JP2000516231A - 免疫調節物質としての４―置換β―カルボリン - Google Patents
免疫調節物質としての４―置換β―カルボリンInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明はCa2+流入およびインターロイキン-2（IL-2）産生を阻害する4-置換β-カルボリンおよびβ-カルボリンアナログに関する。本発明の4-置換βカルボリンおよびβ-カルボリンアナログは式（Ｉ）によって表される：
（式中、Ｑ、ｎ、Ｒ、Ｒ'、Ｒ"およびＲ1〜Ｒ4は本明細書で定義されている通りである。本発明はまたβ-カルボリンの製造方法に関する。その選択的免疫調節特性のために、本発明の化合物および医薬組成物は自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶およびIL-2媒介免疫応答に関連する他の疾患を含む免疫異常の予防および治療に特に適している。
Description
【発明の詳細な説明】
免疫調節物質としての4-置換β-カルボリン発明の技術分野
本発明はCa2+流入とインターロイキン2(IL-2)産生を阻害する4-置換β-カルボ
リンおよびそのアナログに関する。一つの実施態様においては、本発明は４-置
換β-カルボリンおよびβ-カルボリンアナログの新規なクラスおよびこれらの化
合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまたβ-カルボリンの製造方法に関す
る。その選択的免疫調節特性のために、本発明の化合物および医薬組成物は自己
免疫疾患、炎症性疾患、臓器移植拒絶およびIL-2媒介免疫応答と関連した他の疾
患を含む免疫異常の予防と治療に特に適している。発明の背景
Ｔ細胞が免疫応答の調節において重要な役割を演じるということは確立されて
いることである(F.PowrieとR.L．Coffman，Immunol ．Today，14，p.270(1993))
。実際、Ｔ細胞の活性化がしばしば多くの炎症性および自己免疫疾患における開
始事象である。IL-2はＴ細胞の活性化及び増殖の調節において本質的な役割を演
じるオートクライン増殖因子である。さらに、IL-2遺伝子転写の開始に必要な細
胞内カルシウム濃度の上昇を達成するために細胞外カルシウムの流入が必要であ
る(W．Jyら、BBA，983，153(1989);S.C．Chungら、Br.J ．Pharmacol.，113，861
(1994)))。従ってCa2+流入の阻害はIL-2産生を阻害するであろう。
臨床的研究はIL-2活性の妨害はin vivoの免疫応答を効果的に抑制することを明
らかにした(T.A．Waldmann，Immunol ．Today. 14，270(1993))。従って、Ca2+流
入及びIL-2産生を抑制する薬剤は、免疫抑制が必要な患者の免疫応答を選択的に
抑制するために治療上有用である。
以前に他の人々が、サイトカインアンタゴニスト、モノクローナル抗体、トキ
シンおよびIL-2がそのレセプターに結合するのを阻害しそうな他の生物学的薬剤
を用いてIL-2活性を妨害しようと試みている(G.MazurとI.Frydecka，Acta H aematol ．Pol.
，24(4)，p.307(1993))。より最近では、他の人々がＴ細胞レベル
でIL-2産生を阻害しようと試みている。しかしながら、これまでのところ、報告
されている化合物は、力価の低さ、in vivo活性の低さ、細胞毒性および経ロア
ベイラビリティーの低さのようないくつかの不利益を欠点としてもっている。従
って、免疫異常を子防および治療するためにIL-2産生を効果的に抑制できる化合
物への要求が存在する。
本発明の化合物は１および３位がハロまたはＣ1〜Ｃ3アルキルで置換された、
または未置換の4-置換β-カルボリンおよびβ-カルボリンアナログである。一般
には、限られた数の4-置換β-カルボリンが技術的に知られている（例えば、米
国特許5,010,077;Kuchovaら、Chem ．Heteroccl．Compd.，６，182(1970)；Haide
rとPlas，Tetrahedron，46(10)，3641(1990)；Efremovaら、Chem ．Heterocycl． Compd.
，10，1210(1974)；Fukudaら、Tetrahedron Lett.，26(18)，2139(1985)
および公開PCT国際出願番号WO 96/22989)。しかしながら、本発明前に、Ca2+流
入およびIL-2産生の阻害剤として4-置換β-カルボリンまたはβ-カルボリンアナ
ログの効力についての認識または評価は全く存在していなかった。発明の概要
本発明は、望みの活性を有する4-置換β-カルボリンおよびβ-カルボリンアナ
ログを提供することによりCa2+流入およびIL-2産生の強いかつ選択的な阻害剤に
対する要求を満たすものである。これらの4-置換β-カルボリン阻害剤は式（Ｉ
）で表される：
(式中、
ＱはＮ−Ｒ2、ＯまたはＳからなる群より選ばれ；
ｎは０、１、２、３および４からなる群より選ばれる整数であり；
ＲはCOR4、CO2R4、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アル
キル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルキ
ニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルコキシ、ハロゲン、NR3R4、独立して選ば
れる１以上のＲ1により置換されていてもよいフェニル、独立して選ばれる１以
上のＲ1により置換されていてもよいベンジル、独立して選ばれる１以上のＲ1に
より置換されていてもよいナフチル、および独立して選ばれる１以上のＲ1によ
り置換されていてもよい複素環からなる群より選ばれ；
Ｒ'およびＲ"はＨ、ハロおよびＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群より独立して選ば
れ；
各Ｒ1は、存在する場合は、OH、ニトロ、NR3R4、COR4、CO2R4、シアノ、ハロ
、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非
分枝アルキル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分
枝アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルコキシからなる群より独立に選ば
れ、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニ
ルまたはアルコキシはOH、NR3R4、COR4、CO2R4、シアノおよびハロからなる群よ
り独立に選ばれる１〜３個の（同一または異なる）置換基で置換されていてもよ
く；
