JP2000515532A - 抗細菌用途のアザ二環式カルバモイルオキシムチリン誘導体 - Google Patents

抗細菌用途のアザ二環式カルバモイルオキシムチリン誘導体

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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
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    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
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Abstract

(57)【要約】 式（３）： ［式中、Ｒ1はビニルまたはエチルであり、Ｒ2は基Ｒ3、Ｒ4ＣＨ2−、またはＲ5Ｒ6Ｃ＝ＣＨ−であり、ここにＲ3およびＲ4はアザ二環式環システムであるか、あるいはＲ5およびＲ6はそれらが結合する炭素原子と一緒になってアザ二環式システムを形成する］で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは誘導体は、微生物感染の予防および治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 抗細菌用途のアザ二環式カルバモイルオキシムチリン誘導体 本発明は、新規化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物およ び医学的治療におけるそれらの使用、特に、抗細菌治療におけるそれらの使用に 関する。 式（Ｉ）の化合物であるプレウロムチリン（Pleuromutilin）は天然に存在す る抗生物質であり、抗マイコプラズマ活性および中程度の抗細菌活性を有する。 １４位のグリコール酸エステル部分をＲ−Ｘ−ＣＨ2−ＣＯ2−に置換することに より、その抗微生物活性を改善できることが、今回示された（式中、Ｒは脂肪族 または芳香族部分であり、ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ’である）（H Egger and Re inshagen,J Antibiotics,1976,29,923）。式（２）の化合物であるチアムリン（ Tiamulin）は脊椎動物の抗生物質として用いられており、このタイプの誘導体の １つである（G Hogenauer in Antibiotics,Vol.V,part 1,ed.F EHahn,Springer- Verlag,1979,p．344）。 本願において、文献において広く用いられている非慣用的な番号付けシステム を使用する。 我々は、１４−Ｏ−カルバモイル基を含むある種の新規プレウロムチリンアナ ログもまた、改善された抗微生物特性を有することを見いだした。 したがって、本発明は、その最も広い態様において、カルバモイル基のＮ原子 がアザ二環式（azabicyclic）部分を包含する基によってアシル化されている、 ムチ リン（mutilin）または１９,２０−ジヒドロムチリンの１４−Ｏ−カルバモイル 誘導体を提供する。 より詳細には、本発明は、一般式（３）： ［式中、Ｒ1はビニルまたはエチルであり、 Ｒ2は基Ｒ3、Ｒ4ＣＨ2−、またはＲ5Ｒ6Ｃ＝ＣＨ−であり、ここにＲ3および Ｒ4はアザ二環式環システムであるか、あるいはＲ5およびＲ6はそれらが結合す る炭素原子と一緒になってアザ二環式システムを形成する］で示される化合物を 提供する。 アザ二環式環システムは、橋頭堡（bridgehead）または非橋頭堡環炭素原子を 介して結合しており、１個の橋頭堡窒素原子を単一の異種環原子として含んでい る、架橋または縮合非芳香族環システムである。該環システムは、各環に５個な いし１０個の原子を含み、３個までの置換基により炭素上で置換されていてもよ い。適当な置換基はアルキル、アルキルオキシ、アルケニルおよびアルケニルオ キシを包含し、それぞれは橋頭堡または非橋頭堡炭素原子のいずれかにより担持 されていてもよい。さらに、橋頭堡窒素原子は酸素により置換されてＮ−オキシ ドを形成してもよく、あるいはアルキルにより置換されて４級カチオンを形成し てもよい。対イオンはクロライドまたはブロマイドのごときハロゲン化物イオン であってもよく、好ましくはクロライドである。 アザ二環式環システムは、例えば、式（Ｉ）： ［式中、Ｒ7は１個またはそれ以上の存在してもよい上記置換基であり、ａ、ｂ およびｃのそれぞれは０ないし４の間であり、１の環が５個ないし１０個の環原 子を有する］によって表すことができる。さらに、アザ二環式環システムは１個 またはそれ以上の二重結合を含んでいてもよい。 特別なアザ二環式基はアザビシクロ［２.２.２］オクチル、アザビシクロ［２ .２.１］ヘプチル、アザビシクロ［３.２.１］オクチル、アザビシクロ［４.４. ０］デシル、キヌクリジニル、アザビシクロ［３.２.１］オクテニル、およびア ザビシクロ［３.３.１］ノニ−５−イル（non-5-yl）を包含する。 本明細書の用語、アルキルおよびアルケニル基は、６個までの炭素原子を含み 、アリール、ヘテロサイクリル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルキルチオ 、アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、アリール（Ｃ1-6）アルキルチオ、アミノ、モ ノ−もしくはジ−（Ｃ1-6）アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニ ル、カルボキシおよびそのエステル、ヒドロキシ、およびハロゲンからなる群よ り選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよい、直鎖状およ び分枝状の基を包含する。 本明細書の用語、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、３個ないし８個 の環炭素原子を有し、アルキルおよびアルケニル基で上記のごとく置換されてい てもよい基を包含する。 本明細書の用語、「アリール」は、各環において適当には４個ないし７個、好 ましくは５個または６個の環原子を含み、各環が未置換であってもよく、あるい は例えば３個までの置換基により置換されていてもよい、単環および縮合環を意 味する。 縮合環システムは脂肪族環を包んでもよく、芳香族環を１個だけ含む必要があ る。 適当なアリール基はフェニルおよび１−ナフチルまたは２−ナフチルのごとき ナフチルを包含する。 適当には、フェニルおよびナフチルを包含するアリール基は、５個まで、好ま しくは３個までの置換基により置換されていてもよい。適当な置換基はハロゲン 、（Ｃ1-6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アル コキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ア リール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、 モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカル ボニルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル 、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルカルバモイル、（Ｃ1 -6 ）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ 、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ1-6）アルキルチオ、（Ｃ1-6）ア ルキルスルフィニル、（Ｃ1-6）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリルおよび ヘテロサイクリル（Ｃ1-6）アルキルを包含する。さらに、２個の隣り合った環 炭素原子が（Ｃ3-5）アルキレン鎖により結合されてカルボサイクリック環を形 成してもよい。 本明細書の用語、「ヘテロサイクリル」および「ヘテロサイクリック」は、適 当には、特記しないかぎり、各環において４個までの異種原子を含む、芳香族お よび非芳香族の、単環式および縮合環式の環を包含し、各異種原子は酸素、窒素 、窒素およびイオウから選択され、環は未置換であってもよく、あるいは例えば ３個までの置換基により置換されていてもよい。適当には、各ヘテロサイクリッ ク環は４個ないし７個の、好ましくは５個または６個の環原子を有する。縮合ヘ テロサイクリック環システムはカルボサイクリック環を含んでもよく、ヘテロサ イクリック環を１個だけ含む必要がある。 好ましくは、ヘテロサイクリル基に対する置換基は、ハロゲン、（Ｃ1-6）ア ルキル、アリール（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルコ キシ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ− およびジ−Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、カルボ キシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ1-6） アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボ ニル（Ｃ1-6）アルキル、アリール、オキシ基、ウレイド、グアニジノ、スルホ ニルアミノ、アミ ノスルホニル、（Ｃ1-6）アルキルチオ、（Ｃ1-6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1-6 ）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルＣ1-6）ア ルキルから選択される。 さらなる態様において、本発明は、本発明化合物の製造方法を提供し、該方法 は、式（４）［式中、Ｘは水素、またはアシル基のごときヒドロキシル保護基で ある］で示される化合物、または式（５）で示される化合物を、式Ｒ3ＣＯＮＣ Ｏ、Ｒ4ＣＨ2ＣＯＮＣＯまたはＲ5Ｒ6Ｃ＝ＣＨＣＯＮＣＯで示されるイソシアン 酸アシルと反応させることを含む。 イソシアン酸アシルの製造方法は文献に記載されている。例えば、ベンゼン、 トルエン、クロロホルム、ジクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンのごと き不活性溶媒中で、酸塩化物（Ｒ3ＣＯＣｌ、Ｒ4ＣＨ2ＣＯＣｌ、またはＲ5Ｒ6 Ｃ＝ＣＨＣＯＣｌ）をシアン酸銀（例えば、Murdock and Angier in J.Org.Chem .，1962，27，3317に記載）、イソシアン酸トリ−ｎ−ブチルすず（例えば、Akt eries and Jochims，Chem．Ber.，1986，119，83に記載）、またはイソシアン酸 トリメチルシリル（例えば、Sheludyakov et al.，J．Gen．Chem．USSR，1977， 2061-2067に記載）と反応させることにより；あるいは不活性溶媒中で１級アミ ド（Ｒ3ＣＯＮＨ2、Ｒ4ＣＨ2ＣＯＮＨ2、またはＲ5Ｒ6Ｃ＝ＣＨＣＯＮＨ2）、ま たはそのＮ,Ｎ−ビス（トリメチルシリル）誘導体を、塩化オキサリルまたはホ スゲンと反応させることにより（例えば、Speziale and Smith,J．Org.Chem.，1 962，27，3742;Kozyukov，et al.，Zh．Obshch Khim，1983，53，2155に記載の ごとく）、イソシアン酸アシルを製造してもよい。 我々は、イソシアン酸アシルの生成および反応を、便利には、１つのプロセス で 行うことができることを見いだした。典型的には、このことは、不活性溶媒（例 えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン）中、シアン酸 銀および３級塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、 ピリジン）、通常にはトリエチルアミンの存在下で（４）または（５）を酸塩化 物（アザ二環式部分の酸付加塩として、通常には塩酸塩として）と反応させるこ とを含む。 