JP2000513368A

JP2000513368A - ７―（３―ビニル―１，４―ピペラジン―１―イル）で置換されたキノロンカルボン酸類

Info

Publication number: JP2000513368A
Application number: JP10503795A
Authority: JP
Inventors: ヒムラー，トマス; ヤエチユ，トマス; ハレンバツハ，ベルナー; ラスト，ハンス―ゲオルク; ベツスタイン，ハインツ―ゲオルク; ハイネン，エルンスト; ピロ，フランツ; シエーア，マルテイン; シユテゲマン，ミヒヤエル; シユトウツプ，ハンス―ペーター
Original assignee: バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1996-06-28
Filing date: 1997-06-16
Publication date: 2000-10-10
Also published as: BR9710005A; ATE214060T1; EP0907648B1; TW415943B; NZ333578A; CA2259217A1; WO1998000421A1; ES2171952T3; EP0907648A1; AU3259197A; AU720322B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式（I）［式中、Ｒ¹は水素、又は場合によりヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノで置換された、１個乃至４個の炭素原子を有するアルキル、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）−メチルを表し；Ｒ²は、Ｒ⁴が同時に水素又は弗素とは別のものである場合には水素又は弗素を表し、或いはアミノ、メチル又はビニルを表し；Ｒ³は、水素、ベンジル、１個乃至３個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁵、−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＯＯＲ⁵、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₃の基を表し（その場合、Ｒ⁵はメチル又はエチルを表すか、又は一般的構造Ｒ⁶−（ＮＨ−ＣＨＲ⁷−ＣＯ）_n−の基を表し、ここでＲ⁶は、水素、１個乃至３個の炭素原子を有するアルキルを表すか、又は−ＣＯＯ−第三ブチル基を表し、Ｒ⁷は水素、１個乃至４個の炭素原子を有するアルキル、１個又は２個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、ＣＨ₂−フェニル、１個又は２個の炭素原子を有するアミノアルキル又はチオアルキルを表し、ｎ＝１又は２である）；そしてＲ⁴は、Ｒ²がアミノ、メチル又はビニルを表す場合は水素又は弗素を表し、又は塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、ＣＮ又はエチニルを表す。］の、７−（３−ビニル−１，４−ピペラジン−１−イル）で置換された新規なキノロンカルボン酸類に関する。本発明は、それらの使用方法並びに抗菌物質としてのそれらの使用にも係る。

Description

【発明の詳細な説明】７−（３−ビニル−１，４−ピペラジン−１−イル）で置換されたキノロンカルボン酸類本発明は、７−（３−ビニル−１，４−ピペラジン−１−イル）で置換された、新規なキノロンカルボン酸類、それらの製造方法、並びにそれらを含有する抗菌剤に関する。ＥＰ−Ａ２３００５３は、７位に３−ビニル−１，４−ピペラジン基を有するキノロンカルボン酸類を開示している。一般式（I）［式中、Ｒ¹は、水素；場合によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノで置換された、１個乃至４個の炭素原子を有するアルキル、もしくは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）−メチルを表し、Ｒ²は、Ｒ⁴が同時に水素又は弗素でない場合には水素又は弗素を表し、或いはアミノ、メチル又はビニルを表し、Ｒ³は、水素、ベンジル；１個乃至３個の炭素原子を有するアルキル、構造−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁵、−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＯＯＲ⁵、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₃の基を表し｛その場合、Ｒ⁵はメチルもしくはエチル、又は一般的構造Ｒ⁶−（ＮＨ−ＣＨＲ⁷−ＣＯ）_n−の基を表し（その場合、Ｒ⁶は水素、１個乃至３個の炭素原子を有するアルキル又は基−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチルを表し、Ｒ⁷は水素、１個乃至４個の炭素原子を有するアルキル、１個又は２個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、ＣＨ₂−フェニル、１個又は２個の炭素原子を有するアミノアルキル又はチオアルキルを表し、そしてｎ＝１又は２である）｝、そしてＲ⁴は、Ｒ²がアミノ、メチル又はビニルを表す場合には水素又は弗素を表し、或いは塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、ＣＮ又はエチニルを表す。