JP2000514461A - ウリジン・トリホスフェート及び関連化合物による副鼻腔炎の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、UTP，ATP，CTP又はその誘導体から選ばれたヌクレオシド・ホスフェートを使用した、又はアデノシン又はウリジンのジヌクレオシド・テトラホスフェートを使用した、副鼻腔炎の治療方法である。

Description

【発明の詳細な説明】 ウリジン・トリホスフェート及び関連化合物による副鼻腔炎の治療方法 序論 技術分野 本発明は所定のウリジン、アデノシン又はシチジン三リン酸の投与による患者 の洞通路からの保持粘質分泌物の蓄積の排除又は防止の方法に関連する。 発明の背景 副鼻腔炎は上方呼吸感染症が典型的に関わっている副鼻腔の炎症である。副鼻 腔炎はこの国の最も一般的な健康上の問題であり、推定3,100万人が患っている （A．Moss and V．Parsons．National Center for Health Statistics，1986：6 6-7．DHHS Publication No．(PHS)86-1588(1985))。その他のあまり一般的でな い原因には、アレルギー、大気汚染、ダイビング及び水泳、鼻の構造的欠陥（異 常隔壁）、並びに歯科処置の合併症が挙げられる。副鼻腔炎の一般的な合併症は 洞管及びエウスターキオ管の近接による関連中耳感染症（中耳炎）である。（M ．Revonta and A．Blokmanis，Can．Fam．Physician 40，1969-72，1975-76(194 4)）。更に、一次線毛円板疾患（diskinesia）を有するほとんどの患者が慢性的 又は再発性の副鼻腔炎を経験している。 洞炎症が進行すると、洞からの粘液は洞通路の中にとどまり始める。この粘液 ・遮断はこの障害において一般的に報告されている頭痛、疼痛、発熱及び呼吸困 難の原因となる。一般的な症状は頭痛、 前頭及び顔面洞領域の圧痛又は不快感、鼻汁、体温の微上昇、並びに全身倦怠感 である。 現時点で、副鼻腔炎のための現状の処置は感染症に対する抗生物質、うっ血を 緩和するための抗ヒスタミン薬／うっ血除去薬（典型的には鼻スプレー又は点鼻 薬）又は食塩水鼻スプレー、粘液溶解剤、スチーム吸入、洞領域にかける温湿布 、不快感を緩和するための鎮痛薬及び抗炎症薬より成る（D．Kennedy，Otolaary ngol．Head Neck Surg．103，845-46(1990)）。更に、環境刺激因子、例えば公 害、煙及び塵に対する曝露をなくす又は少なくするべきである。副鼻腔炎が慢性 的な問題となったら、洞通路の外科的拡大又は排液が考えられうる。 副鼻腔炎の発症の危険性にある別の患者集団は鼻気管チューブの挿管された患 者である。（J．Reuler，West．J．Med．163（１）40-8(1995)）。このチューブ は鼻咽頭気路の膜を刺激し、そして洞への近接性及び鼻咽頭気路の中の大量の微 生物の存在を理由に、重篤な副鼻腔炎が生じうる。現時点で、処置手段は抗生物 質、鎮痛薬、温湿布及び外科的排液等の上述のものと似かより続けているが、鼻 気管チューブの除去及び気管開口又は少ないケースではあるが口腔咽頭ルートに よる再挿管も要する。このタイプの副鼻腔炎の症状は洞領域にわたる強い不快感 及び圧痛、鼻−洞気路からの排出物の増大、発熱並びに潜在的なその他の一層重 篤な感染症及び合併症である。 ウリジン５’−三リン酸（UTP）及びアデノシン５’−三リン酸（ATP）は米国 特許第5,292,498号に記載の通り、ヒトの気路上皮細胞のイオン輸送活動に影響 を及ぼすことが示されている。