Ｒ2はＨ、アミノ保護基、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルキル、Ｃ2〜Ｃ6分枝
または非分枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルキニルおよびベンジル
からなる群より選ばれ；
各Ｒ3はＨ、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルキル；Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝
アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝
アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より独立に選ばれ；および、
各Ｒ4はＨ、フェニルおよびフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6分枝お
よび非分枝アルキルである。)
本発明の他の目的は、式(Ｉ)の新規な4-置換β-カルボリンおよびβ-カルボリ
ンアナログを供給することであり、式中ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｒ'、Ｒ"およびＲ1〜Ｒ4の
定義は上に示したとおりであるが、但し、Ｒはピリジニルメチル、1-メチル-
イミダゾリル-2-イル-メチル、未置換フェニル、ヒドロキシメチル、アミノ、ア
リルオキシルおよびトリメチルシラニルを除く。
更に本発明の他の目的は本発明の4-置換β-カルボリンおよびβ-カルボリンア
ナログを含む医薬組成物を提供すること、および、免疫機能抑制におけるそれら
の使用方法を提供することである。
本発明の更なる目的はβ-カルボリンおよびβ-カルボリンアナログの簡便な製
造方法を提供することである。
これらの目的および他の目的は、以下の詳細な本発明の開示に基づき当業者に
は容易に明らかになるであろう。発明の詳細な説明
本明細書に記載する発明がより完全に理解されるかもしれないことを目的とし
て、以下の詳細な説明を記載する。ここで用いるものとして、以下の略語が使用
される：
Bn＝ベンジル
BOCまたはt-BOC＝３級ブトキシカルボニル
クロルアニル＝2,3,5,6-テトラクロロ-1,4-ベンゾキノン
DDQ＝2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン
DMAP＝4-ジメチルアミノピリジン
Et＝エチル
Me＝メチル
Ph＝フェニル
Pr＝プロピル
Pyr＝ピリジン
TFA＝トリフルオロ酢酸
THF＝テトラヒドロフラン
本明細書では以下の用語が使用される：
用語「複素環」は、安定な５〜７員（好ましくは５または６員）単環式複素環
または二環式８〜11員複素環で、飽和または不飽和の、および、単環式である場
合にはベンゾ縮合していてもよい複素環を言う。各複素環は炭素原子および窒素
、酸素およびイオウからなる群より選ばれる１から４個のヘテロ原子からなる。
ここで用いる「窒素」および「イオウ」は窒素およびイオウのいかなる酸化型を
も含むものであり、いかなる塩基性窒素の４級型（quaternized form）をも含む
。複素環は安定な構造を生ずる、環のどの原子で結合していても良い。好ましい
複素環には、例えば、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、イミダゾリノイル、
イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、オキサジアゾリル、
ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル(qui
noxolyl)、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル
、トリアゾリル、チアゾリル、β-カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニ
ル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニルスルホン、ベンゾキサゾリル、オキソ
ピペリジニル、オキソピロルジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソキサ
ゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアジアゾリル、ベン
ゾジオキソリル、テトラヒドロチオフェニルおよびスルホルアニルが含まれる。
本発明の（特にＲの定義に関して）更により好ましい複素環には、イミダゾリル
、オキサジアゾリル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホ
リニル、フリル、チエニル、およびチアゾリルが含まれる。本発明の（特にＲの
定義に関して）最も好ましい複素環にはオキサジアゾリル、チエニルおよびフリ
ルが含まれる。
式（Ｉ）で表されるβ-カルボリンのコア構造中のインドール窒素との関連で
用語「窒素保護基」は安定な構造の形成を生じさせるどんな既知の窒素保護基を
もいう。好ましい窒素保護基には、アシル、（Bocのような）アルコキシカルボ
ニルおよびアルキルまたはアリールスルホニル保護基が含まれる。
用語「患者」は温血哺乳動物をいい、好ましくはヒトをいう。
用語「予防」または「予防処置」とは患者が疾患になるまたは異常を起こす見
込みを、計れるほどに減少させることをいう。用語「治療」は疾患の肉体的な症
状の軽減か、または、疾患状態の進行を測定するために使用される生理学的マー
カーに関する改善をいう。
用語「製薬的に許容できるキャリアー」または「製薬的に許容できるアジュバ
ント」とは、本発明の化合物とともに患者に投与されることがあり、その化合物
の薬理活性を破壊しない非毒性のキャリアーまたはアジュバントをいう。
用語「製薬上効果的な量」とは、そのような治療が必要な患者の免疫能を抑制
するのに効果的な量をいう。抑制された免疫能は既知の技法によりヒトＴ細胞（
PBL）におけるIL-2産生の阻害度を観察することによって容易に測定できる。用
語「予防上効果的な量」とは、免疫異常の初期の開始または進行の見込みを、そ
のような異常を起しやすい患者において、阻止または減少させるのに効果的な量
をいう。
式（Ｉ）で表されるβ-カルボリンコア構造との関係で使用される用語「Ｒ1」
は、０〜４回現れることがあるが、各存在は独立に選ばれるものであり、構造中
の他のＲ1と同じまたは異なっている。ｎが０であるときは、β-カルボリンコア
構造のａ-環は未置換である。フェニル、ベンジル、ナフチルまたは複素環部分
の置換基として(すなわち、Ｒの定義に関連して)「Ｒ1」の語は、現れるとすれ