より詳細には、１の態様において、本発明は、式（３）の化合物の製造方法を 提供し、該方法は、シアン酸銀およびトリエチルアミンのごとき塩基の存在下で 式(４)の化合物を、式Ｒ3ＣＯＣｌ、Ｒ4ＣＨ2ＣＯＣｌ、またはＲ5Ｒ6Ｃ＝ＣＨ ＣＯＣｌで示される化合物と反応させ(Ｒ3からＲ6までのそれぞれを適当な場合 には保護する)、ついで、下記工程： ・１１位において基Ｘを脱保護してヒドロキシル基を生じさせる ・Ｒ3からＲ6までの保護された基を脱保護する ・１のＲ3からＲ6までの基を別のＲ3からＲ6までの基に変換する ・１２位においてビニル基を水素化してエチル基を生成させる の１つまたはそれ以上を所望の順序で行うことを含む。 既知化合物ムチリン（式（４）においてＸ＝Ｈ）の１４−ヒドロキシルにおけ る反応により式（３）の化合物を製造することは可能であるが、実際には、１１ −ヒドロキシルが保護された中問体を用いるのが望ましい。 式（４）の適当な化合物は１１−Ｏ−アシルムチリン誘導体、例えばムチリン １１−アセテート（式（４）においてＸ＝Ａｃ）（A J Birch，C W Holzapfe，R WRichards，Tetrahedron(Suppl.)，1966，8，Part II，359）またはムチリン１ １−ジクロロアセテートまたはムチリン１１−トリフルオロアセテートを包含す る。１４−Ｏ−カルバモイル誘導体の生成後、選択的加水分解により（例えば、 ＭｅＯＨ中ＮａＯＨを用いて）１１−Ｏ−アシル基を除去してもよい。 もう１つの態様において、本発明は、式（３）の化合物の製造方法を提供し、 該方法は、シアン酸銀およびトリエチルアミンのごとき塩基の存在下で式（５） の化合物を、式Ｒ3ＣＯＣｌ、Ｒ4ＣＨ2ＣＯＣｌ、またはＲ5Ｒ6Ｃ＝ＣＨＣＯＣ ｌで示される化合物と反応させ（Ｒ3からＲ6までのそれぞれを適当な場合には保 護する）、 ついで、下記工程： ・生成物を酸で処理して式（３）の化合物を得る ・Ｒ3からＲ6までの保護された基を脱保護する ・１のＲ3からＲ6までの基を別のＲ3からＲ6までの基に変換する ・１２位においてビニル基を水素化してエチル基を生成させる の１つまたはそれ以上を所望の順序で行うことを含む。 式（５）は（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１− オキソ−４−エピ−ムチリン（H Berner，G Schulz and H Schneider，Tetrahed ron，1980，36，1807）である。１４−カルバメート生成後、ジオキサン中にお ける濃塩酸またはLukas試薬（ＺｎＣｌ2で飽和した濃塩酸）での処理により中間 体を（３）に変換してもよい。 １９,２０−ジヒドロアナログ（Ｒ1＝Ｅｔである式（３）の化合物）の製造に は、式（４）または（５）の化合物のカルバモイル化の前または後に、酢酸エチ ル、エタノール、ジオキサン、またはテトラヒドロフランのごとき溶媒中におけ るパラジウム触媒上での水素化によりビニル基Ｒ1を還元することができる。 適当なヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ保護基は当該分野においてよく知 られたものであり、慣用的条件下において分子の残りの部分を破壊することなく 除去できるものである。ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基を保護しうる方 法ならびに得られた保護誘導体の開裂方法についてのわかりやすい説明は、例え ば"Protective Groups in Organic Chemistry"(T．W．Greene and P．G．M．Wut s，Wiley-Interscience，New York，2nd edition，1991)にある。特に適当なヒ ドロキシ保護基は、例えばトリアルキルシリルのごときトリオルガノシリル基お よび例えばアセチル、アリルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカ ルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニルのごときオルガノカルボニ ルおよびオルガノオキシカルボニル基を包含する。特に適当なカルボキシ保護基 はアルキルおよびアリール基、例えばメチル、エチルおよびフェニルを包含する 。特に適当なアミノ保護基はアルコキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキ シカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニルを包含する。 式（４）の中間体（例えばＸ＝アセチル）を用いる場合、便利には、基Ｘを脱 保護するのと同時に塩基感受性保護基を除去してもよい。式（５）の中間体を用 いる場合、便利には、化合物（５）を化合物（３）に変換するのと同時に酸感受 性保護基を除去してもよい。 本発明化合物中に存在するアザ二環式環システムはキラル中心を含んでいても よく、それゆえ、式（３）の化合物はジアステレオマー混合物または単一ジアス テレオマーを含む。ラセミアザ二環式出発物質を用いて合成したかかるジアステ レオマー混合物を分離することにより、あるいは光学的に純粋なアザ二環式出発 物質を用いる合成により式（３）の単一ジアステレオマーを製造してもよい。 本発明化合物は結晶性または非結晶性形態であってよく、結晶性の場合、水和 または溶媒和されていてもよい。本発明化合物のいくつかが有機溶媒から結晶化 または再結晶化される場合、結晶化溶媒が結晶性生成物中に存在していてもよい 。本発明はかかる溶媒和物を包含する。同様に、本発明化合物のくつかは、水を 含有する溶媒から結晶化または再結晶化できる。かかる場合、において、水和水 が結晶性生成物中に存在していてもよい。本発明は、化学量論的水和物ならびに 凍結乾燥のごときプロセスにより生じうる種々の量の水を含む化合物を包含する 。 適当には、本発明化合物は実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも純度５０ ％、適当には少なくとも純度６０％、有利には少なくとも純度７５％、好ましく は少なくとも純度８５％、より好ましくは少なくとも純度９５％、特別には少な くとも純度９８％で提供され、すべてのパーセント値は重量／重量で計算される 。不純またはあまり純粋でない形態の本発明化合物を、例えば、医薬用途に適す るより純粋な形態の同じ化合物または関連化合物（例えば、対応誘導体）の製造 に用いてもよい。 また本発明は、本発明化合物の医薬上許容される塩および誘導体を包含する。 置換基の１つが酸性または塩基性の基を担持している場合、塩の生成が可能であ る。慣用的方法での塩交換により塩を得てもよい。 アザ二環式部分の酸付加塩は医薬上許容されるものであっても、医薬上許容さ れないものであってもよい。後者の場合、かかる塩は式（３）の化合物の単離お よび精製に有用であるかまたはその中間体であり、引き続き医薬上許容される塩 または 遊離塩基に変換されるであろう。医薬上許容される酸付加塩は、Berge，Bighley ，and Monkhouse，J．Pharm．Sci.，1977，66，1-19により記載されたものを包 含する。適当な塩は塩酸塩、マレイン酸塩、およびメタンスルホン酸塩を包含し 、特に塩酸塩を包含する。 式（３）の化合物が遊離カルボキシ部分を含む場合、式（３）の化合物は両性 イオンを形成しうる。 本発明化合物およびそれらの医薬上許容される塩または誘導体は抗微生物特性 を有し、動物、特にヒトおよび家畜動物（農業用動物を包含）を包含する哺乳動 物における微生物感染の治療に有用である。本発明化合物を、例えば、スタフィ ロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、スタフィロコッカス・エ ピダーミス（Staphylococcus epidermis）、エンテロコッカス・ファエカリス（ Enterococcus faecalis）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus p yogenes）、ストレプトコッカス・アガラクチアエ（Streptococcus agalactiae ）、ストレプトコッカス・ニューモニアエ(Streptococcus pneumoniae)、ヘモフ ィルスｓｐ.（Haemophilus sp.）、ネイセリアｓｐ．（Neisseria sp.）、レギ オネラｓｐ．（Legionella sp.）、クラミジアｓｐ.(Chlamydia sp.)、モラクセ ラ・カタラリス(Moraxella catarrhalis)、マイコプラズマ・ニューモニアエ（M ycoplasma pneumoniae）、およびマイコプラズマ・ガリセプチクム（Mycoplasma gallisepticum）を包含するグラム陽性およびグラム陰性細菌およびマイコプラ ズマにより引き起こされる感染の治療に用いてもよい。 本発明は、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒になった式（３）の化合 物またはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬 組成物を提供する。 また本発明は、動物、特にヒトおよび家畜動物における微生物感染の治療方法 を提供し、該方法は、式（３）の化合物またはその医薬上許容される塩またはそ の医薬上許容される誘導体を治療が必要な対象に投与することを含む。 さらに本発明は、微生物感染の治療に使用する医薬組成物の製造における本発 明化合物またはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される誘導体の使 用を 提供する。 本発明化合物および組成物を、他の抗生物質と同様に、ヒトの医薬または獣医 学的医薬における使用に適した便利な方法での投与のために処方してもよい。 本発明化合物および組成物を、例えば、経口、局所または非経口のごとき経路 による投与用に処方してもよい。例えば、組成物を錠剤、カプセル、粉末、顆粒 、甘味入り錠剤、クリーム、シロップ、または液体調合品、例えば、溶液または 懸濁液の形態にしてもよく、それらを経口用または注射もしくは輸液により非経 口投与用の滅菌形態に処方してもよい。 経口投与用錠剤およびカプセルは１回分の剤形であってもよく、例えば結合剤 (例えば糖蜜、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポ リビニルピロリドン)；充填剤（例えばラクトース、砂糖、トウモロコシデンプ ン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン）；成形滑沢剤（例えばス テアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）；崩 壊剤（例えばバレイショデンプン）；ならびに医薬上許容される湿潤剤（例えば ラウリル硫酸ナトリウム）のごとき慣用的な賦形剤を含有していてもよい。通常 の製薬慣習においてよく知られた方法に従って錠剤をコーティングしてもよい。 経口液体調合品は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロ ップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または別の適 当な担体で復元される乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調合品は、 例えば懸濁化剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ 、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステ アリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用油）；乳化剤（例えばレシチン、 ソルビタンモノオレエートまたはアラビアガム）；非水性担体（食用油を包含） （例えばアーモンド油、油性エステル（例えばグリセリン）、プロピレングリコ ール、またはエチルアルコール）；保存料（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチ ルもしくはプロピルまたはソルビン酸）；必要ならば慣用的な香料および着色料 を包含する慣用的な添加物を含有していてもよい。 