］の新規な化合物が見出された。式（I）の化合物は、ラセミ化合物の形態又は鏡像異性的に純粋な化合物として、並びに、製薬上利用できるそれらの水和物及び酸付加塩の形態、また、それらのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩及びグアニジニウム塩の形態で存在し得る。式（I）の化合物は、式（II）［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は上に示した意味を有し、及びＸは弗素又は塩素を表す。］の化合物を、適当であれば酸補集剤の存在下で、式（III）［式中、Ｒ³は上に示した意味を有する。］の化合物と反応させたときに得られる。この種の構造をもつ公知の典型的なものと比較すると、本発明化合物は、特に大腸菌、ぶどう球菌、連鎖球菌、サルモネラ及びマイコプラズマに対して高い抗菌作用を示す。従って、それらは、人のための医薬並びに獣医薬用の活性化合物として適切であり、その場合獣医薬としては、細菌感染の治療又は予防のための魚の処置も包含されねばならない。式（I）の好ましい化合物は、Ｒ¹は、水素；場合によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノで置換された、１個乃至４個の炭素原子を有するアルキル、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）−メチルを表し、Ｒ²は、Ｒ⁴が同時に水素又は弗素でない場合には、水素又は弗素を表し、或いはアミノもしくはメチルを表し、Ｒ³は、１個乃至３個の炭素原子を有するアルキル、構造−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁵、−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＯＯＲ⁵、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₃の基を表し［その場合、Ｒ⁵は、メチルもしくはエチル、又は一般的構造Ｒ⁶−（ＮＨ−ＣＨＲ⁷−ＣＯ）_n−を表す（その場合、Ｒ⁶は、水素、１個乃至３個の炭素原子を有するアルキル又は基−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチルを表し、Ｒ⁷は、水素、１個乃至４個の炭素原子を有するアルキル、１個又は２個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、ＣＨ₂−フェニル、１個もしくは２個の炭素原子を有するアミノアルキル又はチオアルキルを表し、そしてｎ＝１又は２である）］、そしてＲ⁴は、Ｒ²がアミノ又はメチルを表す場合、水素又は弗素を表すか、又は塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はＣＮを表す化合物、及び製薬上利用できるそれらの水和物及び酸付加塩、並びに、基礎となっているカルボン酸類のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩、及びグアニジニウム塩である。式（I）の特に好ましい化合物は、Ｒ¹は水素、メチル又はエチルを表し、Ｒ²は、Ｒ⁴が同時に水素又は弗素でない場合は、水素又は弗素を表し、或いはアミノを表し、Ｒ³は、水素、メチル、構造−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁵、−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＮ又は −ＣＨ₂ＣＯＣＨ₃の基を表し、（その場合、Ｒ⁵はメチルもしくはエチル、又は一般的構造Ｒ⁶−（ＮＨ−ＣＨＲ⁷−ＣＯ）_n−の基を表し（その場合、Ｒ⁶は水素又はメチルを表し、Ｒ⁷は水素、１個乃至４個の炭素原子を有するアルキル、１個又は２個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、ＣＨ₂−フェニル、１個又は２個の炭素原子を有するアミノアルキル又はチオアルキルを表し、そしてｎ＝１又は２である）、そしてＲ⁴は、Ｒ²がアミノを表す場合には水素又は弗素を表し、或いは塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はＣＮを表す化合物である。言及し得る式（I）の特に好ましい化合物は、例えば下記のものである８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７− （３−ビニル−１，４−ピペラジン−１−イル）−３−キノリンカルボン酸、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４ −オキソ−７−（３−ビニル−１，４−ピペラジン−１−イル）−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ビニル−１，４−ピペラジン−１−イル）−３−キノリンカルボン酸、８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ビニル−１，４−ピペラジン−１−イル）−３−キノリンカルボン酸。