JP2000514043A - マトリックスメタロプロテイナーゼ・インヒビター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）（式中、Ｗは、−ＣＯ₂Ｈ又は−ＣＯＮＨＯＨ基であり、Ｒ、Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ水素又は有機残基であり、Ｒ₃はα−アミノ酸の残基であり、そしてＲ₄は有機基である）のコハク酸アミド誘導体は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）及び細胞からの腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ）の放出の阻害剤であり、それで、ＭＭＰ又はＴＮＦが関与する疾患の予防、制御及び治療に於いて有用である。これらの製造方法及ひこれらを含有する薬物組成物も記載される。

Description

【発明の詳細な説明】 マトリックスメタロプロテイナーゼ・インヒビター 本発明は、新規なマトリックスメタロプロテイナーゼ（以下、ＭＭＰ）のイン ヒビター、その製造方法、それを含有する薬物組成物並びにＭＭＰのタンパク分 解作用が関与する疾患の予防、制御及び治療に於けるこのような化合物の使用に 関する。更に、本明細書に記載する化合物は、細胞からの腫瘍壊死因子−α（以 下、ＴＮＦ）の放出を阻害するので、本発明の他の目的は、このようなサイトカ インによって促進される炎症性、免疫学的又は感染性疾患の治療又は予防のため に、該化合物を含有する薬物組成物を使用することである。１種又は２種以上の マトリックスメタロプロテイナーゼ、特に、ストロメリシン（ｓｔｒｏｍｅｌｙ ｓｉｎ）−１（ＭＭＰ−３；ＥＣ３．４．２４．１７）、ゼラチナーゼＡ（ＭＭ Ｐ−２；ＥＣ３．４．２４．２４）、間質コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１；ＥＣ３． ４．２７．７）、コラゲナーゼ−２（好中球コラゲナーゼ；ＭＭＰ−８）、コラ ゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）及び膜型メタロプロテイナーゼ（特に、ＭＴ−Ｍ ＭＰ−１；ＭＭＰ−１４）を阻害することができ る低分子量化合物は、現在、変性、腫瘍及び自己免疫病理学に於ける有望な治療 薬と考えられている（例えば、Ｐ．Ｄ．Ｂｒｏｗｎ：「マトリックスメタロプロ テイナーゼ・インヒビター：抗ガン薬の新規な種類（Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌ ｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔ）」、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅ ｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、第２巻、第６１７〜６２６頁、１９９３年；Ａ．Ｋｒａｎｔ ｚ：「炎症に於けるプロテイナーゼ（Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ｉｎ Ｉｎｆｌ ａｍｍａｔｉｏｎ）」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ．第２８巻、第１ ８７〜１９５頁、１９９３年）。これまで記載されたこのような化合物の多くは 、これらの酵素の認められたペプチド基質に対する類似性を有するペプチド誘導 体又はシュードペプチドであり、更に該酵素の触媒部位に存在するＺｎ（ＩＩ） 原子を結合することができる官能基によって特徴付けられる。ＭＭＰインヒビタ ーの公知の種類には、Ｚｎ結合基がカルボン酸又はヒドロキサム酸であり、（置 換）コハク酸部位、特にアミノ酸を有するコハク酸アミド（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｍｉｄｅ）の一部であり、次いで、一般式（Ａ）： （式中、Ｗは−ＣＯ₂Ｈ又は−ＣＯＮＨＯＨであり、そしてＲ_a、Ｒ_b、Ｒ_c及びＲ_d は、水素原子又は適当な置換基である） によって表されるもののような、第一級又は第二級アミドとして誘導されるもの が含まれる（例えば、Ｎ．Ｒ．Ａ．Ｂｅｅｌｅｙら、「マトリックスメタロプロ ティナーゼ（ＭＭＰ）のインヒビター（Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−ｓ ｏｆ ｍａｔ ｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ（ＭＭＰ’ｓ））」 、Ｃｕｒ ｒ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、第４巻、第７〜１６頁、１９９４年 ；Ｊ．Ｒ．Ｐｏｒｔｅｒら、「マトリックスメタロプロテイナーゼ・インヒビタ ーに於ける最近の発展（Ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍａｎｔｓ ｉｎ ｍａ ｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」、 Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、第５巻、第１２８７〜１２９６ 頁、１９９５年；Ｊ．Ｒ．Ｍｏｒｐｈｙら、「マトリックスメタロプロテイナー ゼ・インヒビター：現状（Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ）」、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ ．Ｃｈｅｍ．第２巻、第７４３〜７６２頁、１９９５年；Ｒ．Ｐ．Ｂｅｃｋｅｔ ｔら、「マトリックスメタロプロテイナーゼ研究に於ける最近の進歩（Ｒｅｃｅ ｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎ ａｓｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、ＤＤＴ）第１巻、第１６〜２６頁、１９９６年 ）。更に、同じ一般式（Ａ）（式中、特にＷは−ＣＯＮＨＯＨである）の化合物 を、細胞膜固定前駆体、即ちプロ−ＴＮＦからのＴＮＦの放出を阻害できること が現在認められている（例えば、Ｇ．Ｍ．ＭｃＧｅｅｈａｎら、「メタロプロテ イナーゼ・インヒビターによる腫瘍壊死因子−αプロセッシングの調節（Ｒｅｇ ｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｕｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ−ａｌ ｐｈａ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｂｙ ａ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓ ｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」、Ｎａｔｕｒｅ、第３７０巻、第５５８〜５６１頁 、１９９４年）。 ＭＭＰは、少なくとも２０年間薬物標的として認められており、一般式（Ａ） によって包含されるＭＭＰインヒビターは１９８６年以前から開示されてきた（ 例えば、Ｊ．Ｐ．Ｄｉｃ ｋｅｎｓら、米国特許第４，５９９，３６１号参照）が、この種の薬物は未だ市 場に出てきていない。これは、ＭＭＰインヒビターの治療的効能についての疑問 のためではなく、インヒビター効能、選択性、水溶性、インビボでの作用の期間 、経口バイオアベイラビリティ及び潜在的毒性のような、「第一世代」化合物の 問題点のためである（例えば、Ｊ．Ｒ．Ｐｏｒｔｅｒ、上記文献；Ｊ．Ｈｏｄｇ ｓｏｎ、「再造形ＭＭＰＩ（Ｒｅｍｏｄｅｌｌｉｎｇ ＭＭＰＩｓ）」、Ｂｉｏ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１３巻、第５５４〜５５７頁、１９９５年）。更に、 多くの疾患状態に於けるそれぞれの個々のＭＭＰの正確な役割は、完全には解明 されていない。それで、特に上記の特性に関する限り、より良い且つ多様化した 分子についての強い要求が存在している。 前記のように、一般式（Ａ）（式中、Ｗは−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＮＨＯＨであ る）の多数のＭＭＰインヒビターが、文献又は特許及び公開された特許出願に記 載されている。共通の一般構造（Ａ）を参照しているが、各開示は、Ｒ_a〜Ｒ_d置 換基の性質に於ける微妙な変化によって特徴付けられている。実際に、活性の固 有のレベル、個々のＭＭＰに対する特異性の程度並び に物理化学的及び薬物動力学的特性のバランスは、置換基Ｒ_a〜Ｒ_dが変化したと き、予測不能な様式で変化し得る。Ｒ_b〜Ｒ_dについての過多の異なった可能性の ある値が記載されているが、式（Ａ）（式中、Ｒ_aは水素とは異なっている）の 化合物についての研究は、これまで非常に制限されていた。特に、式（Ａ）（式 中、Ｒ_aはヘテロ原子である）の化合物又はその誘導体の種類には殆ど先例がな く、一部Ｒ_aがヒドロキシである特別の場合に、現在臨床開発中の化合物が含ま れる。ブリテッシュ・バイオテクノロジーのＢＢ−２５１６（「マリマスタト（ ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）」としても知られている）。本発明者等は、このような 化合物を、このようなＭＭＰの制御されない活性が含まれる種々の疾患の治療に 於ける薬物としての、その有望な使用のために適するようにする、物理化学的及 び薬物動力学的特性と組み合わせて、ＭＭＰ、特にストロメリシン（群）、ゼラ チナーゼ（群）及びコラーゲナーゼ（群）に対する非常に強力な生化学的活性に よって特徴付けられた、一般式（Ｉ）の化合物の特別の群を見出し、更に、本発 明者等は、このような化合物の多くが、その細胞膜前駆体、即ちプロ−ＴＮＦか らのＴＮＦの放出を有効に阻害することを見出し、更に、 本発明者等は、市販の中間体からそれを製造するための便利で立体選択的方法を 見出した。 本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 Ｗは、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＮＨＯＨ基であり、 Ｒは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル又はベンジルであり、 Ｒ₁は、水素；又は −低級アルキル、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル 、ｔｅｒｔ−ブチル；アリール、特に、フェニル及びナフチル；並びにアリール −（低級アルキル）、特に、ベンジル；これらの基は、置換されていないか又は メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ 、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アセチ ル、アセトアミド、カルボキシ、カルボキシメチルから選択された、同一か若し くは異なった１個若 しくは２個以上の置換基によって置換されている；又は −基−（ＣＨ₂）_m−ヘテロシクリル又はー（ＣＨ₂）_m−シクロプロピル（式中、 ｍは０又は１〜３の整数であり、ヘテロシクリルは、単独又はベンゼン若しくは ナフタレン環と縮合した、少なくとも１個の窒素原子を含有する、３〜６員のヘ テロシクリル環、更に好ましくは、スクシンイミド、フタルイミド、サッカリン 、ヒダントイン、インドリル、オキシインドリル、２−オキソ−イソインドリニ ル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、ビロリジノ、２−オキソピロリジノ 、ピペラジノを表わし、そしてこのようなヘテロシクリル基は、置換されていな いか又はブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ベ ンジル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びニトロから選択された １個又は２個以上の置換基によって置換されている）；又は −基−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ又は基−（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ^I（式中、ｎは１、２又 は３であってよく、ｍは０、１、２又は３であってよく、Ｒ^Iは、置換されてい ないか又はメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、エ トキシ、アセチル、アセトアミド、カルボキシ、カルボキシメチルから選択され た、１〜３個の置換基によって置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプ ロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、アリル、スチリ ル、１−ナフチル、２−ナフチルである）；又は −−（ＣＨ₂）_mＳＯ₂Ｒ^I、−（ＣＨ₂）_mＳＯ₂ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_mＳＯ₂Ｎ（Ｍ ｅ）₂、−（ＣＨ₂）_mＳＯ₂ＮＨＲ^Iから選択された基（式中、ｍ、Ｒ^I及びこのよ うなＲ^I基の可能な置換基は上記に定義された通りである）若しくは基−（ＣＨ₂ ）_mＳＯ₂−（４−モルホリノ）、−（ＣＨ₂）_mＳＯ₂−（１−ピペラジノ）、− （ＣＨ₂）_mＳＯ₂−（４−メチル−１−ピペラジノ）；又は −基−（ＣＨ₂）_nＳＯ₃Ｈ（式中、ｎは上記に定義された通りである）； −置換されていないか又はブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、メ チル、エチル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びニト ロから選択された１個又は２個以上の置換基によって置換された、アシル、特に アセチル又はベンゾイル又はフェナセチル；又は −基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^II−Ｃ（Ｏ）Ｒ^III（式中、−Ｒ^II−は、化学結合、−ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂（ＣＨ₂）_mＣＨ₂−（式中、ｍは上記に定義された通りである）、− ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−、フェニレン（即ち、−Ｃ₆Ｈ₄−）、−Ｃ Ｈ₂ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ₆Ｈ₄−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＣ−、−Ｃ Ｈ₂ＣＨ₂−ＣＣ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ₆Ｈ₄−、−ＣＨ₂−ＣＣ−Ｃ₆Ｈ₄ −、−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＣ−Ｃ₆Ｈ₄−から選択され、Ｒ^IIIは、メチル、エチル、 フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチル アミノ及びモルホリノから選択される）；又は−基−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル （式中、ヘテロシクリルは上記に定義された通りであり、このようなヘテロシク リル基は、置換されていないか又はブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、エト キシ、メチル、エチル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ 及びニトロから選択された１個又は２個以上の置換基によって置換されている） ；又は −基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^II−ヘテロシクリル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^II−アリール（式中 、Ｒ^II、ヘテロシクリル、アリール及びこのようなヘテロシクリル又はアリール の可能な置換基は、上記 に定義された通りである）； であり、又は Ｒ及びＲ₁は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ、ピ ロリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、スクシンイミド又はフタルイミ ドを表わし； Ｒ₂は、置換されていないか又はＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル基によって置換された 、Ｃ₃〜Ｃ₁₅直鎖又は分枝鎖アルキルであり；又は Ｒ₂は、基−Ｒ^II−Ｈ（式中、Ｒ^IIは上記に定義された通りであり、置換されて いないか又はメチル、エチル、Ｃ₃〜Ｃ₄直鎖又は分枝鎖アルキル、フルオロ、ク ロロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、カ ルボキシメチルから選択された１〜３個の置換基によって置換されている）であ り；又は Ｒ₂は、基−Ｒ^II−Ｈ（式中、Ｒ^IIは上記に定義された通りであり、置換されて いないか又はメチル、エチル、Ｃ₃〜Ｃ₄直鎖又は分枝鎖アルキル、フルオロ、ク ロロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、カ ルボキシメチルから選択された１〜３個の置換基によって置換さ れている）であり；又は Ｒ₂は、基−Ｒ^II−Ｘ−Ｒ^IV（式中、Ｒ^IIは上記に定義された通りであり、Ｒ^IV は、置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アル コキシから選択された基によって置換された、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アル ケニル、フェニル、フェニル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル又はフェニル（Ｃ₂〜Ｃ₆）ア ルケニルであり、そしてＸは、直接結合又は酸素原子、硫黄原子又はスルフィニ ル−Ｓ（Ｏ）−、スルホニル−Ｓ（Ｏ）₂若しくはカルバモイル基−ＣＯＮＨ− 若しくは−ＮＨＣＯ−である）であり； Ｒ₃は、存在する場合には、全ての官能基が保護されている、天然又は非天然の α−アミノ酸の特性化基であり、これには、Ｃ₁〜Ｃ₉直鎖若しくは分枝鎖アルキ ル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、フェニル、インドリル、ナ フチル、アダマンチル又はＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、フェ ニル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ナフチル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、インドリル（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル（但し、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、 インドリル及びナフチル基は、エチル、メチル、ヒドロキシ、メルカプト、カ ルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ ルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜 Ｃ₆アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、アミノ、 モノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、グアニ ジノによって置換されていてよい）が含まれ；Ｒ₄はＯ−アルキル（但し、アル キルは、Ｃ₁〜Ｃ₄直鎖又は分枝鎖アルキル基、特にメチル、エチル及びｔ−ブチ ルである）であるか又はこれはＯ−フェニル及びＣ₁〜Ｃ₄直鎖又は分枝鎖アルキ ル基、クロロ及びメトキシから選択された１〜３個の置換基によって置換された その誘導体であり；又は Ｒ₄は、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘ テロシクリルであり；又は Ｒ₄は、フェニル又はヘテロシクリルによって置換された−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アル キル）であり；又は Ｒ₄は、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂から 選択された基によって置換された−ＮＨ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル）又は末端窒素原子 が、１個若しくは２個のメチル基によって置換されているその誘導体又は末端窒 素 原子が、モルホリノ、ピロリジノ、ピペラジノ若しくはＮ−メチルピペラジノ環 の一部であるその誘導体であり；又は Ｒ₄は、アミノ、保護されたアミノ、モノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキルアミノ、グアニジノ、モルホリノ、ピペラジノ又はＮ−メチル ピペラジノによって置換された−ＮＨ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル）であり；又は Ｒ₃及びＲ₄は一緒になって、式−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−（式中、ｍは５〜１２であ り、任意に、−ＮＲ₅−基（式中、Ｒ₅は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルコキシカルボニル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル又はアリール（ Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボニルから選択される）によって遮断されるか又は基 −Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−によって遮断されるか又はそのＣ−３及び窒素原子を介して結合 されたインドール環によって遮断されている）の基であり；そして Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＡの上記の定義の全てに於いて、アルキル、アルケ ニル、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル、フェニル（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキル、シクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルは、下記に特定 するように、置換されていないか又は１個又は２個以上の置換基によって置換さ れている］ の化合物並びにその塩、溶媒和物及び水和物（但し、−ＮＲＲ₁が、−ＮＨ₂、保 護されたアミノ又はアシルアミノであり、Ｒ₃がｔｅｒｔ−ブチルであり、そし てＲ₄がアミノ又はアルキルアミノであるとき、Ｒ₂はイソブチルとは異なる）を 提供する。 