局所投与用の本発明組成物は、例えば軟膏、クリーム、ローション、目の軟膏 、 点眼液、点耳液、点鼻液、鼻スプレー、含浸包帯、およびエアロゾルの形態であ ってもよく、例えば、保存料、薬剤の浸透を促進する溶媒、ならびに軟膏および クリーム中の緩和剤を包含する適当な慣用的添加物を含有していてもよい。かか る局所処方は、適合する慣用的担体、例えばクリームまたは軟膏基材、およびロ ーション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かか る担体は阿呆法の約１ないし９８重量％を占めてもよく、より通常には、処方の 約８０重量％までを占めるであろう。 本発明組成物を坐薬として処方してもよく、坐薬は慣用的な坐薬基材、例えば カカオ脂または他のグリセリドを含有していてもよい。 非経口投与用の本発明組成物は、便利には、液体の１回分の剤形であってもよ く、これを化合物および滅菌担体（水が好ましい）を用いて製造してもよい。担 体および濃度にもよるが、化合物を担体に懸濁または溶解できる。溶液の製造に おいて、化合物を注射用水に溶解し、フィルター滅菌し、ついで適当なバイアル またはアンプル中に充填し、ついで、密封することができる。有利には、例えば 局所麻酔剤、保存料、および緩衝化剤を包含する慣用的添加物を担体に溶解する ことができる。溶液の安定性を向上させるために、組成物をバイアル中に充填し た後凍結して、減圧下で水分を除去してもよい。ついで、得られた凍結乾燥粉末 をバイアル中に密封し、注射用水を添付して供給して使用前に液体を復元するよ うにしてもよい。化合物を溶解せずに懸濁し、濾過によっては滅菌を行わないこ と以外は実質的に同じ方法で非経口懸濁液を製造してもよい。化合物をエチレン オキサイドにさらすことにより滅菌し、ついで滅菌担体に懸濁してもよい。有利 には、界面活性剤または湿潤剤をかかる懸濁液に含有させて化合物の均一な分散 を容易ならしめる。 適当には、本発明化合物または組成物を、抗微生物的に有効な量として患者に 投与することができる。 投与方法にもよるが、適当には、本発明組成物は０.１重量％、好ましくは１ ０ないし６０重量％（組成物の全重量を基準として）の本発明化合物を含有して いてもよい。 適当には、本発明化合物を、１.０ないし５０ｍｇ／ｋｇ体重の１日の用量で 患 者に投与してもよい。ヒト成人（体重約７０ｋｇ）の場合、５０ないし３０００ ｍｇ、例えば約１５００ｍｇの本発明化合物を１日に投与してもよい。適当には 、成人ヒトへの用量は１日に５ないし２０ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、通 常の臨床慣習に従って高用量または低用量を用いてもよい。 本発明組成物を１回分の剤形として提供する場合、適当には、各１回分は２５ ないし１０００ｍｇ、好ましくは５０ないし５００ｍｇの本発明化合物を含有し ていてもよい。 下記実施例は本発明を説明する。 プレウロムチリンアナログの命名についての注意 実施例において、ＩＵＰＡＣ系統名（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ, １４Ｒ）−３,６−ジヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−４−ビニル− トリシクロ［５.４.３.０1,8］テトラデカン−９−オンを有する化合物（ａ）を 、慣用名でムチリンと称すこととし、H Berner,G Schulz,and H Schneider,Tetr ahedron,1981，37，915-919により記載された番号付けシステムを用いる。 同様に、系統名（１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｓ,９Ｒ,１４Ｒ）−６−ヒド ロキシ−９−メトキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−４−ビニル−トリシク ロ［５.４.３.０1,8］テトラデカン−３−オンを有する化合物（ｂ）を、（３Ｒ ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ− ムチリンと称し；系統名（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタン−４−カル ボニル）−カルバミン酸（１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,６Ｒ,７Ｒ,８Ｒ,１４Ｒ） −３−ヒドロキシ−２,４,７,１４−テトラメチル−９−オキソ−４−ビニル− トリシクロ［５.４.３.０1,8］テトラデク−６−イルエステルを有する化合物（ ｃ）を、（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタン−４−カルボニル）−カル バミン酸ムチリン１４−エステルと称す。 実施例１ （１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタン−４−カルボニル）−カ ルバミン酸ムチリン１４−エステル 工程１ （１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタン−４−カルボニル）−カル バミン酸（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキ ソ−４−エピ−ムチリン１４−エステル ＰＣＴ／ＥＰ９６／０５８７４の実施例８７、工程３に記載の方法を用いて、 キヌクリジン−４−カルボン酸塩酸塩（Helvetica Chimica Acta，1974，57，23 32）（２３０ｍｇ）および（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メト キシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（３３０ｍｇ）を標記化合物に変換し 、白色泡状物質として得た（１６０ｍｇ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）特に、１. ９０（６Ｈ,ｄｄ,Ｊ８,７.４Ｈｚ）,３.１０（６Ｈ,ｄｄ,Ｊ８,７.４Ｈｚ）,３. ２１（３Ｈ,ｓ）,５.００（１Ｈ,ｄ,Ｊ１７.５Ｈｚ）,５.２７（１Ｈ,ｄ,Ｊ１０ .７Ｈｚ），５.７７（１Ｈ,ｄ,Ｊ１０Ｈｚ）,６.６８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１７.５,１ ０.７Ｈｚ），７.８５（１Ｈ,ブロード ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５１５（Ｍ Ｈ+）。 工程２ （１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタン−４−カルボニル）−カル バミン酸ムチリン１４−エステル ＰＣＴ／ＥＰ９６／０５８７４の実施例８７、工程４に記載の方法を用いて、 （１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン−４−カルボニル）−カルバミン酸（ ３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エ ピ−ムチリン１４−エステル（１４０ｍｇ）を標記化合物に変換し、白色固体と して得た（８６ｍｇ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）特に、０.７３（３Ｈ,ｄ,Ｊ６ .７Ｈｚ）,０.８７（３Ｈ,ｄ,Ｊ７Ｈｚ）,１.１７（３Ｈ,ｓ）,１.４９（３Ｈ, ｓ）,１.６８（６Ｈ,ｄｄ,Ｊ８,７.３Ｈｚ）,２.９３（６Ｈ,ｄｄ,Ｊ８,７.３Ｈ ｚ）,３.３４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１０,６.６Ｈｚ）,５.２２（１Ｈ,ｄ,Ｊ１７.３Ｈ ｚ）,５.３６（１Ｈ,ｄ,Ｊ１１Ｈｚ）,５.７６（１Ｈ,ｄ,Ｊ８.５Ｈｚ）,６.５ ４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１７.３,１１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５０１（ＭＨ+）。 実施例２ （１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタン−４−カルボニル）−カ ルバミン酸ムチリン１４−エステル塩酸塩 （１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタン−４−カルボニル）−カルバミン 酸ムチリン１４−エステル（７１ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍｌ）／１,４−ジオ キサン（２ｍｌ）に添加し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０.２ｍｌ）を添加した 。溶媒を減圧蒸発させることにより溶液を約１ｍｌにまで濃縮し、トルエン（５ ｍｌ）を添加して白色沈殿を得た。沈殿を濾過により集め、トルエン（２ｍｌ） で洗浄し、減圧乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（７９ｍｇ）；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）特に、０.６９（３Ｈ,ｄ,Ｊ６Ｈｚ）,０.９２（３Ｈ,ｄ,Ｊ６. ８Ｈｚ）,１.１５（３Ｈ,ｓ）,１.３９（３Ｈ,ｓ）,２.１６（６Ｈ,ｄｄ,Ｊ８. ２,７.５Ｈｚ）,３.４２（６Ｈ,ｄｄ,Ｊ８.２,７.５Ｈｚ）,３.５８（１Ｈ,ｄ, Ｊ６Ｈｚ）,５.２０（１Ｈ,ｄ,Ｊ１７.５Ｈｚ）,5.２８（１Ｈ,ｄ,Ｊ１１.１Ｈ ｚ）,５.６８（１Ｈ,ｄ,Ｊ８.１Ｈｚ）,６.３６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１７.５,１１.１ Ｈｚ）。 実施例３（１−アザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−４−カルボニル）−カル バミン酸ムチリン１４−エステル 工程１ （１−アザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−４−カルボニル）−カル バ ミン酸（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ-１１−オキソ −４−エピ−ムチリン１４−エステル ＰＣＴ／ＥＰ９６／０５８７４の実施例８７、工程３に記載の方法を用いて、 １−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−４−カルボン酸塩酸塩(Chemical Abstra cts,1989，110,95016）（７００ｍｇ）および（３Ｒ）−３−デオキソ−１１− デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（１ｇ）を標記化 合物に変換し、白色固体として得た（３３０ｍｇ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） 特に、２.０５（４Ｈ,ｍ）,２.７２（４Ｈ,ｍ）,３.０８（２Ｈ,ｍ）,３.２２（ ３Ｈ,ｓ）,３.４４（１Ｈ,ｍ）,５.０２（１Ｈ,ｄ,Ｊ１７.５Ｈｚ）,５.３０（ １Ｈ,ｄ,Ｊ１１.６Ｈｚ）,５.８０（１Ｈ,ｄ,Ｊ９.９Ｈｚ）,６.６９（１Ｈ,ｄ ｄ,Ｊ１７.５,１１.６Ｈｚ）,７.４８（１Ｈ,ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０１ （ＭＨ+）。 