JP2000515151A

JP2000515151A - 特定の置換ベンジルアミン誘導体；新規クラスの神経ペプチド―ｙ１特異的リガンド

Info

Publication number: JP2000515151A
Application number: JP10507103A
Authority: JP
Inventors: ブラム，チャールズ・エイ; ハッチソン，アラン; ペターソン，ジョン・エム
Original assignee: ニューロジェン・コーポレーション
Priority date: 1996-07-23
Filing date: 1997-07-18
Publication date: 2000-11-14
Also published as: EP0915860A1; US5985873A; WO1998003493A1; CA2260982A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、ヒト神経ペプチドＹ１レプターに対する本発明の化合物の結合によって、食疾患、例えば肥満および過食症並びに心臓血管疾患、例えば本態性高血圧、うっ血せい心臓不全症の診断および治療に用いうる下記の式（１）(式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃は、有機または無機の置換基であり、ｎは１，２，または３であり、Ｒ₁−Ｒ₄は、水素または有機置換基であり、そしてＢは窒素、炭素、硫黄または酸素である)の化合物およびその医薬として許容できる塩を含む。

Description

【発明の詳細な説明】特定の置換ベンジルアミン誘導体；新規クラスの神経ペプチド−Ｙ１特異的リガンド発明の背景発明の分野本発明は、哺乳動物神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）レセプターに選択的に結合する特定の置換ベンジルアミン誘導体に関する。本発明はまた、そのような化合物を含んでなる医薬組成物に関する。更に、本発明は過剰の神経ペプチドＹに関連する生理学的疾患、特に摂食障害及びある種の心臓血管疾患の治療において使用されるそのような化合物及び組成物の使用に関する。関連技術の説明１９８２年に最初に単離されたペプチドである神経ペプチドＹは、中枢及び末梢のニューロン中に広く分布しておりそして脳及び末梢内で多くの生理学的作用を司っている。種々の動物実験により、神経ペプチドＹ１レセプターの活性化は血管収縮に関連していることが判明した（Wahlestedt et al.，Regul．Peptides ，13:307-318(1986),McCauley and Westfall，J．Pharmacol．Exp．Ther．261:8 63-868(1992),およびGrundemar et al.,Br．J．Pharmacol．105:45-50(1992)；そして完了行動の刺激に関連していることが判明した（Flood and Morley,Pepti des,10:963-966(1989),Leibowitz and Alexander,Peptides,12:1251-1260(1991) ,及びStanley et al.，Peptides,13:581-587(1992))。 GrundermarおよびHakanson（TiPS,May 1994(Vol．15),153-159）は、動物において神経ペプチドＹが食物摂取の強力な刺激でありそして高血圧に至る血管収縮の誘導物質であることを述べている。彼らは更に、低いレベルの神経ペプチドＹが食欲の欠如に関連していると指摘する。これらの論文は明らかに以下の内容を示している；すなわち、このタンパク質の活性を阻害する化合物は、動物における高血圧及び食欲を減少させるであろう。図面の簡単な説明図１は、本発明の代表的置換ベンジルアミンを示す。発明の要約ＮＰＹ１レセプターと相互作用しそしてこれらのレセプターで神経ペプチドＹの活性を阻害する化合物は、過剰の神経ペプチドＹと関連する生理学的疾患、特に例えば肥満及び過食症の如き摂食障害、及び例えば高血圧の如き特定の心臓血管疾患の治療に有用である。本発明は、神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）レセプターに選択的に結合する式Ｉの新規化合物を提供する。本発明により包含される新規化合物は、一般式Ｉによって記載することができる：前記式Ｉ中、Ｘ₁、Ｘ₂、及びＸ₃の一つは、次の式：で表され、そしてＸ₁、Ｘ₂、及びＸ₃の基の残りの構成員は水素であり；そしてＷは、水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルであり；Ｙは、炭素、窒素、酸素、または硫黄であり；そしてＹが炭素である場合：Ｚ＝Ｚ'＝Ｈであるか、またはＺ’＝ＨでありそしてＺは、、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルコシ、アミノ、モノもしくはジ置換直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルアミノであるか；またはＺ及びＺ'はともに一緒になって−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−（ここで、ｍは２または３である）であり；Ｙが窒素である場合：Ｚ＝Ｚ’＝Ｈであるか；またはＺ’＝Ｈであり；そしてＺは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルである；Ａｒは、フェニル、２−、３−、または４−ピリジル、２−または３−チエニル、２−、４−または５−ピリミジルからなる群から好ましく選ばれるアリールであり、これらの基の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルで所望によりモノ置換またはジ置換される；Ｂは、硫黄、酸素、Ｎ(Ｒ₅)またはＣ(Ｒ₅)(Ｒ₆)であり；ｎは、１，２，または３であり；Ｒ₁およびＲ₂は、同一であるか異なっておりそして水素、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルを表し；Ｒ₃およびＲ₄は、同一であるか異なっておりそして水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルコキシを表し；Ｒ₅は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキル、フェニル、２−、３−、もしくは４−ピリジル、またはフェニル、２−、３− 