本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、１〜９個の炭素原子を有する 直鎖又は分枝鎖アルキル部位を指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ− ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル等を含む。 用語「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、更に１個の、適用可能で あるときＥ又はＺ立体化学の二重結合を有する、直鎖又は分枝鎖アルケニル部位 を指す。アルケニル基の例は、ビニル、アリル、１−プロペニル、１−ブテニル 、２−ブテニル、メタリル、クロチル等である。 用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インダニルのような６〜１０個の 炭素原子の単環式又は二環式芳香族炭化水素基を指す。 用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル 、シクロヘキシル、シクロヘプチルのような、３〜７個の炭素原子の飽和炭素環 基を指す。 用語「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された少なくとも１個のヘ テロ原子を含有する３〜７員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル環（但し、全ての 環窒素は、Ｎ−オキシドのように酸化されていてよく、全ての環炭素は、カルボ ニルのように酸化されていてよく、全ての環硫黄は、スルホキシド又はスルホン のように酸化されていてよく、該ヘテロシクリル環は、第二の５若しくは６員環 の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリル環又はＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル環又はベン ゼン若しくはナフタレン環に任意に縮合されていてよい）を指す。ヘテロシクリ ル基の例は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジア ゾリル、チエニル、フリル、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、スク シンイミド、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラニル、ピリダジニル、 ヒダントイニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル 、アゼピニル等である。 上記の「アリール」及び「ヘテロシクリル」の定義に於いて、このようなアリ ール又はヘテロシクリル基が第二の環に縮合しているとき、後者は、フェニル、 Ｃ₄〜Ｃ₇シクロアルキル又はＯ、Ｓ及びＮから選択された１〜３個のヘテロ原子 を含有する３〜７員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリル環（但し、全ての環窒 素は、Ｎ−オキシドのように酸化されていてよく、全ての環炭素は、カルボニル のように酸化されていてよく、全ての環硫黄は、スルホキシド又はスルホンのよ うに酸化されていてよい）であってよい。このような縮合したアリール又はヘテ ロシクリル基の例は、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル 、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリル、オキシイン ドリル、フタルイミド、キノリル、イソキノリル、インドリジニル、イソインド リル、２−オキソイソインドリル、サッカリニル、シンノリニル、インダゾリル 、プリニル、シクロペンチルフェニル、シクロヘキシルフェニル、シクロペンチ ルピリジル、１，３−ベンゾジオキソール等である。このような二環式環は、一 方又は他方の環原子構成要素で分子の残りに結合していてよく、例えば、シクロ ヘキシルピリジル置換基には、ピリジン環に縮合したシクロヘ キシル基及びシクロヘキシル環に縮合したピリジル基の両方が含まれる。 用語「天然に生じるα−アミノ酸の側鎖」には、アラニン、アルギニン、アス パラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン 、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロ リン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン及びペニシラミ ンの側鎖が包含される。 用語「非天然α−アミノ酸の側鎖」には、「天然に生じるα−アミノ酸」の種 類に属さない公知のα−アミノ酸、例えば、α−アミノ−ｎ−酪酸、α−アミノ −ｎ−ペンタン酸、α−アミノ−ｎ−ヘキサン酸、α−アミノ−ネオヘキサン酸 、α−アミノ−ネオヘプタン酸、Ｓ−メチルペニシラミン及びそのスルホキシド 及びスルホン、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン、フェニルグリシン、（ジフェニルメ チル）グリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、ホモシステ イン、ホモセリン、アロイソロイシン、アロトレオニン、３，４−ジヒドロキシ フェニルアラニン、５−ヒドロキシリシン、４−ヒドロキシプロリン、オルニチ ン等の側鎖が包含される。 Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＡの上記の定義の全てに於いて、上記の該アルキ ル、アルケニル、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェ ニル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、フェニル（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、ヘテロシクリル （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、シクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル中に存在していて よい置換基は、下記のもの： −ハロ（即ち、フルオロ、ブロモ、クロロ又はヨード）； −ヒドロキシ； −ニトロ； −アジド； −メルカプト（即ち、−ＳＨ）及びそのアセチル又はフェニルアセチルエステル （即ち、−ＳＣＯＣＨ₃及び−ＳＣＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）； −アミノ（即ち、−ＮＨ₂又は−ＮＨＲ^V又は−ＮＲ^VＲ^VI（式中、同一か又は異 なっているＲ^V及びＲ^VIは、直鎖若しくは分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキルで任意に置換されたフェニル又はフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）基で あるか又はＲ^V及びＲ^VIは窒素原子と一緒になって、ピペリジノ、モルホリノ又 はピロリジノ又はピペラジノ基のような環を形成 し、ここに記載した置換基の何れかによって任意に置換されていてよい））； −グアニジノ、即ち、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂； −ホルミル（即ち、−ＣＨＯ）； −シアノ； −カルボキシ（即ち、−ＣＯＯＨ）又はそのエステル（即ち、−ＣＯＯＲ^V）又 はそのアミド（即ち、−ＣＯＮＲ^VＲ^VI）（式中、Ｒ^V及びＲ^VIは、上記に定義さ れた通りである）、モルホリノアミド、ピロリジノアミド及びカルボキシメチル アミド−ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＯＯＨを含む； −スルホ（即ち、−ＳＯ₃Ｈ）； −アシル、即ち、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^V（式中、Ｒ^Vは、上記に定義された通りである） 、モノフルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチルを含む； −カルバモイルオキシ（即ち、−ＯＣＯＮＨ₂）及びＮ−メチルカルバモイルオ キシ； −アシルオキシ、即ち、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^V（式中、Ｒ^Vは、上記に定義された通り である）又はホルミルオキシ； −アシルアミノ、即ち、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^V又は−ＮＨＣ（Ｏ） ＯＲ^V（式中、Ｒ^Vは、上記に定義された通りであるか又はこれは基−（ＣＨ₂）_t ＣＯＯＨ（式中、ｔは１、２又は３である）である）； −ウレイド、即ち、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ₂、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ^V、−ＮＨ（Ｃ Ｏ）ＮＲ^VＲ^VI（式中、Ｒ^V及びＲ^VIは、上記に定義された通りである）、−ＮＨ （ＣＯ）−（４−モルホリノ）、−ＮＨ（ＣＯ）−（１−ピロリジノ）、−ＮＨ （ＣＯ）−（１−ピペラジノ）、−ＮＨ（ＣＯ）−（４−メチル−１−ピペラジ ノ）を含む； −スルホンアミド、即ち、−ＮＨＳＯ₂Ｒ^V（式中、Ｒ^Vは、上記に定義された通 りである）； −基−（ＣＨ₂）_tＣＯＯＨ並びにそのエステル及びアミド、即ち、−（ＣＨ₂）_t ＣＯＯＲ^V及び−（ＣＨ₂）_tＣＯＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_tＣＯＮＨＲ^V、−（ＣＨ₂）_t ＣＯＮＲ^VＲ^VI（式中、ｔ、Ｒ^V及びＲ^VIは上記に定義された通りである）； −基−ＮＨ（ＳＯ₂）ＮＨ₂、−ＮＨ（ＳＯ₂）ＮＨＲ^V、−ＮＨ（ＳＯ₂）ＮＲ^VＲ^VI （式中、Ｒ^V及びＲ^VIは上記に定義された通りである）、−ＮＨ（ＳＯ₂）−（ ４−モルホリノ）、−ＮＨ（ＳＯ₂）−（１−ピロリジノ）、−ＮＨ（ＳＯ₂）− （１−ピペラジノ）、−ＮＨ（ＳＯ₂）−（４−メチル−１−ピペラジノ）を含 む； −基−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^V（式中、Ｒ^Vは、上記に定義された通りである）； −基−ＯＲ^V（式中、Ｒ^Vは、上記に定義された通りである）、 −ＯＣＨ₂ＣＯＯＨを含む； −基−ＳＲ^V（式中、Ｒ^Vは、上記に定義された通りである）、 −ＳＣＨ₂ＣＯＯＨを含む； −基−Ｓ（Ｏ）Ｒ^V（式中、Ｒ^Vは、上記に定義された通りである）； −基−Ｓ（Ｏ₂）Ｒ^V（式中、Ｒ^Vは、上記に定義された通りである）； −基−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨＲ^V又は−ＳＯ₂ＮＲ^VＲ^VI（式中、Ｒ^V及びＲ^VI は上記に定義された通りである）； −Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₂〜Ｃ₆アルケニル； −Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル； −クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ア ミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、アジドメチル、シアノメチル、カ ルボキシメチル、スルホメチ ル、カルバモイルメチル、カルバモイルオキシメチル、ヒドロキシメチル、アル コキシカルボニルメチル、グアニジノメチルから選択された置換メチル から選択される。 存在するとき、カルボキシ、ヒドロキシ、チオール及びアミノ基は、遊離形又 は保護形であってよい。該基の保護形は、例えば、「有機化学に於ける保護基（ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ ｒｙ）」、ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎ ｃｅ）刊で、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅによって記載されているような、当該技術分 野で一般的に知られているものの全てである。好ましくは、カルボキシ基は、そ のエステルとして、特にメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル及び４− ニトロベンジルエステルとして保護される。ヒドロキシ、チオール及びアミノ基 は、保護されたとき、好ましくはそれぞれ、エステル誘導体、チオエステル誘導 体及びアミド誘導体、例えば、アセテート、チオアセテート、アセトアミドの形 になっている。 本発明は、塩形成基を有する式（Ｉ）のこれらの化合物の塩、特に、カルボキ シル基、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル基及びス ルホ基を有する化合物の塩又は塩基性基、特にアミノ若しくはグアニジノ基を有 する化合物の塩を提供する。この塩は、特に生理学的に許容される塩、例えば、 アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、リチ ウム、カルシウム及びマグネシウム塩）、アンモニウム塩並びに適当な有機アミ ン又はアミノ酸との塩（例えば、アルギニン、プロカイン塩）及び適当な有機酸 若しくは無機酸とで形成される付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩 、リン酸塩）又はカルボン酸及び有機スルホン酸とで形成される塩（例えば、酢 酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、 マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩）である。カル ボキシレート及びアンモニウム基を含有する式（Ｔ）の幾つかの化合物は、双性 イオンとして存在していてよく、このような塩も本発明の一部である。 更に、式（Ｉ）の化合物の水和物、溶媒和物及び式（Ｉ）の化合物の生理学的 に加水分解性の誘導体（即ち、プロドラッグ）が、本発明の範囲内に含まれる。 式（Ｉ）の化合物の特に好ましいプロドラッグは、エステル誘導体である。これ らには、Ｗが−ＣＯＯＨであるか若しくは置換基Ｒ、Ｒ₁〜Ｒ₄の何れか の中にカルボキシ基が存在している式（Ｉ）の化合物の、このようなカルボキシ 基と、薬物的に許容されるアルコール、例えば、エタノールとの縮合によって得 られるエステル又は置換基Ｒ、Ｒ₁〜Ｒ₄の何れかの中にヒドロキシ基が存在して いる式（Ｉ）の化合物の、このようなヒドロキシ基と、薬物的に許容されるカル ボン酸、例えば、酢酸、ビバル酸、安息香酸等との縮合によって得られるエステ ルが含まれる。本発明の範囲内の他の特に好ましいプロドラッグは、Ｗが−ＣＯ ＮＨＯＨであり、Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物と、薬物的に許容される、一 般式Ｔ−ＣＨＯのアルデヒド又は一般式ＴＴ’ＣＯのケトン（式中、Ｔ及びＴ’ は、低級アルキル、フェニル、ベンジルのような炭素基である）との間の環式縮 合生成物である。下記に表わす、このような縮合生成物は、２種の成分を混合し 、蒸発によって水を除去することによって得られる。 本発明にはまた、その範囲内で、所望により、薬物的に許容される担体、賦形 剤又は他の添加剤と一緒に、活性剤としての化合物（Ｉ）の１種又は２種以上か らなる薬物組成物が含まれる。 本発明の範囲内の好ましい化合物は、構造式（Ｉ’）： ［式中、 Ｗは、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＮＨＯＨ基であり、 Ｒは、水素、メチル、エチル又はベンジルであり、 Ｒ₁は、水素；又は − 低級アルキル、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチ ル、ｔｅｒｔ−ブチル；アリール、特に、フェニル及びナフチル；並びにアリー ル−（低級アルキル）、特に、ベンジル；これらの基は、置換されていないか又 はメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロ モ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メト キシ、エトキシ、アセチル、アセトアミド、カルボキシ、カルボキシメチルから 選択された、同一か若しくは異なった１個若しくは２個以上の置換基によって置 換されている；又は − 基−（ＣＨ₂）_m−ヘテロシクリル又は−（ＣＨ₂）_m−シクロプロピル（式中 、ｍはゼロ又は１〜３の整数であり、ヘテロシクリルは、単独又はベンゼン若し くはナフタレン環と縮合した、少なくとも１個の窒素原子を含有する、３〜６員 のヘテロシクリル環、更に好ましくは、スクシンイミド、フタルイミド、サッカ リン、ヒダントイン、インドリル、オキシインドリル、２−オキソ−イソインド リニル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピロリジノ、２−オキソピロリ ジノ、ピペラジノを表わし、そしてこのようなヘテロシクリル基は、置換されて いないか又はブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル 、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びニトロから選択さ れた１個又は２個以上の置換基によって置換されている）；又は − 基−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ又は基−（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ^I（式中、ｎは１、２ 又は３であってよく、ｍは０、１、２又は３であってよく、Ｒ¹は、置換されて いないか又はメチル、エチル、 イソプロビル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ 、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトアミド 、カルボキシ、カルボキシメチルから選択された、１〜３個の置換基によって置 換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ− ブチル、フェニル、ベンジル、アリル、スチリル、１−ナフチル、２−ナフチル である）；又は − 基−(ＣＨ₂）_mＣＯＮＨ₂又は−（ＣＨ₂）_mＣＯＮ（ＣＨ₃）₂又は−（ＣＨ₂ ）_mＣＯＮＨＲ^I（式中、ｍ、Ｒ^I及びこのようなＲ^I基の可能な置換基は上記に定 義された通りである）又は 基−（ＣＨ₂）_mＣＯ−（４−モルホリノ）、−（ＣＨ₂）_mＣＯ−（１−ピペラジ ノ）及び−（ＣＨ₂）_mＣＯ−（４−メチル−１−ピペラジノ）；又は − −（ＣＨ₂）_mＳＯ₂Ｒ^I、−（ＣＨ₂）_mＳＯ₂ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_mＳＯ₂Ｎ（ Ｍｅ）₂、−（ＣＨ₂）_mＳＯ₂ＮＨＲ^Iから選択された基（式中、ｍ、Ｒ^I及びこの ようなＲ^I基の可能な置換基は上記に定義された通りである）又は基−（ＣＨ₂）_m ＳＯ₂−（４−モルホリノ）、−（ＣＨ₂）_mＳＯ₂−（１−ピペラジノ）、−（ ＣＨ₂）_mＳＯ₂−（４−メチル−１−ピペラ ジノ）；又は − 基−（ＣＨ₂）_nＳＯ₃Ｈ（式中、ｎは上記に定義された通りである）； − 置換されていないか又はブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、 メチル、エチル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びニ トロから選択された１個又は２個以上の置換基によって置換された、アシル、特 にアセチル又はベンゾイル又はフェナセチル；又は − 基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^II−Ｃ（Ｏ）Ｒ^III（式中、−Ｒ^II−は、化学結合、−Ｃ Ｈ₂−、−ＣＨ₂（ＣＨ₂）_mＣＨ₂−（式中、ｍは上記に定義された通りである） 、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−、フェニレン（即ち、−Ｃ₆Ｈ₄−）、− ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ₆Ｈ₄−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ₂−ＣＣ−、−Ｃ Ｈ₂ＣＨ₂−ＣＣ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ₆Ｈ₄−、−ＣＨ₂−ＣＣ−Ｃ₆Ｈ₄ −、−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＣ−Ｃ₆Ｈ₄−から選択され、Ｒ^IIIは、メチル、エチル、 フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチル アミノ及びモルホリノから選択される）；又は − 基−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは上記に定義された 通りであり、このようなヘテロシクリル基は、置換されていないか又はブロモ、 クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ベンジル、フェニル 、ヒドロキシ、オキソ、カルホキシ及びニトロから選択された１個又は２個以上 の置換基によって置換されている）；又は − 基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^II−ヘテロシクリル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^II−アリール（式 中、Ｒ^II、ヘテロシクリル、アリール及びこのようなヘテロシクリル又はアリー ルの可能な置換基は、上記に定義された通りである）； であり、又は Ｒ及びＲ₁は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ、ピ ロリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、スクシンイミド又はフタルイミ ドを表わし； Ｒ₂は、置換されていないか又はＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル基によって置換された 、Ｃ₃〜Ｃ₁₅直鎖又は分枝鎖アルキルであり；又は Ｒ₂は、基−Ｒ^II−Ｈ（式中、Ｒ^IIは上記に定義された通りであり、置換されて いないか又はメチル、エチル、Ｃ₃〜Ｃ₄ 直鎖又は分枝鎖アルキル、フルオロ、クロロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ニトロ、ア ミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、カルボキシメチルから選択された１〜３個 の置換基によって置換されている）であり；又は Ｒ₂は、基−Ｒ^II−Ｘ−Ｒ^IV（式中、Ｒ^IIは上記に定義された通りであり、−Ｘ −は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯＮＨ−又は− ＮＨＣＯ−であり、Ｒ^IVは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、メチル、 エチル、プロピル、ブチル、フェニル又はベンジルであり、フェニル及びベンジ ル基のベンゼン環は、置換されていないか又はメチル、エチル、プロピル、ブチ ル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル 若しくはニトロから選択された１個又は２個以上の置換基によって置換されてい る）であり； Ｒ₃は、フェニルメチル、シクロヘキシルメチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチ ル、−Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｃ₆Ｈ₅、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＳＣＨ₃、 −Ｃ（ＣＨ₃）₂ＳＯＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₅）₂、− ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＭｅ、−ＣＨ（ＣＨ₃）Ｏ−イ ソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ₃）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＰｈ、 −ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₂Ｐｈ、（４−メトキシ）フェニルメチル、（４−ヒドロ キシ）フエニルメチル、インドリルメチル、（Ｎ−メチル）インドリルメチル、 １−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、（４−カルボキシメトキシ）フェニ ルメチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、ピリ ジルメチル、チアゾリルメチル、チエニルメチル及びこれらの誘導体（但し、全 てのフェニル、ピリジル、チアゾリル及びチエニル基は、クロロ、フルオロ、メ トキシ又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルによって置換されている）であり； Ｒ₄はＯ−アルキル（但し、アルキルは、Ｃ₁〜Ｃ₄直鎖又は分枝鎖アルキル基、 特にメチル、エチル及びｔ−ブチルである）であるか又はこれはＯ−フェニル及 びＣ₁〜Ｃ₄直鎖又は分枝鎖アルキル基、クロロ及びメトキシから選択された１〜 ３個の置換基によって置換されたその誘導体であり；又は Ｒ₄は、−ＮＨ₂又は−ＮＨ−アルキル（式中、アルキルは、メチル、エチル、プ ロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ ルから選択され、このよ うな直鎖又は分枝鎖アルキル基は、置換されていないか又はフェニル、ベンジル 、２−ピリジル、３−ピリジル、１，３，４−チアジアゾリル−２−イル、２− チアゾリル（これらの基は、次いで置換されていないか又はメチル、エチル、メ トキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボ ニル、エトキシカルボニル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨＣ₆Ｈ₅、−ＳＯ₂−モル ホリノ、−ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯ−モルホリノから選択された置換 基によって置換されている）から選択された基によって置換されている）であり ；又は Ｒ₄は、基−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｙ、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｙ、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ Ｈ₂ＣＨ₂Ｙ、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）Ｙ又は−ＮＨＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｙ（式 中、Ｙは、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピロリジノ、 ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル チオ、２−（ジメチルアミノ）エチルチオ、２−（モルホリノ）エチルチオ、Ｃ ｌ、Ｆ、Ｂｒ）フェノキシ又はフェニルチオ（但し、フェニル環はヒドロキシ又 はメトキシによって置換されていてよい）である）であり；又は Ｒ₄は、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−ＣＨ₂−アリール 、−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−アリール、−ＮＨ−ＣＨ₂−ヘテロアリール又は−ＮＨ −（ＣＨ₂）₂−ヘテロシクリル（式中、アリール基は、フェニル、４−フルオロ フェニル、４−メトキシフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、４−トリル、 １−インダニル、５−インダニルから選択され、ヘテロシクリル基は、２−ベン ゾイミダゾリル、２−ベンゾチアゾリル、１−ベンゾトリアゾリル、２，５−ジ メチル−１−ピロリジニル、２，６−ジメチルピペリジニル、２−イミダゾリル 、１−インドリル、５−インドリル、５−インダゾリル、１−イソキノリル、５ −イソキノリル、２−メトキシ−５−ピリジル、１−メチル−２−ベンゾイミダ ゾリル、４−メチル−７−クマリニル、３−メチル−５−イソチアゾリル、５− メチル−３−イソキサゾリル、ピラジニル、３−ピラゾリル、２−ピリジル、３ −ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、３−キノリル、５−テトラゾリ ル、１−メチル−５−テトラゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、 ２−チアゾリル、１，２，４−トリアジン−３−イル及び１，２，４−トリアゾ ール−３−イルから選択される）であり；又は Ｒ₄は、−ＮＨ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル）（式中、アルキル基は、−ＣＯＮＨ₂、−Ｃ ＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＭｅ₂、−ＮＨＣＯ−（４−モルホ リノ）、−ＮＨＣＯ−（４−メチル−１−ピペラジノ）、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、− ＮＨＳＯ₂ＮＭｅ₂、−ＮＨＳＯ₂−（４−モルホリノ）及び−ＮＨＳＯ₂−（４− メチル−１−ピペラジノ）から選択された置換基によって置換されている）であ り；又は Ｒ₃及びＲ₄は一緒になって、式−（ＣＨ₂）₁₀−ＮＨ−の基又は式−（ＣＨ₂）₄ −ＮＨ−（ＣＨ₂）₅−ＮＨ−の基であり；又は Ｒ₃及びＲ₄は一緒になって、下記の式（Ｂ）：の基又は下記の式（Ｃ）： の基（両式に於いて、ｎは３〜６の整数である）である］ を有し、並びに前記のようなその薬物的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は プロドラッグ（但し、−ＮＲＲ₁が、−ＮＨ₂、保護されたアミノ又はアシルアミ ノであり、Ｒ₃がｔｅｒｔ−ブチルであり、そしてＲ₄がアミノ又はアルキルアミ ノであるとき、Ｒ₂はイソブチルとは異なる）。 本発明の範囲内の化合物の好ましい群には、式（Ｉ’）（式中、 Ｒ₂はイソブチルであり、 Ｒ₃はフェニルメチルであり、そして Ｗ、Ｒ、Ｒ₁及びＲ₄は、上記に定義された通りである） の化合物が包含される。 この化合物の特に好ましい群の範囲内の代表的例は、下記の表Ｉに記載したも のである。 表Ｉ 本発明の範囲内の化合物の他の好ましい群には、式（Ｉ’）（式中、 Ｒ₂はイソブチルであり、 Ｒ₃は、４−フルオロフェニルメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、４−メ トキシフェニルメチルであり、又は Ｒ₃は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、キノリル若しくはイソキ ノリル環においてクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、エチル、 ｔ−ブチル、−ＯＣＨ₂ＣＯＯＨから選択された１個又は２個の置換基によって 置換されたその誘導体を含む、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、ピ リジルメチル、チアゾリルメチル、チエニルメチル、キノリルメチル、イソキノ リルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、インドリルメチル、Ｎ −メチルインドリ ルメチル、イミダゾリルメチルから選択され；又は Ｒ₃は、シクロヘキシル若しくはシクロヘキシルメチルであり；又は Ｒ₃は、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＳＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＳＯ ＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ₃）Ｏ Ｍｅ、−ＣＨ（ＣＨ₃）Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ₃）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチ ル、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＯＨ、−（ＣＨ₂）₃ＯＨから選択され；又は Ｒ₃は、フェニル環（群）においてクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、 メチル、エチル、プロピル若しくはｔ−ブチルから選択された１個又は２個の置 換基によって置換されたその誘導体を含む、−ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₅）₂、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＰｈ、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₂Ｐｈから選択された 基であり；又は Ｒ₃及びＲ₄は一緒になって、式−（ＣＨ₂）₁₀−ＮＨ−の基又は上記の式（Ｂ） 若しくは（Ｃ）（式中、ｎは６である）の基を構成し；そして Ｗ、Ｒ、Ｒ₁及びＲ₄は、上記に定義された通りである） の化合物が包含される。 この化合物の特に好ましい群の範囲内の代表的例は、下記の表ＩＩに記載した ものである。 表ＩＩ 本発明の化合物の他の特に好ましい群には、上記の式（Ｉ’）（式中、 Ｒ₂はＣ₇〜Ｃ₁₅直鎖アルキルであり；又は Ｒ₂はシクロペンチルメチルであり；又は Ｒ₂は、誘導体（但し、下記のような基のベンゼン環が、好ましくはパラ位で、 メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ヒドロキシ、 メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニ ル、メトキシフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、 ブチルフェニルによって置換されている）を含む、シンナミル、ベンジル、（フ ェニル）エチル、（フェニル）プロ ピル、（フェニル）ブチル、４−フェニル−３−ブテニル、４−フェニル−３− ブチニル、（フェニル）ペンチル、（フェノキシ）メチル、（フェノキシ）エチ ル、（フェノキシ）プロピル、（フェノキシ）ブチル、（フェノキシ）ペンチル 、（ベンジルアミノカルボニル）プロピル、フェニルチオ、（フェニルチオ）メ チル、（フェニルチオ）エチル、（フェニルチオ）プロピル、フェニルスルホニ ル、（フェニルスルホニル）メチル、（フェニルスルホニル）エチル、（フェニ ルスルホニル）プロピルであり；そして Ｗ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₃及びＲ₄は、上記に定義された通りである） の化合物が包含される。 この化合物の特に好ましい群の範囲内の代表的例は、下記の表ＩＩＩに記載し たものである。 表ＩＩＩ 本発明の化合物の更に他の特に好ましい群には、上記の式（Ｉ’）（式中、 Ｒ₄は、ＮＨ−アリール又はＮＨ−ヘテロシクリル（式中、アリール及びヘテロ シクリルは上記に定義された通りであり、置換されていないか又はメチル、エチ ル、フルオロ、クロロ及びメトキシから選択された１〜３個の置換基によって置 換されている）であり；又は Ｒ₄はＯ−アルキル（但し、アルキルは、Ｃ₁〜Ｃ₄直鎖又は分枝鎖アルキル基、 特にメチル、エチル及びｔ−ブチルである） であるか又はこれはＯ−フェニル及びＣ₁〜Ｃ₄直鎖又は分枝鎖アルキル基、クロ ロ及びメトキシから選択された１〜３個の置換基によって置換されたその誘導体 であり；そして Ｗ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、上記に定義された通りである） の化合物が包含される。 この化合物の特に好ましい群の範囲内の代表的例は、下記の表ＩＶに記載した ものである。 表ＩＶ 一般式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で公知の全ての適当な方法により及び ／又は本発明の他の局面を形成する下記の方法により製造することができる。下 記の記載及び式に於いて、基Ｗ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、上記に定義され た通りである。下記の方法に於いて、全ての官能基（例えば、カルボキシル、ヒ ドロキシル又はアミノ）は、必要な場合又は望ましい場合、最後に又は便利なと き、従来の方法によりマスクするか又はマスクを外すことができることが理解さ れる。このような官能基のための適当な保護基は当業者に明らかであり、化学文 献（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、「有機合成に於ける保護基（Ｐｒｏｔｅ ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、 ウィリー・インターサイエンス刊、参照）に十分記載されている。基Ｗ、Ｒ、Ｒ₁ 、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の何れもが、所望により、下記の方法の最後に又 は何れかの段階で、前に規定した意味の何れかを有する異なった基Ｗ、Ｒ、Ｒ₁ 、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄に、従来の方法により転化できることも理解される。これら の転化は公知であるか又は当業者に明らかであり、化学文献（例えば、Ｒ．Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ著、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ」、ＶＣＨパブリッシャーズ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ ｓ）刊、参照）に十分に説明されている。 前記規定したような式（Ｉ）の化合物の製造方法は、 （ａ）一般式（ＩＩ）：（式中、Ｒ₁及びＲ₂は上記に定義された通りであり、Ｗ’はＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ ＯＨ又はこれらの保護された誘導体である） のβ−ラクタム化合物を、式（ＩＩＩ）： （式中、Ｒ₃及びＲ₄は上記に定義された通りである） のアミンと反応させる工程、及び ｂ）このようにして得られた式（ＩＶ）： （式中、Ｗ’、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、上記に定義された通りである） の化合物を、式（Ｉ）： （式中、Ｗ，Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、上記に定義された通りである） の化合物に転化する工程 からなる。 所望の立体配置を有する化合物を、適当な立体配置を有する化合物（ＩＩ）又 は（ＩＩＩ）から出発して製造できることが明らかである。それで、式（Ｉ’） の好ましい化合物の製造方法は、 （ａ）一般式（ＩＩ’）： （式中、Ｒ₁及びＲ₂は上記に定義された通りであり、Ｗ’はＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ ＯＨ又はこれらの保護された誘導体である） のβ−ラクタム化合物を、式（ＩＩＩ’）： （式中、Ｒ₃及びＲ₄は上記に定義された通りである） のアミンと反応させる工程、及び ｂ）このようにして得られた式（ＩＶ’）： （式中、Ｗ’、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、上記に定義された通りである） の化合物を、式（Ｉ’）：（式中、Ｗ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、上記に定義された通りである） の化合物に転化する工程 からなる。 上記の工程（ａ）に於ける式（ＩＩ）のβ−ラクタムと式（ＩＩＩ）のアミン との間の反応は、有機溶媒、特に、ジメチ ルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、アセ トニトリル及びトルエン中で又は水性有機溶媒、特に、水性ＴＨＦ、水性ＤＭＦ 及び水性アセトニトリル中で、０〜１２０℃の範囲内の温度で、式（ＩＩＩ）の アミンよりも一層容易に式（ＩＩ）のβ−ラクタムを開裂する、外部の塩基又は 求核剤（ＮｕＨ又はその塩（但し、Ｎｕは以下に定義する））の不在下又は存在 下で行い、式（ＩＩａ）： （式中、Ｗ’、Ｒ₁及びＲ₂は、上記に定義された通りであり、Ｎｕは、アジド、 イミダゾール、シアノ、低級アルキルチオ、ピリジルチオ、フェニルチオ及びベ ンジルチオからなる群から選択される） の活性化カルボン酸誘導体を生じさせ、該式（ＩＩａ）の活性化カルボン酸誘導 体を、同じ環境内で同じ反応条件下で、式（ＩＩＩ）のアミンと反応させて、式 （ＩＶ）の生成物を生じさせることができる。特に好ましい外部求核剤は、アジ 化ナトリウム、イミダゾール並びにシアン化ナトリウム及びカリウム である。特に好ましい溶媒はＤＭＦである。上記の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）及び （ＩＶ）の化合物に於いて、Ｗ’がＣＯＯＨの保護された誘導体であるとき、こ れは好ましくは、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ ニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル 、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、トリメチルシ リルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシカルボニル、フ ェニル−ジメチルシリルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、メトキシ カルボニル及びエトキシカルボニルである。上記の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）及び （ＩＶ）の化合物に於いて、Ｗ’がＣＯＮＨＯＨの保護された誘導体であるとき 、これは好ましくは、式ＣＯＮＨＯＲ₁₀又はＣＯＮ（Ｒ₁₁）ＯＲ₁₀（式中、Ｒ₁₀ 及びＲ₁₁は、それぞれ、それ自体公知であり、水素化分解又は加水分解により除 去することができる、ヒドロキシ−及びアミノ−保護基である）の基である。同 一か又は異なっていてよい、好ましいＲ₁₀及びＲ₁₁基には、ベンジル、ｐ−メト キシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニル、テトラヒドロピラニル及びトリチルが含まれる。 上記の工程（ｂ）に於ける式（Ｉ）の化合物への式（ＩＶ）の化合物の転化には 、全ての順序で、下記の工程の何れか又は全てが含まれていてよい。 −（ｂ’）：Ｗの保護された誘導体である基Ｗ’の、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＯＨ である基Ｗへの転化。この転化は、上記に一般的に参照したような当該技術分野 で公知の方法論により行われる。この種の好ましい転化は、特にパラジウム触媒 の存在下で、エタノール又はＤＭＦ等のような不活性有機溶媒中で、特に室温で 大気圧又は適度の圧力下での水素化分解であり、これは、例えば、ベンジル及び ｐ−ニトロベンジルエステルの親カルボン酸への又はＯ−ベンジル及びＯ，Ｎ− ビス−ベンジルヒドロキサメートの親ヒドロキサム酸への転化のために適してい る。この種の他の好ましい転化は、特にトリフルオロ酢酸による又は三塩化アル ミニウムによる、アニソールの存在下又は不在下で、ＴＨＦ、アセトニトリル等 のような不活性有機溶媒中で、特に−２０℃と＋３０℃との間での酸加水分解で あり、これは、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びｐ−メトキシベンジルエ ステルの親カルボン酸への又はＯ−（ｐ−メトキシベンジル）及びＯ，Ｎ−ビス （ｐ−メトキシベンジル）ヒドロキ サメートの親ヒドロキサム酸への転化のために適している； −（ｂ”）：ＣＯＯＨ又はその活性化誘導体である基Ｗ’の、ＣＯＮＨＯＨであ る基Ｗへの転化。この転化は、式（ＩＶ）のこのような化合物と、ヒドロキシル アミン若しくはその塩との、又は式Ｒ₁₀Ｏ−ＮＨ₂のＯ−保護ヒドロキシルアミ ン若しくは式Ｒ₁₀Ｏ−ＮＨＲ₁₁のＮ，Ｏ−保護ヒドロキシルアミン（式中、Ｒ₁₀ 及びＲ₁₁は上記に定義された通りである）若しくはそれらの塩との縮合、そして 存在する場合の該保護基Ｒ₁₀及びＲ₁₁の除去を伴う。