JP2000513719A - ナイアシンを用いた精神分裂病の診断試験 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 皮膚に適用できる器具に取り込まれた局所製剤中のナイアシン；器具類そのもの；製剤若しくは器具を用いた精神分裂病の診断方法、若しくはモニター方法；そのようなモニター方法、若しくは診断方法用の薬物の製造方法

Description

【発明の詳細な説明】 ナイアシンを用いた精神分裂病の診断試験 発明の分野 本発明は精神分裂病に用いる診断試験に関する。 背景 精神分裂病は殆どの国の人口の約１％が冒されるありふれた精神病である。病 気の臨床症状はいろいろ異なるが大きく分けて「陽性」型、及び「陰性」型、若 しくは「欠損」型がある。陽性型には聴覚幻覚、珍奇行動、思考病、時々、妄想 症などがある。陰性型には社会的、及び情緒的自閉症、及び個人の回りで起こっ ていることに対する感情的反応の欠如などがある。これらの特徴のいくつかは特 に病気の初期には、他の精神病と共通して、鬱病、繰鬱病、薬剤誘導性精神病、 及びアルコール中毒と関連する精神病との区別が難しい。長期間のコースでのみ 精神分裂病の診断が合理的な確率でなされうる。異なる病気には治療法が異なる し、診断の不確実さが時には何年も最適な治療の導入を遅らせることになるので 、本病気の初期段階での診断の不確実さは実際には非常に重要な影響がある。従 って、初期診断を改善する生化学を基礎にした試験は非常に価値のあるものとな る。 精神分裂病では、膜のリン脂質の脂肪酸がプロスタグランジンへ代謝するとこ ろで生化学的な異常があることが分かっている。(Horrobln DF，Lancet 1:936-7 ,1977;Horrobin DF，Glen AIM，Vaddadi KS，Schizophrenia Research，1994)。 特に欠損症候の精神分裂病では赤血球膜のアラキドン酸（ＡＡ）、ドコサヘキサ エン酸（Ｄ ＨＡ）の濃度が著しく減少している（欧州特許出願第０５９９５７６号）。また 、ｃＰＬＡ２（フォスフォリパーゼＡ２）遺伝子構造にも異常がある（ＰＣＴ特 許出願番号・９７／０４１２７）。 ナイアシン（ニコチン酸）は大量に経口で投与されたら、頭から上体及び腕に 著しい発赤を起こすビタミンである。この発赤はＡＡからプロスタグランジンＤ₂ が放出されることに起因する血管拡張による。１９８０年に、ホロビンは１０ ０−３００ｍｇのナイアシンが経口投与された時に反応して、殆どの正常な対象 が発赤を起こすが、精神分裂病のかなりのヒトが発赤しないことを報告している 。発赤しない対象の全てではないが多くが欠損症候を示す患者であった。従って 、ホロビンは経口投与のナイアシンに反応する発赤は精神分裂病の診断に役立つ のに利用できる可能性があることを示唆している（Horrobin DF，Journal of Or thomolecular Psychiatry，9:33-34,1980）。この考えは精神分裂病を示唆する ある種のパターンの行動を示し、ナイアシンに反応しないで発赤しない対象は殆 ど確実に精神分裂病であるということである。発赤する対象が本病気を患ってい るかいないかである。しかしながら、発赤しない対象には、適切な治療が遅滞無 く導入しうる。ホロビンはその精神分裂病が必須脂肪酸で処置され、改善された 精神分裂病の患者が発赤しない方から発赤する方へ変化したこと、及び発赤が治 療に反応する改善の指標として用いうることを報告している。他の研究では、精 神分裂病の相当な部分はナイアシンの一定量の経口投与に発赤で反応しないこと が確認されている（Rybakowski J et al，Biological Psychiatry，29:834-61,1 990，Hudson J et al，Biological Psychiatry，41:507-13，1997）。しかしな がら、経口試験にもいくつかの欠点がある。発赤反応は通常全く痛ましい状態に なるちくちくと剌すような、そして、きりきりと痛むような感覚を伴い、血圧 の低下もあり得る。特に、妄想症の患者では、反応は猜疑心や敵愾心を起こす。 さらに、経口治療は反応が単一、全ての、若しくは全くないことがあり、定量化 が不可能でなくとも難しい。 発明 発明者等は驚くべきことに経口試験がナイアシンを有効な剤型で種々の濃度で 、若しくは選択された単一の濃度の適用を含む簡単な試験により置き換えること ができることを発見した。