ば、１回以上、与えられたフェニル、ベンジル、ナフチルまたは複素環部分にお
ける可能な最大置換数まで現れ、各存在は独立に選ばれ、構造中の他のＲ1と同
じまたは異なっている。好ましくは、フェニルまたはベンジルが１以上のＲ1で
置換される場合は、Ｒ1は１〜３回現れる(より好ましくは２回、もっとも好まし
くはパラ位に１回)。好ましくは、ナフチルまたは複素環が１以上のＲ1で置換さ
れている場合は、Ｒ1は１〜４回現れる(より好ましくは、１〜３回および最も好
ましくは１回)。
１以上の不斉炭素原子を含む本発明のいかなる化合物もラセミ化合物およびラ
セミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアス
テレオマーとして生ずることがあるのは言うまでもない。これらの化合物のこの
ような全てのアイソマー型は明白に本発明に含まれるものである。各立体異性炭
素はＲまたはＳ型配置であり得、またはそれらの配置の組み合わせかもしれない
。
本発明の化合物は製薬的に許容できるその誘導体を含むべく定義される。「製
薬的に許容できる誘導体」とは、本発明の化合物の、製薬上許容できるいかなる
塩、エステルまたはエステルの塩、または、患者に投与する際に本発明の化合物
を（直接または間接に）提供し得る他の化合物、その薬学上活性な代謝物または
薬学上活性な残基をいう。
本発明の化合物の製薬的に許容できる塩には、製薬的に許容できる無機および
有機の酸および塩基に由来するものが含まれる。適切な酸の例には、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸
、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、
メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸およびべン
ゼンスルホン酸が含まれる。シュウ酸のような他の酸は、それ自体は製薬的に許
容されないものの、本発明の化合物および製薬的に許容できるその酸付加塩を得
る際に中間体として有用な塩の調製に使用されることがある。適切な塩基から誘
導される塩にはアルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば
、マグネシウム)、アンモニウムおよびＮ-(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)4 +塩が含まれる。
本発明に包含される置換基および変数の組み合わせは安定な化合物の形成を生
ずるもののみである。ここで用いる用語「安定」は、技術的に知られた通常の方
法による製造および患者への投与ができるに十分な安定性を有する化合物をいう
。典型的には、そのような化合物は40℃またはこれより低い温度にて、湿気また
は他の化学的に反応性の条件が存在しない場合に、少なくとも１週間安定である
。
本発明の化合物は無機または有機酸から誘導される塩の形で使用されことがあ
る。例えば以下のものはそのような酸性塩に含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、
アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水
素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロ
ピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸
塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキ
サン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸
塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェ
ニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩
、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、およびウンデカン酸塩。
本発明の化合物は、そこに含まれるいかなる塩基性窒素含有基の４級化（quat
ernization）した化合物を含む。塩基性窒素は当業者に知られたどんな試薬、例
えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物の
ような、低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩
を含むジアルキル硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化
物、臭化物およびヨウ化物のような長鎖ハロゲン化物；およびベンジルおよびフ
ェネチル臭化物を含むアラルキルハロゲン化物によって４級化できる。
水または油に溶解性または分散性の産物がそのような４級化によって得られる
かもしれない。
本発明の4-置換β-カルボリンおよびβ-カルボリンアナログは式（Ｉ）によっ
て表わされる：
（式中、
ＱはＮ-Ｒ2、ＯまたはＳからなる群より選ばれ；
ｎは０、１、２、３および４からなる群より選ばれる整数であり；
Ｒは、COR4、CO2R4、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝ア
ルキル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アル
キニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルコキシ、ハロゲン、NR3R4、独立に選ば
れる１以上のＲ1で置換されていてもよいフェニル、独立に選ばれる１以上のＲ1
で置換されていてもよいベンジル、独立に選ばれる１以上のＲ1で置換されてい
てもよいナフチルおよび独立に選ばれる１以上のＲ1で置換されていてもよい複
素環からなる群より選ばれ；
Ｒ'およびＲ"はＨ、ハロおよびＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群より独立に選ばれ
；
各Ｒ1は、存在する場合はOH、ニトロ、NR3R4、COR4、CO2R4、シアノ、ハロ、
Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分
枝アルキル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝
アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルコキシからなる群より独立に選ばれ
、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル
またはアルコキシは、OH、NR3R4、COR4、CO2R4、シアノおよびハロからなる群よ
り独立に選ばれる（同じまたは異なる）１〜３個の置換基で置換されていてもよ
く；
Ｒ2は、Ｈ、アミノ保護基、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルキル、Ｃ2〜Ｃ6分
枝または非分枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルキニルおよびベンジ
ルからなる群より選ばれ；
各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルキル；Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分
枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分
枝アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より独立に選ばれ；および
各Ｒ4は、Ｈ、フェニルおよびフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6分枝
及び非分枝アルキルからなる群より独立に選ばれる。)
式（Ｉ）の新規な4-置換β-カルボリンおよびβ-カルボリンアナログの式中、
ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｒ'、Ｒ"およびＲ1〜Ｒ4の定義は上に示したものであるが、但し、
Ｒはピリジニルメチル、1-メチル-イミダゾリル-2-イル-メチル、未置換フェニ
ル、ヒドロキシメチル、アミノ、アリルオキシルおよびトリメチルシラニルを除
く。好ましくは、ＲがＣ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルキル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または
非分枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または
非分枝アルコキシ、COR4またはCO2R4であるときはＲ'はＨである。他の好ましい
実施態様においては、式（Ｉ）の新規な4-置換β-カルボリンおよびβ-カルボリ
ンアナログは上に示したｎ、Ｑ、Ｒ、Ｒ'、Ｒ"およびＲ1〜Ｒ4の定義を有する化
合物であるが、但し、Ｒはピリジニルメチル、1-メチル-イミダゾリル-2-イル-
メチル、未置換フェニル、ヒドロキシメチル、アミノ、アリルオキシル、トリメ
チルシラニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルキル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝
アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝ま
たは非分枝アルコキシ、COR4およびCO2R4を除く。
好ましくは、式（Ｉ）の新規な4-置換β-カルボリンおよびβ-カルボリンアナ
ログは、ｎ、Ｑ、Ｒ"およびＲ1〜Ｒ4が上のように定義され、Ｒ'はＨでありＲが
Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル(好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシル)、３
〜８員複素環、ベンジルおよびフェニルからなる群より選ばれ、前記ベンジルお
よびフェニルは１から３個のＲ1で置換されており、前記複素環は１から２個の
Ｒ1で置換されている。より好ましくは、Ｒ'がＨであるときは、Ｒは５〜６員複
素環、ベンジルおよびフェニルからなる群より選ばれ、前記複素環、ベンジルお
よびフェニルは１つの置換基（ベンジルおよびフェニルの場合はパラ置換が好ま
しい）または、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルおよびＣ1〜Ｃ3の完全若
しくは部分ハロゲン化（好ましくは、フッ素化）アルキルから独立に選ばれる２
つの基で置換されている。
より好ましくは、本発明の新規な4-置換β-カルボリンおよびβ-カルボリンア
ナログは以下の１以上の定義が適用される式（Ｉ）の化合物である：
ＱはＮ-Ｒ2；
ｎは０、１または２；
Ｒは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル(好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキ
シル)、３〜８員複素環(好ましくは、５〜６員複素環)、ベンジルおよびフェニ
ルからなる群より選ばれ、前記複素環、ベンジルおよびフェニルはＣ1〜Ｃ3アル
コキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルおよびＣ1〜Ｃ3の完全または部分ハロゲン化（好まし
くはフッ素化）アルキルから独立に選ばれる１個(ベンジルおよびフェニルの場
合はパラ置換が好ましい）または２個の基で置換されており；
Ｒ'はＨ；
Ｒ"はＨおよびメチルから選ばれ；
Ｒ1は、存在する場合は、OH、アミノ、ハロ(好ましくはＦ、ＢｒまたはＣｌ)
、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、OHで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキル（好ましく
はエチルまたはメチル）および、OHで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3ハロゲン化
アルキル（好ましくはトリフルオロメチル）からなる群より選ばれ；および、
Ｒ2はＨ、フェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群より
選ばれる。
更により好ましくは、式（Ｉ）の化合物は以下の１以上の定義が適用されるも
のである：
ＱはＮ-Ｒ2；
ｎは０または１；
Ｒは、オキサジアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル(前記オキサジアゾ
リル、チエニル、フリルおよびチアゾリルはＣ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アル
キルおよびＣ1〜Ｃ3の完全または部分ハロゲン化（好ましくはフッ素化）アルキ
ルから独立に選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい)、および
、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルおよびＣ1〜Ｃ3の完全または部分ハロ
ゲン化（好ましくはフッ素化）アルキルから独立に選ばれる１個（好ましくはパ