このような縮合は、当該技 術分野で公知である、カルボン酸又はその活性化誘導体の、ヒドロキサム酸への 転化のための一般的な方法論に従って行われる。特に、ＣＯＯＨ基の活性化誘導 体は、酸クロリド、混合無水物及びエステルである。特に、酸クロリドは、酸又 はその塩を、塩化オキサリル又は塩化チオニルのような試薬と反応させることに よって得られ、混合無水物は、酸又はその塩を、クロロ炭酸エチルのようなクロ ロ炭酸エステル又は塩化ピバロイルのような酸ハライドと反応させることによっ て得られ、好ましくはメチル、エチル、ペンタフルオロフェニル、ヒドロキシス クシニル又はヒドロキシベンゾトリアゾリルエステルであるエステルは、脱 水剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ−ジ メチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）及び２−エトキ シ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）の存在下 での、酸と対応するアルコールとの反応によって得られる。Ｏ−保護されたヒド ロキシルアミンは、好ましくは、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン、Ｏ−（４− メトキシベンジル）−ヒドロキシルアミン、Ｏ−トリメチルシリル−ヒドロキシ ルアミン及びＯ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヒドロキシルアミンであ る。Ｎ，Ｏ−保護ヒドロキシルアミンは、好ましくは、Ｎ，Ｏ−ビス（ベンジル ）−ヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｏ−ビス（４−メトキシベンジル）−ヒドロキシ ルアミン、Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヒドロキシルアミ ン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル シリル）−ヒドロキシルアミン及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ −（テトラヒドロピラニル）−ヒドロキシルアミンである。好ましくは、ヒドロ キシルアミン、Ｏ−保護ヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｏ−保護ヒドロキシルアミン 及びそれらの塩との縮合反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニ トリル、ジクロロメタン、トルエン等のような不活性有機溶媒中で、−２０℃か ら＋６０℃までの範囲内の温度で、任意に第三級有機塩基の存在下で行われる。 保護されたヒドロキシルアミンを使用するとき、この保護基は、縮合反応の後で 、それ自体公知の条件下で除去される。例えば、ベンジル及び４−メトキシベン ジル基は、好ましくは、上記の工程（ｂ’）に記載したように、接触水素化によ り除去することができ、テトラヒドロピラニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル基は、好ましくは、穏和な酸加水分解によって除去することができ、トリメチ ルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基は、反応の間に又は水処理によ り又は穏和な酸処理により開裂される； −（ｂⁱⁱⁱ）：Ｒ₁が水素とは異なる基ＮＨＲ₁の、基ＮＨ₂への転化。この反応は 、それ自体公知の方法に従って、例えば、ペプチド化学の技術の一部であるアミ ノ保護基の除去の方法によって、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＶ）の中間体（式 中、Ｒ₁はアミノ保護基である）について行うことができる。このような転化の ための特に好ましいＲ₁基は、電子求引基、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル 、ベンジルオキシカルボニル及びその４−ニトロ又は４−メトキシ誘導体のよう なアルコキシ −又はベンジルオキシ−カルボニル基である。それは、同じ特別のＲ₁基が、上 記に定義されたような式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間のβ− ラクタム開裂反応を効果的に助けて、式（ＩＶ）の化合物を与えるためである。 本発明の好ましい態様に於いて、Ｒ₁は、任意にアニソールの存在下で、不活性 有機溶媒中で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理することによって除去するこ とができる、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、他の好ましい態様に於いて 、Ｒ₁は、接触水素化によって除去することができる、ベンジルオキシカルボニ ル又は４−ニトロベンジルオキシカルボニルである； −（ｂ^iv）：Ｒ₁が水素である特別の場合を含む基ＮＨＲ₁の、上記の特定化の範 囲内で選択される基ＮＲＲ₁への転化。好ましいＲ及びＲ₁基は、式（Ｉ）の好ま しい化合物について詳述した同じ基である。このような転化は、アルキル化、ア シル化、スルホニル化等のような、当該技術分野で公知のアミノ基の官能化を包 含し、それ自体公知の方法に従って実施される。本発明の好ましい態様に於いて 、このような転化は、Ｗ’が保護されたカルボキシである式（ＩＶ）の化合物に ついて行われ、その後、上記の（ｂ’）に記載した一般的方法論によって、この 保護基を除去して、ＷがＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物を得、そして任意に、 上記の（ｂ”）に記載した一般的な方法論によって、ＷがＣＯＯＨであるこのよ うにして得られた式（Ｉ）の化合物を、ＷがＣＯＮＨＯＨである対応する化合物 に転化する； −（ｂ^v）：それ自体公知の方法論による、全ての基Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄ の、上記の特定化の範囲内で選択される何れかの異なった基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及び Ｒ₄への転化。 得られた式（Ｉ）の化合物は、薬物的に許容される酸との反応による塩製造又 は薬物的に許容されるアルコール若しくは薬物的に許容されるカルボン酸との縮 合によるエステル製造並びに一般式Ｔ−ＣＨＯのアルデヒド又は一般式ＴＴ’Ｃ Ｏのケトン（式中、Ｔ及びＴ’は、上記に定義された通りである）との混合及び 蒸発による水の除去を含む、公知の反応の手段によって、その所望の塩、プロド ラッグ、水和物又は溶媒和物に転化することができる。 上記の式（ＩＩＩ）のアミンは、公知の化合物であるか又は公知の方法により 公知の化合物から製造される。 上記の式（ＩＩ）のβ−ラクタムは、公知の化合物であるか 又はそれ自体公知の方法論により若しくは本明細書の特別の製造実施例からの類 推によって製造することかできる。特に、式（ＩＩ）の化合物の好ましい製造に は、下記のものが含まれる。 −（ｉ）：適当な縮合剤との反応による、Ｒ₂が水素である式（ＩＩ）の化合物 を得るための、アスパラギン酸誘導体の環化； −（ｉｉ）：強塩基による脱プロトン化及び式Ｒ₂−Ｘ（式中、Ｘは、ハロ、例 えばクロロ、ブロモ若しくはヨード又はスルホニルオキシ、例えばトリフラート 、メシラート等である）の試薬による、得られたβ−ラクタムエノラートのアル キル化による、Ｒ₂が水素である式（ＩＩ）の化合物の、Ｒ₂が上記の通りである 式（ＩＩ）の化合物への転化。 上記の工程（ｉ）のための一般的条件は文献に記載されており、好ましいアス パラギン酸誘導体は、普通、アスパラギン酸ジベンジル又はアスパラギン酸ジ（ ４−ニトロ）ベンジルである。得られるアゼチジノン（ＩＩ）の幾つかは、また 市販されている。工程（ｉｉ）に於ける好ましい化合物は、式（ＩＩ）（式中、 Ｒ₂は水素であり、Ｒ₁はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、そしてＷはＣ ＯＯＨである）の化合物であり、このような化合物は、従来の方法により、特に 接触水素化分解 及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランによるシリル化により、工程（ｉ） の生成物（式中、Ｒ₁は水素であり、Ｗはベンジルオキシカルボニル又は４−ニ トロベンジルオキシカルボニルである）から得られる。 式（ＩＩ）のβ−ラクタムと式（ＩＩＩ）のアミンとの反応について上記した 条件、式（ＩＶ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への転化について上記した条件及 び式（Ｉ）の得られた化合物のその塩、プロドラッグ又は溶媒和物への転化につ いて上記した条件はまた、このような条件はエピマー化又はラセミ化を起こさな いので、好ましいキラル類似体のために、即ち、それぞれ、式（ＩＩ’）のβ− ラクタムと式（ＩＩＩ’）のアミンとの反応のために、式（ＩＶ’）の化合物の 式（Ｉ’）の化合物への転化のために及び式（Ｉ’）の得られた化合物のその塩 、プロドラッグ又は溶媒和物への転化のために適用されることが明らかである。 同様に、式（ＩＩ）のβ−ラクタムの製造について上記した条件もまた、上記の 工程（ｉ）に於けるアスパラギン酸誘導体がＬ−アスパラギン酸誘導体であると き、式（ＩＩ’）の好ましいキラル類似体の製造のために適用される。実際に、 アスパラギン酸誘導体のωカルボキシ基又はその 誘導体、即ち酸ハライド、エステル若しくは無水物と、同化合物又はそのトリメ チルシリル誘導体のαアミノ基との分子内縮合を含む工程（ｉ）に於いて、炭素 原子のキラリティーは保持されている。工程（ｉｉ）に於いて、該キラリティー は隣接するステレオ中心の立体配置、即ちＲ₂基を有する炭素原子の立体配置を 誘導する。アゼチジノン化学でよく知られているように、３−非置換、４−置換 アゼチジノンのアルキル化によって、Ｃ−３置換基とＣ−４置換基とがお互いに 対してトランソイド（ｔｒａｎｓｏｉｄ）関係にある生成物が得られる。それで 、Ｌ−アスパラギン酸誘導体から得られる式（ＩＩ’）（式中、Ｒ₂は水素原子 である）のアゼチジノンは、上記の式Ｒ₂−Ｘの試薬によるアルキル化を受けて 、２個のキラル中心で表示した立体配置を有するアゼチジノン（ＩＩ’）を与え る。２個のキラル中心の該立体配置は、本発明で特に好ましい式（Ｉ’）の化合 物に見られるように同一である。従って、上記の工程（ｉ）及び（ｉｉ）は、そ れぞれＮＲＲ₁及びＲ₂基を有する炭素原子での、カーン−インゴールド−プレロ ーグ規則に従った、（Ｓ）及び（Ｒ）立体配置により特徴付けられる、式（Ｉ’ ）の化合物への本来の完全に立体制御された経路の本質的な部分 であることを認めることができる。 本発明により提供される式（Ｉ）の化合物は、マトリックスメタロプロテイナ ーゼ（ＭＭＰ）、特にコラゲナーゼ、ゼラチナーゼ及びストロメリシンでの高い 阻害活性によって特徴付けられる。例えば、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ −３（それぞれ、ヒト間質コラゲナーゼ、ゼラチナーゼＡ及びストロメリシン− １）に対する式（Ｉ）の化合物の生化学的活性を評価するために、下記のプロト コルを使用した。生化学アッセイ（プロトコルＡ） 選択されたマトリックスメタロプロテイナーゼの競合阻害剤としての、本発明 の化合物のインビトロ効能を、下記のようにして決定した。 ヒトコラーゲナーゼ（ＭＭＰ−１）を、切断した組換え酵素包囲残基１.０１ −２６９として得、活性化を必要としなかった。ヒトゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ− ２）を、プロ酵素（７２ｋＤａ）として得、使用する直前に１ｍＭ酢酸４−アミ ノフェニル水銀アセテートで３０分間37℃で活性化した。ヒトストロメリシン− １ １−２５５（ＭＭＰ−３）を、大脳菌から単離した組換えプロ酵素として得 、加熱（１時間、５５℃）によって活性 化した。バクロウイルス感染したＳｆ９昆虫細胞から単離し、５ｍｇ／Ｌトリプ シンにより活性化した（３０分間、３７℃、最後にアガロース−ダイズトリプシ ンインヒビターによって除去した）組換えヒトＭＭＰ−３プロ酵素を使用して、 幾つかの測定も行った。 酵素−阻害剤解離定数の値を決定するための全ての酵素アッセイは、ペプチド 基質（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ− Ｌｅｕ−（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオ ニル）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ₂（Ｍｃａ−Ｐｒ−ｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ −Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ₂）を使用して行った［Ｃ．Ｇ．Ｋｎｉｇｈｔ 、Ｆ．Ｗｉｌｌｅｎｂｒｏｃｋ及びＧ．Ｍｕｒｐｈｙ、ＦＥＢｓ Ｌｅｔｔ．（ １９９２年）第２９６巻、第２６３〜２６６頁］。この酵素は、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ 結合で開裂し、内部クエンチングＤｐａ基を除去する。高度に蛍光性のペプチド Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕの放出を、サーモスタット付き４位置撹拌セルチェンジ ャーを取り付けたパーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）ＬＳ−５０蛍 光分光光度計を使用して、蛍光定量的に追跡した。励起波長を３２６ｎｍ（バ ンド幅（帯域幅）５ｎｍ）で設定し、発光を３９２ｎｍ（バンド幅２０ｎｍ）で 設定した。全ての他の設定は、最良の信号／ノイズ比のために最適化した。全て の実験は、３７℃で行った。 基質濃度は、試験に於いて２ミクロモル濃度であり、そうして本発明者等は、 ３種のＭＭＰについてＫｍ値が７０ミクロモル濃度以上である、計算に於ける項 （１＋［基質］／Ｋｍ）を１に近似させることができた（Ｋｎｉｇｈｔ、Ｗｉｌ ｌｅｎｂｒｏｃｋ及びＭｕｒｐｈｙ）。基質はこのアッセイ条件で６０分間に亘 って安定であり、認識できる蛍光の増分を与えなかった。全応答を、２００ｎＭ Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＨ（放出された蛍光ペプチド）に対して調節し、 器械を、２ミクロモル濃度基質の加水分解の０〜５％範囲に対応させて、範囲０ 〜１００ｎＭ Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＨ内で較正した。 アッセイ緩衝剤水溶液は、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、１０ｍＭＣａＣｌ₂、０． ０１ｍＭ ＺｎＣｌ₂及び０．０５％ Ｂｒｉｊ３５を含有する、５０ｍＭ ト リス／ＨＣｌ ｐＨ＝７．４であった。阻害剤は一般的にＤＭＳＯに溶解し、１ ：１００比で添加した。同じことを基質について行い、そうして実際の試験中の ＤＭＳＯ濃度を２％（ｖ／ｖ）に維持した。 試験中の酵素濃度は一般的に、１．０ｎＭコラーゲナーゼ、０．０４ｎＭゼラ チナーゼ−Ａ及び３．０ｎＭストロメリシンであった。本発明者等のアッセイ条 件下で、本発明者等は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−３についてそれぞ れ、２６９００、６６９０００及び９７４０ １／（Ｍ×ｓ）のｋｃａｔ／Ｋｍ 値を測定した。この３種の酵素の全ては、このアッセイ条件下で３時間に亘って 安定であることが分かった。 予備調査を、幾つかの代表的阻害剤について連続蛍光により行った。詳細には 、１．９４ｍＬのアッセイ緩衝液を３７℃に予熱し、これにＤＭＳＯ中の０．０ ２ｍＬの阻害剤（又はＤＭＳＯのみ）、０．０２ｍＬの０．２ｍＭ基質及び０． ０２ｍＬの１００ｎＭ ＭＭＰ１又は４ｎＭ ＭＭＰ２又は３００ｎＭＭＭＰ３ を添加した。蛍光の増加を、３０分間に亘って一般的にモニターした。この酵素 は、同じ条件下で３０分間の予備インキュベーション時間に亘って安定であるこ とが分かった。阻害剤濃度は、酵素及び効能に依存して、０．０１〜５００００ ｎＭの範囲であった。基質加水分解の程度は、全濃度の５％内で十分であった。 このような代表的阻害剤は、可逆的競合阻害剤であることが 分かり、観察で明らかにされる最も単純な競合スロー−タイト（ｓｌｏｗ−ｔｉ ｇｈｔ）結合阻害モデルは、二段機構、即ちＥ＋１＜＝＞ＥＩ＜＝＞ＥＩ^*（こ こで、律速段階は、初期の酵素−阻害剤複合体ＥＩの、一層安定な酵素−阻害剤 複合体ＥＩ^*への転化である）であった。本発明者等は、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ及び Ｗａｌｓｈ［Ｊ．Ｆ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ及びＣ．Ｔ．Ｗａｌｓｈ、Ａｄｖ．Ｅｎ ｚｙｍｏｌ．Ｒｅｌａｔ．Ａｒｅａｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（１９８８年）第６ １巻、第２０１〜３０１頁］により記載されているようなスロータイト結合阻害 剤についての進行（ｐｒｏｇｒｅｓｓ）曲線データの解析により、酵素−阻害剤 複合体の解離及び速度定数を得ることができた。 更に、多数の阻害剤を迅速にスクリーニングする目的で、本発明者等は、全体 解離定数Ｋｉ^*＝［Ｅ］フリー×［Ｉ］フリ−／［ＥＩ＋ＥＩ^*］（Ｍｏｒｒｉｓ ｏｎ及びＷａｌｓｈ）、即ち、予備インキュベーション実験で、定常状態で測定 されたＫｉを実際に決定するための実験に焦点を合わせた。全ての濃度及び条件 は前記と同一であったが、この場合には本発明者等は、実際にＶｏ、即ち阻害剤 の不在下での初期速度及びＶｓ、 即ち定常状態速度を、それらの酵素−阻害剤解離が一定である場合に領域内の阻 害剤の異なった濃度で測定した。 通常基準で、１．９４ｍＬのアッセイ緩衝液を、バイアル中で３７℃で予熱し 、これにＤＭＳＯ中の０．０２ｍＬの阻害剤（又はＤＭＳＯのみ）、及び０．０ ２ｍＬの１００ｎＭ ＭＭＰ−１又は４ｎＭ ＭＭＰ−２又は３００ｎＭ ＭＭ Ｐ−３を添加し、混合し、このバイアルを３７℃で５〜１８０分間維持した。次 いで、０．０２ｍＬの０．２ｍＭ基質を添加し、混合し、予熱したセルの中に移 した。このサンプルを、温度に於ける小さい変化及び基質の添加に関連する酵素 −阻害剤平衡に於ける変化に対して、３７℃で３〜５分間キュベット内で平衡化 させた。蛍光の直線的増加を３〜５分間モニターした後、勾配（Ｖｏ又はＶｓ） を得た。 ０．０５〜０．９５の範囲のＶｓ／Ｖｏ比に亘ってデータを集めるために、阻 害剤濃度を変化させた。Ｋｉ^*の値を、タイト結合式（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ及びＷ ａｌｓｈ）： Ｖｓ／Ｖｏ＝［１／(２×Ｅｔ）］ｘＳＱＲ［（Ｋｉ^*＋Ｉｔ−Ｅｔ）＾ ２＋４×Ｋｉ^*×Ｅｔ］−（Ｋｉ^*＋Ｉｔ−Ｅｔ） （Ｅｔ及びＩｔは、全酵素及び阻害剤濃度である） に対する非線形荷重回帰によって計算した。 Ｋｉ^*の決定の下限は、酵素濃度によって指定された。タイト結合式に対する 回帰で、予備滴定によって既知であったＥｔを考慮に入れた場合でも、一般的に 、本発明者等は、Ｅｔの１／２〜１／４より小さいＫｉ^*値の信頼性のある推定 を得ることができなかった。本発明者等の場合に、このことは、コラーゲナーゼ で約２００〜５００ｐＭ Ｋｉ^*、ゼラチナーゼ−Ａで１０〜２０ｐＭ Ｋｉ^*又 はストロメリシンで０．８〜１．５ｎＭ Ｋｉ^*を意味する。定義により、測定 は、「定常状態」条件下で行わなくてはならない。Ｋｉ^*が非常に低く、Ｅｔに 近づき、ＩｔがそのＫｉ^*値の範囲内で変化するとき、酵素、阻害剤及び酵素− 阻害剤複合体間の平衡の確立は、生じるために数分よりも多くを要するであろう （Ｍｏｒｒｉｓｏｎ及びＷａｌｓｈ）。この理由のために、酵素と阻害剤との予 備インキュベーション時間（デフォルトでは５分）を全ての回で３時間まで延長 して実験を繰り返し、本発明者等は低いナノモル濃度範囲以下でＫｉ^*値を測定 した。しかしながら、試験した日まで本発明の阻害剤により、本発明者等は、Ｋ ｉ^*の非常に低 い値を示す阻害剤によっても、５分から３時間以上までの予備インキュベーショ ン時間にわたってどのような差異も殆ど見出せなかった。例として、表Ｖに、本 発明の１４種の化合物について、上記のプロトコル（Ａ）により決定したときの 、定常状態での阻害定数Ｋｉ^*を示す。 表 Ｖ 阻害定数（定常状態でのＫｉ、全てナノモル濃度） 式（Ｉ）の化合物はまた、異なった刺激条件下で、数個の異なった細胞系のＴ ＮＦの放出を阻害する際に高い活性を有する ことが示された。例えば、このような活性を評価するために、下記の細胞ベース のアッセイを使用した。細胞アッセイ（プロトコルＢ） 細胞からのＴＮＦの放出の阻害剤としての本発明の化合物のインビトロ効能を 、下記のようにして決定した。１０％ＦＣＳを補充したＲＰＭＩ １６４０中で 培養したＴＨＰ−１細胞を、２４穴プレートの中に、各ウエル内に１×１０⁶細 胞／ｍＬの懸濁液１ｍＬで分布させた。ＤＭＳＯに溶解し、培養基で希釈した（ １％の最終ＤＭＳＯ濃度）試験する化合物を添加した。プレートを、３０分間37 ℃で５％ＣＯ₂中でインキュベーションし、刺激薬としてリポポリサッカリド（ ＬＰＳ０１１１：Ｂ４、５μｇ／ｍＬ）を添加した。更に４時間インキュベーシ ョンした後、細胞を取得し、遠心分離し（２，０００ｒｐｍ、７分間）、上澄み 液を集め、分析するまで凍結（−２０℃）した。分析は古典的なエリザ法（モノ クローナル抗ＴＮＦ−α抗体、ウサギ捕獲ポリクローナル抗体及び過酸化抗ウサ ギ抗体）により行った。ジクロロイソクマリンを標準物質として使用した。 例として、表ＶＩに、本発明の７種の化合物について上記の プロトコル（Ｂ）によって決定したときの、ＩＣ₅₀値（全てミクロモル濃度）を 示す。 表 ＶＩ ＴＨＰ−１細胞からのＴＮＦ−α放出の阻害 本発明の化合物を特徴付ける、カルボキシ又はヒドロキサム官能基に対してア ルファのアミノ又は置換アミノ官能基は、生化学的効能を改良することに寄与す るのみならず、多くの場合に水溶性及び薬物動力学的特性を改良することに寄与 する。 劣った水溶性は、先行技術の殆どの強力なヒドロキサマートベースのＭＭＰ阻 害剤の主要な制限である。基−ＮＲＲ₁が第一級、第二級又は第三級アミノ基で ある式（Ｉ）の化合物は、生理学的ｐＨでプロトン化形で存在し、その結果、基 Ｒ、Ｒ₁〜Ｒ₄の１個又は２個以上が高度に親油性のものであるときで も、その水溶性は高い（＞５ｍＭ）か又は中度（＞１ｍＭ）である。この特徴は 、胃腸壁を通過する吸収を改良することに寄与する。例として、表ＶＩＩに、２ ５℃での生理食塩水中の本発明の１２種類の化合物の溶解度を記載する。 表 ＶＩＩ２５℃での食塩水中の溶解度 それで、式（Ｉ）の化合物は、適合性の薬物担体物質と一緒にそれを含有する 薬物製剤の形態で、人医学又は獣医学で使用することができる。