JP2000515538A

JP2000515538A - 剤形

Info

Publication number: JP2000515538A
Application number: JP10507718A
Authority: JP
Inventors: グリボン，エンダ・マーティン; マーティン，グレン・パトリック; コラコ，キャミロ・アンソニー・レオ・セルウィン
Original assignee: クワドラント・ホールディングス・ケンブリッジ・リミテッド
Priority date: 1996-08-06
Filing date: 1997-08-04
Publication date: 2000-11-21
Also published as: WO1998005305A1; AU3777597A; EP0917459A1; US6194001B1; GB9616536D0

Abstract

(57)【要約】トレハロースを含有する賦形剤、および、一またはそれ以上の結合剤、希釈剤、崩壊剤、および潤滑剤を含む更なる賦形剤と共に、活性成分としてクラブラン酸塩およびアモキシシリンを組み合わせて含有する錠剤製剤。

Description

【発明の詳細な説明】トレハロース賦形剤を含有するクラブラン酸およびアモキシシリンの錠剤剤形本発明は、特に活性成分としてクラブラン酸カリウムおよびアモキシシリン三水和物を混合する（しかしそれに限定されるものではない）、抗生物質の薬剤調製物についての剤形に関する。本明細書では、これらを“コ−アモキシクラブ（ co-amoxyclav）”製剤と称する。コーアモキシクラブは、アモキシシリン三水和物およびクラブラン酸カリウムを含有する製剤の英国承認名（the British appr oved name）または薬学等価物の名称（pharmacy equivalent name）である。本発明はまた、ベータ−ラクタム抗生物質と組み合わせたクラブラン酸の他の塩または誘導体の剤形に関する。ベータ−ラクタム抗生物質と組み合わせたクラブラン酸の使用はＧＢ第150897 7号に開示されている。国際特許公開WO92/19227号には、顆粒内および顆粒外崩壊剤を含む圧縮顆粒を含有するコーアモキシクラブ製剤の錠剤が開示されている。クラブラン酸カリウムは、薬剤的に許容できるクラブラン酸塩の中で最も吸湿性が低い。それでもなお、非常に吸湿性が高く加水分解しやすいため、コ−アモキシクラブ製剤は低湿度の条件下でも貯蔵中に分解する傾向がある。アモキシシリンの結晶体の水の存在がこれらの剤形の不安定性に寄与し、一度分解が開始されるとそれが加速されると考えられる。本発明に係る錠剤製剤は、トレハロースからなる賦形剤、および、一またはそれ以上の結合剤、ダイバレント（divalent）、崩壊剤、および潤滑剤を含む更なる賦形剤と共に、活性成分としてクラブラン酸またはその塩およびアモキシシリンを組み合わせて含有する。トレハロース（α−Ｄ−グルコピラノシル−α−Ｄ−グルコピラノシド）は天然に存在する非還元型の二糖であり、損傷を受けることなく乾燥し、再水和により蘇生することができる、ある種の植物および動物において、乾燥による損傷の防止に関連することが最初に発見された。本発明に従って使用されるトレハロースは、種々の物理的形態で提供されてもよい。トレハロースの形態には、結晶であるトレハロース二水和物（ＴＤ）、硝子体である非結晶トレハロース（ＡＴ）、そして無水型のトレハロースである無水非結晶トレハロース（ＡＡＴ）および無水結晶トレハロース（ＡＣＴ）がある。無水トレハロース粉末はＡＡＴおよび／またはＡＣＴを含有してもよい。本明細書において使用する“トレハロース”という用語は、無水の、部分的に水和された、完全に水和された、そしてそれらの混合物および溶液を含む、いずれの物理的形態のトレハロースをも指す。“無水トレハロース”という用語は２％未満の水分を含有するいずれの物理的形態のトレハロースをも指す。無水型のトレハロースは０〜２％の水分を含有してもよいが、それでもなお錠剤化に優れた性質を有する。非結晶トレハロース（ＡＴ）は約２〜９％の水分を含有し、トレハロース二水和物（ＴＤ）は約９〜１０％の水分を含有する。ＴＤからの無水トレハロースの製造および使用は、我々ののものと共に係属中である出願PCT/GB97/003 67号に開示されているが、その開示は参照により本明細書中に援用される。