JP2000515536A - エアゾール製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 医薬エアゾールにおけるクロロフルオロハイドロカーボン噴射剤の代替は、医薬品工業にとって最も重要な事柄である。多くの製剤が研究されてきた。本発明は、特定の医薬品、フルオロカーボン噴射剤、及び全製剤量の６〜２５重量％の極性共溶媒を含む医薬エアゾール製剤であって、実質的に表面活性剤を含まない製剤を提供する。そのような医薬製剤を送り込むのに適するキャニスターも提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 エアゾール製剤 この発明は、吸入薬エアゾールのための医薬製剤に関する。オゾン層破壊性ガ スに関するモントリオールプロトコールは、クロロフルオロハイドロカーボン噴 射剤を含有する吸入治療のための現存する医薬エアゾールの製剤変更という医薬 品工業にとって緊急の事柄を策定した。 多くのハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）が毒物学上の試験の対象であるが 、特にＰ１３４ａ（１,１,１,２−テトラフルオロエタン）及びＰ２２７（１,１ ,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン）の２種は、医薬エアゾールに使用 しても安全であると確認されている。 多くの特許出願がこの分野で提出され、その最初のものはＥＰ３７２７７７で あって、医薬品、表面活性剤、Ｐ１３４ａ、及びＰ１３４ａよりも高い極性の共 溶媒からなる４成分の、溶液又は懸濁液の形態にある混合物の使用を開示してい る。 吸入薬エアゾールは、肺への投与を意図されているので、不要な物質を肺に入 れるのを避けるために、できるだけ少数の成分だけを含有すべきであるというこ とが長い間受け入れられている。 ＥＰ３７２７７７にも拘らず、歴史的には、溶液エアゾールは、医薬品、噴射 剤又は噴射剤混合物、及び必要な場合には通常はエタノールである共溶媒だけを 含有した（例えば、米国特許第２８６８６９１号）。表面活性剤の使用は、溶液 エアゾールには普通は不必要であった。しかしながら、表面活性剤の使用は、粒 子の凝集を阻止するのに、容器の壁への接着を阻止するのに、バルブの潤滑性を 支援するのに、そしてバルブがねばねばするのを阻止するのに必要であると考え られてきたので、歴史的には、医薬品の懸濁エアゾールは表面活性剤を含有して きた（例えば、米国特許第３０１４８４４号）。 しかしながら、極性の共溶媒を添加すれば、表面活性剤を必要とすることなく ハイドロフルオロカーボン中で医薬品懸濁液を調製することが可能であるという ことが、ＥＰ６１６５２５に開示された。普通の共溶媒であるエタノールは、十 分に確立された物理的作用を有しており、そして純粋な吸収性液体であることが 肺の中に残留物が残る可能性を無くする。多くが類似する化合物の混合物である ところの表面活性剤からの刺激又はあるかも知れない毒性が避けられる。 ＥＰ６１６５２５は、極性の共溶媒レベルを具体的に０.０１〜５重量％に限 定し、特に、好ましいレベルは約０.１重量％であると記述している（第３頁５ ５行）。 本発明の第１の側面によれば、粒状医薬品、フルオロカーボン噴射剤、及び全 製剤量の６〜２５重量％の極性共溶媒を含む医薬エアゾール製剤であって、実質 的に表面活性剤を含まない製剤が提供される。 本発明の第２の側面によれば、１又はそれを越える粒状医薬品、１又はそれを 越えるフルオロカーボン又はハイドロカーボン又は脂肪族ガス噴射剤、及び６〜 ２５重量％の極性共溶媒を含む医薬エアゾール製剤が提供される。 本発明の第３の側面によれば、医薬エアゾール製剤を送り込むのに適するキャ ニスターであって、用いられる噴射剤の蒸気圧に耐えることができる容器を含み 、該容器が計量バルブで密閉され、かつ、該容器が粒状医薬品、全て又は一部が フルオロカーボンからなる噴射剤、及び６〜２５％の極性共溶媒を含む医薬エア ゾール製剤であって実質的に表面活性剤を含まない製剤を含有しているキャニス ターが提供される。 驚いたことに、今回、高いベルのアルコールが有益な結果を有することが分か った。６％又はそれを越えるレベルのエタノールが、放置しても凝集せずに再び 振ると微細に分散した医薬品をもたらす満足のゆく懸濁液をもたらす。高いレベ ルのアルコールは、缶の内部での堆積の度合いを軽減すると考えられる。これは 非常に望ましい特徴である。加えて、これら大きなパーセンテージのエタノール の使用は、ずっと安価な製造方法を可能にする。 医薬エアゾールは、一緒に混合された全ての成分を含有する１分量の液体で充 填されても、第１分量が医薬品と、共溶媒、場合によって使用する表面活性剤、 場合によって使用する補助化合物、例えば、フレーバー、及び僅かな噴射剤を含 む他の全ての成分とを含有し、続いて第２分量が純粋な噴射剤を含有するという ２分量法により充填されてもよい。