詳しくは、UTP及びATPは嚢胞性線維症患者の肺上 皮細胞における塩化物及び水の分泌を誘導し、この病気の特徴である非常に粘性 な気路表層粘 液の液化を助け、そしてその輸送を促進する。UTP及びATPは肺上皮細胞における 線毛打頻度（ciliary beat frequency）を刺激し、嚢胞性線維症患者、肺炎患者 又は正常個体の肺からの粘液の輸送を更に促進する。(R．Boucherら、Adenosine and Adenine Nucleotides：From Molecualr Biology to Integrative Physidog y，p．525-32題名「Mechanisms and Therapeutic Actions of Uridine Triphosp hates in the Lung」（L．Belardinelliら編Alumwer Academic Publishers，Bos ton 1995）；（L．Gheberら、J．Membrane Biol．147，83-93）(1995)）。フラ ンス国のバイオテクノロジー会社Laboratories SYNTHELABO FRANCEは、商標名rh in ATPのもとで、鼻粘質流体うっ血の処置方法を開発し、それは活性化合物とし てアデノシン三リン酸（ATP）を使用する。rhin ATP（商標）に関するこの技術 は米国特許第5,420,116号のもとでライセンスを受けている（本出願人はこの開 示物並びにその中で引用されているその他全ての特許文献及び公開物を引用する ことで本明細書に組入れることを意図する）。彼らの処置方法は鼻スプレーは点 鼻薬を介して鼻腔にATPを投与することを含んで成る。 本出願人は副鼻腔炎患者の保持粘質流体の浄化が、UTP及びその近縁化合物、 並びにその他のヌクレオチド三リン酸、例えばＰ¹，Ｐ⁴−ジ（ウリジン−５’） 四リン酸（U₂P₄）；アデノシン５’−三リン酸（ATP）；シチジン５’−三リン 酸（CTP）；１，Ｎ⁶−エテノアデノシン５’−三リン酸；アデノシン１−オキシ ド５’−三リン酸；３，Ｎ⁴−エテノシチジン５’−三リン酸；又はＰ¹，Ｐ⁴− ジ（アデノシン−５’）四リン酸（A₂P₄）の流体遮断部位への投与により促進さ れることを発見した。UTP及びU₂P₄が本発明の好適な態様である。症状が最初に 出現したすぐ後にUTP又はU₂P₄を投与することにより、洞の総合的な遮断及びそ の結果としての症状は回 避し得る。 発明の概要 副鼻腔炎の処置を必要とする被検体におけるかかる副鼻腔炎の処置を開示する 。この方法は患者に式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容される塩を、粘質分泌 物を水和し、且つ洞通路の管腔上皮細胞における線毛打頻度を刺激するのに有効 な量で投与することを含んで成る。 （式中、 Ｘ₁，Ｘ₂及びＸ₃はそれぞれ独立してＯ^-又はＳ^-のいづれである。好ましくは 、Ｘ₂及びＸ₃はＯ^-である。 Ｒ₁はＯ、イミド、メチレン又はジハロメチレン（例えばジクロロメチレン、 ジフルオロメチレン）である。好ましくは、Ｒ₁は酸素又はジフルオロメチレン である。 Ｒ₂はＨ又はBrである。好ましくは、Ｒ₂はＨである。）式Ｉの特に好適な化合 物はウリジン５’−三リン酸（UTP）及びウリジン５’−Ｏ−（３−チオ三リン 酸）〔UTPγS〕である。 式Ｉの他に、式II（Ｐ¹，Ｐ⁴ジ（ウリジン−５’）四リン酸〔U₂P₄〕）も本発 明の好適な態様である。式IIの別の化合物はＰ¹，Ｐ⁴−ジ（アデノシン−５’） 四リン酸〔A₂P₄〕である。本発明の方法は式IIIの化合物（アデノシン５’−三 リン酸〔ATP〕もしくは １，Ｎ⁶−エテノアデノシン５’−三リン酸もしくはアデノシン１−オキシド５ ’−三リン酸）又は式IVの化合物（シチジン５’−三リン酸〔CTP〕もしくは３ ，Ｎ⁴−エテノシチジン５’−三リン酸）の投与も含みうる。 （式中： Ｂはウラシル又はアデニンであり、式Ｉ及びIIIに示す通りに付加されている ）。 （式中、 Ｒ₁Ｘ₁，Ｘ₂及びＸ₃は式Ｉで定義した通りである。 Ｒ₃及びＲ₄はＨであり、一方Ｒ₂は存在せず、且つＮ−１とＣ−６との間に二 重結合がある（シトシン）か、又は Ｒ₃，Ｒ₄及びＲ₂は一緒になって−CH＝CH−であり、Ｎ−６とＣ−６との間に 二重結合を有するＮ−６からＮ−１に至る環を形成している（１，Ｎ⁶−エテノ アデニン））。 （式中、 Ｒ₁Ｘ₁，Ｘ₂及びＸ₃は式Ｉにおいて定義の通りである。 Ｒ₅及びＲ₆はＨであり、一方Ｒ₇は存在せず、且つＮ−３とＣ−４との間に二 重結合がある（シトシン）、又は Ｒ₅，Ｒ₆及びＲ₇は一緒になって−CH＝CH−であり、Ｎ−４とＣ−４との間に 二重結合を有するＮ−３からＮ−４に至る環を形成している（３，Ｎ⁴−エテノ シトシン））。 本発明の第二の観点はかかる処置を必要とする患者における粘質分泌物を水和 し、且つその洞通路の管腔上皮細胞における線毛打頻度を剌激するのに有効な量 の式Ｉ，II，III又はIVの化合物を含む薬理製剤にある。 本発明の第三の観点はかかる処置を必要とする患者における粘質分泌物の治療 的水和及びその洞通路の管腔上皮細胞における線毛打頻度の剌激のための医薬品 の製造のための本明細書において開示する活性化合物の利用にある。 特定の実施形態の記載 本発明の方法は、治療の必要な患者の洞内において保持された粘液分泌物を水 和し繊毛打の頻度を剌激するのに用いることができる 。本発明は、３つの方法で粘膜繊毛のクリアランスを増加させる：（１）内腔上 皮細胞の表面上の繊毛の繊毛打の頻度を増加させることにより、（２）杯細胞に よるムチンの分泌を増加させることにより、及び（３）内皮上皮細胞によるＣ１ イオンの分泌の増加の結果として繊毛周囲脂質層への水の分泌を増加させること による。更に、データは、UTPが試験管内でII型アベオラー(aveolar)細胞による 界面活性剤リン脂質生産及び分泌を増加させることを示唆する（L．Gohranら、A m J．Physiol．267，L625-L633(1994)）。杯細胞により分泌されたムチンは繊毛 の頂上の層を形成し、ウイルス及びバクテリアを含む外来粒子を捕獲し；そのム チン層は、繊毛の波様作用により輸送され；そして繊毛の動きはその繊毛周囲の 繊毛周囲脂質層の水和により容易にされる。 本発明は、主にヒト患者の治療に関するが、獣医学的目的のため、イヌ及びネ コのような他の哺乳動物被検体の治療にも用いることができる。 先の式Ｉの化合物のうちの典型的なものは、（ａ）ウリジン５’−トリホスフ ェート(UTP)；（ｂ）ウリジン５’−Ｏ−（３−チオトリホスフェート）(UTPγS )；及び（５−ブロモーウリジン５’−トリホスフェート）（５−BrUTP）を含む 。これらの化合物に周知でありもしくは周知の手順又はその変形に従って作るこ とができ、それらのバリエーションは当業者に明らかであろう。一般に、N．Cus ack及びS．Hourani（Annals N．Y．Acad．Sci．603，172-81）（“Biological A ctions of Extracellular ATP”）を参照のこと。例えば、UTPは、Kennerら（J ．Chem．Soc．1954，2288）又はHall及びKhorana（J．Am．Chem．Soc．76，5056 (1954)）に記載されるように作ることができる。Merck Index（Monograph No．9 795（11th Ed．1989))を参照のこと。UTPγSは、R．