ラ置換）または２個の基で置換されたフェニルからなる群より選ばれ；
Ｒ'およびＲ"は共にＨ；
Ｒ1は、存在する場合は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルおよびＣ1〜Ｃ3アルコキシ
からなる群より選ばれ；および、
Ｒ2は、Ｈ、フェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群よ
り選ばれる。
Ｒが置換されていてもよいフェニルである式（Ｉ）の化合物は模式図１に示し
た反応順序によって一般に調製される：模式図１は以下のステップを含む、式（Ｉ）の化合物の調製方法を記載したもの
である：
（ａ）置換インドールをトランスβ-ニトロスチレンまたはトランスｏ-置換、
ｍ-置換またはｐ-置換-β-ニトロスチレンと反応させ、置換3-(2-ニトロ)エチル
インドールを得るステップ；
（ｂ）置換3-(2-ニトロ)エチルインドールを触媒存在下で還元し3-(2-アミノ)
エチルインドールを生成するステップ；
（ｃ）3-(2-アミノ)エチルインドールを1-トシル-3,4,4-トリメチルイミダゾ
リジンで処理し、テトラヒドロ-β-カルボリン誘導体を生成するステップ；およ
び、
（ｄ）テトラヒドロ-β-カルボリン誘導体を芳香族化して式（Ｉ）の化合物を
生成するステップ。
より具体的には、模式図１に従い、適当な置換インドールがトランスβ-ニト
ロスチレンまたはｏ-置換、ｍ-置換またはｐ-置換β-ニトロスチレンとマイケル
付加により反応させられ化合物１を生じる。この反応は、トルエン、キシレンま
たはｎ-ブタノールなどの不活性溶媒中または溶媒無しで、適切な温度（典型的
には90℃〜100℃の間）で行なうことができる。適切な置換β-ニトロスチレンが
商業的に入手できない場合は、適当な置換ベンズアルデヒドとニトロメタンとを
縮合させることにより容易に調製できる。化合物１はラネー-ニッケルまたはPd/
Cのような触媒の存在下で容易に還元されインドールエチルアミン誘導体２を生
ずる。テトラヒドロ-β-カルボリン環系の形成はパラホルムアルデヒド/Ｈ+また
はホルムアルデヒド水溶液または1-トシル-3,4,4-トリメチルイミダゾリジンＡ
で処理することにより行なわれる。試薬Ａの使用が最良の結果を与える。反応の
ための好ましい溶媒はアセトニトリルおよび10％H0Acである(Hiemestraら、Tetr ahedron
，39(23),3981(1983))。
式（Ｉ）の化合物に至る別の経路を模式図２に示す：
模式図２は以下のステップを含む式（Ｉ）の化合物の製造方法を記載したもの
である：
（ａ）3-(2-アミノ)エチルインドール誘導体をジエチルエトキシメチレンマロ
ネートと反応させて縮合マロネート誘導体(coupled malonate derivative)を生
成するステップ；
（ｂ）縮合マロネート誘導体をＴＦＡで処理して3,4-ジヒドロ-β-カルボリン
誘導体を生成するステップ；および、
（ｃ）3,4-ジヒドロ-β-カルボリン誘導体を芳香族化させ式（Ｉ）の化合物を
生成するステップ。
より具体的には、模式図２に従い、3-(2-アミノ)エチルインドール誘導体２は
（EtOHのような）極性溶媒中でジエチルエトキシメチレンマロネートと反応して
４を与える。４をＴＦＡで処理すると内部閉環により中間体５が形成される。最
終化合物は、クロルアニルまたはDDQのような酸化剤を使用して５の酸化によっ
て得られるであろう。
更に他の反応図式を模式図３に示す：
模式図３は以下のステップを含む式（Ｉ）の化合物を製造する方法を記載した
ものである：
（ａ）ｃ-環がＮ-保護されている置換テトラヒドロ-β-カルボリンを酸化して
4-オキソ誘導体を生成するステップ；
（ｂ）インドール窒素を窒素保護基で保護してＮ，Ｎ-ジ-保護4-オキソ誘導体
を生成するステツプ；
（ｃ）N,N-ジ-保護4-オキソ誘導体をグリニャール試薬で処理し、4-置換、4-
ヒドロキシN,N-ジ-保護誘導体を生成するステップ；および、
（ｄ）4-置換、4-ヒドロキシN,N-ジ-保護誘導体をＴＦＡと反応させ式（Ｉ）
の化合物を生成するステップ。
より具体的には、模式図３に示された合成は置換テトラヒドロ-β-カルボリン
から開始し、３級-ブトキシカルボニル（t-BOC）のような保護基を用いてＣ-環
窒素を保護する。Ｎ-保護テトラヒドロ-β-カルボリンは次にDDQで酸化され4-オ
キソ誘導体６を生ずる。インドール窒素の保護（例えば、t-BOCによる）に続い
てグリニャール試薬での処理により７を生ずる。７はトリフルオロ酢酸（TFA）
を用いて一段階で最終産物に転換される。この転換において脱保護、脱水および
酸化が一段階で起こる。
通常の技術を持った化学者が理解し得るように、上に記載した合成模式図は単
に説明を目的としたものであり、通常の合成方法論を用いて、式（Ｉ）のβ-カ
ルボリンまたはβ-カルボリンアナログの何れかを生成するために変更されるこ
とがある。合成模式図が正確にどのように変更されるかに依存して、具体的な反
応条件も変更が必要になるかもしれない。そのような変更は、ここで報告したよ
りも高い若しくは低い温度または圧カ条件、または官能基の変換(transformatio
n)のような更なる合成ステップの追加を含むことがある。しかしながら、反応の
進行は高性能液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、質量分光法、
薄層クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光法その他のような技術で容易にモニタ
ーされるので、そのような変更は完全に技術的能力内である。
式（Ｉ）の4-置換β-カルボリンおよびβ-カルボリンアナログはIL-2の産生を
阻害する。理論に拘束されることは欲しないが、本発明の化合物は細胞外カルシ
ウム流入を阻害することによりＴ細胞によるIL-2産生を阻害する。このIL-2産生
阻害は選択的免疫機能抑制に関して治療的に有用である。そのような選択的に抑
制された免疫能の結果には、重大な毒性または望ましくない副作用のない、免疫
グロブリン合成の低下、末梢血リンパ球の細胞増殖および細胞性免疫応答の低下
が含まれる。このようにIL-2産生の阻害は、炎症性疾患、自己免疫疾患、臓器及
び骨髄移植拒絶およびIL-2媒介免疫応答と関連する他の異常を含む種々の免疫異
常の予防および治療のための魅力的な手段である。特に、式（Ｉ）の化
合物は、急性または慢性の炎症、アレルギー、接触性皮膚炎、乾癬、関節リュー
マチ、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、ギランバレー症候群、クロー
ン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主疾患（および他の形態の臓器または骨髄移植
