JP2000514092A - エリトロポエチン及び鉄調製物を含む医薬的組み合わせ調製物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、個々の投与の形態の250〜20,000ＵのEPO調製物及び５〜20mgのFe（III）複合体を含む医薬用組合せ調製物に関する。該EPO調製物及び該Fe（III）複合体は、別個の又は一様の投与の形態で利用することができる前記医薬調製物は、貧血症又は血液透析患者を治療するために用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】 エリトロポエチン及び鉄調製物を含む医薬的組み合わせ調製物 本発明は、エリトロポエチン及び鉄調製物を含む医薬的組合せ調製物に関する 。その調製物は、特に、赤血球の形成を刺激することを目的とする病気の治療の ために赤血球生成を最適化するのに用いられる。 本発明の対象は、250〜20,000Ｕのエリトロポエチン調製物と、１〜40mgの鉄 イオンと等量の生理的に適合する鉄調製物と、を含む医薬的組合せ調製物であっ て、該エリトロポエチン調製物と該鉄調製物とは、別個の投与の形態で又は均一 な投与形態で存在し得ることを特徴とする調製物である。 貧血症、特に輸血により引きおこされる血液透析患者の貧血症は、組換えエリ トロポエチン(rhEPO)で治療することができる。慢性病の貧血症は、世界的に、 貧血の２番目に頻度の高い形態である。 赤血球の新規生産量の減少は、骨髄における赤血球生成の減少により、又は鉄 再利用の障害により引きおこされる貧血症の前段階にある。赤血球の新規形成が １％だけ１日に低下すると、１〜３週間後までは貧血症は臨床的に診断すること ができない。正常な赤血球生成のための１日の鉄要求量は25mgである。このうち 約１mgだけが食物から得られ、ほとんどの要求量は老化した赤血球の分解後のヘ モグロビンの再利用により通常、あてがわれる。細網細胞からの鉄の放出は、慢 性の病気においてかなり減少する。その鉄は、細網内皮系に保持され、もはや赤 血球生成に利用できない。それゆえ、正常な補償作用メカニズムが不完全に誘発 される“内部鉄欠損”とも呼ばれる。網状赤血球減少症及び貧血症を埋め合わせ るために必要 とされるであろう赤血球生成の過形成の欠如が典型的である。エリトロポエチン 分泌又は活性の減少は更なる病原因子でもあり得る。鉄代謝の大きな変化は、例 えばトランスフェリン形成における補いの増加の欠如である。それゆえ根底にあ る異常は、鉄保存体（細網内皮細胞内）からの血漿へ（及びこれによりエリトロ ンへ）の鉄放出の欠如であり、その結果として、正常な補償メカニズムが誘発さ れない。組換えエリトロポエチンの投与は、赤血球の数を大きく増加させるため に治療に利用される。 臨床化学において、貧血症及び鉄代謝の異常を診断するために、血清フェリチ ンの濃度が決定される。実際の鉄欠損が慢性疾患の貧血症に加えておこるなら、 フェリチンの増加はない（通常、90〜95μｇ／ml未満）。同時に、感染、炎症又 は悪性疾患の臨床的な症状があるなら、この値は、鉄欠損症と慢性疾患を伴う貧 血症との組合せを示す。これらの疾患において、血清フェリチンは、急性期タン パク質の意味でも反応することができるので、赤血球フェリチンは、よりよく診 断に利用することができる。 体全体の鉄量は男性で約3.5ｇ、女性で約2.5ｇである。鉄は活性に代謝され、 貯蔵区画に存在する。男性の活性なプールにおいて、ヘモグロビン中に平均2100 mgが存在し、ミオグロビン中に200mgが存在し、組織の酵素（ヘム及び非ヘム） 中に150mgが存在し、そして鉄輸送区画中に３mgが存在する。鉄は、フェリチン として(700mg）及びヘモジデリンとして(300mg)組織中に細胞内に保存される。 鉄のバイオアベリラビリティーは、病態生理学的にかく乱されて体内の鉄吸収 量が減少し得る。食事により毎日利用できる約10mgの10mgのうち、成人は約１mg だけを吸収する。鉄欠損症において、吸収量は、更なる鉄が補給されないなら、 めったに５〜６mgを超えな いが、増加する。鉄の吸収についての正確なメカニズムは解明されていない。小 腸の粘膜細胞は、制御に決定的な役割を果たす。粘膜のための最も重要なシグナ ルは、体の全体の鉄含有量であるようである。血清フェリチン濃度は吸収された 鉄の量と逆に相関する。 鉄は、腸の粘膜細胞からトランスフェリンに移される。この鉄輸送タンパク質 は、２つの鉄結合部位を有する。それは肝臓内で合成される。従って、鉄が細胞 （例えば小腸の粘膜、マクロファージ）により受容され、赤血球、胎盤細胞又は 肝細胞の特定の膜レセプターに移されるメカニズムがある。トランスフェリン− 鉄−レセプター複合体は、鉄がミトコンドリアに通るエンドサイトーシスにより 赤血球前駆細胞の内側に達する。ここで、ヘムは、鉄及びプロトポルフィリンか ら形成される。 赤血球形成のために必要とされない鉄は、トランスフェリンにより２つの型の 貯蔵プールにトランスフェリンにより移される。トランスフェリンは最も重要な 貯蔵体である。これは、鉄のコアを囲うタンパク質の異種ファミリーである。そ れは可溶性であり、肝臓（肝細胞）、骨髄、脾臓（マクロファージ）、赤血球及 び血清（約100μｇ／ml）中の活性な貯蔵形態である。