式（I）の化合物を製造するために、例えば、８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸及び２−ビニル−１，４−ピペラジンを用いた場合、反応の経過は、下記の方程式で表すことができる：式（I）の化合物は、式（II）の化合物を２−ビニル−１，４−ピペラジン（式（III）においてＲ³＝Ｈ）と反応させた後に、得られる生成物について更なる反応を行っても得ることができる。このように、例えば下記方程式に従って、基 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ００Ｅｔに等しいＲ³を有する式（I）の化合物を得ることができる。さらなる例として、Ｒ³＝メチルを有する式（I）の化合物を生じさせるための、Ｒ³＝水素を有する式（I）の化合物の反応について言及し得る：出発化合物として用いる式（II）の化合物は知られており、また公知の方法で製造することができる。言及し得る例は下記のものである：８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４ −オキソ−３−キノリンカルボン酸、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−８−エチニル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ− ４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４− ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸。出発化合物として用いる式（III）のピペラジン類は知られている。言及し得る例は２−ビニル−１，４−ピペラジンである。この化合物は、ＥＰ−Ａ２３００５３に記載されている。合成は、例えば１−ベンジル−３−ビニル−ピペラジン又は１，４−ジベンジル−２−ビニル−ピペラジンの脱ベンジル化によって行うことができる：１−ベンジル−３−ビニル−ピペラジン及び１，４−ジベンジル−２ −ビニル−ピペラジンは、文献から知られている化合物である。ビニルピペラジン類は、ラセミ化合物としてか、又は鏡像異性的に純粋な化合物として用いることができる。（II）と（III）の反応（その際、化合物（III）は、例えば塩酸塩等のそれらの塩の形態でも使用できる）は、好ましくはジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホラン、アセトニトリル、水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール又はイソプロパノール、グリコールモノメチルエーテル又はピリジン等の希釈剤中で行われる。これらの希釈剤の混合物も用いることができる。使用し得る酸結合剤は、通例の無機及び有機の酸結合剤すべてである。これらのものとしては、好ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機アミン類及びアミド類が挙げられる。次のものを特に適切なものとして特定的に挙げることができる：トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２、２、２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５、４、０］ウンデク− ７−エン（ＤＢＵ）又は過剰のアミン（III）。反応温度は、比較的広い範囲内で変えることができる。一般に、反応は、おおよそ２０と２００℃の間、好ましくは８０と１８０℃の間で行われる。反応は常圧で行うことができるけれども高圧でも行われる。一般に、反応は１バールと１００バールとの間、好ましくは１バールと１０バールとの間の圧力で行われる。本発明方法を行うとき、化合物（II）１モルに対して化合物（III）１〜１５モル、好ましくは１〜６モルが用いられる。反応中、適切なアミノ保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基によって遊離アミノ基を保護し、反応の完了後に塩酸又はトリフルオロ酢酸等の適切な酸で処理して前記遊離アミノ基を再度遊離させることができる（Ｈｏｕｂｅｎ− Ｗｅｙｌ、ＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ［ＭｅｔｈｏｄｓｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ］，ＶｏｌｕｍｅＥ４，ｐａｇｅ１４４（１９８３）；Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７３），ｐａｇｅ４３参照）。本発明によるエステル類は、基礎をなすカルボン酸のアルカリ金属塩（このアルカリ金属をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基によってＮ原子上で場合により保護してもよい。）