これは適用しやすく痛ましいことにはならない。本試 験は、経口投与試験に必要とされる３０−６０分とは反対に、好ましくは１５分 後に確認される陰性反応で例えば３−６分で迅速に早く調べることができる。さ らに、試験される対象が胃を完全に持っているいないに影響されず、定量的に行 うことができる。 いろいろな局面を有する本発明は請求項に完全に示されているので参考にされ たいが、皮膚への適用用器具に取り込まれた時などの局所製剤の形のナイアシン ；器具そのもの；製剤や器具を用いて精神分裂病を診断若しくはモニターするこ と；そのようなモニターや診断のための薬物の製造として要約することができる 。 試験はナイアシン溶液を、好ましくはガーゼ、綿、ワックス、若しくは適当な 繊維のような担体、又は吸収剤で身体のどこの部分でもよいが、前腕若しくは上 腕が都合がよいが、皮膚に局所的に適用することよりなる。０．００００１から １モルの溶液を用いることができる。単一の濃度を選択することもできるが、そ の使用は好ましくは２から２０段階の一連のステップで形成される。上述のよう な診断やモニターには、０．１，０．０１．０．００１及び０．０００１Ｍの４ つの溶液をそれぞれ例えば０．０５ｍｌ用いるのが都合がよいことが分かったが 、また前記範囲内で適当であることが分 かっている別の濃度および異なるステップ数で使用することができる。特にナイ アシン含浸貼布をプラスチックや他の小片に取り込むのが都合がよい。個々の貼 布は、例えば直径１から２０ｍｍの範囲で貼布は、０．５ｍｍから２０ｍｍ、好 ましくは２−１０ｍｍ離れた個別のウエル、若しくは、くぼみに入れる。ウエル やくぼみは空気から遮断し、そして試験の直前に除去できる他のプラスチックや 他の小片でシールすることができる。あけられたウエルの小片は軽く押さえなが ら皮膚表面に適用することができ、適当な時間例えば０．５分から１０、若しく は１５分、好ましくは３から６分後に除去する。 正常な対象では、短時間後、適当な局所濃度のナイアシンが皮膚の発赤及び皮 膚の膨潤（浮腫）を生じる。これらの効果は皮膚の微小血管の血管拡張によるも のである。発赤を隣接する影響を受けていない皮膚と比較して「有」若しくは「 無」とか、軽度、中度、重度のような半定量的に、若しくはスペクトロメーター 、若しくは血流メーターのような適当な装置を用いて完全に定量的に評価するこ とができる。浮腫は有無で評価できるし、又は半定量的に、若しくは定量的に評 価できる。 ナイアシン濃度が０．１，０．０１，０．００１及び０．０００１Ｍで、それ ぞれ０．０５ｍｌ、ナイアシン含有貼布を適用してから０、５、１０、１５、２ ０及び２５分の時間間隔でこの試験を精神分裂病患者３８人、対照２２人に行っ た。各貼布の下の発赤の程度を０＝変化無し、１＝軽度の発赤、２＝中度の発赤 、３＝重度の発赤という点数制を用いた。試験が実際に行われるときには、色見 本のチャートが個別の皮膚の色の変化に対応して用いることができる。特に暗い 色の皮膚の対象者には、浮腫又は皮膚表面温度若しくは熱損失の測定が最良の結 果を得るためには必要である。 表１に試験の適用後５分で、群間の明確な差が示されている時間であるが、の ２群の点数が示されている。 表１ 局所ナイアシンの適用５分後に反応した正常対照者（ｎ＝２２）及び精神分裂 病患者（ｎ＝３８）の百分率で、皮膚の発赤が、無い〔０〕、軽度〔１〕、中度 〔２〕、若しくは重度〔３〕、Ｃ＝対照者、Ｓ＝精神分裂病患者 ナイアシン濃度 0.1M 0.01M 0.001M 0.0001 Ｃ Ｓ Ｃ Ｓ Ｃ Ｓ Ｃ Ｓ 反応 無〔０〕 4.5 13.5 9.1 41.2 31.8 67.6 35.3 88.2 軽度〔１〕 9.1 37.8 13.6 41.2 9.1 29.4 29.4 8.8 中度〔２〕 27.3． 43.2 45.5 17.６ 40.9 2.9 17.6 2.9 重度〔３〕 59.1 5.4 31.8 0 18.2 0 17.6 0 示されているように、３つの低い濃度についてはいずれの精神分裂病者も重度の 反応はなかった。２つの低濃度のものの中度の反応についても精神分裂病者では ほんの僅かで大多数は軽度か無である。反対に、正常対照者の４．５％のみが最 高濃度でも反応を示さなかった。精神分裂病の確実な診断の難しさを考慮すると 、新試験で得られた示唆は、他の評価と一緒に用いると、このように非常に価値 のあるものである。