JP2000515111A

JP2000515111A - サイトカインおよび造血因子の内因性産生増強因子とその利用方法

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Publication number: JP2000515111A
Application number: JP09521965A
Authority: JP
Inventors: ボリソビチバラツォフスキィ，マルク; アンドレエビチコゼムヤキン，レオニド
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1995-12-14
Filing date: 1996-12-10
Publication date: 2000-11-14
Also published as: ES2174124T3; ATE214936T1; DE69620233D1; EP0869809A1; DE69620233T2; WO1997021444A1; EP0869809B1; CA2239874A1; JP2008001722A; AU1113097A

Abstract

(57)【要約】本発明は医薬品、特に薬学および治療に関する。本発明では、サイトカインあるいは造血因子もしくはその両方を刺激する必要のある哺乳動物体内に、有効量の酸化型グルタチオン、その医薬品として許容される塩、あるいは／または医薬品として許容されるその誘導体が、治療効果が得られる当該内因性産生の促進に十分な期間、当該酸化型グルタチオン、および／またはその医薬品として許容される塩、および／またはその医薬品として許容される誘導体を非経腸的にあるいは局所的に導入される。本発明では、酸化型グルタチオン、その医薬品として許容される塩、および／または医薬品として許容されるその誘導体が、酸化型グルタチオン、その医薬品として許容される塩、および／または医薬品として許容されるその誘導体の半減期のエクステンダーと共に導入される。

Description

【発明の詳細な説明】サイトカインおよび造血因子の内因性産生増強因子とその利用方法発明の分野本発明は医療、より詳しくは医薬品と治療法に関するものであり、またサイトカインと造血因子の内因性（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ）産生を増加および／もしくは調整（ｍｏｄｕｌａｔｅ）させることにより各種疾患を予防し、また治療するために使用することを目的としている。発明の背景内因性に産生された多くのほ乳動物の液性因子、例えはサイトカインおよび造血因子が様々なヒトの病気の治療に大きく役立つ重要な活性を持っていることが知られている^1,2。これらの因子の多くがヒトで試験されているところであり、医薬品として商品化可能な効果が証明されている。次のサイトカインと造血因子が癌領域で最も集中的に研究されている：インターロイキン２（ＩＬ−２）^3,4、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）⁵、エリスロポイエチン、マクロファージ顆粒球および顆粒球コロニー刺激因子（それぞれＧＭ− ＣＳＦとＧ−ＣＳＦ^6,7）。同様に、感染症の治療におけるサイトカインおよび造血因子の使用について活発に研究が進められている：インターフェロン（ＩＦＮ−ｇおよびＩＦＮ−ｂ）^8,9,10、コロニー刺激因子^11,12等¹³である。コロニー刺激因子とエリスロポイエチンは血液学分野に広く使用されている^14,15。しかし、これら外から投与されたものを医療応用するには、投与可能な薬物処方が無いとか、あるいは過剰コストや生物媒体内でのこれら物質の半減期が短いこと、そして用量設定が難しいことや、組換体産物とはいえ合成時の誤りに起因する変動があることからヒト器官に対して多かれ少なかれ免疫原性を持っていることによる様々な有毒作用やアレルギー作用^16,17などの問題から限界がある。この様な観点より、有害作用がないもっと安定して顕著な治療効果を得るためには、自己のサイトカインや造血因子の内因性の産生を注目の器官内で速やかに誘導することが好ましい。この内因性刺激による治療効果は外から導入したサイトカインや造血因子に伴うあらゆる有害作用とは無関係である。様々な化合物について、実験的ならびに臨床的に内因性のサイトカインや造血因子の産生を刺激するか評価されている。微生物産物を用いた癌治療が成功例も含めて一般には、腫瘍壊死因子の内因性産生の刺激を通じて作用していることがこの十年間に示され知られている¹⁸。この様なものに死んだストレプトコッカス調製物、ノカルディア・オパラ（ＮｏｃａｒｄｉａＯｐａｃａ）やその他の細菌産物がある^19,20,21。しかし、明らかにこれらの作用を持つ物質は実質的に全て殺された細菌もしくは細菌産物あるいは成分であり不自然な成分を有しており、その結果医療応用に限界があり、あるいはその治療応用を不可能にしている。従ってサイトカインや造血因子の内因性産生を医学的および薬物的に受け入れ可能な誘導する因子を見つけるという課題が残されてきた。本明細書中では酸化グルタチオン（グルタチオンジスルフィドおよびＧＳＳＧとしても知られている）をＧＳＳＧと略記することが多い。ＧＳＳＧはトリペプチドグルタチオン（ｇ−グルタミル−システイニル−グリシン）の２量体であり、該構造を有するトリペプチド２分子がジスルフィド結合によりシステイン残基間で共有結合したものである。従って、トリペプチドグルタチオン（グルタチオン、還元グルタチオン、ＧＳＨ；以下ＧＳＨとする）とその２量体でＧＳＳＧが天然の代謝物として動物組織内と体液中に存在している。また、自然状態では血中のＧＳＳＧレベルは、健康ならびに病気の両状態ともサイトカインを内因性に誘導するに十分なほどは高くない。ＧＳＨはアミノ酸代謝での最も重要な中間体の一つであり、また細胞内ホメオスタシスを維持する因子として知られている^22,23。ＧＳＨの誘導特性と分子中のシステイン残基のＳＨ基に基づく還元対応物の供与体としての機能がこの重要性の要である。このＧＳＨのもつこの特性により、ＧＳＨとそれをＧＳＳＧに可逆的に転換する２種類の酵素：グルタチオン過酸化酵素とグルタチオン還元酵素^24,25から成る最も重要な細胞内酸化防止システムにおいてＧＳＨが一つの重要部分となっている根拠である。当該システムが永続的に機能することは内因性に産生されたオキシダントや外来物質の活性化代謝物を不活性化あるいは還元する上で必須である^26,27。ＧＳＨはまたグルタチオンＳ−転移酵素として知られる一群の酵素が関係する解毒反応にも関係することが知られている²⁸。これらの酵素は、生体内異物質とグルタチオンとをトリペプチド中のシステイン残基のチオール基を介して結合させて、ＧＳＨ分子を様々な生体内異物質と結合させることができる。続いてｇ− グルタミルサイクル酵素に触媒されてこの結合体は分解されるが、その程度は生体内異物質の種類によって異なると考えられる。自然状態ではＧＳＳＧはＧＳＨに常に還元されているので、サイトカインや造血因子産生を誘導するのに十分な量蓄積することはない。ＧＳＳＧを経口投与すると、腸内および肝臓内でのＧＳＳＧからＧＳＨへの還元も促進し、また投与されたものはアミノ酸よりなる物質であることから、消化管内の蛋白分解により分解することができる。ＧＳＳＧは治療を受けている患者向け補助食品に利用される天然添加成分としても知られている²⁹。しかし、ペプチド物質であるため、経口投与されたＧＳＳＧの大部分は消化管内で消化され、残ったものも腸細胞および肝細胞内でＧＳＨに還元され、その一部が還元型グルタチオンとしてのみ循環系内に入ることができる。従って、他の成分とＧＳＳＧを同時に経口投与する方法の最終目的は、還元型グルタチオン（ＧＳＨ）の血中および組織レベルを好適に増加させることである。本発明によれば、消化管を通してＧＳＳＧを生体内に投与した場合には、サイトカインや造血因子の内因性産生の刺激因子／調整因子としての活性を生かす可能性が無くなる。従って、ＧＳＳＧを非腸管経路を通じ投与した時だけ、血液やその他の体液中のグルタチオンを酸化状態に維持することができる。さらに、生体媒体中でＧＳＳＧの半減期を延長する薬物を利用することがＧＳＳＧの複数サイトカイン誘導活性を実現する上で重要である。免疫活性を促進したり³⁰、中毒症や中毒、糖尿病、循環器、感染症やその他疾患の治療^31,32,33といった医療応用にはＧＳＨの内因性レベルを上げる必要があることが知られている。ＧＳＨやＧＳＳＧが有すると思われる機能については文献に記載されている。内因性ＧＳＨあるいはその直接（ｇ−グルタミル−システイン、ｎ−アセチル −システイン、ならびにｎ−アセチル−システイン−グリシン）又は間接（２− オキソチアゾリジン−４−カルボン酸塩）の生化学的前駆体、あるいはその塩やエステルについては様々な病気の治療用医薬品や食品補充物としての応用が報告されている³⁴ ^,35,36,37,38 。ＧＳＨはまた癌の化学療法³⁹やその効果を増強するために抗ガン剤と併用した⁴⁰ 時に現れる神経毒を防ぐ化学保護薬としての応用についても提言されている。しかし、ＧＳＳＧがそれ自体で（単独物質）内因性のサイトカインや造血因子の産生を誘導する医薬品として有効であるとする証拠は今のところ無い。この物質はヒトや動物の病気に対しての医薬効果も病気治療のための医薬品としての適用についても知られていない。発明の要約本発明の目的は、それを必要としている個体あるいは対象に内因性のサイトカインおよび造血因子産生を誘導することができる活性物質、および当該物質と／あるいはその誘導体と、その活性のエキステンダーや／もしくはエンハンサーあるいはモジュレーターの有益な組み合わせを提供することである。本明細書に於ける《それを必要とする対象》とは内因性のサイトカインもしくは造血因子（あるいはその両方）の産生を刺激することが当業者により有益であると考えられる哺乳動物、例えはヒトやネコ、イヌ、ヒツジやウマを含むペットや家畜を意味する。本明細書における《治療薬》とは、新生物、感染症、血液疾患、免疫疾患あるいはその他の疾患に治療効果を有するＧＳＳＧ−含有物質あるいはＧＳＳＧ単独から成る医薬品を意味する。治療効果とは後に詳細に規定する如、ヒトおよびその他の哺乳動物において治癒、予防、有益なレベルを維持する効果、もしくはヒトやその他の哺乳動物の体に関して有益である効果を意味する。本発明によれば、非経腸投与によって健康体および病気を持つ両方で、内因性のサイトカインおよび／もしくは造血因子産生を必要とする個体あるいは対象で内因性のサイトカインおよび／もしくは造血因子産生を誘導する。医学的ならびに薬物的に受け入れられるサイトカインと造血因子の内因性産生誘導に関する研究をすすめた結果、本申請者らは既知物質、酸化グルタチオン（酸化されたグルタチオン、グルタチオン２硫酸、ＧＳＳＧ；以下しばしばＧＳＳＧとする）に新規の性質を発見した。非経腸的に投与するか単離した細胞に作用させると、当該物質は健康体あるいは病気の哺乳動物（動物およびヒト）両方に複数のサイトカインと造血因子の産生を誘導する。内因性サイトカインと造血因子産生の誘導体あるいは促進体／モジュレーターは、ｇ−グルタミル−システイニル−グリシンの構造を持つトリペプチド２分子がシステイン残基間をジスルフィド結合で共有結合した還元型グルタチオン２量体である酸化グルタチオン（ＧＳＳＧ）である。本発明によれば、サイトカインもしくは造血因子またはその両方の刺激が必要な哺乳動物に治療効果を得ることができる内因性産生を刺激するのに十分な時間酸化グルタチオンを有効量導入して、サイトカインもしくは造血因子の内因性産生を刺激するための方法を提供する。好ましくは、グルタチオンは非経腸的もしくは経口的に投与される。好適な態様では、本法は酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）あるいはその誘導体を半減期を有するエキステンダーと／もしくはエンハンサーあるいはモジュレイターと一緒に投与することで、所望のサイトカインあるいは造血因子の内因性産生を促進する効果を増強し体内に治療効果を生じせしめる形で実施される。好ましくは、ＧＳＳＧ誘導体は例えば；システアミン−（２−メルカプトエチレンアミン）、リポ酸（６，８−チオクト酸）、カルノシン（ｂ−アラニル−ヒスチジン）、アデノシン（９−β−Ｄ−リボルラノシルアデニン）、メチオニン（２−アミノ−４−［メチルチオ］ブタン酸）；ならびに本パラグラフに使用可能なアミノ酸のＤおよびＬ型と共有結合することで化学修飾されたＧＳＳＧ分子を提示する化合物グループから選択される。特に好ましい誘導体はシステアミン（Ｓ−チオエチルアミン−グルタチオン２硫酸）あるいはリポ酸（ビス−［６，８−チオオキタニル］１グルタチオン２硫酸）、あるいはカルノシン（［ｂ−アラニル−ヒスチジル］１グルタチオン２硫酸、あるいはアデノシン（［９−β−Ｄ−リボフラノシルアデニル］１グルタチオン２硫酸）、あるいはメチオニン（ビス−［２−アミノ−４−［メチルチオ］ブタノイル］１グルタチオン２硫酸）、もしくはこれらの混合物と、前記アミノ酸のＤおよび／もしくはＬ型のいずれかと共有結合したＧＳＳＧである。好ましくはエキステンダーは、医薬品として許容される酸化促進剤化合物（過酸化水素、アスコルビン酸）、弱いイオン結合と配位結合の両方を形成してＧＳＳＧ（ジメチルスルフォオキシド）を安定化させることができる化合物か、あるいはグルタチオン還元酵素によって触媒されるＧＳＳＧからＧＳＨへのＮＡＤＰ −Ｈ依存の還元の競合体である物質、グルコース−６−リン酸−脱水素酵素あるいはその他のＮＡＤＰ−Ｈ依存型酵素に触媒されるＮＡＤＰ＋からＮＡＤＰ−Ｈへの還元を可逆的に阻害することができる化合物、あるいはそれらの混合物のグループから選択される。特に好ましいエキステンダーは過酸化水素、イノシン、アルコルビン酸、ジメチルスルフォキシドあるいはシスタミンとこれらの混合物である。好ましくは、エンハンサー／モジュレイターはメチル基供与体を構成するグループ（例えばコリン−クロライド｛［２−ヒドロキシエチル］トリメチルアンモニウムクロライド｝あるいはＳ−アデノシル−メチオニン）、細胞内のレドックス酸化重合対の代表例（たとえばリポ酸／デヒドロリポ酸、葉酸／デヒドロ葉酸、アスコルビン酸／デヒドロアスコルビン酸）から選択される。本明細書中に於けるエンハンサーあるいはモジュレイターもしくはエンハンサー／モジュレイターとはＧＳＳＧもしくはその誘導体の治療効果を治療上有益な形に増加もしくは変更する物質を意味しており、ＧＳＳＧの半減期を延長するものではない。特に好ましいエンハンサーあるいはモジュレイターはコリン−クロライド、Ｓ −アデノシル−メチオニン、リポ酸（６，８−チオクト酸）および葉（ペテロイルグルタミン）酸である。好ましい実施態様では、ＧＳＳＧは体内に体重ｋｇ当たりＧＳＳＧ塩基もしくはその塩の形で０．０１から０．５ｍｇ、ＧＳＳＧ誘導体では０．０１から１０ｍｇの用量で、２４時間毎に少なくとも１回の割合で投与されるが、連続的に注入してもよく、その場合にはＧＳＳＧ塩基もしくはその塩の場合には体重ｋｇ当たり総量０．０１から０，５ｍｇを、ＧＳＳＧ誘導体の場合には総量として０．０１から１，０ｍｇを２４時間毎に投与する。好ましくは、体内への投与および導入は所望の促進作用によりサイトカインと造血因子の産生が増加し治療効果が得られるまで継続する。本発明は、新生物、感染症、血液疾患、免疫疾患およびその他の疾患の治療のための、効果量の酸化グルタチオンと、医薬品として許容される添加物から成る医薬品を提供する。好ましくは、非経腸的応用の酸化グルタチオンを医薬品として許容可能な溶媒、例えば水、グルコース液、等張塩化ナトリウム液、緩衝塩液を含む水溶液の様な溶媒内に存在する。好ましくは、医薬品として許容される酸化グルタチオンの半減期を伸はして治療効果を増強し延長するエクステンダー；もしくはＧＳＳＧの半減期を伸ばすこと以外の機序による医薬品として許容されるＧＳＳＧの活性のエンハンサーもしくはモジュレイターと共にＧＳＳＧを使用する。発明者はまず外因性ＧＳＳＧもしくはその塩が哺乳動物細胞（ヒトおよび実験動物）に作用してサイトカインと造血因子を産生させ、これら分子の合成を促進し、血清中（生体内条件）あるいは培養液（生体外あるいは試験管内条件）中のレベルを上昇させるる速効作用について示す。さらに、ＧＳＳＧもしくはその塩を用いてサイトカインシグナルの細胞内伝達経路が変調し、その結果これらサイトカインの効果を生じせしめることを証明する。提言した方法はサイトカインと造血因子の産生促進の効果を有しており、そしてこの効果はＧＳＳＧを生体内に投与あるいは培養液中に添加すること、さらにＧＳＳＧをＧＳＳＧが長い間酸化型である様にする、もしくはその活性を有利な形に変調する薬物的に活性な処方と組み合わせることで引き出すことができる。体内に現れたＧＳＳＧ−誘導の内因性のサイトカインや造血因子産生の促進により抗腫瘍作用や抗感染作用、造血作用や免疫変調作用やその他の医薬作用により、様々な疾患に大小さまざまな治療上あるいは予防的効果をもたらす。図面の簡単な説明本発明の上記およびその他の目的、特徴および利点については、明細書と添付した図面を一緒に読むとさらに良く理解できいるだろう；図１ａ，１ｂ、１ｃおよび１ｄはそれぞれ細胞ＨＬ−６０（対照あるいは本発明の調整品存在下）の蛍光フローサウイトメトリー分析、ヒトリンパ球（対照あるいは本発明の調整物存在下）の蛍光フローサウイトメトリー分析を示しており、実施例４の考察に記載の如く、培養した哺乳動物細胞でのアポトーシス−誘導標本活性の研究に関するものであり；そして図２はＧＳＳＧ塩および誘導体を作成したときの化学修飾のための箇所を印したＧＳＳＧ構造の図であり；そして図３，４，５，６，および７はＧＳＳＧを共有結合により：システアミン（Ｓ −チオエチルアミン−グルタチオンジスルフィド、図．３）；リポ酸（ビス−［６，８−チオオキタニル］１グルタチオンジスルフィド、図．４）；カルノシン（［ｂ−アラニル−ヒスチジル］１グルタチオンジスルフィド、図．５）、アデノシン（［９−β−Ｄ−リボフラノシルアデニル］１グルタチオンジスルフィド、図．６）、あるいはメチオニン（ビス−［２−アミノ−４−［メチルチオ］ブタノイル］１グルタチオンジスルフィド、図．７）に結合した化合物の図である。好適な実施の態様本発明によれば、内因性のサイトカインおよび造血因子の産生を刺激することを特徴とする、新生物、感染症、血液疾患、およびその他の疾患の治療のために提案されてる医薬品は、有効量のＧＳＳＧおよび／または医薬品として許容できるその塩、および／あるいは医薬品として許容できるその誘導体を活性成分として有している。また、ＧＳＳＧおよびその塩の場合には０．０１から２．０％のＧＳＳＧ塩基を、あるいはＧＳＳＧ誘導体の場合には０．０１から４．０％含む注射液の形の医薬品として調整することも有益である。本発明による治療薬あるいは医薬品として使用するＧＳＳＧは図２に示した。ＧＳＳＧおよび／またはその医薬品として許容できる塩、および／またはその医薬品として許容できる誘導体は、塩化ナトリウム等張液、グルコース液、その他の緩衝系と塩溶液の様なキャリアーもしくは溶液中で使用することが好ましい。水もしくは溶媒をベースとしたキャリアーあるいは溶媒は液あるいは分散液全体が体に適しており、医薬品として許容されるもの、即ち体内に於いて不要の副作用を、あるいはＳＧＧＳおよび／または医薬品として許容できるその塩および／または医薬品として許容できるその誘導体と不要の相互作用を生じないものは全て使用できる。図２の構造式中Ｘ₁，Ｘ₂，Ｘ₃，Ｘ₄，Ｘ₅およびＸ₆はＧＳＳＧの化学修飾ヶ所を示している。一般にＧＳＳＧおよび／またはその医薬品として許容される塩、医薬品として許容できるその誘導体は液体中で示した形で使用されるか、あるいは生理的および医薬品として許容できるその塩の形で使用できる。Ｘ₁、Ｘ₄がナトリウムイオンもしくはリチウムイオンあるいはその混合である２ナトリウム塩および２−リチウム塩は最も溶解性に優れた薬物である。Ｘ₁．Ｘ₂．Ｘ₃．およびＸ₄は置換に用いない限りそれぞれ水素化できる。ＧＳＳＧのその他の塩、例えばＸ₁，Ｘ₂，Ｘ₃，およびＸ₄が全て（あるいはそれらの一つ以上が）カリウム、カルシウム、亜鉛、モリブデン、バナジウム、フッ素、それらの混合物、あるいはその他の医薬品として許容できる置換物であり、それらが医薬品として許容できるものであれば、即ち体に対して有害作用を持たないものであれば利用可能である。本発明の使用に水溶性塩は好適である。図３の構造式中Ｘ₁，（あるいはＸ₁，とＸ₂）はシステアミン分子（２−メルカプトエチルアミン）と共有結合する場所を示している。図４の構造式中，Ｘ₄，とＸ₆はリボ酸分子（６，８−チオクト酸）と共有結合する場所を示している。図５の構造式のＸ₃はカルノシン（ｂ−アラニル−ヒスチジン）分子と共有結合する場所を示している。図６の構造式のＸ₆はアデノシン（９− β−Ｄ−リボフラノシルアデニン）と共有結合する場所を示している。図７の構造式中のＸ₃，ならびにＸ₆はメチオニン（２−アミノ−４−［メチルチオ］ブタン酸）と共有結合する場所を示している。本発明によれば、これらＧＳＳＧ、あるいはその誘導体の薬品形及び／または医薬組成物（組織ならび生物液中での酸化型グルタチオンの半減期を延長し、もしくは増強し、あるいはＧＳＳＧのもつ生物学的、治療上の特性を有益な形に調整する）として使用することが好適である。本発明によれば、ＧＳＳＧの治療効果を増強し、有益な形に調整し、そして／または延長する目的で、ＧＳＳＧおよび／またはその誘導体が上記（図３−７を参照）の医薬品として許容できるＧＳＳＧおよび／またはその誘導体の半減期を延長し、もしくはそれらの生物学的、薬効作用を増強／調整する成分（エクステンダー、エンハンサー／モジュレイター）と共に含まれる薬物形状（注射液）が提言される。ＧＳＳＧとおよび／またはその塩および／またはその誘導体は上記のエクステンダー、エンハンサー／モジュレイターと一緒に単位投与形で存在せしめることができ（調整済みもしくは用事調整単独注射液）、あるいは別々の形で体内に投与することができ；ＧＳＳＧおよび／またはその塩、および／またはその誘導体、および／または誘導体塩の注射液；上記エクステンダー、エンハンサー／有益なモジュレイターはいずれの医薬品として許容できる薬物形状、投与量、投与経路でも投与できる。