工程２ （１−アザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−４−カルボニル）−カル バミン酸ムチリン１４−エステル ＰＣＴ／ＥＰ９６／０５８７４の実施例８７、工程４に記載の方法を用いて、 （１−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−４−カルボニル)−カルバミン酸（ ３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エ ピ−ムチリン１４−エステル（３００ｍｇ）を標記化合物に変換し、白色固体と して得た（２５０ｍｇ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）特に、２.２８（４Ｈ,ｍ）, ３.０６（２Ｈ,ｍ）,３.３７（１Ｈ,ブロード ｓ）,５.２４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１ ７,３,１.４Ｈｚ）,７.３８（１Ｈ,ｓ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４８６（Ｍ+）； 元素分析 Ｃ28Ｈ42Ｎ2Ｏ5として計算値４８６.３０９４、実測値４８６.３０８ ５。 実施例４ ｛（３Ｓ,４Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３− カルボニル｝カルバミン酸ムチリン１４−エステル 工程１ ｛（３Ｓ,４Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カ ルボニル｝−カルバミン酸（３Ｒ）−３-デオキソ−１１−デオキシ−３−メト キシ−１１−オキソ−４-エピ−ムチリン１４−エステル （３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４ −エピ−ムチリン（４９０ｍｇ,１.４６ｍｍｏｌ）を、乾ジクロロメタン（２０ ｍｌ）中の塩化（３Ｓ,４Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３− カルボニル（２８０ｍｇ,１.４６ｍｍｏｌ）およびシアン酸銀（５５０ｍｇ,３. ６７ｍｍｏl）と混合した。トリエチルアミン（０.２０ｍｌ,１.４６ｍｍｏｌ） を添加し、室温で１６時間、減光下かつアルゴン雰囲気下で反応物を撹拌した。 混合物をKieselguhrで濾過し、濾液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２回）、 ついでブラインで洗浄した。乾燥(ＭｇＳＯ4)後、ジクロロメタン中４％（９： １メタノール：アンモニア（３５％））で溶離するシリカゲルクロマトグラフィ ーにより精製を行って標記化合物を得た（２７６ｍｇ,３８％）；ｎmax（ＣＨ2 ＣＨ2）３３８３,２９８１,１７８０,１７４９,１６９８,１４６０および１３７ ４ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ５００（Ｍ+）。元素分析 Ｃ29Ｈ44Ｎ2Ｏ5とし て計算値５００.３２５０、実測値５００.３２４８。 工程２ ｛（３Ｓ,４Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カ ルボニル｝カルバミン酸ムチリン１４−エステル ジオキサン（３ｍｌ）中の工程１の生成物（２６０ｍｇ,０.５２ｍｍｌ）を濃 塩酸（３ｍｌ）で処理し、反応物を室温で３０分撹拌した。溶液を水で希釈し、 ジクロロメタンで２回洗浄した。水相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性 にし、生成物をジクロロエタン中に抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ 、濃縮して標記化合物を得た（１８７ｍｇ,７４％）；ｎmax（ＣＨ2Ｃｌ2）３３ ８６,２９６２,１７８２,１７３５,１６９９および１４６７ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ （ｄ6−ＤＭＳＯ）０.６３（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.６Ｈｚ）,０.８１（３Ｈ,ｄ,Ｊ７.０ Ｈｚ）,１.０９（３Ｈ,ｓ）および１.４２（３Ｈ,ｓ）を包含する１.０５〜３． １２（２９Ｈ,ｍ）,４.５２（１Ｈ,ｄ,Ｊ６.０Ｈｚ,交換）,５.０３〜５.１２（ ２Ｈ,ｍ）,５.５１（１Ｈ,ｄ,Ｊ７.８Ｈｚ）,６.２１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１７.７,１ １.１Ｈｚ）,１０.４０（１Ｈ,ｂｓ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ４８７（ＭＨ+）。 実施例５ ｛（３Ｓ,４Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−４− カ ルボニル｝−カルバミン酸１４−デオキシ−１９,２０−ジヒドロ−ムチリン１ ４−エステル １：１エタノール：テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の｛（３Ｓ,４Ｒ）− １−アザ−ビシクロ［２.２.１]ヘプタン−４−カルボニル｝カルバミン酸ムチ リン１４−エステル（９５ｍｇ,０.２０ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素上１０％パラ ジウム（９０ｍｇ）を用いて１２時間水素添加した。溶液をセライトで濾過し、 溶媒を減圧蒸発させて標記化合物を得た（８５ｍｇ,８７％）；ｎmax（ＫＢｒ） ３４２１,２９５７,１７７２,１７３３,１７０２および１４６４ｃｍ-1；1Ｈ Ｎ ＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）特に、０.６８（３Ｈ,ｄ,Ｊ７.１Ｈｚ）,０.８２（３Ｈ, ｄ,Ｊ６.８Ｈｚ）,４.４６（１Ｈ,ｄ,Ｊ５.９Ｈｚ）,５.４６（１Ｈ,ｄ,Ｊ７.６ Ｈｚ）,１０.５３（１Ｈ,ｂｓ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４８８（Ｍ+）。元素分 析Ｃ28Ｈ44Ｎ2Ｏ5として計算値４８８.３２５０、実測値Ｍ+,４８８.３２５６。 実施例６ （１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタン−４−カルボニル）−カ ルバミン酸１４−デオキシ−１９,２０−ジヒドロ−ムチリン１４−エステル ２：１テトラヒドロフラン：エタノール（３０ｍｌ）中の（１−アザ−ビシク ロ［２.２.２］オクタン−４−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エス テル（１００ｍｇ,０.２０ｍｍｏｌ）の溶液を炭素上１０％パラジウム（９０ｍ ｇ）を用いて１時間水素添加した。溶液をセライトで濾過し、溶媒を減圧蒸発さ せて標記化合物を得た（９０ｍｇ,９０％）；ｎmax（ＣＨ2Ｃｌ2）２９６０,１ ７８２,１７３３,１７１６および１４７９０ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） 特に、０.６９（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.６Ｈｚ）,３.４２（１Ｈ,ｄ,Ｊ５.９Ｈｚ）,５. ６１（１Ｈ,ｄ,Ｊ８.２Ｈｚ）,７.３７（１Ｈ,ｂｓ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ５ ０２（Ｍ+）。元素分析：Ｃ29Ｈ46Ｎ2Ｏ5として計算値５０２.３４０７、実測値 Ｍ+,５０２.３４１１。 実施例７ （１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボニル）−カ ルバミン酸ムチリン１４−エステル 工程１ （１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボニル）−カル バミン酸（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキ ソ−４−エピ−ムチリン１４−エステル ＰＣＴ／ＥＰ９６／０５８７４の実施例１６１に記載の方法により、キヌクリ ジン−３−カルボン酸をその酸塩化物塩酸塩に変換した。ついで、ＰＣＴ／ＥＰ ９６／０５８７４の実施例１６１に記載されている方法により、この酸塩化物を （３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４− エピ−ムチリン（１.００２ｇ）と反応させ、シリカゲルクロマトグラフィー後 に標記化合物を無色泡状物質として得た（１.１１６ｇ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５１５（ＭＨ+）。 工程２ （１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボニル）−カル バミン酸ムチリン１４−エステル １,４−ジオキサン（１２ｍｌ）中の工程１の生成物（１.１３ｇ）を濃塩酸（ ５ｍｌ）とともに室温で７時間撹拌した。ついで、溶液を酢酸エチルで希釈し、 炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和した。有機溶液を塩化ナトリウム飽和溶液 で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて粗生成物を得た。ジクロロメタ ン中０〜２０％９：１メタノール／３５％アンモニア溶液のグラジエントで溶離 するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物を白色固体として 単離した（０.３４０ｇ）。２種のジアステレオマーの混合物であるこの固体を 熱酢酸エチルで消化し、得られた白色固体を濾過により集めて標記化合物の一方 の純粋なジアステレオマーを得た（０.１４０ｇ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）特 に、０.７５（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.５Ｈｚ）,０.９０（３Ｈ,ｄ,Ｊ７.０Ｈｚ）,１.２ ０（３Ｈ,ｓ）,１.４０（３Ｈ,ｓ）,２.７０〜３.１０（５Ｈ,ｍ）,３.２０〜３ .４２（３Ｈ,ｍ）,５.１５〜５.４０（２Ｈ,ｄｄｄ）,５.７０（１Ｈ,ｄ，Ｊ８. ３Ｈｚ）,６.５０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１０.９５,１７.４Ｈｚ）および７.４０（１Ｈ ,ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５０１（ＭＨ+）。母液は標記化合物の他のジアス テレオマーを多く含んでいた（０.２００ｇ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）特に、 ０.７５（３Ｈ,ｄ，Ｊ６.５Ｈｚ）,０.９０（３Ｈ,ｄ,Ｊ７.０Ｈｚ）,１.２０（ ３Ｈ,ｓ）,１.４１ （３Ｈ,ｓ）,２.１２〜２.４（３Ｈ,ｍ）,2.７０〜３.１０（５Ｈ,ｍ）,３.２４ 〜３.４２（３Ｈ,ｍ）,５.１５〜５.４５（２Ｈ,ｍ）,５.６９（１Ｈ,ｄ,Ｊ８. ３Ｈｚ）,６.５０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１１.０,１７.３５Ｈｚ）および７.４０(１Ｈ, ｓ)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５０１（ＭＨ+）。 実施例８ ｛（３Ｓ,４Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３− カルボニル｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステル塩酸塩 アセトン（１００ｍｌ）中の｛（３Ｓ,４Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２.２. １］ヘプタン−３−カルボニル｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステル（１. ０ｇ；２.