JP2000515778A

JP2000515778A - 体液成分レベルの生体内測定および制御のための埋込可能センサーおよびシステム

Info

Publication number: JP2000515778A
Application number: JP10505318A
Authority: JP
Inventors: クローサル，キヤサリン，デー．
Original assignee: アニマスコーポレーシヨン
Priority date: 1996-07-08
Filing date: 1997-07-08
Publication date: 2000-11-28
Also published as: JP2007175514A; WO1998001071A1; AU3596597A; EP0923335B1; EP0923335A1; IL127213A0; CA2259254C; IL127213A; US6049727A; EP0923335A4; CA2259254A1

Abstract

(57)【要約】生体内埋込可能センサ(10)は体液のスペクトルを取込み、そのスペクトルを処理して体液のある成分の濃度を判定する。そのセンサーは光源(12)と検出器(16)を有する。光源は少なくとも１つの波長が赤外領域にある複数の種々個別の波長の光を発射する。この光は体液と相互作用をして検出器に入る。複数の種々の波長をもつ光はその液を通る互に光軸共通（コリニアー）な光路を有する。血管(14)の中の液体の成分、例えばグルコースを測定するときは、複数の異なる波長の光を実質的に単一の期間の中で発射する。外部組織から光源(12)と検出器(16)の間の光路に入るアーチフアクト（攪乱要因）についてスペクトルが校正される。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称体液成分レベルの生体内測定および制御のための埋込可能センサーおよびシステム関連出願についての参照本出願は、1996年7月8日付けて国際出願されており米国を指定している国際特許出願No.PCT/US96/11435名称「血液成分レベルの測定および制御のための埋込可能センサーおよびシステム」の一部継続出願である。従来の技術本発明は一般に、体液の直接的な分光分析を利用して体液中の化学成分の濃度を生体内で判定し、また測定された分光データから実際にアーチファクトな（撹乱的な）要因であるかまたはその可能性のある要因を取り除くための、医療装置および方法に関する。医療においては、血液及びその他の体液の成分の測定はきわめて有用な診断手段であることが多く、薬品の滴定および治療法の決定の基礎として用いられている。化学成分の測定に用いられる装置には、大きく分けて化学的および光学的の２種類がある。化学的方法は最も広く用いられているもので、臨床に使用されている方法の内、事実上全てが化学的なものである。化学的方法はすべて成分物質の試薬との反応と、試薬または反応の副産物の光学的または電気的な測定に依存している。しかし従来の化学的方法は、下記の欠点を含む多くの欠点を持っている： (1)現在市販されている装置は侵襲的であり、化学組成を求めるために一般に多少の体液を必要とする。 (2)現在市販されている装置は、それぞれの成分の測定に固有の化学的な試薬を必要とする。試薬は一般に使い捨てで交換することが必要であり、多くの場合、測定毎に交換が必要である。そのため、装置の保守には費用がかかって不便であり、埋込可能な装置の場合は特にそうである。 (3)埋込可能な化学的センサーは、体温では時間の経過に対する試薬の不安定性のためにドリフトを起こし、また生体適合性の問題のために寿命が短い。 (4)化学的センサーは一般に測定しようとする成分物質を消費するので、精度に問題がある。埋込可能センサーでは、生体組織がセンサーと反応することにより、必然的に成分物質の供給が減少し、精度が低下する。光学的方法は試薬を使用せず、いかなる種類の化学反応も必要とせず、またセンサーが化学的成分と直接相互作用をすることを必要としないので、化学的方法にまつわる全ての問題を解決する手段として、研究者達に歓迎された。光学的方法は理論的には、複数の化学的成分の連続的、非侵襲的な同時測定を可能にする。光学的方法が持つと考えられた能力と、世界中の多くのグループによるこのような方法を完成させる努力にも関わらず、光学的方法はほとんど臨床において使用されていない。注目すべき例外としては、脈酸素濃度計と、体脂肪の割合を測定する装置があるだけである。研究者達が特に探求したセンサーは、インシュリン依存性糖尿病のために家庭で使用するグルコースセンサーであった。理想的には、かかるセンサーは非侵襲的であるか、または永久的に埋込可能であり、血中グルコースの連続的または準連続的な測定手段を提供し、血液の化学的成分及びその他の条件の生理的な範囲にわたって正確であり、患者による操作の必要性が最小限ですむものである。現在、世界中で60を越えるグループが、かかるセンサーの開発を行っていると報告されているが、成功に近づいているグループはまだ知られていない。これらの努力が行われている理由は、糖尿病の合併症が患者と健康管理システムの双方にもたらす膨大な費用である。研究によれば、糖尿病の合併症は血糖値の厳格な管理によって大幅に減少できることが知られている。糖尿病は主要な慢性病であり、米国では健康管理費用だけでも年間に900億から1100億ドルが支出されている。米国では約75万人が若年発病型のタイプIとも呼ばれるインシュリン依存性の真性糖尿病（IDDM）またはケトン症傾向の糖尿病に罹患している。更に1600万人がタイプIIあるいは成人発病型糖尿病とも呼ばれる非インシュリン依存性の真性糖尿病（NIDDM）にかかっている。全世界的には、世界保健機構は糖尿病患者の数が8000万人を越えると推定しているが、その多くは診断されていない。糖尿病の急性の合併症は、低血糖症やケトアシドーシスのような代謝異常を伴う。長期にわたる合併症は血管や組織に関係し、網膜症、発作、心筋梗塞、心不全、動脈閉塞症、ネフロパシー、腎不全および末梢神経障害を引き起こすことがある。例えば昨年米国では糖尿病によって39,000人を越える人々が失明した。ID DMの患者の約25%およびNIDDMの患者の10%が、糖尿病と診断されてから15年以内に増殖性の網膜症を発症する。IDDMの患者の約34%およびNIDDMの患者の19%が、糖尿病と診断されてから15年以内に糖尿病性の腎臓病を発症する。これらの病気は全て、あらゆる人がかかる可能性があるが、糖尿病患者において早くから発症し、しかもはるかに発生頻度が高く、また進行も急激である。いくつかの研究により、IDDM糖尿病患者における合併症の発症または進行は、血糖値を正常値付近に維持することが出来れば、大幅に減らすことが出来ることがわかった。糖尿病制御および合併症試験（DCCT）は、1,400人を越える被験者を対象とした9年計画の無作為のプロスペクティブ（予測）調査である。DCCTでは、標準的なIDDM管理（平均グルコース濃度195mg/dl）後の合併症発症率を、頻繁に指先から採血試験を行い頻繁なインシュリン注射を行う厳格管理群（平均グルコースレベル155mg/dl）と比較した。集中治療により網膜症の発症の危険が76%減少し、網膜症の進行が5 4%減少することが示された。オスロ調査と呼ばれるもっと小規模の調査では、45 人のインシュリン依存性糖尿病患者を無作為に多数回インシュリン注射、インシュリンの継続的皮下注入（以下CSII）および通常の1日2回インシュリン注射の3 つのグループに分けて追跡した。CSIIと多数回注射群では正常血糖に近い値が達成できたが、通常の治療では達成できなかった。2年後、CSIIと多数回注射群は、微細動脈瘤の数と出血で判断した場合に、大きな症状の悪化は見られなかったが、通常治療群は明瞭な悪化を示した。これらの調査に関して、以下のようないくつかの知見が得られる：厳格な管理によって、緩やかに管理された糖尿病患者に比べて、糖尿病の二次的な合併症発症率が大幅に減少するが、これらの合併症の危険性は糖尿病でない人たちよりも依然として数倍高い。厳格な管理はかなりの不便と苦痛を伴い、その様な管理に従うことはほとんどの糖尿病患者とは言わなくても、多くの人たちにとって困難な目標といえる。例えば適度なインシュリン注入量を決定するには、糖尿病患者は1日に少なくとも5 、6回血中グルコース濃度を測定しなければならず、それは自分の指を針で突いて血を出して、グルコメータで血中グルコース濃度を測定することによって行うのである。多くの患者にとって、採血は苦痛を伴う厄介なことであり、事実インシュリン注射よりもかなり苦痛でありまた厄介なことである。 2つの調査は、厳格な管理に従う患者では、重症の、また時には無症状の低血糖症が、通常の治療法に比べて大幅に増加する（2〜3倍）ことを示している。重症の低血糖症は意識の喪失や、時には昏睡状態さえもたらす。厳格な管理に従う患者では、重症の低血糖症の発生率は1年に0.6から0.8回の間であるが、通常の治療法を行う患者では1年に0.2から0.4回の間である。そのため、警報を出すことができる連続的または準連続的なセンサーが望まれている。厳格な管理に従う患者における血中グルコースレベルは、平均値155mg/dlで、 1日の間に120mg/dlの低レベルから190mg/dlの高レベルまで変化する。これらのレベルは、糖尿病でない人々の平均血糖値110mg/dlと、1日の間の90から120mg/d lまでの変動と比べると、依然としてかなり高い。DCCTにより、血中グルコースの値を更に低下させることが望ましいことが示されたが、低血糖症の恐れを考慮すると、これ以上血中グルコースを下げることには抵抗がある。血糖値を真に正常な値（90から120mg/dl）に維持できるシステムは、糖尿病の合併症を無くす可能性があると考えられている。かかるシステムは、インシュリン注入ポンプとグルコースセンサーを備えるものとなるであろう。センサーもポンプも、患者が操作する必要はあまりなく、また確実に苦痛を伴わないことが必要である。ポンプについては、既に十分に開発されている。足りないのは、血糖値を連続的に測定可能で、非侵襲的かまたは埋込可能であり、生理的に考えられる広い範囲で正確であるようなセンサーである。血糖値の測定のために研究者達が取った方法は、光学的および化学的なものを含む様々な技術に基づいている。様々な研究者達が埋込可能な化学的センサーの開発に取り組んだが、これらのセンサーはすべて上に述べた理由によりうまく行かないようである。米国特許No.5,353,792（Lubbers他）は、「光学的に励起可能かつ測定可能な指標物質」で、そのうちの1つはグルコースと相互作用できると考えられるものを利用する、化学的センサーの変形を開示している。この方法の欠点は、他の化学的方法と同じ、すなわち使用する各物質が測定対象の成分と直接相互作用をする必要があり、そのため時間の経過と共に消滅する可能性があるか、あるいは各物質のその成分との相互作用が被包組織によって妨害されるということである。Lubbers他の方法の別の変形は、光ファイバーを使用した親和性センサーであり、Schultz、J.S.他による「親和性センサー：グルコース及びその他の代謝物質に対する埋込可能センサーを開発する新しい方法」（Diabetes Care、Vol.5，No.3，pp.243，May-June 1982およびMansouri S.他によるBio/te chnology，Vol.2，pp.385，1984に述べられている。これらのセンサーも、長期的に感度が低下する。光学的技術にも様々な方法がある。試みられた方法のほとんどは非侵襲的て、赤外線分光を利用する経皮的手段であった。赤外線分光は、赤外線の吸収を利用するものである。吸収の量は濃度と、測定対象の体液の中を通る光の経路の長さに依存する。各化学的成分は、1つの分子に含まれる各原子の原子量と各分子結合の強さによって決まる、それぞれ独自の吸収スペクトルを持っている。理論的には、十分な信号／雑音比があれば、血液のような流体中の各化学的成分の存在と濃度を正確に求めることができるはずである。経皮的赤外線分光による方法には、光学的な結合（カプリング）が変化すること、低い信号／雑音比およびアーチファクト（攪乱要因）の過大などの問題がある。かかる方法を利用した装置で、信頼性のある動作を示したものはまだ無い。米国特許出願No.08/500,388、出願日1995年7月6日、名称「血液成分レベルの測定及び制御のための埋込可能センサーおよびシステム」は、センサーを経皮的測定に利用するものと違い、センサーを埋め込むことによりカプリングと信号／雑音比の問題を部分的に解決した。これら２つの方法を、以下更に詳細に分析する。その他いくつかの光学的方法も試みられた。米国特許No.4,704,029（Van Heuv elen）は、血液と直接接触する光学的装置によって血液の屈折率を測定することにより、グルコース濃度を推定する埋込可能装置を開示している。この装置には多くの欠点があるが、その中には装置が血液と直接接触する必要があることが含まれる。米国特許No.5,209,231（Cote他）には、血液または他の体液を通過する光の偏向面の回転を測定するという、多少異なった方法が開示されている。この方法及び他の類似する方法は、非常に小さな回転（1000分の1度の単位）を利用するので、非常に小さな信号を発生し、そのため散乱、移動および経路長の変化に非常に敏感に影響される。前に述べたように、理論上ではあるが、十分な信号／雑音比があれば赤外線分光によって成分濃度を判定できるはずであるが、しかし実際にはその様な測定は非常に困難であることがわかっている。特にグルコースの測定は、インビトロ（生体外で）でさえ非常に困難であることが示されている。その理由は、以下のようにいくつかの要因が複合している： (1)体液、特に血液は主に水からなっている。水は赤外（IR）領域、特にIR領域の中央部で非常に強い吸収特性を持っている。水による強い吸収は、経路長を非常に短くしなければ、信号／雑音比を大幅に低下させる。IR領域の中央部と近赤外領域では、許容可能な信号／雑音比を得るためには、経路長をそれぞれ25μｍと1000μｍまで小さくしなければならない。 (2)各成分の濃度は、水のそれに比べて低い。血液及び他の体液中の様々な成分のスペクトルは、お互いの、及び水のスペクトルと重なる傾向があり、またほとんどすべての成分の濃度が、生理的な範囲にわたって変化する。例えば血中グルコース濃度の測定では、他の成分の濃度が常に変化しており、また他の成分のスペクトルがグルコースのスペクトルと重なり合うようなバックグランドに対して測定を行わなければならない。 (3)近赤外領域では、水のスペクトルの各ピークの位置と強度の両方が、温度とp H値の変化によってシフトして、測定を更に複雑にする。 (4)血液及びその他の身体組織は光を大幅に散乱させ、センサーによる検出の信号／雑音比を更に低下させて、ばらつきを更に大きくする。これらの困難にもかかわらず、何人かの研究者たちはスペクトルの多変量解析を利用して、許容できるかあるいはそれに近い精度でグルコース及びその他の成分の濃度のインビトロ（生体外）での測定に成功している。これらの測定がインビトロで、現行技術水準の分光計を使用して最適なセットアップで行われ、しかもいくつかの要因は一般に生体内（インビボ）測定では再現不可能な状態（すなわち温度安定性、一定の経路長）で行われたことが強調さるべきである。更にこれらの測定では通常、成分濃度の精度の高い予測を得るために、多数（>100）のスペクトル点が必要であった。