トレハロース、特に非結晶無水トレハロースのコーアモキシクラブ固形剤形における使用にはいくつかの利点がある。活性成分、特にクラブラン酸カリウムの安定性が向上される。更に無水トレハロースは、製造後、周囲の湿気および製剤中に残存する湿気から活性成分を保護する。無水トレハロース（ＡＡＴまたはＡＣＴ）によって得られる湿気からの保護は、水分を吸収してＴＤを生成することによると考えられる。この活性成分からの水分子の分離により、特に内容物のいくらかを調合するために定期的に容器を開ける場合、後者の水分への暴露を低下し、その結果貯蔵寿命が長くなりうる。ＡＡＴおよびＡＣＴには、相対湿度が低くても水分を吸収するという特有の利点がある。好ましくはクラブラン酸塩はクラブラン酸カリウムである。特にアモキシシリンはアモキシシリン三水和物として存在する。本発明の錠剤は、いかなる好適な量および重量比の活性成分を含有してもよい。例えば、重量比は１２：１から１：１、好ましくは約４：１から２：１の範囲のアモキシシリン／クラブラン酸に相当してもよい。錠剤中の活性成分の比率は２０〜９０％の広範囲内であってもよく、好ましくは約３０％である。活性成分の総量は一般的な投与量となるように選択してもよく、国際特許公開WO95/28927号に開示されるように、一日二回の投与にはより多くの量を含有する。本明細書で使用する比率および量は、特に記載がない限り重量である。無水トレハロース（ＡＡＴまたはＡＣＴ）の量は５〜５０％であってもよく、好ましくは７〜１５％、より好ましくは約１０％である。本発明の好ましい態様では、活性成分、特に抗生物質、好ましくはクラブラン酸を、錠剤にするために他の成分と混合する前の予備段階としてトレハロースと混合する。５０〜５００μｍ、好ましくは５０〜１５０μｍのふるいにかけた画分を使用し（好ましくは５〜２０％のシリカ結合剤（Crosfield Ltdのガシル（G asil）200 DFが便利である）に混合して）、無水トレハロース（ＡＡＴまたはＡＣＴ）と共にスラッグ（slugging）した乾燥圧縮物を使用してもよい。直接圧縮するための混合物の流動性（flow）は、１２５〜５００μｍ、好ましくは１２５〜２５０μｍのふるいにかけた画分から、無水トレハロース（ＡＡＴまたはＡＣＴ）の粒子サイズを選択することにより向上される。本発明の好ましい態様では、更なる賦形剤を乾燥剤として使用してより高い相対湿度での活性成分の保護性を向上してもよい。更なる賦形剤はシリカゲルが好ましい。例えば４％以下のような低比率を使用してもよく、好ましくは２．５％未満、より好ましくは２．４％である。好ましい製剤は一またはそれ以上の崩壊剤を混合する。顆粒内または顆粒外崩壊剤を使用してもよい。好適な崩壊剤には、トウモロコシデンプンおよび米デンプンのようなデンプン類、架橋型Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＣＬＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微結晶または微細セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（すなわち、２−ヒドロキシプロピル基で部分的に、例えば２５％未満、好ましくは７〜１６％置換されたセルロース）、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム、膨潤イオン交換樹脂、アルギン酸、ホルムアルデヒド−カゼイン、およびそれらの組合せがある。好ましい崩壊剤は、例えばポリプラスドン（POLYPLASDONE）ＸＬおよびポリプラスドンＸＬ−１０の商品名で市販されているような、ＣＬＰＶＰである。好ましいクロスカルメロースナトリウムはＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌの商品名で市販されている。好ましいデンプングリコール酸ナトリウムはエクスプロタブ（EXPLOTAB）およびエクスプロタブCLVの商品名で市販されている。錠剤中の崩壊剤の比率は０．１％〜３０％であってもよく、好ましくは５〜１０％である。崩壊剤の混合物を使用してもよい。