JP2000514785A - プロゲストゲン―抗プロゲストゲン処方 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 各々が唯一の避妊有効成分としてプロゲストゲンを含有する、あるいはＨＲＴ（ホルモン補充療法）のための有効成分としてプロゲストゲン単独またはプロゲストゲンとエストロゲンまたはエストロゲン単独を含有する、連続的な日用量投与単位と、さらに抗プロゲストゲンを含む２個またはそれ以上の投与単位を含む、避妊及び／又はＨＲＴキットが開示される。抗プロゲストゲンのひとつは周期の初めに投与し、その他は周期を通じて規則正しく分割して、好ましくは周期の中間に１つだけ投与する。

Description

【発明の詳細な説明】 プロゲストゲン−抗プロゲストゲン処方 本発明は、一般に避妊およびホルモン補充療法における使用のためのプロゲス トゲン−抗プロゲストゲン処方、特に避妊のためのプロゲストゲンと抗プロゲス トゲンの投与だけを含むプロゲストゲン−抗プロゲストゲン処方に関する。 妊娠可能年齢の女性に十分な量のプロゲストゲンを経口投与することにより避 妊が達成できることは以前から知られている。月経性スポッティング、多量の出 血、月経周期の長さの変動および無月経の発生率を最小限に抑える避妊製剤が好 ましい。使用されるエストロゲンおよびプロゲストゲンの量を最小限に抑える避 妊処方を用いることはさらに好ましい。これらの必要条件の多くを満たす製剤が 第ＷＯ ９３／２１９２７号に開示されており、その中で、エストロゲンを含有 せず、有効成分がプロゲステロン製剤と間欠的な抗プロゲストゲンである避妊処 方が述べられている。使用される処方は、１、３０、６０、９０、１２０、１５ ０、および１８０目に一定用量の抗プロゲストゲン、ＲＵ４８６を投与すること を除いて、レボノルゲステルだ けをプロゲストゲンとして投与するものである。実際には、かかる処方は、各周 期の初めの抗プロゲストゲン投与によって中断されるプロゲストゲン単独処方で ある。この処方はエストロゲンを含む既存の処方に比べてかなりの改善があるが 、ほとんど出血のない間欠期後にゆっくり出血が繰り返すので、出血プロフィー ルがまだ完全ではなく、従ってさらなる改善が望ましい。 「プロゲストゲン単独ピル」は、母乳栄養中の母親、高齢女性、エストロゲン が禁忌である女性、高血圧症の女性、混合ピル（すなわち、エストロゲンとプロ ゲストゲン成分を含有するもの）を服用すると片頭痛を発現する女性にとって好 ましい避妊方法である。たとえば、「３５歳以上の女性のための避妊」、ＩＰＰ Ｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２２：３−４（１９８８）およびＰ． Ｗ．Ｈｏｗｉｅ「プロゲストゲン単独ピル」、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇ ｙｎａｅｃｏｌ．，９２：１００１−２（１９８５）参照。 様々なプロゲストゲン単独処方が述べられているが、それらはまだ不完全な排 卵抑制と比較的高い失敗率に結びついている。Ｖｅｓｓｅｙら「プロゲストゲン 単独経口避妊薬。特に有効性 に関連した大規模前向き試験における所見」、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｆａｍｉｌｙ Ｐ ｌａｎｎｉｎｇ，２９２：５２６−３０（１９８６）。完全な排卵抑制を誘発す るためにプロゲストゲンの一日用量を増加することが提案されたが、そのような 用量増加は同時に月経間出血（すなわち「スポッティング」）の頻度も上昇させ 、これは明らかに望ましくない。Ｅ．Ｄｉｃｚｆａｌｕｓｙら、Ｐｒｏｇｅｓｔ ｏｇｅｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｙ，ｐ．１５０（Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ １９８３）。さらに、プロゲストゲン単独避妊処方に関して機能的卵巣嚢胞の高 い罹患率が報告されているが、これはプロゲストゲン単独避妊薬の中止後消散す る。Ｆｏｔｈｅｒｂｙ，Ｋ．「プロゲストゲンピル」：Ｆｉｌｓｈｉｅら編集、 Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ：Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，９ ４−１０８（１９８９）およびＨｏｗｉｅ、前出。