JP2000513337A - ドーパミン及びセロトニンアゴニストによる脂質及びグルコース代謝障害の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、体重、体脂肪、食物消費、脂質代謝及びグルコース代謝のうちの少なくとも１つを哺乳動物で調節する新規で改善された方法に関する。Ｄ₁若しくはＤ₂アゴニスト又はこれらの双方を、５ＨＴ_1Bレセプターサブタイプアゴニストの夜間投与と組み合わせて、午前に投与すると食物消費、体重、血清グルコース値及び総体脂肪が減少する。

Description

【発明の詳細な説明】 ドーパミン及びセロトニンアゴニストによる 脂質及びグルコース代謝障害の治療発明の分野 本発明は被験者（脊椎動物又はヒト）の体重、体脂肪、食物消費、脂質代謝及 びグルコース代謝のうちの少なくとも１つを修正するか又は調節する新規で改善 された方法に関する。発明の背景 肥満と脂質代謝障害−体脂肪減少 ヒトでは、肥満は性、身長及び体格が同一の個々人の望ましい体重を２０％超 過している体重として定義することができる(Salans，L.B.、Endocrinology & M etabolism、第２版、McGraw-Hill、ニューヨーク1987年、1203〜1244頁：R.H．W illiams、Textbook of Endocrinology、1974年、904〜916頁も参照)。他の動物 では(又はヒトでも)、若くて痩せた「健常」な（即ち、障害のない、代謝障害の 全くない）１つの種のメンバーがその種に特徴的なパターンに従う日毎の血漿プ ロラクチン値プロフィールを有している場合、肥満はプロラクチンプロフィール と相互に関係した体重パターンによって決定することができる。このパターンは 標準偏差が小さくて非常に再現性がある。しかしながら、脂質及び／又は代謝障 害を患っている種のメンバーは、少なくとも２つの離れた時点で正常（即ち健常 被験者の）パターンから少なくとも１ＳＥＭか又は少なくとも１つの時点で少な くとも２ＳＥＭ（平均値の標準誤差）だけ逸脱した異常なプロラクチンプロフィ ールを有している。 肥満又は過剰の脂質沈着物は種々の脂質及び／又はグルコース代謝障害、例え ば高血圧、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、網膜症等と相互に関係してお りそしてこれらの発症を誘発することがある。 臨床的肥満（上記定義による）がない場合であっても、ヒトにおいては、 特に長期間又は永久的な体脂肪貯蔵（特に内蔵の脂肪貯蔵）の減少は美容的にも 、生理学的にもそして心理学的にも非常に有益であろう。 家畜（並びにペット）においても、特に長期間又は永久的な体脂肪貯蔵の減少 は、特に農場動物はヒト食餌の主要部分を供給し、そして動物脂肪は最終的にヒ トの新たな脂肪沈着物となる可能性があるので、明らかにヒトにとって経済的に かなり有益であろう。 食餌管理や運動は体脂肪沈着物のそこそこの減少結果をもたらすことができる が、本発明者が積み重ねた研究（以下で言及する同時係属中の先行特許出願や発 行された米国特許を含む）以前には、肥満又は他の脂質代謝障害の管理に真に効 果的又は実用的な治療法は見い出されていなかった。 高リポたんぱく血症は、血漿中のコレステロール又はトリグリセリドを有する リポたんぱく（例えば乳状脂粒、超低比重リポたんぱく（「ＶＬＤＬ」）及び低 比重リポたんぱく（「ＬＤＬ」））のうちの１つ又はそれ以上の濃度が正常限界 を超えている状態である。この上限は一般的に、無作為集団の95百分位数として 定義される。これら物質の高い値もアテローム性動脈硬化症や頻繁に生じる心筋 梗塞、又は米国における全死亡の概ね半分の原因となっている「心臓発作」と明 らかに相互に関係している。血漿リポたんぱく濃度の低下をアテローム性動脈硬 化症の危険性低下と相互に関係させる有力な臨床証拠が提示されている(Noma，A .等、Atheros clerosis 49:1、1983年；Illingworth，D.及びConner，W.、Endoc rinology & Metabolism、McGraw-Hill、ニューヨーク1987年)。かくして、血漿 コレステロール及びトリグリセリドを減少させる治療方法を見い出すためにかな りの量の研究がなされてきた。高い血中トリグリセリド値を伴っている高ＬＤＬ 及び／又はＶＬＤＬはアテローム性動脈硬化症の最も重要な危険因子を構成する 。血中リポたんぱくとトリグリセリドのうちの１つ又はこれらの双方の減少はア テローム性動脈硬化症や心停止の危険性を減少させるか又はこれらの進展を遅延 させよう。 脊椎動物で見られる血漿リポたんぱくのもう１つのサブセット（subset）は高 比重リポたんぱく、ＨＤＬ（「ＨＤＬ」）である。ＨＤＬは血漿 から遊離コレステロールを除去するのに役立つ。総血漿コレステロールのパーセ ントとしてＨＤＬ濃度が高いことはアテローム性動脈硬化症や心臓病の危険性の 減少と関係がある。かくして、ＨＤＬは一般の出版物中では「善玉」コレステロ ールとして知られている。それ故、治療戦略には血漿ＬＤＬとＶＬＤＬ含有量を 共に減少させ(即ち、総血漿コレステロールを減少させ)、そして総血漿コレステ ロールのＨＤＬ部分（fraction）を増加させる試みが係わっている。幾つかの系 統の研究によって、ＨＤＬが増加しただけで、ＬＤＬ又はＶＬＤＬは減少しなく ても有益であることが示されている：Bell，G．P.等、Atherosclerosis 36：47 〜54、1980年；Fears，R.、Biochem．Pharmacol．33:219〜228、1984年；Thomps on，G.、Br．Heart J．51:585〜588、1989年；Blackburn，H.、N.E．J．M．309: 426〜428、1983年。 高リポたんぱく血症に対する現行の治療法には低脂肪食や座って暮らすライフ スタイル等の悪化要因の排除が含まれる。高リポたんぱく血症が二次的である（ 即ち、例えばリポプロテインリパーゼ若しくはＬＤＬレセプターの欠乏、種々の 内分泌病理学、アルコール症、腎障害又は肝障害に付随する）場合には、基にな っている疾病の管理も治療の中心である。高リポたんぱく血症は医薬品によって も治療され、そしてこれは総血漿脂質成分を減少させるだけでなく、通常は総血 漿コレステロールの特定の成分値も変化させる。高リポたんぱく血症を治療する ために最も最近導入された医薬品のなかには、コレステロール産生に関与する酵 素、３-ヒドロキシ-３-メチルグルタリル コエンザイムＡ（ＨＭＧ-ＣｏＡ)還元 酵素を選択的に阻害するロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ、登録商標）がある。