を、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド又はテトラメチル尿素等の溶媒中で、おおよそ０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃の温度で適切なハロアルキル誘導体と反応させることによって得られる。本発明化合物の酸付加塩の製造は、通例の方法、例えば適切な量の水性酸（ａｑｕｅｏｕｓａｃｉｄ）中にベタイン（構造の本発明化合物）を溶解させ、メタノール、エタノール、アセトン又はアセトニトリル等の水混和性の有機溶媒を用いて酸付加塩を沈殿させることにより行われる。ベタイン（構造の本発明化合物）と酸の同等量を、水中又はグリコールモノエチルエーテル等のアルコール中で加熱し、次に乾燥するまで蒸発させることもでき、また、沈殿した塩を吸引濾過することもできる。製薬上利用できる塩類は、例えば塩酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃａｃｉｄ）、グルタミン酸又はアスパラギン酸の塩である。本発明化合物は、さらに酸性又は塩基性イオン交換体に結合することができる。本発明カルボン酸類のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、例えばベタイン（構造の本発明化合物）を不十分な量のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物溶液中に溶解させ、不溶解のベタイン（構造の本発明化合物）を濾過し、乾燥するまで濾液を蒸発させて得られる。製薬上適切な塩はナトリウム、カリウム又はカルシウム塩である。アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を適切な銀塩、例えば硝酸銀と反応させて、対応する銀塩が得られる。本発明化合物は、強い抗生物質活性を有しており、また、低い毒性を併有して、グラム陽性細菌並びにグラム陰性細菌、特にペニシリン類、セファロスポリン類、アミノ−配糖体、スルホンアミド類及びテトラサイクリン等の各種の抗生物質に対して抵抗性のある細菌に対しても広い抗菌スペクトルを示す。これらの有用な特性は、薬剤及び獣医薬剤中の化学療法活性化合物として、また、無機及び有機材料、特にすべての種類の有機材料、例えば重合体、潤滑剤、染料類、繊維、革、紙及び材木、食料及び水の保存用物質としてのそれらの使用を可能にする。本発明化合物は、微生物の極めて広いスペクトルに対して活性がある。それらの助けをかりて、グラム陰性細菌及びグラム陽性細菌並びに細菌のような微生物を防除することができ、また、これらの病原菌によって引き起こされる病気を予防し、改善し及び／又は治療することができる。本発明化合物は、とりわけ抵抗性のある細菌並びにマイコプラズマに対する活性が強められていることに特徴がある。匹敵する物質に対して感受性が比較的劣るものとして分類されている細菌、特に抵抗性のある黄色ぶどう球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓａｕｒｅｕｓ）及び大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対して、本発明化合物は活性の驚くべき増大を示す。本発明化合物は細菌及び細菌のような微生物に対して特に活性がある。従って、それらは、人の薬剤及び獣医用の薬剤として、これらの病原菌によって引き起こされる局部的並びに全身的感染を予防し、且つ、化学的に治療するのに特に非常に適している。本化合物は、原虫病（ｐｒｏｔｅｚｏｏｎｏｓｅｓ）及び寄生虫病（ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｅｓ）を抑制するのにさらに適している。本発明化合物は、各種の薬物製剤として投与することができる。言及し得る、好ましい薬物製剤は、錠剤、コートされた錠剤、カプセル、丸薬、粒剤、座薬、注射薬並びに経口投与できる液剤、懸濁液及び乳剤、また、さらにペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション剤、散剤及び散布液（ｓｐｒａｙｓ）である。温血動物に対して好都合な毒性を有しているため、本活性化合物は、むしろ動物の管理並びに動物の飼育の際に、生産的動物、繁殖用動物、動物園の動物、実験動物並びに試験用動物及びペットについて起こる細菌による病気の防除に適している。この場合、それらは、発育の全ての又は個々の段階に対して活性があり、また、抵抗性があり且つ普通に感受性がある種族に対して活性がある。細菌による障害を抑制して、病気、死の問題及び生産高の減少（例えば、肉、牛乳、羊毛、皮、卵、蜂蜜等の生産における）を低下させるべきであるから、本活性化合物を用いることによって、より経済的でより簡単な動物管理が可能になる。生産的飼育動物としては、例えば牛、馬、羊、豚、ヤギ、ラクダ、スイギュウ、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイ等の哺乳動物、例えばミンク、チンチラ及びアライグマ等の貴重な毛皮を備える動物、例えばひよこ、ガチョウ、シチメンチョウ、アヒル、ハト及び家庭並びに動物園での飼育用鳥類（ｓｐｅｃｉｅｓｏｆｂｉｒｄｓ）等の鳥を挙げることができる。さらに、これらの動物には生産的且つ装飾用の魚が包含される。