組織フェリチンプールは 極めて不安定であり、鉄が要求される時に迅速に利用できる。循環する血清フェ リチンは、細網内皮系から得られ、その循環濃度は体全体の鉄のそれに匹敵する （各々μｇ／mlは８mgの鉄貯蔵に相当する）。 血液透析患者の場合、rhEPOで処理した患者の鉄の要求量はかなりの量になる ことが判明している。原則として、体内の対応する鉄貯蔵量が可能な限り十分で ある場合にEPOは至適活性を発達させるだけであるので、これらの患者に通常、 更なる鉄の治療が行われる。今まで、可能な限り多くの鉄貯蔵を満たすために、 高い投与量の 鉄調製物が一般に投与されてきた。しかしながら、過剰な投与量の鉄調製物は、 患者に不要な副作用も導き得る。特に、鉄調製物の静脈内投与は、鉄イオンが極 めて毒性であるため生理的に安全でない。特定の鉄調製物の使用は、通常、周知 のアレルギー反応を有する患者、例えばぜん息の患者に対して危険である。タン パク質フェリチンを測定することにより、及びトランスフェリン飽和度を測定す ることにより鉄貯蔵の満杯状態を評価することが可能である(M．Wick，W．Pinge rra，P．Lehmann“Eisenstoffwechsel，Diagnose un hird extended edition，September 1996，Springer publishers Wien，New Yor k)。ここで、トランスフェリン飽和度は、貯蔵所から骨髄への鉄の流れを示し、 血清トランスフェリン値は貯蔵された鉄についての基準である。 血清フェリチンが150μｇ／ｌ超であり、かつ20％超のトランスフェリン飽和 度であるなら、鉄貯蔵は“満杯”であると考えられる 992，p92〜97において、これらの条件下で、EPO治療に対する最大応答を評価す ることができると記述している。 EPO処理した透析患者の鉄治療において、現在、“コレクション期”及び“メ ンテナンス期”がある。コレクション期においては、最も高い可能な投与量の鉄 調製物が、可能な限り迅速に鉄貯蔵を満杯にするために投与される。この場合、 適切な鉄調製物は、静脈内ボーラス注入として便方的に投与される。メンテナン ス期において、鉄貯蔵は低投与量の鉄で満たされる。適切な鉄調製物は、もはや この期には迅速なボーラス注入として投与されず、慣用的な注入調製物において 又は経口投与により投与される。 rhEPOで処理された血液透析患者の鉄要求量は、コレクション及 びメンテナンス期においてかなりの量になり得る。内因性の鉄貯蔵によりカバー されなければならない、又は外部から供給されなければならないコレクション期 において１ｇ／dlのヘモグロビンを合成するためには150mgの鉄が要求される。 その鉄の要求量は、処置毎に血液の小さな損失が血液透析患者においておこるの で、メンテナンス期においても増加する。鉄の損失は、１年の期間にわたって、 約1000mgの鉄（３mg／日）であると評価される。長期間、このような損失は外部 からのみ補うことができる。原則的に、投与の経口及び静脈内形態はこのために 利用できる。 経口での鉄吸収は約１mg／日だけであり、（約300mgのFe（III）／日の経口投 与での）最大充填は３mg／日未満であるので、比較的大量の鉄の静脈内投与が次 第に好まれる。ドイツの医薬市場では、静脈内に投与することができる２つの鉄 調製物が現在、利用できる。これらは薬剤“Ferrlecit”及び“Ferrum Vitis” である。Ferrlecitは鉄（３）グルコネート複合体であり、Ferrum Vitisは鉄（ ３）ヒドロキシドサッカレート複合体である。 高投与量の長期の経口鉄療法の種々の問題は、血液透析の間の、生理的に適合 する鉄（III）塩の静脈内皮下投与により比較的簡単に回避することができる。 なぜなら、この場合、患者に更なるストレスを与えることのない安全な静脈内皮 下アクセス及び注入があるからである。近年、この手順は、次第に広範囲になっ てきている。なぜなら、調製物“Ferrlecit”及び“Ferrum Vitis”は比較的副 作用のない投与の形態であるからである。しかしながら、自己血液輸血における Ferrlecit療法に関する副作用が現在、報告されており、非経口Ferrlecit療法の ための適応はかなり制限されている。虚脱を含む循環反応の可能性及びアナフィ ラキシー反応の発生の可能性に注目が集まっている。更に、最大の許容される１ 日の投与量は１ 25mgの鉄に相当する５mlのアンプル２つとして規定されている。 従って、両方の鉄調製物の静脈内投与は通俗的でない。なぜなら、それら２つ の薬剤を投与した時、特に比較的大量のものを比較的迅速に投与した場合に副作 用がおこり得るからである。更に、鉄調製物の静脈内投与は、鉄投与量が多すぎ るか、又はその投与量がEPO投与量に最適に適合しない場合に、急性期反応を含 む問題を引きおこし得る。 明らかに、EPO処理した透析患者に投与しなければならない高い鉄投与量は不 利である。心筋梗塞の危険が増加し、鉄硬変を発達させる危険も大きく増加する 。透析患者を適切な鉄の供給で、及び可能性ある鉄欠損症を同定するために体液 内の鉄の濃度を決定するための適切な方法で治療する枠内では、不適切な鉄利用 はEPOの又はEPO耐性の不適切な作用の主な原因の１つであるので、かなりの治療 の利用性がある。 