好適な崩壊剤の組み合わせの一例は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、またはＣＬＰＶＰと、微結晶セルロースの組み合わせである。潤滑剤を使用してもよい。例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化植物油、ルトロール（Lutrol）、およびポリエチレングリコールから選択した、いずれの好適な潤滑剤を使用してもよい。しかしながらステアリン酸マグネシウムの使用が好ましい。あるいはまた、フマル酸ステアリルナトリウム（例えばPruvの商品名で販売されている）のような水溶性の潤滑剤も好ましい。潤滑剤の量は所望であってもよいが、０．１〜２％、好ましくは０．５％のステアリン酸マグネシウムまたは０．８％のフマル酸ステアリルナトリウムを使用してもよい。デンプン、セルロース誘導体（例えば微結晶セルロース）、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、およびショ糖、グルコース、デキストロース、およびラクトースのような糖を含む、一般に使用される直接圧縮結合剤のいずれを使用してもよい。使用してもよい他の好適な結合剤には、ルディプレス（Ludipress）（市販のラクトースおよびＰＶＰの錠剤用混合物）、コリドン（Kollidon）（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））およびヒドロキシエチルデンプンがある。水分含有量の低い好適な充填剤のいずれを使用してもよい。例えばアビセル（ Avicel）の商品名で販売されている、低水分グレードの微結晶セルロースの使用が好ましい。またこれは芯剤（wicking agent）としても機能する。充填剤の量は１０〜９０％という広範囲内であってもよく、より好ましくは２０〜５０％、例えば４８％である。更に、好ましくは二酸化ケイ素のような希釈剤を使用してもよい。ガシルの商品名で販売されている二酸化ケイ素の使用が便利である。２．５〜３０％、好ましくは５〜２５％の量を使用してもよい。また錠剤製剤は、着香料、甘味料、着色料、保存料、および懸濁補助剤のような他の一般的な賦形剤を含有してもよい。本発明に係る錠剤製剤は、ＢＰおよびＵＳＰの両方の通常のコ−アモキシクラブ錠剤の規格、特にＢＰ規格に従ってもよい。本発明に係る錠剤は６０秒の崩壊時間を有してもよい。本発明に係る錠剤製剤は、活性成分か、または、活性成分と顆粒内崩壊剤の組合せのいずれかの混合物の圧縮顆粒を含有してもよい。また、圧縮された顆粒は単一の、または複数の形態のトレハロースを含有してもよい。更に完全な製剤を顆粒にしてもよい。次いで、全ての場合において形成された顆粒を顆粒外崩壊剤と共に圧縮して錠剤にしてもよい。また、錠剤にするために顆粒を使用してもよい。好ましくはクラブラン酸および／またはアモキシシリンを無水トレハロースおよび二酸化ケイ素と共に顆粒化する。全ての原料を直接圧縮するために乾式混合することができる。本発明に係る錠剤は、例えば固体酸およびアルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩のような、一般的な型の沸騰性対（couple）を含有してもよい。薄膜で被覆した錠剤を提供してもよい。好適な被覆剤にはヒドロキシプロピルセルロース、アクリル酸および／またはメタクリル酸コポリマー、樹脂などがある。あるいはまた、被覆剤は、酸性の胃液には不溶だがアルカリ性の消化液には可溶である腸溶性の被覆剤であってもよい。そのような被覆剤により、抗生物質が吸収される前に胃を通過して十二指腸に到達することが可能となりうる。好適な腸溶性被覆剤にはフタル酸酢酸セルロースがある。また二層錠剤および圧縮被覆した錠剤を提供してもよい。二層錠剤の場合、好ましくはクラブラン酸およびアモキシシリンは別の層に含有され、クラブラン酸の層は無水トレハロースおよび二酸化ケイ素の両方を含有してもよい。圧縮被覆錠剤では、中心部に活性成分、無水トレハロース、および二酸化ケイ素を含有してもよく、そして被覆剤はＡＴおよび／またはＴＤを含有してもよい。本発明に係る製剤顆粒を小袋または他の容器に入れて流動性顆粒製剤として使用してもよい。