分離して 、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下で蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル上 での勾配溶出（９５／５／０〜９２／７／１ ジクロロメタン／メタノール／水 酸化アンモニウム）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題 化合物を固体、１．１２ｇとして得た。 Ｒ_f：０．２５（９２／７／１ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニ ウム） 調製例６７と６８ メチル ３−［５−（４−ホルミルフェニル）−２Ｈ−１，２，３，４−テトラ ゾリル−２−イル］メチルベンゾエートと、 メチル ３−［５−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラ ゾリル−２−イル］メチルベンゾエート 乾燥アセトニトリル（７５ｍｌ）中の調製例４２化合物（３ｇ）と炭酸カリウ ム（７．２ｇ）とメチル２−ブロモメチルベンゾエート（４．３５ｇ）との混合 物を一緒に５時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却して、真空下で蒸発乾 燥させた。残渣を水と酢酸エチルとに分配して、有機層を分離し、乾燥させ(硫 酸ナトリウム)、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上での勾配溶出（８０ ／２０〜５０／５０ ヘキサン／酢酸エチル）を用いたカラムクロマトグラフィ ーによって精製して、標題化合物を得た。 Ｎ−２異性体が最初に溶出し（２．９２ｇ）、 ｍ／ｚ：３２３（ＭＨ⁺） ｍｐ：１１３〜１１４℃ 実測値：Ｃ，６３．２９；Ｈ，４．３３；Ｎ，１７．１９．Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₃計算 値：Ｃ，６３．３５；Ｈ，４．３８；Ｎ，１７．３８％． 次に、Ｎ−１異性体（２１２ｍｇ）、 ｍ／ｚ：３２３（ＭＨ⁺） が溶出した。 調製例６９ エチル ３−［５−（４−ホルミルフェニル）−２Ｈ−１，２，３，４−テトラ ゾリル−２−イル］プロピオネート 乾燥アセトニトリル（７０ｍｌ）中の調製例４２化合物（３ｇ）と炭酸カリウ ム（８．３ｇ）とエチル３−ブロモプロピオネート（４．６８ｇ）との混合物を 一緒に５０℃において１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、真空下 で蒸発乾燥させた。残渣を水と酢酸エチルとに分配して、有機層を分離し、乾燥 させ(硫酸ナトリウム)、真空下で蒸発させた。Ｎ−１異性体とＮ−２異性体の両 方を含有する粗残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１／２ ペ ンタン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を無色油状物、１ｇとして 得た。 調製例７０と７１ エチル ４−［５−（４−ホルミルフェニル）−２Ｈ−１，２，３，４−テトラ ゾリル−２−イル］ブタノエートと、 エチル ４−［５−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラ ゾリル−２−イル］ブタノエート 乾燥アセトニトリル（７０ｍｌ）中の調製例４２化合物（３ｇ）と炭酸カリウ ム（５．９ｇ）とメチル４−ブロモブタノエート（４．６８ｇ）との混合物を一 緒に５０℃において１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、真空下で 蒸発乾燥させた。残渣を水と酢酸エチルとに分配して、有機層を分離し、乾燥さ せ(硫酸ナトリウム)、真空下で蒸発させた。Ｎ−１異性体とＮ−２異性体の両方 を含有する粗残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１／２ ペン タン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。 Ｎ−２異性体が最初に溶出した（３．９ｇ）： Ｒ_f：０．５（１：２ 酢酸エチル／ペンタン） 次に、Ｎ−１異性体（０．３５ｇ）が溶出した： Ｒ_f：０．１（１：２ 酢酸エチル／ペンタン）

【手続補正書】 【提出日】平成１１年１１月１９日（１９９９．１１．１９） 【補正内容】 請求の範囲を次の通り補正する。 『１．式： ［式中、Ｒ¹はＨ、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケ ニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキ ル）−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、 カルボキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）又はヘテ ロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり； Ｒ²とＲ³はそれぞれ独立的にＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり； Ｒ⁴は（ｉ）Ｈ、（ii）式：Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−（ＣＨ₂）_n−（式中、ｍは０ 、１、２又は３であり、ｎは１、２又は３であり、Ｚは直接結合又はＯであり、 Ｒ⁶は−ＣＯ₂Ｈ又は−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）である）で示される基、又は （iii）式： （式中、Ｒ⁷はＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである）で示される基から選択され； Ｒ⁵はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ又は−ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）で ある；但し、ＺがＯであるときに、ｍは１、２又は３であり、ｎは２又は３であ る；かつ上記において，（ａ）“アリール”はフェニル又はナフチルであり、こ れらは両方ともハロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル及びＣ₁−Ｃ₄アル コキシからそれぞれ独立的に選択される３個までの置換基によって置換されても よく、（ｂ）“ヘテロアリール”は五員又は六員芳香族複素環基である］ で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩。 ２．（ａ）アリールが請求項１において定義したような置換基の１個又は２ 個によって置換されてもよいフェニルであり、（ｂ）ヘテロアリールがチアゾリ ル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジ ニル又はピラゾリルである、請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ¹がＨ、アリル、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₇シクロ アルキル）メチルである、請求項１又は２に記載の化合物。 ４．Ｒ¹がアリルである、請求項３記載の化合物。 ５．Ｒ²とＲ³が好ましくはそれぞれ独立的にＨ又はＣＨ₃である、請求項１ 〜４のいずれかに記載の化合物。 ６．Ｒ²とＲ³が両方ともＨであるか、又は両方ともメチルである、請求項５ 記載の化合物。 ７．