S．Goody及びF．Eckst ein（J．Am．Chem．Soc．93，6252）（1991）に記載されるように作ることがで きる。 簡単にするため、本明細書の式Ｉ−IVは、天然のＤ配置の活性化合物を示すが 、本発明は、他に示さない限り、Ｌ−配置の化合物並びにＤ−及びＬ−配置の化 合物の混合物を含む。天然のＤ−配置が好ましい。 式IIの化合物のうち典型的なものは、（Ｐ¹，Ｐ⁴−ジ（アデノシン−５’）テ トラホスフェート（A₂P₄）又はＰ¹，Ｐ⁴−ジ（ウリジン−５’）テトラホスフェ ート（U₂P₄）を含む。これらの化合物は、周知の手順又はその変形に従って作る ことができ、そのバリエーションは、P．Zamecnikら（Proc．Natl．Acad．Sci． USA 89,838-42(1981)；及びK．Ng及びL．E．Orgel（Nucleic Acids Res．15（81 ，3572-80(1987)）により記載されるであろう。U₂P₄はC.Vallejoら（Biochem，B iophys．Acta 438，304-09(1976))に記載されるのと同様の方法により調製する ことができる。 先の式IIIの化合物の典型例は、（ａ）アデノシン５’−トリホスフェート（A TP）及び（ｂ）１，Ｎ⁵−エテノアデノシン５’−トリホスフェートを含む。先 の式IVの化合物の典型例は、（ａ）シチジン５’−トリホスフェート及び（ｂ） ３，Ｎ⁴−エテノシチジン５−トリホスフェートを含む。これらの化合物は、周 知の手順又はその変形により作ることができ、そのバリエーションは当業者に明 らかであろう。例えば、標準的方法、例えば、D．Hoard及びD．Ott,（J．Am．Ch em．Soc．87，1785-1788(1965)）；M．Yoshikawa,ら、(Tetrahedon Lett．5065- 68(1967)and idem.，Bull．Chem．Soc(Jpn)42，3505-08(1969)；J．Moffatt及び H．Khorana．（J．Am．Chem．Soc．83，649-59(1961)）；並びにB．Fischer．ら 、(J.Med．Chem．36，3937-46(1993))並びに本明細書内の引用文献によ るヌクレオシドのリン酸化である。シチジン及びアデノシンのエテノ誘導体は、 周知の方法、例えば、N．Kochetkov，ら、（Tetrahedon Lett．1993(1971)）；J ．Barrioら、（Biochem．Biophys．Res.Commun．46，597(1972)）；J．Secrist ，ら、(Biochemistry 11,3499(1972)）；J．Bierndt,ら、(Nucleic Acids Res． 5，789（1978)）；K．Koyasuga-Mikado,ら、（Chem．Pharm．Bull．(Tokyo)28， 932(1980)）により調製される。α，β及びγチオリン酸基での誘導体は、以下 の方法により又はJ．Ludwig及びF．Eckstein（J.Org．Chem．54，631-35(1989) ）；F．Eckstein及びR．Goody，（Biochemistry 15，1685(1976)）；R．Goody及 びF．Eckstein，（J.Am．Chem．Soc．93，6252(1971))のアダプティング法によ り誘導することができる。 Ｒ₁がCCl₂及びCF₂である式Ｉ，III、又はIVの化合物は、G．Blackburnら（J． Chem．Soc．Perkin Trans．Ｉ，1119-25(1984)）に記載される方法と同様の方法 により調製することができる。Ｒ₁がCH₂である式Ｉ，II，IIIの化合物は、T．My ersら（J．