拒絶）および紅斑性狼瘡の予防または治療に使用されることがある。IL-2媒介免
疫応答と関連する他の異常は当業者には明らかであろうし、また本発明の化合物
及び組成物で治療することができる。
本発明の化合物はどんな慣習的な方法によるどんな慣習的な投与形態で投与さ
れても良い。そのような治療方法には、その投与量および他の必要条件が含まれ
、利用可能な方法及び技法から当業者によって選ばれるであろう。例えば、本発
明の化合物は、そのような治療が必要な患者に投与するために製薬的に許容でき
る方法、および免疫異常の治療（症状の激しさの軽減を含む）に効果的な量で投
与するため、製薬的に許容できるキャリアーまたはアジュバントと組み合わされ
ることがある。
本発明の化合物は単独または、慣習的な免疫抑制剤のような従来の治療剤と組
み合わせて投与されることがある。都合のよいことに、そのような組み合わせ療
法は従来の治療剤をより少ない容量で使用し、従って、それらの薬剤が単独療法
で使用された場合に生じ得る毒性および副作用が回避される。本発明の化合物は
従来の治療剤と物理的に組み合わされて単一の医薬組成物となることがある。都
合のよいことに、次にこの化合物は単一投与形態で一緒に投与されてもよい。好
ましくは、本医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を少なくとも約15％、しかし、より
好ましくは少なくとも約20％（w/w）含む、そのような化合物の組み合わせを含
む。また、本化合物は別々に（連続的にまたは並行して）投与されることがある
。別々の投与により投与方式をより柔軟にすることができる。
本発明により、式（Ｉ）の化合物およびこれらの化合物を含む医薬組成物は慣
習的などんな方法で、いずれかの製薬上許容できる投与形態で患者に投与される
かもしれず、それらには、静脈内、筋肉内、皮下的、滑膜内(intrasynovially)
インフュージョン、舌下、経皮的、経口的、局所的、または吸入が含まれるが、
これらに限定されるものではない。好ましい投与形態は経口的および静脈内であ
る。
本発明の化合物の投与形態には当業者に知られた製薬上許容できるキャリアー
およびアジュバントが含まれる。これらのキャリアーおよびアジュバントには、
例えばイオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タ
ンパク質、緩衝剤、水、塩または電解質およびセルロース質物質が含まれる。好
ましい投与形態には、錠剤、カプセル、カプレット(caplet)、液体、溶液、懸濁
液、エマルジョン、ドロップ、シロップ、復元可能粉末(reconstitutable powde
r)、顆粒、坐薬および貼りつけ剤が含まれる。そのような投与形態を調製する方
法が知られている(例えば、H.C．AnselおよびN.G．Popovish，Pharmaceutical D
osage Forms and Drug Delivery Systems，第５版、Lea and Febiger(1990)を参
照せよ)。投与レベルおよび必要な条件は技術的によく認識されたものであり、
特定の患者に適した利用可能な方法及び技術から当業者によって選択されるであ
ろう。典型的には投与レベルは70kgの患者に対して約10〜1000mg/投与の範囲で
ある。１日１回の投与で十分かもしれないが、１日に５回にいたる投与が行なわ
れることがある。経口投与のためには2000mg/日まで必要かもしれない。当業者
は認めるであろうが、特定の因子に依存して、より低いまたは高い投与量が必要
になることがある。たとえば、特定の投与量および治療方式は患者の一般的な健
康状態、患者の障害の重症度またはその傾向および治療医師の判断、のような要
因に依存するであろう。
本発明がより完全に理解されるために以下の実施例が記載される。これらの実
施例は本発明の好ましい実施態様を説明するためのものであり、いかなる方法に
おいても本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
実施例１：4-(p-メチルフェニル)-β-カルボリン（化合物１）の合成Ａ．トランスｐ-メチル-β-ニトロスチレン
12.0g（0.1mol）の4-メチルベンジルアルデヒド、5.4g（0.09mol）のニトロメ
タンおよび1.0mLのアニリンの混合物を110℃にて一晩撹拌した。反応混合物をヘ
キサンで希釈し、黄色の結晶生成物を濾過し、濾過されたケーキをヘキサンでよ
く洗浄した。これをCH2Cl2/ヘキサンから再結晶させm.p.101℃〜102℃の3.26gの
生成物を得た（収率20％）。以下のステップにおいてこれを用いた。Ｂ．3-[1-(ｐ-メチルフェニル)-2-ニトロ］エチルインドール
3.26g（20mmol）のトランスp-メチル-β-ニトロスチレンおよび3.66g（20mmol
）のインドールの混合物を100℃にて24時間加熱した。冷却後、生じた混合物をC
H2Cl2を溶離液として用いてシリカゲルカラムで精製し、赤みのある樹脂の形で4
.6gの最終産物を得た（82％）。Ｃ．3-[1-(ｐ-メチルフェニル)-2-アミノ]エチルインドール
150mLの純粋EtOH中の3.62g（12.9mmol）の3-[1-(ｐ-メチルフェニル)-2-ニト
ロ]エチルインドールに過剰のラネーニッケルをｐＨ＞９の50％水中スラリーと
して加えた。生じた混合物をパーシェカー(Parr shaker)で一晩水素化した。触
媒ラネーニッケルをセライトの助けにより濾過して除き、濾液を濃縮して残渣を
得、CH2Cl2/ヘキサンから再結晶させm.p.107℃〜108℃の固体2.85gを得た（収率
88.6％）。Ｄ．4-(ｐ-メチルフェニル)テトラヒドロ-β-カルボリン
1mLの酢酸中の250mg(1mmol)の3-[1-(p-メチルフェニル)-2-アミノインドール
および267mg(1mmol)の1-トシル-3,4,4-トリメチルイミダゾリジンおよび5mLのア
セトニトリルの混合物を灌流凝縮下で２ｈ維持した。反応混合物を濃縮し残渣を
CH2Cl2中に溶解した。CH2Cl2溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、無水No2SO4で乾燥させ
、濾過し濃縮した。１：１EtOAc/ヘキサンで開始し、続いてCH2Cl2中の10％MeOH
のフラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。大部分の生成物は10％MeOH/C
H2Cl2分画から集めた。CH2Cl2/ヘキサンからの結晶化の後、重量209.2mgの結晶
生成物が得られ(収率80％)、m.p.223℃〜224℃であった。C18H18N2・1/4H2Oの元
素分析の計算値：Ｃ、81.00；Ｈ、6.98；Ｎ、10.53。測定値：Ｃ、81.07；Ｈ、6
.93；Ｎ、10.53。Ｅ．4-(ｐ-メチルフェニル)-β-カルボリン