０６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（４.２ｍｌ；４.２０ｍ ｍｏｌ）中の１Ｍ ＨＣｌで処理した。溶液を室温で１時間撹拌し、ついで、減 圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕して標記化合物を白色個体（１.０ ２ｇ,９５％）として得た；ｎmax（ＫＢｒ）３４２１,２９２４,１７７２,１７ ３４,１７０４および１４６５ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）、特に、０.６２（ ３Ｈ,ｄ,Ｊ６.０Ｈｚ）,０.９０（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.９Ｈｚ）,５.２２（２Ｈ,ｄｄ, Ｊ１６.７,１１.１Ｈｚ）,５.６１（１Ｈ,ｄ,Ｊ８.１Ｈｚ）,6.３５（１Ｈ,ｄｄ ,Ｊ１７.５,１１.１Ｈｚ）。 実施例９ （１−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン−５−カルボニル）−カ ルバミン酸ムチリン１４−エステル 工程１ （１−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン−５−カルボニル）−カル バミン酸（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキ ソ−４−エピームチリン１４−エステル ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のラセミ体の塩化１−アザビシクロ［３.２.１ ]オクタン−５−カルボニル塩酸塩（４ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３-デオキソ−１ １−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（６６８ｍｇ ,２ｍｍｏｌ）およびシアン酸銀（６００ｍｇ）の撹拌されている混合物にトリ エチルアミン（０.５８ｍｌ,４.２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩 撹拌し、ついで濾過し、濾液を蒸発乾固させた。３５％アンモニア溶液：メタノ ール：ジク ロロメタン１：９：９０で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成 物を精製して標記化合物を白色固体（４８０ｍｇ）として得た。 Ｒｆ０.１；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）特に、７.４（１Ｈ,ｂｒ,ｓ）,５.７９（ １Ｈ,ｄ,Ｊ１０）,３.２１（３Ｈ,ｓ）,２.７５〜３.０（６Ｈ,ｍ）；ＭＳ（＋ ｖｅ イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５１５（３０％,ＭＮＨ4 +），ｍ／ｚ ５５６（１００％,Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ+）。 工程２ （１−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン−５−カルボニル）−カル バミン酸ムチリン１４−エステル 工程１の生成物（４８０ｍｇ,０.９３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２.５ｍｌ） に溶解し、アイスバスで冷却しながら濃塩酸（２.５ｍｌ）をゆっくりと添加し た。透明溶液を室温で４時間撹拌し、ついで、水で希釈し、炭酸ナトリウムを添 加することにより塩基性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄 した。乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させて粗生成物を得て、これを３５％アン モニア溶液：メタノール:ジクロロメタン１:９:９０で溶離するシリカゲルクロ マトグラフィーにより精製して標記化合物の２種のジアステレオマーを白色固体 として得た（２７４ｍｇ,５８％）；Ｒｆ０.０８；ｎmax（ＣＨＣｌ3）２９６２ ,１７７２,１７３６ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）特に、７.５８（１Ｈ,ｂ ｒ,ｓ）,６.５１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１７,１１）,５.７５（１Ｈ,ｄ,Ｊ８.４）,５. ３４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１１,１.２５）,５.１９（１Ｈ,ｄ,Ｊ１７,１.２５）,３.３ ６（１Ｈ,ｂｒ）,３.０８〜３.２（１Ｈ,ｍ）,２.７〜３.０５（５Ｈ,ｍ）；Ｍ Ｓ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５０１（１００％,ＭＨ+）,Ｍ Ｓ（−ｖｅ イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４９９（１００％,Ｍ−Ｈ-）。 実施例１０ （１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタン−２−カルボニル）− カルバミン酸ムチリン１４−エステル 工程１ （１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタン−２−カルボニル）−カル バミン酸（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキ ソ−４−エピ−ムチリン１４−エステル ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のラセミ体の塩化１−アザビシクロ［２.２.２ ］オクタン−２−カルボニル塩酸塩（約３ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−デオキソ −１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（５０１ ｍｇ，１.５ｍｍｏｌ）およびシアン酸銀（２２５ｍｇ）の撹拌されている混合 物にトリエチルアミン（０.２ｍｌ,１.５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温 で一晩撹拌し、ついで濾過し、濾液をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウ ム水溶液で洗浄し、ついでブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発 させて粗生成物を得て、これを、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン１：１で溶離するシ リカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を無色ゴム状物質とし て得た（２２０ｍｇ）。Ｒｆ０.１２。 工程２ （１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタン−２−カルボニル）−カル バミン酸ムチリン１４−エステル 工程１の生成物（２００ｍｇ）をジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、アイスバス で冷却しながら濃塩酸（２ｍｌ）をゆっくりと添加した。透明溶液を室温で３時 間撹拌し、ついで、水で希釈し、重炭酸ナトリウムを添加することにより塩基性 にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4 ）させ、蒸発させて粗生成物を得て、これを、クロロホルム中５％メタノールで 溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物の２種のジ アステレオマーを白色泡状物質（１３５ｍｇ,６９％）として得た；Ｒｆ０.０８ ；ｎmax（ＣＨＣ１3）３３０９,２９４６,１７８０,１７３５,１７１３ｃｍ-1； ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５０１（２２％,ＭＨ+）,Ｍ Ｓ（−ｖｅ イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４９９（１００％,Ｍ−Ｈ-）。 実施例１１ ｛（３Ｒ,４Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボニル ｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステル 工程１ ｛（３Ｒ,４Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カ ルボニル｝−カルバミン酸（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メト キシ −１１−オキソ−４−エピ−ムチリン１４−エステル （３Ｒ,４Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸エ チル（２.０ｇ，I．F．Cottrell，D．Hands，D．J．Kennedy，K．J．Paul，S．H ．B．Wright and K．Hoogsteen，J．Chem．Soc．Perkin Trans．I，1991，1091- 1097）を濃塩酸に溶解し、５時間還流下で加熱した。冷却後、溶液を減圧蒸発さ せ、残渣をトルエンから再蒸発（３回）させた。五酸化リンで乾燥させ、冷酢酸 エチル／メタノールで粉砕して、（３Ｒ,４Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１ ］ヘプタン−３−カルボン酸塩酸塩を得た（１.２ｇ）。 ＰＣＴ／ＥＰ９６／０５８７４の実施例１６１の工程１のプロセスを用いて、 （３Ｒ,４Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸塩酸 塩（８９０ｍｇ）および（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキ シ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（１.６７ｇ）を標記化合物に変換し、 これを無色固体として得た（１.２８ｇ,５１％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）特 に、０.８６（３Ｈ,ｄ,Ｊ７.０Ｈｚ）,１.０１（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.３Ｈｚ）,１.２ １（３Ｈ,ｓ）， １.２４（３Ｈ,ｓ）,３.２３（３Ｈ,ｓ）,５.０５（１Ｈ,ｄ,Ｊ１７.５Ｈｚ）, ５.３４（１Ｈ,ｄ,Ｊ１０.７Ｈｚ）,５.７６（１Ｈ,ｄ,Ｊ１０.０Ｈｚ）,６.６ ２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１７.５,１０.７Ｈｚ）,７.７５〜7.８５（１Ｈ,ｂｒ ｅｘｃ ｈ）;ＭＳ（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５０１（ＭＨ+）。 工程２ ｛（３Ｒ,４Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カ ルボニル｝−カルバミン酸ムチリン１４−エスエル ジオキサン（５ｍｌ）中の工程１の生成物（５０１ｍｇ）を濃塩酸（５ｍｌ） で処理し、反応物を室温で３時間撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで洗 浄した。水相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性にし、生成物をクロロホ ルム中に抽出した。有機相を水、ついで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ4）させ、濃縮した。