Am．Chem．Soc．85，3292-95(1963)に記載されるのと同様の方法によ り調製することができる。 更に、UTP，ATP，CTP，A₂P₄，３，Ｎ⁴−エテノシチジントリホスフェート、１ ，Ｎ−エテノアデニン５’−トリホスフェート、アデノシン１−オキシド５’ト リホスフェート、ATPγS，ATPβS，ATPαS，AMPPCH2P，AMPPNHP，Ｎ⁴−エテノシ チジン及び１，Ｎ⁶−エテノアデノシンは、例えばSigma Chemical Company(PO B ox 14508，St．Louis，MO 63178)から市販される。 式Ｉ〜IVの活性化合物は、それら自体により、又はそれらの医薬として許容さ れる塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム、アルカリ 土類金属塩、又はアンモニウム及びテト ラアルキルアンモニウム塩、NX₄＋（式中、ＸはＣ_1-4である）の形態で投与する ことができる。医薬として許容される塩は、親化合物の要求される生物活性を保 持し、不要な毒物効果を与えない塩である。 本明細書に開示される活性化合物は、種々の適切な手段により肺、洞、耳又は 眼に投与することができるが、好ましくは、活性化合物から構成される液体／液 体懸濁液（患者が吸入する呼吸できる粒子の鼻スプレー、液体製剤の鼻ドロップ 、又は液体製剤の点眼剤のいずれか）を投与することにより投与される。鼻スプ レーもしくは鼻粉末、又は鼻もしくは眼用のドロップを作るための活性化合物の 液体医薬組成物は、当業者に周知の技術により、活性化合物を、適切なビヒクル 、例えば滅菌バイロジェン無含有水又は滅菌塩類溶液と組み合わせることにより 調製することができる。 洞内の粘液分泌物を水和し繊毛打頻度を刺激するための活性化合物の投与量は 、患者の状態により種々であろうが、一般に有効な量は、約10^-7モル／リッター （例えばUTPについて0.00001mg／ml)〜約10^-1モル／リッター（例えばUTPについ て52mg／ml）、より好ましくは約10^-7モル／リッター（例えばUTPについて0.001 mg／ml）〜約10^-1モル／リッター（例えばUTPについて5Omg／Ｌ）の患者の洞の 通り上の活性化合物の濃度を達成するのに十分な量である。 投与される活性化合物の特定の製剤の溶解度により、流体排出を促進するため の１日の投与量は１又は数単位投与に分割することができる。好ましくは、１日 の投与スケジュールは、１日当り４回以下である。 流体／分泌物排出を促進するために患者の洞へ活性化合物を投与する他の手段 は、患者の口に注がれる活性化合物の液体懸濁液により、又は患者によりのみ込 まれる丸剤形態により、患者に投与され る活性化合物のいずれかの経口形態を含み得る。 有効量の活性化合物を洞に投与する更なる手段は、活性化合物が鼻咽頭及び肺 に入り、直接に又は組織的吸収及び循環により洞に達するように、活性化合物の 霧状形態を気道に投与することに関する。活性化合物は、種々の形態、例えばこ れらに限られないが、乾燥粉末吸入薬、計量した投与吸入薬、又は液体／液体懸 濁液でエーロゾル化され得る。乾燥粉末デリバリーにおいて、UTPは、単独で又 は希釈剤もしくは担体、例えば糖（即ち、ラクトース、スクロース、トレハロー ス、マンニトール）もしくは肺もしくは気道デリバリーのための賦形剤と組み合 わせて製剤化することができる。乾燥粉末は、当該技術で周知の方法、例えば噴 霧乾燥、粉砕、連結乾燥等により得ることができる。 活性化合物を洞に投与する更なる手段は、後に患者の洞の通路に浸透するであ ろうクリーム又はゲルとして鼻、眼又は外耳に投与される活性化合物のいずれか の局所形態を含むであろう。 