実験動物並びに試験用動物としては、ハツカネズミ、ネズミ、テンジクネズミ、ゴールデンハムスター、犬及びネコが挙げられる。ペットとしては犬とネコが挙げられる。一般に、有効な結果を達成するためには、１日当り体重kgごとに活性化合物のおおよそ０．５乃至おおよそ５０mg、好ましくは１乃至２０mgの量を投与するのが有利であることが判明した。本活性化合物は、動物の飼料又は飲料水と一緒に投与することもできる。飼料及び食料には、適切な食用材料と組み合わせて本活性化合物０．０１〜１００ppm、好ましくは０．５〜５０ppmが入れられる。前述の飼料又は食料は、治療のためにも、また、病気予防のためにも使用することができる。前述の飼料又は食料の調製は、本活性化合物０．５〜３０重量％、好ましくは１〜２０重量％を含む濃縮物又は予混合物（ｐｒｅｍｉｘｔｕｒｅ）を、食用の有機もしくは無機担体と通例の飼料との混合物中に混合して行う。食用の担体は、例えばトウモロコシ粉、又は穀物及び大豆粉又は無機塩類であって、これらのものは、食用のほこり防止油、例えばトウモロコシ油又は大豆油を少量含有するのが好ましい。次に、このようにして得られる予混合物は、動物に与える前に、完全飼料に加えることができる。本発明化合物の最低阻止濃度（ＭＩＣ）は、等感度テスト用寒天［（Ｉｓｏ− Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔａｇａｒ）（Ｏｘｏｉｄ）］に基づく逐次希釈法（ｓｅｒｉａｌｄｉｌｕｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓ）によって決定される。各テスト物質について、いくつかの寒天プレートを用意した。この寒天プレートのそれぞれは、２倍希釈のために、減少する濃度の活性化合物を含んでいた。多点接種器［ｍｕｌｔｉｐｏｉｎｔｉｎｏｃｕｌａｔｏｒ（Ｄｅｎｌｅｙ）］を用いて当該寒天プレートを接種した。接種のために、各接種点が約１０⁴個のコロニー形成粒子を含むように前もって希釈した、病原菌の一夜培養物（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔｃｕｌｔｕｒｅｓ）を用いた。接種された寒天プレートを３７℃で培養し、約２０時間後に細菌の成長を読み取った。ＭＩＣ値（μｇ／ml）は、肉眼では全く成長を検出し得なかった、最低の活性化合物濃度を示す。マイコプラズマについてのＭＩＣ値の決定は、５乃至７日の培養期間後に顕微鏡を使用して行った。本発明化合物うちのいくつかに関するＭＩＣ値を下段の表に示す。表 1 : MIC値（μｌ/ml）表 2 マイコプラズマに対するMIC値（μｇ/ml）生体内での本発明化合物の抗菌活性は、次のようにして決定された。生後２週乃至３週のめんどりのひよこ（Ｌｏｈｍａｎｎｈｙｂｒｉｄｓ，Ｌｏｈｍａｎｎ，Ｃｕｘｈａｖｅｎ）の胸郭内に大腸菌株６２００セロバルＯ７８（ＳｅｒｏｖａｒＯ７８）（Ｐｒｏｆ．Ｈｉｎｚ，Ｈａｎｏｖｅｒ）の５×１０⁶ＣＦＵ／mlを侵入させた。感染後直ちに、１０羽乃至２０羽から成る群は、経口投与により活性化合物をそれぞれ受容した。幾何数列的に増加する希釈列（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃｄｉｌｕｔｉｏｎｓｅｒｉｅｓ）の中の６個の希釈物がテストされた。感染後４８時間で死亡率を記録して評価を行った。当該化合物の活性はmg／ kgでのＥＤ₉₀として示される。用いられた対照は、ＥＰ−Ａ２３００５３に開示された化合物、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ビニル− １，４−ピペラジン−１−イル）−３−キノロンカルボン酸である（実施例１０２）。活性化合物の製造実施例１８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ビニル−１，４ −ピペラジン−１−イル）−３−キノリンカルボン酸８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ− ４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２．４g、２−ビニルピペラジン１．０８g 及びＤＡＢＣＯ１．１２gを、還流温度で５時間、アセトニトリル１２mlとジメチルホルムアミド４mlとの混合物中で加熱する。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水と共に撹拌する。得られる固体を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥する。融点１５４〜１５６℃の固体１．６４g（理論値の５２％）が得られる。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ_Z，ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．９５（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、５．２（ｄ，１Ｈ）、５．３２（ｄ，１Ｈ）、５．８〜５．９（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、８．