従ってこれらの測定を生体内で行うため、信号／雑音比がインビトロでの測定と同じかそれよりも良いこと、及び余分のアーチファクトが付加されていると言うことを確実にするため特別の対策をとらなければならない。インビトロでの測定の困難さを考えれば、経皮的手段が有効に機能しなかったことは驚くに当たらない。経皮的センサーでは、皮膚、脂肪、骨その他との光の相互作用のために、インビトロの場合よりもはるかに多くの変数を光は「見る」のである。得られたスペクトルのより分けは非常に困難になる。更に、かかる手段で得られる信号／雑音比は、光学的結合の特性がかなり悪いこと、余分な散乱組織（皮膚など）の存在、及びグルコースを含まないかも知れない組織（脂肪など）による吸収のために、インビトロでの測定の場合よりも大幅に低くなる。最後に、成分濃度の正確な判定に必要なスペクトルの精度を考慮すると、過剰なアーチファクトはかかる測定を不明瞭にする傾向がある。米国特許出願No.08/500,388、出願日1995年7月6日、名称「血液成分レベルの測定及び制御のための埋込可能センサーおよびシステム」に述べられた、埋込可能な血中グルコースセンサーを使用することにより、経皮的赤外線センサーに関わる問題のいくつかを解消するための試みが行われた。例えばこのセンサーは、センサーを埋め込むことで信号／雑音比を改善し、それによって光学的な損失の原因の一部を解消した。この特許出願によるセンサーは、空間的に離れて配置された赤外線光源と赤外線に対して感度を持つ検出器の複数の対で構成される。光源と検出器の各一対は、光源からの光が血管を通過してから検出器に入射するように配置される。各光源はそれぞれ異なる不連続な狭帯域の光を出力する。各光源／検出器対の間にかなりの距離があるために、光源から出力されるスペクトル線に対してかなりの空間的分離が生じる。各検出器は、血管のさまざまの空間的領域を「見る」ことになる。この事実と血管のダイナミックな性質のために、検出器からのスペクトル情報の出力は、血中グルコースの十分に正確なレベルを得るのには使用できないと考えられる。更に、上記の特許出願による測定方法では、血管壁及びその他の、各光源の出力と対応する検出器の入力の間の光路に存在する可能性のある組織による、散乱および吸収による分光的なアーチファクトに対して補正することができない。それに加えて、血管は心拍ごとに膨張・収縮するので、血管の直径は時間的に一定ではなく、場所によって直径が一様なわけでもない。更にまた、血液は空間的に一様ではなく、そのため場所によって散乱に大きなばらつきがある。上記の特許出願に述べられた測定方法における経路の変動は、従って100に対する1（吸収度単位で）程度になる可能性があり、これはそれによって得られたスペクトル情報の有用性を損なうのに十分な値である。上で述べた問題の多くは、他の体液成分を測定するときにも発生する。要約すると、体液成分の正確な生体内測定には相当な障害が存在する。長く望まれていたのに関わらず、これらのセンサーと分光技術はこの課題には不十分であった。本発明はかかる必要を満たし、体液成分の正確な生体内測定が可能なセンサーおよび分光技術を提供するものである。発明の概要本発明は、生体内の分光を利用して哺乳類の体液の成分濃度を判定する方法と装置を提供する。センサーシステムは哺乳類の体内に埋め込まれる。センサーシステムには、複数の異なる波長の光を放出する光源と、その光源から放出された光を検出する検出器が含まれる。波長のうちの少なくとも1つは赤外線領域にある。光源と検出器は、光源から出力された光が検出器に入射する前に体液と相互作用をするように、また複数の異なる波長の光が体液中を通る光路か互いにほぼコリニアー（光軸一致型）となるように、配列される。検出器の出力端で、複数の異なる波長のそれぞれで体液のスペクトルを含む信号が得られる。プロセッサーがこの信号を分析して、体液の少なくとも1つの成分の濃度を判定する。センサーを血管外に配置して血液成分の濃度を測定しても良い。あるいは、センサーを間質液またはゲル内に配置して、間質液またはゲルの成分濃度を測定するか、またはセンサーを血管膜の周囲に配置して膜内の血管の成分濃度を測定することもできる。発明の他の実施例では、薬品分与器が上記センサーに接続されて、プロセッサーからの化学的成分濃度の出力に応じて、1回分の薬品を分与する。静脈のような血管中の体液成分を測定するときのアーチファクトを最小に抑えるために、複数の異なる波長の光が実質的に単一の時間に放出され、光源と検出器の間の光路に位置する外部組織に対してスペクトルの補正が行われる。図面の簡単な説明本発明の望ましい実施例に関する以下に述べる詳しい説明は、添付の図面を参照することにより、よりよく理解されるであろう。発明の説明のために、望ましい実施例を図面に示す。しかし本発明は図示の厳密な配列及び構成に限定されるものではないを理解すべきである。図1は本発明の1つの実施例における生体内センサーの模式図であり；図2は図1のセンサーで使用できる光源の模式図であり；図3Aは図1のセンサーの埋め込み部分をその上に装填する装置の第一の物理的実施形態の断面図であり、装置が静脈に取り付けられた状態を示し；図3Bは図3Aの装置の側面図であり；図3Cは図1のセンサーの埋め込み部分をその上に装填する装置の第二の物理的実施形態の断面図であり、装置が静脈に取り付けられた状態を示し；図4Aは図1のセンサーの埋め込み部分をその上に装填する装置の第三の物理的実施形態の断面図であり、装置が血管膜に取り付けられた状態を示し；図4Bは図4Aの装置の側面図であり；図4Cは図1のセンサーの埋め込み部分をその上に装填する装置の第四の物理的実施形態の断面図であり、装置が血管膜に取り付けられた状態を示し；図5は図1のセンサーで使用できる単一の出力を持つ光源の模式図であり；図6は図1のセンサーで使用できる他の単一の出力を持つ光源の模式図であり；図7は図1のセンサーで使用する別の光源と検出器の配列の模式図であり；図8及び9は本発明の別の実施例による生体内センサーで、間質液またはゲル内での測定に特に有用なものの模式図であり；また図10は本発明の生体内センサーから得られるスペクトルを処理するステップを示すフローチャートである。発明の詳細な説明本発明は：体液の化学的成分の濃度は、複数の異なる赤外線の波長、特に近赤外の波長を含む電磁輻射すなわち光のエネルギー（以下「光」と称する）を、体液内を通過させ、それにより複数の異なる波長の光が体液内を通過するときに互いにほぼ光軸一致型の経路を形成するようにすることにより、正確に生体内で検出できる；という発見に基づいて行われた。更に：グルコース濃度はこの様な方法で正確に検出できる体液の１つの化学的成分であり、またグルコースレベルは血管（例えは静脈）内、血管膜内、あるいは間質液またはゲル（以下「間質液」と称する）内で測定できる；と言うことも見いだされた。更に、静脈またはの様な急激に変化する解剖学的構造の中で、グルコースのような体液中の化学的成分の正確な濃度を求めるためには、異なる波長の光の全てを実質的に単一の時間内に放出し検出することが必要である、と言うことも見いだされた。図1は、本発明の第一の実施例に基づいて、哺乳類の体液の化学的成分を分析するための埋込可能センサーシステム10の模式的なブロック図である。この実施例は、静脈を流れる血液の化学的成分の濃度を検出するもので、血中グルコースの濃度を検出するのに特に有用である。図3A-3Cに示すセンサーシステム10の1つの実施例の物理的構造について以下に述べる。図示した部品は正確な比例関係で描いたものではない。図1において、センサーシステム10は(i)複数の異なる波長の赤外線を静脈14内に照射する光源12と、(ii)光源12から放出されて静脈14内で血液と相互作用をした光を検出し、血液成分のスペクトル情報を含む信号を出力する検出器16と、(i ii)その中に含まれるスペクトル情報を解析して、スペクトル情報から血液内の少なくとも1つの化学的成分の濃度を求めるプロセッサーと、を含む。ディスプレー20と警報器22 がプロセッサー18に接続され、求められた濃度に基づいてプロセッサー18から表示データと警告信号を受け取る。プロセッサー18の出力は必要に応じてフィードバック制御に使用して、薬品分与器23を自動的に制御することもできる。薬品分与器23の1つのタイプとしては、外部に装着あるいは内部に埋め込んだインシュリン注入ポンプがある。光源12と検出器16は血管外にあって互いに対向するように配設され、光源12の出力は静脈14のほぼ中央を通過するように構成される。光源12の出力と検出器16 の入力は図2により詳しく示すように、静脈14の外壁と近接しているか、あるいは接触している。発明の1つの好適な実施例において、静脈14の直径が0.3〜1.0m mの範囲にある場合は、光源12の出力端と静脈壁の間の距離、および検出器16の入力端と静脈壁の間の距離は100μｍ（0.1mm）未満である。患者の必要に応じて、またシステムの部品の進歩と小型化によっては、センサーシステム10の部品の一部またはすべてが埋め込まれる。図1において、光源12 と検出器16は人の体内に埋め込まれ、プロセッサー18は体外に取り付ける。例えばプロセッサー18を人の腰またはベルトに装着することができる。埋め込まれた部品は、それぞれ埋め込みおよび非埋め込み部品に付随するRFトランシーバー24 および26のような、適切な遠隔測定用回路を通じて外部部品と通信を行う。あるいは、プロセッサー18を埋め込んで、検出器16 の出力と直接接続し、ディスプレー20と警報器22を体外に取り付けることもできる。この構成では、プロセッサー18の出力と、ディスプレー20および警報器22の各入力にそれぞれ接続されたRFトランシーバーを介して、プロセッサー18はディスプレー20及び警報器22と通信することができる。プロセッサー18の出力がフィードバック制御に使用される場合は、薬品分与器23は体外または体内に装着できる。本発明の重要な特徴は、複数の異なる波長の赤外線を出力する光源12であり、ここで各波長の光は互いにほぼ光軸一致型の光路を有する。血中グルコースのような体液中の比較的希薄な物質を測定するには、センサー10は隣接する波長での 10⁴分の1程度の吸収度の差を検出しなければならないので、光軸の一致性（コリニアリティ）が重要である。各光路が互いにほぼ光軸が一致していないと、散乱、吸収あるいは経路長のばらつきによって、欲しいスペクトル情報がぼかされてしまう。図1は、血中グルコース濃度の測定に特に有用な出力を発生する好適な光源12 を示す。光源12には発光装置28が、13個の個別のレーザーダイオード30₁-30₁₃のような、複数の個別のレーザーダイオードを有するレーザーダイオードアレイの形で含まれる。各レーザーダイオード30は不連続な波長λ₁-λ₁₃を発生する。場合により、ダイオード30の1つの出力に分光フィルターをかけて、分光的にもっと純粋な出力を得ることが必要になることもある。発光装置28の状態は、個別のレーザーダイオード30₁-30₁₃の状態を含み、コントローラー29によって制御される。各レーザーダイオード30の出力は、それぞれ直径約9μｍの芯線を有するシングルモード光ファイバー32₁-32₁₃の入力端に結合される。各光ファイバー32₁-32₁₃の出力端は、ブラッグ回折格子カプラー36または波長分割マルチプレクサ／デマルチプレクサを介して、光ファイバー32と同様の構成及び芯線直径を有する1本のシングルモード光ファイバー34の入力端に結合されている。カプラー36の出力端では、全ての波長の光が実質的に光軸を共にしている。この結合方法により、各波長の光が他の全ての波長と同一の光路を有することが保証される。 1つの光ファイバー34の参照符号38で示した出力は、光源12の出力である。1つの光ファイバー34の出力の一部はビームスプリッター（図示せず）を介して較正検出器40に分岐され、レーザーダイオード30₁-30₁₃の出力の較正のためにプロセッサー18によって使用される。較正検出器40の出力はプリアンプ（図示せず）に供給され、アナログ／ディジタル（A/D）変換器41を経由してRFトランシーバー2 4に入力される。あるいは、較正検出器40の出力をコントローラー29に接続して、発光装置28（図1ではレーザーダイオードアレイ）の出力パワーの調節に使用して、各パルス間で一定の出力パワーを発生することができる。較正検出器として適切なものとしては、2段プリアンプを有するInGaAs検出器がある。ダイオード30₁-30₁₃の各々の出力の大きさを求めるには、較正検出器40の代わりに単純な温度測定器を使用できる場合もある。血中グルコース濃度を生理的に可能な温度、pHおよび血液の化学組成の範囲で ±18mg/dlの精度で測定するには、13種類程度の異なる波長を使用すれば十分であり、その場合経路へ長のばらつきに対する正規化のために2つ（あるいはそれ以上）の波長を使用し、ベースラインのオフセットに1波長を使用し、残りの10 波長をグルコース濃度の測定に使用する。体液温度を正確に測定すれば、波長の数を少なくすることも可能であろう。理想的には、経路長の正規化のために選ばれた2つの波長は、測定したい体液（この場合は血液）の周囲の「外部」組織に影響されない。すなわち、2つの波長の間の吸収度の相違が「外部」組織によって影響されないことである。血液中の経路長が0.5mm以下である場合の血中グルコース濃度の検出に適した1組の波長（ナノメートル単位）は： 1300，2259，1964，2038，1970，1839，2146，1376，2084，1391，2186， 1434，2154nmである。最初の波長（1300）はベースラインのオフセットに使用され、次の2つの波長（2259と1964）は経路長の正規化に使用される。もっと長い経路長を使用する場合は、最適な波長は多少短い方へシフトする。あるいは、赤外線領域にもっとずれた波長、あるいは可視光側にずれた波長が、他の化学的成分の検出には有用な場合もあるかもしれない。そのため、赤外線領域に含まれない波長がいくつかあっても良い。波長の具体的な数と値は、関心のある成分と、濃度に求められる精度に依存する。しかし一般的に、水による吸収が強いスペクトル領域は避けるのが望ましい。従って、赤外領域中央部よりも近赤外領域の方が一般に望ましい。特定の波長とスペクトル領域の選択は、関心のある成分の吸収ピーク、水による吸収、ハードウェアの条件、その他測定に影響を与える可能性のある組織などを考慮しながら、インビトロアルゴリズム（後で述べる）の判定に関し繰り返しの準試行錯誤的方法で行う。グルコースセンサーの場合は900nmと2,500nmの間の領域が選ばれたが、これは2,500nmよりも大きな波長では水による過大な吸収と装置的な制約に影響され、また900nmよりも短い波長では吸収が弱すぎるからである。このことを考慮して、450人を越える人々から血液サンプルを採取し、それらのサンプルの各々について900nmと2,500nmの間のFT-IRスペクトルを測定した。スペクトルと成分の測定値の間の相関を求めるための方法は、多くのものが知られているが、その中にはノリスの回帰アルゴリズム、部分最小自乗法、主成分回帰、およびニューラルネットワークなどがある。以下の目標を達成するために、試行錯誤に準ずる方法で、450人の血液サンプルに対してこれら様々な方法を試みた： 1．最も良い交差検定、較正および予測標準誤差を得る。 2．可能な限り少ない波長を使用する。 3．可能な限り短い波長を使用する。これらのアルゴリズムの各々により、波長と、測定されたスペクトルと成分濃度との相関を取る対応するアルゴリズムが、最終的に選択される。後の方の「インビトロアルゴリズムの決定」の節で、本発明の好適な実施例であるノリスの回帰アルゴリズムを使用してこのアルゴリズムを最適化することについて述べる。