活性化合物を洞に投与する他の手段は、洞の通路に直接、鼻又は顔の洞領域か ら注入される活性化合物の注入形態に関するであろう。 活性化合物を洞に投与する更なる手段は、治療に有効な量の化合物が全身的吸 収及び循環により洞に達するような、活性化合物の坐剤形態に関するであろう。 活性化合物を投与する他の手段は、治療に有効な量が洞に達するような、活性 化合物のゲル、クリーム、粉末、泡沫、結晶又は液体懸濁液の手術中の注入に関 するであろう。 本発明の好ましい実施形態・・・UTP及びU₂P₄並びに式Ｉ−IVの他の化合物は 、洞炎（腔炎）を治療するのに用いられる他の剤、例えばこれらに限らないが、 抗生物質、抗ウイルス剤、抗ヒスタミン 剤／充血除去剤、蒸気吸入、粘液溶解剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド 、及び顔の洞表面にわたって適用される温湿布と組み合わせて用いた時に治療に 役立つ。 洞の通路に保持された粘液分泌を除去し、又はその蓄積を防ぐことにおける本 発明において記載される化合物の有効性を示す生体内試験を、ウサギの洞内の繊 毛打頻度の増加を示すために行った。そのテストは、“Effects of Platelet Ac tivating Factor on Mucociliary Clearance of the Eustachian Tube，”（Ann ．Otol．Rhinol．Laryngol. ，Vol．105，p．140-145(1996)Ganbo，T.，Hisamats u，K.，Kikushima，K.，Nakajima，M.，Inoue．H.，Murakami，Y）に記載される プロトコルの改良型である。 各々２〜３kgの体重の２匹の成熟したニュージーランド白色ウサギを、筋内キ シラジン（５mg／kg）及びケタミン（40mg／kg）で麻酔した。頭の両側の上顎洞 を手術で切除した。洞粘液のサンプルをその洞組織から直ちに得て、RPMI1640溶 液中のウェル状顕微鏡スライド上においた。次にそのスライドを、光電子増倍管 を備えた顕微鏡上においた。その光電子増倍管からの出力をアナログデジタルボ ードを通してマイクロコンピューターに移した。最も迅速な繊毛打頻度の組織の 領域を同定し、その領域を顕微鏡領域の中心においた。データの取得を、30秒、 始め（ベースライン）、テスト化合物の適用直後にくり返した。デジタル化した 出力シグナルを条件づけし、高速フーリエ変換プログラムを用いて頻度領域にお いて分析した。先のプログラムによる最も大きな出力に関連する頻度は、最も大 きな頻度として定義され、記録されよう。式IIの産物（8.3及び82.5mg／ml）は 、繊毛打頻度を、12.0±1.1打／分のベースライン値から、18.3±1.3打／分（平 均士SD）及び18.O±0.45打／分に増加させた。 本発明は以下の実施例により詳細に説明される。この例は、本発明を詳述する ことを目的とし、それを限定するものとして解釈されるべきでない。 実験 実施例１ 急性洞炎の治療 ウリジン５’−トリホスフェート（UTP）又はＰ¹，Ｐ⁴ジ（ウリジン−５’） テトラホスフェート（U₂P₄）を急性洞炎と診断された患者に投与する。UTPを洞 炎の急性症状の間、全部で３〜５日間、１日２〜３回、鼻滴剤又は鼻スプレーに より投与する。UTPの濃度は１リッター当り10^-7〜10^-1モル（例えばUTPについて 0.001〜50mg/ml）の範囲である。洞炎の推定的診断が行われるとすぐにUTPでの 治療を始める。抗生物質治療を始めた後である必要はない。各々の患者の治療の 長さは１週間（又は症状が持続する限り）である。 