、もしくは４−ピリジル１〜６個の炭素原子有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルであり；そしてＲ₆は、水素、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルコキル、フェニル、２−、３−、もしくは４−ピリジル、フェノキシ、２−、３−、もしくは４−ピリジルオキシ、または −(ＣＨ₂)_r−Ａ'−(ＣＨ₂)_q−Ｂ'（ここで、ｒは０−５であり、ｑは１−５であり、Ａ'は、直接結合、酸素、または硫黄であり、そしてＢ'は、水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルコキル、フェニル、２−、３−、もしくは４−ピリジル、フェノキシ、２−、３−、もしくは４−ピリジルオキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、モノもしくはジアルキルカルボキサミド、アミノ、またはモノもしくはジアルキルアミノである）を表す。式Ｉに係る好ましい化合物は、Ａｒが所望により置換されたフェニル、ピリミジニルまたはピリジルであり、Ｂがフェニルまたはアルキルで所望により置換された炭素であり、そしてＲ₁−Ｒ₄が水素である化合物である。特に、好ましい化合物または式Ｉは、Ａｒがフェニル、ピリミジニルまたはピリジルであり、Ｂがフェニルまたはアルキルで所望により置換された炭素であり、そしてＲ₁−Ｒ₄は水素である化合物である。本発明は、また式ＩＡ：の化合物に関する；前記式ＩＡにおいて、Ａｒは、フェニル、２−３−、もしくは４−ピリジル、２−もしくは３−チエニル、２−、４−もしくは５−ピリミジルであり、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルで所望によりモノ−もしくはジ−置換される；ここにおいて、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃の一つは、次の式：で表されそしてＸ₁、Ｘ₂およびＸ₃の群の残りの構成員は、水素であり；そしてＷは水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルであり、Ｙは、炭素、窒素、酸素、または硫黄であり；Ｙが炭素である場合：Ｚ＝Ｚ'＝Ｈであるか；またはＺ'＝ＨでありそしてＺは、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルコキシ、アミノ、モノもしくはジ置換の直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルアミノであるか；またはＺおよびＺ’は共に一緒になって−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−（ここでｍは２または３である）であり；Ｙが窒素である場合：Ｚは水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルであり；Ｚ'は何もない；Ｒ₁およびＲ₂は、同一であるかまたは異なっており、そして水素、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルであり；Ｒ₃およびＲ₄は、同一であるかまたは異なっており、そして水素、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルコキシであり；そしてＲ₉は、水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキル、フェニルを表す。本発明は、更に式II：の化合物を包含する：前記式中、Ｒ₇およびＲ₈は、異なっておりそして水素またはフッ素を表し；Ｒ₉は、水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキル、フェニルを表し；ここにおいて、Ｘ₁、Ｘ₂、およびＸ₃の一つは次の式：を有し、そしてＸ₁、Ｘ₂、およびＸ₃の群の残りの構成員は、水素であり；そしてＷは、水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルであり；Ｙは、炭素、窒素、酸素、または硫黄であり；Ｙが炭素である場合：Ｚ＝Ｚ'＝Ｈであるか；またはＺ'＝ＨでありそしてＺは、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルコキシ、アミノ、モノもしくはジ置換の直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルアミノであるか；またはＺおよびＺ’は共に一緒になって−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−（ここでｍは２または３である）であり；そしてＹが窒素である場合：Ｚは、水素、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルでありそしてＺ'は何もない。本発明は、また式III：の化合物に関する：上記式中、Ａｒは、フェニル、２−、３−、もしくは４−ピリジル、２−もしくは３−チエニル、２−、４−もしくは５−ピリミジルであり、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルで所望によりモノ置換またはジ置換される；Ｒ₉は、水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキル、またはフェニルを表し；ここにおいて、Ｘ₁、Ｘ₂、およびＸ₃の一つは次の式：を有し、そしてＸ₁、Ｘ₂、およびＸ₃の群の残りの構成員は、水素であり；そしてＷは、水素、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルであり；Ｙは、炭素、窒素、酸素、または硫黄であり；Ｙが炭素である場合：Ｚ＝Ｚ'＝Ｈであるか；またはＺ'＝ＨでありそしてＺは、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルコキシ、アミノ、モノもしくはジ置換直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルアミノであるか；またはＺおよびＺ’は共に一緒になって−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−（ここでｍは２または３である）であり；そしてＹが窒素である場合：Ｚは、水素、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルである。式Ｉ−IIIによって包含される本発明の代表的化合物は、図１に示される化合物およびそれらの医薬として許容されうる塩に制限されることはない。非毒性の医薬として許容されうる塩には、塩酸、燐酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、ヨウ化水素酸、酢酸等のような酸の塩が含まれる。当業者は、広範囲の非毒性の医薬として許容され得る付加塩を認識するであろう。本発明は、また式Ｉ−IIIの化合物のアシル化プロドラッグを包含する。当業者は、式Ｉ−IIIによって包含される化合物の非毒性の医薬として許容され得る塩および該化合物のアシル化プロドラッグを製造するために用いられる種々の合成方法論を認識するであろう。本発明は、シクロヘキサン環上に1,4-置換を有する化合物の両方のジアステレオマーを包含する、即ち本発明は、シスー、およびトランス−１，４−シクロヘキサンの両方を包含する。シクロヘキサン環上に1,4-置換を有する本発明の好ましい化合物は、ピペラジンを形成する窒素原子とシクロヘキサン環の４−位のアルキルまたはフェニル基が互いに対し“シス”であるような化合物である。従って、そのような置換を有する本発明の好ましい化合物は、シス-1-ピペラジニル-4-アルキルまたはフェニル−シクロヘキサンであるような化合物である。発明の詳細な記載 “アリール”および“Ａｒ”は、単一環(例えば、フェニル)、多重環(例えば、ビフェニル)、または少なくとも一つが芳香族である多重縮合環(例えば、1,2, 3,4-テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、またはフェナントリル)を有する芳香族炭素環式基を意味し、前記環は、所望により未置換であるか、または例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級アシルオキシ、アリール、ヘテロアリール、およびヒドロキシで置換できる。 “アルキル”および“低級アルキル”は、１−６個の炭素原子を有する直鎖および枝分かれ鎖のアルキル基を意味する。 “アルコキシ”および“低級アルコキシ”は、１−６個の炭素原子を有する直鎖および枝分かれ鎖のアルコキシ基を意味する。 “ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。本発明の化合物の医薬としての有用性は、ヒトＮＰＹ１レセプター活性に対する次のアッセイにより示される。式Ｉの化合物は、有効な神経ペプチドＹ１レセプタ−アンタゴニストであるので、過剰の神経ペプチドの存在を特徴とする多様の臨床上の容態の治療において価値がある。従って、本発明は、過剰の神経ペプチドＹに関連する生理学的疾患の治療または予防方法を提供し、この方法は式Ｉの化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和もしくはプロドラッグの有効量を、該治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる。語句“過剰の神経ペプチドＹに関連する生理学的疾患”は、局部に存在する神経ペプチドの実際の量に関わらず、神経ペプチドＹレセプターの不適当な刺激に関連する疾患を包含する。これらの生理学的疾患には、以下の疾患が含まれる：心臓、血管または腎臓系に関する障害または疾患、例えば血管痙攣、心臓不全症、ショック、心臓の肥大血圧増加、アンギナ、心筋梗塞、突然心臓死、不整脈、末梢血管の疾患、および異常な腎臓状態、例えば損なわれた流体の流れ、異常な質量移動、または腎臓不全症；例えば、冠状動脈、および胃腸管内の操作及び手術中または術後の増加した交感神経活性に関する容態；大脳疾患および中枢神経系に関する疾患、例えば脳梗塞、神経変性、てんかん、発作、ストローク、血管痙攣、および出血に関する状態、うつ病、不安精神分裂病、および痴呆；痛み及び疼痛感に関する容態；異常な胃腸の運動及び分泌に関する疾患、例えばイレウス、尿失禁、およびクローン病の種々の形態；異常な飲食摂取障害、例えば肥満、食欲不振、過食症、及び代謝疾患；性機能不全に関する疾患及び生殖障害；炎症に関連する容態または障害；呼吸疾患、例えば喘息並びに喘息及び気管支収縮に関する状態；及び例えばロイチナイジング（leutinizing）ホルモン、成長ホルモン、インシュリン、及びプロラクチンの如き異常なホルモン放出に関する疾患。米国特許第５．５０４，０９４号を参照のこと。本発明の化合物の医薬有用性は、ヒトＮＰＹ１レセプター活性に対する次のアッセイにより示される。ヒトＮＰＹ１レセプター結合活性に対するアッセイ膜調製組換え体ヒトＮＰＹＹ１レセプターを発現するバクロウィルス感染Sf9細胞を４２−４８時間に集めたが、この時間に５００ｍＬの胞懸濁液のバッチを遠心分離によりペレット化した。各ペレットを、３０ｍＬの溶解緩衝液（10ｍＭのＨＥＰＥＳ、２５０ｍＭのスクロース、0.5μｇ/ｍｌロイペプチン、２μｇ/ｍｌアプロトニン(Aprotonin)、２００μＭのＰＭＳＦ及び2.5ｍＭのＥＤＴＡ，ｐＨ７．４）に懸濁させ次いでダウンス（ｄｏｕｎｃｅ）ホモジナイザーを用い５０ストロークにより穏やかにホモジナイズした。ホモジネートを４℃で５３６ｘｇで１０分間遠心分離して核をペレット化した。上澄みを、新しい管に集め次いで同じ緩衝液中で４８，０００ｘｇで４０分間２回遠心分離した。最終ペレットを、ダウンス均一化(dounce homogenization)により５ｍＭのＥＤＴＡを含有する１０ｍＬのＰＢＳに再懸濁させ次いで−８０℃でアリコート中に保存した。〔¹²⁵Ｉ〕ＰＹＹ結合アッセイ：精製した膜を、ＰＢＳにより洗浄し次いで結合緩衝液〔50ｍＭ Tris(HCl)，5 ｍＭKCl，120ｍＭ NaCl，2ｍＭ CaCl₂，1ｍＭ MgCl₂，0.1％ウシ血清アルブミン (ＢＳＡ)，ｐＨ7.4〕中に穏やかにピペットで分注することにより再懸濁させた。競合分析用の0.050ｎＭ〔¹²⁵Ｉ〕ＰＹＹ（ブタ）または飽和分析用の0.010-05 00ｎＭ〔¹²⁵Ｉ〕ＰＹＹ（ブタ）に加えて、膜（５μｇ）をシリコンで処理された（シグマコート、シグマ）ポリプロピレン管に加えた。レセプター親和性に対するグアニンヌクレオチド効果を評価するため、ＧＴＰを１００μＭの最終濃度で加えた。冷代替物(cold displacers)を、１０^-12Ｍ〜１０^-6Ｍの濃度で加え0. 250ｍＬの最終濃度を得た。非特異的結合を、１μＭのＮＰＹ（ヒト）の存在下で測定したところ全結合の１０％未満を占めた。