医薬品として許容できるＧＳＳＧ誘導体としては、システアミン（Ｓ−チオエチルアミン−グルタチオンジスルフィド、図３の構造式参照）、もしくはリボ酸分子（ビス−［６，８−チオクタニル］１グルタチオンジスルフィド、図４参照）、もしくはカルノシン（［ｂ−アラニル−ヒスチジン）１グルタチオンジスルフィド、図５参照）、もしくはアデノシン（［９−β−Ｄ−リボフラノシルアデニル］１グルタチオンジスルフィド、図６参照）、もしくはメチオニン（ビス− ［２−アミノ−４−［メチルチオ］ブタノイル］１グルタチオンジスルフィド、図７参照）と共有結合している化合物の一つ、またはその医薬品として許容できる塩の化合物の一つが利用できる。前記分子の一つ（システアミン、リポ酸、カルノシン、アデノシン、またはメチオニン）が修飾されたＧＳＳＧ分子の構成部分として存在していることから、これによって誘導体の構造が安定化し、蛋白分解および／またはＧＳＨへの還元に対してより抵抗性となる。別のＧＳＳＧ分子、その塩、あるいはその誘導体／誘導体塩を安定化させ、蛋白分解および／または還元から保護する方法としては、ＧＳＳＧと前記誘導体両方の分子を形成するＬ−アミノ酸を１つ以上Ｄ型に換えることである。医薬品として許容できる全てのＧＳＳＧあるいは誘導体は、ＧＳＳＧの場合には体重ｋｇ当たり０．０１から０．５ｍｇのＧＳＳＧを１．０％の注射液の形で、ＧＳＳＧ誘導体の場合には０．０１から１．０ｍｇの量域で、好ましくは０．５％から５％の濃度の注射液の形で、１日当たり１回以上、１日以上の間隔を置くか、連続して所望の治療効果が得られるまで使用できる。グルタチオンを酸化型の状態に長くおくための医薬品として許容できる成分あるいはエクステンダーとしては、０．００３％の過酸化水素および／または５．０％のアスコルビン酸が利用できる。過酸化水素もしくはアスコルビン酸が存在すると活性酸素中間体の供与体（オキシダント）となり、そのためグルタチオン還元酵素によるＧＳＳＨのＧＳＨへの還元が遅くなり、その結果外から生体媒体に加えられたＧＳＳＧの還元が遅くなるからである。過酸化水素は溶液重量当たり０．０３から０．００３％で使用するのが好ましい（液量としてはＧＳＳＧおよび／またはその塩、および／またはその誘導体／誘導体塩を含むと含まないとにかかわらず１．０から５．０ｍｌ）。アスコルビン酸は使用液重量当たり０．１から１０％の間の量で使用するのが好ましい（液量としてはＧＳＳＧおよび／またはその塩、および／またはその誘導体／誘導体塩を含むと含まないとにかかわらず１．０から１０．０ｍｌ）。許容可能な濃度の過酸化水素（Ｈ₂Ｏ₂）および／またはアスコルビン酸を非腸管投与の薬物形状で使用することおよびその他の酸化促進剤（活性酸素供与体）を利用することで、酸化型グルタチオンおよび／またはその誘導体の生体液および組織内での半減期を延長することができる方法を具現化でき、それによってＧＳＳＧおよび／またはその誘導体の薬物効果を増強し、延長できる。我々はその他の医薬として許容される化合物あるいは外因性のＧＳＳＧおよび／または誘導体が生体媒体中でＧＳＨに還元される場合の還元速度を遅くするエクステンダーも発見した。特に、これらのものは：弱いイオン結合および／または配位結合を形成することができ、ＧＳＳＧを安定化させる化合物、たとえばジメチルスルフォキシドや、ニコチンアミドアデニン２ヌクレオチドリン酸あるいはＮＡＤＰ−Ｈの還元型と競合関係にある因子、例えばイノシン（およびその他のヒポキサンチンの誘導体）；や酸化型ＮＡＤＰ＋をＮＡＤＰＨに還元する工程を可逆的に阻害する薬剤、例えばシスタミン（２，２’−ジチオ−ビス［エチルアミン］）、およびその他グルコース−６−リン酸−脱水素酵素阻害剤である。過酸化水素とアスコルビン酸以外で、酸化型グルタチオンの半減期を延長することができる医薬として許容される成分としては、ＧＳＳＧまたはその誘導体分子を、ＧＳＳＧの原子と弱いイオン結合および配位結合を形成することにより安定化させるジメチルスルフォキシドがある。ＧＳＳＧおよび／またはその塩、および／またはその誘導体／誘導体塩を含むと含まないとにかかわらず、最も好ましくはジメチルスルフォキシドは７．０％（ｖ／ｖ）液として、そして好ましくは容積濃度０．１％から３体積％の液（液量としては１．０から３０．０ｍｌの液あるいは上皮／点滴により投与する場合にはそれ以上）で用いられる。還元型ＮＡＤＰ−ＨはＧＳＳＧのＧＳＨへの還元を触媒するグルタチオン還元酵素システムの最重要補助因子であることから、ＧＳＳＧの還元を遅らせる医薬として許容される化合物もしくは生物物理学的作用は生体媒体中においてＧＳＳＧ／ＧＳＳＧ塩および／もしくはその誘導体／誘導体塩を還元から保護し、その結果として治療効果を増強し延長するだろう。計画した研究により我々はまず、ＧＳＳＧの医薬品ならびに医学上の効果が、ＧＳＳＧをＮＡＤＰ−Ｈと競合できる薬剤ならびに、酸化型ＮＡＤＰ＋の還元を仲介するグルコース−６−リン酸脱水素酵素に触媒される酵素反応を可逆的に阻害する化合物と組み合わせて利用すると、さらに強化されることを発見した。グルコース酸化のペントースリン酸経路の可逆的阻害剤も利用できる。過酸化水素、アスコルビン酸およびジメチルスルフォイド以外の医薬品として許容される、酸化型グルタチオンの半減期を延長することのできるその他の化合物の一つであるイノシン（ヒポキサンチン−９−Ｄ−リボフラノシド）は最も好ましくは０．１％溶液として利用され、好ましくは重量濃度０．１％から５％で利用される（ＧＳＳＧおよび／またはその塩、および／またはその誘導体／誘導体塩を含むと含まないとにかかわらず１．０から５．０ｍｌで）。発明者はイノシンがＧＳＳＧの持つ生物学的ならびに治療上の作用を増強することを示した。イノシンのこの性質はＮＡＤＰ−Ｈに比べて安定であること、それによってＧＳＳＧがＧＳＨに還元されるのを遅らせることによるものである。さらに、我々はその他のヒポキサンチン誘導体（イノシン、ヌクレオシド体、ヒポキサンチンリボシド、ならびにその他のイノシンのヌクレオシド誘導体）が同様の性質をもっていることを発見した。また、過酸化水素、アスコルビン酸、ジメチルスルフォキシドおよびイノシン酸に加え、シスタミン（２，２’−ジチオ−ビス［エチルアミン］）が、最も好ましくは重量濃度で０．１％の溶液で、好ましくは０．１％から３％の溶液で利用した時に（たとえばＧＳＳＧおよび／またはその塩、および／またはその誘導体／誘導体塩を含むと含まないとにかかわらず１．０から５．０ｍｌの液）ＧＳＳＧの還元を遅らせる別の医薬として許容される物質であることを発見した。我々の研究は、シスタミンがＧＳＳＧの生物学的ならびに治療効果を促進することを示した。この効果はシスタミンの持つ、ＮＡＤＰ＋のＮＡＤＰ−Ｈへの還元を仲介するペントースリン酸経路、グルコース−６−リン酸−脱水素経路の重要酵素を可逆的に阻害する能力によるものである。ＧＳＳＧおよび／またはその誘導体の生物学的および治療上の効果を増強あるいは有益に調整することのできる医薬品として許容される成分として、幾つかの化学成分のグループがＧＳＳＧと／あるいはその誘導体の作用を増強し、拡張し、あるいは有益に変調することが示されている。従ってＧＳＳＧ／ＧＳＳＧ塩および／あるいはその誘導体／誘導体塩のもつ作用のエンハンサー／有益なモジュレイターの幾つかは以下の化学物質グループに割り当てることができる。コリンクロライドやＳ−アデノシル−メチオニンの様なメチル基供与体をＧＳＳＧ（および／またはその塩／誘導体）と一緒に免疫学的ならびに感染症の実験的病理状態を有する動物の治療に使用した場合、ＧＳＳＧ単独（および／またはその塩／誘導体）で使用した場合に比べより大きな効果が認められた。この場合、コリン−クロライドでは重量濃度で１０％液として用いるのが最も好ましく、１．０％から２．０％の液が好ましく利用できる（ＧＳＳＧおよび／またはその塩、および／またはその誘導体／誘導体塩を含むと含まないとにかかわらず１．０から５．０ｍｌ）。細胞内レドックス−酸化重合対を形成することができる化合物（リポ酸、葉酸およびアスコルビン酸）もまた免疫、感染症、あるいはその他の病気（膵性糖尿病）に対するＧＳＳＧ／誘導体の効果を強めることが発見された。最も好ましいリポ酸の患者への使用は重量濃度０．５％の液であり、好ましくは０．１％から１．０％の液である（ＧＳＳＧおよび／またはその塩、および／またはその誘導体／誘導体塩を含むと含まないとにかかわらず１．０から５．０ｍ１）。最も好ましい葉酸の患者への使用は重量濃度０．５％の溶液であり、好ましくは０．１％から１．０％の液である（ＧＳＳＧおよび／またはその塩、および／またはその誘導体／誘導体塩を含むと含まないとにかかわらず２．０から５．０ｍｌ）。即ち、本発明はまたＧＳＳＧおよび／またはその誘導体を含む医薬品成分と、酸化型グルタチオンの半減期を延長することのできる追加の成分（エクステンダー）あるいはＧＳＳＧおよび／またはその誘導体のもつ有用な生物学的および治療上の作用を増大／変調する追加の成分（エンハンサー／有用モジュレイター）を利用することを前提とした、サイトカインや造血因子の内因性産生を促進するＧＳＳＧの能力を増強あるいは有用に調整するための方法も提示している。ＧＳＳＧおよび／またはその塩、および／またはその誘導体はエクステンダーとエンハンサー／モジュレイターと一緒にした単独投与形態でも、エクステンダーとエンハンサー／モジュテイターについて組あせてに使用した個々の成分について医薬品として許容されている投与経路を用いて別々に体内に投与することもできる。この様な投与は例えばＧＳＳＧ／ＧＳＳＧ塩および／またはＧＳＳＧ誘導体／誘導体塩の薬物形状物を含む医薬品として許容される成分を投与することで実施でき；また酸化型グルタチオンの半減期を延長することのでき、そして／あるいはＧＳＳＧ／ＧＳＳＧ塩および／またはＧＳＳＧ誘導体／誘導体塩の有用な治療上の作用を増大／変調することができるその他の製品の薬物形状体を含む医薬品として許容される成分を投与することで実施できる。本明細書で使用する《ＧＳＳＧ誘導体》とは、ＧＳＳＧ分子を構成するＬ−アミノ酸の１つ以上がＤ−型により置き換わっている同一用量域（０．０１から１．０ｍｇ／ｋｇ）で投与されるＳ−チオエチルアミン−グルタチオンジスルフィド、あるいはビス−［６，８−チオオクタニル］１グルタチオンジスルフィド、あるいは［ｂ−アラニル−ヒシチジル］グルタチオンジスルフィド、あるいは［９−β−Ｄ−リボルラノシルアデニル］１グルタチオンジスルフィド、あるいはビス−［２−アミノ−４−［メチルチオ］ブタノイル］グルタチオンジスルフィドを意味している。本明細書で使用する《エクステンダー》という語は、好ましくは０．００３％の過酸化水素水、好ましくは５．０％のアスコルビン酸もしくはオキシダント活性を有するその他の化合物を意味している；ジメチルスルフォキシドで好ましくは７．０％、あるいは弱いイオン結合および／または配位結合を形成しＧＳＳＧ分子を安定化することができるその他の化合物；イノシン（ヒポキサンチン−９−Ｄ−リボフラノサイド）で好ましくは０．１％、あるいはイノシンを含むその誘導体−ヌクレオシド；またシスタミン（２，２’− ジチオ−ビス［エチルアミン］で好ましくは０．１％のものであり、あるいはペントースリン酸経路の重要酵素であるグルコース−６−リン酸−脱水素酵素を可逆的に阻害できるその他の化合物である。本明細書の《エンハンサー／有益なモジュレイター》あるいは《エンハンサー／モジュレイター》とはコリンクロライドで１０％が好ましく、またＳ−アデノシル−メチオニンで好ましくは０．５％、あるいはその他の医薬品として許容されるメチル基の供与体；リポ酸で好ましくは０．５％；葉酸で好ましくは０．５％、あるいは細胞内レドックス酸化重合対を形成することができる化合物である。本申請書中記載のＧＳＳＧ／誘導体の持つ有益な生物学的あるいは治療上の効果を増強および／もしくは変調できるその他の化学物質あるは物理的作用についても《エンハンサー／モジュレイター》と考える。本明細書の《上皮／点滴による》という語は皮膚表面あるいは粘膜表面（上皮、あるいは皮膚、あるいは局所（ｔｏｐｉｃａｌ）、もしくは局所（ｌｏｃａｌ）に治療／医薬品を適用し、あるいは胃、膀胱、膣、直腸、腹腔あるいは胸腔、血管内空間、気道、上顎洞等、あるいは病気および障害による空所等の体の一部に導入することで、それぞれの空所内を治療し／医薬品を使用する場合に医学的および／もしくは医学的に許容される投与経路を意味する。ＧＳＳＧおよび／またはその塩、および／またはその誘導体をエクステンダーあるいはエンハンサー／モジュレイターと組み合わせて非腸管（静脈内、腹膜内、筋肉内等）投与すると、ＧＳＳＧ単独および／またはその塩、および／またはその誘導体を投与した時に比べ、実験動物内より大きなＴＮＦ−α、ＩＦＮ−α とＩＦＮ−ｇ，ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６，ＩＬ−１０、Ｇ−ＣＳＦ、コロニー刺激因子、エリスロポイエチンおよびＧＭ−ＣＳＦの内因性生産を刺激し、そして／またはその作用を生じせしめる。ＧＳＳＧおよび／またはその誘導体ならびにエクステンダーあるいはエンハンサー／モジュレイターの投与は、単独の投与形状を利用しても、使用している組み合わせ成分それぞれについて医薬品として許容されている投与形状（と投与処方ならびに投与経路）それぞれを用いてもできる。実施した試験より、上記化合物がＧＳＳＧおよび／または塩および／または誘導体の生物学的および治療上の効果を増強し／あるいは有益な形に変えることができることが証明され、このことによりＧＳＳＧおよび／または塩、および／または誘導体と組み合わせ使用が新生物や感染症、血液疾患や、当業者によりサイトカインと造血因子の内因性の産生に対する促進作用が有益であると考えられているその他の病気の治療に有用であることが明らかになった。すなわち本発明によれば、ＧＳＳＧの治療効果を増強し延長するために、ＧＳＳＧもしくはその塩、または誘導体／誘導体塩の最終の薬形状（注射用の１−５ｍｌ液）にはＧＳＳＧ、塩、あるいはその誘導体の生物媒体中での半減期を延長することができ、あるいはその生物学的もしくは治療上の作用を有益に増強／調整できる医薬品として許容される成分を追加する。提言される医薬品として許容される成分はいずれについても、医薬品として許容される薬形状および投与処方、投与経路を使いＧＳＳＧおよび／またはその誘導体と別個に投与することができる。これら医薬品として許容されるＧＳＳＧとその誘導体以外の成分、ならびにヒトを治療する上で好適な濃度と用量は以下である：ａ）重量濃度０．００３％の過酸化水素で許容濃度範囲は０．０３から０．０００３％であり、用量幅は１．０から５．０ｍｌで上皮あるいは点滴で使用する場合はそれ以上となる；重量濃度５．０％のアスコルビン酸で、許容濃度範囲は０．１から１０％、そして用量幅は１．０から１０ｍｌで、上皮あるいは点滴で使用する場合はそれ以上となる；あるいは医薬品として許容される活性酸素中間体の供与体活性を持つその他の酸化促進化合物；ｂ）容積濃度７．０％（ｖ／ｖ）のジメチルスルフォキシドで許容濃度範囲は０．１から３０％であり、用量幅は１．０から３０．０ｍｌで、上皮あるいは点滴で使用する場合はそれ以上となり；弱いイオン結合と配位結合をＧＳＳＧ分子と形成することでＧＳＳＧまたはその誘導体分子を安定化することができる医薬品として許容される化合物；ｃ）重量濃度０．１％のイノシン（ヒポキサンチン−９−リボフラノシド）で、許容濃度範囲は０．１％から５．０％であり、用量幅は１．０から５．０ｍｌで、上皮あるいは点滴で使用する場合はそれ以上となる；グルタチオン還元酵素により触媒されるＧＳＳＧからＧＳＨへのＮＡＤＰ−Ｈ依存型還元に対するその他の医薬品として許容される競合体；ｄ）重量濃度０．１％のシスタミン（２，２’−ジチオ−ビス［エチルアミン］）で、許容濃度範囲は０．１％から３．０％であり、用量幅は１．０から５．０ｍｌで、上皮あるいは点滴で使用する場合はそれ以上となる；グルコース−６−リン酸−脱水素酵素あるいはその他のＮＡＤＰ−依存型酵素により触媒されるＮＡＤＰ＋からＮＡＤＰ−Ｈへを可逆的に阻害するか還元することができるその他の医薬品として許容される化合物；ｅ）重量濃度１０％コリン−クロライドで、許容濃度範囲は１．０％から１０％であり、用量幅は１．０から５．０ｍｌで、上皮あるいは点滴で使用する場合はそれ以上となる；重量濃度５．０％のＳ−アデノシル−メチオニンで、許容濃度範囲は１．０％から１０％、そして用量幅は１．０から５．０ｍｌで、上皮あるいは点滴で使用する場合はそれ以上となる；メチル基の供与体として働くことができる医薬品として許容されるその他の化合物；ｆ）重量濃度０．５％のリポ酸で、許容濃度範囲は０．１％から１．０％であり、用量幅は１．０から５．０ｍｌで、上皮あるいは点滴で使用する場合はそれ以上となる；細胞内レドックス−酸化重合対を形成できる医薬品として許容されるその他の化合物；同時に、単独投与された、もしくは生物媒体中での酸化型グルタチオンの半減期を延長することができ、あるいはその作用を増強／変調できる医薬品として許容される化合物と共に投与されたＧＳＳＧ，ＧＳＳＧ塩あるいはＧＳＳＧ誘導体が抗癌直接作用を持つことを示すデータを得た。さらに、ＧＳＳＧあるいはＧＳＳＧ誘導体の作用が正常細胞と癌細胞では異なることを証明した。我々の正常および癌細胞を用いた試験管内の研究は、ＧＳＳＧあるいはその誘導体は単独、あるいはテクステンダーおよび／またはエンハンサー／モジュレイターを含む医薬品として許容される組み合わせがアポトーシスにより腫瘍細胞に死を起こさせることを示している。正常細胞の崩壊は起こらない。従って、これらの発見はＧＳＳＧとその塩あるいはその誘導体（特にイノシンとの組み合わせ）の作用が２面的であることを反映している：形質転換細胞のアポトーシス誘導と正常細胞の増殖および分化の促進。本発明の目的は内因性のサイトカインおよび造血因子の産生の刺激が有益である新生物、感染症、血液疾患およびその他の疾患の治療方法を提供することである。当該方法は非経腸的なＧＳＳＧおよび／またはその誘導体を体重ｋｇ当たりＧＳＳＧの場合で０．０１から０．５ｍｇ、ＧＳＳＧ誘導体の場合で０．０１から１，０ｍｇ／ｋｇの範囲で、１日当たり１回以上、１日以上の間隔を開けて、あるいは連続して所望の効果が得られるまで医薬品として注射薬の形状で投与することから成る。ＧＳＳＧを医薬品もしくは薬物形状および／または医薬成分として厳格に非経腸的に投与し、それによって経口投与の場合に消化管内で起きる分解あるいは還元（ＧＳＨへの）を防止あるいは最小限にとどめることが必須である。しかし、エクステンダー、エンハンサー／モジュレイターの様な医薬品として許容される成分のいくつかはＧＳＳＧおよび／またはその誘導体とは別個に、医薬品として許容される投与形状、投与処方、ならびに投与経路を使って投与することができる。この場合、ＧＳＳＧおよび／またはその誘導体はエクステンダーおよび／またはエンハンサー／モジュレイターの有無にかかわらず、治療する体部の皮膚もしくは局所について平方メーター当たりＧＳＳＧの場合で０．０１から０．５ｍｇの非経腸的用量で局部的に適用することができる（ＧＳＳＧ誘導体の場合で平方メーター当たり０．０１から１．０ｍｇ）。ＧＳＳＧまたはその誘導体分子を蛋白分解および／またはＧＳＨへの還元から保護できれば、経口投与および／または傷害内部（生体内）（傷害部、腫瘍等）に投与できるというメリットが生まれる。以下の実施例より非経腸的（腹膜内、静脈内、筋肉内、皮下等）にＧＳＳＧおよび／またはその誘導体を使用すると、動物内のＴＮＦ−α、ＩＦＮ−αとＩＦＮ−ｇ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、エリスロポイエチンおよびＧＭ−ＣＳＦの生体内の産生を誘導され、その結果新生物または感染症、様々な原因による造血抑制ならびに免疫抑制、ならびに当業者により内因性のサイトカインと造血因子産生が有益と考えられるその他疾患を有する動物ならびにヒトにおいて有意な治療効果を表すことが確認される。実験所見より（実施例参照）、以前には知られていなかったＧＳＳＧの持つ内因性のサイトカインと造血因子産生誘導能と様々な病気に対する有効作用は、広範囲の用量および濃度のＧＳＨによる試験では、内因性のサイトカインおよび造血因子産生が促進および／または調整されなかったことから、ＧＳＨレベルの増加とは無関係であることが分かる。同時に我々は形質転換細胞にアポトーシスによる細胞死をもたらし、これがＧＳＳＧ、その塩および誘導体の医薬処方による癌患者治療で治療効果を発揮するという未知のＧＳＳＧの効果（特にイノシンと組み合わせた場合）について記述した。このＧＳＳＧ、その塩、ならびに誘導体のもつ特異的効果は、広範囲の用量のＧＳＨおよび／またはエクステンダー／有益なモジュレイターとの組み合わせでも形質転換細胞にアポトーシスが誘導されなかったことから、ＧＳＨ含有量の増加とは無関係である。ＧＳＳＧは体と不要の相互作用を引き起こさないその他の薬物と一緒に用いることができる。例えば、リチウム、イブプロフェン、アミノフィリン、抗生物質、ＡＺＴ、カルシウム拮抗薬、タモキシフェン、ホルモン、インターフェロン等の既存薬で治療を受けている患者はＧＳＳＧで同時に治療できる。本明細書に於ける《治療効果》とは予防を含めた本法による治療を受けた患者あるいは動物の状態、あるいは病気および他の治療法（例えば化学療法やＸ−線治療）によって引き起こされたものも含めた後遺症の徴候および症状の強さが、身体検査、臨床検査あるいは機器を用いた検査ならびに統計上および／または臨床上有意と当業者により認められる程度に改善あるいは軽減されることを意味する。本明細書に於ける《予防効果》とは、本法による治療を受けた対象で状態の悪化の防止、および病気および他の治療法（例えば化学療法やＸ−線治療）によって引き起こされたものも含めた後遺症の徴候および症状の強さが、身体検査、臨床検査あるいは機器を用いた検査ならびに統計上および／または臨床上有意と当業者により認められる程度に防止されることを意味する。本明細書における《新生物および感染症》《様々な原因による造血および免疫抑制》および《その他の疾患》とは、もとよりこれに限定されるものではないがＴＮＦα、ＩＦＮαおよびＩＮＦｇ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、エリスロポイエチンおよびＧＭ−ＣＳＦを含む内因性のサイトカインおよび／あるいは造血因子の産生の促進および／または調整が当業者により有益であると考えられる新生物ならびに感染性疾患、赤血球あるいは骨髄抑制、あるいは定量的あるいは機能的な免疫パラメータの低下、およびその他病気あるいは病的状態を意味している。