例えば小さな子供に投与するために、そのような顆粒を、例えば甘味料、増粘剤、保存料、および緩衝剤のような賦形剤と共に、例えば水に溶解し、シロップ製剤としてもよい。また顆粒をカプセル製剤に使用してもよい。カプセルは、例えば軟質または硬質ゼラチンカプセルのような、胃で溶解してその内容物を放出できる、全く従来通りのカプセルであってもよい。実施例により本発明について更に記載するが、これはいずれの制限も意味するものではない。実施例１．種々の型のトレハロースと混合したクラブラン酸カリウムの安定性クラブラン酸カリウム（ＰＣ）を非結晶無水トレハロースまたは結晶トレハロース二水和物のいずれかと混合した。どちらの場合も、ＰＣに対するトレハロースの重量比は１１．８：１であった。混合粉末の一定画分を真空密閉バイアルに封入し、４０℃で最長４週間貯蔵した。図−１に示す結果は、異なる型のトレハロースの存在下でこれらの条件で貯蔵した場合、ＰＣの活性に有意な低下は見られなかったことを示している。トレハロース粉末を５０〜５００μｍ、特に１００〜２５０μｍのふるいにかけると、流動性および錠剤混合物への親和性が向上する。ＰＣは米国薬局方２３のＨＰＬＣ法に従って分析した：カラム：ハイパーシル（Hypersil）ＯＤＳ５μ ３００ｘ４．６ｍｍ検出：２２０ｎｍ流速：２ｍｌｍｉｎ^-1 移動相：５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ4.4）／メタノール：９５／５（ｖ／ｖ）注入量：２０μｌ全ての試料は３回分析した。実施例２．非結晶無水トレハロースによる水蒸気からのＰＣの保護ＰＣおよび非結晶無水トレハロースのそれぞれ４ｇを、直径６Ｏｍｍの開口ペトリ皿に秤取した。一定量の水（０．４ｍｌ）を別の開ロペトリ皿に分配した。３枚のペトリ皿全てを密閉容器に入れ、２５℃でインキュベートした。２４時間後、水は全て密閉容器内に蒸発した。この時点で非結晶無水トレハロースは重量が有意に（４０％）増加したが、ＰＣの重量は増加せず、外観上の変化も見られなかった。これらの結果は、蒸発した水分子が非結晶無水トレハロースによって封鎖されたことを示している。これによりＰＣが水と不都合な相互作用をするのが防止される。ＡＣＴはより低湿度でＡＡＴより吸水性が低いことが見出された。ＡＡＴおよびＡＣＴの混合物を使用してこれらの有益な特性を最適化してもよい。実施例３．分散性錠剤製剤以下の成分（ステアリン酸マグネシウムを除く）をプラネタリーミキサー（pl anetary mixer）で１０分間混合した。非結晶無水トレハロースは製剤に添加する前に、公称孔径サイズ５００μｍのふるいに通した。製剤を公称孔径サイズ５００μｍのふるいに通した。その後、ステアリン酸マグネシウム（公称孔径サイズ２５０μｍのふるいに通した後）を添加し、製剤を５分間回転して混合した。錠剤化は周囲温度および相対湿度で、F3 Manesty一段階錠剤圧縮器（single stage tabletting press）を使用し、パンチの直径を２０ｍｍ、加圧設定を３４として行った。実施例４．分散性錠剤製剤以下の成分（ステアリン酸マグネシウムを除く）をプラネタリーミキサーで１０分間混合した。非結晶無水トレハロースは製剤に添加する前に、公称孔径サイズ５００μｍのふるいに通した。製剤を公称孔径サイズ５００μｍのふるいに通した。その後、ステアリン酸マグネシウム（公称孔径サイズ２５０μｍのふるいに通した後）を添加し、製剤を５分間回転して混合した。錠剤化は周囲温度および相対湿度で、F3 Manesty一段階錠剤圧縮器を使用し、パンチの直径を２０ｍｍ、加圧設定を４４として行った。得られた錠剤は以下の特性を有した： ^* 分析は通常のコーアモキシクラブ錠剤のためのＢＰの規格に従って実施した。実施例５ａ．分散性錠剤製剤以下の成分（ステアリン酸マグネシウムを除く）をプラネタリーミキサーで１０分間混合した。非結晶無水トレハロースは製剤に添加する前に、公称孔径サイズ５００μｍのふるいに通した。製剤を公称孔径サイズ５００μｍのふるいに通した。その後、ステアリン酸マグネシウム（公称孔径サイズ２５０μｍのふるいに通した後）を添加し、製剤を５分間回転して混合した。錠剤化は周囲温度および相対湿度で、F3 Manesty一段階錠剤圧縮器を使用し、パンチの直径を２０ｍｍ、加圧設定を４６として行った。