この２分量充填法は、固定数の缶についての ミックスの容量が有意に少ないので、より小さな混合容器を使用できるという点 で大きなコスト上の利点を有している。特に、古いＣＦＣ噴射剤よりも低い沸点 を有する新しいＨＦＣ噴射剤を使用する場合、１分量充填法を使用すると、混合 及び充填の間の噴射剤の蒸発を阻止するために、冷却された加圧容器を使用する 必要が生じ得る。共溶媒を追加したこの新たな製剤では、その共溶媒中に医薬品 だけを懸濁させた第１ミックスを使用した後に、純粋は噴射剤の第２分量を使用 することができる。これは、噴射剤を他の成分と混合及び貯蔵する必要なしに保 持タンクから缶に直接充填できることを意味する。例えば、医薬品と共溶媒の１ ｇのミックス重量の後に７．５ｇの噴射剤とすることができる。このようにすれ ば、混合されるべき容量は、８．５ｇから１ｇに減少する。ＥＰ６１６５２５に おける全ての実施例は実験室スケールのものなので、取扱い上の問題はずっと小 さいとはいえ、そこに記載された全ての製剤は、本開示の場合のように噴射剤を 混合しないで２分量法で充填することが、できないものである。 ＥＰ６１６５２５の第５頁２〜１３行に示された充填方法の説明は、１分量充 填法だけが意図されていることを示している。 本発明の全ての場合において、医薬品は、肺への吸入に適する粒度のものから なるので、１００ミクロン未満、望ましくは２０ミクロン未満、そして好ましく は１〜１０ミクロンであって、通常は平均粒度が１〜５ミクロンである。 本発明によるエアゾール製剤において投与されることができる医薬品には、選 択された噴射剤に実質的に完全に不溶である形態で存在することができる吸入治 療に有用なあらゆる薬剤が含まれる。かくして、適切な医薬品は、例えば、鎮痛 剤、例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニル又はモ ルヒネ；狭心症製剤、例えば、ジルチアゼム；抗アレルギー剤、例えば、クロモ グリケート、ケトチフェン又はネドクロミル；抗感染症剤、例えば、セファロス ポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド剤、テトラサイクリ ン及びペンタミジン；抗ヒスタミン剤、例えば、メタピリレン；抗炎症剤、例え ば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロ ンアセトニド又はフルチカゾン；鎮咳剤、例えば、ノスカピン；気管支拡張剤、 例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イ ソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールア ミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サル メテロール、テルブタリン、イソエタリン、トルブテロール、オルシプレナリン ；利尿剤、例えば、アミロライド；抗コリン作用薬、例えば、イプラトロピウム 、アトロピン又はオキシトロピウム；ホルモン類、例えば、コルチゾン、ハイド ロコルチゾン又はプレドニゾロン；キサンチン類、例えば、アミノフィリン、コ リンテオフィリネート、リシンテオフィリネート又はテオフィリン；及び治療性 タンパク質及びペプチド、例えば、インスリン又はグルカゴンから選択すること ができる。適切な場合には、医薬品を塩の形態（例えば、アルカリ金属塩又は酸 付加塩として）で又はエステル（例えば、低級アルキルエステル）として又は溶 媒和物（例えば、水和物）として使用して、その医薬品の活性及び／又は溶解性 を最適化するか及び/又は噴射剤中でのその医薬品の溶解性を最小化することが できるということは当業者にとって明らかであろう。 好ましいのは、共溶媒にも実質的に不溶性である化合物である。医薬品として 特に好ましいのは、塩基として又は塩としてのサルブタモール、特に硫酸サルブ タモールである。 共溶媒は、極性アルコール及びポリオール、特に、プロピレングリコール、好 ましくはエタノールのようなＣ₂〜Ｃ₆脂肪族アルコール及びポリオールから選択 することができる。共溶媒のレベルは、全キャニスター内容物の６〜２５重量％ 、好ましくはキャニスター内容物の１０〜１５重量％であろう。 噴射剤は、ハイドロフルオロカーボン、特にＰ１３４ａ又はＰ２２７であるこ とができる。他のハイドロフルオロカーボン又はハイドロカーボン又は脂肪族ガ ス（例えば、ジメチルエーテル）を添加して、要求される通りの噴射剤特性に修 飾することができる。 製品は、活性医薬品を計量してそれを共溶媒中に懸濁させることによって優先 的に製造される。