室温で２時間インキュベートした後、急速な真空濾過により反応を停止した。試料を、予備浸せきしたＧＦ/Ｃワトマンフィルター（１％ポリエチレンミン(polyethylenemine)２時間）で濾過し次いでＢＳＡを欠く５ｍＬの冷結合緩衝液で２回洗浄した。残存する結合した放射能を、ガンマ−計測により測定した。Bmax，KdおよびKiを推定するため、結合実験の結果をシグマプロット(SigmaPlot)ソフトウェア(ヤンデル)（Jandel）を用いて分析した。一般式Ｉの化合物を、通常の非毒性の医薬として許容できる担体、補助剤およびビヒクルを含有する単位用量製剤の形で経口的、局所的，非経口的に、吸入または噴霧により、または直腸的に投与する事ができる。本発明で用いられる語句「非経口的」は、注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入法を含む。加えて、一般式Ｉの化合物および医薬として許容できる担体を含んでなる医薬製剤が提供される。一般式Ｉの１種またはそれ以上の化合物は、１種またはそれ以上の非毒性の医薬として許容できる担体および/または希釈剤および/または補助剤および所望により他の活性成分と共に存在できる。一般式Ｉの化合物を含有する医薬製剤は、経口使用に適した形、例えば、錠剤、トローチ、甘味入り錠剤、水性または油性懸濁液、分散可能な粉末または顆粒、エマルション，硬または軟カプセル剤、またはシロップまたはエリキシル剤として存在できる。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造に対し当業者に公知に任意の方法に従って製造できそしてそのような組成物は、製薬的に優雅でかつ口にあう製剤を与えるため、甘味剤、芳香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選ばれる１種またはそれ以上の物質を含有できる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬として許容できる賦形剤と共に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、燐酸カルシウムまたは燐酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は、皮膜を形成されないか、または崩壊を遅延させそして胃腸管内での吸収を遅延させるため公知の手法により皮膜形成できそしてこれにより長期間にわたって持続作用を与える。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートの如き時間遅延物質が、使用できる。経口使用に対する製剤はまた、硬ゼラチンカプセル剤として提供されることができ、この硬ゼラチンカプセル剤において活性成分は、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、またはカオリンと共に混合されており、または軟ゼラチンカプセル剤として提供され、この軟ゼラチンカプセル剤において活性成分は、水またはオイル媒質、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と共に活性成分を含有する。そのような賦形剤は、沈殿防止剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、または脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、または脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁液は、また１種またはそれ以上の保存剤、例えばエチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上の芳香剤、および１種またはそれ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含有できる。油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば落花製油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油中に、または液体パラフィンの如き鉱油中に懸濁させることにより製剤化できる。油性懸濁液は、増粘剤、例えばみつろう、硬パラフンまたはセチルアルコールを含有できる。前記で述べた如き甘味剤、および芳香剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するため添加できる。これらの組成物は、アスコルビン酸の如き酸化防止剤を添加することにより保存できる。水を添加する事により水性懸濁液の調製に適した分散可能な粉末および顆粒は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、沈殿防止剤および１種もしくはそれ以上の保存剤と混和して提供される。適当な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤は、すでに上記に例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、芳香剤および着色剤もまた存在できる。本発明の医薬組成物は、また水中油型エマルションの形で存在することもできる。油相は、植物油、例えばオリーブ油または落花生油、または鉱油、例えば液体パラフンまたはこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、、天然ゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば大豆、リシチン、脂肪酸およびヘキシトールから誘導されるエステルもしくは部分エステル、無水物、例えばソルビタンモノレート(sorbitan monoleate)、および該部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノレートであってよい。エマルションは、また甘味剤および芳香剤を含有できる。シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて製剤化できる。そのような製剤は、保護剤、保存剤および芳香剤および着色剤を含有できる。医薬組成物は、滅菌した注射可能な水性もしくは油性懸濁液の形で存在しうる。これらの懸濁液は、これらの好適な分散剤または湿潤剤および前記した沈殿防止剤を用い、公知の技術に従って製剤化できる。