得られた錠剤は以下の特性を有した： ^* 分析は通常のコーアモキシクラブ錠剤のためのＢＰの規格に従って実施した。実施例５ｂ．分散性錠剤製剤錠剤中の比率が１００％となるように選択した以下の成分（Ｐｒｕｖを除く）をプラネタリーミキサーで１０分間混合した。非結晶無水トレハロースは製剤に添加する前に、公称孔径サイズ５００μｍのふるいに通した。製剤を公称孔径サイズ５０μｍのふるいに通して微粉を除去した。その後、Ｐｒｕｖ（公称孔径サイズ２５０μｍのふるいに通した後）を添加し、製剤を５分間回転して混合した。錠剤化は周囲温度および相対湿度で、F3 Manesty一段階錠剤圧縮器を使用し、パンチの直径を２０ｍｍ、加圧設定を４６として行った。得られた錠剤は良好な溶解性、分散性および貯蔵安定性を示した。 ^* 分析は通常のコーアモキシクラブ錠剤のためのＢＰの規格に従って実施した。実施例６．分散性錠剤の貯蔵安定性実施例５に従って調製した錠剤のバッチを、同等濃度の活性成分を含有する市販の錠剤と共に密閉容器内に貯蔵した。貯蔵は４０℃、相対湿度７５％で行った。２週間貯蔵後、それぞれのバッチの錠剤１０個を使用して２１の貯蔵溶液を調製した（図−２を参照すること）。明らかに、本発明の錠剤の溶液は白色のままであったのに対し、対照錠剤の溶液では著しい変色が観測された。褐変はクラブラン酸カリウムの不活性化によるものであった。これは、本発明の錠剤中のクラブラン酸カリウムの安定性が著しく向上されたことを示している。実施例７．更に乾燥剤を含有する分散性錠剤予備乾燥した賦形剤と混合した種々の量のＡＡＴの２つのバッチを、実施例７ａおよび７ｂに示すように調製した。１つのバッチは２．４％ｗ／ｗのシリカゲルを含有した。これは実施例７ｃに示されている。実施例７ａ〜ｃのバッチを精密科学オーブン内で、６０℃で１週間、再乾燥した。それぞれのバッチの錠剤１０個を、試験の前に、微小のヘッドスペースガラスジャーに入れ、ネスコフィルム（Nescofilm）で密封した。１０個の錠剤を別に処理し、４℃に放置してコントロールとした。それぞれのジャーから５個の錠剤を取り、ＨＰＬＣによりアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムの含有量を分析した。その後、Manesty F3を使用し、手動操作して混合物を錠剤とした：加圧：４８．５充填重量：１．５０〜１．５１ｇパンチ：２０ｍｍベベルエッジ錠剤の試験：以下の規格を適用した：・崩壊時間：１分未満・分散試験：７１０ミクロンのふるいを通過・硬度：５〜７ｋＰ・残存水分含量（ｒｍｃ）を測定した以下の方法に従って錠剤を調製した。Ａ）３０＃のＡＡＴおよびアモキシシリン三水和物を３０＃のふるいに通し、手で５分間混合する。その後再びふるいにかけ、更に２分間混合し、取っておく。Ｂ）エアロシル 200およびクラブラン酸カリウムを３０＃のふるいに通し、５分間混合する。その後再びふるいにかけ、更に５分間混合する。Ｃ）（Ａ）を約７５％のアビセルPH-112と合一し、５分間混合する。Ｄ）スパーテルを用いて、サネット、イチゴヘキサフレーバー、Ac-Di-Sol、エクスプロタブ、およびCL-PVPを、残り２５％のアビセルと共に秤量皿中で混合する。Ｅ）（Ｃ）および（Ｄ）を合一して５分間混合する。Ｆ）（Ｅ）および（Ｂ）を合一して５分間混合する。３０＃のふるいに通し、更に５分間混合する。Ｇ）ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロンのふるいに通し、（Ｆ）に混合して、１分間、最小限に撹拌する。実施例７ａ実施例７ｂ実施例７ｂは全ての試験に合格した。ｒｍｃは４．６％ｗ／ｗであった。実施例７ｃ実施例７ｃは全ての試験に合格した。平均ｒｍｃは５．５％ｗ／ｗであった。実施例７ａ〜ｃのＨＰＬＣ分析薬剤活性成分のＨＰＬＣ分析の結果を、アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムの両方のＵＳＰ規格の平均％で示す。顆粒の調製方法ａ）活性成分を粉砕し，１．０または０．７ｍｍ孔径のふるいにかける。ｂ）撹拌機で選択した顆粒内崩壊剤（例えばＣＬＰＶＰ）と１５分間混合する。ｃ）次いでローラー圧縮器を使用し、調整した圧力で（例えば５０ＫＮ）混合物を固めた。