次いで、適切な量の懸濁液を缶の中に入れてから、第２分量の 噴射剤又は噴射剤混合物を入れる。しかしながら、一発充填又は何らかの他の同 等な方法を用いることもできる。 市場での普通の医薬製品は、約４８０ミクロンのスプレーオリフィス直径を有 する作動器を有する。しかしながら、この発明で意図される大きなパーセンテー ジのエタノールでは、その共溶媒ができるだけ速やかに粒子から蒸発するのが望 ましい。 これは、開口部を１００〜３００ミクロンに小さくすることにより達成され、 これは、同じ用量又は薬剤についてより速やかな共溶媒の蒸発をもたらす。本発 明の特に好ましい態様は、１０〜１５％レベルの共溶媒（普通はエタノール）と １５０〜２５０のステム開口部との組み合わせである。 本発明を更に実施例によって説明するが、それにはいかなる限定的意味もない 。 実施例 硫酸サルブタモール ０.０３ｇ エタノール ０.９７ｇ テトラフルオロメタン（Ｐ１３４ａ） ７.５ｇ 硫酸サルブタモールを前もって微細化して１０ミクロン以下の粒子が９０％以 上の重量になるようにし、そしてエタノールに添加する。この懸濁液を滑らかか つ均一になるまで混合してから、エアゾールキャニスターの中に充填する。この キャニスター上に計量バルブ組立体を曲げ加工（好ましくは真空曲げ加工）で取 り付けてから、Ｐ１３４ａをそのバルブから充填する。このバルブの能力は、一 回の作動当たりの硫酸サルブタモールとして１００マイクログラムのサルブタモ ールを送り込むような能力である。 そのようなキャニスターの特に好ましい使用は、通常の手動装置というよりむ しろ患者呼吸作動装置においてである。そのような装置は、“Easi-Breathe”と いう商標で販売されているもののように、商業的に入手可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．粒状医薬品、フルオロカーボン噴射剤、及び全製剤量の６〜２５重量％ の極性共溶媒を含む医薬エアゾール製剤であって、実質的に表面活性剤を含まな い製剤。 ２．１又はそれを越える粒状医薬品、１又はそれを越えるフルオロカーボン 又はハイドロカーボン又は脂肪族ガス噴射剤、及び６〜２５重量％の極性共溶媒 を含む医薬エアゾール製剤。 ３．医薬品が、抗アレルギー剤、気管支拡張剤又は抗炎症性ステロイドであ る、請求項１又は２に記載の製剤。 ４．医薬品が、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテ ロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロ パノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、テルブタリ ン、イソエタリン、オルシプレナリン、サルブタモール、サルメテロール、ナト リウムクロモグリケート、フルチカゾン、ベクロメタゾン又は類似の分子及びそ のような化合物の生理学的に許容できる塩、溶媒和物又はエステルである、請求 項３記載の製剤。 ５．医薬品がサルブタモールの塩である、請求項１から３のいずれか１項に 記載の製剤。 ６．医薬品がフォルモテロール（エフォルモテロールとも呼ばれる）の塩で ある、請求項１から３のいずれか１項に記載の製剤。 ７．噴射剤が１,１,１,２−テトラフルオロエタン又は１,１,１,２,３,３, ３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンである、請求項１から５のいずれか１項に記 載の製剤。 ８．共溶媒レベルが１０〜１５％である、請求項１から５のいずれか1項に 記載の製剤。 ９．極性共溶媒がエタノールである、請求項１から５のいずれか１項に記載 の製剤。 １０．医薬エアゾール製剤を送り込むのに適するキャニスターであって、用い られる噴射剤の蒸気圧に耐えることができる容器を含み、該容器が計量バルブで 密閉され、かつ、該容器が粒状医薬品、全て又は一部がフルオロカーボンからな る噴射剤、及び６〜２５％の極性共溶媒を含む医薬エアゾール製剤であって実質 的に表面活性剤を含まない製剤を含有しているキャニスター。 １１．１００〜３００ミクロンの開口部を有するアダプター内に装着された、 請求項９記載のキャニスター。 １２．医薬品が請求項４の通りである、請求項９又は１０記載の製品。 １３．医薬品がサルブタモールの塩である、請求項９から１１のいずれか１項 に記載の製品。 １４．医薬品がフォルモテロールの塩である、請求項９から１１のいずれか１ 項に記載の製品。 １５．呼吸作動装置により作動する、請求項９又は１０に記載のキャニスター 。 １６．医薬品がサルブタモールの塩である、請求項１５記載のキャニスター。 １７．医薬品がフォルモテロールの塩である、請求項１５記載のキャニスター 。