残渣を、クロロホルム／メタノール／３５％ア ンモニア水溶液（２０：１：０．１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー により精製して、標記化合物を無色固体として得た（３８０ｍｇ,７８％）。 ［ａ］D 20−８.０°（ｃ.０.５；ＥｔＯＨ）；ｎmax（ＣＨ2Ｃｌ2）３３８６,２ ９６２,１７８２,１７３５,１６９９および１４６７ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ3）特に、０．７６（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.５Ｈｚ）,０.９０（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.８Ｈ ｚ）,１.２０（３Ｈ,ｓ）,１.４５（３Ｈ,ｓ）,５.２４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１７.３ Ｈｚ）,５.３８（１Ｈ,ｄ,Ｊ１１.０Ｈｚ）,５.７３（１Ｈ,ｄ,Ｊ８.５Ｈｚ）, ６.４９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１７.３,１１.０Ｈｚ）,７.７０〜７.９０（１Ｈ,ｂｒ, ｅｘｃｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４８７（ＭＨ+）。 実施例１２ ｛（３Ｒ,４Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボニル ｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステル塩酸塩 アセトン（１５ｍｌ）中の｛（３Ｒ,４Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［２.２.１ ］ヘプタン−３−カルボニル｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステル（２００ ｍｇ）の溶液を、ジエチルエーテル（０.８ｍｌ）中の１Ｍ塩酸で処理した。溶 液を室温で１時間撹拌した。生じた固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾 燥させて標記化合物を無色固体として得た（２００ｍｇ,９３％）。 ［α］D 20−１７.４°(ｃ.０.５；ＥｔＯＨ）；δ（Ｄ2Ｏ）特に、０.６２（３ Ｈ,ｄ,Ｊ５.８Ｈｚ）,０.８５（３Ｈ,ｄ,Ｊ７.０Ｈｚ）,１.０８（３Ｈ,ｓ）,１ .３２（３Ｈ,ｓ）,５.１３（１Ｈ,ｄ,Ｊ１７.５Ｈｚ）,５.２０（１Ｈ,ｄ,Ｊ１ １.０Ｈｚ）,５.５６（１Ｈ,ｄ,Ｊ８.０Ｈｚ）,６.３０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１７.５ および１１.０Ｈｚ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４８７（ＭＨ+−Ｈ Ｃｌ,１００％）。 実施例１３ ｛（３Ｒ,４Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボニル ｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステル塩酸塩 ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の（３Ｒ,４Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２. １］ヘプタン−３−カルボン酸塩酸塩（１.９１ｇ、粗、ＮａＣｌ含有、 G.A.Showell,R.Baker,J.Davies,R.Hargreaves,S.B.Freedman,K.Hoogsteen,S．Pa tel and R．J．Snow，J．Med．Chem．(1992)，35，911-916に準じて調製）の懸 濁液をアルゴン雰囲気下で撹拌し、ＤＭＦ（２滴）および塩化オキサリル（１. ５６ｍｌ）で処理した。３時間後、溶媒を蒸発させ、ベンゼン（２０ｍｌ）を添 加し、蒸発させ、ついで、乾ジクロロメタン（２５ｍｌ）を添加した。懸濁液を アルゴン雰囲気下で撹拌し、ついで（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ− ３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（１.６４ｇ、H.Berner,G.Sc hulz and H．Schneider，Tetahedron(1980)，36，1807に準じて調製）、シアン 酸銀（９２５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０.８６ｍｌ）で処理した。１４ 時間後、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２５ｍｌ）を添加し、激しく撹拌した。混合 物をセライトで濾過し、層分離させ、有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣を、 ジクロロメタン／メタノール／３５％ＮＨ4ＯＨ水溶液（１９：１：０.１）で溶 離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して｛（３Ｒ,４Ｒ）−１−ア ザービシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボニル｝−カルバミン酸（３Ｒ） −３-デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ム チリン１４−エステル（０.８８ｇ）を得た。νmax（ＣＨＣｌ3）３３９３,１７ ８１,１７５２,１６９７，１４６６ｃｍ-1；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプ レー）ｍ／ｚ５０１（ＭＨ+,１００％）。 この物質をジオキサン（１２ｍｌ）に懸濁し、撹拌し、氷冷し、ついで濃塩酸 （８ｍｌ）で処理した。５分後、冷浴を取り去り、溶液を４時間放置した。酢酸 エチル（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を添加し、ついで、塩基性になるまで 固体ＮａＨＣＯ3を少しずつ添加した。層分離させ、有機層を乾燥させ、蒸発さ せた。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）中に取り、エーテル（３.５ｍｌ）中ＨＣ ｌの１Ｍ溶液で処理し、溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕した。濾過を行 って標記化合物を白色固体として得た（６６０ｍｇ）。［α］D 20＋２.８°（ｃ .０.５；ＥｔＯＨ）；νmax（ＣＨＣｌ3）３５４８,３４３２,２４２９（ブロー ド），２３６１（ブロード）,１７２４,１５８１ｃｍ-1；δ（ＤＭＳＯ）特に、 ０.６５（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.３Ｈｚ）,０.８２（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.８Ｈｚ）,２.４１（ １Ｈ,ｓ）, ４.５８（１Ｈ,ブロードｓ,Ｄ2Ｏ交換により消失）,５.０〜５.２（２Ｈ,ｍ）, ５.４９（１Ｈ,ｄ,Ｊ７.５Ｈｚ）,６.２３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１１および１７.５Ｈ ｚ）.１０.６８（１Ｈ,ｓ,Ｄ2Ｏ交換により消失）,１０.７８（１Ｈ,ｓ,Ｄ2Ｏ交 換により消失）；ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４８７（Ｍ Ｈ+−ＨＣｌ,１００％）。 下記化合物を実施例１３と同様にして調製した： 実施例１４ ｛（３Ｓ,４Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボニル ｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステル塩酸塩 （３Ｓ,４Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸 塩酸塩をG．A．Showell，R．Baker，J．Davies，R．Hargreaves，S．B．Freedma n，K．Hoogsteen，S．Patel and R．J．Snow，J．Med．Chen(1992)，35，911-91 6に準じて調製した。遊離塩基｛（３Ｓ,４Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［２.２.１ ］ヘプタン−３−カルボニル｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステルを、ジク ロロメタン／メタノール／３５％ＮＨ4ＯＨ水溶液（１９：１：０.１）で溶離す るシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ついで、塩酸塩に変換した。標記化合 物を白色固体として得た。［α］D 20＋１１°（ｃ.０.５；ＥｔＯＨ）；νmax（ ＣＨＣｌ3）３６９５,３３８７,２４２６（ブロード）,１７３６,１７１１,１６ ０２ｃｍ-1；δ（ＤＭＳＯ）特に、０.６４（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.３Ｈｚ）,０.８１（ ３Ｈ,ｄ,Ｊ６.８Ｈｚ）,２.４０（１Ｈ,ｓ）,４.５７（１Ｈ,ｄ,Ｊ５.８Ｈｚ,Ｄ2 Ｏ交換により消失）,５.０〜５.２（２Ｈ,ｍ）,５.４９（１Ｈ,ｄ,Ｊ７.８Ｈｚ ）,６.２０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ８.６および１７.５ｚ）,１０.６８（１Ｈ,ｓ,Ｄ2Ｏ 交換により消失）,１０.７８（１Ｈ,ｓ,Ｄ2Ｏ交換により消失）；ＭＳ（アンモ ニア化学イオン化）ｍ／ｚ４８７（ＭＨ+−ＨＣｌ,１００％）。 実施例１５ （１−アザ−ビシクロ［４.４.０］デカン−４−カルボニル）−カルバミン酸ム チ リン１４−エステル塩酸塩（エクアトリアル異性体） １−アザビシクロ［４.４.０]デカン４−カルボン酸塩酸塩のエクアトリアル 異性体（P．A．Wyman et al，Bioeng．and Med．Chem．(1996)，4，255-261）か ら標記化合物を調製し、白色固体として単離した（全体として収率３５％）。δ （ＤＭＳＯ）特に、０.６３（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.３Ｈｚ）,０.８２（３Ｈ,ｄ,Ｊ６. ３Ｈｚ）,４.５５（１Ｈ,ｄ,Ｊ５.８Ｈｚ,Ｄ2Ｏ交換により消失）,５.０３〜５. １３（２Ｈ,ｍ）,５.５０（１Ｈ,ｄ,Ｊ７.８Ｈｚ）,６.２１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１１ .３および１７.７Ｈｚ）,１０.１（１Ｈ,ブロードｓ,Ｄ2Ｏ交換により消失）， １０.５２（１Ｈ,ｓ,Ｄ2Ｏ交換により消失）；ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロ スプレー）５２９（ＭＨ+,１００％）。 実施例１６ （１−アザービシクロ［４.４.０］デカン−４−カルボニル）−カルバミン酸ム チン１４−エステル塩酸塩（アキシャル異性体） １−アザビシクロ［４.４.０]デカン４−カルボン酸塩酸塩のアキシャル異性 体（P．A．Wyman et al，Bioeng．and Med．Chem．(1996)，4，255-261）から標 記化合物を調製し、白色固体として単離した（全体として収率６％）。 δ（ＤＭＳＯ）特に、０.６３（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.３Ｈｚ）,０.８２（３Ｈ,ｄ,Ｊ６ .４Ｈｚ）,３.４３（１Ｈ,ｔ Ｄ2Ｏ交換により崩壊してｄとなる,Ｊ５.３Ｈｚ） ,４.