ｄ）その後圧縮した薄片を粉砕器で顆粒にするか、または１ｍｍメッシュに適合するふるいを通して顆粒とし、好適なサイズの画分を得た。得られる顆粒のサイズは好ましくは１００μｍ〜２ｍｍの範囲であり、約１ｍｍ＋／− ０．２５ｍｍが好適である。顆粒中の活性成分の粒子サイズは好ましくは５μｍ〜５００μｍの範囲であり、特に５．０μｍ〜２００μｍが好ましい。好適な崩壊剤には、先に記載したもの、またはそれらの組合せがある。顆粒中の顆粒内崩壊剤の比率は顆粒の０．１〜１０重量％であってもよく、好ましくは１．０〜９．０重量％、例えば１．５〜４．０重量％である。錠剤の総重量に対する顆粒外崩壊剤の比率は広範囲にわたってもよく、例えば０．１〜３０重量％である。従って、本発明のこの観点による錠剤の好ましい成分の組合せには以下のものがある：顆粒１錠剤１顆粒２錠剤２更に、上に概説した完全な製剤から潤滑剤および顆粒外崩壊剤を除いたものを圧縮してもよい。例えば圧縮、圧延、スラッグ押し出し成形（slugging extrusion）などのような一般的な乾式圧縮法を使用して混合物を圧縮して顆粒にしてもよく、圧縮過程の好適な圧力は２０〜２５０ＫＮ、例えば３０〜７０ＫＮ、好ましくは４０〜５０ＫＮである。上に概説したような顆粒を好適なサイズの画分にするために、圧縮後、圧縮した混合物を粉砕およびふるいにかける必要がありうる。一般的な方法を用いて、例えば一般的な錠剤化装置で、圧縮物を錠剤にしてもよい。顆粒化の具体例は：顆粒錠剤顆粒化のための成分をプラネタリーミキサーで１０分間混合した。その後、パンチの直径を２０ｍｍに調整したKilianの偏心錠剤圧縮器（Kilian eccentric t abletting press）を通して製剤を圧縮した。次いで圧縮した原料を標準メッシュサイズ１ｍｍのふるいに通した。錠剤化する前に、得られた原料をプラネタリーミキサーで５分間混合した。顆粒混合物は以下の特性を有した： Kilian偏心錠剤圧縮器を使用して直径２０ｍｍの錠剤を作成した。これらは以下の特性を有した：実施例８．カプセル化製剤上記の方法で顆粒または粉末混合物を調製し、弱い圧力でルーズな圧縮物を生成した。次いでこれをゼラチンカプセルに封入する。実施例９．小袋製剤およびシロップ製剤上記の方法で調製した顆粒を、重量で０．１〜５％の顆粒外崩壊剤（例えば、ＣＬＰＶＰ）、重量で１．０〜１５％の香料（例えばレモン、イチゴ、および／またはモモ）、重量で０．５〜２．０％の甘味料（例えばアスパルテームまたはアセサルフェームＫ）、および所望により重量で１．０〜５．０％のキサンタンガムを懸濁剤として含有する顆粒外賦形剤と混合した。更に、これらの重量を相当する容量にして、必要な投与量の抗生物質を含むシロップ剤を調製してもよい。シロップを好適な粘性およびｐＨに調整するために、エアロシル 200、コハク酸および／またはメトセル（methocel）E-15（乾燥）を使用してもよい。実施例１０．二層錠剤および圧縮被覆錠剤の生成実施例３〜５の組成物を含有する二層錠剤を調製したが、ただしステアリン酸マグネシウムをフマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｒｕｖ）に替え、これらの実施例中の５〜２０％のアビセルを同重量のガシル200DFに替えた。二つの抗生物質は錠剤の別の層に含有させた。クラブラン酸、ＡＴ（ＡＣＴまたはＡＡＴ）、崩壊剤、およびガシルを一方の層に含有させ、アモキシシリン、香料、希釈剤、および崩壊剤を他の層に含有させた。 Remington（p1616）の方法に従って、本実施例３〜５のような組成物を含有する圧縮被覆錠剤を調製したが、ただしステアリン酸マグネシウムをＰｒｕｖに替え、これらの実施例中の５〜２０％のアビセルを同重量のガシル200 DFに替えた。圧縮被覆錠剤の中心部には、抗生物質、香料、崩壊剤、希釈剤(ガシル 200)、および賦形剤の無水トレハロースＡＴ（ＡＡＴまたはＡＣＴ）を含有させ、外層部には無水トレハロース（ＡＡＴまたはＡＣＴ）、および所望により香料を含有させた。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年１０月５日（１９９８．１０．５）【補正内容】明細書剤形本発明は、特に活性成分としてクラブラン酸カリウムおよびアモキシシリン三水和物を混合する(しかしそれに限定されるものではない)、抗生物質の薬剤調製物についての剤形に関する。