鉄を含む過剰な投与量の調製物は、鉄中毒も導く。鉄元素は胃腸管、心臓血管 及び中枢神経系に毒性作用を有する。鉄元素の経口による致死投与量は200〜250 mg／kgで種々である。最も頻繁に用いられる鉄錠剤は、（約20％鉄元素を含む） フェロスルフェート、（約30％鉄元素を含む）フェロフマレート又は（約10％鉄 元素を含む）フェログルコネートである。 鉄中毒には次の４つの典型的な段階がある。第Ｉ段階（中毒後最初の６時間以 内）：嘔吐、下痢、過剰刺激感受性、腹痛、発作、アパチー及び昏睡がおこり得 る。胃腸粘膜の刺激は、出血性胃炎を導き得る。高血清鉄イオンレベルがある場 合、頻呼吸、頻脈、低血圧、ショック、昏睡及び代謝アシドーシスがおこり得る 。第II段階（中毒後10〜14時間内）：24時間まで続き得る潜伏期間の間、明らか な進歩がおこる。第III段階（中毒後12〜48時間）：ショック、低潅 流及び低血糖症がおこる。血清鉄のレベルは正常であり得る。GPTの増加に伴う 肝臓の損傷、熱、白血球増加症、凝血異常、ECGにおけるＴ逆位、方向の障害、 情動不安、アパシー、発作の傾向、昏睡、ショック、アシドーシス及び死がおこ り得る。第IV段階（２〜５週後）：幽門、洞又は他の腸の閉塞、肝硬変又は中枢 神経系の損傷が表面上、おこり得る。 本発明の目的は、エリトロポエチン調製物と鉄調製物との組合せ調製物であっ て、鉄代謝の障害の治療のための、最適にバランスされた量のEPO及び鉄イオン を含む調製物を供することである。特に、これらの組合せ調製物の助けで、上述 の危険特に急性期反応を避けることが可能なはずである。更に、最適なEPO作用 及びEPO耐性の回避は、rhEPOで処理された患者において達成できるはずである。 本発明による組合せ調製物は、250〜20,000Ｕのエリトロポエチン調製物及び １〜40mgの鉄イオンと等量の生理的に適合する鉄調製物、特にFe（II）又はFe（ III）複合体を含み、ここで、EPO調製物及び鉄調製物は組合せ調製物として存在 する。本発明の範囲内で、このようなEPO調製物は、例えば、2,000Ｕ未満の含有 量又は7,000Ｕ超の含有量を用するものとして用いられる。 本発明の範囲内で、用語“組合せ調製物”は、EPO調製物及び鉄調製物が販売 可能なパッケージングユニット（いわゆる組合せパック）で現に一緒に製造され る医薬製品のパックばかりでなく、個々の調製物の形態で適切な量のEPO調製物 又は適切な量の鉄調製物のいずれかを含む医薬製品のパックであって、個々の調 製物が、それらが組合せて投与するために他方の各々の調製物と一緒に本発明の 意味で投与することができるような様式で構成物の量に関して製剤化されている ものとしても理解されるはずである。これらの場合、 医薬製造者又は薬剤輸入者は、通常、それら調製物と共に、個々の調製物の組合 せ投与についての説明書又は情報を含む多くの国で法律上要求される薬剤のため のパッケージ挿入物を含む。その組合せ調製物は、好ましくは、EPO及び鉄調製 物の各々の量が容器内に一緒に存在する投与の均一の形態であり得る。 本発明の範囲内には、投与の経口又は非経口形態が鉄調製物として考慮される 。これらは、原則的に、活性物質として生理的に適合する鉄塩又は鉄複合体化合 物を含む個々の調製物であり得、又はそれらは、生理的に適合する鉄調製物に加 えて、更なる活性物質、例えばビタミン、葉酸、チアミンクロライド、リボフラ ビン、ピリドキシン、アスコルビン酸、ニコチンアミド、パントテン酸カルシウ ムを含む組合せ調製物でもあり得る。 生理的に適合する鉄塩又は鉄複合体化合物は、例えば、硫酸鉄（II）、フマル 酸鉄（II）、クエン酸鉄（III）、グルコン酸鉄（II）、コハク酸鉄（II）、塩 化鉄（II）、鉄（II）グリシンースルフェート複合体、アスパラギン酸鉄（II） 、ナトリウム−鉄（III）グルコネート複合体、鉄（III）−ヒドロキシド−ポリ マルトース複合体又はフェリーソルビトールシトレート複合体である。好ましい 鉄調製物は、特に、Fe（III）複合体、特に分子量30,000−100,000Ｄのものであ る。Fe（III）カッカライドが特に好ましい。この場合、市販の調製物“Ferrum Vitis”（Neopharma Co．Germany）を用いることができる。本発明により低い鉄 投与量は、不安定な鉄複合体、例えば鉄グルコネート(MW約1000Ｄ；Ferrlecit) を組合せ調製物に用いることも可能にする。但し、これらの不安定な鉄複合体は 、大量に静脈内に投与したなら毒性となるであろう比較的大量のイオン化した鉄 を遊離する。 以後、鉄調製物の量を引用する場合、これは常に、投与される鉄 イオンFe（II）又はFe（III）イオンの等量として理解される。この標準化は、 その周知の分子量に基づくいずれの要求される鉄調製物の量の計算も可能にする 。鉄（III）グルコネート×２H₂Oの場合、鉄の量は、例えば695mgの量の鉄調製 物が投与されたなら、80.5mgである。例えば280mgの無水鉄（II）スクシネート が投与されるなら、鉄の量は95.2mgである。 本発明の範囲内で、このような活性物質は、生理作用に関してヒトEPOに適合 する適切なエリトロポエチンとして考慮される。適切なEPO調製物は、例えば組 換えヒトEPO（rhEPO；例えばヨーロッパ特許文献EP 0,205,564及びEP 0,411,678 ）及びこのようなタンパク質の適切な改良も含む。34,000Da（尿のEPOの分子量 ）より大きい又は小さいこれらのタンパク質は異なるグリコシル化の酵素又はタ ンパク質の改良又は異性型として考慮される。特に、PEG（ポリエチレングリコ ール）により化学的に修飾されたタンパク質を用いることも可能である。更に、 １又は複数のアミノ酸の欠失、置換又は伸長により166アミノ酸の長さの天然のE POのアミノ酸配列から得られたこれらのタンパク質を用いることも基本的に可能 である。このようなタンパク質は、本質的にrhEPOに相当する生理特性を有する 。特に、このようなタンパク質は、網状赤血球及び赤血球の生産を増加させるた め及び／又はヘモグロビンの合成又は鉄の取込みを増加させるため骨髄細胞を誘 導する生物学的特性を有する。このようなタンパク質のかわりに、EPO擬態物と 呼ばれ、同じ生物学的レセプターに結合する低分子物質を用いることもできる。 これらの擬態物は、好ましくは経口的に投与することができる。投与すべきこれ らのタンパク質又は擬態物の量は、EPO及びこれら活性物質の生物活性を比較す ることにより決定される。 血液透析患者の治療のため、本発明による組合せ調製物は、特に 250〜15,000Ｕ（略号“Ｕ”のかわりに、国際単位についての略号“IU”を用い ることも可能である）のEPO調製物、特に500〜10,000Ｕを含む。好ましい投与量 は、一回の投与当り250Ｕ，500Ｕ，1,000Ｕ，2,000Ｕ，5,000Ｕ，7,500Ｕ及び10 ,000Ｕである。鉄イオンの量は、好ましくは、30mgまで、特に３〜20mg、好まし くは５〜20mg、特に好ましくは約10mgである。貧血症患者の治療のため、最適な 投与量は、500〜10,000Ｕ、好ましくは約1,000〜3,000Ｕである。この場合、鉄 イオンの量は、好ましくは30mgまで、例えば３〜15mg、特に約５mgである。 本発明によるEPO調製物及び鉄複合体の濃度は、組合せとして、血液透析又は 貧血症患者の最適な制御及び治療を許容し、静脈内鉄療法の場合、急性期反応を 導かない。 本組合せ調製物での治療は、週に１〜５回、好ましくは４回まで行われ、ここ で患者当りの鉄イオンの総量は週当り100mgを超えない。血液透析患者を治療す る場合、週当り総量で80mg、特に60mgの鉄イオンを超えるべきでない。貧血症を 治療する場合、週当り総量で40mg、特に20mgの鉄イオンを好ましくは超えるべき でない。臨床的実施における本発明による組合せ調製物の特定の利点は、毒性を 引きおこさずに、血液透析患者の鉄治療のコレクション及びメンテナンス期に用 いることができることである。以前に異なる量の鉄が投与され、ここではメンテ ナンス期の量より低濃度の鉄イオンがコレクション期に最初に投与された。驚く ことに、この異なる投与量は、本発明による組合せ調製物を用いる場合、もはや 必要でない。エリトロポエチン調製物及び鉄調製物の量は、メンテナンス期とコ レクション期との間を区別する必要がない本発明による組合せ調製物に最適に適 合される。これは、鉄調製物の最適な投与量に関してもはや混乱の可能性がない ので、患者を治療することにおいて安全 性を増加させる。 組合せ調製物を用いる場合、いわゆる固定された組合せで、即ち両方の化合物 を含む単一の医薬製剤で、EPO調製物及び鉄複合体を投与することも可能である 。これらは、例えば注入液、注射液又は例えばアンプルに満たされた凍結乾燥物 であり得る。この投与の形態は、EPO調製物が投与形態の製造及び保存の間に鉄 複合体により安定化される利点を有する。凍結乾燥物の形態の２つの活性物質の 固定された組合せは、簡単かつ安全な操作の更なる利点を有する。凍結乾燥物は 、標準物を医薬注入媒体を加えることによりアンプル内に溶解され、静脈内に投 与される。 別個の医薬製剤の形態でEPO調製物及び鉄複合体を供することもできる。原則 として、これは、第１の容器にエリトロポエチン調製物のための投与の適切な形 態（凍結乾燥物、注入又は注射液）が、第２の容器に鉄調製物のための投与の適 切な形態が入った２つの容器を含む、単一のパッケージングユニットの形態で行 われる。そのパッケージングユニットは、１つのパッケージングユニットが、例 えば、特定の期間（例えば１週間の投与量）のための投与の個々の形態の必要な 数を含むように、エリトロポエチン調製物又は鉄調製物のいくつかの個々の投与 調製物も含み得る。 この単一のパッケージングユニット（医薬パック）に供することができる自由 な組合せは、治療される各々の患者が、直接起因する量のEPO調製物及び鉄調製 物を個々に割り当てることができる点で有利である。このような組合せ調製物は 、より確実な治療の成功という更なる利点を有する。なぜなら、各々の場合、最 適に適合した量の個々の調製物が固定され、種々の投与量で供される他の市販の 調製物での混乱がかなり排除され得るからである。更に、異なる投与量の医薬調 製物はしばしば国家的要求のため異なる国の市場にあ り、これにより個々の活性物質(EPO調製物及び鉄複合体）の量比が変化する際の 誤りの危険を増加させることが頭に浮かぶ。更に、本発明による組合せ調製物は 、エリトロポエチン調製物投与と一緒に、別個の医薬パックからの慣用的な鉄調 製物を用いる場合に発生し得る不注意に高い鉄投与量の危険を最小にする。