7.6mL酢酸中の500mg（1.91mmol）の4-(p-メチルフェニル)テトラヒドロ-β-カ
ルボリン溶液に冷却しながら1.65g(3.72mmol)のPb(OAc)4を加えた。25分
間撹拌後、１．85g(20.5mmol)のシュウ酸を加えた。生じた混合物を更に60分間
冷却しながら撹拌した。薄黄色の沈殿を濾過しMeOHで洗浄した。黄色の沈殿を16
mLのH2Oおよび32mLのCH2Cl2に懸濁し、その懸濁液を飽和NaHCO3で中和した。水
性相をCH2Cl2で数回抽出し一緒にしたCH2Cl2抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥して
濃縮し、重量440mgの粗生成物を得た(収率89.2％)。CH2Cl2／ヘキサン／MeOHか
らの数回の結晶化の後、98.5mgの純粋な生成物が得られ（収率20％）、m.p.225
℃〜226℃であった。C18 H14 N2についての元素分析の計算値：Ｃ、83.69；Ｈ、
5.46；Ｎ、10.84。実測値：Ｃ、83.44；Ｈ、5.52；Ｎ、10.77であった。
実施例2：4-フェニル-β-カルボリン（化合物２）の合成Ａ．4-フェニル-3,4-ジヒドロ-β-カルボリン
3-(1-フェニル-2-ニトロ)エチルインドールの調製を実施例１に記載したよう
に行なった。75mLトルエン中の1.36g(5.76mmol)の3-(1−フェニル-2-ニトロ)エ
チルインドールおよび1.246g(5.76mmol)のジエチルエトキシメチレンマロネート
の混合物を一晩灌流した。溶媒トルエンをロータリーエバポレーターで除去し、
残渣を１：１石油エーテル(pet-ether)／CH2Cl2を用いたショートカラムに通し
て1.9gを得た。この物質をCH2Cl2／石油エーテルから結晶化させ、1.4gの純粋な
４の誘導体を得た(収率50％)。1.2g(2.7mmol)の４を10mLのTFAで処理した。
室温にて２時間後、反応混合物を濃縮し残渣を飽和No2CO3で処理してｐＨ７にし
た。水性相をCH2Cl2で抽出した。一緒にしたCH2Cl2抽出物を食塩水で洗浄し、乾
燥して710mgの粗生成物を得た。この粗製物質をCH2Cl2から結晶化させ450mgの生
成物を生じさせ、m.p.は186℃〜187℃であった。C17 H14 N2についての元素分析
の計算値：Ｃ、82.90；Ｈ、5.73；Ｎ、11.37。測定値：Ｃ、82.69；Ｈ、5.9０；
Ｎ、10.97。Ｂ．4-フェニル-β-カルボリン
20mLのジオキサン中の180mg（0.73mmol）の4-フェニル-3,4-ジヒドロ-β-カル
ボリン、この化合物を溶液にするには加熱の必要があるが、これと202mg(1.47mm
ol)のK2CO3の溶液に331.8mg（1.47mmol）のDDQを加えた。この反
応液を室温にて0.5h撹拌し、このときTLCは反応が完結したことを示した。この
反応液をH2Oで希釈し、エーテルで抽出した(３Ｘ)。一緒にしたエーテル抽出物
を食塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮し、200mgの重量の粗混合物を得た。５％MeO
H/CH2Cl2中の調製用TLCにより40mgの生成物が得られた。CH2Cl2／エーテルから
の更なる再結晶化により25mgの純粋4-フェニル-β-カルボリンを得た。MS(NH4Cl
)：MW=244に対してMH+=245；NMRスペクトルは望みの生成物と一致した。
実施例３：4-プロピル-β-カルボリン（化合物３）の合成Ａ．N,N-ジ-t-BOC-4-オキソ-テトラヒドロ-β-カルボリン
2(N-t-BOC)-4-オキソーテトラヒドロ-β-カルボリンを、THF中で酸化剤として
DDQを使用して2(N-t-BOC)-テトラヒドロ-β-カルボリンから得た(T.J．Hagenら
、J.Org.Chem、54、p.2170(1989))。75mlのCH2Cl2中の1.01g(3.53mmol)の2(N-t-
BOC)-4-オキソ-テトラヒドロ-β-カルボリンの懸濁物に43mg（0.35mmol）のDMAP
を加え、続いて、924mg（4.24mmol）のジ-t-ブチルジカルボネートを加えた。懸
濁物はジ-t-ブチルジカルボネートを加えると溶液になった。室温にて２０分後
、この反応をH2Oで止めCH2Cl2で抽出した(２Ｘ)。一緒にしたCH2Cl2抽出物を食
塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮し、1.3gの粗生成物を得た。石油エーテルで開始
し、25％CH2Cl2/石油エーテル、50％CH2Cl2/石油エーテル、75％CH2Cl2/石油エ
ーテルに至る、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより1.1gの
望みの生成物を得た。大部分の生成物は50％CH2Cl2/石油エーテル画分に集めら
れた。CH2Cl2/エーテルからの再結晶後に810mg(59％)の白色結晶生成物が得られ
た。Ｂ．N,N-ジ-t-BOC-4-ヒドロキシ-4-プロピル-テトラヒドロ-β-カルボリン
20mL THF中の390mg(1mmol)のN,N-ジ-t-BOC-4-オキソ-テトラヒドロ-β-カルボ
リン溶液に1.5mL（3mmol）の2M PrMgClエーテル溶液を加えた。室温で１時間後
、反応をH2Oで停止させCH2Cl2で抽出した(３Ｘ)。一緒にしたCH2Cl2抽出物を食
塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮し、410mgの粗生成物を得た。20％アセトン／ヘ
キサン中の調製用TLCにより300mgの望みの生成物を得た(収率70％)。Ｃ．4-プロピル-β-カルボリン
５mL TFA中の340mg（0.79mmol）のN,N-ジ-t-BOC-4-ヒドロキシ-4-プロピル-テ
トラヒドロ-β-カルボリン溶液を室温にて３時間撹拌した。冷却しながら、反応
混合物を飽和Na2CO3でｐＨ８に抑えた。水性相をCH2Cl2で数回抽出した。一緒に
したCH2Cl2抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮し、重量180mgの粗生成物
を得た。10％MeOH/CH2Cl2中の調製用TLCにより100mgの固体を得、これをCH2Cl2/
石油エーテルから再結晶させて73.5mgの生成物を得(42％)、m.p.182℃〜183℃で
あった。C14 H14 N2・1/8H2Oに対する元素分析の計算値：Ｃ、79.12；Ｈ、6.75
；Ｎ、13.18。測定値：Ｃ、79.20；Ｈ、6.60；Ｎ、12.96。
実施例４：４-(p-トリフルオロメチルフェニル)-β-カルボリン（化合物４）の
合成Ａ．3-[1-(p-トリフルオロメチルフェニル)-2-ニトロ]エチルインドール
5g（23mmol）のトランスｐ−トリフルオロメチル-β-ニトロスチレンおよび2.