こ の医薬品は特に総コレステロールを減少させ、そしてＨＤＬ濃度をそこそこに（ ５〜10％）増加させることができる。しかしながら、これらの治療法で得られる 利益は被験者間で変動する。 更に、ＨＭＧ-ＣｏＡ酵素インヒビターの使用は時々、肝臓毒性、腎性ミオグ ロビン尿症、腎機能停止及び水晶体混濁等の副作用を伴う。このような副作用の 危険性には患者の綿密なモニターが必要である(例えば、肝機 能を毎月試験する)。 高リポたんぱく血症に対して処方されるもう１つの医薬品はクロフィブレート である。クロフィブレートの有効性もまた被験者間で変動し、そしてその使用に はしばしば、ネフローゼ症候群、筋肉痛、悪心及び腹痛等の副作用が伴う。 II 型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）及びグルコース代謝障害 インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）としても知られているII型糖尿病は 主要な疾患のうちの最も潜行性のものの１つである。ＮＩＤＤＭは突然発病する か又は血管や神経を攻撃しながら何年間も診断されないで存在している可能性が ある。ＮＩＤＤＭを患っている個々人は、１つのグループとして、盲目、心臓病 、発作、腎臓病、聴力喪失、壊疽痘及びインポテンツで非常によりしばしば苦し んでいる。医者を訪れる全訪問者の３分の１はこの病気やその合併症によるもの であり、そして糖尿病やその合併症は米国や西洋における若死の主要原因である 。 ＮＩＤＤＭは、消化中にグルコースに変換される糖分や澱粉を身体が利用する 方法に悪い影響を与える。膵臓で産生されるホルモン、インスリンはこのグルコ ースを身体細胞がエネルギーに利用できるようにする。筋肉、脂肪性（脂肪）及 び結合組織内で、インスリンは細胞膜上の作用によってグルコースの細胞内進入 を促進する。摂取されたグルコースは通常、肝臓でＣＯ₂とＨ₂Ｏ(50％）；グリ コーゲン(５％）；及び脂肪（30〜40％）に変換され、そして後者は脂肪沈着物 中で貯蔵される。脂肪組織から得られる脂肪酸は血流によって循環され、トリア シルグリセロールを再合成するために肝臓に戻され、そして組織で利用するため にケトン体に代謝される。脂肪酸は他の器官によっても代謝される。脂肪形成は 炭水化物利用の主要経路である。 インスリンの正味の効果は炭水化物、たんぱく及び脂肪の貯蔵や利用を促進す ることである。インスリン欠乏はヒトにおける共通且つ重篤な病理学的状態であ る。インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ又はＩ型糖尿病）で は、膵臓はインスリンを殆ど又は全く産生しないので、糖尿病患者が生存するた めにはインスリンを日毎に注射しなければならない。インスリン非依存性糖尿病 では、膵臓はインスリン産生能力を保持しており、そして実際、正常なインスリ ン量より多く産生できるが、インスリンに対する細胞耐性のため、即ち細胞がグ ルコース、アミノ酸及び脂肪の吸収による正常なインスリン値に応答しないため 、インスリン量が相対的に不十分であるか又は決して十分に有効でない。 いずれの形態の糖尿病でも、広範囲の異常が存在する。大部分のＮＩＤＤＭ被 験者では、異常を追跡できる基本的な欠陥は（１）種々の「末梢」組織中へのグ ルコース進入の減少及び（２）肝臓から循環中へのグルコース放出の増加である 。それ故、細胞外グルコースの過剰と細胞内グルコースの欠乏が存在する。筋肉 へのアミノ酸進入の低下と脂肪分解の上昇も存在する。高リポたんぱく血症は糖 尿病の合併症でもある。長期間に亘るこれらＮＩＤＤＭ関連異常の累積的な影響 は、他の苦痛のなかでも特に盲目や壊疽になる可能性がある血管や神経の重篤な 損傷である。 本発明や本発明者による以前の研究（下記で考察する）の方法以外には、高イ ンスリン血症又はインスリン耐性のどちらかを管理する有効な治療法は全く見い 出されていなかった。高インスリン血症は正常値より高い血中インスリン値であ る。インスリン耐性は、正常量のインスリンが正常以下（subnormal）の生物学 的細胞応答をもたらす状態として定義することができる。インスリン処置糖尿病 患者では、インスリンの治療投与量が正常人のインスリン分泌速度を超えるとき には何時でもインスリン耐性が存在すると考えられる。血中グルコース値が正常 であるか又は高いとき、インスリン耐性は正常値より高いインスリン値、即ち高 インスリン血症とも関係がある。 この分野の以前の研究 本発明者や他の者による研究によって、野生脊椎動物に普遍的な体脂肪貯蔵の 自然生起の年サイクルは、概日視床下部神経部分に含まれる調節可 能な中枢性メタボリスタット（metabolistat）の活性、とりわけドーパミン作動 性及びセロトニン作動性活性を反映していることが示されている。これら概日ド ーパミン作動性及びセロトニン作動性活性の相−相関関係の変化によって代謝の 季節変化が誘導される。これらの概日活性はホルモン又は神経伝達物質に影響を 与える医薬品による適切な適時(timed)治療によって調節することができる。こ の点に関して、ブロモクリプチン、即ちα₂アドレナリン作動性レセプターアゴ ニスト（「α₂アゴニスト」）及びα₁アドレナリン作動性レセプターアンタゴニ スト（「α₁アンタゴニスト」）活性並びにセロトニン（「５-ヒドロキシトリプ タミン」又は「５ＨＴ」）阻害活性を有する交感神経遮断性ドーパミンＤ₂レセ プターアゴニスト（「Ｄ₂アゴニスト」）の適時投与は、食物消費の付随的な減 少を伴うことなく、ヒトを含む多様な動物の体脂肪貯蔵を減少させることが証明 されている。ブロモクリプチンの適時投与は、高インスリン血症、高脂血症及び グルコース不耐性を減少させることも見い出されている。 本発明者及び共同研究者は、 （ｉ）ブロモクリプチン等の或る種のプロラクチン低下ドーパミン（Ｄ₂）ア ゴニスト、並びに （ii）プロラクチン上昇物質、例えば （ａ）メトクロプラミド等のドーパミンアンタゴニスト、及び （ｂ）セロトニンアゴニスト及び前駆体、非限定的な例として５-ヒドロ キシトリプトファンが含まれる のいずれか又は双方の適時投与（即ち、概日神経振動のために、身体が生物活性 剤に対して一日のうちの最も応答する時間における投与）は体脂肪貯蔵、肥満、 血漿トリグリセリド及びコレステロール並びに高血糖症、高インスリン血症及び インスリン耐性を減少させることを以前に発見した。