滅菌した注射可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶剤の滅菌した注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールの溶液として存在しうる。用いてもよい許容できるビヒクルおよび溶剤は、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウムである。加えて、滅菌した、固定化オイルが溶剤または沈殿防止媒質として用いることができる。この目的のため全ての口当たりの良いオイルが、合成モノ−もしくはジグリセリドを含めて使用できる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、注射剤の製造に使用できる。一般式Ｉの化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与できる。これらの組成物は、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、従って薬物を放出するため直腸内で融解するであろう好適な非刺激性賦形剤と薬物を混合することにより製造できる。そのような物質は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。一般式Ｉの化合物は、滅菌媒質で非経口的に投与できる。用いられるビヒクルおよび濃度に応じて、薬物はビヒクル中に懸濁するかまたは溶解できる。好都合には、補助剤、例えば局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤が、ビヒクル中に溶解できる。１日当たり、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇのオーダーの用量レベルが、上記容態の治療に有用である(１日当たり患者一人当たり約０．５ｍｇ〜７ｇ)。単一用量形態を製造するため担体物質と組み合わせることのできる活性成分の量は、治療を受ける受容者並びに特定の投与形態に依存するであろう。用量単一形態は、一般に約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。しかし、次のように理解されるであろう；即ち特定の患者に対する特異的用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、および排泄ルート、薬物の組み合わせおよび治療を施す特定の疾患の程度を含めた多様の因子に依存するであろう。本発明の化合物の製造の例示を、図式Ｉに示す。当業者は、以下の内容を認識するであろう；即ち、出発物質を変更してそして追加の工程を用い本発明に含まれる化合物を製造できる。図式Ｉ上記式中、Ａは、ＡｒＮまたはＡｒＣＨであり、ここでＡｒは、フェニル、２，３，もしくは４−ピリジル、２もしくは３−チエニル、２，４もしくは５−ピリミジルであり、これらの基は未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルでモノ置換またはジ置換される；Ｂは、硫黄、酸素、ＮＲ₅もしくはＣＲ₅Ｒ₆であり；ｎは１，２，または３であり；Ｒ₁およびＲ₂は、同一であるか異なっておりそして水素、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルを表し；Ｒ₃およびＲ₄は、同一であるか異なっておりそして水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルコキシを表し；Ｒ₅は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキル、フェニル、２−、３−、もしくは４−ピリジル、またはフェニル、２−、３− 、もしくは４−ピリジル１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルであり；そしてＲ₆は、水素、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルコキシ、フェニル、２−、３−、もしくは４−ピリジル、フェノキシ、２−、３−、もしくは４−ピリジルオキシ、または−(ＣＨ₂)_r−Ａ'−(ＣＨ₂)_q−Ｂ'（ここで、ｒは０−５であり、ｑは１−５であり、Ａ'は、直接結合、酸素、または硫黄であり、そしてＢ'は、水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルコキシ、フェニル、２−、３−、もしくは４−ピリジル、フェノキシ、２−、３−、もしくは４−ピリジルオキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、未置換、モノもしくはジアルキルカルボキサミド、アミノ、またはモノもしくはジアルキルアミノである）を表す。本発明を次の実施例により説明するが、これらの実施例は本発明の範囲または精神を実施例に記載される手順及び化合物に限定するものではない。実施例ＩＮ−フェニルピペラジン(37ｍＬ，40g，245ｍｍｏｌ)を、３００ｍＬの水に懸濁させた。１０％の塩酸を用いてｐＨを３〜４に調節した。４−メチルシクロヘキサノン(30ｍＬ，27g，244ｍｍｏｌ)を添加し、次いでＫＣＮ(16g，245ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を１５時間室温で攪拌し、その間生成物が固化した。生成物を濾過法により採取し、水で洗浄し、次いで５０℃で一夜真空下で乾燥し５８ｇ（８４％の収率）の目的生成物を、ジアステレオマーの約２：１混合物として得た。TlcRf=0. 25および0.3(９：１、ヘキサン/酢酸エチル)。実施例II 3-[ビス(トリメチルシリル)アミノ]フェニルマグネシウムクロリド(100ｍＬ，0.1ｍｏｌ)の１モルＴＨＦ溶液を、乾燥ＴＨＦ(100ｍＬ)に溶解した1-シアノ- 1-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-4-メチルシクロヘキサン(10g，0.035ｍｏｌ) の溶液に添加した。反応混合物を、６５℃に２時間加熱し、室温に冷却し次いで飽和塩化アンモニウム溶液を滴下する事により停止した。マグネシウム塩を濾過しＴＨＦで洗浄し次いで濾液を減圧下で濃縮した。残留物をエタノール（７０ｍＬ）に溶解し、５％ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を添加し、次いで混合物を室温で３０分攪拌した。