Ｒ²とＲ³が両方ともメチルである、請求項６記載の化合物。 ８．Ｒ⁵がヒドロキシ、メトキシ又は−ＮＨＳＯ₂Ｍｅである、請求項１〜７ のいずれかに記載の化合物。 ９．Ｒ⁵がヒドロキシである、請求項８記載の化合物。 １０．Ｒ⁴がＨ、又は（ａ）−（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｈ若しくは−（ＣＨ₂）_pＣＯ₂ （Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）[式中、ｐは１，２，３又は４である]、（ｂ）−（ＣＨ₂ ）₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、（ｃ）−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アル キル)、又は（ｄ） ［式中、Ｒ⁷はＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである］ で示される基である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。 １１．立体化学：を有する、請求項１〜１０のいずれかに記載の式(Ｉ)化合物。 １２．テトラゾール環が隣接フェニル環の３−位置又は４−位置に結合する 、請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)化合物。 １３．（＋）−５−｛４−[（Ｒ）−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル −２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル]フェニル ｝−１Ｈ−テトラゾール； （−）−５−｛４−[（Ｒ）−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベンジル−２， ５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル]フェニル｝−１ Ｈ−テトラゾール； ３−（５−｛４−[（Ｒ）−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル]フェニル｝−２−テ トラゾリル）プロピオン酸； （＋）−５−（５−｛４−[（Ｒ）−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル− ２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル]フェニル｝ −１−テトラゾリル）吉草酸； （＋）−５−（５−｛４−[（Ｒ）−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル− ２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル]フェニル｝ −２−テトラゾリル）吉草酸； （５−｛４−[（Ｒ）−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テト ラゾリル）−４−メチル安息香酸； （５−｛４−[（Ｒ）−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル]フェニル｝−２−テト ラゾリル）−４−メチル安息香酸； （５−｛４−[（Ｒ）−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−１−テト ラゾリル）−４−メチル安息香酸； （５−｛４−[（Ｒ）−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テト ラゾリル）−４−メチル安息香酸；又は （５−｛４−[（Ｒ）−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル]フェニル｝−１−テト ラゾリル）−３−メチル安息香酸 である、請求項１記載の式(Ｉ)化合物。 １４．請求項１〜１３のいずれかに記載の、但し、Ｒ⁴がＨではない式(Ｉ) 化合物又はその製薬的に受容される塩と、製薬的に受容される希釈剤又はキャリ ヤーとを含む薬剤組成物。 １５．δ−オピオイド・アゴニストの投与を必要とする疾患を治療又は予防 するための、請求項１４の薬剤組成物。 １６．疾患が例えば関節炎、乾癬、喘息若しくは炎症性腸疾患のような炎症 性疾患、呼吸機能の障害、例えば機能的腸疾患のような胃腸障害、例えば刺戟反 応性腸症候群、機能的下痢、機能的膨満、機能的疼痛、非潰瘍発生性消化不良又 は運動性若しくは分泌の障害に関連した他の障害のような機能的ＧＩ障害、例え ば失禁のような尿生殖管障害、又は非身体痛を含めた疼痛である、請求項１５記 載の組成物。 １７．式：［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は請求項１で定義した通りであり、Ｑ²はヒドロキシ保 護基である］ で示される化合物。 １８．式： ［式中、Ｒ⁴はＲ⁶−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−（ＣＨ₂）_n−であり、Ｚ、ｍ、ｎ、Ｒ¹、 Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶は請求項１で定義した通りである］ で示される化合物。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 13/00 13/00 29/00 29/00 37/06 37/06 Ｃ０７Ｄ 403/10 Ｃ０７Ｄ 403/10 403/14 403/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Ｒ¹はＨ、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケ ニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキ ル）−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、カ ルボキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）又はヘテロ アリール−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり； Ｒ²とＲ³はそれぞれ独立的にＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり； Ｒ⁴は（ｉ）Ｈ、（ii）式：Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−（ＣＨ₂）_n−（式中、ｍは０ 、１、２又は３であり、ｎは１、２又は３であり、Ｚは直接結合又はＯであり、 Ｒ⁶は−ＣＯ₂Ｈ又は−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）である）で示される基、及び （iii）式： （式中、Ｒ⁷はＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである）で示される基から選択され； Ｒ⁵はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ又は−ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）で ある；但し、ＺがＯであるときに、ｍは１、２又は３であり、ｎは２又は３であ る］ で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩。 ２．