遮断された洞の流体の排出を促進することにおけるUTPの有効性を、病気の症 状の軽減により及び物理的検査の結果により測定する。 UTPの安全性は、生命に関する信号一心拍数、呼吸数、血圧、心電図及び研究 室血液テスト（例えば血液化学及び血球算定）の標準的安全性測定、並びに観察 ／報告されたいずれかの悪影響により評価する。 本明細書に記載される方法及び化合物は、洞炎を患う患者の洞の経路からの粘 液分泌物の排出を誘導するための手段を供する。その方法は、洞炎において粘液 分泌物を水和し又は繊毛打頻度を刺激するのに有効な量で、ウリジントリホスフ ェート、例えばウリジン５ ’−トリホスフェート（UTP）、U₂P₄、又はいずれかのUTPのアナログを患者の洞 に投与することを含む。 本発明はここに十分に記載されるが、添付の請求の範囲の精神及び範囲から離 れることなく多くの変換及び改良を行うことができることは当業者に明らかであ ろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｈ 19/067 Ｃ０７Ｈ 19/067 19/167 19/167 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，Ａ Ｕ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ， ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＺＷ (72)発明者 ライドアウト，ジャネット アメリカ合衆国，ノースカロライナ 27607，ローリー，モーニングサイド ド ライブ 3101 (72)発明者 イェレクサ，ベン アメリカ合衆国，ノースカロライナ 27608，ローリー，ハザウェイ ロード 1330 (72)発明者 ペンダーガスト，ウィリアム アメリカ合衆国，ノースカロライナ 27713，ダーハム，ウィリアムスバーグ ウェイ 5815 (72)発明者 シディックィ，スハイブ アメリカ合衆国，ノースカロライナ 27609，ローリー，ブライドル リッジ ドライブ ＃202 541 (72)発明者 ドラッヅ，デビット ジェイ. アメリカ合衆国，テキサス 77005―1618, ヒューストン，ボルゾバー ストリート 2126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．副鼻腔炎（sinusitis）の治療の必要な患者において副鼻腔炎を治療する 方法であって： その副鼻腔からの排液を促進するために有効な量の下記化合物を有する医薬担 体中の、式（Ｉ），（II），（III）又は（IV）の化合物、又は医薬として許容 されるその塩を上記患者に投与することを含む、前記治療方法： ｛式中、Ｘ₁，Ｘ₂，、及びＸ₃は互いに独立して、OH及びSHから成る群から選ば れ； Ｒ₁は、Ｏ、イミド、メチレン、及びジハロメチレンから成る群から選ばれ； そして Ｒ₂は、Ｈ及びBrから成る群から選ばれる。｝； ｛式中、 Ｂは、下記式（Ｉ）及び（III）において付加されたウラシル又はアデニンで ある。｝；｛式中、 Ｒ₁，Ｘ₁，Ｘ₂、及びＸ₃は式（Ｉ）において定義されたものと同じであり； Ｒ₂は無く、かつ、Ｎ−１とＣ−６の間に２重結合が存在しながら（アデニン ）、Ｒ₃及びＲ₄はＨであり；又は Ｒ₂はＯであり、かつ、Ｎ−１とＣ−６の間に２重結合が在りながら（アデニ ン１−オキシド）、Ｒ₃及びＲ₄はＨであり；又は Ｒ₃，Ｒ₄、及びＲ₂は一緒になって−CH−CH−であり、Ｎ−６とＣ−６の間に ２重結合をもってＮ−６からＮ−１までの環を形成する（１，Ｎ⁶−エテノアデ ニン）。