ＧＳＳＧ、その塩および誘導体の癌患者治療に於ける有益な作用は、内因性のサイトカイン産生の促進と形質転換細胞だけにアポトーシス的な細胞死を引き起こす特異的な能力によって説明される。さらに、実験的および臨床状況の両方で示されたＧＳＳＧおよびその形態物の持つ治療作用の多くは、ＧＳＳＧとその形態物の、内因性のサイトカイン産生を促進し／あるいは変調する、もしくは正常細胞の増殖と分化は促進するが、同時に形質転換細胞についてだけアポトーシス細胞死を活発にするというこれまで知られていない性質とが関連すると言える。以下示す実施例はもとよりこれに限定されるおのではなく、発明の実効性を示すものである。内因性のサイトカインや造血因子の産生を刺激し／または調整することができ、また形質転換細胞にアポトーシス細胞死を誘導できる活性実体であるＧＳＳＧペプチドは、通常のペプチド合成技術により得ることができるだろう⁴¹。この様にして得たペプチド（ＧＳＳＧ）は、動物やヒトにＧＳＳＧとして、あるいは医薬品として許容されるＧＳＳＧ基材、もしくは医薬品として許容されるＧＳＳＧ誘導体として、バルク物質を注射可能な水、もしくは医薬として許容される溶媒中に溶解して、活性成分濃度が重量濃度でＧＳＳＧおよびその塩の場合でＧＳＳＧ換算で０．０１−２．０％に調整された（ＧＳＳＧ誘導体の場合には０．０１から４．０％）注射可能な薬剤形状物として用いる。実験条件下での生体内応用では、ＧＳＳＧもしくはその誘導体は、培地、等張生理食塩水、グルコース液等の生物学的に許容される溶媒に溶かすことができる。生理的およびその他の溶媒もしくはキャリアーも利用できるが、好ましくは水性キャリアーあるいは溶媒を用いる。局所的に用いる場合、体の孔部への使用のために有機溶媒あるいはキャリアーをつかって軟膏、クリーム、あるいは座薬の形にして使用することができる。ヒトおよび動物向けの製剤は、化学物質あるいは最近の混入をふせぎ、それによって無菌的な無発熱物質治療薬あるいは製剤を提供する様あらゆる努力をしながら無菌、無発熱物質状態の下で調整しなければならない。注射可能な薬物形状のＧＳＳＧあるいはその誘導体を動物試験とヒトを対象としたパイロット試験で調べた。注射可能な水（あるいは通常の生理食塩水、もしくは０．００３％の過酸化水素水、あるいは０．１％のシスタミン）に溶かした最も高い濃度のＧＳＳＧナトリウム塩溶液（１０．０％，１００ｍｇ／Ｌ）を用いて、最大許容容積量をマウスに腹膜内（ＩＰ，２．０ｍＬ）、静脈内（ＩＶ，０．５ｍＬ）、および筋肉内（ＩＭ、０．０５ｍＬ）に投与して、ＧＳＳＧの用量レベルが５０００ｍｇ／ｋｇ（ＩＰ）、１３５０ｍｇ／Ｋｇ（ＩＶ）、１３５ｍｇ／ｋｇ（ＩＭ）に達すること、この値かそれぞれヒトに推奨される最大用量０．５ｍｇ／ｋｇの１０００倍，２５０倍、２７倍にあたることを確認した。いずれの場合にも動物の死亡や有害徴候は認められず、ＧＳＳＧが注射薬の形状では無毒であることか示された。０．００３％の過酸化水素、あるいは０．１％のイノシン、もしくは０．１％のシスタミンを共に、あるいは無しの製剤としてのＧＳＳＧの生物学的、薬物学的ならびに治療上の特性に関する臨床外の評価の結果を実施例＃＃１−８に示す。実施例１．試験管内におけるヒト末梢血単核リンパ細胞によるサイトカイン産生に及ぼすＳＧＧＳとその製剤の影響酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）、並びにと０．００３％の過酸化水素、０．１％のイノシンまたは０．１％のシスタミンを含む製剤について、試験管内でのヒト末梢血単核リンパ球のサイトカイン産生に及ぼす作用について調べた。白血球のサイトカイン産生はマイトージェンであるコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）を試験物質添加直後に培養細胞に加えると開始した。細胞をＣｏｎＡと試験物質に２４時間曝して、培地上清を採取し、サイトカイン測定まで−７０ ℃に保存した。細胞の機能状態と各種濃度の試験物質存在下でのマイトージェンに対する応答能を調べる目的で、対照細胞をＣｏｎＡおよび試験物質を同時作用させてから７２時間、上記に同一の濃度の試験物質存在下に培養した。培養終了１６時間前に３Ｈ−チミジンを加え、ＤＮＡへ取り込まれた標識の割合から細胞試験系の機能状態を判定した。男性健康人ボランティアの静脈血をヘパリン処理したプラスチック製チューブに取った（エンドトキシン試験済み）。フィコールとジアゾリテートナトリウム（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０７７；Ｓｉｇｍａ）の密度勾配を用いた遠心分離でＰＭＮＬ分画を得た。細胞濃度２×１０⁶／Ｌの、ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）；Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）；ゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）；ウシ胎児血清（１０％）を含む《完全》培養液（ＲＰＭＩ１６４０、Ｓｉｇｍａ）になるよう調整した。使用した全ての試薬は《細胞培養試験済み》等級のシグマ社のものである。細胞生存率をトリパンブルー排除法により数え、細胞懸濁液１００ｍＬ（２００，０００細胞）を組織培養用の平底９６ウエル型滅菌マイクロタイタープレートの各ウエルに播いた。各試験体の細胞を最低３９ウエル播いた。以下の５最終濃度の試験体（ＧＳＳＧと、０．００３％のＨ₂Ｏ₂、０．１％のイノシン、または０．１％のシスタミンとを含むその製剤）について評価した：５０００ｍｇ／ｍＬ；５００ｍ／ｍＬ；５０ｍｇ／ｍＬ；５ｍｇ／ｍＬ；および０．５ｍｇ／ｍＬ。各濃度について、少なくとも６ウエルに適当量の前もって溶解した試験体を含む５０ｍＬの《完全》培地を加えて試験した。別の６ウエルには対照のＧＳＳＧを含まない培地を入れた：５０ｍＬの《完全》培地あるいは、それに０．００３％のＨ₂Ｏ₂、０．１％のイノシンまたは０．１％のシスタミンを含む《完全》培地を加えた。試験体を培地に加えた直後に、ＣｏｎＡ（Ｓｉｇｍａ、細胞培養試験済み）を最終濃度が４．０ｍｇ／ｍＬになる量含む《完全》培地５０ｍＬを、自然の³Ｈ −チミジン取り込み（ＣｏｎＡなし）評価用の３ウエルを除いた全てのウエルに加えた。３７℃、５％ＣＯ２で２４時間培養した後、３ウエル（６ウエルからなる各グループのそれぞれから）の内容物を取り出し、遠心分離し、その上清をサイトカイアッセーまで凍結して−７０℃に保存した。残りの３ウエル（６ウエルからなる各グループのそれぞれから）はさらに上記条件下に培養した。培養開始後５６時間後に１．０ｍＣｉの３Ｈ−チミジンを残りの全ての培地に加えて、プレートをさらに１６時間培養し、それからウエルの中みを集め、グラスファイバーフィルター上に移してから５％のトリクロロ酢酸とエタノールで処理した。そのフィルターを乾燥させてから、放射活性（分当たりのカウント、ｃｐｍ）を液体シンチレーションカウンター、Ｂｅｔａｐｌａｔｅ１２０５（ＬＫＢ）を用いて測定した。同一培養条件の３ウエルの平均放射活性からマイトジェニック刺激インデクッスを計算した：刺激を加えていない培地（ＣｏｎＡ無しの３ウエル）の平均ｃｐｍに対するＣｏｎＡ刺激した培地の平均ｃｐｍ値の比。２４−時間培養した３つのウエルの上清のサイトカインについは、それに対応する７２時間培養した対照培養３ウエルにＣｏｎＡに対するマイトジェニックな応答が刺激インデックスで１５から５０の範囲にあったときだけ調べた。インターロイキン−１ｂ（ＩＬ−１ｂ）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、腫瘍壊死因子ａ（ＴＮＦａ）、およびインターフェロンａ（ＩＦＮａ）は市販のキットを用いて測定し（Ｍｅｄｇｅｎｉｘ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）培地上のｐｇ／ｍＬで表した。表１〜４に顕著な所見を示した。表１と２に見られる様にＧＳＳＧを培地に加えると統計的に有意かつ用量依存的にヒト単核白血球でのサイトカインの産生が促進される。さらに、過酸化水素が存在するとＩＬ−６とＴＮＦ−ａの対照群のレベル（ＧＳＳＧなし）が上昇した。さらに、過酸化水素と組み合わせてるとＧＳＳＧは調べたサイトカインの産生をより顕著に（１．５〜２倍）促進した：ＩＬ−１ｂは５．０−５０００ｍｇ／ｍＬ濃度レベル；ＩＬ−６とＴＮＦ−ａは全濃度域；ＩＦＮ−ａは５００と５０００ｍｇ／ｍＬ。０．１％イノシンおよび０．１％シスタミン液としてＧＳＳＧを作用させると有意かつ用量依存的にサイトカイン産生が増加し、特にＩＬ−６とＴＮＦａで顕著であった（表３と４）。上記より、試験管内でのヒト末梢血単核白血球に対するＧＳＳＧの作用は、培地へのサイトカインの有意な放出促進として現れ、このことからＧＳＳＧがヒト血液細胞の持つ天然のサイトカイン−産生能に促進的に作用することが確認された。過酸化水素、イノシン、シスタミンと組み合わせてＧＳＳＧを利用すると、ＧＳＳＧの持つ内因性のサイトカイン産生誘導作用をより顕著にする。実施例２．シクロフォスファミドで導血液および免疫抑制を誘導した例におけるサイトカインと造血因子産生、ならびに造血および免疫パラメータに及ぼすＧＳＳＧとその製剤の効果酸化型（ＧＳＳＧ）と還元型（ＧＳＨ）グルタチオン、ならびに０．００３％の過酸化水素もしくは０．１％のイノシンまたは０．１％のシスタミンを含むＧＳＳＧ製剤について、静細胞作用を持つシクロフォスファミド（ＣＰ）の単独投与により誘導した造血−および免疫抑制に対する効果をネズミのモデルを用いて調べた。本試験は、ＣＰ−処理したネズミの脾臓細胞の試験管内に於けるＩＬ−２およびＧＭ−ＣＳＦ産生能に対する試験体の５日間投与の影響を調べることを目的に計画された。さらに、ＣＰ投与８日後に血液白血球とリンパ球、ならびに骨髄細胞（有核細胞）の数を測定した。ＣＰ投与された動物の幾匹かにはその後でヒツジ赤血球細胞（ＳＲＢＣ）が投与され、この抗原に対する免疫応答を調べた。雄ＣＢＡマウス（体重１８から２０ｇ）に５０ｍｇ／ｋｇ用量のＣＰを１回腹膜内に注射した。動物は５群に分けた（最低１５匹）。各群は以下の通りである。対照群：・＃１−ＣＰの代わりに通常の生理食塩水（ＮＳ）を１回注射してから試験体キャリアー（通常整理食塩水）でさらに処理した動物；・＃２−ＣＰ注射を１回受けてから、さらに試験体キャリアー（通常生理食塩水）を投与された対照動物；・＃３−ＣＰ注射を１回受けてから、さらに対照体（通常生理食塩水に溶解したＧＳＨ）を５ｍｇ／ｋｇ用量投与された動物；試験群：・＃４−ＣＰ注射を１回受けてから、さらに試験体（通常生理食塩水に溶解したＧＳＳＧ）を５ｍｇ／ｋｇ用量投与された動物；・＃５−ＣＰ注射を１回受けてから、さらに様々な試験製剤（０．００３％の過酸化水素を含む通常生理食塩水に溶解したＧＳＳＧ）をＧＳＳＧ用量で５ｍｇ／ｋｇ投与された動物；・＃６−ＣＰ注射を１回受けてから、さらに様々な試験製剤（０．１％のイノシンを含む通常生理食塩水に溶解したＧＳＳＧ）をＧＳＳＧ用量で５ｍｇ／ｋｇ投与された動物；・＃７−ＣＰ注射を１回受けてから、さらに様々な試験製剤（０．１％のシスタミンを含む通常生理食塩水に溶解したＧＳＳＧ）をＧＳＳＧ用量で５ｍｇ／ｋｇ投与された動物；ＣＰ注射２４時間後に各群５匹の動物についてＳＲＢＣを用いて免疫した（ＮＳ０．５ｍｌ中１０⁷細胞を腹膜内）。ＣＰ注射後３日目（免疫２４時間後）に試験体あるいは対照体の腹膜内注射を開始した（上記の如く）。注射は５日間：１日１回、毎日行った。５日間の処置終了２４時間後に（ＣＰ注射後８日目）マウスを麻酔し、試験管内における自然状態での脾臓リンパ細胞によるＩＬ−２およびＧＭ−ＣＳＦの産生を確かめるために脾臓細胞の培養体を無菌的に調整した。同時に、白血球とリンパ球および骨髄有核細胞の数を数えるために血液と骨髄ｋらサンプルを取った。免疫した動物から得た血清サンプルについてＳＲＢＣ凝集レベルを試験した（ＣＰ注射８日目と免疫後７日目）。表＃５には脾臓細胞のＩＬ−２とＧＭ−ＣＳＦ産生、骨髄および血液細胞インデックス、ならびにシクロスファスファミドにより血液および免疫抑制された状態で試験体を投与されたマウスのヒツジ赤血球細胞に対する免疫応答について示している。データに見られるように、ＧＳＳＧ及び、過酸化水素中ＧＳＳＧ液の両方でＩＬ−２とＧＭ−ＣＳＦの脾臓細胞産生がほぼ正常レベルまで戻ったのに対し、ＧＳＨはこの様な効果を示さなかった。また、ＧＳＳＧとその過酸化水素液は骨髄および血液パラメータおよびＳＲＢＣに対する免疫応答に対して有意な修復効果も示した。表＃＃６と７にはＣＰ−誘導血液および免疫抑制マウスの試験したパラメータの変動におよぼすＧＳＳＧ（０．１％イノシンまたは０．１％シスタミンと組み合わせた）を含む薬物活性化合物の効果に関するデータを示している。本所見は、ＩＬ−２ｂおよびＧＭ−ＣＳＦ産生促進と骨髄および血液細胞の修復に関して、イノシンおよびシスタミン化合物がＧＳＳＧの作用を増強することを示している。同時に明らかにＧＳＨはこの様な促進を示さなかった。ＧＳＳＧと０．１％イノシンの組み合わせたとき最大効果が得られた。上記より、本試験法では、ＣＰ−誘導のヘモ−および免疫コンプロマイズド動物において、骨髄および血液細胞インデックスを修復し、またヒツジ赤血球細胞に対する免疫応答を発達させながら免疫ＩＬ−２とＧＭ−ＣＳＦの内因性の産生を顕著に促進した。実施例３．サイトカインと造血因子産生、放射線照射により誘導されたヘモ−および免疫抑制に於ける造血および免疫パラメータに及ぼすＧＳＳＧとその製剤の効果総照射量１Ｇｙを単独照射して誘導したヘモ−および免疫抑制ネズミモデルを用いて、酸化型（ＧＳＳＧ）と還元型（ＧＳＨ）グルタチオン、ならびに０．００３％の過酸化水素もしくは０．１％のイノシンまたは０．１％のシスタミンを含むＧＳＳＧ製剤の効果を調べた。本試験は、放射線照射を受けたネズミの脾臓細胞の試験管内に於けるＩＬ−２およびＧＭ−ＣＳＦ産生能に対する、本試験体の７日間毎日投与（照射後２時間目に投与を開始）の作用を調べることを目的に計画された。さらに、照射８日後に、血液白血球とリンパ球、ならびに骨髄細胞（有核細胞）の数を測定し、さらに脾臓と骨髄のコロニー刺激能を調べた。雄ＣＢＡマウス（体重１８から２０ｇ）に１回用量１８０ｋＶのＸ−線を０，５ｍｍのＣｕでフィルターをかけ照射した（１５ｍＡで、距離７０ｃｍ、時間２分２８秒）。総吸収量はおよそ１Ｇｙである。動物は５群に分けた（最低１２匹）。各群は以下の通りである。対照群：・＃１−ストレスインパクトを与えることを目的に偽照射を行ってから試験体キャリアー（通常整理食塩水）でさらに処理した動物；・＃２−１Ｇｙ用量の照射を１回受けてから、さらに試験体キャリアー（通常生理食塩水）を投与された対照動物；・＃３−１Ｇｙ用量の照射を１回受けてから、さらに対照体（通常生理食塩水に溶解したＧＳＨ）を５ｍｇ／ｋｇ用量投与された動物；試験群：・＃４−１Ｇｙ用量の１回照射を受けてから、さらに試験体（通常生理食塩水に溶解したＧＳＳＧ）を５ｍｇ／ｋｇ用量投与された動物；・＃５−１Ｇｙ用量の１回照射を受けてから、さらに様々な試験製剤（０．００３％の過酸化水素を含む通常生理食塩水に溶解したＧＳＳＧ）をＧＳＳＧ用量で５ｍｇ／ｋｇ投与された動物；・＃６−１Ｇｙ用量の１回照射を受けてから、さらに様々な試験製剤（０．１％のイノシンを含む通常生理食塩水に溶解したＧＳＳＧ）をＧＳＳＧ用量で５ｍｇ／ｋｇ投与された動物；・＃７−１Ｇｙ用量の１回照射を受けてから、さらに様々な試験製剤（０．１％のシスタミンを含む通常生理食塩水に溶解したＧＳＳＧ）をＧＳＳＧ用量で５ｍｇ／ｋｇ投与された動物；照射２４時間後に試験体あるいは対照体の腹膜内注射を開始した（上記の如く）。注射は７日間：１日１回、毎日行った。７日間の処理終了２４時間後に（照射後８日目）マウスを麻酔し、試験管内における自然状態での脾臓リンパ細胞によるＩＬ−２およびＧＭ−ＣＳＦの産生を確かめるために脾臓細胞の培養体を無菌的に調整した。同時に、白血球とリンパ球および骨髄有核細胞の数を数えるために血液と骨髄ｋらサンプルを取った。さらに、対照群あるいは試験群の動物から得た脾臓あるいは骨髄細胞を腹膜内に入れた放射線照射ＣＢＡマウスに於ける脾臓中のコロニー形成単位（ＣＦＵ）を直接数えて脾臓および骨髄細胞の造血コロニー形成能を調べた。照射８日目の照射動物の骨髄と脾臓についての、脾臓細胞のＩＬ−２とＧＭ− ＣＳＦ産生、骨髄および血液細胞インデックス、ならびにコロニー刺激能数（コロニー形成単位，ＣＦＵ）について表８，９および１０にまとめた。表のデータより明らかなように、ＧＳＳＧ、あるいは０．００３％の過酸化水素もしくは０．１％のイノシンまたは０．１％のシスタミンを含むＧＳＳＧの製剤は脾臓細胞によるＩＬ−２とＧＭ−ＣＳＦ産生を統計的に有意に回復したが、ＧＳＨは有意な効果を示さなかった。また、ＧＳＳＧ単独および医薬品として許容されるその活性体は血液、膵臓、および骨髄の細胞活性を有意に正常化した。幾つかの例では、過酸化水素に溶解されたＧＳＳＧの効果が最も顕著であった。例えば、ＧＳＳＧは実際には脾臓細胞のＩＬ−２産生、血液白血球や骨髄細胞インデックスならびに骨髄のコロニー形成に対して統計的に有意な効果は有していなかった（対照群と比較して）が、過酸化水素中のＧＳＳＧは統計的に有意な効果を示した。過酸化水素と比較するとイノシンおよびシスタミンは共にＧＳＳＧの作用を促進する顕著な効果を有しており、イノシンとのＧＳＳＧの活性成分を組み合わせた場合に最大効果が得られた。上記より、本試験法では、放射線照射により血液−および免疫抑制された動物についてＩＬ−２とＧＭ−ＣＳＦの内因性の産生を顕著に促進し、さらに血液、リンパ、および造血器官の細胞成分の回復を加速し、さらに骨髄および脾臓のコロニー形成活性を促進した。実施例４．正常および腫瘍細胞の増殖とアポトーシスの過程に及ぼすＳＧＧＳとその製剤の影響酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）と０．００３％の過酸化水素もしくは０．１％のイノシンまたは０．１％のシスタミンとを含む製剤の細胞増殖および／または死について、正常細胞または腫瘍細胞を用いて測定し調べた。そのために、ＧＳＳＧあるいはその製剤を骨髄細胞株ＨＬ−６０の細胞ならびに健康ボランティアの末梢血から得た正常細胞と一緒に２４時間反応させた。それから細胞周期パラメータをサイトフローメトリー法にて調べた。健康人ボランティアの静脈血をヘパリン処理したあらかじめエンドトキシンについて試験されたプラスチック製チューブに取った。フィコール−メトリアゾート（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ、Ｓｉｇｍａ）の密度勾配を用いた遠心分離を行い血液白血球の単核球分画を得た。細胞濃度を１ｍｌ当たり２×１０⁶細胞になるように、２０ｍＭＨＥＰＥＳ；２ｍＭグルタミン、５０ｍｇ／ｍＬゲンタマイシンと１０％ウシ胎児血清を含む《完全》培養液（ＲＰＭＩ１６４０）で調整した。細胞生存率をトリパンブルー排除法で調べてから、細胞懸濁液をウエル当たり２００，０００細胞の割合で６ウエル型マイクロタイタープレートのウエルに播いた。ＨＬ−６０株の細胞は１０％ウシ胎児血清を加えたＲＰＭＩ−１６４０培地内で増殖した。培養は密閉されたフラスコ内で、１２ｍＬの容積の培地を用いて行い、４日ごとに遠心分離して交換した。細胞増殖の特徴は懸濁である。ＧＳＳＧ試験液（５０００ｍｇ／ｍＬ）および０．００３％の過酸化水素あるいは０．１％のシスタミンを含むＧＳＳＧ液について、正常リンパ球とＨＬ−６０細胞の６細胞サンプルを用いて評価した。各試験液それぞれ５０ｍＬを上記の細胞培地のいずれかに加え、その後細胞を２５−９６時間培養した。それから、サイトフローメトリーを用いてそれらの細胞核当たりのＤＮＡ含有量を測定した。アポトーシス様細胞死がおきた例では、正常のＤＮＡ量を有する細胞核分画が減少し、ＤＮＡ量が異常に少ない細胞核分画が増加する。分析方法は次の通りである：培養終了後細胞を遠心分離してからＲＮＡ−ａｓｅＡ（２０ｍｇ／ｍＬ）、エチジウムブロマイド（二重鎖拡散の蛍光指示薬、１０ｍｇ／ｍＬ）およびＭｇＣｌ₂（５ｍＭ）を含む標準のリン酸等張緩衝液ｐＨ７．４に移す。それから細胞を非イオン性表面活性剤ＴｒｉｔｏｎＸ−１００（最終濃度０．１％）で破壊した。この様にして得た細胞核の懸濁液をアルゴンレーザーを光源とするブローサイトメトリーにて解析した（波長４８８ｎｍ）。エチジウムブロマイドが結合したＤＮＡを示す赤の蛍光を測定して細胞核のＤＮＡ含量とした。さらに、サンプルによっては細胞形態の変化を光学顕微鏡を用いて調べた。本試験の結果は表１１および１２ならびに図１に示した）。表１１は健康ボランティアの正常リンパ細胞の増殖を促進し、その結果細胞数は増加するが、サイトフローメトリー分析ではアポトーシス様細胞死については何らの変化が現れなかったＧＳＳＧあるいはその製剤があることを示している（図１ｃ−ｄ）。骨髄細胞株ＨＬ−６０の腫瘍細胞の細胞培養についての観察からはＧＳＳＧ（ならびにその製剤）に形質転換細胞の増殖を遅らせる能力があることが示された。表１２には、ＧＳＳＧは単独の場合に比べ過酸化水素、イノシン、およびシスタミンと一緒の場合により強くＨＬ−６０細胞の増殖を阻害することが示されている。サイトフローメトリー分析は、ＨＬ−６０株細胞の細胞増殖の速度低下がアポトーシス様死に特徴的な形態的変化の出現に付随いていることを示している：球状の細胞が複数にの隔壁により分断され正常なＤＮＡ含量の細胞核の数が減少する一方で異常にＤＮＡ含有量が少ない核の割合が増加した（図１ａ−１ｂ）。上記より、ＧＳＳＧおよびその製剤が腫瘍細胞選択的にその増殖を低下させると共にアポトーシス様の死を誘導しながら、正常ヒト細胞（リンパ球）の増殖はアポトーシスを起こすことなく増加させるという２面機能を持っていることを示された。イノシンと組み合わせてＧＳＳＧを使用した時、正常細胞に関するＧＳＳＧの作用が最大になる。実施例５．