５４(１Ｈ,ｄ,Ｊ６Ｈｚ,Ｄ2Ｏ交換により消失),５.０３〜５.１５（２Ｈ,ｍ ）,５.５０（１Ｈ,ｄ,Ｊ８Ｈｚ）,６.２１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１１.３Ｈｚ,１７.７ Ｈｚ）,１０.１２（１Ｈ,ブロード ｓ,Ｄ2Ｏ交換により消失），１０.５２（１ Ｈ,ｓ,Ｄ2Ｏ交換により消失）;ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ５２９（ＭＨ+,１００％）。 実施例１７ ｛（１−アザ−ビシクロ［４.４.０］デク−４−イル）−アセチル｝−カルバミ ン酸ムチリン１４−エステル エクアトリアルな１−アザビシクロ[４.４.０]デク−４−イル−酢酸エチル( 米国特許第３６９２７９１号)を８Ｍ塩酸で加水分解した（室温で１日）。得ら れたエクアトリアルな（１−アザビシクロ［４.４.０］デク−４−イル）−酢酸 塩酸塩を用いて標記化合物を固体として得た（全体として収率２１％）。δ（Ｃ ＤＣｌ3）特に、５.１７（１Ｈ,ｄ,Ｊ１７.５Ｈｚ）,５.３１（１Ｈ,ｄ,Ｊ１２. ５Ｈｚ），５.６３（１Ｈ,ｄ,Ｊ７.５Ｈｚ）,６.４１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１７.５お よび１２.５Ｈｚ）,７．２７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプ レー）ｍ／ｚ５４３（ＭＨ+,１００％）。 実施例１８ （１−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクト−３−エン−３−カルボニル）−カル バミン酸ムチリン１４−エステル １−アザビシクロ［３.２.１]オクト−３−エン−３−カルボン酸塩酸塩（S.M .Bromidge et al，Bioeng．and Med．Chem．Letters，(1994),4，1185-1190）か ら標記化合物を調製し、白色固体として得た（全体として収率１２％）。 δ（ＣＤＣｌ3）特に、０.７６（３Ｈ,ｄ,Ｊ７.５Ｈｚ）,０.８８（３Ｈ,ｄ,Ｊ ５Ｈｚ）,３.９５（１Ｈ,ｄ,Ｊ１７.５Ｈｚ）,５.２１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１７.５Ｈ ｚ,２Ｈｚ）,５.３６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１０Ｈｚ,２Ｈｚ）,５.７８（１Ｈ,ｄ,Ｊ７ .５Ｈｚ）,６.５２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１７.５Ｈｚ,１０Ｈｚ）,６.９１（１Ｈ,ｄ, ７.５Ｈｚ）,７.４１（１Ｈ,ｓ）；ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４９９（ＭＨ+,１００％）。 実施例１９ （１−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナン−５−カルボニル）−カルバミン酸ム チリン１４−エステル １−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−５−カルボン酸（米国特許第５７３２ １６号,１９９２年７月）から標記化合物を固体として調製した（全体として収 率１９％）。δ（ＣＤＣｌ3）特に、３.２７（１Ｈ,ｄ）,５.１２（１Ｈ,ｄｄ） , ５.２（１Ｈ,ｄｄ）,５.６８（１Ｈ,ｄ）,６.４６（１Ｈ,ｄｄ）；ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５１５（ＭＨ+）。 実施例２０ ｛（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクト−３−イリデン）−アセチル｝−カ ルバミン酸ムチリン１４−エステル ３−エトキシカルボニルメチレン−１−アザビシクロ［２.２.２]オクタン（ Ｅ,Ｚ混合物；L.N.Yakhontov,L.I.Mastafanova,M.V.Rubstov,Zh.Obshch.Khim.(1 963)，33，3211-3214）を８M塩酸で加水分解した（室温で２日間、ついで還流し て１時間）。得られた（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクト−３−イリデン ）一酢酸（Ｅ,Ｚ混合物）を用いて標記化合物を固体として調製した（全体とし て収率１７％、単一の二重結合異性体からなる）。δ（ＣＤＣｌ3）特に、５.２ ４（１Ｈ,ｄ,Ｊ１７.４Ｈｚ）,５.３９（１Ｈ,ｄ,Ｊ１１.０Ｈｚ）,５.７１（１ Ｈ,ｄ,Ｊ８.４Ｈｚ）,６.５２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１７.４および１１.０Ｈｚ）,６. ６８（１Ｈ,ｔ,Ｊ２.５Ｈｚ）,７.４０（１Ｈ,ｓ）；ＭＳ（＋ｖｅ イオンエレ クトロスプレー）ｍ／ｚ ５１３（ＭＨ+,１００％）。 実施例２１ ｛（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−アセチル｝−カルバ ミン酸ムチリン１４−エステル （１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−酢酸エチル（欧州特 許第３６３０８５号）を、８Ｍ塩酸中で５時間還流することにより加水分解した 。得られた（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−酢酸塩酸塩 を用いて標記化合物を固体として調製した（全体として収率９％）。 δ（ＣＤＣｌ3）特に、３.３２（１Ｈ,ｄ）,５.０〜５.４（２Ｈ,ｍ）,５.６１ （１Ｈ,ｄ）,６.４０（１Ｈ,ｄｄ）。 参考実施例 ＰＣＴ／ＥＰ９６／０５８７４の実施例８７ ムチリン１４−［Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−オイル）］−カルバメー ト工程１ １−エチル−イソニペコチン酸エチル エタノール（３５ｍｌ）中のイソニペコチン酸エチル（６.２８ｇ）をヨウ化 エチル（６.８６ｇ）および粉末炭酸カリウム（１０ｇ）で処理した。混合物を 撹拌し、還流下で２０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過により固体 を除去し、エタノール（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。減圧蒸発によりエタノール を濾液から除去し、得られた残渣をクロロホルム（１００ｍｌ）および水（５０ ｍｌ）間に分配させた。有機層を分離し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾 燥（硫酸ナトリウム）させた。減圧蒸発により溶媒を除去して標記化合物を黄色 油状物質として得た（６.６２ｇ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １８５（Ｍ+）。 工程２ １−エチル−イソニペコチン酸塩酸塩 １−エチル−イソニペコチン酸エチル（５.５ｇ）を水（２２ｍｌ）／濃塩酸 （３９ｍｌ）に溶解し、溶液を還流下で４時間加熱した。減圧蒸発により溶媒を 除去した。残渣を水（３０ｍｌ）に溶解し、減圧蒸発により水を除去した。残渣 をトルエン（５０ｍｌ）で粉砕し、減圧蒸発によりトルエンを除去して固体を得 て、これを１８時間減圧乾燥させた。かくして標記化合物を白色粉末として得た （５.４ｇ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １５７（Ｍ+）。 工程３ （３Ｒ）−３-デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキ ソ−４−エピ−ムチリン１４−［Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−オイル） ］−カルバメート １−エチル−イソニペコチン酸塩酸塩（０.９５ｇ）を塩化チオニル（８ｍｌ) に懸濁し、混合物を撹拌し、還流下で３時間加熱して透明黄色溶液を得た。減圧 蒸発により塩化チオニルを除去し、得られた残渣をトルエン（５ｍｌ）に懸濁し 、減圧蒸発によりトルエンを除去して塩化１−エチル−イソニペコチル塩酸塩を 白色固体として得た。 上記酸塩化物を乾ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、シアン酸銀（１.５ ｇ）を添加した。混合物を撹拌し、還流下で１時間加熱した。混合物を室温まで 冷却し、 （３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４− エピ−ムチリン（１ｇ）およびトリエチルアミン（０.５ｇ）を添加した。混合 物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、濾過 により固体を除去した。重炭酸ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶 液で濾液を洗浄した。溶液を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、減圧蒸発により溶媒 を除去して黄色ゴム状物質を得た。ゴム状物質を、１：３酢酸エチル/クロロホ ルムおよび１：９：２０アンモニア溶液（３５％）／メタノール／ジクロロメタ ンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて標記化合物を無色ゴム状物質 (１３４ｍｇ)を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）特に、２.８８（２Ｈ,ｑ,Ｊ６. ５Ｈｚ），３.０８（３Ｈ,ｍ）,３.２２（３Ｈ,ｓ）,３.４２（１Ｈ,ｍ）,５.０ ４（１Ｈ,ｄ,Ｊ１７.５Ｈｚ）,５.３３（１Ｈ,ｄ,Ｊ１０.７Ｈｚ）,５.７４（１ Ｈ,ｄ,Ｊ９.９Ｈｚ）,６.６３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１７.５,１０.７Ｈｚ）,７.４７（ １Ｈ,ｓ）。 工程４ ムチリン１４−［Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−オイル）］−カ ルバメート １,４−ジオキサン（０.７ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキ シ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピームチリン１４−［Ｎ−（１−エチ ル−ピペリジン−４−オイル）］−カルバメート（１１０ｍｇ）を濃塩酸（０. ７ｍｌ）で処理し、溶液を室温に２.５時間保持した。溶液を水（１０ｍｌ）で 希釈し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄した。固体炭酸カリウムを注意深く 添加することにより水相を塩基性にし、得られた混合物（ｐＨ１０）をクロロホ ルム（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、 減圧蒸発により溶媒を除去して標記化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）特に、１.１２（３Ｈ,ｔ,Ｊ７.１Ｈｚ）,２.４８（２ Ｈ,ｑ,Ｊ７.１Ｈｚ）,２.９７（３Ｈ,ｍ）,３.３７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１０.３,６. ６Ｈｚ）,５.２４（１Ｈ,ｄ,Ｊ１７.５Ｈｚ）,５.３７（１Ｈ,ｄ,Ｊ１１Ｈｚ）, ５.７０（１Ｈ,ｄ,Ｊ８.４Ｈｚ）,６.５０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ１７.５,１１Ｈｚ）,7 .３５（１Ｈ,ｓ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ５０２（Ｍ+）。 