混合物を濾過し次いで濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水に懸濁させ、１０ＮＮａＯＨで塩基性にし次いでEtOAc(3x)で抽出した。一緒にした抽出物を水（１ｘ）ついでブライン（１ｘ）で洗浄し、乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、濾過し次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（１：４/EtOAc：ヘキサン）で濾過し次いで濃縮すると薄い黄色固体を得た。イソプロパノールから再結晶し、３８％の収率で1-(3-アミノフェニル)-1-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-4 -メチル-シクロヘキサン（シス異性体）の白色針状晶を得る。融点＝１４２−１４４℃。実施例III 乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した1-(3-アミノフェニル)-1-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-4-メチル-シクロヘキサン（シス異性体、246ｍｇ，0.7 05ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４７μＬ，1.06ｍｍｏｌ）を、氷浴を用いて０℃に導いた。ホスゲン（トルエン中１．９３Ｍ、４３８μＬ、０．８４６ｍｍｏｌ）を滴下し次いで生成混合物を、乾燥窒素雰囲気のもと、０℃で３０分攪拌した。1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン（181μｌ，1.41ｍｍｏｌ）を、注射器を用いて添加し次いで反応を室温まで至らしめた。２時間後、反応混合物を同じ容量のジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、次いで濃縮し灰色がかった白色固体を得た。この固体を、３０％EtOAc/ ヘキサンで洗浄し、Ｎ-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニル]-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド（シス異性体）の遊離塩基を白色固体として得た。融点＝２４５−２４７℃。実施例IV Ｎ-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)-シクロヘキシル]フェニル] -1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド（シス異性体）(34 ｍｇ，0.066ｍｍｏｌ)を、４ｍＬの６Ｎ塩酸に溶解し次いで澄明な均質溶液を１時間室温で放置した。反応混合物を、１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）次いで濃縮し粗製ケトンを得た。残留物を、３０％EtOAc/ヘキサンで砕き4-(オキソ)-Ｎ-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)-シクロヘキシル]フェニル-1-ピペリジンカルボキサミド（シス異性体）を得た。融点＝〜１７３℃(分解)。実施例Ｖ無水エタノールに溶解した４-(オキソ)-Ｎ-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニル]-1-ピペリジンカルボキサミド（シス異性体）（34ｍｇ，0.072ｍｍｏｌ）を、過剰の水素化硼素ナトリウム(14ｍｇ，0.36 ｍｍｏｌ)で処理し次いで得られた溶液を、室温で１時間攪拌した。反応を過剰の飽和塩化アンモニウム（水性）で停止し次いでEtOAc(3x)で抽出した。一緒にした抽出物を、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮し、ついで30％EtOAc/ヘキサンで砕き白色粉末として、4-(ヒドロキシ)-Ｎ-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル -1-ピペラジニル)-シクロヘキシル]フェニル]-1-ピペリジンカルボキサミド（シス異性体）を得た。過剰の飽和EtOAc/HCl溶液を、乾燥メタノールに溶解した遊離塩基に添加することにより塩酸塩を調製した。均質な溶液を濃縮し、白色固体を得、これを酢酸エチルで洗浄した。融点＝１４４−１４５℃。実施例VI メチルアミン塩酸塩（37ｍｇ，0.546ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ/メタノール(1:1) に溶解した4-(オキソ)-Ｎ-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニル]-1-ピペリジンカルボキサミド(シス異性体)（43ｍｇ，0.091 ｍｍｏｌ）の溶液に添加し次いで室温で攪拌した。全てのメチルアミン塩酸塩が溶解したら、ＮａＣＮＢＨ₄(６ｍｇ，0.091ｍｍｏｌ)を添加し次いで反応物を室温で一夜攪拌させた。反応混合物を濃縮し、過剰の３Ｎ塩酸に溶解し、次いで水性溶液をエーテル（３ｘ）洗浄した。水性溶液を１０Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチル（４ｘ）で抽出し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、次いで濃縮し澄明なオイルとして4-(メチルアミノ)-Ｎ-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニル]-1-ピペリジンカルボキサミド(シス異性体)を得た。過剰の飽和EtOAc/HCl溶液を、乾燥メタノールに溶解した遊離塩基に添加することにより塩酸塩を調製した。均質な溶液を濃縮し、白色固体を得、これを酢酸エチルで洗浄した。融点＝１５４−１５５℃。実施例VII 実施例IIIに記載した手順に従い、次の化合物を調製した： a) Ｎ-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニル]-4-モルホリンカルボキサミド二塩酸塩(シス異性体；化合物５)。融点＝１８８−１９０℃。 b) 4-メチル-Ｎ-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)-シクロヘキシル]フェニル]-1-ピペラジンカルボキサミド三塩酸塩(シス異性体；化合物６)。融点＝１４３−１４５。 