それで、本発明 の別の面は、活性成分とし て式（Ｉ）の化合物を含有する薬物組成物の製造及びＭＭＰ及び／又はＴＡＣＥ により、ヒト及び温血動物内で仲介される疾患又は状態の管理（即ち、治療又は 予防）の方法（この方法は、ヒト及び動物に、上記の式（Ｉ）の化合物又はその 薬物的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することからなる）である。 特に、式（Ｉ）の化合物は下記のようにして投与することができる。 Ａ）経口的に、例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤、水性若しくは油性懸濁 剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤又はシロッ プ剤若しくはエリキシル剤として。経口使用のために意図される組成物は、薬物 組成物の製造のために当該技術分野で公知の全ての方法に従って製造することが でき、このような組成物には、薬物的に上質で口に合った製剤を提供するために 、甘味剤、矯味・矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択された１種又は ２種以上の剤が含有されていてよい。錠剤には、錠剤の製造のために適した非毒 性の薬物的に許容される賦形剤との混合物で活性成分が含有されている。これら の賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸 ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活 性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸 ；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム並びに滑剤、例えば、 ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は被覆 しなくてよく又はこれは胃腸管内での崩壊及び吸着を遅延させ、長時間に亘って 持続した作用を与えるために、公知の方法によって被覆することができる。例え ば、グリセリンモノステアラート又はグリセリンジステアラートのような時間遅 延物質を使用することができる。経口使用のための配合はまた、活性成分が不活 性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと 混合されている硬質ゼラチンカプセル剤又は活性成分が水又は油媒体、例えば、 ラッカセイ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチ ンカプセル剤として表わすことができる。水性懸濁剤には、水性懸濁剤の製造の ために適した賦形剤との混合物中に活性物質が含有されている。このような賦形 剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウム カルボキシメチルセルロース、メチルセル ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナト リウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分 散又は湿潤剤は、天然に生じるホスファチド、例えば、レシチン又はアルキレン オキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアラート若 しくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプ タデカエチレンオキシセタノール若しくはポリオキシエチレンソルビトールモノ オレアートのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される 部分エステルとの縮合生成物若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトー ル無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチ レンソルビタンモノオレアートであってよい。該水性懸濁剤にはまた、１種若し くは２種以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはｎ−プ ロピル、１種若しくは２種以上の着色剤、１種若しくは２種以上の矯味・矯臭剤 又はスクロース若しくはサッカリンのような１種若しくは２種以上の甘味剤が含 有されていてよい。油性懸濁剤は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油 、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナツ油中に又は液体パラフィンのような鉱物 油中に懸濁させることによって配合することができる。油性懸濁剤に は、濃化剤、例えば、ミツロウ、硬質パラフィン又はセチルアルコールが含有さ れていてよい。口に合った経口製剤を与えるために、上記のもののような甘味剤 及び矯味・矯臭剤を添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸 のような酸化防止剤を添加することによって保存することができる。水を添加す ることによって水性懸濁剤を製造するために適した分散性散剤及び顆粒剤は、分 散又は湿潤剤、懸濁剤及び１種又は２種以上の保存剤と混合して活性成分を提供 する。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上記したものによって例示され る。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、矯味・矯臭剤及び着色剤が存在してもよい 。本発明の薬物組成物は、水中油滴型乳剤の形態であってもよい。油相は植物油 、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油又は鉱物油、例えば、液体パラフィ ン又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、天然に生じるゴム、例え ば、アラビアゴム若しくはトラガカントゴム、天然に生じるホスファチド、例え ば、ダイズレシチン及び脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル 又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート及び該部分エステルとエ チレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソ ルビタンモノオレアートであってよい。乳剤にはまた、甘味剤及び矯味・矯臭剤 が含有されていてよい。シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリ セリン、ソルビトール又はスクロースと共に配合することができる。このような 配合物にはまた、粘滑薬、保存剤、矯味・矯臭剤及び着色剤が含有されていてよ い。 Ｂ）非経口で、皮下的に又は静脈内に又は筋肉内に又は胸骨内に又は注射法によ り、滅菌注射性水性又は油性懸濁剤の形態で。この懸濁剤は、上記した湿潤剤及 び懸濁剤の適当な分散物を使用して、公知の方法に従って配合することができる 。滅菌注射性製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅 菌注射性溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってよ い。中でも、使用することができる許容されるビヒクル及び溶媒は水、リンゲル 液及び生理食塩液である。更に、滅菌固定油が、溶媒又は懸濁媒体として一般的 に使用されている。この目的のために、合成モノー又はジグリセリドを含む何れ かの穏和な固定油を使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸が 、注射剤の製剤で用途を見出す。 Ｃ）吸入による、エアゾル剤又はネブライザー用の溶液の形態で。 Ｄ）直腸から、薬物を、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ で直腸内で溶融して薬物を放出する、適当な非刺激性賦形剤と混合することによ って製造される坐剤の形態で。このような物質は、カカオバター及びポリエチレ ングリコールである。 Ｅ）局所的に、クリーム剤、軟膏、ジェリー剤、水剤又は懸濁剤の形態で。 毎日の用量は、特定の化合物の活性、治療される被検者の年令、体重及び状態 、疾患の種類及び酷度並びに投与の頻度及び経路により、体重１ｋｇ当たり約０ ．１〜約５０ｍｇの範囲内である。好ましくは、ヒトについての毎日の用量レベ ルは、１０ｍｇ〜２ｇの範囲内である。１回剤形を作るために担体物質と組み合 わせることができる活性成分の量は、治療されるホスト及び特別の投与の様式に 依存して変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与のために意図される配合 物には、全組成物の約５〜約９５パーセントで変化してよい適当で便利な量の担 体物質と共に配合された５ｍｇ〜２ｇの活性試薬が含有されてい てよい。単位剤形には一般的に、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分が含有され ているであろう。 式（Ｉ）の化合物を含有する薬物組成物は、活性ＭＭＰとその天然の阻害剤、 即ちメタロプロテイナーゼの組織阻害剤（以下、ＴＩＭＰ）との不均衡によって 特徴付けられる疾患状態の治療用の薬物に使用することができる。局部ＴＩＭＰ レベルが不十分であるか又はＭＭＰがその分泌非活性チモーゲン（プロ−ＭＭＰ ）から過発現又は過活性化されるとき、細胞外マトリックスの分解が生じる。こ の分解は、例えば、慢性関節リウマチ（Ｌ．Ａ．Ｗａｌａｋｏｖｉｔｓら、Ａｒ ｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、第３５巻、第３５〜４２頁、１９９２年）及び 変形性関節症（Ｄ．Ｄ．Ｄｅａｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、第８４巻 、第６７８〜６８５頁、１９８９年）に於ける軟骨基質について並びに骨粗鬆症 （Ｐ．Ａ．Ｈｉｌｌら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、第３０８巻、第１６７〜１７５ 頁、１９９５年）に於ける骨基質分解について観察されるように、遅く且つ進行 的であってよい。うっ血性心不全のような他の状態に於いて、心臓の細胞外マト リックスの迅速な分解が生じる（Ｐ．Ｗ．Ａｒｍｓｔｒｏｎｇら、Ｃａｎａｄｉ ａｎ Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｌ．、第１０巻、第２１４〜２２０頁、１９９４年）。ガン細胞は 、細胞外マトリックスの迅速な再構築を行うために、それ自身により又は周りの 組織により発現されるＭＭＰを使用する。ＭＭＰが、腫瘍の成長及び展開の少な くとも３個の面に関与するという考慮すべき証拠が存在している（例えば、Ａ． Ｈ．Ｄａｖｉｄｓｏｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、第２５ ８〜２６１頁、１９９７年及びその参考文献を参照）。腫瘍転移の過程に於いて 、細胞外マトリックスを破壊して、一次腫瘍ガン細胞が、それらが異なった器官 に輸送される隣接する血管に浸潤し、そして二次腫瘍を確立することができるよ うにするために、ＭＭＰが使用される。これらの二次部位に於ける浸潤成長も、 組織を破壊することを助けるために、ＭＭＰを必要とする。更に、ＭＭＰ活性は 、腫瘍が一定サイズ以上に成長するために必要である新しい血管の浸潤内方成長 （脈管形成）に寄与する。医学に於いてＭＭＰ阻害剤を使用するための合理的根 拠は、最近の文献に十分に記載されている。例えば、アシュレイ・パブリケーシ ョンズ社（Ａｓｈｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．）、１９９７年 刊、「改良された薬物についての展望（Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）」、第１０章（第２０５〜２ ３０頁）、出現した薬物（Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ）中の、Ｄ．Ｅ．Ｌｅ ｖｙ及びＡ．Ｍ．Ｅｚｒｉｎ、「マトリックスメタロプロテイナーゼ・インヒビ ター薬物（Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔaｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉ ｔｏｒ Ｄｒｕｇｓ）」を参照。この合理的根拠及び既に他のＭＭＰインヒビタ ーで確立された概念に従って、本発明の化合物は、特に、下記の治療のために使 用することができる。 −炎症性及び自己免疫性疾患、特に、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆 症、歯周疾患及び多発硬化症； −ガン、乳ガン、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、脳腫瘍、前立腺ガン、結腸直 腸腫瘍及びカポジ肉腫に特に関係する、腫瘍成長及び転移の両方を含む； −他の脈管形成障害、特に、糖尿病性網膜症及び斑疾患； −心臓血管疾患、特に、うっ血性心不全及び血管再発狭窄症； −創傷癒合、例えば眼炎症、角膜又は組織潰瘍化、軟組織及び骨組織疾患を含む ； −ＭＭＰ又はＴＮＦ−αの放出が関係する他の障害、特に、乾癬、ショック症候 群及び移植拒絶。 本発明にはまた、上記の疾患の全ての治療のために、他の従来の治療に対する 添加剤として、例えば、慢性関節リウマチ及び多発硬化症の治療のための抗炎症 薬又は免疫抑制剤と共に及び腫瘍疾患の治療のための細胞毒性剤又は細胞増殖抑 制剤と共に、式（Ｉ）の化合物を使用することが含まれる。 実施例１ （３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブ チル）スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物Ｉ−２４ ） −工程（ａ）：乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ リル−４Ｓ−カルボキシアゼチジノン（６．２ｇ）の溶液を、０〜５℃で、同じ 溶媒中のＬＤＡ（２８．４ｍＬ）の２Ｍ溶液で滴下により処理して、このジーア ニオンの橙色溶液を得た。１５分後に、ＴＨＦ中のヨウ化イソブチル（６．８ｍ Ｌ）の溶液を、０℃で撹拌下に添加し、得られた緑色溶液を、同じ温度で一晩放 置した。１Ｍ ＫＨＳＯ₄水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、続いてＥｔＯＡ Ｃｃで抽出して、橙色シロップ（７ｇ）として粗製１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ ルシリル−４Ｓ−カルボキシ−３Ｒ−イソブチルアゼチジノン を得た。 上記の物質を、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、この順で、トリエチル アミン（５．８５ｍＬ）及び臭化ベンジル（４．８ｍＬ）で滴下により処理した 。室温で４時間後に、この混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機相 を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した後、乾燥させ、蒸発させて、橙色油として、 粗製４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル− ３Ｒ−イソブチルアゼチジノンを得、これをＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、 テトラブチルアンモニウムフルオリド（２．６ｇ）及び酢酸（１．７ｍＬ）の存 在下で一晩放置した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とＥｔＯＡｃとの間 に分配させ、有機相を乾燥させ、蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロ マトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、白色針状物として４Ｓ− ベンジルオキシカルボニル−３Ｒ−イソブチルアゼチジノン（４．７ｇ）を得た 。 −工程（ｂ）：ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の上記の工程（ａ）からの４Ｓ−ベンジ ルオキシカルボニル−３Ｒ−イソブチルアゼチジノン（１ｇ）の溶液を、ＤＭＡ Ｐ（４−ジメチルアミノピリジン；４６ｍｇ）及ひＢＯＣ₂Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ− ブチルジカルボネート；１．６７ｇ）により、４０℃で３０分間次いで室温で一 晩処理した。真空下で溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、１Ｍ ＫＨＳＯ₄水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃及び食塩水で順次洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾 燥し、蒸発させると、黄色油として粗製４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−１− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３Ｒ−イソブチルアゼチジノン（０．８３ｇ） が残った。 −工程（ｃ）：上記の工程（ｂ）からの４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−１− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３Ｒ−イソブチルアゼチジノン（１４５ｍｇ） を、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、Ｌ−フェニルアラニン −Ｎ−メチルアミド（ｐ−トルエンスルホン酸塩；２８０ｍｇ）、Ｎ−メチルモ ルホリン（０．１ｍＬ）及びアジ化ナトリウム（２５ ｍｇ）を順次添加した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空下で部分的に除去し 、ＥｔＯＡｃに入れた残渣を、水及び食塩水で順次洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥 し、蒸発させ、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィー処理して、白色粉末（ １５０ｍｇ）として（４−ベンジルオキシ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチル アミドを得た。 −工程（ｄ）：１：１のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、（４−ベンジルオ キシ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシ ニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（１４６ｍｇ）及び１０％Ｐｄ ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気に３時間露出した。触媒を濾過（セラ イトフィルター補助）により除去し、追加のエタノールで洗浄し、溶媒を真空下 で除去して、白色固体として標題化合物（１００ｍｇ）を残した。 実施例２ （３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ− イソブチル）スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物Ｉ −２５） −工程（ａ）：実施例１に記載したようにして製造した（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（３００ｍｇ）を、乾燥ＭｅＣＮ（３０ｍ Ｌ）中に懸濁させ、窒素下で、０−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１７ ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．１６ｍＬ）で処理した。１０分後に、得 られた透明溶液に、ＴＢＴＵ（Ｏ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ， Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；２５８ｍｇ ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロ メタンと水との間に分配させた。有機相を水で数回洗浄し、乾燥し、蒸発させて 、白色固体を残し、これをジイソプロピルエーテルと共に粉砕した後集め、これ は（４−ベンジルオキシアミノ−３Ｓ−ｔｅｒ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ −２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｌ−フェニルアラ ニン−Ｎ−メチルアミド（３２０ｍｇ）からなっていた。 −工程（ｂ）：上記の工程（ａ）からの物質（８５ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中 に溶解し、水素雰囲気下で３０分間、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）の存在下で処 理した。触媒を濾過（セライトフィルター補助）により除去し、溶媒の大部分を 真空下で除去し、残渣をエチルエーテルと共に粉砕して、白色粉末（５６ｍｇ） として標題化合物を得た。 実施例３ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｌ−フェニ ルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物Ｉ−１） 実施例１に記載したようにして製造した、（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｌ−フェニルア ラニン−Ｎ−メチルアミド（２０ｍｇ）を、９５％トリフルオロ酢酸水溶液（２ ｍＬ）中 に溶解し、この溶液を０℃で一晩放置した。トルエンを添加し、真空下で蒸発さ せ、この工程を数回繰り返した。残渣をエチルエーテル中で粉砕して、薄黄色粉 末として、標題化合物トリフルオロ酢酸塩を捕集した。 実施例４ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物Ｉ−２） 実施例２に記載したようにして得た、（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｌ−フェニル アラニン−Ｎ−メチルアミド（３０ｍｇ）を、９５％トリフルオロ酢酸水溶液（ ３ｍＬ）中に注ぎ、４℃で２時間撹拌した。