本発 明による組合せ調製物は、付き添うスタッフ又は患者が行う自己投薬の情況での 安全な治療及び簡単な取扱いを確実にする。この場合、例えば、注入溶液として 活性物質を、及び経口投与のための投与の形態として他の活性物質（鉄複合体） を供することも可能である。 EPO調製物を凍結乾燥物として供する場合、その医薬パック（組合せパック） はガラスアンプル又はカプセル中に適切な量のEPO調製物を含む。鉄調製物は、 固体形態（錠剤、粉末、粒子、凍結乾燥物等）でも別個の容器に入った液体でも 存在し得る。更に、組合せパックは、好ましくは、単独で又は固体鉄調製物と一 緒に、活性物質凍結乾燥物を溶かすために再構成溶液を含む。鉄調製物が直ちに 用いることができる溶液として存在するなら、その溶液は、EPO及び鉄調製物を 合わせて投与するつもりなら、EPO溶液と一緒に混合することができる。原則と して、鉄調製物は、慣用的な注入液に加えるための濃縮物としても供することが できる。その結果、数時間にわたってよりゆっくりと投与することができる。こ の場合、鉄複合体を含む少量の溶液（約0.5〜10ml）を、約500〜1000mlの直ちに 用いることができる注入液に加えられる。 本発明の範囲内の組合せ調製物は、週当りの投与のために最適であるEPO調製 物及び鉄調製物の量に調節されるパッケージングユニットでもある。5,000〜50, 000ＵのEPO調製物の週当りの投与量が有利には投与される。この総投与量は、毎 日の投与（即ち週当り７回）のため又は週当り１〜６部の投与のためいくつかの 部分的投与 量に分けることができる。週当りに投与される鉄調製物の量は、任意に、全部の 週当りの量に相当する量に分けても、エリトロポエチン調製物と一緒に週当りの 複数投与のためにいくつかの部分に分けてもよい。 本発明の範囲内の更なる可能性は、独立した医薬調製物としてのエリトロポエ チン調製物及び鉄調製物の投与の個々の形態を供することである。ここでその個 々の調製物は、それらが本発明によるEPO調製物及び鉄複合体の組合せのための 個々の物質の必要な量を含むように製剤化される。原則として、医薬パックは、 必要な量のEPOと又は鉄調製物との組合せ投与に関する対応する注意書を含む規 定されたパッケージ挿入物を含む。適切な注意書は、医薬パック（２次パッケー ジング）に又は一次パッケージング（アンプル、ブリスターストリップ等）上に 印刷することもできる。従って、250〜20,000ユニットのEPOを含む医薬調製物の 場合、例えば、この調製物は、特に、１〜40mgの鉄、好ましくは５〜30mgの鉄を 含む鉄複合体調製物と一緒に投与されるべきとの注意書きがなされる。逆に、鉄 調製物の場合、250〜20,000Ｕのエリトロポエチン調製物と一緒の組合せ投与が 引用される。 EPO調製物を供する更なる可能性は、個々の投与量と比べて多くの量のEPO調製 物を含む適切な複数投与調製物を供することである。このような調製物は、多く の患者が毎日治療される病院に用いるために特に適している。これらの複数投与 調製物は、500,000Ｕまで、特に100,0O0Uまで又は50,000Uまでの投与量のEPO調 製物を含む。複数投与調製物の利点は、それらにより、医療スタッフが、例えば 適切な量の注入液を引き出すことにより、いずれの要求される投与量のEPO調製 物もとることができることである。これは、活性物質の異なる投与量要求の患者 を治療する場合、又はより少い投 与量のEPO調製物を必要とする子供を治療する場合に特に有利である。例えば100 ,000ＵのEPO調製物の、好ましくは開始日に新しく調製された注入液を、各々の 個々の患者のために別個の注入液を調製しなければならないことなく、その日の 間に治療を必要とする全ての患者を治療するために用いることができよう。これ は、医療スタッフの時間の大きな節約又は作業負荷の削減を導き得る。その個々 のEPO投与量は、好ましくは、250Ｕ，500Ｕ，1000Ｕ及び10,000Ｕの範囲でとる ことができる。 複数投与調製物は、カプセルに満たした溶液の形態でも存在し得る。これらの カプセルは、個々の投与量の引き出し及び患者自身による投与を可能にするいわ ゆるペンに用いるのに適する。このようなカプセルは、例えば、10,000又は20,0 00Uの量のEPO調製物を含み、それにより例えば250Ｕ，500Ｕ，1,000Ｕ及び2,000 Ｕの投与区間が、引きとられた容量の適切なセッティングにより達成できる。 投与の医薬形態は、標準的な医薬補助物質を用いて、生薬技術で周知の慣用的 な方法により製造される。 本発明による組合せ調製物で組合せ治療を行う場合、鉄の状態についての診断 パラメータ、特に鉄、トランスフェリン、トランスフェリン飽和度及びフェリチ ンのパラメータを測定することにより週当りの最大の投与量を決定することが容 易である。コレクション及びメンテナンス期の患者は、 フェリチンが100〜300μｇ／ｌ（800〜1200mgの貯蔵鉄（III）に相当）であり 、 トランスフェリン飽和度が20〜40％である 場合に、最適に制御される。 フェリチン濃度は、好ましくは少くとも125μｇ／ｌ、特に少く とも150μｇ／ｌ、最大270μｇ／ｌまで、特に最大250μｇ／ｌまでである。