ＰＣＴ／ＥＰ９６／０５８７４の実施例１６１ ムチリン１４−［Ｎ−（Ｎ−メチルニペコチル）カルバメート］ 工程１ （３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキ ソ−４−エピ−ムチリン１４−［Ｎ−（Ｎ−メチルニペコチル）カルバメート］ （±）−Ｎメチルニペコチン酸エチル（５.０ｇ）を５Ｍ塩酸（１００ｍｌ） に溶解し、室温で１６時間撹拌した。ついで、溶液を減圧蒸発させ、残渣をトル エンから再蒸発させた（２回）。粉砕して（±）−Ｎ−メチルニペコチン酸塩酸 塩を白色固体として得た（３.９１ｇ）。 （±）−Ｎ−メチルニペコチン酸（１.０ｇ）塩酸塩（１.０ｇ）をジクロロメ タン（２５ｍｌ）に溶解し、塩化オキサリル（０.５８ｍｌ）およびＤＭＦ（１ 滴）とともに室温で２時間撹拌した。ついで、溶媒を蒸発させて塩化Ｎ−メチル ニペコチル塩酸塩をうす黄色固体として得た。 上記酸塩化物（０.５９６ｇ）を乾ジクロロメタンに懸濁し、（３Ｒ）−３− デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピームチリン （０.３３４ｇ）、シアン酸銀（０.４５０ｇ）およびトリエチルアミン（０.２ ７６ｍｌ）とともに室温で４時問撹拌した。ついで、懸濁液をセライトで濾過し 、酢酸エチルで希釈し、水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機溶液 を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。ジクロロメタ ン中０〜５％９：１メタノール／３５％アンモニア溶液で溶離するシリカゲルク ロマトグラフィーにより標記化合物を無色油状のジアステレオマー混合物として 得た（０.２９０ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）０.８５および０.８８（２ｘｄ ,すべて３Ｈ,Ｊ６.９Ｈｚ）,１.００（３Ｈ,ｄ,Ｊ６.４Ｈｚ）,１.０５〜１.８ ５(ｍ),１.２０（３Ｈ,ｓ）,１.２５（３Ｈ,ｓ）,１.９〜２.４０（６Ｈ,ｍ）, ２.３２（３Ｈ,２ｘｓ）,２.４８（１Ｈ,ｍ）,２.６９（１Ｈ,ブロードｒｅｓ） ,２.８０〜２.９８（３Ｈ,ブロードｑ）,３.２２（３Ｈ,ｓ）,３.４０〜３.５３ （１Ｈ,ｍ）,４.９８（１Ｈ,ｄ,Ｊ１７.６Ｈｚ）,５.２９（１Ｈ,ｄ,Ｊ１０.７ Ｈｚ）,５.６２〜５.７２（１Ｈ,２ｘｄ,Ｊ９.９Ｈｚ）および６.７８〜６.９１ （１Ｈ,ｍ）ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ５０３。 工程２ ムチリン１４−［Ｎ−（Ｎ−メチルニペコチル）カルバメート］ １,４−ジオキサン（３.０ｍｌ）中の工程１の生成物（０.２５０ｇ）を、濃 塩酸（２.０ｍｌ）とともに室温で４時間撹拌した。ついで、溶液を酢酸エチル で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和した。有機溶液を塩化ナトリウム 飽和溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させて粗生成物を得た。ジク ロロメタン中０〜５％９：１メタノール／３５％アンモニア溶液で溶離するシリ カゲルクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物を白色泡状物質のジアステ レオマー混合物として単離した（０.２０５ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）０. ７８（３Ｈ,２ｘｄ,Ｊ６.７Ｈｚ）,０.８９（３Ｈ,ｄ,Ｊ７.０Ｈｚ）,１.１９（ ３Ｈ,ｓ）,１.３５〜２.４０（ｍ）,１.４７（３Ｈ,ｓ）,２.３０（３Ｈ,２ｘｓ ）,２.６３〜２．９０（２Ｈ，ブロードｒｅｓ）,３．３５（１Ｈ，ブロードｒ ｅｓ），５．２２（１Ｈ,ｄ,Ｊ１７.４Ｈｚ）,５.３９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ４.１,１ １.０Ｈｚ）,５.６０〜５.７２（１Ｈ,２ｘｄ,Ｊ８.５Ｈｚ）,および６.６３（ １Ｈ,ｄｄ,Ｊ１１.０,１７.４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４８８。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 455/02 Ｃ０７Ｄ 455/02 471/08 471/08 487/08 487/08 (31)優先権主張番号 ９７１２９６３．９ (32)優先日 平成９年６月19日(1997．6．19) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ハント，エリック イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ネイラー，アントワネット イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（３） ［式中、Ｒ1はビニルまたはエチルであり、 Ｒ2は基Ｒ3、Ｒ4ＣＨ2−、またはＲ5Ｒ6Ｃ＝ＣＨ−であり、ここにＲ3および Ｒ4はアザ二環式環システムであるか、あるいはＲ5およびＲ6はそれらが結合す る炭素原子と一緒になってアザ二環式システムを形成する］で示される化合物、 またはその医薬上許容される塩もしくは誘導体。 ２．各アザビシクロ環システムが、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、ア ザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ア ザビシクロ［４．４．０］デシル、キヌクリジニル、アザビシクロ［３．２．１ ］オクテニル、およびアザビシクロ［３．３．１］ノニ−５−イルからなる群よ り選択される請求項１記載の化合物。 ３．上記実施例のいずれかに実質的に記載された請求項１または２記載の化合 物。 ４．上記請求項のいずれか１つに記載の化合物の製造方法であって、Ｘが水素 またはヒドロキシル保護基である式（４）の化合物、または式（５）の化合物を 、式Ｒ3ＣＯＮＣＯ、Ｒ4ＣＨ2ＣＯＮＣＯ、またはＲ5Ｒ6Ｃ＝ＣＨＣＯＮＣＯ：で示されるイソシアン酸アシルと反応させることを含む方法。 ５．シアン酸銀および塩基の存在下で式（４）の化合物を、式Ｒ3ＣＯＣｌ、 Ｒ4ＣＨ2ＣＯＣｌ、またはＲ5Ｒ6Ｃ＝ＣＨＣＯＣｌで示される化合物と反応させ （Ｒ3からＲ6までのそれぞれを適当な場合には保護する）、ついで、下記工程： ・生成物を酸で処理して式（３）の化合物を得る ・Ｒ3からＲ6までの保護された基を脱保護する ・１のＲ3からＲ6までの基を別のＲ3からＲ6までの基に変換する ・１２位においてビニル基を水素化してエチル基を生成させる の１つまたはそれ以上を所望の順序で行うことを含む請求項４記載の方法。 ６．シアン酸銀および塩基の存在下で式（５）の化合物を、式Ｒ3ＣＯＣｌ、 Ｒ4ＣＨ2ＣＯＣｌ、またはＲ5Ｒ6Ｃ＝ＣＨＣＯＣｌで示される化合物と反応させ （Ｒ3からＲ6までのそれぞれを適当な場合には保護する）、ついで、下記工程： ・生成物を酸で処理して式（３）の化合物を得る ・Ｒ3からＲ6までの保護された基を脱保護する ・１のＲ3からＲ6までの基を別のＲ3からＲ6までの基に変換する ・１２位においてビニル基を水素化してエチル基を生成させる の１つまたはそれ以上を所望の順序で行うことを含む請求項４記載の方法。 ７．医薬上許容される担体または賦形剤と一緒になった請求項１、２または３ 記載の化合物を含む医薬組成物。 ８．動物、特にヒトおよび家畜の哺乳動物における微生物感染の治療方法であ って、抗微生物的に有効量の式１、２または３記載の化合物、または請求項７記 載の 組成物を治療を要する対象に投与することを含む方法。 ９．微生物感染の治療において使用する医薬組成物の製造における請求項１、 ２または３記載の化合物の使用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016084350A (ja) * 2015-12-10 2016-05-19 東京応化工業株式会社 化合物

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
GB9807503D0 (en) * 1998-04-07 1998-06-10 Smithkline Beecham Plc Use
GB9817029D0 (en) * 1998-08-05 1998-09-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2000037074A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-29 Smithkline Beecham Plc Mutilin 14-ester derivatives having antibacterial activity
CA2405132A1 (en) 2000-04-04 2001-10-11 Smithkline Beecham Plc 2-hydroxy-mutilin carbamate derivatives for antibacterial use
FR2812635B1 (fr) * 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
GB0024811D0 (en) 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
FR2835186B1 (fr) * 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
GB0218578D0 (en) * 2002-08-09 2002-09-18 Glaxo Group Ltd Novel method
GB0308114D0 (en) * 2003-04-08 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20070094786A (ko) * 2004-12-27 2007-09-21 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 12번 위치가 치환된 무틸린 유도체
GB0504314D0 (en) 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph
US8222407B2 (en) * 2007-05-24 2012-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
WO2018058534A1 (zh) 2016-09-30 2018-04-05 华南农业大学 一种具有2-氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化
MX2020005927A (es) * 2017-12-07 2020-10-07 Amplyx Pharmaceuticals Inc Agentes antifunales derivados de piridina heterociclica sustituida.
CN116396245B (zh) * 2023-04-18 2025-08-26 西北工业大学宁波研究院 截短侧耳素衍生物及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ212498A3 (cs) * 1996-01-03 1998-12-16 Smithkline Beecham P. L. C. Karbamoyloxyderiváty mutilinu, způsob výroby a farmaceutický prosředek

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016084350A (ja) * 2015-12-10 2016-05-19 東京応化工業株式会社 化合物

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Publication number Publication date
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