濾過（セライトフィルター補助）し 、新しいＴＦＡで洗浄した後、溶液をトルエンの助けで繰り返し真空下で蒸発さ せて、粉末として標題生成物トリフルオロ酢酸塩を得た。 実施例５ （４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−ｐ−トルエンスルホニルアミノ） スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物Ｉ−４３） −工程（ａ）：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、実施例１、工程（ａ）に記載 したようにして得た４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−３Ｒ−イソブチルアゼチ ジノン（４００ｍｇ）の溶液を、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン；２５ ｍｇ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（２１９ｍｇ）により、室温で一晩 窒素雰囲気下で処理した。 飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液でクエンチした後、有機層を集め、１Ｍ ＮＨ₄Ｃｌ水 溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。蒸発させ、シリカ上でのフラッ シュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により分別して、未反応 の出発物質の一部（５０ｍｇ）を得、次いで油として純粋の４Ｓ−ベ ンジルオキシカルボニル−３Ｒ−イソブチル−１−（ｐ−トルエンスルホニル） アゼチジノン（１００ｍｇ）を得た。 −工程（ｂ）：上記の工程（ａ）からの４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−３Ｒ −イソブチル−１−（ｐ−トルエンスルホニル）アゼチジノン（２９０ｍｇ）を 、乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、Ｌ−フェニルアラニン −Ｎ−メチルアミド（ｐ−トルエンスルホン酸塩；４８６ｍｇ）、Ｎ−メチルモ ルホリン（０．１７ｍＬ）及びアジ化ナトリウム（３０ｍｇ）を順次添加した。 室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空下で部分的に除去し、ＥｔＯＡｃに入れた残 渣を、飽和ＮａＨＳＯ₄水溶液及び食塩水で順次洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し 、蒸発させ、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィー処理し、エチルエーテル 中で粉砕して、白色粉末（２００ｍｇ）として（４−ベンジルオキシ−２Ｒ−イ ソブチル−３Ｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ）スクシニル−Ｌ−フェニ ルアラニン−Ｎ−メチルアミドを得た。 −工程（ｃ）：上記の工程（ｂ）からの、（４−ベンジルオキシ−２Ｒ−イソブ チル−３Ｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ）スクジニル−Ｌ−フェニルア ラニン−Ｎ−メチルアミド（１４０ｍｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（ ２ｍＬ）の混合物中に溶解させた。得られた溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍ ｇ）で処理し、水素雰囲気に５時間露出した。触媒を濾過（セライトフィルター 補助）により除去し、追加のＴＨＦで洗浄し、溶媒を真空下で除去して、白色固 体として標題化合物（１１０ｍｇ）を残した。 実施例６ （４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（ｐ−トルエンスルホニル ）アミノ）スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物Ｉ− ４４） −工程（ａ）：実施例５に記載したようにして製造した（４−ヒドロキシ−２Ｒ −イソブチル−３Ｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ）スクシニル−Ｌ−フ ェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（１７０ｍｇ）を、乾燥ＭｅＣＮ（１５ｍＬ ）中に懸濁させ、窒素下で、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（６４．７ ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．１ｍＬ）で処理した。１０分後に、得ら れた透明溶液に、ＴＢＴＵ（Ｏ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；１３１ｍｇ） を添加し、混合物を５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメ タンと水との間に分配させた。有機相を、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液、水及び食塩水で順 次洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗製（４−ベンジルオキシアミノ−２ Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ）スクシニル−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドを残した。 −工程（ｂ）：上記の工程（ａ）からの物質をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、 水素雰囲気下で５時間、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の存在下で処理した。触 媒を濾過（セライトフィルター補助）により除去し、溶媒を真空下で除去し、残 渣をエチ ルエーテルとジクロロメタンとの混合物と共に粉砕して、白色粉末（５０ｍｇ） として標題化合物を得た。 実施例７ （４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−モルホリノカルボニル）ア ミノ）スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物Ｉ−６０ ） −工程（ａ）：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、実施例１、工程（ａ）に記載 したようにして得た４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−３Ｒ−イソブチルアゼチ ジノン（２００ｍｇ）の溶液を、トリエチルアミン（０．４４ｍＬ）、ＤＭＡＰ （４−ジメチルアミノピリジン；１０ｍｇ）及び４−モルホリノカルボニルクロ リド（０．２６ｍＬ）により、室温で一晩窒素雰囲気下で処理した。 飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液でクエンチした後、有機層を集め、１Ｍ ＫＨＳＯ₄水 溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。蒸発させ、シリカ上でのフラッ シュクロマトグラフィー （ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により分別して、ろう状固体として４Ｓ−ベンジ ルオキシカルボニル−３Ｒ−イソブチル−１−（４−モルホリノカルボニル）ア ゼチジノン（１７０ｍｇ）を得た。 −工程（ｂ）：上記の工程（ａ）からの４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−３Ｒ −イソブチル−１−（４−モルホリノカルボニル）アゼチジノン（１７０ｍｇ） を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、Ｌ−フェニルアラニ ン−Ｎ−メチルアミド（ｐ−トルエンスルホン酸塩；３１７ｍｇ）、Ｎ−メチル モルホリン（０．１１ｍＬ）及びアジ化ナトリウム（２０ｍｇ）を、窒素雰囲気 下で順次添加した。室温で６時間及び冷蔵庫内で一晩放置した後、溶媒を真空下 で部分的に除去し、ＥｔＯＡｃに入れた残渣を、水及び食塩水で順次洗浄した。 Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発させて、黄色を帯びた泡状物（２０７ｍｇ）として粗 製（４−ベンジルオキシ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−モルホリノカルボニ ル）アミノ）スクシニル−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドを得た。 −工程（ｃ）：上記の工程（ｂ）からの、（４−ベンジルオキシ−２Ｒ−イソブ チル−３Ｓ−（４−モルホリノカルボニル）アミノ）スクシニル−Ｌ−フェニル アラニン−Ｎ−メチルアミド（２００ｍｇ）を、エタノール（１０ｍＬ）中に溶 解させた。得られた溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）で処理し、水素雰囲 気に６時間露出した。触媒を濾過（セライトフィルター補助）により除去し、追 加のＥｔＯＨで洗浄し、溶媒を真空下で除去して、白色固体として標題化合物（ １７０ｍｇ）を残した。 実施例８ （４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−モルホリノカルボニ ル）アミノ）スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物Ｉ −６１） −工程（ａ）：実施例７に記載したようにして製造した（４− ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−モルホリノカルボニル）アミノ） スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（１２０ｍｇ）を、乾燥 ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に懸濁させ、窒素下で、Ｏ−ベンジルヒトロキシルアミ ン塩酸塩（４１ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０６ｍＬ）で処理した。 １０分後に、得られた透明溶液に、ＴＢＴＵ（Ｏ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール− １−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレー ト；１００ｍｇ）を添加し、混合物を５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、 残渣をジクロロメタンと水との間に分配させた。有機相を、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液、 水及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、白色固体として粗製 （４−ベンジルオキシアミノ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−モルホリノカル ボニル）アミノ）スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（１３ ０ｍｇ）を残した。 −工程（ｂ）：上記の工程（ａ）からの物質をエタノール（１５ｍＬ）及びＴＨ Ｆ（５ｍＬ）中に溶解し、水素雰囲気下で３時間、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ ）の存在下で処理した。触媒を濾過（セライトフィルター補助）により除去し、 溶媒を真空下で除去し、残渣をエチルエーテルと共に粉砕して、ピンク色 固体（９２ｍｇ）として粗製標題化合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフ ィー（９：１のジクロロメタン−メタノール）により更に精製した。 実施例９ （３Ｓ−ベンズアミド−４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物Ｉ−７１） −工程（ａ）：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、実施例１、工程（ａ）に記載 したようにして得た４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−３Ｒ−イソブチルアゼチ ジノン（３００ｍｇ）の溶液を、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）及び塩化ベン ゾイル（０．４ｍＬ）により、０℃で及び室温で一晩窒素雰囲気下で処理した。 反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ₃水溶液で数回、次いで１ Ｍ ＫＨＳＯ₄及び食塩水で洗浄した。Ｎａ₂ ＳＯ₄での乾燥、蒸発及びシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘ キサン／ＥｔＯＡｃ）により分別の後に、粉末として１−ベンゾイル−４Ｓ−ベ ンジルオキシカルボニル−３Ｒ−イソブチルアゼチジノン（２３５ｍｇ）を得た 。 −工程（ｂ）：上記の工程（ａ）からの１−ベンゾイル−４Ｓ−ベンジルオキシ カルボニル−３Ｒ−イソブチルアゼチジノン（２３５ｍｇ）を、乾燥ＤＭＦ（１ ０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミ ド（ｐ−トルエンスルホン酸塩；４５０ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１ ６ｍＬ）及びアジ化ナトリウム（２０ｍｇ）を窒素雰囲気下で順次添加した。室 温で６時間後に、溶媒を真空下で部分的に除去し、ＥｔＯＡＣに入れた残渣を、 １Ｎ ＮＨ₄Ｃｌ水溶液及び食塩水で順次洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒 を蒸発させた後、残渣をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ サン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色粉末（３３０ｍｇ）として（３Ｓ−ベ ンズアミド−４−ベンジ ルオキシ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチル アミドを得た。 −工程（ｃ）：上記の工程（ｂ）からの、（３Ｓ−ベンズアミド−４−ベンジル オキシ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルア ミド（３３０ｍｇ）を、１：１のエタノール−ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ た。得られた溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気に４ 時間露出した。触媒を濾過（セライトフィルター補助）により除去し、追加のＥ ｔＯＨで洗浄し、溶媒を真空下で除去して、白色固体として標題化合物（２５０ ｍｇ）を残した。 実施例１０ （３Ｓ−ベンズアミド−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル −Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物Ｉ−７２） 実施例２、工程（ａ）及び（ｂ）に記載したものと同じ方法により、（３Ｓ− ベンズアミド−４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｌ−フェニル アラニン−Ｎ−メチルアミド（実施例９に記載したようにして製造した）から出 発して、標題化合物を得た。 実施例１１ （３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ− フェニルプロピル）スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−２−（４−モルホ リノ）エチルアミド（化合物ＩＩＩ−８６） −工程（ａ）：乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ ル−４Ｓ−カルボキシアゼチジノン（０．７ｇ）の溶液を、０〜５℃で同じ溶媒 中のＬＤＡ（３．２ｍＬ）の２Ｍ溶液で滴下により処理して、このジ−アニオン の橙色溶液を得た。１０分後に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の臭化シンナミル（１．４ ｇ）の溶液を、０℃で撹拌下に添加し、得られた溶液を、同じ温度で一晩放置し た。１Ｍ ＫＨＳＯ₄水溶液（３００ ｍＬ）でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで抽出して、シロップとして粗製１−ｔ ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４Ｓ−カルボキシ−３Ｒ−シンナミルアゼチジ ノンを得た。 上記の物質を、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、この順で、トリエチルア ミン（０．５ｍＬ）及び臭化ベンジル（０．４６ｍＬ）で滴下により処理した。 室温で４時間後に、この混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機相を 、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した後、乾燥させ、蒸発させて、粗製４Ｓ−ベンジ ルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３Ｒ−シンナミル アゼチジノンを得、これをＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、テトラブチルアンモ ニウムフルオリド三水和物（１．１．６ｇ）及び酢酸（０．８４ｍＬ）の存在下 で３時間放置した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とＥｔＯＡｃとの間に 分配させ、有機相を集め、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させた 。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ）により、白色粉末として４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−３Ｒ−シンナミル アゼチジノン（０．４５ｇ）を得た。 −工程（ｂ）：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の上記の工程（ａ）からの４Ｓ−ベンジ ルオキシカルボニル−３Ｒ−シンナミルアゼチジノン（０．４４ｇ）の溶液を、 ＤＭＡＰ（０．２ｇ）及びＢＯＣ₂Ｏ（０．７５ｇ）により、４０℃で１時間処 理した。ＢＯＣ₂Ｏの第二の部分（０．３５ｇ）を添加し、４０℃で更に１０分 後に、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＫＨＳＯ₄水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃ 及び食塩水で順次洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発させると、シロップとし て粗製４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル− ３Ｒ−シンナミルアゼチジノン（０．７ｇ）が残った。 −工程（ｃ）：上記の工程（ｂ）からの粗製４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル− １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３Ｒ−シンナミルアゼチジノン（０．２８ ｇ）を、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、Ｌ−フェニルアラ ニン−Ｎ−２−（４−モルホリノ）エチルアミド（４２５ｍｇ）、Ｎ−メチルモ ルホリン（０．１９ｍＬ）及びアジ化ナトリウム（３５ ｍｇ）を順次添加した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空下で部分的に除去し 、ＥｔｏＡｃに入れた残渣を、水及び食塩水で順次洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥 し、蒸発させ、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィー処理して、（４−ベン ジルオキシ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−シンナミル） スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−２−（４−モルホリノ）エチルアミド （３００ｍｇ）を得た。−工程（ｄ）：１：１のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の、（４−ベンジルオ キシ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−シンナミル）スクシ ニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−２−（４−モルホリノ）エチルアミド（３０ ０ｍｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気に３時間露 出した。触媒を濾過（セライトフィルター補助）により除去し、追加のエタノー ルで洗浄し、溶媒を真空下で除去して、白色固体として粗製（３Ｓ−ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−フェニルプロピル）スクシ ニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−２−（４−モルホリノ）エチルアミドを残し た。 −工程（ｅ）：上記の工程（ｄ）からの粗製物質を、実施例２、工程（ａ）に記 載したものと同じ方法で、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩、Ｎ−メチル モルホリン及びＴＢＴＵで処理した。