価値ある特徴としては、経口ナイアシンの場合、鬱病患者で も正常対照者と同じ反応をすることが期待されることである(Rybakowski J et a l,Biological Psychiatry，Ioc.cit.). ナイアシンはメチル、若しくはヘキシルエステルのようなＣ₁からＣ₁₀のアル キルエステルの水溶液が好ましいが、正常対照者で、 皮膚を通し、発赤反応を引き出す有効な剤型であれば用いることができる。ニコ チンアミド（ナイアシンアミド）は反応を引き出さないので適当でない。 図面について 図１は、手による適用の簡単な器具である。 図２は、締め用ホックとリボン付き（”Ｖｅｌｃｏ”商標）カフス型器具であ る。 図３は、示されているように右手端で小片を軸方向にとった図１の部分断面で ある。 図面は、本発明を利用する単なる例示であるが、成形された可変のプラスチッ ク小片１にはウエル２があり、各ウエルには表１の連続した濃度のニコチン酸メ チル溶液を含浸したガーゼパッド３が保持されている。パッドは直径１６ｍｍで 、約１．５ｍｍの厚さである。裏側の小片４は感圧接着剤で止められており、器 具の使用時に剥がすことができる。剥がした後、器具を身体に、都合がよいのは 前腕に、皮膚と接触するパッドとともに適用する。器具は指圧で（図１、一本の 指でパッドへ）、若しくは６と７で示される二つの部分と５の裏側の小片の範囲 とを締め付けることにより（図２）、保持することができる。例えば５分後に、 器具を除去し、前述のように皮膚反応を評価する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ワード，ポーリン，エリザベス イギリス国，インバネス アイヴィー２ ４エイワイ 43 ムアフィールド ロード (72)発明者 ホロビン，デイヴィッド，フレデリック イギリス国，スターリング エフケイ９ ４ティーズィ キャッスル ビジネス パ ーク，スコティア ハウス，スコティア ファーマシューティカルス リミテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ナイアシンを有効に皮膚に吸収させ、精神分裂病患者と非精神分裂病の間で 皮膚の発赤及び浮腫で区別できる反応を引き起こすナイアシン局所製剤 ２．ナイアシンがＣ₁−Ｃ₁₀０アルキルエステル、好ましくはＣ₁−Ｃ₆、さらい 好ましくはメチルエステルの形である請求項１記載の製剤 ３．異なる濃度のナイアシンを有する２、若しくはそれ以上の副製剤として示さ れる請求項１、若しくは２記載の製剤 ４．皮膚に接触させる製剤をシールされた器具中の担体に保持させ、シールを剥 がした後、皮膚に適用できる請求項１、２若しくは３記載の製剤 ５．いずれかの有効な形態のナイアシンが皮膚を通してナイアシンを吸収させる 局所製剤に取り入れられている薬物で、精神分裂病と非精神分裂病とで皮膚の発 赤及び浮腫で異なる反応を観察することにより精神分裂病を診断、若しくはモニ ターする薬物の製造方法。 ６．皮膚を通してナイアシンを吸収させる局所製剤の有効形態のナイアシンの適 用後に、精神分裂病と非精神分裂病との皮膚の発赤及び浮腫の異なる反応を観察 して行う精神分裂病の診断及びモニター方法 ７．該製剤が請求項３または４に記載のものである請求項５に記載の方法、また は請求項６に記載の診断またはモニター方法。 ８．該発赤が色により視覚的に、または温度測定、熱損失により観察され、予め 作成された尺度で点数化できる請求項５乃至７記載の方法、診断、若しくはモニ ター方法 ９．ナイアシン濃度が０．０００１−０．１Ｍである前記請求項に記載の製剤、 方法、診断方法、若しくはモニター方法 １０．皮膚に適用後０．５−１０分後、好ましくは３−６分後に反応を観察し、 陰性の場合は１５分後に任意に確認する、前記請求項に記載の製剤、方法、診断 方法、若しくはモニター方法 １１．請求項４に記載の製剤を使用し、該器具が一つのウエルに製剤を保持し、 若しくは異なるの濃度のナイアシンを保持する複数の間隔のあいたウエルを保持 する可撓性小片であり、シールが除去可能なカバーフィルムであって、フィルム 除去後に可撓性小片が皮膚と接触させる担体と一緒に皮膚に適用できるものであ る前記請求項に記載の製剤、方法、若しくは診断方法、若しくはモニター方法 １２．皮膚発赤反応を点数化する色チャート、若しくは予め作成された定量化手 段を任意につける請求項４または１１に記載の器具類。