この研究は米国特許第4,65 9,715号；第4,749,709号；第4,783,469号；第5,006,526号に開示されている。 プロラクチン低下物質は、治療すべき被験者の循環プロラクチン値を低下させ るために、該被験者の日毎のプロラクチンサイクル又はリズム内の、 同一種の若くて健常な被験者において循環（血液）プロラクチン値が低いインタ ーバル中の予め定めた第１の、一日の内の時間(time of day)に投与し、そして それによって治療される被験者のプロラクチンリズムを標準又は健常被験者のプ ロラクチンリズムに近づけるか又は一致させることが好ましい。また、プロラク チン上昇物質は、治療すべき被験者の循環プロラクチン値を上昇させるために、 該被験者の日毎のプロラクチンサイクル又はリズム内の、同一種の若くて健常な 被験者において循環（血液）プロラクチン値が高いインターバル中の予め定めた 第２の、一日の内の時間に投与し、そしてそれによって治療される被験者のプロ ラクチンリズムを標準又は健常被験者のプロラクチンリズムに近づけるか又は一 致させることが好ましい。このような方法は米国特許第5,468,755号；第5,496,8 03号；第5,344,832号；第5,585,347号、米国出願番号08/456,952並びにＰＣＴ出 願ＵＳ93/12701及びＵＳ95/09061に開示されている。 ブロモクリプチンの効果の幾つかは内因性ドーパミンによって支持されること も当該技術分野で知られている。(Ergot Compounds and Brain Functions Neuro psychiatric Aspects：Advances in Biochemical Psychopharmacology。M．Gold stein等編集（Raven Press、ニューヨーク、1980年）23巻)。特に、ブロモクリ プチンに対する運動刺激や常動的な挙動応答が齧歯類においては内因性ドーパミ ンの枯渇によって遮断されることが示されている。しかしながら、Ｄ₁ドーパミ ンレセプターアゴニストがその後ドーパミン枯渇動物に提供されると、ブロモク リプチンに対する応答性は回復する。(Jackson，D.M.等、Psychopharmacology 9 4 :321（1988年）)。類似のドーパミン作動性Ｄ₂：Ｄ₁相互作用は摂食挙動のドー パミン作動性阻害において証明されている。これらの研究はドーパミン作動性活 性の活性化におけるＤ₂:Ｄ₁相互作用の重要性を確証しているが、Ｄ₂:Ｄ₁アゴニ ストに対する運動活性応答の上昇や摂食応答の低下は急性で且つ短時間であり、 僅か２，３時間しか持続しない。（Cooper，S．J.等、Ｄ₁:Ｄ₂ Dopamine Recept or Interactions、J．Waddington編集（Academic Press、ロンドン、1993年）20 3〜234頁）。 Ｄ₁とＤ₂ドーパミンアゴニストの組合せに関する第三者の以前の研究では脂質 やグルコース代謝に与える効果については何も証明されておらず、そしてドーパ ミン作動性活性の長期間応答はもたらされていない。本発明者はＤ₁ドーパミン アゴニストとＤ₂ドーパミンアゴニスト（又はα₁アンタゴニスト、α₂アゴニス ト及びセロトニン作動性インヒビターのうちの少なくとも１つ）を一緒にして午 前に投与すると、単独で投与されるドーパミンＤ₂アゴニスト、例えばブロモク リプチンの投与によってもたらされる改善（あるとすれば）と比較したとき、脂 質及びグルコース代謝に関連した１つ又はそれ以上の代謝指標が改善されること を発見した。 予期されなかったことに、本発明者はここに、午前（例えば、5:00から13:00 の間の時間）にＤ₁又はＤ₂アゴニスト（又は双方）を投与し、併せて５ＨＴ_1Bレ セプターサブタイプアゴニスト（「５ＨＴ_1Bアゴニスト」）を夜間（例えば、17 :00から0:00の間の時間）に投与すると、食物消費及び体重が驚くほどそして予 期されなかったほど減少することを発見した。このような投与は脂質及びグルコ ース代謝に関連した代謝指標、例えば血清グルコース値、総体脂肪及び体重のう ちの１つ又はそれ以上も低下させる。 特異的な５ＨＴ_1Bレセプターサブタイプアゴニストを利用する本発明は５-Ｈ ＴＰ投与を超える顕著な利点を患者に提供する。５ＨＴ_1Bアゴニストは５ＨＴ_1B レセプターサブタイプに特異的に作用するので、非特異的な５-ＨＴＰ投与に関 連したセロトニンの非特異的上昇に関連した副作用を回避することができる。発明の目的 本発明の１つの目的は、食物消費、体重、体脂肪、血漿又は血中グルコース及 び血中インスリンのうちの少なくとも１つを減少させる治療を必要とする脊椎動 物被験者（ヒトを含む）においてこれらを減少させる更に改善された方法を提供 することである。 本発明のもう１つの目的はインスリン耐性（耐糖能障害）、高インスリ ン血症、高血糖症及びグリコシル化ヘモグロビン（Ａ１Ｃを含む）の少なくとも １つを減少させ、II型糖尿病又は症候群Ｘを緩和する方法を提供することである 。 本発明の更なる目的は、高リポたんぱく血症並びに高血中トリグリセリド及び ／又はコレステロールのうちの少なくとも１つを減少させることによってアテロ ーム性動脈硬化症を減少させるか又は遅延させるか又は抑制する方法を提供する ことである。 本発明のもう１つの目的は脂質及びグルコース代謝を被験者にとって有益な方 法で修正しそして調節する方法を提供することである。 本発明のなおもう１つの目的は、肥満の有効な治療法を提供するか又は体重を 減少させるために脂質及びグルコース代謝を修正しそして調節する方法を提供す ることである。発明の要約 上述の目的の少なくとも１つは、 （Ａ）上記の治療を必要としている被験者に （ｉ）ドーパミンＤ₁アゴニスト又は（ii）群から（iv）群までから選択 される１つの薬剤(agent)若しくは薬剤組合せ物(agent combination)と一緒にし たドーパミンＤ₁アゴニスト； （ii）ドーパミンＤ₂アゴニスト； （iii）アドレナリン作動性α₁アンタゴニスト、アドレナリン作動性α₂ アゴニスト及びセロトニン作動性インヒビターのうちの少なくとも１つ； （iv）アドレナリン作動性α₁アンタゴニスト、アドレナリン作動性α₂ア ゴニスト及びセロトニン作動性インヒビターのうちの少なくとも１つと更に組み 合わせたドーパミンＤ₂アゴニスト、 の少なくとも１つを午前に投与し；そして更に （Ｂ）５ＨＴ_1Bアゴニストも上記被験者に投与する、 ことによって達成できることがここに見い出された。 