９（ｓ，１Ｈ）ppm。実施例２８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ビニル−１，４ −ピペラジン−１−イル）−３−キノリンカルボン酸塩８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ビニル−１，４−ピペラジン−１−イル）−３−キノリンカルボン酸１gを濃塩酸水３ml中に溶解する。乾燥するまで真空中でこの溶液を濃縮する。融点２９９〜３０１℃の固体１．０９gを得る。実施例３８−クロロ−１−シクロプロピル−７−［４−（２−エトキシカルボニル−ビニル）−３−ビニル−１，４−ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ビニル−１，４−ピペラジン−１−イル）−３−キノリンカルボン酸０．３９２g及びプロピオル酸エチル０．９８gを、エチレングリコールモノメチルエーテル７ml中で、還流下で１時間加熱する。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を塩化メチレン中に溶解する。この混合物を水と共に振とうして抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける。融点１２８〜１３０℃（分解）の固体０．３g（理論値の６１％）が得られる。実施例４５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ −１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ビニル− １，４−ピペラジン−１−イル）−キノリンカルボン酸５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０．１５g、２− ビニルピペラジン０．０９g及びＤＡＢＣＯ０．０９gを、アセトニトリル２mlとジメチルホルムアミド１mlの混合物中で、還流下で４時間加熱する。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水と共に撹拌する。得られる固体を吸引濾別し、水で洗浄し、乾燥する。融点２１４〜２１６℃の固体０．１２g（理論値の６２％）を得る。実施例５１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ビニル−１，４−ピペラジン−１−イル）−３−キノリンカルボン酸１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４ −ジヒドロ−４−オキソ−キノリンカルボン酸０．１７g、３−ビニルピペリジン０．０９g及びＤＡＢＣＯ０．０６７ｇを、アセトニトリル１mlとジメチルホルムアミド０．５mlとの混合物中で、還流下で２０時間加熱する。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水と一緒に撹拌する。得られる固体を吸引濾別し、水で洗浄し、乾燥する。融点２０９℃の固体０．１５５g（理論値の７３％）が得られる。実施例６１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ビニル−１，４−ピぺラジン−１−イル）−３−キノリンカルボン酸１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０．２８５ｇ、２−ビニルピペラジン０．１７g 及びジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）０．１４gを、アセトニトリル３ml とジメチルホルムアミド１mlの混合物中で、還流下で４時間加熱する。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水と共に撹拌し、得られる固体を吸引により濾別し、乾燥する。融点１８４〜１８６℃の固体０．３４９g（理論値の９３％）が得られる。実施例７８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７− （３’−ビニル−ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリンカルボン酸１５０mgを、アセトニトリル５ml中の２ −ビニル−ピペラジン６６mgとトリエチルアミン０．１３６mlと共に４０〜４５ ℃で７時間撹拌する。真空中で揮発性成分全てを除去し、残留物をエタノールから再結晶させる。収量：１６０mg（理論値の８５％）融点：２６５℃（分解）実施例８メチル８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ −１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ビニル− １，４−ピペラジン−１−イル）−３−キノリンカルボキシレート実施例１からの化合物１００mgを、２，２−ジメトキシプロパン３ml、３３％濃度の塩酸０．２６ml及びＨＣｌガスで飽和させたメタノール１mlの混合物中で、室温で２４時間撹拌する。反応混合物を水５０mlに加え、毎回エーテル５mlと共に振とうして３回抽出する。