｝； ｛式中、 Ｒ₁，Ｘ₁，Ｘ₂、及びＸ₃は式（Ｉ）において定義されたものと同じであり； Ｒ₇は無く、かつ、Ｎ−３とＣ−４の間に２重結合が在りながら（シトシン） 、Ｒ₅及びＲ₆はＨであり；又は Ｒ₅，Ｒ₆及びＲ₇は一緒になって−CH−CH−であり、Ｎ−４とＣ−３の間に２ 重結合をもってＮ−３からＮ−４まで環を形成する（３，Ｎ⁴−エテノシトシン ）。｝。 ２．前記化合物の治療的有効量が、直接的にか又は全身的吸収及び循環を介し て前記患者の副鼻腔に接するように、前記化合物が、前記患者の鼻咽頭エアウェ イに、前記化合物の眼への点眼液を含む液体／液体懸濁液、又は前記化合物の点 鼻液、粉末又はスプレーを投与することによりデリバリーされる、請求項１に記 載の方法。 ３．前記化合物の治療的有効量が全身的吸収及び循環を介して前記患者の副鼻 腔に接するように、前記化合物が、前記患者の副鼻腔に前記化合物の経口形態を 投与することによりデリバリーされる、請求項１に記載の方法。 ４．前記化合物の治療的有効量が、直接的にか又は全身的吸収及び循環により 前記患者の副鼻腔に接するように、前記化合物が、前記患者の鼻咽頭エアウェイ に前記化合物の噴霧エアロゾル懸濁液又は溶液を投与することによりデリバリー される、請求項１に記載の方法。 ５．前記化合物の治療的有効量が直接的にか又は全身的吸収及び循環により前 記患者の副鼻腔に接するように、前記化合物が、鼻、眼、外耳又は鼻咽頭エアウ ェイを介して前記副鼻腔に前記化合物の表在局所的形態を投与することによりデ リバリーされる、請求項１に記載の方法。 ６．前記化合物の治療的有効量が全身的吸収及び循環を介して前 記患者の副鼻腔に接するように、前記化合物が、前記化合物の注射形態を投与す ることによりデリバリーされる、請求項１に記載の方法。 ７．前記化合物の治療的有効量が全身的吸収及び循環を介して前記患者の副鼻 腔に接するように、前記化合物が、前記化合物の坐剤形態を投与することにより デリバリーされる、請求項１に記載の方法。 ８．前記化合物の治療的有効量が直接的にか又は全身的吸収及び循環を介して 前記副鼻腔に接するように、前記化合物が、前記活性化合物の、ゲル、クリーム 、粉末、フォーム、結晶又は液体懸濁液形態の外科手術中の滴下物（instillati on）を投与することによりデリバリーされる、請求項１に記載の方法。 ９．前記化合物が、約10^-7から約10^-1モル／リッターの、前記患者の副鼻腔の 表面上にその濃度を記載するために十分な量で投与される、請求項１に記載の方 法。 10．式中、Ｘ₂及びＸ₃がOHである、請求項１に記載の方法。 11．式中、Ｒ₁が酸素である、請求項１に記載の方法。 12．式中、Ｒ₂がＨである、請求項１に記載の方法。 13．前記式（Ｉ）の化合物が、ウリジン５’ートリホスフェート、ウリジン５ ’−Ｏ−（３−チオトリホスフェート）、５−ブロモ−ウリジン５’トリホスフ ェート及び医薬として許容されるそれらの塩から成る群から選ばれた、請求項１ に記載の方法。 14．前記式（II）の化合物が、Ｐ¹，Ｐ⁴−ジ（ウリジン−５’）テトラホスフ ェート（U₂P₄)及びＰ¹，Ｐ⁴−ジ（アデノシン−５’）テトラホスフェート（A₂P₄ ）及び医薬として許容されるそれらの塩から成る群から選ばれた、請求項１に 記載の方法。 15．前記式（III）の化合物が、アデノシン５’−トリホスフェー ト、１，Ｎ⁶−エテノアデノシン５’−トリホスフェート、アデノシン１−オキ シド５’−トリホスフェート及び医薬として許容されるそれらの塩から成る群か ら選ばれた、請求項１に記載の方法。 16．前記式（IV）の化合物が、シチジン５’−トリホスフェート（CTP）、３ ，Ｎ⁴−エテノシチジン５’−トリホスフェート及び医薬として許容されるそれ らの塩から成る群から選ばれた、請求項１に記載の方法。