鉄 濃度は、好ましくは、10〜20μｍｏｌ／ｌ（約56〜11２μｇ／dLに相当）であり 、トランスフェリン濃度は、好ましくは30〜60μｍｏｌ／Ｌ（約240〜480mg／dL に相当）である。トランスフェリン飽和度は、（1.41の補正因子をかけた）血清 ／血漿トランスフェリン濃度に対する血清／血漿鉄濃度の比として定義される。 これは、患者の水和状態と独立した次元のない数である。トランスフェリン飽和 度は次式により計算される： トランスフェリン飽和度（％）＝(鉄〔μｇ／dL〕×100)／（トランスフェリン 〔mg／dL〕×1.41） 患者の最適な制御は、フェリチン濃度（μｇ／Ｌ）に対するトランスフェリン 飽和度（％）の比率が５〜40％にある場合に達成される。このパラメータは、ト ランスフェリン／フェリチン飽和度(TfF飽和度)として定義される。それは次式 から計算される。 TfF飽和度＝（トランスフェリン飽和度〔％〕）×100／（フェリチン〔μｇ／ Ｌ〕） このパラメータの値は、好ましくは10〜40、特に15〜25（％×11μｇ）の範囲 である。 このパラメータは、例えば週当り１〜６のアンプル、好ましくは３，４又は５ までのアンプル（１つのアンプルは500〜7,500ＵのrhEPO及び１〜20mgの鉄複合 体を含む）を投与する場合、患者の最適な制御を診断的に検査するのに用いられ る。 不要な副作用を排除することを確実にするために、急性期パラメータCP.P（５ mg／Ｌ±100％）〔CRP＝Ｃ−反応性タンパク質〕が措定され、ここでCRPは現在 、炎症反応のための最も優れたタンパク質マーカーと考えられている。更に、肝 臓パラメータGPT(グルタメート−ピルベートトランスアミナーゼ)、GOT(グルタ メート−オ キサロアセテートトランスアミナーゼ)及びγ−GT（ガンマグルタミルトランス フェラーゼ）も測定することができ、これらは、次の範囲（37℃で測定）：GPT ：50Ｕ／Ｌ未満；GOT：50Ｕ／Ｌ未満；γ−GT：40Ｕ／Ｌ未満であるべきである 。現在、GPTは肝臓診断における主要なパラメータである。 更に、血液学的制御パラメータ、例えばヘマトクリット（全容量の割合として の赤血球）又は低色素性赤血球の増加は、任意に用いることができる。制御パラ メータの比較的大きな増加があるなら、週当りの鉄投与量は削減されなければな らず、従ってrhEPOは更に投与されるべきである。制御パラメータ、とりわけ、 トランスフェリン飽和度の値が低いなら、週当りの鉄投与量は増加されなければ ならない。 更に、驚くことに、本発明の範囲内で、貧血症の治療のために患者にとって最 適であるEPO及び鉄イオンの個々の治療投与量は、可溶性TfR(トランスフェリン レセプター)を決定することにより決定することができる。EPO及び鉄（III）の 最適な治療投与量は、可溶性TfRの濃度がもはや増加しない場合に達成される。 十分に動員可能な鉄が存在することを確実にするため、静脈内鉄投与量及びEPO 投与量は、安定水準に達するまで交互に増加される。これは、１ＬのTfR当り1,5 00〜2,000μｇの濃度に相当する。 貧血症の治療のために本発明による組合せ調製物を用いる組合せ治療を行う場 合、診断パラメータトランスフェリンレセプター(TfR)、フェリチン及びTfRのフ ェリチンに対する比率を測定することにより週当りの最大投与量を決定すること が極めて簡単である。患者は、 フェリチンが100〜300μｇ／Ｌ（400〜1200mgの貯蔵鉄（III）に相当）であり 、 TfR／フェリチンが15超である 場合に、コレクション及びメンテナンス期に最適に制御されることが判明した。 TfR濃度は有利には、1500〜2500μｇ／Ｌである。TfRの濃度（μｇ／Ｌ）のフ ェリチン（μｇ／Ｌ）に対する比率は、特に、15〜35の範囲、好ましくは20超の 値を有する。 患者の最適な制御は、例えば週当り１〜６のアンプル、好ましくは３，４又は ５のアンプル（１つのアンプルは例えば3000ＵのrhEP０及び５mgの鉄複合体を含 む）を投与する場合にこれらのパラメータを用いて診断的に検査される。この場 合、これらは、特に、血液透析患者でなく、むしろ、異なる起源の貧血症のため のEPO及び／又は鉄調製物での治療下にある患者である。 不要な副作用を排除するのを確実にするために、急性期パラメータCP.P（２〜 10mg／Ｌ）〔CRP＝Ｃ−反応性タンパク質〕が測定される。更に、37℃で50Ｕ／ Ｌ未満（25℃で30Ug／Ｌ未満）であるべき肝臓パラメータGPT(グルタメート−ピ ルベートトランスアミナーゼ)を測定することができる。更に、血液学的制御パ ラメータ、例えばヘマトクリット（全容量の割合としての赤血球）又は低色素性 赤血球の増加を任意に用いることができる。この場合、網状赤血球は、15／1000 〜30／1000までの値に増加し得る。典型的なヘモグロビン濃度は12〜l8ｇ／dLで ある。可溶性TfR値の大きな増加があるなら、週当りの鉄投与量は35mgまで増加 されなければならない。可溶性TfR値の減少があるなら、週当りのEPO投与量は増 加しなければならない。 鉄の状態は、各々の患者からの体液（血液、血清、尿等）のサンプルを分析す ることにより決定される。特に、鉄、トランスフェリン、フェリチン、トランス フェリンレセプター、トランスフェリン 飽和度及びトランスフェリン／フェリチン飽和度の濃度が、鉄の状態を決定する ために決定される。