より有効に排卵を抑制するが 、月経間出血の頻度を上昇させない、あるいは持続性の機能的卵巣嚢胞を導かな いプロゲストゲン単独避妊処方が必要である。間欠的に抗プロゲストゲンを付加 することによるこの必要性への解決策はさらなる洗練を要する。 意外にも、周期の初めに抗プロゲストゲンを投与することを別にして、周期中 に１日またはそれ以上の追加日、好ましくは周期の中間の１日を選択して、その 日に抗プロゲストゲンを投与し、月経周期全体の残りの期間（たとえば２８日） にはデソゲストレルあるいは３−ケトデソゲストレルを特定の用量でプロゲスト ゲンとして投与することにより、良好な周期管理を保持し、スポッティングの量 をほぼ全面的に減少させながら、完全な排卵抑制が達成されることが認められた 。 従って本発明は、各々の単位がプロゲストゲンを含む日用量経口投与単位、な らびにひとつは周期の最後に投与し、その他は周期全体を通じて規則正しく分割 して（もしひとつであれば：周期の中間に）投与する、抗プロゲストゲンを含む ２個またはそれ以上の単位を含有する、避妊用途のための薬物送達系を含む。 本発明はまた、各々の単位がプロゲストゲン単独またはプロゲストゲンとエス トロゲンまたはエストロゲン単独を含む日用量経口投与単位、ならびに１個を好 ましくは周期の初めに投与し、その他は周期全体を通じて規則正しく分けて（も し１個であれば：周期の中間に）投与する、抗プロゲストゲンを含む２ 個またはそれ以上の投与単位を含有する、ＨＲＴ（ホルモン補充療法）のための 薬物送達系も含む。 一般的な意味で、本発明は、各々が唯一の避妊有効成分としてプロゲストゲン を含有する、あるいはＨＲＴ（ホルモン補充療法）のための有効成分としてプロ ゲストゲン単独またはプロゲストゲンとエストロゲンまたはエストロゲン単独を 含有する連続的な日用量投与単位と、さらに抗プロゲストゲンを含む２個または それ以上の投与単位を含む避妊及び／又はＨＲＴキットに関する。 所望する場合には、キットは有効成分の２つの投与期間の橋渡しとなるプラセ ボピルを含みうる。これは、２８錠のピル（通常の周期）を含むキットに得るた めに、２８未満の投与単位を含む避妊処方の場合には一般的である。 本発明はまた、医薬品（すなわち投与単位あるいは投与単位を含む包装）、か かる医薬品を使用する方法、ならびにかかる医薬品を製造する工程を含む。 本発明はまた、閉経前、閉経周辺期あるい閉経後の女性に、上述した処方を投 与することを含む避妊及び／又はＨＲＴを提供する方法を含む。 本発明において使用するプロゲストゲンは、３−ケト−デソゲストレル（エト ノゲストレル）、デソゲストレル、ゲストデン、レボノルゲステル、ノルゲスト レルならびに避妊とＨＲＴのために一般的に使用される他のプロゲストゲンであ る。デソゲストレルは、１３−エチル−１１−メチレン−１８，１９−ジノル− １７α−プレグン−４−エン−２０−イン−１７−オールの化学名を持ち、好ま しいプロゲストゲンである。デソゲストレルは体内で３−ケトデソゲストレルに 代謝されると考えられる。好ましくは、投与単位は７５μｇのデソゲストレルあ るいは３−ケトデソゲストレル、あるいはデソゲストレル７５μｇと等しい効果 を有する量の他のプロゲストゲンを含む。実際に適用されている用量に基づくと 、レボノルゲストレル、デソゲストレルおよび３−ケトデソゲストレルは、プロ ゲストゲン活性に関してほぼ等しい。ゲストデンはこれらの化合物よりも約１． ５倍強力である。ノルゲストレルはレボノルゲストレルのおよそ半分の効力であ る。 抗プロゲストゲン物質は、エポスタン、アザステンあるいはトリロスタンのよ うなプロゲステロン合成の阻害因子（Ｃｒｅａｎｇｅ，Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉ ｏｎ ２４，２８９，１９８１； Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ７，６６１，１９８２，ｖａｎ ｄ ｅｒ Ｓｐｕｙら、Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ ３５，１１１，１９８７；米 国特許第３２９６２５５号）、あるいはプロゲステロン受容体拮抗物質、あるい はプロゲストゲンまたはプロゲステロン受容体に結合することができる抗体また はリガンドのような、プロゲステロンの通常の生物活性と相互作用する製薬学的 に適当な作用物質である。 