好ましくは、上記(ｉ)、(ii)、（iii）又は（iv）の上記薬剤（「組合せ薬剤( cojoined agents)」）は一日のうちの予め定めた時間に、即ち24時間のうちの限 定された部分内に、好ましくは午前（即ち、日の出(light onset)に近い時間） に投与される。ドーパミンＤ₁アゴニストは他の１つ又は複数の薬剤の効果を増 幅するので、Ｄ₁アゴニストも好ましくは概ね同じ時間に投与される。５ＨＴ_1B アゴニストは夜間に投与すべきである。 午前にドーパミンＤ₁又はＤ₂アゴニストを投与しそして夜間に５ＨＴ_1Bアゴニ ストを投与すると、グルコース又は脂質代謝に関連した代謝指標のうちの１つ又 はそれ以上の改善効果が実質的に高められ、そしてこれらの効果は実際しばしば 相乗的であり、そしてその結果、グルコース代謝、脂質代謝、食物消費、体脂肪 又は体重増加のうちの少なくとも１つの修正又は調節が改善される。 Ｄ₂アゴニストを使用する場合、それは好ましくはバッカクアルカロイドであ り、最も好ましくはブロモクリプチンである。 もう１つの特徴では、本発明は被験者に対して、午前にＤ₂アゴニストをそし て５ＨＴ_1Bを夜間に、好ましくは被験者の就寝時又はその直前に投与することに 対する。 夜間に５ＨＴ_1Bアゴニストを追加投与することによって、午前のＤ₁及び／又 はＤ₂アゴニストだけの投与より上述の代謝指標のうちの１つ又はそれ以上を大 きく改善させることができることが見出されている。図面の簡単な説明 図１は種々のＤ₁、Ｄ₂及び５ＨＴアゴニスト並びにこれらの組合せ物で処置し た結果としてレプチン欠乏マウスの体重増加又は減少を表わす。 図２は種々のＤ₁、Ｄ₂及び５ＨＴアゴニスト並びにこれらの組合せ物で処置し た結果としてレプチン欠乏マウスの脂肪体重を表わす。 図３は種々のＤ₁、Ｄ₂及び５ＨＴアゴニスト並びにこれらの組合せ物で処置し た結果としてレプチン欠乏マウスの除脂肪体重(lean body mas s)を示す。 図４は種々のＤ₁、Ｄ₂及び５ＨＴアゴニスト並びにこれらの組合せ物で処置し た結果としてレプチン欠乏マウスの試験期間中の食物消費に与える効果を示す。 図５は種々のＤ₁、Ｄ₂及び５ＨＴアゴニスト並びにこれらの組合せ物で処置し た結果としてレプチン欠乏マウスの処置終了時の血中グルコースを表わしたもの である。 図６は種々のＤ₁、Ｄ₂及び５ＨＴアゴニスト並びにこれらの組合せ物で処置し た結果としてレプチン欠乏マウスの処置終了時の血清遊離脂肪酸を表わす。 図７は媒体(vehicle)対照、Ｄ₂アゴニストとＤ₁アゴニスト、Ｄ₂アゴニストと ５ＨＴ_1BアゴニストそしてＤ₁アゴニストと５ＨＴ_1Bアゴニストによる処置初日 及び最終日のラット体重のプロットである。１及び11ＨＡＬＯ（日の出後の時間 ）での媒体、１ＨＡＬＯでのＢＣと11ＨＡＬＯでのＳＫＦ 38393、１ＨＡＬＯで のＢＣと11ＨＡＬOでのＳＫＦ 7743４又は１ＨＡＬＯでのＳＫＦ 38393と11ＨＡ ＬＯでのＲＵ24969は９日間の日毎の処置中の日の出後１時間及び11時間目にラ ット体重当たりで注射した。 図８は、図７に記載したようにして処置したラットの処置期間中の食物消費を グラムで示したプロットである。発明の詳細な説明 本明細書に引用した文献並びに特許及び特許出願は全てそれらを全体として参 照して組み入れる。相反する場合には、定義を含めた本発明の開示によって決ま る。 本発明方法の１つの実施態様では、治療を必要とする被験者に対してＤ₁ドー パミンアゴニストは好ましくは午前に投与されそして５ＨＴ_1Bアゴニストは夜間 に投与される。 本発明方法のもう１つの実施態様では、治療を必要とする被験者に対し てＤ₂ドーパミンアゴニストは好ましくは午前に投与されそして５ＨＴ_1Bアゴニ ストは夜間に投与される。 本発明方法の更にもう１つの実施態様では、治療を必要とする被験者に対して Ｄ₁ドーパミンアゴニストはＤ₂ドーパミンアゴニストと一緒にして投与され、好 ましくは共に午前に投与されそして５ＨＴ_1Bアゴニストは夜間に投与される。 本発明方法の更なる実施態様では、治療を必要とする被験者に対してＤ₁ドー パミンアゴニストはＤ₂アゴニスト、α₂アゴニスト、α₁アンタゴニスト及びセ ロトニン作動性インヒビターのうちの少なくとも１つ（又はＤ₁アゴニストと残 りの薬剤のうちの少なくとも１つ）からなる第２の薬剤と一緒にして、好ましく は午前に投与されそして５ＨＴ_1Bアゴニストは夜間に投与される。 本明細書で使用されそして１つより多い活性成分の投与に適用されるとき、用 語「組み合わせた(cojoined)」又は「一緒にした(in conjunction)」とは、この ようにして治療される被験者に第１の活性薬剤と少なくとも１つの他の活性薬剤 を投与することを意味するが、必ずしも同一の製剤又は投与形態内のものである 必要はなくそして必ずしも同じ投与時間である必要はない。例えば、Ｄ₁アゴニ スト及びＤ₂アゴニスト又は他の薬剤（単数又は複数）は同時に（同一の投与形 態又は２つ若しくはそれ以上に分割した投与形態で）投与するか又は異なる時間 でそして異なる投与形態で連続して投与することができる。 ドーパミンレセプターの２つのサブタイプ、D1様及びD2様は薬理学的及び生化 学的規準に基づいて同定された(例えば、Kebabian及びCave、Nature、277:93（1 979年）参照)。「Ｄ₁ドーパミンアゴニスト」又は「Ｄ₁アゴニスト」で意味され るものはＤ₁ドーパミンレセプター（例えば、Ｄ₁及びＤ₅ドーパミンレセプター 等のＤ₁様レセプター）を活性化するか又は強化し得る化合物である。例えば、D eany等、Nature 347:72〜76(1990年)、Monsma等、Proc．Natl．Acad．Sci．ＵＳ Ａ 87:6723〜6727(1990年)、Sunahara等、Nature 347:80(1990年)、Zh ou等、Nature 347:76〜80（1990年）参照。 Ｄ₁又はＤ₂アゴニスト活性用の化合物を試験するのに適するアッセイ （例え ば、レセプター結合アッセイ及び生物学的機能アッセイ）は当該技術分野で周知 である、例えば、Javitch等、Proc．Natl．Acad．Sci.ＵＳＡ 91:10355(1994年) ;Piercey等、Eur．J．Pharm．317:29(1996年);Paveney等、Eur．J．Pharm.、317 :175(1996年)；Lovenberg等、Eur．J．Pharm.、166:111(1989年);Wahs等、Life Sciences、31:637(1982年);Seeman等、ＴＩＰＳ 15:264(1994年);Brewster等、J ．Med．Chem.