血液透析患者の場合、パラメータ鉄、トランスフェリン、フ ェリチン及びトランスフェリン飽和度は、好ましくは慣用的な分析法により決定 される。トランスフェリン／フェリチン飽和値の決定は、特に適切である。貧血 症が血液透析により引きおこされる貧血症患者の場合、フェリチン濃度及びトラ ンスフェリンレセプターの濃度が特に決定される。トランスフェリンレセプター のフェリチンに対する比率（トランスフェリンレセプター／フェリチン飽和値） の決定が特に適切である。 この範囲において、貧血症患者の治療のための本発明による最適な組合せ調製 物は500〜10,000Ｕ、特に2,000〜4,000ＵのEPO調製物及び３〜10mg、好ましくは ５mgの鉄イオン、好ましくはFe（III）複合体を含み、ここでEPO調製物及びFe（ III）複合体は別個の投与の形態で又は均一の投与の形態で存在し得る。 本発明による投与の形態は、EPO治療の開始前に鉄貯蔵を既に満杯にするため に、EPO投与前１〜３日に鉄調製物を投与することも可能にする。 本発明は、血液透析患者の治療のために組合せ調製物を生産するための1,000 〜10,000ＵのEPO調製物及び５〜20mgの鉄イオンの生理的に適合する鉄調製物の 使用にも関する。 臨床化学において、血液中の鉄の濃度及び鉄結合能は、鉄代謝を検査するため に測定される。測定結果間の関係が重要であるので、両方のテストを常に行うべ きである。男性における正常な血清鉄レベルは通常、75〜150mg／dLであり、女 性では60〜140mg／dLである。全体の鉄結合能は250〜450mg／dLである。血清鉄 レベルはその日の間、変化する。それは、鉄欠損症において及び慢性疾患により 引きおこされる貧血症において減少する。それは、溶血において 及び鉄のオーバーロードを伴う症候群（例えばヘモクロマトーシス又はヘモジデ リン沈着）において増加する。経口的鉄薬剤治療を受けている患者は正常な鉄血 清レベルを有し得る。但し彼らは、実際は鉄欠損である。全体の鉄結合能（＝ト ランスフェリン×２）は、鉄欠損症において増加するが、慢性疾患の過程での貧 血症において減少する。 更に、血清フェリチンレベルが決定される。フェリチンは、例えばラジオイム ノアッセイ(RIA)により及び比濁法により血清中で免疫学的に測定することがで きる組織特異的インフェリチンが存在する鉄貯蔵性グリコプロテインである。フ ェリチン値は組織中の鉄貯蔵の基準である。ほとんどの研究室において、正常な 範囲は30〜300ng／mlであり、幾何平均は男性で88、女性で49である。血清フェ リチン値は体の全体の鉄貯蔵と密接に関係する。従って、血清フェリチンレベル の減少は鉄欠損においてのみ見られる。鉄のオーバーロードではレベルの増加が 見られる。フェリチンの血清レベルの増加は、肝臓損傷において又はフェリチン が急性期タンパク質にも結合することができる特定の新生物に関連しても見られ る。血清トランスフェリンレセプターは、酵素増幅イムノ吸収テスト(酵素連結 イムノソルベントアッセイ＝ELISA)によっても決定することができる。この方法 において、可溶性レセプターに対するモノクローナル抗体が用いられる。参考範 囲は0.5〜３mg／Ｌである。そのレベルは、鉄貯蔵にわずかな欠損がある場合に 増加する。特定の赤血球フェリチンの濃度は、特に組織損傷の場合に又は急性期 反応に血清フェリチンが利用できない場合に鉄貯蔵をキャラクタライズするため に決定することができる。 更に、鉄代謝を検査するためにも赤血球フェリチンレベルが決定される。ヘパ リン添加血液中で、赤血球は白血球及び血小板（フェ リチンも含む）から遠心により分離される。次に赤血球が溶解され、その貯蔵さ れたフェリチンが免疫学的に測定される。赤血球フェリチンは、最近３ケ月間（ 即ち赤血球の半減期の間）の鉄の状態を反映する。正常値は通常、赤血球当り５ 〜48アトグラム（ag）である。鉄欠損性貧血症の場合に５未満の値が、鉄オーバ ーロード（例えばヘモクロマトーシス）の場合に値の増加（しばしば100超）が 見られる。亜鉛プロトポルフィリンの測定も同様の値のものである。臨床的研究： 患者を、５〜30mgの週当りの投与量の鉄（III）複合体及び全部で7,000〜15,0 00Ｕの週当りの投与量のEPO調製物で処理する。両方の調製物を、各々の場合、 同じ日に投与する。患者の鉄の状態を、診断パラメータトランスフェリン、トラ ンスフェリン飽和度、CRP,GOT／GPT及びγ−GTにより測定する。フェリチン値が 500μｇ／Ｌ未満の正常な範囲内であるなら、患者は最適に制御される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年３月２６日（１９９９．３．２６） 【補正内容】 請求の範囲 1. 鉄治療におけるコレクション期でもメンテナンス期でも用いることができ る、血液透析の治療又は貧血症の治療のための医薬的組合せ調製物を製造するた めの200OＵ EPO未満のエリトロポエチン調製物及び１〜30mgの鉄イオンと等量の 生理的に適合する鉄調製物の使用。 2. ５〜20mgの鉄イオンと等量の鉄調製物を用いることを特徴とする請求項１ に記載の使用。 3. 250〜2000Ｕのエリトロポエチン調製物を用いることを特徴とする請求項 １又は２に記載の使用。 