適当な抗プロゲストゲンはプロゲステロン受容体拮抗物質である。たとえば、 ＲＵ４８６、オナプリストン（Ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、Ｏｒｇ ３１７１０ ［６α，１１β，１７β）−１１−（４−ジメチルアミノフェニル）−６−メチ ル−４’，５’−ジヒドロスピロ［エストラ−４．９−ジエン−１７，２’−（ ３’Ｈ）フラン］−３−オン］、およびＯｒｇ ３３６２８［（１１β，１７α ）−１１−（４−アセチルフェニル）−１７，２３−エポキシ−１９，２４−ジ ノルコラ−４，９，２０−トリエン−３−オン］は、本発明の実施に特に適する 。 抗プロゲストゲンの適当な量は、たとえばＯｒｇ ３１７１０の０．１−３０ ０ｍｇ、特に０．５−１５０ｍｇ、あるいは他の抗プロゲストゲンの等しい活性 を持つ量である。抗プロゲス トゲンは周期の初め、好ましくは１日目と、周期の中間、好ましくは１４日目に 投与する。より一般的には、抗プロゲストゲン投与単位の最初のものを１日目か ら３日目までの間（周期の初め）に投与し、２番目を１２日目から１６日目まで の間（周期の中間）に投与することができる。追加的に１日以上抗プロゲストゲ ンを投与する場合は、それらの追加投与日は、たとえば残りの期間の中間にする ことができ、すなわちその場合には週に１回抗プロゲストゲンを投与することに なる。最大限、抗プロゲストゲンは４日おきに投与することができ、すなわち２ ８日周期について、抗プロゲストゲンを含む投与単位の数は２−７個である。５ −７日おきが好ましいが、追加的に１回だけ、すなわち１カ月に合計２回抗プロ ゲストゲンを投与することが最も好ましい。特に抗プロゲストゲンを追加的に１ 回以上投与する実施形態では、抗プロゲストゲンをプロゲストゲンと同時に投与 すること、すなわち抗プロゲストゲンがプロゲストゲンに置き換わるのではなく 、追加されることが好ましい。引き続いて１日だけ抗プロゲストゲンを投与する ことが重要である。ＨＲＴ処方のついては、月経を誘発せずに出血を抑制するこ とができる低い用量で抗プロゲストゲンを投与することが望ましい。 本発明の方法においては、避妊及び／又はＨＲＴキットは４つの相から成り、 最初の相は抗プロゲストゲンと任意にプロゲストゲンを含む単一投与単位であり 、第二の相はプロゲストゲン、エストロゲンあるいはそれらの混合物を含み、第 三相は抗プロゲストゲンと任意にプロゲストゲンを含み、第四相はプロゲストゲ ン、エストロゲンあるいはそれらの混合物を含む。 好ましくは、第三相およびさらなる任意の相における抗プロゲストゲンの投与 量は、第一相における抗プロゲストゲンの投与量よりも低い。より好ましくは、 第一相は１０−１５０ｍｇのＯｒｇ ３１７１０、最も好ましくは２５ｍｇのＯ ｒｇ ３１７１０から成り、第三相（およびその後の任意の相）は０．５−２５ ｍｇ、より好ましくは２．５−１２．５ｍｇ、最も好ましくは５ｍｇのＯｒｇ ３１７１０から成る。抗プロゲストゲンの２回以上の投与を含む４相以上の処方 の場合には、第一相は一般に上記と同じであるが、その後の相における投与量を さらに減じることが可能である。 ＨＲＴ処方については、上記のような抗プロゲストゲン単位を含む投与単位と 、エストロゲン、プロゲストゲンあるいはそれらの混合物を含む単位が想定され る。使用しうるエストロゲンは、１７β−エストラジオールおよびエチニルエス トラジオ ールを含む。メストラノール（１７α−エチニルエストラジオール３−メチルエ ーテル）および抱合エストロゲンも有用なエストロゲンである。投与単位当りの エチニルエストラジオールの適当な量は０．００５−０．１ｍｇである。言うま でもなく、等しい活性を持つ量の他のエストロゲンも使用できる。概算として、 １ｍｇの１７β−エストラジオールは、エストロゲン活性に関して０．０１５ｍ ｇのエチニルエストラジオールおよび０．０３０ｍｇのメストラノールに等しい 。 プロゲストゲンと抗プロゲストゲンは経口投与のための投与単位に組み込まれ る。「投与単位」という用語は一般に、各々が所望する作用を生じるように計算 された、あらかじめ定められた量の有効成分を含む、人体用の単回投与量として 適当な物理的に分離した単位、たとえば錠剤、丸剤、粉末、坐剤、カプセル等を さす。 