処理及びクロマトグラフィーにより、（４ −ベンジルオキシアミノ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ− フェニルプロピル）スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−２−（４−モルホ リノ）エチルアミド（２２０ｍｇ）を得た。 −工程（ｆ）：上記の工程（ｅ）からの物質（１４５ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ） 中に溶解し、水素雰囲気下で３０分間、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）の存在下で 処理した。触媒を濾過（セライトフィルター補助）により除去し、溶媒の大部分 を真空下で除去し、残渣をエチルエーテルと共に粉砕して、白色粉末（９０ｍｇ ）として標題化合物を得た。 実施例１２ （３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ− イソブチル）スクシニル−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンメチルエステル（ 化合物ＩＶ−６４） −工程（ａ）：実施例１、工程（ｂ）に記載したようにして得た４Ｓ−ベンジル オキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３Ｒ−イソブチルアゼ チジノン（２００ｍｇ）を、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に 、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンメチルエステル（１６０ｍｇ）、Ｎ−メチ ルモルホリン（０．０５ｍＬ）及びアジ化ナトリウム（２５ｍｇ）を順次添加し た。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空下で部分的に除去し、ＥｔＯＡｃに入れ た残渣を、水及び食塩水で順次洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発させ、シリ カ上でフラッシュクロマトグラフィー処理して、白色粉末（２６０ｍｇ）として （４−ベンジルオキシ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−イ ソブチル）スクシニル−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンメチルエステルを得 た。 −工程（ｂ）：１：２のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、（４−ベンジルオ キシ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシ ニル−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンメチルエステル（２６０ｍｇ）及び１ ０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気に５時間露出した。触媒を 濾過（セライトフィルター補助）により除去し、追加のエタノールで洗浄し、溶 媒を真空下で除去して、黄色を帯びたろう状固体として、（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−（ Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンメチルエステル（２１０ｍｇ）を得た。 −工程（ｃ）：上記の工程（ｂ）からの物質（１９５ｍｇ）を、乾燥ＭｅＣＮ（ ５ｍＬ）中に懸濁させ、窒素下で、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（９ ０ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．１３ｍＬ）で処理した。１０分後に、 ＴＢＴＵ （１８０ｍｇ）を添加し、混合物を６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残 渣をジクロロメタンと０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液との間に分配させた。有機相を食 塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、残渣を残し、これをシリカゲルクロマトグ ラフィーにより精製し、それによって、白色固体として（４−ベンジルオキシア ミノ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシ ニル−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンメチルエステル（１７０ｍｇ）を得た 。 −工程（ｄ）：上記の工程（ｃ）からの物質（１７０ｍｇ）をエタノール（５ｍ Ｌ）中に溶解し、水素雰囲気下で２時間、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の存在 下で処理した。触媒を濾過（セライトフィルター補助）により除去し、追加のエ タノールで洗浄し、一緒にした溶液を乾固するまで蒸発させ、それによって白色 粉末（９０ｍｇ）として標題生成物を得た。 実施例１３ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−（Ｓ ）−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンメチルエステル（化合物ＩＶ−６５） 実施例１２に記載したようにして製造した（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−（Ｓ）− グリシンメチルエステル（４０ｍｇ）を、９５％トリフルオロ酢酸水溶液（３ｍ Ｌ）中に溶解させた。２０分後に、この混合物を蒸発させた。トルエンを添加し 、２回蒸発させた。残渣をエチルエーテル中で粉砕して、薄ピンク色粉末（４０ ｍｇ）として、標題化合物トリフルオロ酢酸塩を回集した。注：化合物は、ＤＭＳＯ溶液中で２種の回転異性体；示されるマイナー及びメジ ャー信号の混合物として存在する。 下記の実施例に於いて、他の化合物を同様にして製造した。 実施例１４ （３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−フェニ ルプロピル）スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド 白色粉末。 実施例１５ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−フェニルプロピル）スクシニル−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド トリフルオロ酢酸塩として得た。白色粉末。 実施例１６ （３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ− フェニルプロピル）スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化 合物ＩＩＩ−８７） 白色粉末。 実施例１７ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−フェニルプロピル）スクシニル −Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物ＩＩＩ−８８） トリフルオロ酢酸塩として得た。白色粉末。 実施例１８ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミド（化合物Ｉ−２１） トリフルオロ酢酸塩として得た。白色粉末。 注：化合物は、ＤＭＳＯ溶液中で２種の回転異性体；示されるマイナー及びメジ ャー信号の混合物（約５：１）として存在する。 実施例１９ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド，環式アセトンジアミナール（ｄｉａｍｉ ｎａｌ） 実施例１８の化合物から、生アセトンと共に撹拌し、真空下で乾固するまで蒸 発させることによって得た（トリフルオロ酢酸塩）。白色粉末。 実施例２０ （３Ｓ−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニ ル−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン−Ｎ−メチルアミド（化合物ＩＩ−１２ ２） 遊離塩基として得た。白色粉末。 実施例２１ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−（Ｓ ）−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン−Ｎ−（４−ピリジル）アミド（化合物ＩＶ−２ ） 二重トリフルオロ酢酸塩として得た。白色粉末。注：化合物は、ＤＭＳＯ溶液中で２種の回転異性体；示されるマイナー及びメジ ャー信号の混合物（約４：１）として存在する。 実施例２２ （３Ｓ−アミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシアミノ）スクシ ニル−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフ ェニル）アミド（化合物ＩＶ−４１） トリフルオロ酢酸塩として得た。白色粉末。 注：化合物は、ＤＭＳＯ溶液中で２種の回転異性体；示されるマイナー及びメジ ャー信号の混合物（約４：１）として存在する。 実施例２３ １０（Ｓ）−［（３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル）ス クシニル］アミノ−１，８−ジアザトリシクロ−［１０，６，１，０^13,18]−ノ ナデカ−１２（１９），１３（１８），１４，１６−テトラエン−９−オン（化 合物ＩＩ−１０２） トリフルオロ酢酸塩として得た。白色粉末。 注：化合物は、ＤＭＳＯ溶液中で２種の回転異性体；示されるマイナー及びメジ ャー信号の混合物（約８４：１６）として存在する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 259/06 Ｃ０７Ｃ 259/06 271/22 271/22 311/19 311/19 Ｃ０７Ｄ 213/38 Ｃ０７Ｄ 213/38 213/75 213/75 277/44 277/44 295/12 295/12 Ｚ 295/18 295/18 Ｚ 295/22 295/22 Ｚ 487/04 １５７ 487/04 １５７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ビツソリーノ，ピエールイギ イタリー国、イ―27020・スド・ジオルジ オ・ロメリーナ、ビア・ローマ、36／２ (72)発明者 パツラデイーノ，マツシミリアーノ イタリー国、イ―20025・レニヤノ、ビ ア・チロ・メノツテイ、150 (72)発明者 ペローネ，エツトーレ イタリー国、イ―20100・バツフアロー ラ・テイチーノ ビア・アルド・モロ、44

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、 Ｗは、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＮＨＯＨ基であり、 Ｒは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル又はベンジルであり、 Ｒ₁は、水素；又は 低級アルキル、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル 、ｔｅｒｔ−ブチル；アリール、特に、フェニル及びナフチル；並びにアリール ー（低級アルキル）、特に、ベンジル；これらの基は、置換されていないか又は メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ 、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アセチ ル、アセトアミド、カルボキシ、カル ボキシメチルから選択された、同一か若しくは異なった１個若しくは２個以上の 置換基によって置換されている；又は 基−（ＣＨ₂）_m−ヘテロシクリル又は−（ＣＨ₂）_m−シクロプロピル（式中、 ｍはゼロ又は１〜３の整数であり、ヘテロシクリルは、単独又はベンゼン若しく はナフタレン環と縮合した、少なくとも１個の窒素原子を含有する、３〜６員の へテロシクリル環、更に好ましくは、スクシンイミド、フタルイミド、サッカリ ン、ヒダントイン、インドリル、オキシインドリル、２−オキソ−イソインドリ ニル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピロリジノ、２−オキソピロリジ ノ、ピペラジノを表わし、そしてこのようなヘテロシクリル基は、置換されてい ないか又はブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、 ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及ひニトロから選択され た１個又は２個以上の置換基によって置換されている）；又は 基−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ又は基−（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ^I（式中、ｎは１、２又 は３であってよく、ｍは０、１、２又は３であってよく、Ｒ^Iは、置換されてい ないか又はメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、 ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アセチル 、アセトアミド、カルボキシ、カルボキシメチルから選択された、１〜３個の置 換基によって置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチ ル、teｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、アリル、スチリル、１−ナフチル、 ２−ナフチルである）；又は −（ＣＨ₂）_mＳＯ₂Ｒ^I、−（ＣＨ₂）_mＳＯ₂ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_mＳＯ₂Ｎ（Ｍ ｅ）₂、−（ＣＨ₂）_mＳＯ₂ＮＨＲ^Iから選択きれた基（式中、ｍ、Ｒ^I及びこのよ うなＲ^I基の可能な置換基は上記に定義された通りである）若しくは基−（ＣＨ₂ ）_m、ＳＯ₂−（４−モルホリノ）、−（ＣＨ₂）_mＳＯ₂−（１−ピペラジノ）、 −（ＣＨ₂）_mＳＯ₂−（４−メチル−１−ピペラジノ）；又は 基−（ＣＨ₂）_nＳＯ₃Ｈ（式中、ｎは上記に定義された通りである）； 置換されていないか又はブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、メ チル、エチル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びニト ロから選択された１個又は２個以上の置換基によって置換された、アシル、特に アセチル 又はベンゾイル又はフェナセチル；又は 基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^II−Ｃ（Ｏ）Ｒ^III（式中、−Ｒ^II−は、化学結合、−ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂（ＣＨ₂）_mＣＨ₂−（式中、ｍは上記に定義された通りである）、− ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−、フェニレン（即ち、−Ｃ₆Ｈ₄−）、−Ｃ Ｈ₂ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ₆Ｈ₄−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＣ−、−Ｃ Ｈ₂ＣＨ₂−ＣＣ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ₆Ｈ₄−、−ＣＨ₂−ＣＣ−Ｃ₆Ｈ₄ −、−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＣ−Ｃ₆Ｈ₄−から選択され、Ｒ^IIIは、メチル、エチル、 フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチル アミノ及びモルホリノから選択される）；又は基−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル（ 式中、ヘテロシクリルは上記に定義された通りであり、このようなヘテロシクリ ル基は、置換されていないか又はブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキ シ、メチル、エチル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及 びニトロから選択された１個又は２個以上の置換基によって置換されている）； 又は 基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^II−ヘテロシクリル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^II−アリール（式中 、Ｒ^II、ヘテロシクリル、アリール及びこ のようなヘテロシクリル又はアリールの可能な置換基は、上記に定義された通り である）； であり、又は Ｒ及びＲ₁は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ、ピ ロリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、スクシンイミド又はフタルイミ ドを表わし； Ｒ₂は、置換されていないか又はＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル基によって置換された 、Ｃ₃〜Ｃ₁₅直鎖又は分枝鎖アルキルであり；又は Ｒ₂は、置換されていないか又はＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル基によって置換された 、Ｃ₃〜Ｃ₁₅直鎖又は分枝鎖アルキルであり；又は Ｒ₂は、基−Ｒ^II−Ｈ（式中、Ｒ^IIは上記に定義された通りであり、置換されて いないか又はメチル、エチル、Ｃ₃〜Ｃ₄直鎖又は分枝鎖アルキル、フルオロ、ク ロロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、カ ルボキシメチルから選択された１〜３個の置換基によって置換されている）であ り；又は Ｒ₂は、基−Ｒ^II−Ｘ−Ｒ^IV（式中、Ｒ^IIは上記に定義され た通りであり、Ｒ^IVは、置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ₁〜Ｃ₄アル キル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシから選択された基によって置換された、Ｃ₁〜Ｃ₆アル キル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル又はフェニル（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニルであり、そしてＸは、直 接結合又は酸素原子、硫黄原子又はスルフィニル−Ｓ（Ｏ）−、スルホニル−Ｓ （Ｏ）₂若しくはカルバモイル基−ＣＯＮＨ−若しくは−ＮＨＣＯ−である）で あり； Ｒ₃は、存在する場合には、全ての官能基が保護されている、天然又は非天然の α−アミノ酸の特性化基であり、 Ｒ₄はＯ−アルキル（但し、アルキルは、Ｃ₁〜Ｃ₄直鎖又は分枝鎖アルキル基、 特にメチル、エチル及びｔ−ブチルである）であるか又はこれはＯ−フェニル及 びＣ₁〜Ｃ₄直鎖又は分枝鎖アルキル基、クロロ及びメトキシから選択された１〜 ３個の置換基によって置換されたその誘導体であり；又は Ｒ₄は、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘ テロシクリルであり；又は Ｒ₄は、フェニル又はヘテロシクリルによって置換された−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アル キル）であり；又は Ｒ₄は、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂から 選択された基によって置換された−ＮＨ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル）又は末端窒素原子 が、１個若しくは２個のメチル基によって置換されているその誘導体又は末端窒 素原子が、モルホリノ、ピロリジノ、ピペラジノ若しくはＮ−メチルピペラジノ 環の一部であるその誘導体であり；又は Ｒ₄は、アミノ、保護されたアミノ、モノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキルアミノ、グアニジノ、モルホリノ、ピペラジノ又はＮ−メチル ピペラジノによって置換された−ＮＨ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル）であり；又は Ｒ₃及びＲ₄は一緒になって、式−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−（式中、ｍは５〜１２であ り、任意に、−ＮＲ₅−基（式中、Ｒ₅は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルコキシカルボニル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル又はアリール（ Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボニルから選択される）によって遮断されるか又は基 −Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−によって遮断されるか又はそのＣ−３及び窒素原子を介して結合 されたインドール環によって遮断されている）の基であり；そして Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＡの上記の定義の全てに於いて、ア ルキル、アルケニル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及び特徴化基 は、置換されていないか又は１個又は２個以上の置換基によって置換されている ］ のコハク酸アミド誘導体である化合物並びにその塩、プロドラッグ、溶媒和物及 び水和物（但し、−ＮＲＲ₁が、−ＮＨ₂、保護されたアミノ又はアシルアミノで あり、Ｒ₃がｔｅｒｔ−ブチルであり、そしてＲ₄がアミノ又はアルキルアミノで あるとき、Ｒ₂はイソブチルとは異なる）。 ２．