（ａ）アリールがフェニル又はナフチルであり、これらは両方ともハロ 、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル及びＣ₁−Ｃ₄アルコキシからそれぞれ 独立的に選択される３個までの置換基によって置換されてもよく、(ｂ)ヘテロア リ −ルが五員又は六員芳香族複素環基である、請求項１記載の化合物。 ３．(ａ)アリールが請求項２において定義したような置換基の１個又は２個 によって置換されてもよいフェニルであり、(ｂ)ヘテロアリールがチアゾリル、 オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル 又はピラゾリルである、請求項２記載の化合物。 ４．Ｒ¹がＨ、アリル、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₇シクロ アルキル）メチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。 ５．Ｒ¹がアリルである、請求項４記載の化合物。 ６．Ｒ²とＲ³が好ましくはそれぞれ独立的にＨ又はＣＨ₃である、請求項１ 〜５のいずれかに記載の化合物。 ７．Ｒ²とＲ³が両方ともＨであるか、又は両方ともメチルである、請求項６ 記載の化合物。 ８．Ｒ²とＲ³が両方ともメチルである、請求項７記載の化合物。 ９．Ｒ⁵がヒドロキシ、メトキシ又は−ＮＨＳＯ₂Ｍｅである、請求項１〜８ のいずれかに記載の化合物。 １０．Ｒ⁵がヒドロキシである、請求項９記載の化合物。 １１．Ｒ⁴がＨ、又は（ａ）−（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｈ若しくは−（ＣＨ₂）_pＣＯ₂ （Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）[式中、ｐは１，２，３又は４である]、（ｂ）−（ＣＨ₂ ）₂-Ｏ−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、（Ｃ）−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキ ル)、又は（ｄ） ［式中、Ｒ⁷はＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである］ で示される基である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。 １２．立体化学：を有する、請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)化合物。 １３．テトラゾール環が隣接フェニル環の３−位置又は４−位置に結合する 、請求項１〜１２のいずれかに記載の式(Ｉ)化合物。 １４．（＋）−５−｛４−[（Ｒ）−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル −２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル]フェニル ｝−１Ｈ−テトラゾール； （−）−５−｛４−[（Ｒ）−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベンジル−２， ５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル]フェニル｝−１ Ｈ−テトラゾール； ３−（５−｛４−[（Ｒ）−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル]フェニル｝−２−テ トラゾリル）プロピオン酸； （＋）−５−（５−｛４−[（Ｒ）−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル− ２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル]フェニル｝ −１−テトラゾリル）吉草酸； （＋）−５−（５−｛４-[（Ｒ）−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−アリル−２ ，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル]フェニル｝− ２−テトラゾリル）吉草酸； （５−｛４−[（Ｒ）−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル]フェニル｝−２−テト ラゾリル）−４−メチル安息香酸； （５−｛４−[（Ｒ）−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル］フェニル｝−２−テト ラゾリル）−４−メチル安息香酸； （５−｛４−[（Ｒ）−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル]フェニル｝−１−テト ラゾリル）−４−メチル安息香酸； （５−｛４−[（Ｒ）−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメ チル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル]フェニル｝−２−テトラ ゾリル）−４−メチル安息香酸；又は （５−｛４−[（Ｒ）−α−（２(Ｓ)，５（Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメ チル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル]フェニル｝−１−テトラ ゾリル）−３−メチル安息香酸 である、請求項１記載の式(Ｉ)化合物。 １５．請求項１〜１４のいずれかに記載の式(Ｉ)化合物又はその製薬的に受 容される塩と、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーとを含む薬剤組成物。 １６．薬物として用いるための、請求項１〜１４のいずれかに記載の式(Ｉ) 化合物又はその製薬的に受容される塩。 １７．δ−オピオイド・アゴニストの投与を必要とする疾患を治療又は予防 するための薬物を製造するための、請求項１〜１４のいずれかに記載の式(Ｉ)化 合物又はその製薬的に受容される塩の使用。 １８．δ−オピオイド・アゴニストの投与を必要とする疾患を治療又は予防 する方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項１〜１４のいず れかに記載の式(Ｉ)化合物又はその製薬的に受容される塩の有効量を投与するこ とを含む方法。 １９．疾患が例えば関節炎、乾癬、喘息若しくは炎症性腸疾患のような炎症 性疾患、呼吸機能の障害、例えば機能的腸疾患のような胃腸障害、例えば刺戟反 応性腸症候群、機能的下痢、機能的膨満、機能的疼痛、非潰瘍発生性消化不良又 は運動性若しくは分泌の障害に関連した他の障害のような機能的ＧＩ障害、例え ば失禁のような尿生殖管障害、又は非身体痛を含めた疼痛である、請求項１７又 は１８にそれぞれ記載の使用又は方法。 ２０．式： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は請求項１で定義した通りである］ で示される化合物。 ２１．式： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は請求項１で定義した通りであり、Ｑ²はヒドロキシ保 護基である］ で示される化合物。 ２２．式： ［式中、Ｒ⁴はＲ⁶−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−（ＣＨ₂）_n−であり、Ｚ、ｍ、ｎ、Ｒ¹、 Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶は請求項１で定義した通りである］ で示される化合物。