そのような投与単位を作製するための方法と組成は当業者には周知である。た とえば、有効成分を含有する錠剤および丸剤を作るための従来の手法は、参考文 献である、Ｇｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ ｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ ｍｐａｎｙ，１９９０、特にパート８：Ｐｈａｒｍａｃｅ ｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａ ｃｔｕｒｅ参照）。 投与単位、たとえば錠剤を作製するために、従来の添加物、たとえば充填剤、 着色剤、ポリマー結合剤等の使用が想定される。一般に、活性化合物の機能に干 渉しない製薬学的に許容される添加物は組成のひとつあるいはそれ以上として使 用することができる。それと共に組成を投与することができる適当な担体は、適 当な量で使用されるラクトース、デンプン、セルロース誘導体等を含みうる。ラ クトースが好ましい担体である。担体の混合物も使用できる。 本発明のキットを製造する工程は、あらかじめ定められた量のプロゲストゲン （たとえばデソゲストレル、３−ケトデソゲストレル、あるいはそれらの混合物 ）あるいは抗プロゲストゲン（たとえばＯｒｇ ３１７１０）をあらかじめ定め られた量の賦形剤と混合し、混合物をプロゲストゲンあるいは抗プロゲストゲン を含む投与単位に変換することを含む。 ＨＲＴ処方については、投与単位は、あらかじめ定められた量のプロゲストゲ ンとエストロゲンを混合することによって得られる。 好ましいキットは、合計２０−３２個の上記の連続する日用 量投与単位を含む。 混合物の投与単位への変換は一般に、混合物を錠剤に成形すること、乾燥混合 物をカプセルに充填すること、あるいは湿性混合物をカプセルに充填することを 含む。本発明に従った医薬品を製造する好ましい工程は、所望する用量の避妊ス テロイド（たとえばデソゲストレル、３−ケトデソゲストレル、あるいはそれら の混合物）を、湿性顆粒成形手法のような手法によって錠剤に組み込むことを含 む。投与単位を含む包装は、７−１８０個、好ましくは２８個の投与単位を含む 。 これまでの記述は避妊あるいはＨＲＴキットを構成する日用量投与単位に関す るものであるが、本発明に従った治療方法は他の適当な投与形態にも及ぶ。それ 故、本発明は、上述した処方に従ってプロゲストゲンと抗プロゲストゲンを、任 意に同時に、放出することができる薬剤に関する。たとえば、抗プロゲストゲン とプロゲストゲンの４つ以上の相による投与は、錠剤を通してだけではなく、移 植系、膣リング、注射系、経皮系、あるいはそれらの組合せ（特に：プロゲスト ゲンを錠剤として投与し、抗プロゲストゲンを移植のような非経口系の形態で投 与する）によっても実現できる。 本発明をさらに以下の例示的実施例によって説明する。 実施例１ １日１回投与を意図した次の被覆錠剤を作製した： 組成（１錠当り）： 錠剤Ｉ化合物 量（ｍｇ／錠剤） デソゲストレル ０．０７５ トウモロコシデンプン ６．５００ ポビドン １．９５０ ステアリン酸 ０．６５０ コロイド状二酸化ケイ素 ０．６５０ ｄｌ−α−トコフェロール ０．０８０ ラクトース 任意適量 ６５．０００ 被覆層：（フィルムコート−乾燥）化合物 量（ｍｇ／錠剤） ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．７５ ポリエチレングリコール４００ ０．１５ 二酸化チタン ０．１１２５ 滑石 ０．１８７５ 錠剤ＩＩ化合物 量（ｍｇ／錠剤） Ｏｒｇ ３１７１０ ２５ トウモロコシデンプン ６．５００ ポビドン １．９５０ ステアリン酸 ０．６５０ コロイド状二酸化ケイ素 ０．６５０ ｄｌ−α−トコフェロール ０．０８０ ラクトース 任意適量 ６５．０００ 錠剤Ｉと同じ被覆層を使用した。 錠剤ＩＩＩ化合物 量（ｍｇ／錠剤） Ｏｒｇ ３１７１０ ５ トウモロコシデンプン ６．５００ ポビドン １．９５０ ステアリン酸 ０．６５０ コロイド状二酸化ケイ素 ０．６５０ ｄｌ−α−トコフェロール ０．０８０ ラクトース 任意適量 ６５．０００ 錠剤Ｉと同じ被覆層を使用した。 