マウスの実験腫瘍の発達に対するＧＳＳＧとその製剤の作用白血病Ｐ３８８細胞と白血病Ｌ１２１０細胞を腹膜内に接種して誘導した２種類の腫瘍進行マウスモデルを用いて、ＧＳＳＧならびに０．００３％の過酸化水素もしくは０．１％のイノシンまたは０．１％のシスタミンを含む製剤の抗腫瘍効果を調べた。血清サイトカインレベル（ＩＬ−１，ＩＬ−２、ＩＬ−６，ＩＦＮａ、ＴＮＦ）の変動に関する、本試験体を７日間毎日を投与した時の影響を調べた。同時に、２種類の全身体インデックス：腹水蓄積による体重増加と接種後の動物の平均生存時間を用いて腫瘍の進行についても評価した。本試験は体重１８−２１ｇのＤＢＡ／２マウスを用いて行った。まず、腫瘍細胞を各細胞株についてマウス６匹を用いてパッセージした。そのために、液体窒素温度に保存されていた細胞を解凍し、細胞濃度をハンクスの液を用いて５×１０⁶細胞／ｍＬに調整した。それから、６匹のマウスに腹膜内に０．２ｍＬの各細胞株の細胞懸濁液を接種した。Ｌ１２１０細胞の場合、接種６日後に、Ｐ３８８細胞の場合には接種８日後に腹水を採取した。こうして得た、腫瘍細胞がパッセージされたサンプルを用いて主な実験を行った。腹水を滅菌ハンクス液に溶かして、細胞濃度をＰ３８８細胞の場合は５×１０⁶細胞／ｍＬに、Ｌ１２１０細胞の場合には５×１０⁵細胞／ｍＬに調整した。いずれの細胞株の実験についても最低１５匹のマウスを用いた。調整した細胞懸濁液をマウス１匹当たり０．２ｍＬづつ接種した（１０⁶Ｐ３８８細胞／マウスと１０⁵Ｌ１２１０細胞／マウス）。腫瘍細胞接種２４時間後、動物にまず試験体あるいはそのキャリアーを注射した。試験体の注射は実験１４日目か動物が死亡するまで毎日行われた。注射液量は０．０１ｍＬ／ｇ体重である。以下に腫瘍細胞株を用いた実験のために作った９つの動物群の詳細を記した。対照群：・＃１−模擬的な腫瘍細胞接種を行い、その後試験の間通常整理食塩水で処理した動物；・＃２−腫瘍細胞を接種し、その後試験体キャリアー（通常生理食塩水）で処理した対照動物；対照群：・＃３−腫瘍細胞を接種してから、さらに試験体（通常生理食塩水に溶解したＧＳＳＧ）を５ｍｇ／ｋｇで処理した実験動物；試験群：・＃４−腫瘍細胞を接種してから、１種類の試験体（過酸化水素０．００３％を含む通常生理食塩水に溶解したＧＳＳＧ）をＧＳＳＧ用量で５ｍｇ／ｋｇ量投与された実験動物；・＃５−腫瘍細胞を接種してから、１種類の試験体（イノシン０．１％を含む通常生理食塩水に溶解したＧＳＳＧ）をＧＳＳＧ用量で５ｍｇ／ｋｇ量投与された実験動物；・＃６−腫瘍細胞を接種してから、１種類の試験体（シスタチン０．１％を含む通常生理食塩水に溶解したＧＳＳＧ）をＧＳＳＧ用量で５ｍｇ／ｋｇ量投与された実験動物；・＃７−腫瘍細胞を接種してから、ＧＳＳＧを含まない１種類の試験体成分（過酸化水素０．０３％を含む通常生理食塩水）で処理された実験動物；・＃８−腫瘍細胞を接種してから、ＧＳＳＧを含まない１種類の試験体成分（イノシン０．１％を含む生理食塩水）で処理された実験動物；・＃９−腫瘍細胞を接種してから、ＧＳＳＧを含まない１種類の試験体成分（シスタチン０．１％を含む生理食塩水）で処理した実験動物；表１３と１４には試験体のサイトカインの内因性の産生変化に関する有効性評価の結果と腫瘍進行の全身パラメータに関するデータが含まれている。得られた結果より、ＧＳＳＧとその製剤は顕著なサイトカイン誘導効果を有しており、腹水の蓄積を有意に阻止し平均生存時間を伸ばした。ＧＳＳＧ単独とＧＳＳＧに０．００３％の過酸化水素を組み合わせは、より顕著にＩＬ−１とＩＦＮａの血清レベルを上昇させたが、０．１％イノシンと０．１％シスタミンとＧＳＳＧとの組み合わせではより大きなＩＬ−２、ＩＬ−６，ＴＮＦａの血清レベルを上昇させた。いずれの腫瘍モデルでも（Ｐ３８８とＬ１２１０白血病）腹水貯留の速度減少および平均生存時間の延長という観点から見た抗腫瘍効果が最も顕著に見られたのは、ＧＳＳＧと０．１％シスタミンの組み合わせである。上記より、本発明による動物の処理により：内因性のＩＬ−２、ＩＬ−６，ＩＦＮａおよびＴＮＦａの産生を有意に増加させ；実験腫瘍の進行を有効に阻害し平均生存時間を延長した。実施例６．正常細胞と腫瘍細胞のアポトーシスの過程に及ぼすＧＳＳＧリチウム塩、Ｓ−チオエチルアミン−ＧＳＳＧ、ならびにその製剤の作用Ｓ−チオエチルアミン−ＧＳＳＧおよび酸化型グルタチオン（ＳＧＧＳ）のリチウム塩、ならびに０．００３％の過酸化水素もしくは０．１％のイノシンまたは０．１％のシスタミン、あるいは７％のジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）を含む製剤のプロセス細胞死とアポトーシス制御に対する作用を正常あるいは腫瘍細胞を用いて調べた。その為に、ラットの胚繊維芽細胞（ＲＥＦ）と、ｒａｓ −癌遺伝子に相補的なアデノウイルスＥ１Ａ遺伝子を用いて形質転換された同一細胞（ｅ−ｒａｓ細胞株）と上記物質を７２時間反応させた。続いて実験サンプルの細胞増殖をミリリッター当たり細胞数を数えるか（ＲＥＦ細胞株）皿の中のコロニーを数えて調べた（ｅ−ｒａｓ細胞株）。細胞は１０％のウシ胎児血清と５０ｍｇ／ｍＬのゲンタマイシンを添加したＤＭＥＭ培地で培養した。培養はペトリ皿中で行った。ＲＥＦ細胞はまずｍＬ当たり８０００００細胞の密度でばいようし、細胞増殖について試験体と反応後を９，２４，４８，および７２時間目に調べた。Ｅ−ｒａｓ細胞を５ｃｍ皿当たり細胞密度３００細胞で播いた。ｅ−ｒａｓ細胞増殖７日後、クローンの数を数えてから試験体を更に加えた。リチウムＧＳＳＧ塩とＳ−チオメチルアミン−ＧＳＳＧ（５０００ｍｇ／ｍＬ）、ならびに０．００３％の過酸化水素あるいは０．１％のイノシン、あるいは０．１％のシスタミンあるいは７％のＤＭＳＯを含むリチウムＧＳＳＧ塩とＳ− チオエチルアミン−ＧＳＳＧ液の評価を、それぞれの試験体について６つの細胞サンプルを用いて行った。各試験体液５０ｍｃＬを１つ以上の細胞培養液に加え、それから細胞を２４− ７２時間培養した。アポトーシシス制御の評価の試験系では４Ｄｊの用量のＵＶ −照射して細胞死を引き起こした。試験体を照射直後に加えた。それからミリリッター当たりの細胞数（ＲＥＦ細胞株）あるいは皿当たりのコロニー数（ｅ−ｒａｓ細胞株）を２４時間毎に測定しモニターした。ＤＮＡ断片化はアガロースゲル電気泳動を標準的な条件で使用して調べた。試験結果を表１５〜１８に示した。表１５と１６はＧＳＳＧのリチウム塩あるいはＳ−チオエチルアミン−ＧＳＳＧあるいはその製剤が正常細胞ではアポトーシスを促進しないことを示している（ＲＥＦ株）。ｅ−ｒａｓ細胞の培養体についての観察からは、ＧＳＳＧのリチウム塩あるいはＳ−チオエチルアミン−ＧＳＳＧ（ならびにそれらの製剤）が形質転換細胞に細胞死を誘導することが示された。表１７と１８はＧＳＳＧのリチウム塩あるいはＳ−チオメチルアミン−ＧＳＳＧもしくはその製剤はＵＶ照射して正常細胞（ＲＥＦ株）に誘導したアポトーシスを促進しないことを示している。ｅ−ｒａｓ細胞の培養体についての観察からは、ＧＳＳＧのリチウム塩あるいはＳ−チオエチルアミン−ＧＳＳＧ（ならびにそれらの製剤）が形質転換細胞に細胞死を誘導することが示された。上記結果よりＧＳＳＧのリチウム塩あるいはＳ−チオエチルアミン−ＧＳＳＧおよびその製剤が腫瘍細胞選択的にアポトーシス様の死を誘導するが、正常ヒト細胞ではアポトーシスのいかなる徴候も誘導しないという２面的機能を持っていることが示された。さらに、試験した試験体の全てがＵＶ−照射で正常細胞に誘導されたアポトーシスの進行を遅らせることができ、また形質転換細胞ではその進行を促進することができた。Ｓ−チオエチルアミン−ＧＳＳＧをＤＭＳＯと組み合わせると、形質転換細胞に関してＧＳＳＧ−リチウム塩単独の場合に比べて効果が顕著であった。実施例７．マウスの実験腫瘍の発達に対するＧＳＳＧのリチウム塩とＳ−チオエチルアミン −ＧＳＳＧならびにその製剤の作用白血病Ｐ３８８細胞と白血病Ｌ１２１０細胞とエールリッヒ腺癌細胞を腹膜内に接種して誘導した３種類の腫瘍進行マウスモデルを用いて、ＧＳＳＧのリチウム塩とＳ−チオエチルアミン、ならびに０．００３％の過酸化水素もしくは０．１％のイノシンまたは０．１％のシスタミン、あるいは７％ジエチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）を含む製剤の抗腫瘍効果を調べた。７日間毎日試験体を投与した場合の作用を腫瘍の進行の観点から、２種類の全身体インデックス：腹水蓄積による体重増加と接種後の動物の平均生存時間を用いて調べた。本試験は体重１８−２１ｇのＤＢＡ／２マウスを用いて行った。まず、腫瘍細胞を各細胞株についてマウス６匹を用いてパッセージした。そのために、液体窒素温度に保存されていた細胞を解凍し、細胞濃度をハンクスの液を用いて５×１０⁶細胞／ｍＬに調整した。それから、６匹のマウスに腹膜内に０．２ｍＬの各細胞株の細胞懸濁液を接種した。Ｌ１２１０細胞の場合、接種６日後に、Ｐ３８８細胞の場合には接種８日後に、エールリッヒ腺癌の場合には１８日後に腹水を採取した。こうして得た、パッセージ腫瘍細胞サンプルを用いて主な実験を行った。腹水を滅菌ハンクス液に溶かして、細胞濃度をＰ３８８細胞とエールリッヒ腺癌細胞の場合は５×１０⁶細胞／ｍＬに、Ｌ１２１０細胞の場合には５×１０⁵細胞／ｍＬに調整した。いずれの動物実験群も、それぞれの細胞株について最低１５匹のマウスを用いた。調整した細胞懸濁液をマウス１匹当たり０．２ｍＬづつ接種した（１０⁶Ｐ３８８細胞およびエールリッヒ腺癌細胞／マウスと１０⁵Ｌ１２１０細胞／マウス）。腫瘍細胞接種２４時間後、動物にまず試験体あるいはそのキャリアーを注射した。試験体の注射は実験１４日目か動物が死亡するまで毎日行われた。注射液量は０．０１ｍＬ／ｇ体重である。以下に腫瘍細胞株を用いた実験のために作った９つの動物群の詳細を記した。対照群：・＃１−模擬的な腫瘍細胞接種（通常の生理食塩水の駐車）を行い、その後試験の間を通じて通常整理食塩水で処理した動物；・＃２−腫瘍細胞を接種し、その後試験体キャリアー（通常生理食塩水）で処理した対照動物；実験群・＃３−腫瘍細胞を接種してから、さらに試験体（Ｓ−チオメチルアミン−ＧＳＳＧを通常生理食塩水に溶解したもの）を５ｍｇ／ｋｇで処理した実験動物；・＃４−腫瘍細胞を接種してから、１種類の試験体（過酸化水素０．００３％を含む通常生理食塩水に溶解したＳ−チオメチルアミン−ＧＳＳＧ）を５ｍｇ／ｋｇ量投与された実験動物；・＃５−腫瘍細胞を接種してから、１種類の試験体（イノシン０．１％を含む通常生理食塩水に溶解したＳ−チオメチルアミン−ＧＳＳＧ）を５ｍｇ／ｋｇ量投与された実験動物；・＃６−腫瘍細胞を接種してから、１種類の試験体（シスタチン０．１％を含む通常生理食塩水に溶解したＳ−チオメチルアミン−ＧＳＳＧ）を５ｍｇ／ｋｇ量投与された実験動物；・＃７−腫瘍細胞を接種してから、１種類の試験体（７％ＤＭＳＯを含む通常生理食塩水に溶解したＳ−チオメチルアミン−ＧＳＳＧ）を５ｍｇ／ｋｇ量投与された実験動物；・＃８−腫瘍細胞を接種してから、さらに試験体（ＧＳＳＧのリチウム塩を通常生理食塩水に溶解したもの）を５ｍｇ／ｋｇで処理した実験動物；・＃９−腫瘍細胞を接種してから、１種類の試験体（過酸化水素０．００３％を含む通常生理食塩水に溶解したＧＳＳＧリチウム塩）を５ｍｇ／ｋｇ用量投与された実験動物；・＃１０−腫瘍細胞を接種してから、１種類の試験体（イノシン０．１％を含む通常生理食塩水に溶解したＧＳＳＧリチウム塩）を５ｍｇ／ｋｇ用量投与された実験動物；・＃１１−腫瘍細胞を接種してから、１種類の試験体（シスタチン０．１％を含む通常生理食塩水に溶解したＧＳＳＧリチウム塩）を５ｍｇ／ｋｇ用量投与された実験動物；・＃１２−腫瘍細胞を接種してから、１種類の試験体（７％ＤＭＳＯを含む通常生理食塩水に溶解したＧＳＳＧリチウム塩）を５ｍｇ／ｋｇ量投与された実験動物；・＃１３−腫瘍細胞を接種してから、ＧＳＳＧを含まない１種類の試験体成分（過酸化水素０．０３％を含む通常生理食塩水）で処理された実験動物；・＃１４−腫瘍細胞を接種してから、ＧＳＳＧを含まない１種類の試験体成分（イノシン０．１％を含む生理食塩水）で処理された実験動物；・＃１５−腫瘍細胞を接種してから、ＧＳＳＧを含まない１種類の試験体成分（シスタチン０．１％を含む生理食塩水）で処理した実験動物；・＃１５−腫瘍細胞を接種してから、ＧＳＳＧを含まない１種類の試験体成分（ＤＭＳＯを７％含む通常の生理食塩水）表１９〜２１には腫瘍進行の全身パラメータ対する試験体の有効性に関するデータが含まれている。いずれの腫瘍モデルでも（Ｐ３８８とＬ１２１０白血病およびエールリッヒ腺癌）腹水貯留の速度減少および平均生存時間の延長という観点から見た抗腫瘍効果が最も顕著に見られたのは、Ｓ−チオエチルアミン−ＧＳＳＧと０．１％シスタミンならびに７％ＤＭＳＯの組み合わせである。実施例８．実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、多発性硬化症実験モデルの経過に対するＧＳＳＧの亜鉛塩とＳ−チオエチルアミン−ＧＳＳＧならびにそれらの製剤の効果ＧＳＳＧの亜鉛塩にＳ−チオエチルアミン−ＧＳＳＧの０．００３％の過酸化水素液（１０ｍｇＧＳＳＧと１００ｍｇのＳ−チオエチルアミン−ＧＳＳＧを１ｍｌに加えたもの）およびＳ−チオエチルアミン−ＧＳＳＧの５％アスコルビン酸液と組み合わせたものの効果をＥＡＥモデルで調べた。本試験では、血液細胞成分（白血球、リンパ球、単核球、好中球数）に対する上記組み合わせの効果について１０日間調べた。ミエリン塩基性蛋白と好中球膜抗原に対する細胞性の過敏性を調べる目的で、末梢血液の白血球の試験管内での移動活性をこれら抗原存在下条件にて調べた。我々はまた白血球移動の阻害反応キャピラリー法（ＲＩＬＭ）も利用した。神経学的評価も実施した。試験は体重４００−５００ｇの雄のモルモットを用いて行った。脳脊髄炎−誘導物質−ミエリン塩基性蛋白（ＭＢＰ）はウシの脊髄よりカラムクロマトグラフィーを用いて得、完全フレンドアジュバントで乳化した。動物の免疫は脳脊髄炎−誘導混合液を前足の皮下に接種して行った（ＭＢＰ＋完全フレンドアジュバント）。ＥＡＥを発症するまでの潜在期間は平均で１４−１５日であり、最短で１２日であった。対照群：・＃１−生理食塩水を用いたそのままの動物；・＃２−脳脊髄炎誘導混合物を接種してから生理食塩水を投与された動物；実験群・＃３−脳脊髄炎誘導混合物を接種してからグルタチオン塩（ＧＳＳＧ−Ｚｎ）とＳ−アデノシル−メチオニンを含む０．００３％過酸化水素液を組み合わせて、体重ｋｇ当たりのＧＳＳＧ５ｍｇの用量で投与された動物；・＃４−脳脊髄炎誘導混合物を接種してからＳ−チオメチルアミン−ＧＳＳＧを含む５％のアスコルビン酸液を、体重ｋｇ当たりのＧＳＳＧ５ｍｇの用量で投与された動物；神経学的評価（スコア化)：１筋肉の弱化と運動の不協調；２足麻痺、膀胱弛緩、排尿障害；３運動および機能麻痺（複数器官）；４血液循環と温度調整の傷害；５もだえ、Ｃｈｅｙｎｅ−Ｓｔｏｃｋｓ呼吸。細胞性免疫の評価方法１．白血球移動の阻害反応（ＲＩＬＭ）−は試験管内の遅延性過敏反応の一形態である。方法の基礎：ガラスキャピラリー内のＭＢに接触している間の末梢血白血球の移動活性の変化。移動域は顕微鏡装着型ミクロメーターを用いて測定した。移動インデックスは自然状態（抗原なし）での移動に対する、抗原処理細胞の移動域の比として計算した統計的有意差は０．２以上のインデックスの変化であり、即ち移動インデックスが０．８以下の時抑制されたと判定した。２．ＭＢＰに接触している間の血液白血球の自然接着とその変化。血液細胞の血管内皮細胞上の移動はＥＡＥの炎症傷害発達の重要運動である。この過程は白血球と内皮細胞上に発現された接着分子が組合わさった作用によって決定されている。抗原によって白血球細胞の接着性が抑制されることは、免疫された動物に特異的感作が生じたことを示している；阻害中のこのパラメータの変化は細胞性免疫に対する薬物の免疫栄養特性を示している。３．細胞の接着活性はファルコン社のプラスチック３０３４マイクロパネルに対する接着を蛍光を用いて調べ、その結果は自然状態でパネルに接着している細胞の数と抗原に暴露した後のパネルに接着している細胞の数で表した。接着インデックスの掲載は：（１−抗原処理の接着数／自然状態の接着数）×１００接着インデックス＞３０の場合には自然状態の接着が抑制されたことを示す。試験体処理終了２４時間後に生存している動物を屠殺し、脾臓細胞の数を無菌状態で数えた。同時に血液サンプルを採取して細胞数を数えた。試験体が動物の生存と神経状態に及ぼす作用に関するデータを表２４と２５に示した。これらのデータによれば、ＧＳＳＧ−Ｚｎとメチオニル体を利用すると動物の生存が増加し、ＥＡＥの神経症状が有意に低下した（表２２と２３参照）。表２４と２５には、これら試験体が免疫学的ＥＡＥパラメータに対して及ぼす影響についての結果が示されている。データは、試験体が血液リンパ球の脳抗原に対する感作のパラメータについて有意な作用を有していることを示している。同時にＲＩＬＡ（表２４）とＲＩＬＭ（表２５）でリンパ球感作が低下していた。上記より、これまでの前臨床試験で発見された既知物質−酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）と、０．００３％の過酸化水素または０，１％のイノシンもしくは０．１％のシスタミンを含むその医薬品として許容される活性成分が新しい特性を有しており、その特性によりＧＳＳＧとその医薬品体が明らかに生物学的および薬物学的活性を有すると共に、治療効果を有していると考える。このことから、ＧＳＳＧの製剤ならびにＧＳＳＧを医薬品として許容される酸化型グルタチオンの半減期を延長する成分を組み合わせて使用することは、当業者によって内因性のサイトカインと造血因子の産生を促進することが有益であると考えられる病気の予防と治療への応用を正当化している。以下のＧＳＳＧの製剤の臨床応用の実施例（＃＃９−２６）は、ヒトに於ける内因性のサイトカインと造血因子の産生の誘導体としてＧＳＳＧを利用し、上記ＧＳＳＧの特性に基づく病気治療の方法を提供するという考えを指示している。実施例９．新生物疾患患者に於ける内因性産生およびエリスロポイエチン産生に及ぼすＧＳＳＧ製剤の作用本実施例のデータは、ＧＳＳＧが癌患者において内因性サイトカインと造血因子の産生に刺激作用を有することを示している。ＧＳＳＧ液（５ｍｇ／ｍＬ）を静脈にゆっくりと毎日５ｍｇ注射した。サイトカインの内因性産生は１回目の投薬前の血液レベルと３回目と７回目の注射後の血液レベルから決めた。サイトカインのレベルは市販のキットを利用して免疫酵素的に決定し（Ｍｅｄｇｅｎｉｘ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）培養液のｐｇ／ｍＬで表した。表２６のデータより明らかなように、ＧＳＳＧの初回注射直後に内因性のサイトカイン（ＩＬ−１ｂ，ＩＬ−６、ＴＮＦ−ａ、ＩＦＮ−ａ）とエリスロポイエチンの顕著な促進が認められた。第７回目の投薬後（処置１４日目）には多くの例でサイトカインとエリスロポイエチンの血液レベルが大きく増加していた。実施例１０．化学療法により誘導された免疫抑制を併発した直腸癌患者における内因性産生とエリスロポイエチン産生の促進４４歳の女性患者で卵巣に達する直腸と腸管膜と大網リンパ節転移（Ｔ₄Ｎ₃Ｍ₁ ）を手術した。手術後に５−フルオロウラシルによる化学治療を実施した結果（合計用量５．５ｇ）重症の血液毒性が現れた。化学治療１ヶ月後、患者を再検査し、腹膜の超音波検査と肝臓のコンピューター断層撮影から球形の１３×１０ｍｍの固形転移が左肝臓葉に発見された。繰り返し血液細胞数を数えた結果、血液インデックスには不完全な回復しかみとめられず（様々な程度で白血球減少、リンパ球減少、貧血、および血小板減少が認められた）さらに化学療法を行うことができなかった。酸化型グルタチオン製剤（５ｍｇのＧＳＳＧを含む０，００３％過酸化水素液１ｍＬ）を使用する前の検査パラメータを表２７に示す。対象方法に従いＧＳＳＧを７日間、５ｍｇ１日１回の割合で静脈注射した。治療後３日間の間を開けて、日用量を１５ｍｇとして静脈注射を１０日間変更した。７日間治療を休んだあと、１日置きに１日１５ｍｇの量のＧＳＳＧを１ヶ月間投与した（合計２０回注射した）。治療終了５０日後、患者を再検討し、腹膜の超音波検査と肝臓のコンピューター断層撮影では肝臓の固形転移の顕著な退縮（治療前の大きさの５０％以上）が認められた。治療後の免疫インデックスを表２７に示す。データに示される様に、赤血球と白血球細胞数は有意に改善されており、血小板は完全に回復し、ＥＳＲは減少、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、ＮＫ細胞数は増加し、内因性のサイトカインと造血因子の産生も顕著に促進され、ＴＮＦ（ナチュラルキラー細胞の増加と一緒になり）の作用により肝臓転移が減少したと思われる。この臨床例からは、本治療法の明確な治療効果が示された。投与治療により、内因性のサイトカインと造血因子の産生が有意に促進し、肝臓転移の大きさが縮小し、免疫パラメータが正常化して、患者の健康状態の全体的な改善が認められた。実施例１１．クリプトコッカス髄膜炎を発症したＡＩＤＳ患者に於ける内因性サイトカイン産生促進前もってＡＩＤＳ、ステージ３／４（ＷＨＯステージ分類）と確定診断された２８歳の男性が重篤な状態で入院した。この患者は痙攣を伴う頭痛、眩暈と吐き気を示した。体重は４７ｋｇで、カルノフスキースコアは６０，昏睡状態で熱は３９℃、呼吸困難状態にあった。神経学的検査からは、背頸部硬直と膝、踝、二頭筋、および三頭筋反射が消失していた。脳脊髄液培養はクリプトコッカス・ネオホルマンス(Cryptococcus ne oformans)が陽性で、これが原因でクリプトコッカス髄膜脳炎を発症していることからＡＩＤＳステージは４Ｃに訂正された。強力な注入治療を開始した。緩和治療に加えて、患者にはFungizone(アンフォテリシンＢ)を投与したが良好な結果は得られなかった。神経学的徴候および患者の全身症状は危険な状態が続いた。中度の発熱（３７．５−３８．５℃）が続いた。酸化型グルタチオンを投与（５ｍｇ／ｍＬ）するまで、患者のＣＤ４＋とＣＤ８＋末梢血数は減少し、貧血および全体的なリンパ球減少状態にあった（表２８参照）。患者に３ヶ月間にわたり本試験法に従った治療を行った（１回投与あたりＧＳＳＧ液１ｍＬ）。