本明細書では、これらを“コ−アモキシクラブ（co -amoxyclav）”製剤と称する。コ−アモキシクラブは、アモキシシリン三水和物およびクラブラン酸カリウムを含有する製剤の英国承認名（the British approv edname）または薬学等価物の名称（pharmacy equivalent name）である。本発明はまた、ベータ−ラクタム抗生物質と組み合わせたクラブラン酸の他の塩または誘導体の剤形に関する。ベータ−ラクタム抗生物質と組み合わせたクラブラン酸の使用はＧＢ第150897 7号に開示されている。国際特許公開WO92/19227号には、顆粒内および顆粒外崩壊剤を含む圧縮顆粒を含有するコ−アモキシクラブ製剤の錠剤が開示されている。 GB-A-2005538号は、慣習的な賦形剤を含有するコ・アモキシクラブ製剤について開示する。US-A-4678812号は、診断的用途のための錠剤中でマンニト−ルをトレハロースに置換することを開示する。クラブラン酸カリウムは、薬剤的に許容できるクラブラン酸塩の中で最も吸湿性が低い。それでもなお、非常に吸湿性が高く加水分解しやすいため、コ−アモキシクラブ製剤は低湿度の条件下でも貯蔵中に分解する傾向がある。アモキシシリンの結晶体の水の存在がこれらの剤形の不安定性に寄与し、一度分解が開始されるとそれが加速されると考えられる。本発明に係る錠剤製剤は、トレハロースからなる賦形剤、および、一またはそれ以上の結合剤、ダイバレント(divalent)、崩壊剤、および潤滑剤を含む更なる賦形剤と共に、活性成分としてクラブラン酸またはその塩およびアモキシシリンを組み合わせて含有する。トレハロース（α−Ｄ−グルコピラノシル−α−Ｄ−グルコピラノシド）は天然に存在する非還元型の二糖であり、損傷を受けることなく乾燥し、再水和により蘇生することができる、ある種の植物および動物において、乾燥による損傷の防止に関連することが最初に発見された。本発明に従って使用されるトレハロースは、種々の物理的形態で提供されてもよい。トレハロースの形態には、結晶であるトレハロース二水和物(ＴＤ)、硝は微細セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(すなわち、２−ヒドロキシプロピル基で部分的に、例えば２５％未満、好ましくは７〜１６％置換されたセルロース)、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム、膨潤イオン交換樹脂、アルギン酸、ホルムアルデヒド−カゼイン、およびそれらの組合せがある。好ましい崩壊剤は、例えばポリプラスドン（POLYPLASDONE）ＸＬおよびポリプラスドンＸＬ−１０の商品名で市販されているような、ＣＬＰＶＰである。好ましいクロスカルメロースナトリウムはＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌの商品名で市販されている。好ましいデンプングリコール酸ナトリウムはエクスプロタブ（EXPL OTAB）およびエクスプロタブCLVの商品名で市販されている。錠剤中の崩壊剤の比率は０．１％〜３０％であってもよく、好ましくは５〜１０％である。崩壊剤の混合物を使用してもよい。好適な崩壊剤の組み合わせの一例は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、またはＣＬＰＶＰと、微結晶セルロースの組み合わせである。潤滑剤を使用してもよい。例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化植物油、ルトロール(Lutrol)、およびポリエチレングリコールから選択した、いずれの好適な潤滑剤を使用してもよい。しかしながらステアリン酸マグネシウムの使用が好ましい。あるいはまた、フマル酸ステアリルナトリウム( 例えばPruvの商品名で販売されている)のような水溶性の潤滑剤も好ましい。潤滑剤の量は所望であってもよいが、０．１〜２％、好ましくは０．５％のステアリン酸マグネシウム、または０．２％、好ましくは０．１〜１％または０．８％のフマル酸ステアリルナトリウムを使用してもよい。