式（Ｉ’）： ［式中、 Ｗは、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＮＨＯＨ基であり、 Ｒは、水素、メチル、エチル又はベンジルであり、 Ｒ₁は、水素；又は 低級アルキル、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル 、ｔｅｒｔ−ブチル；アリール、特に、フェ ニル及びナフチル；並びにアリール−（低級アルキル）、特に、ベンジル；これ らの基は、置換されていないか又はメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ− ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロ キシ、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトアミド、カルボキシ、カルボキシ メチルから選択された、同一か若しくは異なった１個若しくは２個以上の置換基 によって置換されている；又は 基−（ＣＨ₂）_m−ヘテロシクリル又は−（ＣＨ₂）_m−シクロプロピル（式中、 ｍはゼロ又は１〜３の整数であり、ヘテロシクリルは、単独又はベンゼン若しく はナフタレン環と縮合した、少なくとも１個の窒素原子を含有する、３〜６員の ヘテロシクリル環、更に好ましくは、スクシンイミド、フタルイミド、サッカリ ン、ヒダントイン、インドリル、オキシインドリル、２−オキソ−イソインドリ ニル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピロリジノ、２−オキソピロリジ ノ、ピペラジノを表わし、そしてこのようなヘテロシクリル基は、置換されてい ないか又はブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、 ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びニトロから選択され た１個又は２個以上の置換 基によって置換されている）；又は 基−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ又は基−（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ^I（式中、ｎは１、２又 は３であってよく、ｍは０、１、２又は３であってよく、Ｒ^Iは、置換されてい ないか又はメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキ シ、アセチル、アセトアミド、カルボキシ、カルボキシメチルから選択された、 １〜３個の置換基によって置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ ル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、アリル、スチリル、 １−ナフチル、２−ナフチルである）；又は −（ＣＨ₂）_mＳＯ₂Ｒ^I、−（ＣＨ₂）_mＳＯ₂ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_mＳＯ₂Ｎ（Ｍ ｅ）₂、−（ＣＨ₂）_mＳＯ₂ＮＨＲ^Iから選択された基（式中、ｍ、Ｒ^I及びこのよ うなＲ^I基の可能な置換基は上記に定義された通りである）又は基−（ＣＨ₂）_m ＳＯ₂−（４−モルホリノ）、−（ＣＨ₂）_mＳＯ₂−（１−ピペラジノ）、−（Ｃ Ｈ₂）_mＳＯ₂−（４−メチル−１−ピペラジノ）；又は 基−（ＣＨ₂）_nＳＯ₃Ｈ（式中、ｎは上記に定義された通り である）； 置換されていないか又はブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、メ チル、エチル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びニト ロから選択された１個又は２個以上の置換基によって置換された、アシル、特に アセチル又はベンゾイル又はフェナセチル；又は 基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^II−Ｃ（Ｏ）Ｒ^III（式中、−Ｒ^II−は、化学結合、−ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂（ＣＨ₂）_mＣＨ₂−（式中、ｍは上記に定義された通りである）、− ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−、フェニレン（即ち、−Ｃ₆Ｈ₄−）、−Ｃ Ｈ₂ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ₆Ｈ₄−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＣ−、−Ｃ Ｈ₂ＣＨ₂−ＣＣ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ₆Ｈ₄−、−ＣＨ₂−ＣＣ−Ｃ₆Ｈ₄ −、−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＣ−Ｃ₆Ｈ₄−から選択され、Ｒ^IIIは、メチル、エチル、 フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチル アミノ及びモルホリノから選択される）；又は 基−Ｃ（Ｏ）−へテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは上記に定義された通 りであり、このようなヘテロシクリル基は、置換されていないか又はブロモ、ク ロロ、フルオロ、メトキシ、 エトキシ、メチル、エチル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、カルボ キシ及びニトロから選択された１個又は２個以上の置換基によって置換されてい る）；又は 基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^II−ヘテロシクリル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^II−アリール（式中 、Ｒ^II）ヘテロシクリル、アリール及びこのようなヘテロシクリル又はアリール の可能な置換基は、上記に定義された通りである）； であり、又は Ｒ及びＲ₁は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ、ピ ロリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、スクシンイミド又はフタルイミ ドを表わし； Ｒ₂は、置換されていないか又はＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル基によって置換された 、Ｃ₃〜Ｃ₁₅直鎖又は分枝鎖アルキルであり；又は Ｒ₂は、基−Ｒ^II−Ｈ（式中、Ｒ^IIは上記に定義された通りであり、置換されて いないか又はメチル、エチル、Ｃ₃〜Ｃ₄直鎖又は分枝鎖アルキル、フルオロ、ク ロロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、カ ルボキシメチルから選択された１〜３個の置換基によって置換さ れている）であり；又は Ｒ₂は、基−Ｒ^II−Ｘ−Ｒ^IV（式中、Ｒ^IIは上記に定義された通りであり、−Ｘ −は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯＮＨ−又は− ＮＨＣＯ−であり、Ｒ^IVは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、メチル、 エチル、プロピル、ブチル、フェニル又はベンジルであり、フェニル及びベンジ ル基のベンゼン環は、置換されていないか又はメチル、エチル、プロピル、ブチ ル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル 若しくはニトロから選択された１個又は２個以上の置換基によって置換されてい る）であり； Ｒ₃は、フェニルメチル、シクロヘキシルメチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチ ル、−Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｃ₆Ｈ₅、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＳＣＨ₃、 −Ｃ（ＣＨ₃）₂ＳＯＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₅）₂、− ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＭｅ、−ＣＨ（ＣＨ₃）Ｏ−イソプロピ ル、−ＣＨ（ＣＨ₃）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＰｈ、−ＣＨ（ ＣＨ₃）ＯＣＨ₂Ｐｈ、（４−メトキシ）フェニルメチル、（４−ヒドロキシ）フ ェニルメチル、 インドリルメチル、（Ｎ−メチル）インドリルメチル、１−ナフチルメチル、２ −ナフチルメチル、（４−カルボキシメトキシ）フェニルメチル、シクロヘキシ ル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、ピリジルメチル、チアゾリル メチル、チエニルメチル及びこれらの誘導体（但し、全てのフェニル、ピリジル 、チアゾリル及びチエニル基は、クロロ、フルオロ、メトキシ又はＣ₁〜Ｃ₃アル キルによって置換されている）であり； Ｒ₄はＯ−アルキル（但し、アルキルは、Ｃ₁〜Ｃ₄直鎖又は分枝鎖アルキル基、 特にメチル、エチル及ひｔ−ブチルである）であるか又はこれはＯ−フェニル及 びＣ₁〜Ｃ₄直鎖又は分枝鎖アルキル基、クロロ及びメトキシから選択された１〜 ３個の置換基によって置換されたその誘導体であり；又は Ｒ₄は、−ＮＨ₂又は−ＮＨ−アルキル（式中、アルキルは、メチル、エチル、プ ロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ ルから選択され、このような直鎖又は分枝鎖アルキル基は、置換されていないか 又はフェニル、ベンジル、２−ピリジル、３−ピリジル、１，３，４−チアジア ゾリル−２−イル、２−チアゾリル（これらの基は、 次いで置換されていないか又はメチル、エチル、メトキシ、アミノ、メチルアミ ノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 −ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨＣ₆Ｈ₅、−ＳＯ₂−モルホリノ、−ＳＯ₂ＣＨ₃、−Ｃ ＯＮＨ₂、−ＣＯ−モルホリノから選択された置換基によって置換されている） から選択された基によって置換されている）であり；又は Ｒ₄は、基−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｙ、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｙ、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ Ｈ₂ＣＨ₂Ｙ、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）Ｙ又は−ＮＨＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｙ（式 中、Ｙは、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピロリジノ、 ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル チオ、２−（ジメチルアミノ）エチルチオ、２−（モルホリノ）エチルチオ、Ｃ ｌ、Ｆ、Ｂｒ、フェノキシ又はフェニルチオ（但し、フェニル環はヒドロキシ又 はメトキシによって置換されていてよい）である）であり；又は Ｒ₄は、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−ＣＨ₂−アリール 、−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−アリール、−ＮＨ−ＣＨ₂−ヘテロアリール又は−ＮＨ −（ＣＨ₂）₂−ヘテロシ クリル（式中、アリール基は、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ フェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、４−トリル、１−インダニル、５−イ ンダニルから選択され、ヘテロシクリル基は、２−ベンゾイミダゾリル、２−ベ ンゾチアゾリル、１−ベンゾトリアゾリル、２，５−ジメチル−１−ピロリジニ ル、２，６−ジメチルピペリジニル、２−イミダゾリル、１−インドリル、５− インドリル、５−インダゾリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−メ トキシ−５−ピリジル、１−メチル−２−ベンゾイミダゾリル、４−メチル−７ −クマリニル、３−メチル−５−イソチアゾリル、５−メチル−３−イソキサゾ リル、ピラジニル、３−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ ル、２−ピリミジニル、３−キノリル、５−テトラゾリル、１−メチル−５−テ トラゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、２−チアゾリル、１，２ ，４−トリアジン−３−イル及び１，２，４−トリアゾール−３−イルから選択 される）であり；又は Ｒ₄は、−ＮＨ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル）（式中、アルキル基は、−ＣＯＮＨ₂、−Ｃ ＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＭｅ₂、−ＮＨＣＯ−（４−モルホ リノ）、−ＮＨＣＯ− （４−メチル−１−ビペラジノ）、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＭｅ₂、− ＮＨＳＯ₂−（４−モルホリノ）及び−ＮＨＳＯ₂−（４−メチル−１−ピペラジ ノ）から選択された置換基によって置換されている）であり；又は Ｒ₃及びＲ₄は一緒になって、式−（ＣＨ₂）₁₀−ＮＨ−の基又は式−（ＣＨ₂）₄ −ＮＨ−（ＣＨ₂）₅−ＮＨ−の基であり；又は Ｒ₃及びＲ₄は一緒になって、下記の式（Ｂ）： の基又は下記の式（Ｃ）： の基（両式に於いて、ｎは３〜６の整数である）である］ を有する請求項１記載の化合物、並びに前記のようなその薬物的に許容される塩 、溶媒和物、水和物又はプロドラッグ（但し、 −ＮＲＲ₁が、−ＮＨ₂、保護されたアミノ又はアシルアミノであり、Ｒ₃がｔｅ ｒｔ−ブチルであり、そしてＲ₄がアミノ又はアルキルアミノであるとき、Ｒ₂は イソブチルとは異なる）。 ３．Ｒ₂がイソブチルであり、 Ｒ₃がフェニルメチルであり、そして Ｗ、Ｒ、Ｒ₁及びＲ₄が、請求項２に定義された通りである、 請求項２記載の化合物。 ４．Ｒ₂がイソブチルであり、 Ｒ₃が、４−フルオロフェニルメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、４−メ トキシフェニルメチルであり、又は Ｒ₃が、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、キノリル若しくはイソキ ノリル環においてクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、エチル、 ｔ−ブチル、−ＯＣＨ₂ＣＯＯＨから選択された１個又は２個の置換基によって 置換されたその誘導体を含む、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、ピ リジルメチル、チアゾリルメチル、チエニルメチル、キノリルメチル、イソキノ リルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、インドリルメチル、Ｎ −メチルインドリルメチル、イミダゾリルメチルから選択され；又は Ｒ₃が、シクロヘキシル若しくはシクロヘキシルメチルであり；又は Ｒ₃が、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＳＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＳＯ ＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＳＯ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＭ ｅ、−ＣＨ（ＣＨ₃）Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ₃）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル 、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＯＨ、−（ＣＨ₂）₃ＯＨから選択され；又は Ｒ₃が、フェニル環（群）で、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチ ル、エチル、プロピル若しくはｔ−ブチルから選択された１個又は２個の置換基 によって置換されたその誘導体を含む、−ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₅）₂、−Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｃ₆ Ｈ₅、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＰｈ、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₂Ｐｈから選択された基で あり；又は Ｒ₃及びＲ₄が一緒になって、式−（ＣＨ₂）₁₀−ＮＨ−の基又は上記の式（Ｂ） 若しくは（Ｃ）（式中、ｎは６である）の基を構成し；そして Ｗ、Ｒ、Ｒ₁及びＲ₄が、請求項２に定義された通りである、 請求項２記載の化合物。 ５．Ｒ₂がＣ₇〜Ｃ₁₅直鎖アルキルであり；又は Ｒ₂がシクロペンチルメチルであり；又は Ｒ₂が、誘導体（但し、下記のような基のベンセン環が、好ましくはパラ位で、 メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ヒドロキシ、 メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニ ル、メトキシフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、 ブチルフェニルによって置換されている）を含む、シンナミル、ベンジル、（フ ェニル）エチル、（フェニル）プロピル、（フェニル）ブチル、４−フェニル− ３−ブテニル、４−フェニル−３−ブチニル、（フェニル）ペンチル、（フェノ キシ）メチル、（フェノキシ）エチル、（フェノキシ）プロピル、（フェノキシ ）ブチル、（フェノキシ）ペンチル、（ベンジルアミノカルボニル）プロピル、 フェニルチオ、（フェニルチオ）メチル、（フェニルチオ）エチル、（フェニル チオ）プロピル、フェニルスルホニル、（フェニルスルホニル）メチル、（フェ ニルスルホニル）エチル、（フェニルスルホニル）プロピルであり；そして Ｗ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₃及びＲ₄が、請求項２に定義された通りであ る、 請求項２記載の化合物。 ６．Ｒ₄が、ＮＨ−アリール又はＮＨ−ヘテロシクリル（式中、アリール及びヘ テロシクリルは上記に定義された通りであり、置換されていないか又はメチル、 エチル、フルオロ、クロロ及びメトキシから選択された１〜３個の置換基によっ て置換されている）であり；又は Ｒ₄が、Ｏ−アルキル（但し、アルキルは、Ｃ₁〜Ｃ₄直鎖又は分枝鎖アルキル基 、特にメチル、エチル及びｔ−ブチルである）であるか又はこれはＯ−フェニル 及びＣ₁〜Ｃ₄直鎖又は分枝鎖アルキル基、クロロ及びメトキシから選択された１ 〜３個の置換基によって置換されたその誘導体であり；そして Ｗ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃が、請求項２に定義された通りである、 請求項２記載の化合物。 ７．請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 （ａ）一般式（ＩＩ）： （式中、Ｒ₁及びＲ₂は請求項１に定義された通りであり、Ｗ’はＣＯＯＨ、ＣＯ ＮＨＯＨ又はこれらの保護された誘導体である） のβ−ラクタム化合物を、式（ＩＩＩ）： （式中、Ｒ₃及びＲ₄は請求項１に定義された通りである） のアミンと反応させる工程、及び ｂ）このようにして得られた式（ＩＶ）： （式中、基Ｗ’、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、上記に定義された通りである） の化合物を、式（Ｉ）： （式中、基Ｗ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、請求項１に定義された通りである ） の化合物に転化し、そして必要な場合、保護基を除去し、そして所望により、該 方法の最後又は何れかの段階で、基Ｗ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の何れかを、 異なった基Ｗ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄に転化する工程、 からなる方法。 ８．請求項２記載の式（Ｉ’）の化合物の製造方法であって、 （ａ）一般式（ＩＩ’）： （式中、Ｒ₁及びＲ₂は請求項２に定義された通りであり、Ｗ’ はＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ又はこれらの保護された誘導体である） のβ−ラクタム化合物を、式（ＩＩＩ’）： （式中、Ｒ₃及びＲ₄は請求項２に定義された通りである） のアミンと反応させる工程、及び ｂ）このようにして得られた式（ＩＶ’）： （式中、基Ｗ’、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、上記に定義された通りである） の化合物を、式（Ｉ’）： （式中、基Ｗ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、上記に定義された通りである） のコハク酸アミド誘導体に転化し、そして必要な場合、保護基を除去し、そして 所望により、方法の最後又は何れかの段階で、基Ｗ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄ の何れかを、異なった基Ｗ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄に転化する工程、 からなる方法。 ９．請求項１又は２に定義された通りの式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物を製造す るための、請求項７又は８記載の方法であって、更に、このような化合物を、公 知の反応の手段によって、その薬物的に許容される塩、プロドラッグ、水和物又 は溶媒和物に転化することからなる方法。 １０．請求項１〜７の何れか１項記載の化合物及び薬物的に許容される希釈剤又 は担体からなる、薬物組成物。