4. 前記鉄調製物が30,000〜100,000Ｄの分子量の複合体、好ましくはFe（III ）サッカレートであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一に記載の使用 。 5. 前記鉄調製物がFe（III）グルコネートであることを特徴とする請求項１ 〜４のいずれか一に記載の使用。 6. 個々の投与形態の2000Ｕ未満のEPO調製物と、１の容器内に一様な投与の 形態として又は別個の容器内に別個の投与の形態としての１〜30mgの鉄イオンと 等量の生理的に適合する鉄調製物と、を含む医薬パッケージングユニット。 7. 前記エリトロポエチン調製物及び前記鉄調製物が、注射又は注入目的のた めの溶液の形態で別個の投与の形態で各々存在することを特徴とする請求項６に 記載のパッケージングユニット。 【手続補正書】 【提出日】平成１１年１１月２５日（１９９９．１１．２５） 【補正内容】 請求の範囲 1. 鉄治療におけるコレクション期でもメンテナンス期でも用いることができ る、血液透析の治療又は貧血症の治療のための医薬的組合せ調製物を製造するた めの2000Ｕ EPO未満のエリトロポエチン調製物及び１〜30mgの鉄イオンと等量の 生理的に適合する鉄調製物の使用。 2. ５〜20mgの鉄イオンと等量の鉄調製物を用いることを特徴とする請求項１ に記載の使用。 3. 250〜2000Ｕのエリトロポエチン調製物を用いることを特徴とする請求項 １又は２に記載の使用。 4. 前記鉄調製物が30,000〜100,000Ｄの分子量の複合体であることを特徴と する請求項１〜３のいずれか一に記載の使用。 5. 前記複合体がサッカリン酸鉄（III）であることを特徴とする請求項４に 記載の使用。 6. 前記鉄調製物がグルコン酸鉄（III）であることを特徴とする請求項１〜 ５のいずれか一に記載の使用。 7. 個々の投与形態の2000Ｕ未満のEPO調製物と、１の容器内に一様な投与の 形態として又は別個の容器内に別個の投与の形態としての１〜30mgの鉄イオンと 等量の生理的に適合する鉄調製物と、を含む医薬パッケージングユニット。 8. 前記エリトロポエチン調製物及び前記鉄調製物が、注射又は注入目的のた めの溶液の形態で別個の投与の形態で各々存在することを特徴とする請求項７に 記載のパッケージングユニット。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/06 Ａ６１Ｐ 7/06 43/00 １１１ 43/00 １１１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. ａ）250〜20,000Ｕの量の活性物質の個々の投与に適した個々の投与の形 態のエリトロポエチン調製物と、 ｂ）１〜40mgの鉄イオンと等量に相当する生理的に適合する鉄調製物と、 を含む医薬用組合せ調製物。 2. 2,000Ｕ超、7,000Ｕ未満の個々の投与に適したエリトロポエチン調製物を 含む請求項１に記載の組合せ調製物。 3. 500〜2,000Ｕのエリトロポエチン調製物を含む請求項２に記載の組合せ調 製物。 4. １〜30mgの鉄イオンと等量の鉄調製物を含む請求項１〜３のいずれかに記 載の組合せ調製物。 5. ５〜20mgの鉄イオンを含む請求項４に記載の組合せ調製物。 6. 前記鉄調製物が30,000〜100,000Ｄの分子量の複合体、好ましくはFe（III ）サッカレートであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一に記載の組合 せ調製物。 7. 前記鉄調製物がFe（III）グルコネートであることを特徴とする請求項１ 〜５のいずれか一に記載の組合せ調製物。 8. 血液透析患者の治療のための請求項１〜７のいずれか一に記載の組合せ調 製物。 9. 貧血症の治療のための請求項１〜７のいずれか一に記載の組合せ調製物。 10．請求項１〜９のいずれか一に記載の医薬用組合せ調製物を生産するための 方法であって、個々の投与の形態の250〜20,000Ｕのエリトロポエチン調製物及 び１〜40mgの鉄イオンに等量の生理的に適合する鉄調製物を一緒に又は別個に、 一般的な医薬担体又は補助 物質と一緒に製剤化し、そしてこれら調製物を組合せ調製物の形態で供すること を特徴とする方法。 11．１〜40mgの鉄イオンと等量の生理的に適合する鉄調製物と一緒に組み合わ せて投与するための個々の投与の形態の250〜20,000Ｕのエリトロポエチン調製 物を含む組合せ調製物を生産するためのエリトロポエチンの使用。 12．250〜20,000Ｕのエリトロポエチン調製物と一緒に組み合わせて投与する ための個々の投与の形態の１〜40mgの鉄イオンと等量の生理的に適合する鉄調製 物を含む組合せ調製物を生産するための鉄調製物の使用。 13．個々の投与形態の250〜20,000ＵのEPO調製物と、１の容器内に一様な投与 の形態として又は別個の容器内に別個の投与の形態としての１〜40mgの鉄イオン と等量の生理的に適合する鉄調製物と、を含む医薬パッケージングユニット。 14．前記エリトロポエチン調製物及び前記鉄調製物が、注射又は注入目的のた めの溶液の形態で別個の投与の形態で各々存在することを特徴とする請求項13に 記載のパッケージングユニット。