デンプン、セルロース誘導体(例えば微結晶セルロース)、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、およびショ糖、グルコース、デキストロース、およびラクトースのような糖を含む、一般に使用される直接圧縮結合剤のいずれを使用してもよい。使用してもよい他の好適な結合剤には、ルディプレス（Ludipress）(市販のラクトースおよびＰＶＰの錠剤用混合物)、コリドン（Kollidon）(ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ))およびヒドロキシエチルデンプンがある。水分含有量の低い好適な充填剤のいずれを使用してもよい。例えばアビセル（ Avicel）の商品名で販売されている、低水分グレードの微結晶セルロースの使用が好ましい。またこれは芯剤（wicking agent）としても機能する。充填剤の量は１０〜９０％という広範囲内であってもよく、より好ましくは２０〜５０％、例えば４８％である。更に、好ましくは二酸化ケイ素のような希釈剤を使用して

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者マーティン，グレン・パトリックイギリス国ケンブリッジシャーシービー３・８ピーキュー，キャクストン，アーミン・ストリート 27 (72)発明者コラコ，キャミロ・アンソニー・レオ・セルウィンイギリス国ケンブリッジシービー２・２ジェイエヌ，フォスター・ロード 107

Claims

【特許請求の範囲】１．トレハロースを含有する賦形剤、および、一またはそれ以上の結合剤、希釈剤、崩壊剤、および潤滑剤を含む更なる賦形剤と共に、活性成分としてクラブラン酸またはその塩およびアモキシシリンを組み合わせて含有する錠剤製剤。２．トレハロースが無水トレハロースである、請求項１記載の製剤。３．トレハロースが非結晶無水トレハロースである、請求項２記載の製剤。４．非結晶無水トレハロースの量が５〜５０％である、請求項３記載の製剤。５．非結晶無水トレハロースの量が７〜１５％、好ましくは約１０％である、請求項４記載の製剤。６．追加の乾燥剤を含有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載される製剤。７．追加の乾燥剤がシリカゲルである、請求項６記載の製剤。８．追加の乾燥剤の量が４％以下である、請求項６または７記載の製剤。９．追加の乾燥剤の量が２．５％以下、好ましくは２．４％である、請求項８記載の製剤。１０．デンプン、架橋型Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微結晶または微細セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム、膨潤イオン交換樹脂、アルギン酸、ホルムアルデヒド−カゼイン、およびそれらの混合物から選択される一またはそれ以上の崩壊剤を含有する、請求項１〜９のいずれか１項記載の製剤。１１．錠剤中の崩壊剤の比率が０．１〜３０％である、請求項１０または１１記載の製剤。１２．錠剤中の崩壊剤の比率が５〜１０％、好ましくは約９％である、請求項１２記載の製剤。１３．潤滑剤が０．１〜２％、好ましくは０．５％の量のステアリン酸マグネシウムである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の製剤。１４．水溶性の潤滑剤を含有する、請求項１〜１３のいずれか１項記載の製剤。１５．水溶性の潤滑剤がフタル酸ステアリルナトリウムである、請求項１４記載の製剤。１６．フマル酸ステアリルナトリウムの量が０．２％、好ましくは０．１〜１％である、請求項１５記載の製剤。１７．希釈剤として二酸化ケイ素を含有する、請求項１〜１６のいずれか１項記載の製剤。１８．二酸化ケイ素の量が２．５〜３０％である、請求項１６記載の製剤。１９．二酸化ケイ素の量が５〜２５％である、請求項１７記載の製剤。２０．アモキシシリンに対するクラブラン酸塩の比率が、クラブラン酸に対するアモキシシリンの比率で１２：１〜１：１、好ましくは４：１〜２：１に相等する、請求項１〜１９のいずれか１項記載の製剤。２１．錠剤中の活性成分の比率が２０〜９０％、好ましくは約３０％である、請求項１〜２０のいずれか１項記載の製剤。