治療開始１ヶ月間は患者に１日置きに投薬した（最初の１０日間は静脈注射で、のこりは筋肉注射）；２ヶ月目は３日毎に投薬した（最初の１０日間は静脈注射で残りは皮下注射）。最初の１ヶ月めの治療の中程までに患者の状態は顕著に改善し、神経症状は緩和して発熱も３７．５℃を越えなくなった。治療中、患者の脳精髄液について菌検査を２回行った（細胞学的、培養、ならびにクリプトコッカス抗原に対するラテックス凝集）。最初の１ヶ月間の治療が終了するまでにクリプトコッカス・ネオホルマンスの生菌数は有意に減少した。２ヶ月めの治療終了までには細胞学的、培養、ならびに免疫学的試験で脳髄液から病原菌はいなくなっていた。患者状態の急激な改善によって、３ヶ月めの投薬は１週於きにおこなった。治療終了時の血液学／免疫学的所見を表２８に示す。表より明らかな様に、貧血徴候は低下しリンパ細胞とそのサブセットの数は顕著に増加していた。これらの所見よりＡＩＤＳ状態は４Ｃから４Ｂになった。サイトカインの血液レベルも大きく増加しており、病原性菌体に対する宿主防御で重要な役割を果たすＩＬ−２、ＩＬ−６ならびにＩＦＮ−ｇが増加していた。退院時の患者状態は満足いくもので、体重は６０ｋｇ（体重増加率は入院時の２１．７％）、体温正常、カルノフスキースコア９０、神経症状なしであった。実施例１２．球虫症を併発したＡＩＤＳ患者における内因性サイトカイ産生促進と治療効果３８歳男性で２年間ＡＩＤＳと診断観察を続けられ、ステージ３Ｃ（ＷＨＯステージ分類）であった。前年に口内および食道カンジダ症が発症治癒した記録があり、慢性の腸内球虫症により食欲不振、吐き気、頻繁な嘔吐、血液と粘液を含む下痢を起こした。コルチモキサゾール（トリメトプリムにスルファメトキサゾルを加えたもの、ＴＭＰ−ＳＭＸ）を繰り返し使用して症状の急速な改善を伴う不安定な軽快化を得た。入院前の月には球虫症の再発が起きた。コトロモキサゾル、エモディウム（ロペラミド）による治療は無効であった。患者の状態は徐々に悪化した：治療抵抗性で体温３８℃以上、一日６− ７回の出血と、粘液便、吐き気、体重減少（１年間で１５％）が進んだ。患者は症状悪化のために入院した。入院時に患者は中度の危機状態で、カルノフスキースコア５０，体温３８．２℃、やつれており（体重４２ｋｇ）、皮下脂肪は全体的になく、皮膚は青白く、口腔内と食道にカンジダ症の徴候が認められた。便検査の結果、多数のイソスポラ・ベルリ(Isospora belli)の卵が見つかった。本試験法による治療開始時、患者はＣＤ４＋とＣＤ８＋リンパ球の顕著な減少を伴うリンパ球減少と低蛋白血症を示していた（表２９参照）。患者には酸化型グルタチオンの製剤（５ｍｇのＧＳＳＧを含む０．００３％過酸化水素液１ｍＬ）を２ヶ月間投与した。最初の治療１ヶ月間は患者に一日おきに投与した（最初の１０日間は静脈注射で、のこりは筋肉注射）；２ヶ月目は３日毎に投薬した（最初の１０日間は静脈注射で残りは皮下注射）。治療開始後２週間までに患者の状態は顕著に改善した。治療１ヶ月目の終わりには、患者の腸運動は一日当たり１０２回以上になり血便も無くなった；体温も時々３７℃を越える程度になった。２ヶ月めの治療終了時に行った便検査の結果はイソスポラ・ベルリ陰性であった。患者状態が急激に改善したことから、３ヶ月めの投薬は１週於きにおこなった。病気の再発は認められなかった。治療終了時の血液学／血液生化学検査の結果を表２９に示す。表より明らかな様に低蛋白血症は改善し、リンパ細胞とそのサブセットの数は顕著に増加していた結果、ＡＩＤＳ状態はＷＨＯステージ分類の３Ｂになった。サイトカインの血液レベルも大きく増加しており、原生動物に対する宿主防御で重要な役割を果たすことが知られているＩＬ−２とＩＦＮ−ｇも増加していた。治療の結果、入院患者の状態も劇的に改善し、疲労感は低下して食欲も回復した。体重は入院時に比べ３０％増加し、カルノフスキースコアは９０となった。身体検査では患者の状態は満足できるものであった。１．５ヶ月の追跡調査期中も下痢再発は無かった。実施例１３．再生不良貧血および汎血球減少症患者に対する内因性エリスロポイエチン産生促進と治療効果３７歳の男性で約１年間にわたり原因不明の貧血が認められ、その症状は次第に悪化していた。１０ヶ月間患者は疲労感とめまい、頻繁な鼻血に苦しめられ、クルップ結核の一つであること示す３つの結核症状から稀な呼吸器系の感染症が疑われていた。その年に患者は通常の体重から１０％減少した。鉄剤、葉酸、ビタミンＢ１２を含むビタミンＢの経口ならびに静脈投与による外来治療を繰り返しうけたが効果は無かった。入院時に患者は中度の危機状態にあり、中度の呼吸困難と、挫傷、斑点様発赤が認められた。引き続き行った血液分析の結果より、重度の染色度の減少（色インデックス０．７−０．９）、正常赤血球減少性貧血（１．５−２．５×１０₁₂／Ｌ）、不同細胞症ならびに変形赤血球増多症、中度白血球減少症ならびに５０−８０×１０⁹／Ｌの血小板減少症が判明した。鉄剤、葉酸、シアノコバラミン、ビタミン、プレドニゾロンの集中注射治療と赤血球輸血を繰り返したが軽微な改善しか見られなかった。骨髄分化（パンチ生検）からは、髄質腔内には主に肥満細胞が占めて顕著な染色度の減少がしめされた。骨髄細胞計および赤血球細胞系はともに大きく抑制されており、赤血球／骨髄細胞比は顕著に減少していた。巨核細胞の数は僅かで未分化細胞、プラズマ細胞、および芽細胞が相対的に増加していた。鉄は十分蓄積していた。診断：原因不明の形成不全性貧血、汎血球減少症。酸化グルタチオン製剤（５ｍｇのＧＳＳＧを含む０．００３％過酸化水素水１ｍＬ）を投与開始した時点の血液細胞数とエリスロポイエチンレベルを表３０に示した。表より明らかなように、エリスロポイエチンの血液レベルは増加していなかったものの、検査所見は形成不全性貧血の特徴に一致していた。しかし、エリスロポイエチンレベルは明らかに正常限界下限値よりも低かった（９．２ｐｇ／Ｌに対して正常域３０−１７０ｐｇ／ｍＬ、３−１７ｍＩＵ／ｍＬ）。酸化型グルタチオン製剤治療は１ｍｇＧＳＳＧｂ．ｉ．ｄ．の筋肉内注射を３日間行い開始した。さらに用量を５ｍｇｂ．ｉ．ｄに上げて７日間投与した。血液細胞数からは貧血の症状が緩和したことが分かった。この時点から製剤を１日１回の割合で１０ｍｇＩＭ投与を１０日間行ったところ、ＲＢＣ数は次第に回復し、治療をＧＳＳＧのＩＶ投与、３日ごと、３０日間に換えた。ビタミンと鉄製剤は必要に応じて投与した。本試験治療開始後５０日目の血液学所見とエリスロポイエチンレベルを表＃３０に示す。データより明らかなように、ＲＢＳとＷＢＣ数は有意に回復しており血小板数も同様であり、ＥＳＲは減少、エリスロポイエチンレベルは正常域上限を越えていた。臨床的には、疲労感、眩暈、吐き気が無くなった。身体検査の結果、発赤も挫傷も見つからず、鼻血も観察・報告されなかった。体重は５．５ｋｇまで増加した（病気前の８％）。骨髄の再検査では（治療終了時のパンチ生検）、骨髄組織が髄質腔の６０％を占めており、骨髄組織島の赤血細胞／骨髄細胞比は正常値を越えていた。正常細胞集合体内に巨大赤芽細胞が見られるという正常細胞の過形成を示す徴候があった。マスト細胞も認められ、巨核細胞は豊富に存在していた。鉄蓄積はいくらか多くなった様であった。本臨床例は本製剤に明確な治療効果があることを示している。投与治療により抑制されていた内因性のエリスロポイエチン産生が強力に活性化された。結果として血液学パラメータは大きく改善して貧血の臨床症状が解消した。患者は満足できる状態で退院した。実施例１４．胃癌、腹膜転移、腹水、plenomegaly（膵腫＝Splenomegaly）および胆汁分泌停止肝炎患者に於ける内因性サイトカイン産生促進と治療効果３３歳の患者で２年以上胃癌と診断されていた（低分化度の腺癌）。１９９３年に患者は悪性胃潰瘍の手術を受け、肝門脈に転移したと考えられる緻密リンパ節が多数見つかった。１９９４年１月に化学療法（５ＦＵ）では重度の胆汁分泌停止を併発し、左右肝輸胆管への経皮的ドレナージを行い、６ヶ月ごにはブラウン吻合法を用いた経肝的ドレナージを伴うcholedochoejunostomy（総胆管肝吻合＝choledochojeunos tomy）を実施した。１９９５年１１月、患者の様態は悪化した。検査の結果、患者は活動型の二次肝炎を発症していた。肝臓は肥大し痛みを発し、肋骨橋から５−６ｓｍが突出していた。血液生化学検査インデクッスは常に異常値を示した：ビルルビン−４０．０で間接型に偏り（３１．０まで）；アミノ転移酵素活性−およそ正常値上限の６倍、低アルブミン血症は２６％まで低下し；さらに高ガンマグロブリン血症；１０．２ｍｍｏｌ／ｌに達する高コレステロール血症も示した。胃のファイバースコープでは（１９９５年、１１月）胃の腫瘍は胃本体の中央部に存在し、およそ８ｃｍに拡大していた。腫瘍は固形様であった。胃壁は硬かった。組織検査から腫瘍は軽度の開腹手術を必要とする腺癌であった。腹膜全体に拡がる多数の転移とを示す腹水と膵腫が見つかった。患者は手術不可能と判断された。０，１％イノシンを含むＧＳＳＧ製剤を使用することになった。製剤は非経腸的に（筋肉内および静脈内）および内視鏡を使用した腫瘍組織周辺への局所注射によって投与された。筋肉内および静脈内注射の平均用量は０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇで、局所注射は生体内５０ｍｇまでであった。製剤の非経腸的注射は一日おきに（朝静脈注射を、夕方筋肉内注射を）３週間行い、その後週２回に替えて４週間行った。製剤を使用してから２ヶ月後に胃ファイバースコープを実施したところ、食道通過が可能であり粘膜はピンク色になり、噴門部のロゼッタが部分的に閉鎖していた。空の胃には軽度の泡状の分泌物があり、強い胆汁色を呈していた。腫瘍の大きさは５ｃｍであった。同時に血液学および血液生化学インデックスに大きな改善が認められた。４ヶ月後、肝臓の肥大は肋骨橋を１ｃｍ越える程度になった。触診では肝臓に痛みは無かった。超音波検査の結果、以前癌組織により侵されていた場所の幾つかに繊維性組織が認められた。消化管ファイバスコープを１９９６年５月に実施したところ、食道は部分的に閉塞していた。胃の中には明るく濁りのある液体があり、唾液が含まれていた。粘膜はピンク色であった。腫瘍は３．６ｃｍの大きさで胃壁はしなやかになっていた。十二指腸は通過可能であった。該ＧＳＳＧ製剤を用いた治療前に実施した検査に比べると（１９９５年、１１月）腫瘍は５５％小さくなった。同時に肝臓関連検査や血液および免疫インデックスに有意な改善が認められた（表３１参照）。上記より、本発明による治療は新生物の進行を部分的に退行させ、同時に血液学、血液生化学および免疫パラメーターを有意に改善し、生活の質を大きく向上させた。実施例１５．皮膚癌（メルケル細胞腫）、局所リンパ節転移および化学療法−血液−および誘導免疫抑制を示した患者に於ける内因性サイトカイン産生促進と治療効果６４歳の男性患者で１９９５年８月に肩胛骨に充血した痛みを伴わない塊が現れてから医師観察を受けていたが、その後次第に大きくなった。１ヶ月後、塊は肩胛骨域を越えて背側に広がり、さらに大きくなりならがら痛みを発する様になった。熱が出てきて（３８．９℃。１９９５年１０月実施した組織学および免疫学検査より明確な診断がされた：皮膚癌の神経分泌型（メルケル細胞腫瘍）ステージIII。１９９５年１２月、患者にＣＭＦ化学治療が施された（シクロフォスファミド＋メトトレキセート＋フルオロウラシル）が目立った治療効果は無かった。同時に造血抑制が現れ（白血球２．４×１０⁹／Ｌ）、局所の皮膚充血を伴う頸部および上頸部リンパ節の増大が認められた。１９９６年１月−２月化学療法を変更した：シスプラチン＋シクロフォスファミド（ＣＭＦのかわりにＣＰ）。この化学療法は次のような合併症をもたらした−細胞減少症（白血球−１．４×１０⁹／ｌ）、虚血性の病害を表す心臓毒性である。化学治療の第二コース終了後、腫瘍は大きく進行した：左下背部に漏管を伴う壊死が：左腕には浮腫：左肩の柔組織内と左下背部組織への浸潤：発熱の持続（３８．８℃）。化学療法が無効であり、病状が進行したことから、０．１％のシスタミンを含むＧＳＳＧ製剤を化学療法と併用して投与することとした。ＧＳＳＧ製剤注射開始後１０日目（静脈内および筋肉内に１回の注射当たり０．１−０．５ｍｇ／ｋｇ量）、患者の状態に次の変化が現れた：生活の質の改善（食欲の開腹、運動性）；潰瘍の乾燥、排膿の停止：漏管の消失、腫瘍の３０％減少；体温の正常化：充血域が限定かされ、血液インデックスが改善した。化学療法の第３および第４コースをＧＳＳＧ製剤併用で行った（静脈内および筋肉内注射で、静脈内用量は０．５ｍｇ／ｋｇ；および筋肉内用量は０．２ｍｇ／ｋｇ）。製剤の非腸管投与を１週間に３回行い、さらに内視鏡を用いた腫瘍周囲への２点の局所注射を週１回行った（各スポット２５ｍｇまで）。次の様な結果を得た：腫瘍発達の退行；化学療法の持続性の向上、痛み症候群の消失、生活の質の恒常的改善、免疫および造血能の開腹、サイトカインと造血因子のレベル増加（表３２参照）。本発明を利用した治療２ヶ月で内因性のサイトカインと造血因子の産生のレベルが安定した；左頸部および上部頸部リンパ節も縮小した；腫瘍の大きさもその面積を７０％縮小し；免疫インデックスも良い方向にシフトし；化学療法による血液抑制が消失した。この臨床観察は、本発明による治療が治療効果を有することを明確に証明している：明確なサイトカインと造血因子の内因性の産生促進が認められ、腫瘍サイズは減少し、生活の質も向上して、血液学、血液生化学、免疫パラメータも改善した。実施例１６．急性ウイルス性肝炎の重症患者に於けるＧＳＳＧ製剤の治療効果３２歳の男性が色素代謝異常の症状より感染病棟に入院した：皮膚と粘膜に黄痙があり；尿の色が濃く：顔に薄く色が入り、ウロビリノーゲンのレベルが高かった。患者の身体状態は極めて悪かった：体温−３８．８℃、インフルエンザ様および関節炎症候群。患者の肝臓は４−５ｃｍ大きくなっていた。急性ウイルス性肝炎と診断された。確定診断は急性ウイルス性肝炎”Ｂ”であった。急性肝不全を伴う重度のものであった。最初の治療は、ＧＳＳＧ−Ｎａを含む０．１％葉酸液からなるＧＳＳＧ製剤を７日間、１日１回、０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重の割合で静脈内注射するものであった。第二の治療コースは、ＧＳＳＧ−Ｚｎａを含む０．１％イノシン液からなるＧＳＳＧ製剤を７日間、１日１回、０．１ｍｇ／ｋｇ体重の割合で静脈内注射するものであった。第三の治療コースは、ＧＳＳＧ−Ｎａを含む５％葉酸液からなるＧＳＳＧ製剤を７日間、１日置きに０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重の割合で静脈内注射するものであった。同時に同じ製剤を同日同用量筋肉内にも注射した。表３３のデータに示すように、血液学／免疫学パラメータに改善が認められ、肝臓検査マーカーは減少した（あるいは／および正常化）。上記より、病気のプロセスが除かれ、急性ウイルス性肝炎の通常の開腹期に比べ１．５−２ヶ月早い回復が認められた。実施例１７．再燃ステージの慢性ウイルス性肝炎患者に於けるＧＳＳＧ製剤の治療効果５６歳の女性が衰弱、疲労感、興奮性、食欲不振、吐き気を訴え感染病棟に入院した。患者はＧＩＴ徴候、右下背面の痛みと３８．５℃の発熱を示した。検査：患者の一般状態は中位の重症度であった。触診により脾腫と肝腫が確認された。肝臓は右胸腹弓下から３ｃｍ突出していた。強膜と粘膜は半黄痘を示した。超音波検査：肝臓は顕著に肥大しており、門脈は１５ｍｍ、胆嚢壁は肥厚し、膵臓は正常構造を持っていたが、脾臓は肥大（５７８×１６８ｍｍ）し肥厚していた。腎臓には構造上の顕著な変化は見られなかった。２週間患者は解毒治療と抗ウイルス治療を受けた（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、組換体α２−インターフェロン）。更に病状が進んだことと適用治療法に効果が認められなかったことから、ＧＳＳＧ製剤を用いて治療することとした。ＧＳＳＧ−Ｎａ２のコリン−クロライド１０％液を７日間静脈注射した（１日１回、０．１−０．５ｍｇ／ｋｇ体重）。同時にＧＳＳＧ−Ｎａを含む羽０．１％のイノシン液を１０日間筋肉内注射した（１日１回０．１−０．５ｍｇ／ｋｇ体重）。上記のＧＳＳＧ製剤を用いた治療１ヶ月後、患者の身体状態は有意に改善された。衰弱と疲労感だけが残った。痛みと消化不良は顕著に軽快化し、体温も平熱となった。検査インデックスにも良い変化が現れた（表３４参照）。超音波検査によれば、脾腫と肝腫の大きさに変化はなかった。ある患者状態は改善されたが、その他の肝臓障害症状が残ったことから、ＧＳＳＧ製剤に治療コースをもう一度実施することとした。上記同一の治療コースをもう一度繰り返した後、患者から愁訴が無くなった。痛みと消化不良徴候は消えた。超音波検査からは脾臓と肝臓の大きさが小さくなったことが示された。触診では肝臓は肋骨弓の下から１．５ｃｍ突出していた（検査データは表３４を参照）。上記より、ＧＳＳＧ製剤を用いた併用治療は顕著な治療効果を有し、身体状態および生活の質を向上させ、病気進行を停止させ退行させ、検査値を良い方向に変えた。実施例１８．急性腹膜炎患者に於けるＧＳＳＧ製剤の治療効果１．７８歳の女性が嵌頓腹面ヘルニア、小腸の壊死を伴う急性腸閉塞で急性膵炎の中毒期と診断されて入院した。手術中およそ８００ｍｌの排便性滲出液をフラスコに取り、腹腔内にフィブリン塊が認められたのでこれを除去した。小腸の嵌頓部は壊死を起こしていた。小腸を部分切除し吻合を作成した。食道および胃を通して小腸内にプローブを差し込み回腸方向に設定した。手術後小腸内容物を１日１回吸引除去した。その後、０．１％葉酸濃度のジメチルスルファオキシド（ＤＭＳＯ）液を１５０ｍｌと一緒に１０ｍｌの１％ＧＳＳＧ２ナトリウム塩液を小腸内に入れた。同時に０．１％の葉酸と１％のＧＳＳＧ２ナトリウム塩液を１日１回、０．０１から０．１ｍｇ／ｋｇ体重の割合で４日間静脈注射した。手術後２日目には蠕動が始まった。プローブを第８日目には取り外した。患者は１９日目には退院した。２．１６歳の男子が腹膜炎を伴う急性交連誘導小腸閉塞と診断され入院した：中毒期。手術中に６００ｍｌの排便性滲出液をフラスコに取り、腹腔内にフィブリン塊が認められたのでこれを除去した。患者は顕著な交連を生じていた。交連切除術を実施した。食道および胃を通して小腸内にプローブを差し込み回腸方向に設定した。手術後大腸の内容物を１日１回吸引除去した。その後、０．１％葉酸濃度のジメチルスルファオキシド（ＤＭＳＯ）液を１５０ｍｌと一緒に１０ｍｌの１％ＧＳＳＧ２ナトリウム塩液を小腸内に入れた。同時に０．１％の葉酸と１％のＧＳＳＧ２ナトリウム塩液を１日１回、０．０１から０．１ｍｇ／ｋｇ体重の割合で４日間静脈注射した。手術後２日目には蠕動が始まった。プローブを第８日目には取り外した。患者は１１日目には退院した。実施例１９．前立腺癌患者に於けるＧＳＳＧ製剤の治療効果６３歳の男性が前立腺癌の疑いで泌尿器科に入院した。触診では拡大した、硬い前立腺が触れた。気管のＸ−線検査からIV−XII肋骨前部ならびに頭蓋、脊髄、骨盤および大腿骨に転移が認められた。前立腺癌は多発性骨転移を伴うと診断された（Ｔ₂Ｎ₂Ｍ₁）。治療コースは３０日間行われ、次の計画に沿って実施された：１．ＧＳＳＧ−Ｚｎを含む１％イノシン液の１日１回、０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重の用量の静脈注射を１０日間行った。２．続く１０日間、Ｓ−チオメチルアミン−ＧＳＳＧを１日１回、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で内リンパに注射した。３．続く１０日間はＧＳＳＧ−Ｚｎを含む１％イノシン液を１日１回、０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で静脈注射した。上記治療コース後、患者の状態は顕著に改善し、鼠径部の痛みは次第に弱くなり、頻尿のエピソードも一晩２−３回まで減少し、下肢の浮腫も減少した。血液検査にも幾つか改善が見られた（表３５）。患者は退院後１週間に２回の割合でＧＳＳＧ−Ｚｎを含む１％イノシン液を０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重の用量の筋肉内投与を受けた。１年以上たった後に、患者は検査と同様のＧＳＳＧ製剤治療をもう一度受けるために入院した。実施したＧＳＳＧを用いた治療日程は前回に同じであった。２回目の治療３ヶ月後に主に見られた治療効果は次であった：生活の質の改善；下肢の浮腫の消失；拡大リンパ節の退行；頻尿の消失；前立腺の大きさの縮小；Ｘ −線像の改善（肋骨と脊髄内の特定の転移の石灰化）；血液学ならびに免疫学インデックスの開腹。実施例２０．膵臓癌患者のＧＳＳＧ製剤の治療効果１９９６年５月、５６歳の男性患者がＮ１２２病因第二外科に入院した。入院時の患者状態は重症であった。患者は次の症状を訴えた：仰向けに寝たときに激しくる上腹部の帯状の連続する痛み、食欲不振、眩暈、吐き気、太鼓腹、嘔吐であり、カルノフスキー指数は４０であった。触診では；腹部筋肉の痛みと緊張が膵臓側に認められた（ケルト症候群）。膵臓は硬く、凸凹の表面をし、肥大していた。肝臓も硬く、下部肋骨の下４ｃｍにあった。超音波検査：膵臓は肥大し、境界は凸凹で、硬かった。ヴィルスング管は０．７ｃｍに拡張していた。肝臓は肥大しており、右葉は１８ｃｍ、左葉は１０ｃｍであった。下端は丸くなっていた。その端は凸凹しており、構造は不均一で多数の深色性の斑点が膵臓内にあった（転移）。診断−肝臓転移を伴う膵臓癌（Ｔ３Ｎ２Ｍ１）。治療：解毒、プロテアーゼ阻害剤、麻薬性鎮痛剤。患者状態の重症度とその他の治療法がないことから、ＧＳＳＧ製剤による治療を行うことになった。治療計画：ＧＳＳＧ亜鉛塩（０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与（毎日２回を１０日間）。次の１０日間−ＧＳＳＧ亜鉛塩（０．０１−０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の静脈投与、１日おきにＧＳＳＧの亜鉛塩を含む７％ジメチルスルフォキシド（１．０ｍｇ／ｋｇ／日）の内リンパ投与。次の１０日間（第三１０日）はＧＳＳＧの亜鉛塩を週２回の割合で静脈投与（０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日）。