好適な実施例における血中グルコース濃度の測定のためには、各レーザーダイオード30は、少なくとも1mWを光検出器44に供給できるだけの十分な出力を持つべきである。このことは通常、光源の出力が波長約2,200nmで少なくとも10mWは必要であることを意味する。検出器16には、静脈14の反対側に位置する集光用光ファイバー42が含まれるが、これは対角線上で光源12の出力の反対側で、光源12から放出されて静脈14を横切った後の光を集める。集光用光ファイバー42は、光源の出力ファイバー34よりも直径が大きな芯線を持ち、これは測定対象の静脈の寸法と、その静脈がセンサー10によって圧縮されているか否かによって異なるが、約0.2から約1.0mmの範囲が最適である。集光用光ファイバー42は、良好な集光特性を有するものを選択しなければならない。従って、血液のような散乱性の強い体液を測定する場合は、開口数（NA）が0. 39以上であることが理想的である。集光効率、従って信号／雑音比の点から、集光用光ファイバー42は芯線の直径が大きいことも望ましい。しかしファイバーが太すぎると、集光用光ファイバー42または光検出器44（後述）の開口内の異なる場所で集められた光の経路長の差（静脈を通っての）による非線形性が生じる可能性がある。集光用光ファイバー42の出力は、2段線形プリアンプを有する非冷却のInGaAs検出器のような光検出器44に供給される。光検出器44とプリアンプは、(１)高い線形性、(２)高い信号／雑音比および(３)光源12の全スペクトル帯を検出するのに十分な広帯域特性を持つべきである。グルコース吸収度を正確に測定するには、光検出器44で得た光パワーの値は、雑音レベルよりも10⁵だけ大きくなければならす、従って光検出器44は5桁以上の線形でなければならない。赤外線領域の波長を使用すると、5桁以上の線形性を要求すると、雑音の閾値と線形性のレベルの両方に少ししか余裕が無くなる。黒体輻射が顕著になる波長3,00 0nmよりも長い領域で、光検出器が検出可能でなければ、光検出器44の前に分光フィルターを設置する必要はない。発明の好適な実施例では、電子的な帯域通過フィルター（図示せず）を使用して、1/f雑音と高周波雑音を制限する。電子的な帯域通過フィルターは通常、約1/2Tから約2/Tまでの周波数で切り取るが、ここでTは任意のレーザーダイオードパルスのパルス幅である。光検出器44は、入射する赤外線の全波長範囲にわたって感度を持つ単一素子の装置であることが望ましい。光検出器44の出力はA/D変換器46に送られて、ディジタル化された出力信号はR Fトランシーバー24によって送信されて外部のRFトランシーバー26によって受信されて外部のプロセッサー18に送られる。RFトランシーバー24,26の通信可能距離は約1mから約3mの範囲が望ましい。あるいは、トランシーバー24,26の代わりに赤外線トランシーバーを使用しても良い。場合によっては、集光用光ファイバー42が不要となる。その代わりに、静脈14 を通過した光を直接に光検出器44で検出しても良い。集光用光ファイバーを使用して光を受信することの1つの利点は、これが光検出器44に比べて、比較的軽量かつ寸法が小さく、そのため静脈を塞ぐ可能性が低いことである。集光用光ファイバーはまた、光検出器44に比べて被包組織（又は包裡組織（エンキャプシュレーション・ティッシュー）の肥厚をもたらす可能性か低いが、それは静脈に関して光検出器よりも光ファイバーの方が機械的に固定しやすく、従って組織を刺激するのを避けられるからである。較正検出器40の出力は、増幅及びディジタル化された後でRFトランシーバー24 に接続されて、プロセッサー18に送信される。プロセッサー18は従って、集光検出器16からだけでなく較正検出器40からの信号も受信する。プロセッサー18は両方の信号のパワーの測定値を使用して、以下に述べるような補正を行う。生体内に外部の物体が埋込まれると、その物体が生体適合性を持つ材料で作られている場合でも、組織がその物体の上に増殖する傾向がある。この組織が被包組織と呼ばれるものである。被包組織は通常、時間とともにある程度まで増えて、そして普通は4〜6週間以内に成長をやめて定常的な状態になる。図1では、光ファイバー34の出力端38および集光光ファイバー42の入力端の上に被包組織48が見える。発明の好適な実施例では、光ファイバー32と34を気密で生体適合性のあるジャケット内に収納し、両端の露出した部分にはサファイアのような赤外線窓を備えることが出来る。ジャケットと窓とはヒドロゲルまたは同様の材料で被覆して、被包組織の成長を最小に抑えることが出来る。ジャケットはチタンまたはステンレス鋼、あるいは気密で生体適合性のある材料で作ることが出来る。このような対策をとることは、拒絶反応と被包組織の成長を最小限に抑制する上で有益であるが、かかる組織は露出した表面に形成されやすいため、スペクトル情報を解析するときにこれを考慮しなければならない。脈動する静脈のような、速い運動をしている解剖学的構造の中で測定をする場合、正確な測定を行うためには「実質的に単一の時間」内にスペクトルを取らなければならない（すなわちスペクトルが時間的にほぼ同時でなければならない）ことも、見いだされた。そのためには、異なる波長の複数のダイオードを「実質的に単一の時間」内にパルス動作させなければならない。特に測定時間の間に起きる経路長の変化による信号が、体液成分の予想される信号よりも十分に小さくなるように、スペクトルを十分に短い時間内に取るべきである。実験データによれば、静脈その他における「実質的に単一の時間」とは、血中グルコースの測定については約100μ秒未満とすべきである。そのため、ここで定義する「実質的に単一の時間」は同時であることを意味せず、測定対象の空間内の体液成分に起きる変化に関してほぼ同時と考えられるほど十分に短い時間を意味するものである。間質液またはゲルのように、速い変化をしない解剖学的構造内で測定を行うには、もっと長い時間も許容される。動作中は、レーザーダイオードアレイの各ダイオード30は固定された期間の間順次パルス動作させられ、異なるダイオードのパルスの間にはoff時間を備える。血中グルコース濃度の測定に適した発明の1つの実施例では、静脈が血流のために脈動するために、ある静脈では1秒の間に経路長が約10%変化することが予想される。100mg/dlのグルコース濃度は、近赤外領域で最も強いグルコース吸収帯の1つである2,273nmにおいて、血液中のの経路長0.5mmで0.7×10^-4程度の吸収をもたらす。10⁵分の1の精度での2つの続いた波長での測定が必要な場合は、時間的に一致した測定を行うには両方の測定を0.1msの時間内に行わなければならない。すなわち、全スペクトルを0.1msの時間内に取らなければならない。この基準に適合する発明の１つの実施例では、各ダイオード30は約3 μ秒の間順次パルス動作させられ、異なるダイオードのパルスの間には約3μ秒のoff時間を備える。従って、13種類の波長を使う実施例では、パルスの完全な1 サイクルには約75μ秒（0.075ms）の時間がかかる。ダイオードのパルス動作はコントローラー29によって制御される。一時的なアーチファクトを更に最小にするには、波長か非常に接近しているか、あるいは経路長の較正に使用されるダイオード対30を、相次いで順次パルス動作させるべきである。上に列記したサンプルの波長の場合は、近接する波長対1, 964nmおよび1,970nmと2,154nmおよび2,146nmのダイオード30のように、経路長の較正に関わる波長1,964nmと2,259nmのダイオード30を相次いでパルス動作させる。信号／雑音比を改善するためには、比較的短い時間の間に多くの繰り返しスペクトルNを取ることも許容される。成分濃度に顕著な変化が生じないように、この時間は十分に短くすべきである。グルコースセンサーの場合、この時間は数分でも良い。するとプロセッサー18はN個のスペクトルの平均を取るか、あるいは成分濃度を計算してからその成分（1つまたは複数）のN個の予測値の平均を取る。かかる方法により、信号／雑音比がNの平方根の割合で改善される。N個のサンプルの間で経路長、pHまたは温度にばらつきがある場合は、スペクトルを平均してから濃度を予測するのではなく、各成分の予測濃度を平均する方が、一般に望ましい。図1（および図3C、4Cと後で述べる5-7）において、光ファイバー34と42は光源 12と検出器16の能動素子に対する光供給システムとして機能し、またセンサー部品をそのハウジング内に配列する上での自由度を与える。同様に図2において、光ファイバー54は光を供給する同様の機能をする。波長の異なる複数の光源からの光を光学的に十分に混合するために他の手段が使用される場合は、光ファイバー34，42および54のうち1つまたはすべてを省略して、センサーの各能動部品によって光を直接放出および受光してもよい。例えば、カプラー36の出力を静脈14 内に直接照射し、静脈14を通過した光を直接受光するように光検出器44を配列しても良い。しかし発明の好適な実施例では、光ファイバーを使用して光を能動センサー部品に供給する。図2に光源12'の別の実施例を示す。この実施例では、レーザーダイオードアレイからの光出力は、長い光ファイバー内でビームを混合することにより、光軸を同一にする状態になる。具体的には、個々のレーザーダイオード30₁-30₁₃の出力はそれぞれマルチモード光ファイバー50₁-50₁₃に供給される。マルチモード光ファイバー50として適したものとしては、直径約100μｍの芯線を持ち、直径約0.5 mmのファイバー束52を構成するものがある。マルチモード光ファイバー束52の出力は、ファイバー束52とほぼ同じ直径の単芯マルチモード光ファイバー54の入力端に供給される。単芯マルチモード光ファイバー54はかなりの、例えば1mを越える長さを持ち、光ビームが出力端に向かって通過する間に十分な波長混合が行われるようにする。（「波長混合」という表現を使うが、各ダイオードは同時ではなく逐次的にパルス動作させられる。）長い光ファイバー54に必要なスペースを最小に抑えるために、ファイバー54は小さな輪の形に巻いても良い。図１において、波長混合はカプラー36内で行われるので、シングルモード光ファイバー34は余り長くなくて良く、光ファイバー34の入力端では複数の波長の光が既に混合されている。図2の実施例で使用される検出器は図示されていないが、これは光ファイバー54と同様の直径を有するべきである。図3Aは、センサーシステム10の埋込可能部分をその上に装填し、光源12の出力端と検出器16の入力端の間の固定した関係を維持するためのリング状装置60の第一の実施例の断面図である。図3Bは図3Aのセンサーの側面図である。光源12と検出器16は両方とも図3Bでは隠れている。光源12は図3bでかくれ線（仮想線）で示してある。図3Aと3Bにおいて、静脈14は装置60の中央を通って延びている。装置 60は望ましくは、チタンまたは他の生体適合性を有する材料で構成される。光源 12と検出器16は装置60のポケット内に取り付けられ、それぞれの出力と入力は、サファイアのように生体適合性があってしかも赤外線を透過する材料の窓62および 64によって保護されている。窓62および64と装置60のリング状部分は、被包組織の成長を抑えるためにヒドロゲルその他のポリマーで被覆をしても良い。被包組織の成長を更に抑制するには、尖った縁を少なくするように装置60を設計すべきである。装置60は、静脈14の周囲に設置した後に接合部66と68で一体に接合される２つのC形の半割部に構成しても良い。上で述べたように、光源からの光は静脈14内に直接照射して、各能動センサー部品で直接検出してもよく、あるいは光ファイバーを光源12と検出器16の能動素子に対する光供給システムとして使用しても良い。図3Aでは直接照射の実施形態を示す。図3Cは光供給システムの設置を使用した取り付け装置82の第二の実施形態であり、光ファイバー34と42のそれぞれ出力端および入力端が装置82に取り付けられた状態を示す。光供給システムを設置した場合は、光の放射源28と光検出器44を含む装置82の能動部品は装置82から離れて設置される。センサー10はまた、腹膜のような導管膜（バスキュラーメンブレン）中の体液の成分の濃度測定に使用することもできる。図4Aは、血管膜86で使用する直接放射装置84の第三の実施形態の断面図である。図4Bは図4Aのセンサーの側面図である。図4Aと4Bにおいて、装置84は図4Aでの配列のように一般にU形をしており（もし左か右に90°回転すればC形）、それにより溝88を定義する。血管膜 86は溝88内に位置する。センサーシステム10の埋込可能部は、溝88の両側の装置84のポケット内に装着される。これにより装置84は、光源12の出力端と検出器16の入力端の間の固定した関係を維持する。装置84には、図3Aの装置60と同じ被覆と窓62および64を含めてもよく、また同じ材料で構成しても良い。2つの部分からなるハウジングを必要とする装置60と異なり、装置84のハウジング部分は単一のU字形の材料で一体に構成しても良い。図4Cは、光供給システムを使用する血管膜86で使用する装置 90の第四の実施形態を示し、光ファイバー34と42のそれぞれ出力端および入力端が装置90に取り付けられている。図1と2において、所定のパワー、波長および分光的な鮮明さで光を出力できるものであれば、任意の発光装置28を光源12に使用できる。グルコースは血液の希薄な成分である。そのため、血中グルコース濃度を測定する際、これら全ての基準に適合しかつ許容できる効率を有する発光装置の数は限られている。発光ダイオード（LED）は、レーザーダイオード30の1つまたはそれ以上の代わりに使用できる適当な光源である。ある種のLEDは狭帯域フィルターなどの特別な分光フィルターを必要とするが、他のものは分光フィルター無しで使用できる。LEDの不利な点は、レーザーダイオードに比べて効率が低く、特に必要な分光フィルターを備えると効率が悪くなることである。それに加えてLEDは発散性が高い装置であり、20%よりずっと大きい効率で光ファイバーに結合することは困難である。レーザーダイオードに対してLEDが持つ利点は、安価であることと、800nmから2,500nmまでの全スペクトルにわたって市販された製品が得られることである。赤外分光による化学的センサーの設計において最も重要な点は、おそらくスペクトルの範囲と波長の選択なのであろうが、白色光源が使用できないか、あるいは最適な状態からかなり離れている場合は特にそうである。波長とスペクトルの範囲の選択で、最終的にはハードウェアとソフトウェア（インビトロアルゴリズムでの）の両方が最終的に決まってしまう。生体内に取り付ける場合、一般に絶対的に最少の波長の数は3つである（但し、パルスオキシメータなど拍動分を用いて、バックグラウンド、散乱、その他の成分による吸収を取り除く別の手段が使用できる場合は別である）。経路長較正のためには少なくとも1点が必要であり、また吸収ピークの高さを測定するためには、更に2点が必要である。血液のように、多くの重なり合う成分がある複合的な媒体では、必要な波長の数はかなり増える。原則として、濃度が独立に変化し、問題の成分の判定に使用される吸収ピークの中及びその周辺であるスペクトル構造を有する成分については、各化学成分ごとに1つまたは2つのスペクトル点を追加するべきだと考えてよい。血中グルコース濃度の近赤外領域での判定には、スペクトルが重なるグロブリン、コレステロール、アルブミン、尿素、ヘモグロビン、尿酸、そして勿論水に対して補正を行うため、複数のスペクトル点を追加することが必要である。更に、他の化学的スペシーズに対しても補正をしなければならないことは疑念の余地がない。