、33：1756(1990年);Sunahara等、Nature、347:80(1990年);Chio等 、Nature 343:266（1990年）参照。１つの実施態様では、Ｄ₁アゴニストはＤ₂レ セプターよりＤ₁レセプターに対する選択的アゴニストである(例えば、この化合 物はＤ₂レセプターよりＤ₁レセプターに対してＫ_i又はＥＣ₅₀が小さい)。更なる 実施態様では、Ｄ₁アゴニストは弱いアゴニストである（例えば、１μＭ又は１ ｍＭより大きいＫ_i又はＥＣ₅₀）か又はＤ₂アゴニストではない（例えば、10ｍＭ より大きいＫ_i又はＥＣ₅₀）。 Ｄ₁ドーパミンアゴニストは、Ｄ₁ドーパミンレセプターを活性化するか又は強 化し得る当該技術分野の熟練者に知られている物質の任意の１つ又はそれ以上で あることができる。本発明で使用するのに適しているＤ₁アゴニストにはＳＫＦ 38393、ジヒドレキシジン、ＳＫＦ 75670、ＳＫＦ 82957、Ａ77636、Ａ68930、S KF 82526（fenoldopam）及びラセミ体トランス-10,11-ジヒドロキシ 5,6,6a,7,8 ,12b-ヘキサヒドロ並びに本明細書で引用した参照文献中に開示されたＤ₁アゴニ ストが含まれる。好ましいＤ₁ドーパミンアゴニストはＳＫＦ 38393である。 「Ｄ₂ドーパミンアゴニスト」又は「Ｄ₂アゴニスト」で意味されるものはＤ₂ ドーパミンレセプターを活性化するか又は強化し得る化合物である（例えば、Ｄ₂ 、Ｄ₂短及びＤ₂長レセプター、Ｄ₃及びＤ₄ドーパミンレセプター）。例えば、B untow等、Nature 3365:783〜787(1988年)、Del Toso等、ＥＭＢＯ Ｊ．8:4025〜 4034(1989年)、Giros等、Nat ure 342:923〜926(1989年)、Giaudy等、Proc．Nat．Acad．Sci．ＵＳＡ 86:9762 〜9766（1989年）及びMonsma等、Nature 342:926〜929（1989年）参照。１つの 実施態様では、Ｄ₂アゴニストはＤ₁レセプターよりＤ₂レセプターに対する選択 的アゴニストである。更なる実施態様では、Ｄ₂アゴニストは弱いＤ₁アゴニスト であるか又はＤ₁アゴニストではない。 本発明で使用されるＤ₂アゴニストはＤ₂ドーパミンレセプターを活性化するか 又は強化し得る当該技術分野の熟練者に知られている化合物のうちの任意の１つ 又はそれ以上であることができる。本発明で使用するのに適しているＤ₂アゴニ ストにはベンズアミド(例えば、sulpiride又はraclopride)、ブチロフェノン（ 例えば、spiroperidol）ＬＹ-171555、ブロモクリプチンメタンスルホネート(＋ )-、2,10,11-トリヒドロキシアポモルヒネＨＢｒ,Ｒ(−)-、リスリドヒドロゲン マレエート、２-ＯＨ-ＮＰＡ HCl,R(−)-、ＭＤＯ-ＮＰＡ HCl Ｒ(−)、プロピ ルノルパモルヒネHCl Ｒ(−)-(ＮＰＡ)、キンピロールHCl及び本明細書に引用し た参照文献に記載されたＤ₂アゴニストが含まれる。 Ｄ₂アゴニストの好ましいクラスにはバッカクアルカロイド、例えば２-ブロモ -アルファ-エルゴクリプチン(ブロモクリプチン)、ジヒドロエルゴタミン、６- メチル ８-ベータ-カルボベンジロキシアミノエチル-10-アルファ-エルゴリン、 ８-アシルアミノエルゴリン、６-メチル-８-アルファ-(Ｎ-アシル)アミノ-９-エ ルゴリン、ペルゴリド、リスリド、６-メチル-８-アルファ-（Ｎ-フェニル-アセ チル）アミノ-９-エルゴリン、エルゴコルニン、9,10-ジヒドロエルゴコルニン 、任意のＤ-２-ハロ-６-アルキル-８-置換エルゴリン及びＤ-２-ブロモ-６-メチ ル-８-シアノメチルエルゴリンが含まれる。これらのうちでブロモクリプチンが 最も好ましい。 ヒトや脊椎動物に対するバッカクアルカロイドの有効量は、単独で（Ｄ₁と組 み合わせないで）投与するとき、典型的には5.0μｇ／kg／日から０.2mg／kg/日 の範囲内である。しかしながら、Ｄ₁アゴニスト若しくはＤ₂アゴニスト、α₁ア ゴニスト、α₂アゴニスト、セロトニンインヒビター 又は５ＨＴ_1Bアゴニストの量は治療される状態、選択した投与経路及び使用する 化合物の比活性に依存し、そして最終的には主治医若しくは獣医が決定するであ ろう。 一般的に、ヒトや脊椎動物に対するＤ₂アゴニストの有効量は５μｇ／kg／日 から3.5mg／kg／日の範囲内である。 ＣＮＳにおけるアドレナリン作動性レセプターの３つのファミリーが記載され ている(即ち、α₁、α₂及びβ)。例えば、Goodman及びGilmanのThe Pharmacolog ical Basis of Therapeutics）Hardman等編集（９版1996年）参照。「アドレナ リン作動性α₁アンタゴニスト」又は「α₁アンタゴニスト」で意味されるものは α₁アドレナリン作動性レセプターの活性化を遮断するか又は下方調節し得る、 例えば、結合するが活性化しないか又は下方調節し得る化合物である(例えば、H ieble等、J．Med．Chem.、38:3416（1995年）参照)。 α₁又はα₁アンタゴニスト活性用の化合物を試験するのに適するアッセイは当 該技術分野で良く知られている。例えば、Marshall等、Br．J．Pharmacol.、119 :407(1996年);Galligan，J.、J．Pharm．Exp．Ther.、264:375(1993年);Silva等 、J．Pharm．Exp．Ther.、277:872(1996年);Paris等、Mol．Pharm.、35:345(198 9年);Morrow等、Mol．Pharm.、29:321(1986年);Andoin等、Life Sciences、43:1 805(1988年);Chein等、J．Med．Chem.、36:2196(1993年);Piercey等、Eur．J．P harm.、317:29（1996年）参照。 １つの実施態様では、α₁アンタゴニストはα₂アドレナリン作動性レセプター よりα₁アドレナリン作動性レセプターに対する選択的アンタゴニストである（ 例えば、該化合物はα₂レセプターよりα₁レセプターに対して低いＫ_iを有して いる）。もう１つの実施態様では、α₁アンタゴニストは弱いα₂アンタゴニスト であるか又はα₂アンタゴニストではない。 本発明で使用されるα₁アンタゴニストは、α₁アドレナリン受容体の活性化を 直接又は間接的に遮断する当該技術分野の熟練者に知られている 化合物の任意の１つ又はそれ以上であることができる。