治療１ヶ月後患者状態は中程度の重症度であった；定期的に左肋骨下域に中度の痛みが現れた。カルノフスキーインデクッス−６０。麻薬性鎮痛剤を中止し、食欲は増進した。血液パラメータに改善の傾向がみられた。静脈注射による治療終了後３週間、患者はＧＳＳＧの亜鉛塩（０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ）を週１回の割合で筋肉内投与された。１９９６年６月、患者は１２２病院の第二外科病棟に再度入院し検査を受け、ＧＳＳＧ製剤を用いた治療を新たに受けた。検査：臨床症状と血液パラメータに顕著な改善が認められた（表３６参照）。患者の状態はおおむね満足できるものであった。愁訴は左肋骨下の周期的な弱い痛みであった。カルノフスキーインデックス−７０。触診−膵臓頭部と体部の突出側が柔らかくなった；膵臓は表面が滑らかになり、硬くなくなった。超音波検査：膵臓の大きさが小さくなった（頭部６．３ｃｍ、体部３．２ｃｍ、尾部２．１ｃｍ）。ビルスング管０．４ｃｍ。肝臓は肥大していた；右葉１６．５ｃｍ、左葉９．５ｃｍ。肝臓の表面は凹凸構造で不均一であった。肝門の繊維化。肝膵臓内に多数の深色影。第二回目のＧＳＳＧ製剤による治療計画は次の通りである。最初の１０日間は、Ｓ−チオエチルアミン−ＧＳＳＧを冠動脈内に入れたカテーテルを通し注入した（０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ）。その後、ＧＳＳＧ亜鉛塩（０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日）を毎日、１０日間静脈投与した。患者は退院後、１週間に１回、１ヶ月間ＧＳＳＧの亜鉛塩を（０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日）静脈投与した。１９９６年９月、患者はＮ１２２病院の第二外科病棟に再度入院し検査を受け、３回目の治療を受けた。その時点では臨床症状に変化は見られなかった。血液パラメータの変動については表３６を参照。超音波検査：膵臓の特徴は前回と同じであった。肝臓は僅かに肥大しており、右葉１５ｃｍ、左葉８ｃｍ、下端は丸く、縁は明確で滑らかであり、一方膵臓は浅色性および深色性の斑点（繊維化および石灰化）があり、不均一であった。上記より以下の臨床効果が顕著および有意であると考えられた：生活の質の向上、新生物進行の停止；転移の一部の解消；免疫および血液インデックスの開腹；超音波検査結果の改善。実施例２１．膵性糖尿病患者のＧＳＳＧ製剤の治療効果１８歳の女性がＮ１６病院の内分泌科に入院した。診断：インシュリン依存性膵性糖尿病（Ｉ型）。インシュリン耐性の重症度は、眼底検査等級IVの糖尿病で、１４歳より糖尿病性多発性神経炎の初期症状を示していた。病気は糖尿病性酸性症を呈し始めており、血糖値は１８．４から２８．０ｍｍｏｌ／ｌ）ケトン尿で（アセトン）、および尿糖は１２％に増加していた。病気発症時の総インシュリン用量：ＳＵ−インシュリン６８単位、”ＩＣＳ”２６９単位。これまでに数回入院していた。インシュリンは１９９４〜１９９６年には６００単位に達した。この時点での血糖は１９．６〜２４．３ｍｍｏｌ／ｌで、尿糖は４〜６％、尿中ケトンは陽性であった。１９９６年９月に患者はＩＣＳインシュリン５００単位、ＩＣＳ −Ａ１００単位、ＳＵ−インシュリン５−単位の治療に変えることを目的に入院した。入院時のインシュリン用量は次の通りである：Ｂ−インシュリン４８０単位、ＳＵシンシュリン２２単位血糖・午前９時１１．４ｍｍｏｌ／ｌ・昼１１．１ｍｍｏｌ／ｌ・午後２時１３．９ｍｍｏｌ／ｌ・午後５時１６．７ｍｍｏｌ／ｌ・午前６時１０．７ｍｍｏｌ／ｌ尿糖−６７０ｍｍｏｌまで、ケトン＋＋＋患者のインシュリン抵抗性の程度と患者の同意を得たことから、ＧＳＳＧ製剤を用いた治療を行うことにした。治療概要：ＧＳＳＧ−Ｎａ₂を含む０．５％リポ酸（０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日）液を毎日１回、１０日間静脈投与。次の１０日間は、ＧＳＳＧの亜鉛塩を含む０．５％リポ酸（０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日）液を位置に置きに静脈投与。次の１０日間（第三１０日）は、ＧＳＳＧ−Ｎａ₂を含む５％アスコルビン酸液（０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日）を２０日間１日１回位置に置きに筋肉投与。上記治療終了後、インシュリン治療を変更した。ＳＵインシュリン使用を開始し、１時間に数回注射して、持続放出型インシュリンを止めた。インシュリン用量を次第に減らし、患者に次のインシュリン処方をもって退院した：午前６時４単位ＳＵ−インシュリン午後９時５０単位午後２時３６単位午後７時３６単位午後１１時８単位（総用量１３４単位）血糖は正常化し、食事後でも８ｍｍｏｌ／ｌを越えることはなくなった。退院後、患者は１ヶ月間、ＧＳＳＧ製剤治療を受けに来院した。治療概要は次の通りである：１ヶ月間−ＧＳＳＧナトリウム塩を含む０．５％リポ酸液（０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ）を一日おきに筋肉投与。続く２ヶ月目は、患者には２回低血糖症（１．８〜２．２ｍｍｏｌ／ｌ）が起きたことからインシュリン量を減らした。即ち、２ヶ月間の治療を行った後に次のインシュリン処方を用いた：午前６時４単位ＳＵ−インシュリン午後９時３６単位午後２時１２単位午後７時１２単位午後１１時４単位（総用量６８単位）患者の状態は満足できるもので愁訴は無かった。表３７には血液パラメータの変化を示す。上記より次の治療効果が認められると考えられた：インシュリン抵抗性の終焉；インシュリン用量の軽減、生活の質ならびに検査値の改善。実施例２２．肺ガン患者に於けるＧＳＳＧ製剤の治療効果診断：左肺の上部葉から上行頸動脈と肺静脈まで拡がる癌（Ｔ３Ｎ２Ｍ０）。縦隔リンパ節に転移。１９９５年９月、５９歳の男性が肺癌の疑いで肺研究所の外科部門に入院した。入院時、患者は定期的な３８．４℃の発熱、食欲減退、体重の８ｋｇの減少、運動後の眩量を訴えた。数回の胸部ＣＴ（２９．０８．９６）により、上葉の排気能低下による右肺の大きさの減縮が認められた。右上葉気管支は狭く変形し、４．０×５．０×６．０ｃｍの病巣陰が認められた。おそらく傍縦隔リンパ節の肥大によるものであろう。胸膜腔には液は認められなかった。気管支鏡：気管の下部１／３の側壁のリンパ管炎、右主気管支側壁のリンパ管炎と浸潤、右上葉気管支に１−２等級の圧迫性、浸潤性狭窄。診断目的開胸術：（１４．０９．９５）右肺の上葉に、４．０×５．０×６．０×で上部壁側胸膜に侵入した凸凹した硬い部分が形成されていた。手術中の検査で心膜を開いたとで、新生物が上行頸動脈と肺静脈内に拡がっているのが明らかになった。組織学的には新生物は分化度の低い（小細胞）腺癌と判定された。この様な例は手術が不可能である。患者の状態は引き続き悪く：右上部鎖骨上リンパ節が肥大し（３．５×４．０ｃｍ）た。患者は化学療法をうけるために癌研究所に移された。シスプラスチンとエトポシドを組み合わせた最初の治療コース後、患者の状態は極めて悪くなった：吐き気、嘔吐、脱毛、トランスアミナーゼとクレアチニン上昇、白血球減少。患者の病状とその他の治療法がないことから、ＧＳＳＧのリチウム塩による特別治療を実施することにした。ＧＳＳＧ−Ｌｉの最初の注射から（０．０１〜０．５ｍｇ／ｌ／日、静脈／筋肉内を交互に１４日間）、生活の質は顕著に改善された（カルノフスキーインデックス８０（６０）、食欲増進、下痢の減少）。ＧＳＳＧのリチウム塩を含む０．００３％の過酸化水素水を用いた治療２週後には血液インデクスが顕著に改善された（白血球数、赤血球数、クレアチニン、トランスアミナーゼ）。最初の治療コースに比べ、Ｌｉ−ＧＳＳＧを投与されていた第二コースでは患者からの愁訴はなかった：吐き気、嘔吐は無く、食欲は増進し（体重は５ｋｇ増えた）；臨床検査と生化学血液検査は正常域内であった。２回目の化学療法コースの後、ＧＳＳＧ製剤による治療を行った：ＧＳＳＧのリチウム塩を含む３％ジメチルスルフォキシド（０．０１〜０．５ｍｇ／１／日、静脈／筋肉内を週３回、１４日間）。それから患者はガン研究所で別の化学療法を受けた。３回目の化学療法コースでは愁訴はなかった。血液検査の結果は正常域内であった。肥大していた右上部鎖骨上リンパ節は完寛し、Ｘ−線より原発傷害にも改善が認められた；拡張不全の徴候無し、縦隔、および傍気管部に新たな陰は見つからなかった；気管は正常位置にあり；残腔も認められなかった。従ってＧＳＳＧ製剤（ＧＳＳＧリチウム塩）と組み合わせた２コースの化学療法により、内因性のサイトカインと造血因子の産生の安定した増加に伴う満足できる生活の質を得ることができ、新生物の全体的は退行と、検査パラメータの回復を得ることができた（表３８参照）。さらに患者はＧＳＳＧのリチウム塩を０．０１−０．５ｍｇ・ｋｇ量１年間にわたって１ヶ月１４日間１日起きに投与された。１年後（１４．１０．９６）胸部ＣＴスキャンにより右上葉気管支内に１．５×１．５×２．０ｃｍの繊維性の変化が認められた。肺組織には新たな浸潤も繊維性の変化も認められなかった。両肺の気管および気管支腔は狭窄も変形も認められなかった。縦隔および肺根リンパ節には肥大は認められなかった。胸膜腔には液は無かった。結論：化学治療処方とＧＳＳＧ−Ｌｉの併用治療は化学療法を受け入れる寛容性を増加し、その作用を大きく促進した。一般的には、併用により腫瘍の退行、転移の一掃、免疫および造血系の回復、生活の質の向上に効果がある。実施例２３．Ｓ字結腸癌患者に於けるＧＳＳＧ製剤の治療効果診断：右側付属器腫瘍、右側卵管卵巣膿傷、瀰漫性蜂巣織炎−化膿性腹膜炎を併発した結腸の直腸Ｓ字部の癌（未分化腺癌）（Ｔ４Ｎ０Ｍ０）。１９９６年６月に４８歳の女性患者がＮ１２２中央病院の第二外科に上記診断により緊急入院した。手術：Ｓ字回腸と腹腔の清掃と排膿。患者状態は重症：カルノスキー３０，熱３９〜４０℃。強化治療にもかかわらず臨床症状は引き続き不良であり、両肺性の肺炎を併発した。抗生物質を用いた追加の集中治療（セファロスポリンとペニシリン−クラフォラン６ｇ／日、アンピシリン／オキザシリン２ｇ／日）も期待した効果を上げなかった。上記治療が無効であったことから、ＧＳＳＧの亜鉛塩を用いた治療を行うことにした。従来の治療に加えて、ＧＳＳＧ−Ｚｎ₂を０．１％のシスタミン液を用いて、一日当たり０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ量静脈注射と筋肉投与して投与した。１週間の治療後、患者の全身状態は明瞭に改善し、食欲は増進し、衰弱感は消失し、睡眠は正常化し、傷害の局所治癒が促進した。血液パラメータの正常化傾向が認められ（表３９参照）、ＸＯ線での肺炎徴候が消えた。これらの有効作用により外科治療による第二段階が可能になり−直腸の肛門Ｓ字結腸と卵巣を含む右側付属器官の切除の開腹術を繰り返した。手術後、右側下葉胸膜肺炎が起きた。再びＧＳＳＧ−Ｚｎ２を含む０．１％シスタミン液を治療に加えた（０．０１−０．５ｍｇ／ｋｇ量の静脈注射と筋肉投与を１週間毎日）。肺炎の臨床および放射線検査による徴候は３日以内に解消した。手術後傷に関する併発症は無かった。７日目に縫合を解いた。患者は満足できる状態で退院し外来にてフォローした。全体効果は次の通りである：生活の質の改善；抗生物質治療の強化；検査インデックスの回復；傷治癒の促進；根本外科治療の可能性。実施例２４．膵臓／十二指腸癌患者に於けるＧＳＳＧ製剤の治療効果診断：十二指腸に至る膵臓癌（Ｔ３Ｎ２Ｍ１）。１９９６年７月、６７歳の男性がＮ１２２病院第二外科に閉鎖性黄疸で入院した。診断−主胆管の浸潤性狭窄。手術：経皮的経肝的外部−内部排膿１９９６年２月−胆嚢切除と胆管−十二指腸吻合（ユーラッシュ法）。患者は右下肋骨から背中に放散する痛みを訴え、麻薬性鎮痛剤を用いた。食欲なし。体重は月に１３ｋｇ減少した。カルノフスキーインデックス４０．定期的な吐き気、嘔吐、脂肪便。血清中のアミラーゼとリパーゼ、尿中アミラーゼが上昇し、貧血。膵臓頭部は腫瘍性に突出しているのが触診できた。消化管ファイバースコープ：十二指腸粘膜からファーター乳頭部に浸潤。患者の病状の重傷度、病状の進行、その他の治療法がないことからＧＳＳＧ− Ｚｎ₂を含むジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）を用いた治療を行うことにした。治療開始２週後には患者状態は顕著に改善した。カルノフスキーインデックス −８０。連続していた痛みは減少し、定期的な中度の痛みから解放されたため、麻酔薬の使用を中止した。吐き気あるいは嘔吐がなくなり；体重は４ｋｇ増えた；血液パラメータは改善した（表４０参照）。臨床および検査値が改善されたことで高用量化学療法（５−フルオロウラシル −１０μｇ／コース）にＧＳＳＧ−Ｚｎ₂を組み合わせた治療が可能になった。３日間患者にフルオロウラシルを内リンパに（１日目−３ｇ、２日目−３ｇ、３日目−４ｇ）高用量のＧＳＳＧ−Ｚｎ₂（０．１−１，０ｍｇ／ｋｇ／日）を含むＤＭＳＯを投与した。患者は治療に寛容であり血液学的およびその他の有害な合併症はなかった。（血液パラメータについては表４０参照）。続く３ヶ月の間（２月−４月）患者には支持量のＧＳＳＧ−Ｚｎ₂（０．０１−０，３ｍｇ／日を静脈およひ筋肉内に、週２回）を含むＤＭＳＯを投与した。患者の状態は極めて良好であった；カルノフスキーインデックス９０。痛みはなく；食欲もあり；体重も増加した−８ｋｇ。３ヶ月後（５月、１９９６）、ＧＳＳＧ−Ｚｎ₂と組み合わせた高用量化学療法（フルオリウラシルの合計用量−１０ｇ；ＧＳＳＧ−Ｚｎ₂０．１−１，０ｍｇ／ｋｇ、日）を投与したが合併症は現れなかった。患者は満足できる状態で退院し、外来でフォローした。それからＧＳＳＧ−Ｚｎ₂を用いた治療を３ヶ月続けた（０．０１−０．５ｍｇ／ｋｇ静脈注射と筋肉内注射１週に２回）。６ヶ月後（１９９６年９月）：３度目の上記と同じ高用量化学療法を実施したが、合併症は認められなかった。患者状態は満足できるものであった；カルノフスキーインデックス９０。食欲は良好；吐き気嘔吐無し；体重は観察開始より１２ｋｇ増加した。消化管内視鏡では−十二指腸粘膜への浸潤が有意に減少し、新生物の進行が止まった。上記より、ＧＳＳＧ−Ｚｎ₂と化学療法の組み合わせの有効性が示された：生活の質の向上；痛みの解消；検査値の改善；新生物進行の停止；化学療法の良好な寛容。実施例２５．重症手術後合併症の患者に於けるＧＳＳＧ製剤の治療効果２２歳の患者が１９９６年３月に期間に直線ステントが入れられてロシア連邦厚生省の州立肺科学センターの外科に入院した。ステントを取り除いた後で、気管狭窄の再発と気管食道瘻管が生じた。そのために１９９６年４月に手術が行われた：気管の輪状切除とＴＥ瘻管の閉鎖、大網形成術。手術後、右側胸膜蓄膿が発症した。大量抗生物質治療、解毒および胸膜腔排濃を行ったが患者状態は重症のままであった。患者は蒼白で、脈拍１２０／分、不整脈、ＢＰ９０／５０ｍｍＨｇ、呼吸数２８／分、呼吸困難による軽度の体力消耗が見られた、体温３８．８〜３９．６℃。胸部Ｘ−線：左肺に澗瀰性の浸潤による陰の増加（浮腫）。肋骨駕籠に沿った側域の肋骨周辺と葉内裂中の後方に大量の液体があった。上部に肥大した中度の陰が認められた。顕著な白血球症（３０×１０⁹／１）、好中級の増加、ＥＳＲの増加（５８ｍｍ／時）、トランスアミナーゼ増加（表４１参照）。患者の病状の重傷度、肺不全ならびにその他の治療法が無いことからＧＳＳＧのリチウム塩を用いた複合治療に使用することとした。ＧＳＳＧ−Ｌｉ₂（日当たり０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ）を最初に注射した直後、明らかに有効な効果が認められた−毒作用の減少（体温の３７．３℃に低下）、脈拍８８／分、肺不全の解消。その後お注射を続けるとさらに本治療による有効作用が大きくなった（１日当たり、０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇで静脈注射５日間）。抗生物質（カルフォラン６ｇ／日、アンピシリンとオキザシリン、２ｇ／日）と組み合わせてＧＳＳＧ−Ｌｉ₂（０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日）を用いてさらに１週間治療した後は患者の状態は満足できるものであった。合併症無し；脈拍８０／分、ＢＰ１１５／７０ｍｍＨｇ、呼吸は若干少なくなり正常域になった。開胸術によっても局所炎症は認められなかった。後部開胸部には分泌物なしの肉芽が形成された。胸部Ｘ−線は正常であった。ＧＳＳＧ−Ｌｉ２治療（０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇを毎日３週間、静脈注射と筋肉内注射した）１ヶ月後、患者の状態は満足できるものであった。血液パラメータは正常範囲であった（表４１を参照）。効果のまとめ：可能の進行が速やかに退行した：抗生物質治療の効果の増強：良好な血液の変化；解毒；検査パラメータの改善。実施例２６．多発性硬化症患者のＧＳＳＧ製剤の治療効果我々は年齢２３〜５２歳の多発性硬化症（ＭＳ）脳脊髄症患者１９名について調べ、治療した。患者は全て再発期間に入院した。診断はＭＳ国際学会の推奨する方法に従い行った（１９９２）。進行性ＭＳの再発患者が多かった。５名は再発期間が１ヶ月であり、７名が１−３ヶ月であり、７名が３ヶ月以上であった。９０日間の治療コースを以下の様にして実施した：１．ＧＳＳＧ−Ｎａを含む１０％のＳ−アデノシル−メチオニン液を１日１回、０．０１−０．５ｍｇ／ｋｇ量、静脈注射で１０日間投与した。２．２週間の中断３．ＧＳＳＧ−Ｚｎを含む１０％のＳ−アデノシル−メチオニンを１日おきに２０日間、日用量０．０１−０．５ｍｇ／ｋｇ静脈内投与した。４．２週間の中断５．ビス−メチオニル−ＧＳＳＧを含む５％アスコルビン酸（ビタミンＣ）を静脈、筋肉内と投与経路を変えながら（１日おき）、０．０１−０．５ｍｇ／ｋｇ３０日間投与した。患者検査は治療前と、治療開始後１ヶ月目、治療開始３および６ヶ月目に行った。末梢血中のＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、ＣＤ２０＋リンパ細胞数をモノクローナル抗体を用いた免疫蛍光法で測定した；ＣＤ４＋／ＣＤ８＋比を測定した（表４３）。細胞性免疫は、神経特異的抗原：Ｓ−１００蛋白、神経膜抗原、ミエリン塩基性蛋白存在下での白血球接着阻止を利用して測った（表４４）。２５名の供血者と放射循環描写法利用患者を対照とした。初めの免疫系は、総ＣＤ３＋数の減少、ＣＤ４＋数の有意な減少、ＣＤ８＋の増加、ヘルパーとサプレッサーの平衡の崩れ、ならびにＣＤ２０＋数の増加という特徴を有していた。治療後、細胞免疫パラメータの改善が認められ−ＣＤ３＋（総Ｔ−細胞）、ＣＤ４＋（Ｔ−ヘルパー）とＣＤ８＋（Ｔ−サプレッサー）細胞数が正常化した。同時に、１首位場の脳組織抗原に対するリンパ細胞の感受性が低下した。また、Ｓ−１００およびミエリン塩基性蛋白レベルの免疫的逆転が見られた（表４４）。免疫系の回復に伴って患者の８４％に神経症状の改善が認められた。ＩＦＮαとγおよびＴＮＦの内因性レベルを患者の血清と脳髄液（ＣＳＦ）について調べた（表４５）。患者治療中はＩＦＮ−αの増加は抑制すべきである。ＴＮＦレベルはクルチェックスコアで測定した神経障害と相関していた。液性免疫を次のパラメータより評価した：Ｂ−リンパ細胞は免疫蛍光試験で表面の免疫グロブリンを測定して数え、ＩｇＡ、ＩｇＭ，ＩｇＧレベルは放射免疫核酸ゲル法で、循環免疫複合体はポリエリレングリコールによる沈殿により調べた（表４６）。治療前には、患者すべてについて循環免疫複合体とＩｇＭの有意な増加が認められたが、ＩｇＧレベルは減少した。ＩｇＧレベルは対照群に比べ有意に低かった。本治療コースに於いて全患者の神経状態は多かれ少なかれ改善され、ハウザーの運動インデックスは低下し生活の質が向上した。本発明の特定の実施態様を示し、記載してきたが、多くの改変が可能である。例えば、ＧＳＳＧやその誘導体および／あるいはその両方のエクステンダーおびびエンハンサー／モジュレイターの作用に影響しない他の添加物をＧＳＳＧ単独あるいはエクステンダー及びエンハンサー／モジュレイターとの組み合わせと混合して体に投与する。投与形態は注射器あるいはいずれかの型の投与器具を組み合わせたキットの形状に包装することができる。好ましくは、特定の疾患に対し適した投与器具が治療薬の入ったキットの中に含まれているものである。我々は以下に、病気の治療に有効であったことから、ＧＳＳＧもしくは／およびその誘導体と、エクステンダーあるいはエンハンサー／モジュレイターを含むものあるいは含まない形の投与方法にあって、ＧＳＳＧおよびその塩の投与量がＧＳＳＧとして体重ｋｇ当たり０．０１から０．５ｍｇ（ＧＳＳＧ誘導の場合には体重ｋｇ当たり０．０１から１．０ｍｇ）を１日以上にわたり静脈内、筋肉内、内リンパ、皮下、あるいは腹腔内に６ヶ月間まで投与するのに好適な方法を示す；本発明の方法および薬物は、核事故の様なケースで放射線および化学的作用に暴露されたヒトの免疫不全の予防あるいは治療に利用できる。様々なエクステンダーと様々なエンハンサー／モジュレイターを記載したが、その他酸化型グルタチオンの半減期を延長する他の特異的エクステンダー、あるいは／およびその他のＧＳＳＧ／誘導体作用を有益な形に変化させるエンハンサー／モジュレイターを利用することができる。多様なエクステンダーと多様なエンハンサー／モジュレイターを共に複数組み合わせて使用することができるケースもあるだろう。薬を非経腸的に使用する場合には液体が好適であるが、コロイド状の縣濁液等も利用できる。同様に局所適用の場合には医薬品として許容される軟膏、クリーム、その他のＧＳＳＧ／その誘導体ならびにエクステンダーやエンハンサー／モジュレイターと相互作用しないワセリンベースを基材に用いることかできる。この様な基材は当業者に公知である（ワセリン、ラノリン、スペルマセチ；望む場合にはアセチルサリチル酸も加える）。感染症と免疫疾患注意：以下示す例での用量比は全てＧＳＳＧとその塩について《基本ＧＳＳＧ》を基礎にしたものである。