波長を選択する手段については、以下に述べる。光源12によって放出さるべきスペクトル領域の選択は、測定される体液成分、光源と適当な検出器の利用可能性、水による吸収および雑音などについての考慮によりきまる。一般に、測定対象の成分（1つまたは複数）の吸収帯の近傍のスペクトル領域が選択される。例えば、最も強いグルコース吸収帯は10,000nmの周辺であり、その次のものは2240と2080nmであり、そして更に弱い吸収帯が1600mm にある。血液の他の多くの成分も、同様の吸収パターンを示す。他方、水による吸収と装置の制約、特に2,500nmを超える範囲では、ダイオードと非冷却の高感度検出器の利用可能性が非常に問題になる。先に述べたように、グルコース濃度を正確に求めるには、光検出器44は5桁のダイナミックレンジを持たなければならない。低温技術で冷却することができない埋込可能装置では、低濃度の成分に対して3,000nmを越える波長での使用は、線形性の要請の上で困難である。と言うのは非冷却の検出器がこの波長を超える範囲では適切な性能特性を持たないからである。更に、2,500nmを超える範囲では水による吸収がより大きな問題になる。10,000nmでは光のエネルギーは0.1mmの水の層を通過するときに10dBを越える損失を生じ、埋込可能装置にとって許容可能な信号／雑音比を得ることが非常に困難になる。そのため、グルコースその他ほとんどの血液成分を測定するには、ほとんどの血液成分について2,500nmを超える範囲に多くのスペクトル情報があるとしても、2,500nm未満の光を使用することが一般に望ましい。2,500nm未満の範囲でさえ、経路長が長い場合に過大な減衰を引き起こす可能性のある水の吸収帯がいくつかある；1つは1,899nmであり、もう1つは1,454nmである。図5において、図1の発光装置28は、所望の波長（複数）で繰り返し出力するようにプログラムされた可変レーザー（チューナブルレーザー）70であってもよい。可変レーザーは出力が1つしかないので、複数の波長について本来的に光軸一致型の（コリニアーな）光を出力する。従って、可変レーザー70の出力は、図1 の光ファイバー34の入力端に直接結合できる。レーザーダイオードアレイ28と同様、所望のすべてのスペクトルをほぼ同一の時間内に取るべきである。較正検出器40、集光検出器16、プロセッサー18および関連部品は図５には図示しないが、図１のものと同じものでよい。更に、発光装置28は白色光源でよく、例えば近赤外領域に最大パワーの出力を持つ白色光源であってよい。白色光源もまた、出力が1つだけなので、互いにコリニアーな波長を持つ光を出力する。従って、白色光源の出力もまた図1の光ファイバー34の入力端に直接結合できる。白色光源を使用する場合は、所望の波長での分光情報を得るには、白色光源の出力を分光的に分離する必要がある。図6に示す1つの方法では、白色光源74の出力端と光ファイバー34の入力端の間のように、白色光源74と光検出器44の間に可変分光フィルター（チューナブル・スペクトラル・フィルター）72を取り付ける。可変分光フィルター72は、所望の波長で繰り返し出力を発生するようにプログラムされる。レーザーダイオードアレイ２８と同様、所望のすべてのスペクトルを実質的に単一の時間内に取らなければならない。エネルギーを保存するべく、白色光はスペクトルを取りたいときにのみパルス動作させられる。可変分光フィルター72は、様々な帯域通過用分光フィルターを備えた回転板、あるいは所望のスペクトルを光ファイバー 34に結合する回転する格子によって実現できる。図7に示す別の方法では、光検出器78の入力側に固定格子76を配置して、広帯域白色光を13種類の波長に関連する異なる空間パケットに分光的に分離する。（光検出器78が図1の光検出器44の代わりに使用される。）光検出器78は光検出器8 0₁-80₁₃のアレイで構成され、各光検出器80は13種類の波長の各々を検出する。図７の光検出器80₁-80₁₃の各々は同じ集光光ファイバー42に結合されるので、各波長の光が空間的に互いに重なり合う、という要求が満たされる。図5と6のセンサーには、図1のものと同様の較正検出器、集光検出器およびプロセッサー部品が含まれる。これらの図では集光光ファイバー42だけを図示する。同様に、図7のセンサーには図1のものと同様の較正検出器およびプロセッサー部品が含まれる。これらの図における集光光ファイバー42はマルチモードファイバーであり、ファイバーの開口内での経路長のばらつきによる非線形性が問題を生じないならば、通常0.5mm以上の直径を持つ。ほぼ同じ光路を通過する（従って互いにコリニアーな）複数の異なる波長の光は、図1の光源構成によって最も容易に発生できるが、これは複数のシングルモードのファイバーがブラッグ回折格子を介して1本のシングルモードファイバーに結合されたものである。様々な波長の光の内で、必要とされる空間的な互いの重なりあいの量は、目的の体液成分によって発生させられる信号がどの程度強いかということと、予想される空間的な非一様性の程度によって異なる。血液およびその他のほとんどの人体組織は、主に散乱によって空間的に強い非一様性を示す傾向がある。例えば、グルコース濃度が100mg/dlである血液中の長さ1mmの経路を通過する2,273nmの光に対して、10^-4程度のピーク吸収（グルコースによる）が生じる。0.1mm離れの2つの波長は、散乱のばらつきがmm当たり1%程度であれば、3×10^-4の見かけの信号を発生する可能性がある。例えば、散乱についてmm 当たり1%程度の空間的なばらつきがあり、かつ光の2の波長が0.1mm離れている場合、検出器16が散乱のばらつきの中からグルコースの吸収ピークを検出するのは困難であろう。上で述べたように、白色光源は光軸一致性に関しては問題がないが、スペクトルの測定中に光源と検出器の間の空間的な関係が一定となるように注意を払わなければならない。格子または長い光ファイバーを使用せずにLEDまたは個々のレーザーダイオードから所望のコリニアーな光ビームを得るために、他の方法を使用することもできる。例えば、LEDまたはレーザーダイオードを物理的に互いに非常に近接して配置し、各波長の光の光路がその光が入射する体液に関して互いに実質的にコリニアー（光軸一致型）になるようにしても良い。また負のレンズまたは開口を使って光軸一致性を改善しても良い。本発明の別の実施例では、光源12中の各々の素子光源を所定の固有の周波数で周波数変調しても良い。周波数変調を採用すれば、全ての素子光源を同時にパルス動作させることができ、それにより光源12の出力か複数の波長の間で時間的に一致するようにできる。センサーは血管内で使用することもできるが、図1から7のセンサーは血管外で使用するものである。しかし血管内でセンサーを使用することは、血栓や拒絶反応などの臨床的および技術な問題を生じる可能性があるので、望ましくない。他の方法として、センサーを骨の中に取り付けることもできるだろう。しかし感染の危険性が骨の中は人体内の他の場所に比べてはるかに高い。図1〜7の各センサーは、静脈14あるいは他の解剖学的構造を直接通過する光を測定するように配列されている。しかしセンサーは反射または散乱された光、あるいは透過、反射または散乱された光の組み合わせを検出するように配列することもできる。現在のところ、透過型の測定ではなく反射による測定に頼る場合は、光源12と測定対象のサンプル（図1における静脈14）の間の精密な結合が、非常に重要であると考えられている。また、血中グルコースの測定において反射分光で得られる信号／雑音比は、近赤外領域での透過光による分光で得られるレベルよりも低いと考えられている。図1〜7の各センサーは、静脈、血管膜、筋肉、動脈などのような生体環境の広い範囲に適している。ある種の環境から体液成分の正確な生体内測定を得るためには、望ましくない成分との接触から、特に間質液内の体液成分を測定している場合は、センサー部品（特に光源の出力端と検出器の入力端）または検出面あるいはその両方を保護することが必要であろう。間質液内のグルコース濃度は、血中グルコースレベルと正確に相関している可能性があることが知られており、そのため糖尿病の管理に利用されている。例えば間質液内のグルコース濃度は血中グルコースレベル（の変化よりも）約20分の遅れがあることが知られている。グルコース濃度を測定する場合、間質液は血液に対して多くの利点を持っている。ヘモグロビンと赤血球はどちらも分光測定でアーチファクトとなるが、間質液及びゲルはこれらを余りあるいは全く含まないのである。例えば赤血球は散乱を引き起こす。間質液内で測定することにより、血液測定で生じる可能性のある他のアーチファクトも除去することが出来るが、それには脈動する血管およびグルコースのスペクトルとヘモグロビンのスペクトルとの混同などによるアーチファクトが含まれる。間質液内での測定の場合、血液の測定の場合とは異なり、経路長の変動は余り問題にならない。また間質液内では、血液中よりもタンパクの濃度が低い可能性があり、そのため血液のスペクトルからグルコースをより高い予測精度で識別することが容易になる。従って、正確な濃度を得るために必要な光源の波長の数が少なくなる。図8に、間質液102中の体液成分を監視するのに適したセンサー100を示す。間質領域は、間質液と主にコラーゲン繊維で構成される固体物質からなる間質ゲルを含んでいる。間質領域内にはときに壊死組織片が浮遊することがある。この壊死組織片、隣接組織、固体物質（以後「組織及び壊死組織片」と称する）は、測定領域にはいると測定精度を低下させる可能性がある。センサー100は、かかる成分が測定領域または光源106と検出器108の間のチャンバー104に侵入するのを防ぐように構成される。センサー100は、障壁あるいは、壁または障壁110を有するジャケット109と、エンドキャップまたはふた112, 114を含む。壁110は、間質液とゲルを通過させる（良好な流体交換性をもつ）ように選ばれた空隙率を有するが、隣接組織や壊死組織片を通さない不活性で生体適合性のある材料で作られる。壁110を構成するのに好適な材料には、貫通する多数の細孔を有するポリテトラフルオロエチレン（例えばテフロン）、多孔質セラミックおよび生体適合性を持つメッシュ材料などがある。ふた112と114は、チタンのような不活性で気密性を持つ生体適合性材料で作られる。ジャケット109 は円筒形であることが好ましいが、他の形状でもよい。生体適合性（バイオコンパチブル）メッシュ材料で作られた障壁110は、隣接組織が障壁110を通って押し出されるのを防止するが、メッシュ材料が極めて微細でありタンパク及び白血球がそれを通過するのを防止するのでなければ、センサー部品上に被包組織が成長するのを抑制しない。別のやり方として、障壁110を生体適合性のあるワイヤスクリーンで作り、隣接組織が押し出されてセンサーチャンバー104内に入って光の透過を妨害するのを防止できるほど目の細かいシールドないしは篭を構成しても良い。もちろん、この方法では被包組織がセンサー部品上に成長するのを防止はしない。図8に示す隣接組織および壊死組織片分子116は障壁110を通過できないが、間質液102内のグルコース分子118は障壁110を通過してチャンバー104に入ることが出来る。間質液102は障壁110を自由に通過するので、センサー100内およびセンサー100の周囲の部分でのグルコース濃度はほぼ同じである。図8では、光源106に上記の直接的な発光源のいずれかを含むか、あるいは光源106を発光源に接続された光ファイバーの出力端としてもよい。同様に、検出器108はそれぞれの光源に適合した上述の光検出器なら何でもよく、または検出器108は1つまたは複数の光検出器に接続された集光光ファイバーの入力端であってもよい。光源106と検出器108を光ファイバーで構成する場合は、発光源と光検出器はジャケット109に対して遠隔的に設置できる。光源106と検出器108はジャケット109のそれぞれの端に取り付けられる。図8の光源106と検出器108が、直接結合されているかまたは光ファイバーの光供給システムを介して結合されいるかに関係なく、光源106と検出器108の劣化を最小に抑えるためには、それぞれ気密性のジャケット126および128と、気密に封止された透明窓130および132を備えることが必要である。気密なジャケット126 および128は、適当な不活性で生体適合性のある材料、例えばチタンで作られる。ジャケット126および128は、間質液内のすべての物質及び成分がセンサー部品に接触するのを防止する。被包組織の成長を更に抑制するには、ジャケット126 および128だけでなく、窓130及び132にもヒドロゲルまたは類似の材料の被覆を施しても良い。テフロンは液体に濡れない。したがって、テフロンを使用してジャケット109を作った場合、センサー100を間質液内に挿入する前にセンサーチャンバー104にアルコールまたは食塩水を満たしてもよい。あるいは挿入後ただちに、センサーチャンバー104に溶液で圧力を加える。いずれの場合も、溶液は次第にチャンバー外の体液と交換し、チャンバー内はチャンバー外と平衡状態になる。ふた112または114に一方を貫通して挿入孔119を備えて、チャンバーを充填出来るようにしても良い。図9は、間質液環境内での使用に適した開放センサー120の別の実施例を示す。このセンサー120には、図8のものと類似の光源106および検出器108を備えるが、これらは同様のジャケット126および128と透明の窓130および132で保護されている。光源122の出力と検出器124の入力は、互いに所定の距離だけ離して配置される。ジャケット126と128に取りつけられた剛体のカプラー125が、光源122と検出器124の間の間隔を所定の距離に維持する。図9において、光源122は上で述べたように、直接光を放射する1つの光源でもまたは複数の光源でもよく、検出器124もまた上で述べたように1つの光検出器でもまたは複数の光検出器でもよい。あるいは、光源122と検出器124はそれぞれの発光源（1つまたは複数）および光検出器（1つまたは複数）に接続された光ファイバーであってもよく、その場合光ファイバーは光供給システムとして機能する。後者の場合、発光源と光検出器は開放センサー120から離れていて良い。図1〜9に示したどの実施例でも、被包組織のセンサー部品上あるいはその周囲での成長を防止または抑制するために、他の方法を使用できる。これに適した方法としては、熱、電界、あるいは電流を、定常的または間欠的に使用することが考えられる。例えばタンパクは60℃で変性する。従って、毎日数秒間の急激な熱の供給で、成長を十分に防止できるであろう。物理的な障壁の代わりになるもので、隣接組織が光源と検出器の間に入り込むのを抑制する方法は、センサーを間質液環境の中に物理的に配置し、検出チャンバーが隣接組織から十分に離れているようにすることである。光検出器44またはそれと同等のものの出力端で得られる分光情報は、プロセッサー18に送られてスペクトル分析がされる。上で述べたように、プロセッサー18 はまた較正検出器40からの信号も受ける。図1のセンサー10を使って血液成分を測定する場合、光検出器44から受ける信号には、光源36からの光を受けたすべての物質からの分光情報が含まれている。従って、問題の体液（例えば血液）からの分光情報だけでなく、静脈14の管壁および被包組織48を含む外部組織からの分光情報もある。更にまたセンサー10と静脈14の間にある間質液およびゲルからの分光情報も含まれる可能性がある。以下では、問題の体液に関する分光情報を「体液のスペクトル」あるいは「体液スペクトル」と呼び、静脈14の管壁および被包組織48を含む外部組織と、間質ゲル内のあらゆる固体に関する分光情報を「組織のスペクトル」あるいは「組織スペクトル」と呼ぶこととする。