c) 4-(ヒドロキシイミノ)-Ｎ-[3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル) -シクロヘキシル]フェニル]-1-ピペリジンカルボキサミド(シス異性体；化合物７)。融点＝１９３−１９５℃。本発明並びにその製造方法および使用方法は、当業者が本発明を製造しそして使用できる程度に十分に、明確に、簡潔にそして正確な用語で記載されている。次のように理解されるべきである；即ち、本発明の前記の好ましい態様およびその変形は、請求の範囲に記載される本発明の精神または範囲から逸脱することなく本発明において行うことができるであろう。発明として考慮される主題を特に指摘しそして明確に権利要求するために、次の請求の範囲が本明細書に含まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 9/04 9/12 9/12 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 211/58 Ｃ０７Ｄ 211/58 211/74 211/74 295/12 295/12 Ａ 295/14 295/14 Ａ 295/20 295/20 ＡＺ (72)発明者ペターソン，ジョン・エムアメリカ合衆国コネチカット州06511，ニュー・ヘイブン，ローレンス・ストリート 193

Claims

【特許請求の範囲】１．次式の化合物： [式中、Ｘ₁、Ｘ₂、及びＸ₃の一つは、次の式：で表され、そしてＸ₁、Ｘ₂、及びＸ₃の基の残りの構成員は水素であり；そしてＷは、水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルであり；Ｙは、炭素、窒素、酸素、または硫黄であり；ここにおいて、Ｙが炭素である場合：ＺおよびＺ'は共同して、 −Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−（ここで、ｍは２または３である）を形成し；またはＺ'は、水素でありそしてＺは、水素、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルコキシ、アミノ、モノもしくはジ置換の直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルアミノであるか：またはＹが窒素であるとき：そしてＺは水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルでありそしてＺ'は存在しない；およびその医薬として許容しうる塩；Ａｒは、フェニル、２−、２−、もしくは４−ピリジル、２−もしくは３−チエニル、２−、４−もしくは５−ピリミジルからなる群より選択されるアリール基であり、これらの各々はハロゲン、ヒドロキシ、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルで所望によりモノ−またはジ置換される；Ｂは、硫黄、酸素、Ｎ(Ｒ₅)またはＣ(Ｒ₅)(Ｒ₆)であり；ｎは、１，２，または３であり；Ｒ₁およびＲ₂は、同一であるか異なっておりそして水素、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルを表し；Ｒ₃およびＲ₄は、同一であるか異なっておりそして水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルコキシを表し；Ｒ₅は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキル、フェニル、２−、３−、もしくは４−ピリジル、またはフェニル；２−、３− 、もしくは４−ピリジル１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであり；そしてＲ₆は、水素、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルコキシ、フェニル、２−、３−、もしくは４−ピリジル、フェノキシ、２−、３−、もしくは４−ピリジルオキシ、または −(ＣＨ₂)_r−Ａ¹−(ＣＨ₂)_q−Ｂ¹（ここで、ｒは０−５であり、ｑは１−５であり、Ａ¹は、直接結合、酸素、または硫黄であり、そしてＢ¹は、水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルコキシ、フェニル、２−、３−、もしくは４−ピリジル、フェノキシ、２−、３−、もしくは４−ピリジルオキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、モノもしくはジアルキルカルボキサミド、アミノ、またはモノもしくはジアルキルアミノである]。２．Ａｒが、フェニル、ピリミジニル、またはピリジルから選択され、そしてハロゲン、ヒドロキシまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルで所望によりモノもしくはジ置換されている，請求項１記載の化合物。３．Ｂが、フェニルまたはアルキルで所望により置換されている炭素である、請求項１記載の化合物。４．次式の化合物： [式中、Ａｒは、フェニル、２−、３−、もしくは４−ピリジル、２−もしくは３−チエニル、２−、４−もしくは５−ピリミジルであり、これらの基の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルで所望によりモノ置換またはジ置換される；ここにおいて、Ｘ₁、Ｘ₂、およびＸ₃の一つは次の式：を有し、そしてＸ₁、Ｘ₂、およびＸ₃の群の残りの構成員は、水素であり；そしてＷは、水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルであり；Ｙは、炭素、窒素、酸素または硫黄であり：Ｙが炭素であるとき：ＺおよびＺ'は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−(ここで、ｍは２または３である)；またはを表し；またはＺ'は水素でありそしてＺは、水素、ヒドロキシ、１−６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルコキシ、アミノ、モノもしくはジ置換の直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルアミノであるか；またはＹが窒素であるとき：Ｚは水素、または１−６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルでありそしてＺ'は何もない；Ｒ₁およびＲ₂は、同一であるかまたは異なっており、そして水素、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルであり；Ｒ₃およびＲ₄は、同一であるかまたは異なっており、そして水素、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキル、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルコキシであり；そしてＲ₉は、水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキル、フェニルを表す]。