《基本ＧＳＳＧ》の基本は完全にはＧＳＳＧ誘導体と一致しないため、一般には誘導体の用量範囲は、低いレベルについてはＧＳＳＧの低いレベルに同じであり、そのレベルからＧＳＳＧとその塩に上限の２−３倍のレベルの範囲と規定するのが適当である。ＡＩＤＳ：用量範囲−１日、５から３０ｍｇ、全コースは６ヶ月で各月後には２週間の中断を入れる；最初の１週間の投与スケジュ−ル−毎日１回投与、交替処方：１日は静脈注射、次の日は筋肉内注射。 −第２週−１日２回：１回は静脈注射（朝）、次は筋肉注射（夕方）； −第３週および４週−１週に３回：１回目は静脈注射、２回目と３回目は筋肉内注射；脳脊髄症状がある場合には薬を週１回の割合で３週間腰椎注射することを薦める。肝炎：用量範囲−１日、５から１０ｍｇ、全コースは１から２ヶ月；最初の１週間の投与スケジュ−ル−毎日１回投与、交替処方：１日は静脈注射、次の日は筋肉内注射。 −その後−１週に２から３回：１回目は静脈注射、２回目と３回目は筋肉内注射；ヘルペス：医薬品投与コースは肝炎に同じ。結核：不活動期：用量範囲−１日、５から１０ｍｇ、全コースは６ヶ月で各月後には２週間の中断を入れ、投与開始３ヶ月後には１ヶ月の中断を入れる； −最初の３週間の投与スケジュ−ル−毎日１回投与、交替処方：１日は静脈注射、次の日は筋肉内注射。 −第４週−１週に２〜３回の注射：１回目は静脈注射（朝）、２回目と３回目は筋肉注射；活性期：用量範囲−１日、５から３０ｍｇ、全コースは６ヶ月で投与スケジュールは不活性期に同じ。髄膜炎：用量範囲−１日、５から９０ｍｇ、全コースは２ヶ月；最初の１−２週間−１日２回投：１回目は静脈注射（朝）、２回目は筋肉内注射（夕方）。 −その後−１週に２から３回：１回目は静脈注射、２回目と３回目は筋肉内注射薬の腰椎注射−３日間毎日１回の注射を推奨。腹膜炎−医薬品投与コースは髄膜炎に同じ（腰椎注射以外）。敗血症：用量範囲−１日、５から６０ｍｇ、全コースは１ヶ月以上で臨床症状と血液データが正常化するまで；最初の１−２週間−１日２回投：１回目は静脈注射（朝）、２回目は筋肉内注射（夕方）。 −その後−１週に２から３回：１回目は静脈注射、２回目と３回目は筋肉内注射化膿性術後感染合併症−医薬投与コースは敗血症に同じである。免疫抑制：用量範囲−１日、５から２０ｍｇ、全コースは６ヶ月で各月後には２週間の中断を入れる； −最初の３週間−毎日１回投与、交替処方：１日は静脈注射、次の日は筋肉内注射。 −第４週−１週に２−３回の注射：１回目は静脈注射（朝）、２回目と３回目は筋肉注射；感染症、放射線および毒作用による免疫抑制：１日当たり用量は５から３０ｍｇ；薬投与コースは免疫抑制に同じ。多発性硬化症：用量範囲−１日、５から２０ｍｇ、全コースは各月後には２週間の中断を入れる３ヶ月と６ヶ月後に中断を入れる−全コースを繰り返す； −全コースの第１ヶ月目；毎日１回投与、交替処方：１日は静脈注射、次の日は筋肉内注射。 −全コースの第２ヶ月目：１週当たり３回の注射、１回目は静脈注射、２回目と３回目は筋肉注射； −全コースの第３ヶ月目：１週当たり２回の筋肉注射で用量は５から１０ｍｇ神経退行性疾患：投薬コースは多発性硬化症に同じ。アルツハイマー硬化症：投薬コースは多発性硬化症に同じである。筋萎縮性側索硬化症：投与薬コースは多発性硬化症に同じ。糸球体腎炎：用量範囲−１日、５から３０ｍｇ、全コースは１から３ヶ月で各月の後に２週間の中断を入れる；最初の２週間−１日１回投、交替処方：１日目は静脈注射、次の日は筋肉内注射； −その後−１週に２から３回注射：１回目は静脈注射、２回目と３回目は筋肉内注射；膠原病：−投薬コースは糸球体腎炎に同じ。悪性リューマチ：−投薬コースは糸球体腎炎に同じ。全身性エリテマトーテス：−投薬コースは糸球体腎炎に同じ。アレルギー性疾患：−投薬コースは糸球体腎炎に同じで、軟膏の局所投与を併用（１−３％活性成分含有）−２週間、１日１回投与、その後−１週に２回。乾癬；−投薬コースは糸球体腎炎に同じで、軟膏の局所投与を併用（１−３％活性成分含有）−２週間、１日１回投与、その後−１週に２回。新生物：投与量は１日５から９０ｍｇで、全コースは１から６ヶ月で月の終わりには２−４週間の中断を入れる； −毎日１回注射、交替処方：１日−静脈注射、次の日−筋肉注射、内リンパ適用と共にあるいは無しで（投与量は１日３０から９０ｍｇ）で１０日間、カテーテルを用いた７日間の局所適用（局所灌流）（投与量は１日３０から９０ｍｇ）、１週３から４回適用；転移進行と造血臓器増殖症：投与量は１日５から９０ｍｇで、全コースは１から６ヶ月で月の終わりには２−４週間の中断を入れる； −毎日１回注射、交替処方：１日−静脈注射、次の日−筋肉注射、カテーテルを用いた７日間の局所適用（局所灌流）（投与量は１日３０から９０ｍｇ）、１週３から４回適用を併用。リンパ増殖疾患（リンパ肉芽腫症とリンパ腫）：投与量は１日５から９０ｍｇで、全コースは１から６ヶ月で月の終わりには２−４週間の中断を入れる； −毎日１回注射、交替処方：１日−静脈注射、次の日−筋肉注射、内リンパ適用と共にあるいは無しで（投与量は１日３０から９０ｍｇ）で１０日間併用； −その後；グルココルチコイドと静細胞剤との併用による同一治療。表１．ヒト単核白血球による試験管内でのサイトカイン産生に対するＧＳＳＧの効果（Ｍ±ｍ）（^*）−差は対照群と比較して統計的に有意である（ｐ＜０．０１）表２．ヒト単核白血球による試験管内でのサイトカイン産生に対するＧＳＳＧと０．００３％過酸化水素の組み合わせの効果（Ｍ±ｍ）（^*）−差は対照群と比較して統計的に有意である（ｐ＜０．０１）表３．ヒト単核球白血球による試験管内でのサイトカイン産生に対するＧＳＳＧと０．１％イノシンの組み合わせの効果（Ｍ±ｍ）（^*）−差は対照群と比較して統計的に有意である（ｐ＜０．０１）表４．ヒト単核球白血球による試験管内でのサイトカイン産生に対するＧＳＳＧと０．１％シスタミンの組み合わせの効果（Ｍ±ｍ）（^*）一差は対照群と比較して統的に有意である（ｐ＜０．０１）表５．シクロフォスファミド処理マウスに於ける脾臓細胞、骨髄によるＩＬ−２とＧＭ−ＣＳＦ産生と血液細胞インデックス、ならびにＳＲＢＣに対する免疫反応に対する試験体の効果（Ｍ±ｍ）差は対照群と比較して統計的に有意である（ｐ＜０．０５）：（^*）−未処理動物群に対して：（^#）−対照群（ＣＰ＋通常生理食塩水）；（^@）−ＧＳＨ処理動物群と比較して。表６．シクロフォスファミド処理マウスに於ける脾臓細胞、骨髄のＩＬ−２とＧＭ−ＣＳＦ産生、ならびに血液細胞インデックスとＳＲＢＣに対する免疫反応に対するＧＳＳＧと０．１％イノシンの組み合わせの効果（Ｍ±ｍ）差は対照群と比較して統計的に有意である（ｐ＜０．０５）：（^*）−未処理動物群に対して：（^#）−対照群（ＣＰ＋通常生理食塩水)；（^@）−ＧＳＨ処理動物群と比較して。表７．シクロフォスファミド処理マウスに於ける脾臓細胞、骨髄によるＩＬ−２とＧＭ−ＣＳＦ産生と血液細胞インデックス、ならびにＳＲＢＣに対する免疫反応に対するＧＳＳＧと０．１％のシスタミンの組み合わせの効果（Ｍ±ｍ）差は対照群と比較して統計的に有意である（ｐ＜０．０５）：（^*）−未処理動物群に対して：（^#）−対照群（ＣＰ＋通常生理食塩水)；（^@）−ＧＳＨ処理動物群と比較して。表８．放射線照射したマウスに於ける脾臓細胞、骨髄によるＩＬ−２とＧＭ−ＣＳＦ産生と血液細胞インデックス、ならびに骨髄と脾臓の造血性コロニー形成に対する試験体の効果．（Ｍ±ｍ）差は対照群と比較して統計的に有意である（ｐ＜０．０５）：（^*）−未処理動物群に対して：（^#）−対照群に対して（ＣＰ＋通常生理食塩水）（^@）−ＧＳＨ処理動物群と比較して。表９．放射線照射したマウスに於ける脾臓細胞、骨髄によるＩＬ−２とＧＭ−ＣＳＦ産生、ならびに膵細胞と血液細胞インデックス、ならびに骨髄と脾臓の造血性コロニ−形成能に対するＧＳＳＧと０．１％シスタミンの組み合わせの効果．（Ｍ±ｍ）差は対照群と比較して統計的に有意である（ｐ＜０．０５）：（^*）−未処理動物群に対して：（^#）−対照群に対して（ＣＰ＋通常生理食塩水）（^@）−ＧＳＨ処理動物群と比較して。表10．放射線照射したマウスに於ける脾臓細胞、骨髄によるＩＬ−２とＧＭ−ＣＳＦ産生、ならびに膵細胞と血液細胞インデックス、ならびに骨髄と脾臓の造血性コロニ−形成能に対するＧＳＳＧと０．１％シスタミンの組み合わせの効果．（Ｍ±ｍ）差は対照群と比較して統計的に有意である（ｐ＜０．０５）：（^*）−未処理動物群に対して：（^#）−対照群に対して（ＣＰ＋通常生理食塩水）（^@）−ＧＳＨ処理動物群と比較して。表１１．９６時間培養中のウエル当たりの正常リンパ細胞数（×１０⁴細胞）に対する試験体の効果。（Ｍ±ｍ） ^*差は１０％胎児ウシ血清に比べ統計的に有意（ｐ＜０．０５）。表１２．９６時間培養中のウエル当たりのＨＬ−６０細胞数（×１０⁴細胞）に対する試験体の効果。（Ｍ±ｍ） ^*差は１０％胎児ウシ血清に比べ統計的に有意（ｐ＜０．０５）。表１３．白血病細胞Ｌ１２１０を接種したウサギのサイトカイン血清レベルと腹水貯留、ならびに平均生存時間に及ぼす試験体の効果差は対照群に対して統計的に有意である（ｐ＜０．０５）表１３（続き）差は対照群に対して統計的に有意である（ｐ＜０．０５）表１４．白血病細胞Ｐ３８８を接種したウサギのサイトカイン血清レベルと腹水貯留、ならびに平均生存時間に及ぼす試験体の効果差は対照群に対して統計的に有意である（ｐ＜０．０５）表１４（続き）差は対照群に対して統計的に有意である（ｐ＜０．０５）表１５．７２時間培養を通してのＲＥＦ細胞（×１０³細胞）数に及ぼす試験体の効果（Ｍ±ｍ）表１６．７２時間培養を通じてのｅ−ｒａｓ細胞クローン数に及ぼす試験体の効果（Ｍ±ｍ）表１７．ＵＶ−照射後７２時間培養期間を通じてのＲＥＦ細胞（×１０³細胞）数に及ぼす試験体の効果（Ｍ±ｍ）表１８．ＵＶ−照射後７２時間培養を通してのｅ−ｒａｓ細胞クローン数に及ぼす試験体の効果（Ｍ±ｍ）表１９．白血病細胞Ｌ１２１０を接種したマウスの腹水貯留と平均生存時間に及ぼす試験体の効果（Ｍ±ｍ）表２０．エールリッヒ腺癌細胞を接種したマウスの腹水貯留と平均生存時間に及ぼす試験体の効果（Ｍ±ｍ）表２１．白血病Ｐ３８８細胞を接種したマウスの腹水貯留と平均生存時間に及ぼす試験体の効果（Ｍ±ｍ）表２２．実験中の動物死亡率表２３．神経症状の強さ表２４．ＲＩＬＡに於ける脳抗原に対するＥＡＥ処理モルモットの血液リンパ細胞の感作パラメタ（％、試験体処理前／処理後）表２５．ＲＩＬＭに於ける脳抗原に対するＥＡＥ処理モルモットの血液リンパ細胞の感作パラメーメタ（移動インデックス、試験体処理前／処理後）表２６．癌患者のサイトカインとエリスロポイエチン血清レベルに対するＧＳＳＧ静脈投与の効果表２７．結腸癌および化学療法による造血抑制を起こした患者の血液インデックス、サイトカインとエリスロポイエチンの血清レベルならびに免疫パラメータに及ぼすＧＳＳＧの効果表２８．ＡＩＤＳおよびクリプトコッカス髄膜炎患者の血液インデックス、サイトカインとエリスロポイエチンの血清レベルならびに免疫パラメータに及ぼすＧＳＳＧの効果表２９．ＡＩＤＳおよび球虫症患者の血液インデックス、サイトカインとエリスロポイエチンの血清レベルならびに免疫パラメータに及ぼすＧＳＳＧの効果表３０．形成不全貧血と汎血球貧血症患者の血液インデックスとエリスロポイエチンの血清レベルに及ぼすＧＳＳＧの効果表３１．胃ガン、腹膜転移、腹水および脾腫患者の血液および免疫インデックスとサイトカインの血清レベルに及ぼすグルタミルＭＦ−Ｒ−３０の効果表３２．皮膚ガン（メルケル細胞腫）、局部リンパ節転移と化学療法により造血および免疫抑制が誘導された患者の免疫インデックスとサイトカインの血清レベルに及ぼすＧＳＳＧの効果表３３．ＧＳＳＧ製剤を使用した治療開始２４日間の血液学的、免疫学的、血清学的ならびに生化学的パラメータの変化表３４．ＧＳＳＧ製剤を使用した治療の初回および第２回コース後の血液学的、免疫学的、血清学的ならびに生化学的パラメータの変化表３５．血液インデックスと血液化学インデックスの変化表３６．観察期間中の膵臓癌患者の検査インデックス表３７．若年糖尿病患者の血液学、血液化学ならびに免疫パラメータ表３８．観察期間中の肺癌患者の検査パラメータ表３９．観察期間中の結腸患者の検査パラメータ表４０．観察期間中の膵臓／十二指腸患者の検査パラメータ表４１．重症述語合併症患者の検査パラメータ表４２表４３．ＧＳＳＧ製剤を用いた治療中のＭＳ患者のＴおよびＢリンパ細胞数の平均の変化表４４．白血球の接着抑制反応（％）に於ける脳組織抗原に対するＭＳ患者の血液リンパ細胞の感作パラメータ表４５．ＭＳ患者於けるＧＳＳＧ製剤による誘導後のサイトカインレベル（ｐｃｇ／ｍｌ）の変化表４６．ＧＳＳＧ製剤による治療コースの間のＭＳに於ける免疫グロブリンと循環免疫複合体の平均レベルの変化参考文献１．ＨｏｌｍｌｕｎｄＪ．Ｔ．サイトカイン。ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒＢｉｏｌＲｅｓｐｏｎｓｅＭｏｄｉｆ．１９９３．１４Ｐ１５０− ２０６。２．ＨａｎｓｓｏｎＭ．，ＳｏｄｅｒｓｔｒｏｍＴ．コロニー刺激因子（Ｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒｓ）ＭｅｄＯｎｃｏｌＴｕｍｏｒＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１９９３．１０（１−２）．Ｐ５− １２．３．ＤｉｌｌｍａｎＲ．Ｏ．癌治療へのインターロイキン２の使用経験（Ｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｗｉｔｈｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２ｉｎｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ）ＣａｎｃｅｒＢｌｏｔｈｅｒ．１９９４Ｆａｌｌ．９（３）．Ｐ１８３−２０９．４．ＷｈｉｔｔｉｎｇｔｏｎＲ．，ＦａｕｌｄｓＤ．インターロイキン− ２．その薬物特性と癌患者における治療応用の概要（Ａｒｅｖｉｅｗｏｆｉｔｓｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｐｏｒｐｅｒｔｉｅｓａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｕｓｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃａｎｃｅｒ．Ｄｒｕｇ）．１９９３Ｓｅｐ．４６（３）．Ｐ４４６−５１４．５．ＨｉｅｂｅｒＵ．，ＨｅｉｍＭ．Ｅ．悪性疾患治療の為の腫瘍壊死因子（Ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．１９９４Ｍａｒ−Ａｐｒ．５１（２）．Ｐ１４２−５３．６．ＭｏｒｓｔｙｎＧ．，ＳｈｅｒｉｄａｎＷ．Ｐ．癌化学療法に於ける造血性増殖因子（Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓｉｎｃａｎｃｅｒｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）．ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒＢｉｏｌＲｅｓｐｏｎｓｅＭｏｄｉｆ．１９９３．１４Ｐ３５３−７０．７．ＮｅｉｄｈａｒｔＪ．Ａ．造血性サイトカイン。癌治療への最近の応用（Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｃｙｔｏｋｉｎｅｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔｕｓｅｉｎｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ．Ｃａｎｃｅｒ．１９９３Ｄｅｃ１．７２（１１Ｓｕｐｐｌ）．Ｐ３３８１−６，８．ＭｕｒｒａｙＨ．Ｗ．インターフェロン−ガンマと宿主の最近防御：臨床応用の現状と将来（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｇａｍｍａａｎｄｈｏｓｔａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｄｅｆｅｎｓｅ：ｃｕｒｒｅｎｔａｎｄｆｕｔｕｒｅｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．ＡｍＪＭｅｄ．１９９４Ｎｏｖ．９７（５）．Ｐ４５９−６７．９．ＣｉｒｅｌｌｉＲ．ＴｙｉｎｇＳ．Ｋ．ヒトパピローマウイルス感染症におけるインターフェロン（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓｉｎｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）．ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓ．１９９４Ｊｕｌ．２４（２−３）．Ｐ１９１−２０４．１０．ＳｈｅｒＡ．，ＣｏｆｆｍａｎＲ．Ｌ．，Ｔ−細胞とＴ−細胞由来サイトカインによる寄生虫に対する免疫制御（ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｍｍｕｎｉｔｙｔｏｐａｒａｓｉｔｅｓｂｙＴ−ｃｅｌｌａｎｄＴ− ｃｅｌｌｄｅｒｉｖｅｄｃｙｔｏｋｉｎｅｓ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９２，１０，Ｐ．３８５−４０９．１１．ＧｉｌｌａｎＥ．，ＰｌｕｎｋｅｔｔＭ．，ＣａｉｒｏＭ．Ｓ．敗血症の変調に於けるコロニー刺激因子（Ｃｏｌｏｇｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒｓｉｎｔｈｅｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｓｅｐｓｉｓ）．ＮｅｗＨｏｒｉｚ．１９９３Ｆｅｂ．１（１）．Ｐ９６−１０９．１２．ＮｅｌｓｏｎＳ．非好中球減少症宿主の急性細菌感染に対する免疫応答における顆粒球コロニー刺激因子の役割、概要（Ｒｏｌｅｏｆｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒｉｎｔｈｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏａｃｕｔｅｂａｃｔｅｒｉａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｎｏｎｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉｃｈｏｓｔ：ａｎｏｖｅｒｖｉｅｗ．ＣｌｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓ．１９９４Ｆｅｂ．１８Ｓｕｐｐ１２ＰＳ１９７−２０４．１３．ＯｆｆｅｎｓｔａｄｔＧ．，ＧｕｉｄｅｔＢ．，ＳｔａｉｋｏｗｓｋｙＦ．サイトカインと重度感染症（Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓａｎｄｓｅｖｅｒｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）．ＰａｔｈｏｌＢｉｏｌ（Ｐａｒｉｓ）．１９９３Ｏｃｔ．４１（８Ｐｔ２）．Ｐ８２０−３１．１４．ＮｅｍｕｎａｉｔｉｓＪ．骨髄移植への造血成長因子の利用（Ｕｓｅｏｆｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓｉｎｍａｒｒｏｗｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）．ＣｕｒｒＯｐｉｎＯｎｃｏｌ／１９９４．Ｍａｒ．６（２）．Ｐ１３９−４５．１５．ＭｉｔｔｅｌｍａｎＭ．，ＬｅｓｓｉｎＬ．Ｓ．骨髄無力症への組換体エリスロポイエチンの臨床応用（Ｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎｉｎｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｉａ）．ＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌＣｌｉｎＮｏｒｔｈＡｍ．１９９４Ｏｃｔ．８（５）．Ｐ９９３−１００９．１６．ＦｏｒｍａｎＡ．Ｄ．サイトカイン治療の神経合併症（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｔｈｅｒａｐｙ．Ｏｎｃｌｏｇｙ（Ｈｕｎｔｉｎｇｔ）．１９９４Ａｐｒ．８（４）．Ｐ１０５−１０；ｄｓｉｃｕｓｓｉｏｎ１１３，１１６−７．１７．ＨａｃｋＣ．Ｅ．，ＯｇｉｌｖｉｅＡ．Ｃ．，ＥｉｓｅｌｅＢ．，ＥｅｒｅｎｂｅｒｇＡ．Ｊ．，ＷａｇｓｔａｆｆＪ．，ＴｈｉｊｓＬ．Ｇ．（高用量インターロイキン２誘導敗血症ショックと血管漏洩症候群のＣｌ−阻害剤置換治療）．ＩｎｔｅｎｓｉｖｅＣａｒｅＭｅｄ．１９９３．１９Ｓｕｐｐｌ１ＰＳ１９−２８．１８．ＨｉｅｂｅｒＵ．，ＨｅｉｍＭ．Ｅ．悪性腫瘍治療のための腫瘍壊死因子（Ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）．Ｏｎｃｌｏｇｙ．１９９４Ｍａｒ−Ａｐｒ．５１（２）．Ｐ１４２−５３．１９．ＳａｉｔｏＭ．殺球菌製剤であるＯＫ−４３２による動物およびヒトの癌治療とその作用機序（ＯＫ０４３２，ａｋｉｌｌｅｄｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ、ｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｎｉｍａｌａｎｄｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒａｎｄｉｔｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆａｃｔｉｏｎ）．Ｆｏｒｕｍｏｎｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ．Ｅｄ．ＧｕｅｎｏｕｎｏｕＭ．ＪｏｈｎＬｉｂｂｅｙＥｕｒｏｔｅｘ，．