両方のスペクトルの組み合わせを以下本件では「複合スペクトル」と呼ぶ。プロセッサー18の1つの目的は、複合スペクトルから体液スペクトルを取り出し、この体液スペクトルを使用して問題の体液成分の濃度を求めるか、あるいは組織スペクトルの影響に対する補正を行って、成分濃度の正確な予測を行うことである。図10は、図1のセンサー10を使ってプロセッサー18内で行われる各ステップのフローチャートである。一般に、プロセッサー18は検出器16から分光データの出力を取り入れて、インビトロアルゴリズムを適用して問題の体液成分を求める。インビトロアルゴリズムは、統計的に有為な数の人々から得た体液サンプルのフーリエ変換赤外（FT-IR）分光透過測定の結果と、通常の方法（すなわち本発明の方法以外の方法）を使用して測定されたサンプルとの相関を取って作成した。 FT-IRデータに統計モデルを適用し、最良の最小自乗予測誤差とスペクトル点の最少数に対して、インビトロアルゴリズムを最適化した。従ってインビトロアルゴリズムは、測定すべきスペクトル点とそれらの相対的な吸収度の重みづけを決定する。次に生体内で測定された分光データにアルゴリズムを適用し、所定の体液成分の濃度を決定する。図10においてプロセッサー18は、各波長について検出器16の出力と較正検出器 40の出力の比の対数を取り(ステップ100)、補正因子を加え(ステップ200)、(１)検出器16および40の間の応答性の差に対する補正を行い、(２)光学系における色による差に対する補正を行って、吸収スペクトルを計算する。その結果得られる信号は複合吸収スペクトル、あるいは上で述べた「複合スペクトル」である。次にプロセッサー18は、図10の破線で囲まれた300から600までの各ステップで定義されたインビトロアルゴリズムを複合スペクトルに適用する。インビトロアルゴリズムの最初のステップは、複合スペクトルに経路長補正を加えることである（ステップ300）。このステップを実行する1つの方法は、経路長の正規化のために選んだ適切な2つの波長での複合スペクトルの吸収の差で、複合スペクトルを割ることである。別の方法は、部分最小自乗アルゴリズムで求めた「計算された経路長」で複合スペクトルを割ることである。経路長の補正が完了すると、プロセッサー18は複合スペクトルにベースライン補正を適用する（ステップ400）。ベースライン補正を行う1つの方法は、経路長補正がされた複合スペクトルから、第三の波長での吸収（これも経路長の補正済み）を差し引くことである。その結果得られる複合スペクトルは、経路長とベースラインの両方に対して補正されていることになる。あるいは、ステップ300と4 00の順序を逆にし、経路長補正の前にベースライン補正を行っても良い。次にプロセッサー18は、経路長とベースラインに対して補正された複合スペクトルにベータ係数を乗じ（ステップ500）、そこへさらに定数を加えて（ステップ600）、所望の成分の「未補正」濃度を計算する。この濃度は、ベータ係数をかけたのが問題の体液のスペクトルに対してではなく外部組織のスペクトルを含む複合（コンポジット）スペクトルに対してなので、「未補正」と呼ばれる。インビトロアルゴリズムの決定発明の好適な実施例では、最適なインビトロアルゴリズムを生成するためにノリスの回帰モデルを使用する。発明の好適な実施例ではまた、波長とそれらに対応するベータ係数はインビトロベースで、また理想的には交差母集団方式で選択される。測定対象の体液を代表する体液サンプルを、統計的に有為な被験者群、例えば２〜３百人の人々から採取する。空気との接触、時間の経過その他によって体液サンプルが化学的に変化しないよう注意すべきである。所望の成分と、スペクトルに影響を与える他の成分の両方とも、健康な人と病気の人の両方の全生理的範囲を実質的にカバーしていることが理想的である。また較正モデルが患者の広範囲の健康状態について成り立つように、温度やpHのような他の生理的変数が全生理的範囲を実質的にカバーすることも重要である。体液サンプルの採取後、白色光源を持つ走査型または FT-IR分光計を使用するなどの通常の分光技術を使用して、体液のスペクトルを測定する。更に、所望の成分（グルコースなど）の濃度を、化学的定量法などの通常の非分光的手段で測定する。経路長の補正ができるように、最終的に生体内で測定される各経路長の範囲を網羅する数種類の経路長を有するキュベット（セル）を使用すべきである。ステップ300、400および500で使用するインビトロアルゴリズムを作成する場合、経路長補正、ベースライン補正およびベータ係数に対して使用する波長は、最小自乗当てはめができるように、好ましくは反復法によって最適化される。ただし、この最適化を行う前に、各波長に対して何らかの初期的な推定を行わなければならない。少なくとも2つの波長が必要となる経路長の補正のためには、最初の波長の推定は、インビトロサンプルから得られたスペクトルと、測定された経路長の相関係数を計算して、可能な限り1に近い相関を与える係数を選ぶことで行える。第二の波長の推定は、スペクトルの各波長を各波長における吸収と最初の波長での吸収との差で割ったものと、測定された経路長との相関係数を計算し、さらに可能な限り1（ユニティ）に近い相関を与える係数を選ぶことで行える。実際に経路長の補正を行う手順には、上で述べたように吸収スペクトルを第一および第二の波長での吸収の差で割る操作が含まれる。ベースラインの補正を行うには、まずスペクトルを見てオフセット波長の最初の推定を直感的に行い、次に最も平坦な領域内の波長を選んでも良い。ベータ係数については、測定された成分とスペクトルとの相関を計算して波長の最初の推定を行い、次に可能な限り＋1または−1に近い相関を与える係数を選ぶことで行える。部分最小自乗（PLS）ルーチンで最大のベータ係数（絶対値で）を持つ波長を使用することにより、最初の波長の推定を更に良く行うこともできる。ベータ係数は、最初に推定された波長でのスペクトルの、当該成分の測定濃度への最良の最小自乗当てはめを与えるような係数を見つけることによって選ぶ。最初に推定された波長に対してベータ係数が最適化されたら、各波長を順次変化させて、最良の最小自乗当てはめを与えるようにベータ係数の最適化を再度行いながらこのプロセスを繰り返し、最適化された1組の不連続な波長と対応するベータ係数を求める。最終的には、較正の標準誤差はある最小値に漸近的に近づく。上記のプロセスにより、有限の数の波長での測定スペクトルを測定された濃度に対して較正し（ステップ300と400）、所望の成分の未補正の濃度を計算する（ステップ500と600）ためのインビトロアルゴリズムが与えられる。これらのステップを実行した後でもまだ、組織のスペクトルを補正して「補正された」濃度を求めることが必要である。埋込可能センサーでは、所望の成分を含む体液を取り囲み、組織スペクトルを生ずる外部組織が必ず存在する。個人個人によって化学的な組成と被包組織の厚みだけでなくその他の外部組織にも差が存在する。一般に、外部組織はセンサーが取り込んだスペクトルに変化をもたらす。インビトロアルゴリズムは、インビトロでの体液サンプル（外部組織を持たない）を使用して開発されたので、外部組織に対する補正のために何らかの方法を用いなければ、それは化学的組成の計算濃度に誤差を生じる。しかし、被包組織が時間的に安定している限り、そのような組織に対して完全に補正を行うことが出来る。外部組織を考慮した、あるいはそれを補正するアルゴリズムを生成する方法 1つの望ましい補正方法では、各成分の未補正の濃度（ステップ600の出力）の個々の患者に対する最も良い線形当てはめが、通常の方法で実験室的に測定された濃度に対して行われ、1組の最も良い線形当てはめの係数が求められる。この測定は、被包組織が定常状態に達するだけの十分長い期間（通常4週間よりも長い）の後に行われる。これらの係数はステップ700でプロセッサー18に記憶される。係数を各成分の未補正の濃度に適用して、外部組織に対して補正された予測濃度が求められる（ステップ700）。未補正の濃度を、補正された濃度に対してより正確に較正するためには、特定の患者の所望の成分の濃度が、考えられる測定範囲をカバーすべきである。例えば、血中グルコースセンサーの場合、較正は25mg/dlから300mg/dlまでのグルコース濃度範囲にわたって行うべきである。インビトロアルゴリズムの決定のための別の実施例インビトロアルゴリズムの値を決定するための別の方法は、インビトロデータにPLS最適化を適用して多変量解析を行うことである。さきに「インビトロアルゴリズムの決定」という節で述べたものと全く同じインビトロデータ（スペクトル、濃度および経路長）が、交差母集団ベースで収集される。1つの例としては、ニューハンプシャー州セイレム（Salem）のGalactic Industries社のPLSルーチンが、測定された一つの経路長を第一の成分として、また他方の測定された成分を第二でそれより大きい成分として使用することにより、経路長のばらつきに対する補正を行っている。最初は全スペクトル範囲を使用できる。次にこのルーチンは、クロス較正による予測の標準誤差と、経路長と各化学成分の両方に対するベータ係数を決定する。この代替方法を使用した場合、図10のステップ300、400および500は以下のように変更される：ステップ300（経路長の補正）： (１)上で決定された経路長に対するベータ係数を複合スペクトルに適用して経路長を決定し、 (２)複合スペクトルをその計算された経路長で割る。ステップ400（ベースライン補正）：このステップは任意であり、ステップ300の前または後に実行して良い。ステップ500:上で決定されたベータ係数を、PLSアルゴリズム内で、経路長に対して補正された複合スペクトルに適用する。 PLSの方法では、分光計で測定した全スペクトル領域を使用しても、較正の最も良い予測誤差も標準誤差も与得られる、またそれが最も効率の良い方法と言うわけでもない。インビトロアルゴリズムの精度と効率の改善は、ベータ係数が最大となるスペクトル領域を選び、そしてベータ係数が最小となるスペクトル領域を除去することにより可能である。このプロセスには、選んだスペクトル領域の反復法による最適化と、十分なクロス較正および予測誤差を与えるスペクトル点を見つけることが含まれる。理想的には、センサーのコストと複雑さを最小に抑えるために、小さなクロス較正誤差に対応する可能な限り少ないスペクトル点を選ぶべきである。例えば、各スペクトル点はそれぞれ異なるダイオードに対応しても良い。最適なアルゴリズムを作成するために使用できる別の統計モデルとして、主成分回帰、ニューラルネットワークおよび上に述べたすべてのモデルの組み合わせがある。散乱と経路長のばらつきによって引き起こされるベースラインのシフトとスペクトル構造の高まりに関する問題を最小にするために、2次微分データが使用される。外部組織についての補正を行う別の方法外部組織に対する補正を行うための最も明快な方法は、インビトロアルゴリズムにおいて複合スペクトルが外部組織によって特に影響されない波長を選ぶことである。多くの場合、これは実行可能ではない。従って図10のステップ700のような補正を行わなければならない。外部組織に対して補正を行うために使用できる別の方法は、外部組織の「代表的なスペクトル」を差し引くことである。この方法には、図10のステップ200および300の間に新たなステップを追加することが含まれる。外部組織の代表的なスペクトルを複合スペクトルから差し引いて、体液のみを代表するスペクトルを得ることが出来る。「代表的なスペクトル」（後述のように求められる）は、患者に固有のものである。ステップ300から600までは、図10における複合スペクトルではなく「体液スペクトル」に適用される。ステップ700は不要であれば削除される。代表的スペクトルはいくつかの方法で求められる。1つの方法は、センサーが埋込まれた後で、被包組織が定常状態に達するのに十分に長い時間にわたって、各患者について多くのインビトロ体液サンプルを取ることである。インビトロ体液サンプルを取るのと同時に、対応する複合スペクトルが埋込可能センサーによって取られる。インビトロ体液サンプルのスペクトルは、FT-IR、走査型分光計または埋込まれたものと同様の専用分光計を使用して取られる。外部組織の代表的スペクトルは、各患者についてサンプル間で一定していると仮定されている。従って、外部組織の代表的スペクトルは、複合スペクトルと対応するインビトロ体液サンプルのスペクトルの定数倍との差に最も適合するスペクトルを見つけることにより、見いだすことが出来る。生体内体液サンプルのスペクトルに掛け合わされる定数は、例えば血流の変化による生体の体液内の経路長の変化に対応するものである。代表的な外部スペクトルは、その後プロセッサーに保存されて、追加のステップで使用される。この方法で困難な点は、インビトロサンプルを取る温度が対応する生体内サンプルを取る温度と同じ温度に維持されるように、厳重な注意を払わなければならないことである。代表的な外部スペクトルを決定する方法の1つの変形は、静脈壁、コラーゲンなどのような外部組織の代表的成分のスペクトルを取り、複合スペクトルと対応するインビトロ体液サンプルのスペクトルの定数倍の差に最も良く適合するような、これらの成分の最良の線形組み合わせを求めることである。その他のステップはすべて上記と同じである。動脈のような脈動する血管を横切って測定する場合に組織スペクトルの影響に対して補正をする更に別の方法は、脈拍の最大時と最小時に複合スペクトルと取り、次にその2つのスペクトルの差を取ることである。血管壁の厚みの変化に起因する小さな成分もあるものの、差し引かれたスペクトルは本質的に血液だけのものである。プロセッサーの詳細図1において、各成分の補正された濃度をディスプレー20に表示して警報20の起動に使用したり、あるいは薬品分与器23の制御に使用することが出来る。補正された濃度の値と測定の日時を、プロセッサー18に付随するメモリー（図示せず）に必要に応じて保存してもよい。成分の傾向または測定値に問題があると判断されれば、プロセッサー18は遠隔測定システムを介して埋込可能センサー10に信号を送り、もっと頻度の高い測定を行うことが出来る。理想的には、医師が警報及び測定の頻度パラメータを設定する。プロセッサー18はまた、センサーの誤作動のためにあらかじめ設定された限界を越えたデータであるところの「孤立値データ」を検出する。孤立値データが発生すると、プロセッサー18は測定をやり直すようにセンサー10 に指示を送り、その後の測定がやはりあらかじめ設定された限界を越えていれば警報22を起動する。長期的なドリフトを防止するために、通常の方法で得られた体液成分の測定値に対して、間欠的にプロセッサー18を較正する事が出来る。例えば、センサー10 をグルコースの監視に使用している場合、化学的定量によって測定した血中グルコース濃度に対してプロセッサー18を間欠的に較正することができる。この較正の1つの形態としては、ステップ700の最良の線形当てはめ係数の新しい1組を供給することがある。プロセッサー18をフィードバック制御に使用している場合、プロセッサーの出力信号を分与器23の直接制御に使用するか、あるいは分与器23にそれ自体のプロセッサー（図示せず）を持たせて、出力信号を受けて分与する薬品の量を制御させても良い。本発明は、血液および間質液中のグルコース濃度の検出に特に有用である。しかし本発明は、タンパク、コレステロールおよびその他の血液成分を含む他の体液成分の測定にも使用できる。本発明の主旨から逸脱することなく上記の実施例に変更を行うことが出来ることは、当該技術に習熟した者には理解できるであろう。