本発明で使用するのに適 するα₁アンタゴニストにはブロモクリプチン、ベノキサチンHCl、ナフトピジル 2HCl、（±)-ニグルジピンHCl、S(＋)-ニグルジピンHCl、プラゾシンHCl、ドキ サゾシンHCl、スピペロンHCl、ウラピジルHCl、５-メチルウラピジル、ＷＢ-410 1 HCl、又は本明細書に引用した参照文献に開示されたα₁アンタゴニストが含ま れる。 ヒトや脊椎動物に対するα₁アンタゴニストの有効量は一般的に0.02から0.3mg ／kg／日の範囲内である。 「アドレナリン作動性α₂アゴニスト」又は「α₂アゴニスト」で意味されるも のはα₂アドレナリン作動性レセプターを活性化するか又は強化し得る化合物で ある。 １つの実施態様では、α₂アゴニストはα₁アドレナリン作動性レセプターより α₂アドレナリン作動性レセプターに対する選択的アゴニストである。もう１つ の実施態様では、α₂アゴニストは弱いα₁アゴニストであるか又はα₁アゴニス トではない。 本発明で使用されるα₂アゴニストは、α₂アドレナリン受容体を活性化し得る 当該技術分野の熟練者に知られている化合物のうちの任意の１つ又はそれ以上で あることができる。本発明で使用するのに適するα₂アゴニストにはブロモクリ プチン、エピネフリン、ノルエピネフリン、硫酸アグマチン、ｐ-アミノクロニ ジンHCl、Ｂ-ＨＴ 9202 HCl、Ｂ-ＨＴ 933 2HCl、クロニジンHClグアナベンズア セテート、ｐ-ヨードクロニジンHCl、オキシメタゾリンHCl、ＵＫ14,304及びキ シラジンHCl又は本明細書に引用された参照文献に開示されたα₂アゴニストが含 まれる。 ヒトや脊椎動物に対するα₂アゴニストの有効量は一般的に１μｇ／kg／日か ら0.3mg／kg／日の範囲内であり、そして好ましくは約100μｇ／kg／日から0.25 mg／kg／日の間である。 本発明で使用するのに適するセロトニン作動性インヒビターにはブロモクリプ チンが含まれる。 ヒトや脊椎動物に対するセロトニン作動性インヒビターの有効量は一般的に５ μg／kg／日から0.2mg／kg／日の範囲内である。 ２つ（又はそれ以上）の薬剤を発明の要約の項に開示したようにして一緒にし て投与するとき、１つ又はもう１つのものの量は上記より低くすることができ、 そして（薬剤を単独で使用するときの）閾値下（subthreshold）の量でさえ使用 することができる。 「５ＨＴ_1Bアゴニスト」で意味されるものは５ＨＴ_1Bレセプターを活性化する か又は強化し得る化合物である。５ＨＴ_1B活性用の化合物を試験するのに適する アッセイは当該技術分野で良く知られている。例えば、Schoeffer等、Naunyn-Sc hmiedeberg's Arch．Pharmacol.、339:675(1989年);Pauwels等、Eur．J．Pharma col.、290:95(1995年);Pauwels等、Neuropahrmacology、33:67(1994年);Parker 等、J．Neurochemistry、60:380（1993年）参照。 １つの実施態様では、５ＨＴ_1Bアゴニストは５ＨＴ_1Aレセプターより５ＨＴ_1B レセプターに対する選択的アゴニストである。もう１つの実施態様では、５ＨＴ_1B アゴニストは５ＨＴ₂レセプターより５ＨＴ_1Bに対する選択的アゴニストであ る。 ５ＨＴ_1Bアゴニストは５ＨＴ_1Bレセプターを活性化するか又は強化し得る当該 技術分野の熟練者に知られている物質のうちの任意の１つ又はそれ以上であるこ とができる。本発明で使用するのに適する特異的な５ＨＴ_1BアゴニストにはＲＵ 24969及びＣＰ93,129が含まれる。 一般的に、本発明の実施では、ヒトや脊椎動物に対する５ＨＴ_1Bアゴニストの 有効量は約0.01から約5.0mg／体重kgまでである。 ドーパミンＤ₁アゴニスト及びドーパミンＤ₂アゴニスト及び／又はＤ₁アゴニ スト（又はＤ₂アゴニスト）と組み合わせた他の薬剤並びに５ＨＴ_1Bアゴニスト は好ましくは経口的に又は非経口的に、例えば皮下、静脈内若しくは筋肉内注射 によって被験者に投与することができる。皮膚送達系、例えばイオノホアパッチ 等の皮膚パッチ並びに坐剤及び他の周知の医薬品投与系も使用することができる 。舌下、鼻及び他の経粘膜投与態様も 意図される。加速放出組成物、例えば米国特許出願番号08/459,021に開示されて いるものが好ましい。 Ｄ₂アゴニストα₁アンタゴニスト、α₂アゴニスト、セロトニン作動性インヒ ビター及び５ＨＴ_1Bアゴニストの各々は好ましくは一日のうちの予め定められた 時間に投与される。その理由は、脂質及び／又はグルコース代謝に対するこれら 各薬剤の効果は、米国特許5,585,347及び米国特許出願番号08/456,952中でＤ₂ア ゴニストに関して更に詳細に説明されているように、時間感受性であるというこ とであるが、これはα₁アンタゴニスト、α₂アゴニスト、セロトニン作動性イン ヒビター及び５ＨＴ_1Bアゴニストにも当てはまる。Ｄ₁アゴニスト、α₁アンタゴ ニスト、α₂アゴニスト及びセロトニン作動性インヒビターの好ましい投与時間 は、治療すべき種の健常被験者の標準プロラクチン値が低い間の時間にこの（又 はこれらの）薬剤の有効血中値をもたらすインターバルの範囲内である。例えば ヒトでは、標準プロラクチン値は7:00から22:00の間の時間で低い。従って、１ つ又はそれ以上の上記薬剤の予め定められる投与時間は5:00から13:00の間、好 ましくは約7:00から約12:00の間又は07:00から09:00の間の時間である。分割投 与量を投与することができ、そして投与スケジュールは各活性薬剤の薬物動態学 特性を考慮して変動させることができる。投与の詳細はブロモクリプチンについ ては米国特許5,585,347及び米国特許出願番号08/456,952中に示されているが、 これは本発明で使用されるα₁アンタゴニスト、α₂アゴニスト及びセロトニン作 動性インヒビターにも当てはまる。 マウスでは、第１の活性薬剤の好ましい投与時間は日の出後１時間以内である 。被験者が活動もせず摂食もしていないときに投与することが更に好ましい。第 ２の活性薬剤、５ＨＴ_1Bアゴニストのマウスに対する好ましい投与時間は日の出 の11時間後である。 他の脊椎動物では、Ｄ₁、Ｄ₂、α₁、α₂及びセロトニン作動性インヒビターの 好ましい投与時間は、治療すべき動物種の標準プロラクチンリズムを参照して確 認することができる。標準プロラクチン曲線は当該種の若 くて健常なメンバーのプロラクチンを24時間に互って測定して作成することがで きる。Ｄ₁、Ｄ₂、α₁、α₂及びセロトニン作動性インヒビターは、種と性が同一 の若くて健常で痩せた動物でプロラクチン値が低い時間に投与すべきである。