５．次式IIの化合物： [式中、Ｒ₇およびＲ₈は、異なっておりそして水素またはフッ素を表し；Ｒ₉は、水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキル、フェニルを表し；ここにおいて、Ｘ₁、Ｘ₂、およびＸ₃の一つは次の式：を有し、そしてＸ₁、Ｘ₂、およびＸ₃の群の残りの構成員は、水素であり；そしてＷは、炭素、窒素、酸素または硫黄であり；Ｙが炭素である場合；Ｚ'は水素でありそしてＺは、水素、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルコキシ、アミノ、モノもしくはジ置換直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルアミノであるか；またはＺおよびＺ'は共に一緒になって−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−（ここでｍは２または３である）であるか；またはであり；そしてＹが窒素である場合、Ｚは、水素、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルでありそしてＺ'は何もない]。６．次式IIIの化合物： [式中、Ａｒは、フェニル、２−、３−、もしくは４−ピリジル、２−もしくは３−チエニル、２−、４−もしくは５−ピリミジルであり、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルで所望により置換される；Ｒ₉は、水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキル、またはフェニルを表し；ここにおいて、Ｘ₁、Ｘ₂、およびＸ₃の一つは次の式：を有し、そしてＸ₁、Ｘ₂、およびＸ₃の群の残りの構成員は、水素であり；そしてＷは、水素、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルであり；Ｙは、炭素、窒素、酸素、または硫黄であり；Ｙが炭素である場合：Ｚ'は水素でありそしてＺは水素、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルコキシ、アミノ、モノもしくはジ置換の直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルアミノであるか；またはＺおよびＺ’は共に一緒になってまたは−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−（ここでｍは２または３である）を表し；そしてＹが窒素である場合：Ｚは、水素、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖の低級アルキルである]。７．Ｒ₁およびＲ₂が共に水素でありそしてＡｒがフェニルである、請求項１記載の化合物。８．ｎが２であり、Ｒ₃およびＲ₄が共に水素でありそしてＢがＣ(Ｒ₅)(Ｒ₆)(ここでＲ₅は低級アルキルでありそしてＲ₆は水素である)である、請求項１記載の化合物。９．Ｒ₅がメチルである、請求項８記載の化合物。１０．Ｘ₁およびＸ₃の両方が、水素である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。１１．Ｙが、である、請求項１０記載の化合物。１２．Ｎ-{3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニル}-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン-8-カルボキサミド(シス異性体)、4 -(オキソ)-Ｎ-{3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニル}-1-ピペリジンカルボキサミド(シス異性体)、4-(メチルアミノ)-Ｎ-{3-[ 4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニル}-1-ピペリジンカルボキサミド(シス異性体)、Ｎ-{3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)シクロヘキシル]フェニル}-4-モルホロンカルボキサミド二塩酸塩(シス異性体)、4-メチル-Ｎ-{3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペエラジニル)シクロヘキシル]フェニル}-1-ピペラジンカルボキサミド三塩酸塩（シス異性体）および4 -(ヒドロキシイミノ)-Ｎ-{3-[4-メチル-1-(4-フェニル-1-ピペラジニル)-シクロヘキシル]フェニル}-1-ピペリジンカルボキサミド（シス異性体）からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。１３．過剰の神経ペプチドの存在を特徴とする哺乳動物の生理学的容態を治療または予防する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、請求項１，２，３，４，５，６または１２に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる、前記方法。１４．請求項１，２，３，４，５，６，または１２に記載の化合物および医薬として許容し得る担体を含んでなる医薬組成物。１５．請求項１，２，３，４，５，６または１２のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる医薬。１６．過剰の神経ペプチドを特徴とする哺乳動物の生理学的な容態を治療または予防するための薬剤の調製に対する請求項１，２，３，４，５，６または１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。