従って、本発明はここに述べた特定の実施例に限定されるものではなく、添付の請求項で定義される主旨と範囲内での変更を含むものである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年２月２３日（１９９８．２．２３）【補正内容】請求の範囲 1．哺乳類の体液成分の濃度を生体内分光学的方法を使用して判定する方法であって： (a)少なくとも1つの波長が赤外領域にあるような複数の異なる波長の光を放出する1つの光源と、上記光源から放出された光を検出する1つの検出器を含むセンサーシステムで、上記光源および検出器が(i)光源から出力された光が体液と相互作用をした後に上記検出器に入射し、(ii)複数の異なる波長の光が体液内で互いに実質的にコリニアーな（光軸を同一とする）光路を有するように配置されたセンサーシステムを、複数の測定が単一の生体内位置で異るそれぞれの期間に行なえるようにして、哺乳類の体内に埋め込むこと； (b)上記光源から光を放出し； (c)複数の異なる波長の各々における体液のスペクトルを含む信号を、検出器の出力端で取り込み；そして (d)上記信号を解析して体液の成分の濃度を判定すること；の各ステップを具備する方法。 2．請求項1の方法において、ステップ(a)には赤外線が少なくとも1つの成分を含む体液と外部組織を通過するようにセンサーシステムを配置することが含まれ、ステップ(c)には体液のスペクトル、組織のスペクトル、外部組織から生じる組織スペクトルを含む複合スペクトルを得ることが含まれ、そしてステップ(d)には更に組織のスペクトルに対する補正を行うことが含まれることを特徴とする方法。 3．請求項2の方法において、ステップ(d)には (i)複合スペクトルに経路長補正を行い； (ii)複合スペクトルにベースライン補正を行い； (iii)経路長およびベースラインに対する補正を行った複合スペクトルにベータ数を乗じてから定数を加えて、組織スペクトルに対して補正されていない少なくとも1つの成分の濃度を求め；そして (iv)少なくとも1つの体液成分の未補正の濃度に最良の線形当てはめ係数を適用して、組織スペクトルに対して補正された少なくとも1つの成分の濃度を求める、ことが含まれることを特徴とする方法。 4．請求項3の方法において、ステップ(d)を実行する前に： (i)統計的に有為な数の哺乳類の個体からインビトロ体液サンプルを採取し； (ii)白色光源を持つ走査型またはFT-IR型の分光計を使用して体液サンプルのスペクトルを取り； (iii)インビトロサンプルのスペクトルと、非分光的な手段で測定した少なくとも1つの成分の濃度との相関を取り；そして (iv)インビトロサンプルのスペクトルの、少なくとも1つの成分の測定濃度に対する最良の最小自乗当てはめを与える有限の数の不連続な波長とそれぞれのベータ係数を選択する、という各ステップによって、インビトロでベータ係数を判定する、ことを更に含むことを特徴とする方法。 5．請求項４の方法において、ベータ係数とそれぞれの不連続な波長を選択するステップが更に： (v)ステップ(iii)において可能な限り＋1または−1に近い相関係数を波長を選ぶか、あるいは部分最小自乗ルーチンで求めた絶対値で最大のベータ係数を持つ波長を選ぶことにより、不連続な波長の最初の推定を行い； (vi)最初に推定された波長に対するベータ係数の最適化を行い；そして (Vii)各波長を順次変化させてベータ係数を反復により最適化して最小自乗当てはめを行い、それにより不連続な波長とベータ係数の最適化された1組を得る、という各ステップを更に含む、ことを特徴とする方法。 6．請求項2の方法において、ステップ(d)が： (i)複合スペクトルから外部組織の代表的なスペクトルを差し引いて体液スペクトルを求め； (ii)体液スペクトルに経路長の補正を行い； (iii)体液スペクトルにベースラインの補正を行い；そして (iv)経路長とベースラインに対して補正された体液スペクトルにベータ係数を乗じてから定数を加えることにより、少なくとも1つの成分の濃度を求める、各ステップを含む、ことを特徴とする方法。 7．請求項1の方法において、ステップ(b)が実質的に単一の時間内に異なる波長で光を放出することを含むことを特徴とする方法。 8．請求項7の方法において、実質的に単一の時間とは約100μｓよりも短い時間であることを特徴とする方法。 9．請求項1の方法において、上記体液が血液であり、ステップ(a)が埋込可能センサーシステムを血管外に取り付け、光源から出力された光が体液と相互作用をした後に上記検出器に入射するように光源と検出器を配置することを含み、ステップ(d)が信号を解析して少なくとも1つの血液成分の濃度を判定することを含む、ことを特徴とする方法。 10．請求項9の方法において、ステップ(d)が信号を解析して血中グルコースの濃度を判定することを含む、ことを特徴とする方法。 11．請求項1の方法において、上記体液が血液であり、ステップ(a)が埋込可能センサーシステムを導管膜（バスキュラーメンブレン）の周囲に取り付けて、光源から出力された光が導管膜と相互作用をした後に上記検出器に入射するように光源と検出器を配置することを含み、ステップ(d)が信号を解析して導管膜中の少なくとも1つの血液成分の濃度を判定することを含む、ことを特徴とする方法。 12．請求項11の方法において、ステップ(d)が信号を解析して血中グルコースの濃度を判定することを含むことを特徴とする方法。 13．請求項1の方法において、上記体液が間質液またはゲルであり、ステップ(a)が埋込可能センサーシステムを体内の間質液またはゲルを含む領域に取り付けて、光源から出力された光が間質液またはゲルと相互作用をした後に上記検出器に入射するように光源と検出器を配置することを含み、ステップ(d)が信号を解析して間質液またはゲルの少なくとも1つの成分の濃度を判定することを含む、ことを特徴とする方法。 14．請求項13の方法において、ステップ(d)が信号を解析して間質液またはゲル中のグルコース濃度を判定することを含むことを特徴とする方法。 15．請求項1の方法において、ステップ(b)で光源から放出される光が近赤外領域の波長を持つことを特徴とする方法。 16．請求項15の方法において、放出される光がすべて近赤外領域の波長を持つことを特徴とする方法。 17．請求項1の方法において、ステップ(b)が上記光源から種々異なる波長で光を順次パルス的に放出し、すべての波長の光が実質的に単一の時間内に放出されることを含むことを特徴とする方法。 18．請求項1の方法において、センサーシステムの検出器が体液を通過した光を受けるように配置され、ステップ(c)で得られる信号には透過した信号が含まれる、ことを特徴とする方法。 19．請求項1の方法において、センサーシステムの検出器が体液によって反射または散乱された光を受けるように配置され、ステップ(c)で得られる信号には反射または散乱された信号が含まれる、ことを特徴とする方法。 20．請求項1の方法において、上記光源が複数の素子光源を持ち、各素子光源は互いに異なる波長の光を放出し、かつステップ(b)が複数の素子光源から光を放出することを含む、ことを特徴とする方法。 21．請求項1の方法において、更に： (e)光源の出力パワーを測定するステップが含まれ、ステップ(d)には、異なる波長の各々に対して、ステップ(c)における検出器の出力信号と光源の出力パワーの比の対数を取って、吸収スペクトルを求めるステップが含まれることを特徴とする方法。 22．生体内分光により哺乳類の体液の化学的成分の濃度を判定するように構成された埋込可能センサーで、上記センサーが： (a)複数の異なる波長で光を放出する1つの光源で、それらの波長の少なくとも1 つは赤外領域内であるもの； (b)光源から放出された光を検出して、種々異なる波長の各々での体液のスペクトルを含む信号を出力する1つの検出器で、上記光源および検出器が(i)光源から出力された光が体液と相互作用をした後に上記検出器に入射し、(ii)その異なる波長の光が体液内で互いに光軸を実質的に同一にする光路を有するように配置され、その光源と検出器が完全に埋め込まれ且つ複数の測定が単一の生体内位置で異るそれぞれの期間に行なえるようにしているもの；及び (c)上記信号およびスペクトルを解析し、それから体液中の化学的成分の濃度を判定するプロセッサー；を具備することを特徴とするセンサー。 23．請求項22のセンサーにおいて： (d)光源に実質的に単一の時間内に異なる波長で光を放出させるコントローラーを更に含むことを特徴とするセンサー 24．請求項23のセンサーにおいて、実質的に単一の時間とは約100μｓよりも短い時間であることを特徴とするセンサー。 25．請求項22のセンサーにおいて、上記光源は複数の素子光源を含み、各素子光源は赤外領域内の異なる波長の光を放出することを特徴とするセンサー。 26．請求項25のセンサーにおいて、上記素子光源がレーザーダイオードを含むことを特徴とするセンサー。 27．請求項26のセンサーにおいて、上記素子光源が発光ダイオードを含むことを特徴とするセンサー。 28．請求項22のセンサーにおいて、上記の光源は： (i)複数の素子光源で、それぞれが赤外領域の種々の波長の1つで光を放出するものと； (ii)放出された波長の光を受けるための単芯マルチモード光ファイバーで、上記光ファイバーの出力は光源が放出した出力であり、上記光ファイバーは放出された波長の光が光ファイバー内を光ファイバーの出力に向かって進行するときに十分な波長混合が起きるように十分な長さを有し、この波長混合により異なる波長について体液中を通過する互いに実質的に光軸を同一にする光路を生じるように構成されたものと；を含むことを特徴とするセンサー。 29．請求項28のセンサーにおいて、光ファイバーの長さが1mよりも長いことを特徴とするセンサー。 30．請求項22のセンサーにおいて、上記の光源は： (i)複数の個別の光源素子で、それぞれが赤外領域の異なる波長の1つの光を放出するものと； (ii)放出された光を受け、互いに実質的に光軸を同一にする光路で異なる波長で光を出力する回折格子カプラーで、回折格子カプラーの出力が光源によって放出される出力であることを特徴とするセンサー。 31．請求項22のセンサーにおいて、上記の光源は種々異なる波長で光を放出する可変レーザーを含み、上記可変レーザーはその異なる波長を掃引するようにプログラムされていることを特徴とするセンサー。 32．請求項22のセンサーにおいて、上記の光源は： (i)少なくとも上記の種々異なる波長を含む光を同時に放出する広帯域光と； (ii)広帯域光の出力端と光源の出力端の間に配置された可変分光フィルターで、可変分光フィルターはその異なる波長を掃引するようにプログラムされているものを含むことを特徴とするセンサー。 33．請求項22のセンサーにおいて、上記の光源は少なくとも上記の異なる波長を含むスペクトルを有する光を同時に放出する広帯域光源を含み、上記検出器は： (i)体液と相互作用をした広帯域光を受ける単一の集光光ファイバーと； (ii)体液と相互作用をした広帯域光を受け、受信した広帯域光を複数のあらかじめ定められた波長に分光的に分離する固定格子と；及び (iii)複数の光検出器で、各光検出器はあらかじめ定められた波長の1つでの光を検出するものを含むことを特徴とするセンサー。 34．請求項22のセンサーにおいて、種々異なる波長の光は時系列的な仕方で出力され、上記検出器が上記時系列と協調してその異なる波長の光を処理する単一の光検出器を含むことを特徴とするセンサー。 35．請求項22のセンサーにおいて、上記光源が約1,000nm（ナノメーター）から約2,500nmまでの範囲の近赤外領域の波長で光を放出することを特徴とするセンサー。 36．請求項22のセンサーにおいて、上記センサーシステムの検出器は体液中を通過した光を受けるように配置され、プロセッサーによって解析される信号が直接伝達された光を含むことを特徴とするセンサー。 37．請求項22のセンサーにおいて、上記センサーシステムの検出器は体液によって反射または散乱された光を受けるように配置され、プロセッサーによって解析される信号が反射または散乱された光を含むことを特徴とするセンサー。 38．請求項22のセンサーにおいて、上記検出器が光検出器を含むことを特徴とするセンサー。 39．請求項22のセンサーにおいて、上記光源が、個々の素子光源と検出器の間の距離に関して互いに近接して配列された複数の個別の光源素子を含み、上記複数の素子光源が実質的に光軸の同一な光路を定義することを特徴とするセンサー。 40．請求項22のセンサーにおいて、上記センサーが複数の個別の素子光源を含み、各素子光源があらかじめ定められた固有の周波数で周波数変調されることを特徴とするセンサー。 41．請求項22の方法において、上記センサーが光源の出力パワーを検出する較正検出器を含み、検出された出力パワーはプロセッサーに伝えられて信号の解析に使用されることを特徴とするセンサー。 42．請求項22の方法において、上記プロセッサーが少なくとも1つの化学的成分の濃度が所定の範囲から外れていることを示す出力信号を含むことを特徴とするセンサー。 43．哺乳類の体液の少なくとも1つの化学的成分の濃度を監視し、薬品を上記哺噛乳類に供給する注入ポンプシステムで： (a)生体内分光により哺乳類の体液の化学的成分の濃度を判定するように構成された埋込可能センサーで、上記センサーが： (i)複数の異なる波長で光を放出する1つの光源で、波長の少なくとも1つは赤外領域内にあるものと； (ii)光源から放出された光を検出して、複数の異なる波長の各々での体液のスペクトルを含む信号を出力する1つの検出器で、上記光源および検出器が(i)光源から出力された光が体液と相互作用をした後に上記検出器に入射し、(ii)複数の異なる波長の光が体液内で互いに実質的に同一な光路を有するように配置されているものと；及び(iii)上記信号およびスペクトルを解析し、それから体液中の化学的成分の濃度を判定するプロセッサーとからなるセンサーと； (b)上記センサーに接続されてプロセッサーから出力された化学的成分濃度に応じて薬品を分与するポンプモジュールとを具備することを特徴とするシステム。 44．請求項43のシステムにおいて、上記センサーが更に： (iv)光源に実質的に単一の時間内に複数の異なる波長で光を放出させるコントローラーを含むことを特徴とするシステム。 45．請求項43のシステムにおいて、上記センサーは哺乳類の体液中の血中グルコース濃度を測定し、薬品分与器は各投与量のインシュリンを分与するインシュリン注入ポンプであることを特徴とするシステム。 46．生体内分光により哺乳類の体液の化学的成分の濃度を判定するように構成された埋込可能センサーで、上記センサーが： (a)間質液またはゲルがその中を通過するのに十分な多孔性を有するが、隣接組織及び固体物質が通過するのを抑制するチャンバーと； (b)上記チャンバー内に配置されて複数の異なる波長で光を放出する光源で、それらの波長の少なくとも1つは赤外領域内にあるものと； (c)上記チャンバー内に上記光源から離れて配置されて、光源から放出された光を検出して、複数の異なる波長の各々での間質液またはゲルのスペクトルを含む信号を出力する検出器で、上記光源および検出器が(i)光源から出力された光が間質液またはゲルと相互作用をした後に上記検出器に入射し、(ii)複数の異なる波長の各々の光が間質液またはゲル内で互いに実質的に同一な光路を有するように配置されているものと；及び (d)上記信号およびスペクトルを解析し、それから間質液またはゲル中の化学的成分の濃度を判定するプロセッサーと；を具備することを特徴とするセンサー。 