Ｐａｒｉｓ，１９９５，Ｐ．１−１１．２０．Ｂａｒｏｔ−ＣｉｏｒｂａｒｕＲ．，Ｎｏｃａｒｄｉａｏｐａｃａより得た免疫変調剤（ＩｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓｆｒｏｍＮｏｃａｒｄｉａｏｐａｃａ）．Ｆｏｒｕｍｏｎｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ．Ｅｄ．ＧｕｅｎｏｕｎｏｕＭ．ＪｏｈｎＬｉｂｂｅｙＥｕｒｏｔｅｘ、Ｐａｒｉｓ，１９９５，Ｐ．１−１１．２１．ＢｌｏｙＣ．，ＭｏｒａｌｅｓＭ．，ＣｕｅｎｏｕｎｏｕＭ．る４１７４０（ビオスチム）細菌由来免疫変調剤（ＲＵ４１７４０（Ｂｉｏｓｔｉｍ）、ａｎｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｎｇａｇｅｎｔｆｒｏｍｂａｃｔｅｒｉａｌｏｒｉｇｉｎ．Ｅｄ．ＧｕｅｎｏｕｎｏｕＭ．ＪｏｈｎＬｉｂｂｅｙＥｕｒｏｔｅｘ、Ｐａｒｉｓ，１９９５，Ｐ．１−１１．２２．ＭｅｉｓｔｅｒＡ．ＡｎｄｅｒｓｏｎＭ．Ｅ．グルタチオン（Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ）．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｅｈｍ．，１９８３，５２：７１１−６０．２３ＢｅｕｔｌｅｒＥ．グルタチオンの栄養および代謝．Ｒｅｖｉｅｗ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．，１９８９，９：２８７．２４．生化学教本：臨床関連（Ｔｅｘｔｂｏｏｋｏｆｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ．Ｅｄ．ＤｅｖｌｉｎＴ．Ｍ．，３ｒｄｅｄ．，１９９２，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．Ｎｙ．Ｐ．５２２−５２５．２５。ＫｅｈｒｅｒＪ．Ｐ．，ＬｕｎｄＬ．Ｇ．細胞減少代理症と酸化ストレス．ＦｒｅｅＲａｄｉｃＢｉｏｌＭｅｄ．１９９４Ｊｕｌ．１７（１）．Ｐ６５−７５．２６．ＭｉｃｈｉｅｌｓＣ．，ＲａｅｓＭ．，ＴｏｕｓｓａｉｎｔＯ．，ＲｅｍａｃｌｅＪ．酸化ストレスに対する細胞生存上のＳｅ−グルタチオン過酸化酵素、カタラーゼとＣｕ／Ｚｎ−ＳＯＤの重要性（ＩｍｐｏｒｔａｎｃｅｏｆＳｅ−ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ，ｃａｔａｌａｓｅ，ａｎｄＣｕ／Ｚｎ −ＳＯＤｆｏｒｃｅｌｌｓｕｒｖｉｖａｌａｇａｉｎｓｔｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ．ＦｒｅｅＲａｄｉｃＢｉｏｌＭｅｄ．１９９４Ｓｅｐ．１７（３）．Ｐ２３５−４８．２７．ＣｏｈｅｎＧ．酸化ラジカルの酵素／非酵素源と酸化防止防御の制御（Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ／ｎｏｎｅｎｚｙｍａｔｉｃｓｏｕｒｃｅｓｏｆｏｘｙｒａｄｉｃａｌｓａｎｄｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｄｅｆｅｎｓｅｓ．ＡｎｎＮＹＡｃａｄＳｃｉ．１９９４ＮＯＶ１７、７３８．Ｐ８−１４．２８．ＢｅｃｋｅｔｔＧ．Ｊ．ＨａｙｅｓＪ．Ｄ．グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ：生化医学への適用（ＧｌｕｔａｔｈｉｎｅＳ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ：ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ａｄｖａｎ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．１９９３，ｖｏｌ．３０，＝．２８１−３８０．２９．病気治療のための化合物と方法（Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｎｄｍｅｔｈｏｄｆｏｒｄｉｓｅａｓｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ＰＣＲ／ＵＳ／９２／０４６５３。３０．ＤｒｏｇｅＷ．，Ｓｃｈｕｌｚｅ−ＯｓｔｈｏｆｆＫ．，ＭｉｈｍＳ．，ＧａｌｔｅｒＤ．，ＳｃｈｅｎｋＨ．，ＥｃｋＨ．Ｐ．，ＲｏｔｈＳ．，ＧｍｕｎｄｅｒＨ．免疫学および免疫病理に於けるグルタチオンおよびグルタチオンジスルフィドの機能（Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅａｎｄｆｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｄｉｓｕｌｆｉｄｅｉｎｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙａｎｄｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ．ＦＡＳＥＢＪ．１９９４Ｎｏｖ．８（１４）．Ｐ１１３１−８．３１．ＳａｒｄｅｓａｉＶ．，Ｍ．健康維持に於ける酸化防止の役．ＮｕｔｒＣｌｉｎＰｒａｃｔ．１９９５Ｆｅｂ．１０（１）．Ｐ１９−２５．３２．ＧｉｕｇｌｉａｎｏＤ．，ＣｅｒｉｅｌｌｏＡ．，ＰａｏｌｉｓｓｏＧ．膵性糖尿病、高血圧、心臓血管病；酸化ストレスの役割はなにか？（Ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｉｕｓ、ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ａｎｄｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ：ｗｈｉｃｈｒｏｌｅｆｏｒｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ？）Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．１９９５Ｍａｒ．４４（３）．Ｐ３６３−８．３３．ＫｅｕｓｃｈＧ．Ｔ．感染症に於ける酸化防止．ＪＮｕｔｒＳｃｉＶｉｔａｍｉｎｏｌ（Ｔｏｋｙｏ）．１９９３．３９ＳｕｐｐｌＰＳ２３ −３３。３４．薬物活性を持つジペプチド化合物とそれを含む成分．米国特許番号４，７６１，３９９。３５．ｇ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システインエチルエステルと作用添加物としてそれを含む医薬成分。米国特許番号４，９２７，８０８。３６．虚血性心臓病のための医薬品。米国特許番号４，９６８，６７１。３７．組織の細胞内グルタチオンを適切に保つ方法。ＥＰ０５０２３１３Ａ２。３８．病気治療の為の成分と方法。ＰＣＴ／ＵＳ／９２／０４６５３。３９．血液保護剤としてのグルタチオン、ＰＣＲ／ＥＰ／９３／０１４９４。４０．抗新生物活性を有する医薬成分。米国特許番号４，８７１，５２８。４１．ＳｏｋｏｌｏｖｓｋｙＭ．，ＷＩｌｃｈｅｋＭ．，ＰａｔｈｏｒｎｉｋＡ．システインペプチドの合成（Ｏｎｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｓｙｓｔｅｉｎｅｐｅｐｔｉｄｅｓ）．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６４，Ｍａｒ．８６（６），Ｐ１２０２−６。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｐ 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者コゼムヤキン，レオニドアンドレエビチロシア連邦共和国，196240，セントペテルブルグ，プルコフスコエショセ 13 ／２―５

Claims

【特許請求の範囲】１．サイトカインもしくは造血因子またはその両方に対する刺激を必要とする哺乳動物の体内に、治療効果を得るためにサイトカインおよび造血因子の内因性産生を刺激できるだけの時間、酸化型グルタチオン、医薬として許容される酸化型グルタチオン塩、医薬として許容されるグルタチオン誘導体またはこれらの混合物より選択された酸化型製剤の有効量を導入することを含んでなる、サイトカインおよび造血因子の内因性産生を刺激する方法。２．当該グルタチオン製剤が非経腸的に導入される請求項Ｉ記載の方法。３．当該グルタチオン製剤が局所的に導入される請求項Ｉ記載の方法。４．当該グルタチオン製剤が該酸化型グルタチオンおよび／またはその医薬として許容される塩製剤および／または医薬として許容される誘導体の半減期を延長するエクステンダーと一緒に導入される、請求項Ｉ記載の方法。５．当該グルタチオン製剤が、該酸化型グルタチオン製剤の生物的または治療上の効果のエンハンサー／有益なモジュレイターと一緒に導入される、請求項Ｉ記載の方法。６．当該エクステンダーが酸化促進剤化合物、弱いイオンまたは配位結合を形成して酸化グルタチオン分子を安定化させることができる試薬、ニコチンアミドジヌクレオチドリン酸−依存のグルタチオン還元酵素により触媒される酸化型グルタチオンから還元型グルタチオンへの還元が依存しているニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸の還元型の競合体である物質、グルコース−６−リン酸−脱水素酵素もしくはその他のニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸依存酵素もしくはそれらの混合体により触媒される酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸の還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドへの還元を可逆的に阻害することができる化合物、である請求項４による方法。７．当該エクステンダーが過酸化物である請求項６の方法。８．当該エクステンダーがアスコルビン酸である請求項６の方法。９．当該エクステンダーがジメチルスルフォキシドである請求項６の方法。１０．当該エクステンダーがイノシンである請求項６の方法。１１．当該エクステンダーがシスタミンである請求項６の方法。１２．当該エンハンサー／モジュレイターがメチル期供与体なあびに細胞内レドックス−酸化対を有するもの、あるいはその混合体からなるグループより選択される請求項５の方法。１３．当該エンハンサー／モジュレイターがコリン−クロライドである請求項１２の方法。１４．当該エンハンサー／モジュレイターがＳ−アデノシル−メチオニンである請求項１２の方法。１５．当該エンハンサー／モジュレイターがリポ酸である請求項１２の方法。１６．当該エンハンサー／モジュレイターが葉酸である請求項１２の方法。１７．当該グルタチオン製剤が、酸化型グルタチオン基剤もしくは酸化型グルタチオン塩として体重キログラム当たり０．０１から０．５ｍｇの酸化型グルタチオン基剤が（酸化型グルタチオン誘導体については０．０１から１．０ｍｇ）、当該所望の治療効果がえられるまで２４時間毎に少なくとも１回導入される請求項２の方法。１８．当該グルタチオン製剤が非経腸的に、医薬品として許容される液体の形で、酸化型グルタチオン基剤および酸化型グルタチオン塩として酸化型グルタチオン基剤の重量で０．０１から２．０％（酸化型グルタチオン誘導体の場合は重量で０．０１から４．０％）の濃度導入する請求項１７の方法。１９．当該溶液がさらに０．０３％から０．００３％（ｗ／ｖ）の過酸化水素、０．１％から１０％（ｗ／ｖ）のアスコルビン酸、０．１％から３０％（ｖ／ｖ）のジメチルスルフォキシド、０．１％から５％（ｗ／ｖ）のイノシン、０．１％から３％（ｗ／ｖ）のシスタミン、もしくはこれらの混合物からなるグループより選択されるエクステンダーを含む、もしくは組み合わせて投与される請求項１８の方法。２０．当該哺乳動物の体が、新生物、感染症、血液疾患、免疫疾患（虚血性、萎縮性、退行性）ならびにその他の疾患よりなる群から選択される状態の治療にサイトカインまたは造血因子の産生を刺激することが必要とされている請求項Ｉの方法。２１．当該疾患が感染症である請求項２０の方法。２２．当該疾患が血液疾患である請求項２０の方法。２３．当該疾患が免疫疾患である請求項２０の方法。２４．当該疾患が新生物である請求項２０の方法。２５．当該疾患が、ＡＩＤＳ、肝炎、ヘルペス、結核、髄膜炎、腹膜炎、敗血症、および感染が原因の化膿性−手術併発症よりなる群から選択される請求項２０の方法。２６．当該疾患が、免疫抑制、多発性硬化症、アルツハイマー硬化症、神経退行性疾患、萎縮性側索硬化症、糸球体腎炎、膠原病、悪性リューマチ、ループス、乾癬、膵性糖尿病、およびアレルギー性疾患よりなる群から選択される請求項２０の方法。２７．当該疾患が、転移性拡大疾患、造血臓器増殖症、悪性腫瘍、ルンフォグラニュロマトス（リンパ腺腫＝ｌｙｍｐｈｏｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓ）およびリンパ腫、放射線あるいは化学物質が原因の免疫不全からなる群から選択される請求項２０の方法。２８．当該酸化グルタチオンが塩である請求項１，２，３，４あるいは５の方法。２９．当該塩が２ナトリウム塩である請求項Ｉの方法。３０．当該塩が２リチウム塩である請求項Ｉの方法。３１．当該塩が１分子以上のカリウムを含む塩である請求項Ｉの方法。３２．当該塩が１分子以上のカルシウムを含む塩である請求項Ｉの方法。３３．当該塩が１分子以上の亜鉛を含む塩である請求項Ｉの方法。３４．当該塩が１分子以上のモリブデンを含む塩である請求項Ｉの方法。３５．当該塩が１分子以上のバナジウムを含む塩である請求項Ｉの方法。３６．当該塩が１分子以上のフッ素を含む塩である請求項Ｉの方法。３７．医薬品として許容される酸化型グルタチオンの誘導体をサイトカインあるいは造血因子もしくはその両方を刺激することを必要としている哺乳動物の体内に導入する請求項１，２，３，４あるいは５の方法。３８．当該酸化型グルタチオン誘導体が、シスタミン（Ｓ−チオエチルアミン −グルタチオン−ジスルフィド）と共有結合した酸化型グルタチオンである請求項Ｉの方法。３９．当該酸化型グルタチオン誘導体が、リポ酸（ビス−［６，８−チオオクタニル］・グルタチオンジスルフィド）と共有結合した酸化型グルタチオンである請求項Ｉの方法。４０．当該酸化型グルタチオン誘導体が、カルノシン（［ｂ−アラニル−ヒスチジル］・グルタチオンジスルフィド）とアデノシン（［９−β−Ｄ−リボルラノシルアデニル］・グルタチオンジスルフィド）よりなる群から選択されたものと共有結合した酸化型グルタチオンである請求項Ｉの方法。４１．当該酸化型グルタチオン誘導体が、メチオニン（ビス−［２−アミノ− ４−［メチルチオ］ブタノイル］・グルタチオンジスルフィド）と共有結合した酸化型グルタチオンである請求項Ｉの方法。４２．内因性のサイトカインおよび造血因子産生の促進が有益であると考えられる新生物、感染症、造血疾患、免疫疾患およびその他の病気の治療のための医薬であって、当該医薬品が活性物質として効果量の酸化型グルタチオンおよび／または医薬として許容される塩、および／または医薬として許容される誘導体を含み、さらに当該酸化型グルタチオンがトリペプチドの２分子がシステイン間の共有ジスルフィド結合により共有結合しているトリペプチド、ｙ−グルタミル− システイニル−グリシンであり、医薬として許容される添加物と一緒に利用されるもの。４３．当該物質が酸化型グルタチオンおよび／または医薬として許容される塩、および／または医薬として許容される誘導体の、医薬として許容される溶媒を用いた無菌の注射できる形に処方されたものである請求項４２の治療薬。４４．当該治療薬の治療効果を酸化型グルタチオンの半減期を伸ばすことで増強し延長することができる医薬品として許容されるエクステンダーと組み合わせた請求項４３の治療薬。４５．当該エクステンダーが過酸化水素である請求項４４の治療薬。４６．当該エクステンダーがアスコルビン酸である請求項４４の治療薬。４７．当該エクステンダーがジメチルスルフォキシドである請求項４４の治療薬。４８．当該エクステンダーがイノシンである請求項４４の治療薬。４９．当該エクステンダーがシスタミンである請求項４４の治療薬。５０．当該治療薬の治療効果を酸化型グルタチオンの半減期を伸ばすこと以外の機序により増強し／または有益に変調することができる医薬として許容されるエンハンサー／モジュレイターと組み合わせた請求項４３の治療薬。５１．当該エンハンサー／有益な変調体がコリン−クロライドである請求項５０の治療薬。５２．当該エンハンサー／有益なモジュレーターがＳ−アデノシル−メチオニンである請求項５０の治療薬。５３．当該エンハンサー／有益なモジュレーターがリポ酸である請求項５０の治療薬。５４．当該エンハンサー／有益なモジュレーターが葉酸である請求項５０の治療薬。５５．酸化型グルタチオン、および／またはその医薬として許容される塩、および／またはその医薬として許容される誘導体を、１種類以上の医薬として許容される成分を含む医薬として用いるか、またはその成分と組み合わせて投与して酸化型グルタチオン、および／または医薬として許容されるその塩、および／または医薬として許容されるその誘導体の有するサイトカインならびに造血因子の内因性産生促進能力を増強し延長する方法であって、当該方法が酸化型グルタチオン、および／または医薬として許容されるその塩、および／または医薬として許容されるその誘導体の液体を得て、さらに活性酸素中間体の供与体、酸化型グルタチオン分子と弱いイオン結合と／または配位結合することでこれを安定化する試薬、ヒポキサンチン誘導体、グルコース酸化のペントースリン酸経路の可逆的阻害剤あるいはこれらの混合体からなる群より選択されるエクステンダーと混合する工程よりなるもの。５６．当該エクステンダーが過酸化水素である請求項５５の方法。５７．当該エクステンダーがアスコルビン酸である請求項５６の方法。５８．当該エクステンダーがジメチルスルフォキシドである請求項５６の方法。５９．当該エクステンダーがイノシンである請求項５６の方法。６０．当該エクステンダーがシスタミンである請求項５６の方法。６１．酸化型グルタチオン、および／または医薬として許容されるその塩、および／または医薬として許容されるその誘導体を１種類以上の医薬として許容される酸化型グルタチオンの半減期を延長する以外の成分を更に含む医薬として用いるか、もしくはその成分と組み合わせて投与し、酸化型グルタチオン、および／または医薬として許容されるその塩、および／または医薬として許容されるその誘導体の有するサイトカインと造血因子の内因性産生を促進する能力を有益に調整する方法にあって、酸化型グルタチオン、および／または医薬として許容されるその塩、および／または医薬として許容されるその誘導体の液体を得るか、あるはメチル基供与体、細胞内レドックスー酸化対あるいはその混合体よりなる群から選択されるエンハンサー／モジュレイターと組み合わせて投与することを含んでなる方法。６２．当該エクステンダー／有益なモジュレーターがコリン−クロライドである請求項６１の治療薬。６３．当該エクステンダー／有益なモジュレーターがＳ−アデノシル−メチオニンである請求項６１の治療薬。６４．当該エクステンダー／有益なモジュレーターがリポ酸である請求項６１の治療薬。６５．当該エクステンダー／有益なモジュレーターが葉酸である請求項６１の治療薬。６６．酸化型グルタチオンおよび／またはその医薬として許容される塩、および／またはその医薬として許容される誘導体の使用方法にあって、当該酸化型グルタチオンがｙ−グルタミル−システイニル−グリシン構造を有するトリペプチド２分子がシステイン残基間の共有ジスルフィド結合で結合した２量体であり、内因性のサイトカインおよび／または造血因子産生の促進が有益であると考えられる新生物、感染症、血液疾患、免疫疾患およびその他の疾患を治療するための医薬品の調整用サイトカインおよび／造血因子の内因性産生の促進剤として使用する方法。６７．サイトカインあるいは造血因子またはその両方の刺激する必要がある哺乳動物細胞に、効果量の酸化型グルタチオンおよび／または医薬品として許容されるその塩、および／または医薬品として許容されるその誘導体を、治療効果が得られるだけ当該内因性産生を刺激する期間導入することからなるサイトカインと造血因子の産生刺激法。６８．当該細胞が哺乳動物体内にあって、当該グルタチオンおよび／または医薬品として許容されるその塩、および／または医薬品として許容される誘導体を当該体内に、酸化型グルタチオン基剤または酸化型グルタチオン塩について酸化型グルタチオン基剤として体重ｋｇ当たり０．０１から０．５ｍｇの割合で（酸化型グルタチオン誘導体については０．０１から１．０ｍｇ／ｋｇ）で１日少なくとも１回導入する請求項６７の方法。６９．当該酸化型グルタチオンおよび／または医薬品として許容される塩、および／または医薬品として許容される誘導体が液体中に酸化型グルタチオン基剤および酸化型グルタチオン塩について酸化型グルタチオン基剤として重量濃度で０．０１から２．０％含まれる（酸化型グルタチオン誘導体については０．０１から４．０％）当該薬物を当該体部に注射可能な液体で導入する請求項６８の方法。７０．当該注射可能な薬物液が過酸化水素、アスコルビン酸、ジメチルスルフォキシド、イノシン、およびシスタチンから成るグループから選択されたエクステンダーを含む；またはこのエクステンダーを別個に投与する請求項６９の方法。７１．当該注射可能な薬物液がコリン−クロライド、Ｓ−アデノシル−メチオニン、リポ酸あるいは葉酸より成るグループから選択されたエンハンサー／有益なモジュレイターを含む；もしくはエンハンサー／有益なモジュレイターを別個に投与する請求項６９の方法。７２．当該細胞が哺乳動物体内にあり、当該酸化グルタチオンおよび／またはその医薬として許容される塩、および／またはその医薬として許容される誘導体を、酸化型グルタチオン基剤およびその塩については平方メーターの局所当たり酸化型グルタチオン基剤として０．０１から０．５ｍｇ量を局所的に導入する方法（酸化型グルタチオン誘導体の場合には平方メーター当たり０．０１から１．０ｍｇ）。