米 国特許5,585,347及び米国特許出願番号08/456,952参照。 Ｄ₁アゴニストの投与も好ましくは適時である、即ちＤ₁アゴニストも予め定め られた時間に投与される。Ｄ₁アゴニストは組み合わせた薬剤の効果を増幅する ので、治療される被験者の血流中のＤ₁アゴニストの活性期間が組み合わせた薬 剤の活性期間と重複する（実際には、好ましくはできるだけ多く重複する）よう に、Ｄ₁アゴニストは組み合わせた薬剤（単数又は複数）を投与する時間又はそ の頃に投与することが有利である。投与が好都合なようにそして患者の順守を促 進するために、Ｄ₁アゴニストは組み合わせた薬剤（単数又は複数）と同じ時間 に投与することができる。 Ｄ₁アゴニストは組み合わせた薬剤（単数又は複数）と同一の製剤又は投与形 態（又は同一の組成物の形態部分）であることができるが、そうである必要はな い。１つより多い組み合わせた薬剤を投与する場合、組み合わせた薬剤は同一製 剤又は同一組成物の投与形態若しくは形態部分であることができるが、そうであ る必要はない。 ヒト被験者の治療では、５ＨＴ_1Bアゴニストは好ましくは夜間に投与され、最 も好ましくは被験者の就寝時又は就寝直前に投与される。他の脊椎動物では、５ ＨＴ_1Bアゴニストは、種と性が同一の若くて健常で痩せた動物がプロラクチンの 日毎の最高値を有する時間インターバル又はその直前に投与すべきである。 脊椎動物の治療では、一般的に、Ｄ₁及びＤ₂アゴニスト並びに組み合わせた薬 剤（単数又は複数）の投与量は典型的には約10日間から約180日間までの範囲の 期間又はそれ以上に亘って投与される。患者によっては(例えば、身体の状態が 特に良くない患者又は高齢の患者)、例えば（ｉ）状態（例えば、肥満、高脂血 症、症候群Ｘ又はII型糖尿病）が正常になるまで又は（ii）患者の生涯にわたり 、より長い治療又は更には連 続治療さえ必要なことがある。６ヵ月を超える治療期間又は更には連続治療さえ 、必要でないときであっても、望ましいことがある。５ＨＴ_1Bアゴニストの投与 は典型的には、Ｄ₁又はＤ₂アゴニスト投与が継続している限りその間継続するで あろう。 被験者の体脂肪沈着物、体重、血漿又は血中グルコース、循環インスリン、血 漿トリグリセリド(ＴＧ)、血漿遊離脂肪酸（ＦＦＡ）及び食物消費のうちの少な くとも１つはこの治療の結果減少するであろう。脂質及びグルコース代謝障害は これによって治療されそして過食症、肥満、インスリン耐性（耐糖能障害）、高 脂血症、高インスリン血症及び高血糖症等の病理学を患っている被験者は対応す る代謝指標の改善を示すであろう。 特定のＤ₁又はＤ₂アゴニスト（即ち、ブロモクリプチン）単独の適切な適時の 投与は上記した効果をある程度もたらすが、これらの効果は本発明で記載したＤ₁ 又はＤ₂アゴニスト薬剤と５ＨＴ_1Bアゴニストを組み合わせて投与することによ って増幅され（強化され）る。換言すれば、Ｄ₁又はＤ₂アゴニスト並びに組み合 わせた５ＨＴ_1Bアゴニストの組み合わせた投与の相乗効果によって、同じ量のＤ₁ 又はＤ₂アゴニスト単独の投与によって経験される効果よりしばしば優れた結果 がもたらされる。本発明では、１つ又はそれより多い代謝指標を改善するために 各薬剤を閾値量を超える量（組み合わせた薬剤のない場合）で投与することがで きるが、本発明による組合せ投与によって正にこれら指標に対する効果が増加す るので、各薬剤はこのような量で投与する必要はないことに注目すべきである。 本発明のこれら特徴や他の特徴は以下の実施例に記載された実験を参照してよ り良く理解されよう。これらの実施例は説明のためのものであって、いずれにし ても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。 実施例１ ４〜８週齢のＣ57ＢＬ/6ob/ob マウス（機能性レプチンたんぱくを欠いている ）の種々の群（１群当たり８匹のマウス）を： １）日の出後の時間（ＨＡＬＯ）１時間目と11時間目に媒体； ２）11ＨＡＬＯにブスピロン(「Busp」;５ＨＴ_1Aアゴニスト)(3mg／kg)； ３）11ＨＡＬＯにＤＯＩ（５ＨＴ₂アゴニスト）(8mg／kg)； ４）11ＨＡＬＯにＲＵ24969(「ＲＵ」)(５ＨＴ_1Bアゴニスト)(3mg／kg)； ５）１ＨＡＬＯにブロモクリプチン(「ＢＣ」)(12mg／体重kg)； ６）１ＨＡＬＯにＢＣ（12mg／kg）と11ＨＡＬＯにブスピロン(3mg／kg)； ７）１ＨＡＬＯにＢＣ(12mg／kg)と11ＨＡＬＯにＤＯＩ(8mg／kg)； ８）１ＨＡＬＯにＢＣ(12mg／kg)と11ＨＡＬＯにＲＵ(3mg／kg)； ９）１ＨＡＬＯにＳＫＦ38393（「ＳＫＦ」）（Ｄ₁アゴニスト）（20mg／体重 kg） ；及び 10）１ＨＡＬＯにＳＫＦ（20mg／kg）と11ＨＡＬＯにＲＵ(3mg／kg)； で２週間処置した。動物は12時間の日毎の光周期で維持しそして自由に摂食させ た。食物消費は処置開始３日前から14日の処置期間をとおして日毎にモニターし た。動物は最後の処置の次の日の１ＨＡＬＯから３ＨＡＬＯの間に屠殺し、そし て血漿を集めてインスリン、グルコース及び脂質を分析し、一方死体はエタノー ル性ＫＯＨ中で溶解しそしてたんぱく及び脂質含有量を分析した。血中グルコー スはAccu-Chekアドバンテージ（Advantage）グルコースメーター（Boehringer） で測定した。血清インスリンはラットインスリン標準品を使用してラジオイムノ アッセイキット（Linco Research）で測定した。総トリグリセリド及び遊離脂肪 酸はそれぞれシグマ ジアグノスチックス（Sigma Diagnostics）及びワコー ケ ミカルズ（Wako Chemicals）から得られるキットで測定した。処置結果としての 体重増加又は減少は図１に表わす。脂肪体重は図２に表わす。除脂肪体重は図３ に示す。試験期間中の食物消費は図４に示す。処置終了 時の血中グルコースは図５に示す。処置期間終了時の血清遊離脂肪酸は図６に示 す。 ブロモクリプチン、ブスピロン及びＤＯＩは個々では体重増加、体脂肪貯蔵又 は食物摂取を減少させるのに無効であった。ＳＫＦとＲＵは個々で体重及び食物 消費を有意に低下させた。対照と比較して、ＢＣ／ＲＵ処置動物の体重増加は約 70％低下し、脂肪体重は有意に低下し、除脂肪体重は有意には低下せず、そして 日毎の平均食物消費は有意に約28％低下した。血中グルコースも、血清遊離脂肪 酸と同様に、対照と比較して有意に低下した。(Ｐ＜0.05)。 ＳＫＦとＲＵ（ＳＫＦ／ＲＵ）でマウスを処置すると最も劇的な結果が示され た。食物消費は52％低下しそして体重は対照の6.4ｇの増加に対して４ｇの減少 を示した。