47．哺乳類の体液成分の濃度を生体内分光学的方法を使用して判定する方法であって： (a)少なくとも1つの波長が赤外領域にあるような複数の異なる波長の光を放出する1つの光源と、上記光源から放出された光を検出する1つの検出器を含むセンサーシステムで、上記光源および検出器が(i)光源から出力された光が少くとも1つの成分を持つ体液と相互作用をした後に上記検出器に入射し、(ii)複数の異なる波長の光が体液内で互いに実質的に同じ光路を有するように配置され且つ赤外線が外部組織を通すよう配置されたセンサーシステムを哺乳類の体内に埋め込むこと； (b)上記光源から光を放出すること； (c)複数の異なる波長の各々における体液のスペクトルを含む複合スペクトル信号、及び外部組織から生じた組織スペクトルで異なる波長の各々のスペクトルを検出器の出力端で取り込むこと；そして (d)上記信号を解析して組織のスペクトルの補正を含む体液の成分の濃度判定をすること；の各ステップを具備する方法。 48．請求項47の方法において、ステップ(d)には (i)複合スペクトルに経路長補正を行い； (ii)複合スペクトルにベースライン補正を行い； (iii)経路長およびベースラインに対する補正を行った複合スペクトルにベータ数を乗じてから定数を加えて、その組織スペクトルに対して補正されていない少なくとも1つの成分の濃度を求めて；そして (iv)少なくとも1つの体液成分の未補正の濃度に最良の線形当てはめ係数を適用して、組織スペクトルに対して補正された少なくとも1つの成分の濃度を求める、ことが含まれることを特徴とする方法。 49．請求項48の方法において、ステップ(d)を実行する前に： (i)統計的に有為な数の哺乳類の個体からインビトロ体液サンプルを採取し； (ii)白色光源を持つ走査型またはFT-IR型の分光計を使用して体液サンプルのスペクトルを取り； (iii)インビトロサンプルのスペクトルと、非分光的な手段で測定した少なくとも1つの成分の濃度との相関を取り；そして (iv)インビトロサンプルのスペクトルの、少なくとも1つの成分の測定濃度に対する最良の最小自乗当てはめを与える有限の数の不連続な波長とそれぞれのベータ係数を選択する、という各ステップによって、インビトロでベータ係数を判定することを更に含むことを特徴とする方法。 50．請求項49の方法において、ベータ係数とそれぞれの不連続な波長を選択するステップが更に： (v)ステップ(iii)において可能な限り＋1または−1に近い相関係数を波長を選ぶか、あるいは部分最小自乗ルーチンで求めた絶対値で最大のベータ係数を持つ波長を選ぶことにより、不連続な波長の最初の推定を行い； (vi)最初に推定された波長に対するベータ係数の最適化を行い；そして (Vii)各波長を順次変化させてベータ係数を反復により最適化して最小自乗当てはめを行い、それにより不連続な波長とベータ係数の最適化された1組を得る、という各ステップを更に含むことを特徴とする方法。 51．請求項47の方法において、ステップ(d)が： (i)複合スペクトルから外部組織の代表的なスペクトルを差し引いて体液スペクトルを求め； (ii)体液スペクトルに経路長の補正を行い； (iii)体液スペクトルにベースラインの補正を行い；そして (iv)経路長とベースラインに対して補正された体液スペクトルにベータ係数を乗じてから定数を加えることにより、少なくとも1つの成分の濃度を求める、各ステップを含むことを特徴とする方法。 52．哺乳類の血中グルコースの濃度を生体内分光学的方法を使用して判定する方法であって： (a)少なくとも1つの波長が赤外領域にあるような複数の異なる波長の光を放出する1つの光源と、上記光源から放出された光を検出する1つの検出器を含むセンサーシステムで、上記光源および検出器が(i)光源から出力された光が血管中の血液と相互作用をした後に上記検出器に入射し、(ii)異なる各波長の光が血管を通して互いに実質的に同じ光路を有するように配置されたセンサーシステムであって導管外に置かれるものを哺乳類の体内に埋め込むこと； (b)上記光源から光を放出すること； (c)異なる波長の各々における血液のスペクトルを含む信号を、検出器の出力端で取り込み；そして (d)上記信号を解析して血中グルコースの濃度を判定すること；の各ステップを具備する方法。 53．哺乳類の血中グルコースの濃度を生体内分光学的方法を使用して判定する方法であって： (a)少なくとも1つの波長が赤外領域にあるような複数の異なる波長の光を放出する1つの光源と、上記光源から放出された光を検出する1つの検出器を含むセンサーシステムで、上記光源および検出器が(i)光源から出力された光が導管膜の中の血液と相互作用をした後に上記検出器に入射し、(ii)複数の異なる各波長の光が導管膜を通して互いに実質的に同じ光路を有するように配置されたセンサーシステムであって導管膜の周囲に置かれるものを哺乳類の体内に埋め込むこと； (b)上記光源から光を放出すること； (c)複数の異なる波長の各々における血液のスペクトルを含む信号を、検出器の出力端で取り込み；そして (d)上記信号を解析して導管膜内のグルコースの濃度を判定すること；の各ステップを具備する方法。 54．哺乳類の間質液又はゲルの濃度を生体内分光学的方法を使用して判定する方法であって： (a)少なくとも1つの波長が赤外領域にあるような複数の異なる波長の光を放出する1つの光源と、上記光源から放出された光を検出する1つの検出器を含むセンサーシステムで、上記光源および検出器が(i)光源から出力された光が間質液又はゲルと相互作用をした後に上記検出器に入射し、(ii)複数の異なる波長の光が間質液又はゲルを通して互いに実質的に同一の光路を有するように配置されたセンサーシステムを哺乳類の体内の間質液又はゲルを含む体内領域に埋め込むこと； (b)上記光源から光を放出すること； (c)複数の異なる波長の各々における間質液又はゲルのスペクトルを含む信号を、検出器の出力端で取り込み；そして (d)上記信号を解析して間質液又はゲルの少くとも1つの成分の濃度を判定すること；の各ステップを具備する方法。 55．請求項54の方法において、ステップ(d)が信号を解析して間質液又はゲル中のグルコースの濃度を判定することを含む、ことを特徴とする方法。 56．哺乳類の体液成分の濃度を生体内分光学的方法を使用して判定する方法であって： (a)少なくとも1つの波長が約1,000nmから約2,500nmまでの近赤外領域にあるような複数の異なる波長の光を放出する1つの光源と、上記光源から放出された光を検出する1つの検出器を含むセンサーシステムで、上記光源および検出器が(i) 光源から出力された光が体液と相互作用をした後に上記検出器に入射し、(ii)複数の異なる波長の光が体液内で互いに実質的に同一の光路を有するように配置されたセンサーシステムを哺乳類の体内に埋め込むこと； (b)上記光源から約1,000nmから約2,500nmまでの近赤外領域の光を放出すること； (c)複数の異なる波長の各々における体液のスペクトルを含む信号を、検出器の出力端で取り込み；そして (d)上記信号を解析して体液の成分の濃度を判定すること；の各ステップを具備する方法。 57．生体内分光学的方法により哺乳類の体液の化学的成分の濃度を判定するように構成された埋込可能センサーで、上記センサーが： (a)複数の異なる波長で光を放出する1つの光源で、その光源は： (i)複数の個別の光源素子で、それぞれが赤外領域の異なる波長の1つの光を放出するものと； (ii)複数の波長の光を受け、互いに実質的に光軸を同一にする光路で異なる波長で光を出力する1つの回折格子カプラーで、回折格子カプラーの出力が光源によって放出される出力であるものと、 (b)光源から放出された光を検出して、種々異なる波長の各々での体液のスペクトルを含む信号を出力する1つの検出器で、上記光源および検出器が(i)光源から出力された光が体液と相互作用をした後に上記検出器に入射し、(ii)その異なる波長の光が体液内で互いに実質的に光軸を共通にする光路を有するように配置されているもの；及び (c)上記信号およびスペクトルを解析し、それから体液中の化学的成分の濃度を判定するプロセッサー；を具備することを特徴とするセンサー。 58．生体内分光学的方法により哺乳類の体液の化学的成分の濃度を判定するように構成された埋込可能センサーで、上記センサーが： (a)複数の異なる波長で光を放出する1つの光源で、その波長の少くとも1つは赤外領域のものであって、その光源は上記の複数の異なる波長を含むスペクトルを有する光を同時に放出する広帯域光源を含むものと、 (b)1つの検出器であって： (i)体液と相互作用をした広帯域光を受ける単一の集光光ファイバーと； (ii)体液と相互作用をした広帯域光を受け、受信した広帯域光を複数のあらかじめ定められた複数の波長に分光的に分離する固定格子と；及び (iii)複数の光検出器で、各光検出器はあらかじめ定められた複数の波長の1つでの光を検出するものと、を具備し、上記光源および検出器が(i)光源から出力された光が体液と相互作用をした後に上記検出器に入射し、(ii)その異なる波長の各光が体液内で互いに実質的に光軸を共通にする光路を有するように配置されているもの；及び (c)上記信号およびスペクトルを解析し、それから体液中の化学的成分の濃度を判定するプロセッサー；を具備することを特徴とするセンサー。 59．生体内分光学的方法により哺乳類の体液の化学的成分の濃度を判定するように構成された埋込可能センサーで、上記センサーが： (a)複数の異なる波長で光を放出する1つの光源で、約1,000nmから約2,500nmまでの範囲の近赤外領域の波長で光を放出するものと； (b)1つの検出器であって： (i)体液と相互作用をした広帯域光を受ける単一の集光光ファイバーと； (ii)体液と相互作用をした広帯域光を受け、受信した広帯域光を複数のあらかじめ定められた複数の波長に分光的に分離する固定格子と；及び (iii)複数の光検出器で、各光検出器はあらかじめ定められた複数の波長の1つでの光を検出するものと、を具備し、上記光源および検出器が(i)光源から出力された光が体液と相互作用をした後に上記検出器に入射し、(ii)その異なる波長の各光が体液内で互いに実質的に光軸を共通にする光路を有するように配置されているもの；及び (c)上記信号およびスペクトルを解析し、それから体液中の化学的成分の濃度を判定するプロセッサー；を具備することを特徴とするセンサー。 60．生体内分光学的方法により哺乳類の血中グルコースの濃度を判定するように構成された埋込可能センサーで、上記センサーが： (a)複数の異なる波長で光を放出する1つの光源で、その波長の少くとも1つは近赤外領域のものであり； (b)光源から放出された光を検出して、種々異なる波長の各々での体液のスペクトルを含む信号を出力する1つの検出器で、上記光源および検出器が(i)光源から出力された光が血管中の血液と相互作用をした後に上記検出器に入射し、(ii)その異なる波長の光が血管中の血液を通して互いに実質的に光軸を共通にする光路を有するように配置されているもの；及び (c)上記信号およびスペクトルを解析し、それから血中グルコースの濃度を判定するプロセッサー；を具備することを特徴とするセンサー。 61．生体内分光学的方法により哺乳類の血液の血中グルコースの濃度を判定するように構成された埋込可能センサーで、上記センサーが： (a)複数の異なる波長で光を放出する1つの光源で、その波長の少なくとも1つは赤外領域のものであって、1つの光を放出するものと； (b)光源から放出された光を検出して、種々異なる波長の各々での血液のスペクトルを含む信号を出力する1つの検出器で、上記光源および検出器が(i)光源から出力された光が導管膜内の血液と相互作用をした後に上記検出器に入射し、(i i)その異なる波長の光が導管膜を通して互いに実質的に光軸を共通にする光路を有するように配置されているもの；及び (c)上記信号およびスペクトルを解析し、それから血中グルコースの濃度を判定するプロセッサー；を具備することを特徴とするセンサー。 62．生体内分光学的方法により哺乳類の間質液又はゲルの化学的成分の濃度を判定するように構成された埋込可能センサーで、上記センサーが： (a)複数の異なる波長で光を放出する1つの光源で、そのうちの少くとも1つの波長が赤外領域にあるものと、 (b)光源から放出された光を検出して、種々異なる波長の各々での間質液又はゲルのスペクトルを含む信号を出力する1つの検出器で、上記光源および検出器が(i)光源から出力された光が間質液又はゲルと相互作用をした後に上記検出器に入射し、(ii)その異なる波長の光が間質液又はゲルを通して互いに実質的に光軸を共通にする光路を有するように配置されているもの；及び (c)上記信号およびスペクトルを解析し、それから間質液又はゲル中の化学的成分の濃度を判定するプロセッサー；を具備することを特徴とするセンサー。 63．請求項62による埋込可能センサーであって、そのプロセッサーがその信号を分析して間質液又はゲル中のグルコースの濃度を判定するようになされているところの、センサー。 64．請求項1による方法であって、その光源は少くとも3つの異なる波長の光を放射し、かつ、そのステップ(b)が前記光源から少くとも3つの異なる波長の光を放射することを含む、ことを特徴とする方法。 65．請求項22によるセンサーであって、その光源が少くとも3つの異なる波長の光を放射する、ことを特徴とするセンサー。 66．哺乳類の体液成分の濃度を生体内分光学的方法を使用して判定する方法であって： (a)少なくとも3つの異なる波長の光を放出する1つの光源と、上記光源から放出された光を検出する1つの検出器を含むセンサーシステムで、上記光源および検出器が(i)光源から出力された光が体液と相互作用をした後に上記検出器に入射し、(ii)複数の異なる波長の光が前記液を通って互いに実質的に同一の光路を有するように配置されたセンサーシステムを哺乳類の体内に埋め込むこと； (b)上記光源から少くとも3つの異なる波長の光を放出すること； (c)複数の異なる波長の各々における体液のスペクトルを含む信号を、検出器の出力端で取り込み；そして (d)上記信号を解析して体液の成分の濃度を判定すること；の各ステップを具備する方法。 67．生体内分光学的方法により哺乳類の体液の化学的成分の濃度を判定するように構成された埋込可能センサーで、上記センサーが： (a)少くとも3つの異なる波長で光を放出する1つの光源で、その波長の少くとも1つは赤外領域のもの； (b)光源から放出された光を検出して、種々異なる波長の各々での体液のスペクトルを含む信号を出力する1つの検出器で、上記光源および検出器が(i)光源から出力された光が体液と相互作用をした後に上記検出器に入射し、(ii)その異なる波長の光が体液内で互いに実質的に光軸を共通にする光路を有するように配置されているもの；及び (c)上記信号およびスペクトルを解析し、それから体液中の化学的成分の濃度を判定するプロセッサー；を具備することを特徴とするセンサー。【手続補正書】【提出日】平成１１年６月７日（１９９９．６．７）【補正内容】 (1) 明細書第10ページ第24〜25行の「余分のアーチファクトが付加されている」を「余分のアーチファクトが付加されていない」と補正する。 (2) 明細書第32ページ第10〜12行の「最終的にはハードウェアとソフトウェア（インビドロアルゴリズムでの）の両方が最終的に決まってしまう。」を「最終的にはハードウェアとアルゴリズムとの両方が決まってしまう。」と補正する。 (3) 明細書第32ページ第13行の「一般に絶対的に最少の波長の数は3つである」を「一般に、波長の絶対的最少数は3点である」と補正する。 (4) 明細書第32ページ第13〜16行の「（但し、パルスオキシメータなど拍動分を用いて、バックグラウンド、散乱、その他の成分による吸収を取り除く別の手段が使用できる場合は別である）。」を「（但し、バックグラウンド及びその他の成分による散乱及び吸収を取り除くための別の手段、例えばパルスオキシメータ等で脈動成分を用いること等、が使用できる場合を除く）。」と補正する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】 1．哺乳類の体液成分の濃度を生体内分光学的方法を使用して判定する方法であって： (a)少なくとも1つの波長が赤外領域にあるような複数の異なる波長の光を放出する光源と、上記光源から放出された光を検出する検出器を含むセンサーシステムで、上記光源および検出器が(i)光源から出力された光が体液と相互作用をした後に上記検出器に入射し、(ii)複数の異なる波長の光が体液内で互いに実質的にコリニアーな（光軸が一致した）光路を有するように配置されたセンサーシステムを哺乳類の体内に埋め込むこと； (b)上記光源から光を放出し； (c)複数の異なる波長の各々における体液のスペクトルを含む信号を、検出器の出力端で取り込み；そして (d)上記信号を解析して体液の成分の濃度を判定すること；の各ステップを具備する方法。 2．請求項1の方法において、ステップ(a)には赤外線が少なくとも1つの成分を含む体液と外部組織を通過するようにセンサーシステムを配置することが含まれ、ステップ(c)には体液のスペクトル、組織のスペクトル、外部組織から生じる組織スペクトルを含む複合スペクトルを得ることが含まれ、そしてステップ(d)には更に組織のスペクトルに対する補正を行うことが含まれ、ていることを特徴とする方法。 3．請求項2の方法において、ステップ(d)には (i)複合スペクトルに経路長補正を行い； (ii)複合スペクトルにベースライン補正を行い； (iii)経路長およびベースラインに対する補正を行った複合スペクトルにベータ数を乗じてから定数を加えて、組織スペクトルに対して補正されていない少なくとも1つの成分の濃度を求め；そして (iv)少なくとも1つの体液成分の未補正の濃度に最良の線形当てはめ係数を適用して、組織スペクトルに対して補正された少なくとも1つの成分の濃度を求める、ことが含まれることを特徴とする方法。 4．請求項3の方法において、ステップ(d)を実行する前に： (i)統計的に有為な数の哺乳類の個体からインビトロ体液サンプルを採取し； (ii)白色光源を持つ走査型またはFT-IR型の分光計を使用して体液サンプルのスペクトルを取り； (iii)インビトロサンプルのスペクトルと、非分光的な手段で測定した少なくとも1つの成分の濃度との相関を取り；そして (iv)インビトロサンプルのスペクトルの、少なくとも1つの成分の測定濃度に対する最良の最小自乗当てはめを与える有限の数の不連続な波長とそれぞれのベータ係数を選択する、という各ステップによって、インビトロでベータ係数を決定する、ことを更に含むことを特徴とする方法。 5．請求項4の方法において、ベータ係数とそれぞれの不連続な波長を選択するステップが更に： (v)ステップ(iii)において可能な限り1または-1に近い相関係数を波長を選ぶか、あるいは部分最小自乗ルーチンで求めた絶対値で最大のベータ係数を持つ波長を選ぶことにより、不連続な波長の最初の推定を行い； (vi)最初に推定された波長に対するベータ係数の最適化を行い；そして (vii)各波長を順次変化させてベータ係数を反復により最適化して最小自乗当てはめを行い、それにより不連続な波長とベータ係数の最適化された1組を得る、という各ステップを更に含む、ことを特徴とする方法。 6．請求項2の方法において、ステップ(d)が： (i)複合スペクトルから外部組織の代表的なスペクトルを差し引いて体液スペクトルを求め； (ii)体液スペクトルに経路長の補正を行い； (iii)体液スペクトルにベースラインの補正を行い；そして (iv)経路長とベースラインに対して補正された体液スペクトルにベータ係数を乗じてから定数を加えることにより、少なくとも1つの成分の濃度を求める、各ステップを含む、ことを特徴とする方法。 7．請求項1の方法において、ステップ(b)が実質的に単一の時間内に複数の異なる波長で光を放出することを含むことを特徴とする方法。 8．請求項7の方法において、実質的に単一の時間とは約100μｓよりも短い時間であることを特徴とする方法。 9．請求項1の方法において、上記体液が血液であり、ステップ(a)が埋込可能センサーシステムを血管外に取り付け、光源から出力された光が体液と相互作用をした後に上記検出器に入射するように光源と検出器を配置することを含み、ステップ(d)が信号を解析して少なくとも1つの血液成分の濃度を判定することを含む、ことを特徴とする方法。 10．請求項9の方法において、ステップ(d)が信号を解析して血中グルコースの濃度を判定することを含む、ことを特徴とする方法。 11．請求項1の方法において、上記体液が血液であり、ステップ(a)が埋込可能センサーシステムを血管膜の周囲に取り付けて、光源から出力された光が血管膜と相互作用をした後に上記検出器に入射するように光源と検出器を配置することを含み、ステップ(d)が信号を解析して血管膜中の少なくとも1つの血液成分の濃度を判定することを含む、ことを特徴とする方法。 12．請求項11の方法において、ステップ(d)が信号を解析して血中グルコースの濃度を判定することを含むことを特徴とする方法。 13．請求項1の方法において、上記体液が間質液またはゲルであり、ステップ(a)が埋込可能センサーシステムを体内の間質液またはゲルを含む領域に取り付けて、光源から出力された光が間質液またはゲルと相互作用をした後に上記検出器に入射するように光源と検出器を配置することを含み、ステップ(d)が信号を解析して間質液またはゲルの少なくとも1つの成分の濃度を判定することを含む、ことを特徴とする方法。 14．請求項13の方法において、ステップ(d)が信号を解析して間質液またはゲル中のグルコース濃度を判定することを含むことを特徴とする方法。 15．請求項1の方法において、ステップ(b)で光源から放出される光が近赤外領域の波長を持つことを特徴とする方法。 16．請求項15の方法において、放出される光がすべて近赤外領域の波長を持つことを特徴とする方法。 17．請求項1の方法において、ステップ(b)が上記光源から複数の異なる波長で光を順次パルス的に放出し、すべての波長の光が実質的に単一の時間内に放出されることを含むことを特徴とする方法。 18．請求項1の方法において、センサーシステムの検出器が体液を通過した光を受けるように配置され、ステップ(c)で得られる信号には透過した信号が含まれる、ことを特徴とする方法。 19．請求項1の方法において、センサーシステムの検出器が体液によって反射または散乱された光を受けるように配置され、ステップ(c)で得られる信号には反射または散乱された信号が含まれる、ことを特徴とする方法。 20．請求項1の方法において、上記光源が複数の素子光源を持ち、各素子光源は互いに異なる波長の光を放出し、かつステップ(b)が複数の素子光源から光を放出することを含む、ことを特徴とする方法。 21．請求項1の方法において、更に： (e)光源の出力パワーを測定するステップが含まれ、ステップ(d)には、異なる波長の各々に対して、ステップ(c)における検出器の出力信号と光源の出力パワーの比の対数を取って、吸収スペクトルを求めるステップが含まれることを特徴とする方法。 22．生体内分光により哺乳類の体液の化学的成分の濃度を判定するように構成された埋込可能センサーで、上記センサーが： (a)複数の異なる波長で光を放出する光源で、それらの波長の少なくとも1つは赤外領域内であるもの； (b)光源から放出された光を検出して、複数の異なる波長の各々での体液のスペクトルを含む信号を出力する検出器で、上記光源および検出器が(i)光源から出力された光が体液と相互作用をした後に上記検出器に入射し、（ii）複数の異なる波長の光が体液内で互いにほぼ共線的な光路を有するように配置されているもの；及び (c)上記信号およびスペクトルを解析し、それから体液中の化学的成分の濃度を判定するプロセッサー；を具備することを特徴とするセンサー。 23．請求項22のセンサーにおいて： (d)光源に実質的に単一の時間内に異なる波長で光を放出させるコントローラーを更に含むことを特徴とするセンサー 24．請求項23のセンサーにおいて、実質的に単一の時間とは約100μｓよりも短い時間であることを特徴とするセンサー。 25．請求項22のセンサーにおいて、上記光源は複数の素子光源を含み、各素子光源は赤外領域内の異なる波長の光を放出することを特徴とするセンサー。 26．請求項25のセンサーにおいて、上記素子光源がレーザーダイオードを含むことを特徴とするセンサー。 27．請求項26のセンサーにおいて、上記素子光源が発光ダイオードを含むことを特徴とするセンサー。 28．請求項22のセンサーにおいて、上記の光源は： (i)複数の素子光源で、それぞれが赤外領域の異なる波長の1つで光を放出するものと； (ii)複数の波長で放出された光を受けるための単芯マルチモード光ファイバーで、上記光ファイバーの出力は光源が放出した出力であり、上記光ファイバーは複数の波長の光が光ファイバー内を光ファイバーの出力に向かって進行するときに十分な波長混合が起きるように十分な長さを有し、この波長混合により異なる波長について体液中を通過する互いに実質的に光軸を同一にする光路を生じるように構成されたものとを含むことを特徴とするセンサー。 29．請求項28のセンサーにおいて、光ファイバーの長さが1mよりも長いことを特徴とするセンサー。 30．請求項22のセンサーにおいて、上記の光源は： (i)複数の素子光源で、それぞれが赤外領域の異なる波長の1つの光を放出するものと； (ii)複数の波長で放出された光を受け、互いに実質的に光軸を同一にする光路で複数の異なる波長で光を出力する回折格子カプラーで、回折格子カプラーの出力が光源によって放出される出力であることを特徴とするセンサー。 31．請求項22のセンサーにおいて、上記の光源は複数の異なる波長で光を放出する可変レーザーを含み、上記可変レーザーは複数の異なる波長を掃引するようにプログラムされていることを特徴とするセンサー。 32．請求項22のセンサーにおいて、上記の光源は： (i)少なくとも上記の複数の異なる波長を含む光を同時に放出する広帯域光と； (ii)広帯域光の出力端と光源の出力端の間に配置された可変分光フィルターで、可変分光フィルターは複数の異なる波長を掃引するようにプログラムされているものを含むことを特徴とするセンサー。 33．請求項22のセンサーにおいて、上記の光源は少なくとも上記の複数の異なる波長を含むスペクトルを有する光を同時に放出する広帯域光源を含み、上記検出器は： (i)体液と相互作用をした広帯域光を受ける単一の集光光ファイバーと； (ii)体液と相互作用をした広帯域光を受け、受信した広帯域光を複数のあらかじめ定められた波長に分光的に分離する固定格子と；及び (iii)複数の光検出器で、各光検出器はあらかじめ定められた波長の1つでの光を検出するものを含むことを特徴とするセンサー。 34．請求項22のセンサーにおいて、複数の異なる波長の光は時系列的な仕方で出力され、上記検出器が上記時系列と協調して複数の異なる波長の光を処理する単一の光検出器を含むことを特徴とするセンサー。 35．請求項22のセンサーにおいて、上記光源が約1,000nmから約2,500nmまでの範囲の近赤外領域の波長で光を放出することを特徴とするセンサー。 36．請求項22のセンサーにおいて、上記センサーシステムの検出器は体液中を通過した光を受けるように配置され、プロセッサーによって解析される信号が直接伝達された光を含むことを特徴とするセンサー。 37．請求項22のセンサーにおいて、上記センサーシステムの検出器は体液によって反射または散乱された光を受けるように配置され、プロセッサーによって解析される信号が反射または散乱された光を含むことを特徴とするセンサー。 38．請求項22のセンサーにおいて、上記検出器が光検出器を含むことを特徴とするセンサー。 39．請求項22のセンサーにおいて、上記光源が、個々の素子光源と検出器の間の距離に関して互いに近接して配列された複数の個別の素子光源を含み、上記複数の素子光源が実質的に光軸を同一にする光路を定義することを特徴とするセンサー。 40．請求項22のセンサーにおいて、上記センサーが複数の個別の素子光源を含み、各素子光源があらかじめ定められた固有の周波数で周波数変調されることを特徴とするセンサー。 41．請求項22の方法において、上記センサーが光源の出力パワーを検出する較正検出器を含み、検出された出力パワーはプロセッサーに伝えられて信号の解析に使用されることを特徴とするセンサー。 42．請求項22の方法において、上記プロセッサーが少なくとも1つの化学的成分の濃度が所定の範囲から外れていることを示す出力信号を含むことを特徴とするセンサー。 43．哺乳類の体液の少なくとも1つの化学的成分の濃度を監視し、薬品を上記哺乳類に供給する注入ポンプシステムで： (a)生体内分光により哺乳類の体液の化学的成分の濃度を判定するように構成された埋込可能センサーで、上記センサーが： (i)複数の異なる波長で光を放出する光源で、波長の少なくとも1つは赤外領域内にあるものと； (ii)光源から放出された光を検出して、複数の異なる波長の各々での体液のスペクトルを含む信号を出力する検出器で、上記光源および検出器が(i)光源から出力された光が体液と相互作用をした後に上記検出器に入射し、(ii)複数の異なる波長の光が体液内で互いにほぼ光軸を同一にする光路を有するように配置されているものと；及び (iii)上記信号およびスペクトルを解析し、それから体液中の化学的成分の濃度を判定するプロセッサーとからなるセンサーと； (b)上記センサーに接続されてプロセッサーから出力された化学的成分濃度に応じて薬品を分与するポンプモジュールとを具備することを特徴とするシステム。 44．請求項43のシステムにおいて、上記センサーが更に(iv)光源に実質的に単一の時間内に複数の異なる波長で光を放出させるコントローラーを含むことを特徴とするシステム。 45．請求項43のシステムにおいて、上記センサーは哺乳類の体液中の血中グルコース濃度を測定し、薬品分与器は各投与量のインシュリンを分与するインシュリン注入ポンプであることを特徴とするシステム。 46．生体内分光により哺乳類の体液の化学的成分の濃度を判定するように構成された埋込可能センサーで、上記センサーが： (a)間質液またはゲルがその中を通過するのに十分な多孔質を有するが、隣接組織及び固体物質が通過するのを抑制するチャンバーと； (b)上記チャンバー内に配置されて複数の異なる波長で光を放出する光源で、それらの波長の少なくとも1つは赤外領域内にあるものと； (c)上記チャンバー内に上記光源から離れて配置されて、光源から放出された光を検出して、複数の異なる波長の各々での間質液またはゲルのスペクトルを含む信号を出力する検出器で、上記光源および検出器が(i)光源から出力された光が間質液またはゲルと相互作用をした後に上記検出器に入射し、(ii)複数の異なる波長の各々の光が間質液またはゲル内で互いに実質的に光軸を同一にした光路を有するように配置されているものと；及び (d)上記信号およびスペクトルを解析し、それから間質液またはゲル中の化学的成分の濃度を判定するプロセッサーとからなることを特徴とするセンサー。