錠剤を次のような押出し（プッシュスルー）パックに包装した： 錠剤ＩＩ １錠 錠剤Ｉ １３錠 錠剤ＩＩＩ １錠 錠剤Ｉ １３錠 押出しパックを折り畳み式の紙箱に入れ、それをさらにアルミニウムサシェット に密封する。 実施例ＩＩ 実施例Ｉの錠剤を、０．０３０および０．０５０ｍｇのデソゲストレルを含む 同様の錠剤と共に、非公開二重盲検無作為化試験で健常女性志願者において試験 した。実施例Ｉの錠剤により排卵は完全に抑制された。さらに、実施例Ｉの錠剤 の使用は、従来のデソゲストレル処方に比べて出血とスポッティングの日数のパ ーセンテージも低下させた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．各々が唯一の避妊有効成分としてプロゲストゲンを含有する、あるいはＨＲ Ｔ（ホルモン補充療法）のための有効成分としてプロゲストゲン単独またはプロ ゲストゲンとエストロゲンまたはエストロゲン単独を含有する、連続日用量投与 単位と、抗プロゲストゲンを含む２個の投与単位を更に含む、避妊及び／又はＨ ＲＴキット。 ２．キットが合計２０−３２個の投与単位を含む、請求項１の避妊及び／又はＨ ＲＴキット。 ３．４つの相から成り、第１の相は抗プロゲストゲンと任意にプロゲストゲンを 含む単一投与単位であり、第二の相はプロゲストゲン、エストロゲンあるいはそ れらの混合物を含み、第三相は抗プロゲストゲンと任意にプロゲストゲンを含み 、第四相はプロゲストゲン、エストロゲンあるいはそれらの混合物を含む、請求 項１あるいは２の避妊及び／又はＨＲＴキット。 ４．４つの相から成り、第１の相は抗プロゲストゲンと任意にプロゲストゲンを 含む単一投与単位であり、第二相はプロゲストゲン、エストロゲンあるいはそれ らの混合物を含む９− １５個の投与単位から成り、第三相は抗プロゲストゲンと任意にプロゲストゲン を含む単一投与単位であり、第四相はプロゲストゲン、エストロゲンあるいはそ れらの混合物を含む９−１５個の投与単位から成る、請求項１の避妊及び／又は ＨＲＴキット。 ５．４−８の相から成り、奇数の相はすべて抗プロゲストゲンと任意にプロゲス トゲンを含む単一投与単位を含み、偶数の相はすべてプロゲストゲン、エストロ ゲンあるいはそれらの混合物を含む８−１５個の投与単位から成る、避妊及び／ 又はＨＲＴキット。 ６．さらにプラセボ投与単位を含む、請求項３、４あるいは５の避妊及び／又は ＨＲＴキット。 ７．第三相と、存在する場合はその後の相における抗プロゲストゲンの用量が、 第一相における抗プロゲストゲンの用量よりも低い、請求項３−６のいずれか一 項の避妊及び／又はＨＲＴキット。 ８．プロゲストゲンが、投与単位当り７５μｇの量で存在するデソゲストレルで あり、抗プロゲストゲンが、第一相では２５ｍｇの量で、また第三相とその後の 相では２．５−１２．５ｍｇ の量で存在するＯｒｇ ３１７１０である、請求項１−７のいずれか一項の避妊 及び／又はＨＲＴキット。 ９．薬物送達系の製造における、プロゲストゲンと抗プロゲストゲンから本質的 になる日用量投与単位の使用であって、該薬物送達系が、治療有効成分としてプ ロゲストゲン化合物だけを含む日用量投与単位と、ひとつを周期の初めに投与し 、その他を周期全体を通じて規則正しく分割して投与する、抗プロゲストゲンを 含む２−７個の投与単位とから成ることを特徴とする、日用量投与単位の使用。 １０．薬物送達系の製造における、エストロゲンとプロゲストゲンとからおよび 抗プロゲストゲンから本質的になる経口日用量投与単位の使用であって、該薬物 送達系が、治療有効成分としてプロゲストゲン及び／又はエストロゲンを含む日 用量投与単位と、ひとつを周期の初めに投与し、その他を周期全体を通じて規則 正しく分割して投与する、抗プロゲストゲンを含む２−７個の投与単位とから成 ることを特徴とする、経口日用量投与単位の使用。 １１．あらかじめ定められた量のプロゲストゲンおよび必要に応じてエストロゲ ンをあらかじめ定められた量の賦形剤と混合 し、混合物を、各々がプロゲストゲンと任意にエストロゲンを含む、あるいはプ ロゲストゲンとエストロゲンの混合物を含む投与単位に変換し、さらに、あらか じめ定められた量の抗プロゲストゲンをあらかじめ定められた量の賦形剤および 任意にあらかじめ定められた量のプロゲストゲンと混合し、混合物を、各々が抗 プロゲストゲンを含む投与単位に変換して、複数の前記投与単位をキットに包装 することを含む、請求項１−７のいずれか一項に記載の薬物送達系を製造する方 法。