体脂肪貯蔵は対照と比較して32％低下した。血清グルコースは42％減 少し、そして血清遊離脂肪酸は47％減少した。 それ故、対照マウスと比較して、ＢＣ／ＲＵ及びＳＫＦ／ＲＵ処置動物は食物 をより少なく消費したがたんぱく量は低下せず、一方体重及び脂肪は共に減少し た。これらのデータはＢＣとＲＵ又はＳＫＦとＲＵの相互作用効果によって、ob ／obマウスの過食症、肥満、高血糖症及び高脂血症が効果的に減少したことを示 している。 実施例２ 種々のラット群にＳＫＦ38393（「ＳＫＦ」）（10mg／体重kg）とブロモクリ プチン（「ＢＣ」）(10mg／体重kg)、ＳＫＦとＲＵ24969（「ＲＵ」）(3mg／体 重kg)、ＢＣとＳＫＦ77434（10mg／体重kg）又は媒体を８日間腹腔内に注射した 。ＢＣとＳＫＦは日の出後の時間（ＨＡＬＯ）１時間目に投与しそしてＲＵとＳ ＫＦ77434は11ＨＡＬＯに投与した。動物は12時間の日毎の光周期で維持しそし て自由に摂食させた。食物消費は処置開始３日前から８日の処置期間をとおして 日毎にモニターした。処置期間開始時のラットの体重は約385から390グラムまで であった。 ブロモクリプチンとＳＫＦ38393（ＢＣ／ＳＫＦ）の組合せ処置によっ て食物消費は29％低下しそして体重は15グラム（3.8％）減少し、一方対照ラッ トは同じ８日間で平均27グラム増加した(図７)。体重の更に一層劇的な減少はＢ ＣとＳＫＦ77434（6.2％の体重減少）及びＳＫＦとＲＵ（8.2％の体重減少）の 投与によって達成された。同様に、ＢＣ／ＳＫＦ処置ラットによる食物消費は８ 日間で29％低下したが、更に一層大きい30％（ＳＫＦ／ＲＵ）及び46％（ＢＣ／ ＳＫＦ77434)の減少は１ＨＡＬＯでのＤ₁又はＤ₂アゴニストと11ＨＡＬＯでの５ ＨＴ_1Bアゴニストの投与によって達成された(図８)。これらのデータは、予め定 めた時間に投与されたＤ₁又はＤ₂アゴニストと５ＨＴ_1Bアゴニストの相互作用効 果が肥満と食物消費の減少に非常に有効であることを示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/48 Ａ６１Ｋ 31/48 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＸ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．グルコース若しくは脂質代謝障害、体脂肪又は体重の少なくとも１つを修 正するか又は調節する方法であって、 （ａ）このような修正又は調節を必要としているヒト又は脊椎動物被験者に対 して、Ｄ₁ドーパミンアゴニスト、Ｄ₂ドーパミンアゴニスト、アドレナリン作動 性α₁アンタゴニスト、アドレナリン作動性α₂アゴニスト及びセロトニンインヒ ビターからなる群から選択される一員を第１の予め定めた時間インターバルで投 与し、そして （ｂ）５ＨＴ_1Bアゴニストを第２の予め定めた時間インターバルで投与する、 ことを含んでいる方法。 ２．上記投与が食物消費、体重、体脂肪、血漿インスリン、血漿グルコース、 血漿脂質及び血漿リポたんぱくのうちの少なくとも１つを低下させるのに有効で ある請求の範囲第１項に記載の方法。 ３．上記方法がＤ₁ドーパミンアゴニストを投与することを含んでいる請求の 範囲第１項に記載の方法。 ４．上記方法がＤ₁ドーパミンアゴニストを投与することを含んでいる請求の 範囲第２項に記載の方法。 ５．Ｄ₁ドーパミンアゴニストがＳＫＦ38393である請求の範囲第３項に記載の 方法。 ６．上記方法がＤ₂ドーパミンアゴニストを投与することを含んでいる請求の 範囲第１項に記載の方法。 ７．上記方法がＤ₂ドーパミンアゴニストを投与することを含んでいる請求の 範囲第２項に記載の方法。 ８．Ｄ₂ドーパミンアゴニストが、２-ブロモ-アルファ-エルゴクリプチン、６ -メチル-8-ベータ-カルボベンジロキシアミノエチル-10-アルファ-エルゴリン、 ８-アシルアミノエルゴリン、ペルゴリド、リスリド、６ -メチル-８-アルファ-(Ｎ-アシル)アミノ-９-エルゴリン、６-メチル-８-アルフ ァ-(Ｎ-フェニル-アセチル)アミノ-９-エルゴリン、エルゴコルニン、９，10-ジ ヒドロエルゴコルニン及びＤ-２-ハロ-６-アルキル-８-置換エルゴリン、Ｄ-２- ブロモ-６-メチル-８-シアノメチルエルゴリンからなる群から選択されるバッカ クアルカロイドである請求の範囲第６項に記載の方法。 ９．バッカクアルカロイドがブロモクリプチンである請求の範囲第８項に記載 の方法。 １０．上記方法がＤ₁ドーパミンアゴニストとＤ₂ドーパミンアゴニストを投与 することを含んでいる請求の範囲第１項に記載の方法。 １１．上記方法がＤ₁ドーパミンアゴニストとＤ₂ドーパミンアゴニストを投与 することを含んでいる請求の範囲第２項に記載の方法。 １２．Ｄ₁ドーパミンアゴニストをＤ₂ドーパミンアゴニストとほぼ同じ時間に 投与することを含んでいる請求の範囲第１０項に記載の方法。 １３．Ｄ₁ドーパミンアゴニストをＤ₂ドーパミンアゴニストとほぼ同じ時間に 投与することを含んでいる請求の範囲第１１項に記載の方法。 １４．インスリン耐性、肥満又はIII型糖尿病の治療方法であって、 （ａ）このような治療を必要としているヒト又は脊椎動物被験者に対して、Ｄ₁ ドーパミンアゴニスト、Ｄ₂ドーパミンアゴニスト、アドレナリン作動性α₁ア ンタゴニスト、アドレナリン作動性α₂アゴニスト及びセロトニンインヒビター からなる群から選択される一員を第１の予め定めた時間インターバルで投与し； そして （ｂ）５ＨＴ_1Bアゴニストを第２の予め定めた時間インターバルで投与する、 ことを含んでいる方法。 １５．上記方法がインスリン耐性又はII型糖尿病を治療することを含んでいる 請求の範囲第１４項に記載の方法。 １６．上記方法が肥満を治療することを含んでいる請求の範囲第１４項に記載 の方法。 １７．上記方法がＤ₁ドーパミンアゴニストを投与することを含んでいる請求 の範囲第１４項に記載の方法。 １８．上記方法がＤ₂ドーパミンアゴニストを投与することを含んでいる請求 の範囲第１４項に記載の方法。 １９．上記方法がＤ₁ドーパミンアゴニストとＤ₂ドーパミンアゴニストを投与 することを含んでいる請求の範囲第１４項に記載の方法。 ２０．上記Ｄ₂ドーパミンアゴニストがブロモクリプチンでありそして５ＨＴ_{1 B} アゴニストがＲＵ24969である請求の範囲第９項に記載の方法。 ２１．上記Ｄ₂ドーパミンアゴニストがブロモクリプチンでありそして５ＨＴ_1B アゴニストがＲＵ24969である請求の範囲第１８項に記載の方法。