次に水性相を炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にし、毎回クロロホルム２０mlと共に振とうして３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール／アンモニア８８：１０：２）にかけ、少量のエーテルと共に撹拌して晶出させる。融点１４８℃の固体４２mg（理論値の４１％）が得られる。実施例９１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−ビニル−７−（３−ビニル−１，３−ピペラジン−１−イル）− ３−キノリンカルボン酸１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ− ５−ビニル−３−キノリンカルボン酸０．２９g、２−ビニル−ピペラジン二塩酸塩０．２８g及びＤＡＢＣＯ０．３４gを、アセトニトリル２mlとジメチルホルムアミドｌmlとの混合物中で、還流下で４時間加熱する。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水と共に撹拌する。生じる固体を吸引濾別し、水で洗浄し、乾燥する。融点１７０℃（分解）の、ベージュ色の固体０．２０g（理論値の５２％）が得られる。実施例１０１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（３−ビニル−１，４−ピペラジン−１−イル）−３−キノリンカルボン酸１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル− ４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０．２８g、２−ビニルピペラジン二塩酸塩０．２８g及びＤＡＢＣＯ０．５gを、アセトニトリル３mlとジメチルホルムアミド１mlとの混合物中で，還流下で５時間加熱する。反応混合物を真空中で大部分濃縮し、残留物を水と共に撹拌する。濾過後、濾液をクロロホルムで数回抽出する。併合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。得られる固体を真空中で乾燥する。収量：融点１１０〜１１２℃の、ベージュ色の固体０．２４３g（理論値の６５％）。比較化合物１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ビニル−１，４−ピペラジン−１−イル）−３−キノリンカルボン酸１−シクロプロピル−６，７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３ −キノリンカルボン酸０．５３ｇ、２−ビニルピペラジン二塩酸塩０．５６g及びＤＡＢＣＯ０．６７gを、アセトニトリル４mlとジメチルホルムアミド２mlとの混合物中で、還流下で４時間加熱する。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残留物を水と共に撹拌する。このようにして得られる固体を吸引濾別し、水で洗浄し、乾燥する。融点＞２９５℃の固体０．４１g（理論値の５７％）が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者ラスト，ハンス―ゲオルクドイツ連邦共和国デー―51465ベルギツシユグラートバツハ・ロメルシヤイダーヘーエ10 (72)発明者ベツスタイン，ハインツ―ゲオルクドイツ連邦共和国デー―51377レーフエルクーゼン・シユライアーマツハーシユトラーセ13 (72)発明者ハイネン，エルンストドイツ連邦共和国デー―54668エフテルナヒヤーブリユツク・ボレンドルフアーシユトラーセ38 (72)発明者ピロ，フランツドイツ連邦共和国デー―40764ランゲンフエルト・ツアシユレンクヘツケ５ (72)発明者シエーア，マルテインドイツ連邦共和国デー―42113ブツペルタール・ヘルベルツカテルンベルク７ (72)発明者シユテゲマン，ミヒヤエルアメリカ合衆国ミズーリ州64112カンザスシテイ・フオーテイエイトスストリート 712ダブリユー・アパートメント501 (72)発明者シユトウツプ，ハンス―ペータードイツ連邦共和国デー―51379レーフエルクーゼン・レンバウムシユトラーセ67

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（I）［式中、Ｒ¹は、水素；場合によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノで置換された、１個乃至個の炭素原子を有するアルキル；又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）−メチルを表し、Ｒ²は、Ｒ⁴が同時に水素又は弗素でない場合には水素又は弗素を表し、或いはアミノ、メチル又はビニルを表し、Ｒ³は、水素、ベンジル、１個乃至３個の炭素原子を有するアルキル、構造−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁵、−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＯＯＲ⁵、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₃の基を表し（その場合、Ｒ⁵は、メチルもしくはエチル、又は一般的構造Ｒ⁶−（ＮＨ−ＣＨＲ⁷−ＣＯ）_n−の基を表し、ここでＲ⁶は水素、１個乃至３個の炭素原子を有するアルキル又は基−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチルを表し、Ｒ⁷は、水素、１個乃至４個の炭素原子を有するアルキル、１個又は２個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、ＣＨ₂−フェニル、１個又は２個の炭素原子を有するアミノアルキル又はチオアルキルを表し、そしてｎ＝１又は２である）そしてＲ⁴は、Ｒ²がアミノ、メチル又はビニルを表す場合には水素又は弗素を表し、或いは塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、ＣＮ又はエチニルを表す。］の化合物。２．Ｒ¹は、水素；場合によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノで置換された１個乃至４個の炭素原子を有するアルキル又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）−メチルを表し、Ｒ²は、Ｒ⁴が同時に水素又は弗素でない場合には水素又は弗素を表し、或いはアミノ又はメチルを表し、Ｒ³は、水素、１個乃至３個の炭素原子を有するアルキル、構造−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁵、−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＯＯＲ⁵、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₃の基を表し（その場合、Ｒ⁵は、メチルもしくはエチルを表すか、又は一般的構造Ｒ⁶−（ＮＨ−ＣＨＲ⁷−ＣＯ）_n−の基を表し、ここでＲ⁶は水素、１個乃至３個の炭素原子を有するアルキル又は基−ＣＯＯ−ｔｅｒｔーブチルを表し、Ｒ⁷は、水素、１個乃至４個の炭素原子を有するアルキル、１個又は２個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、ＣＨ₂−フェニル、１個又は２個の炭素原子を有するアミノアルキル又はチオアルキルを表し、そしてｎ＝１又は２である）、そしてＲ⁴は、Ｒ²がアミノ又はメチルを表す場合には水素又は弗素を表し、或いは塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はＣＮを表す、請求の範囲１に記載の式（I）の化合物。３．Ｒ¹は水素、メチル又はエチルを表し、Ｒ²は、Ｒ⁴が同時に水素又は弗素でない場合には水素又は弗素を表し、或いはアミノを表し、Ｒ³は、水素、メチル、構造−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁵、−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＮ又は−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₃の基を表し（その場合、Ｒ⁵はメチルもしくはエチル、又は一般的構造Ｒ⁶−（ＮＨ−ＣＨＲ⁷−ＣＯ）_n一の基を表し、ここでＲ⁶は水素又はメチルを表し、Ｒ⁷は、水素、１個乃至４個の炭素原子を有するアルキル、１個又は２個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、ＣＨ₂−フェニル、１個又は２個の炭素原子を有するアミノアルキル又はチオアルキルを表し、そしてｎ＝１又は２である）、そしてＲ⁴は、Ｒ²がアミノを表す場合には水素又は弗素を表し、或いは塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はＣＮを表す、請求の範囲１に記載の式（I）の化合物。４．一般式（II）［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は上に示した意味を有し並びにＸは弗素又は塩素を表す。］の化合物を、適当であれば酸補集剤の存在下で式（III）［式中、Ｒ³は上に示した意味を有する。］の化合物と反応させることを特徴とする、請求の範囲１に記載の式（I）の化合物の製造方法。５．８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４ −オキソ−７−（３−ビニル−１，４−ピペラジン−１−イル）−３−キノリンカルボン酸及びそのエステル類。６．５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ビニル−１，４−ピペラジン−１−イル）−３−キノリンカルボン酸及びそのエステル類。７．１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４− ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ビニル−１，４−ピペラジン−１−イル）− ３−キノリンカルボン酸及びそのエステル類。８．請求の範囲１に記載の式（I）の化合物を含む薬剤。９．薬剤を製造するための、請求の範囲１に記載の式（I）の化合物の使用。１０．抗菌組成物への、請求の範囲１に記載の式（I）の化合物の使用。