7g（23mmol）のインドールを80℃にて２時間加熱した。生じた混合物を冷却後、
溶離液としてCH2Cl2を用いたシリカゲルカラムで精製し7.49g（97.5％）の最終
産物を赤色樹脂の形で得、これを直ちに次のステップに使用した。Ｂ．3-[1-(p-トリフルオロメチルフェニル)-2-アミノ]エチルインドール
200mLの純粋EtOH中の7.49g(22.4mmol)の3-[1-(p−トリフルオロメチルフェニ
ル)-2-ニトロ]エチルインドール溶液に過剰のラネーニッケルをｐＨ＞９の５0％
水中スラリーとして加えた。生じた混合物をパーシェーカーで一晩水素化した。
触媒ラネーニッケルをセライトの助けで濾過して除き、濾液を濃縮して重量7.01
gの残渣を得、これをCH2Cl2/ヘキサンから結晶化させて、m.p.136℃〜139℃の固
体3.35g（収率49.2％）を得た。Ｃ．4-(p-トリフルオロメチルフェニル）テトラヒドロ-β-カルボリン
5mL酢酸中の1.56g（5.13mmol）の３-[1-(p−トリフルオロメチルフェニル)-
2-アミノインドールおよび1.37g（mmol）の１−トシル-3,4,4-トリメチルイミダ
ゾリジンと25mLのアセトニトリルの混合物を還流凝縮下で2.5時間維持した。反
応混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶解した。CH2Cl2溶液を飽和NaHCO3で洗浄し
、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィーを１：1EtOAc/ヘキサンで開始し、続いてCH2Cl2中の10％MeOHで行なった。
生成物の大部分は10％MeOH/CH2Cl2画分から集めた。CH2Cl2/ヘキサンからの結晶
化の後、重量1.51gの結晶生成物を得(収率93％)、m.p.172℃〜174℃であった。Ｄ．4-(p-トリフルオロメチルフェニル)-β-カルボリン
19mLの酢酸中の1.51g（4.78mmol）の4-(p−トリフルオロメチルフェニル)テト
ラヒドロ-β-カルボリンに冷却しながら4.1g（9.25mmol）Pb(OAc)4を加えた。25
分間撹拌後、4.7g（52.2mmol）のシュウ酸を加えた。生じた混合物を冷却しなが
らさらに60分間撹拌した。薄黄色沈殿を濾過しMeOHで洗浄した。黄色沈殿をH2O
およびCH2Cl2に懸濁し、この懸濁物を飽和NaHCO3で中和した。水性相をCH2Cl2で
数回抽出し、一緒にしたCH2Cl2抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮し粗生
成物を得た。CH2Cl2/ヘキサン/MeOHからの結晶化の後、125mgの純粋生成物を得
（収率8.4％)*、m.p.274℃〜275℃であった。C18 H11 N2 F3に対する元素分析の
計算値：Ｃ、69.22；Ｈ、3.55；Ｎ、8.96。測定値：Ｃ、68.75；Ｈ、3.33；Ｎ、
8.84。
＊ 水性相の更なる抽出は収率を増加させるであろう。このステップのためには
連続抽出器の使用を推奨する。
実施例５：4-(ｐ-メトキシフェニル)-β-カルボリン（化合物５）の合成Ａ．3-[1-(p-メトキシフェニル)-2-ニトロ]エチルインドール
8.41g（71.83mmol）のインドールと11.7g（65.3mmol）のトランスｐ-メトキシ
-β-ニトロスチレンとの固体混合物を110℃にて６時間加熱した。冷却した後、
固体沈殿物が得られた。この固体をCH2Cl2（約50mL）で滴定し(titrate)、濾過
して重量10.5gの純粋生成物を得（収率54％）、m.p.148℃〜149℃であった。Ｂ．3-[1-(ｐ-メトキシフェニル)-2-アミノ]エチルインドール
100mLの純粋EtOH中の4g(13.50mmol)の３−[1-(ｐ-メトキシフェニル)-2-ニト
ロ]エチルインドール溶液に過剰のラネーニッケルをｐＨ＞９の50％水中スラリ
ーとして加えた。生じた混合物をパーシェーカーで２時間水素化した。触媒ラネ
ーニッケルをセライトの助けにより濾過して除去し、濾液を濃縮して油状残渣を
得た。残渣をCH3CNに溶解し、溶液を得、これを静置して重量3.3g、m.p.210℃〜
213℃(分解する）の結晶生成物を得た（収率92％）。Ｃ．4-(ｐ-メトキシフェニル）テトラヒドロ-β-カルボリン
160mLのCH3CNおよび13mlAcOH中の3.5g(13mmol)の3-[1-(ｐ-メトキシフェニル)
-2-アミノ]エチルインドールの懸濁液に60℃にて3.53g(13.15mmol)の1-トシル-3
,4,4-トリメチルイミダゾリジンを加えた。添加後、溶液が得られ、いくらかの
生成物が沈殿を開始し反応が続いた。反応を更に２時間灌流凝縮した。冷却後、
生成物の最初の産物(1.8g)を遊離塩基として集めた。濾液を濃縮して乾燥させた
。この残渣にCH2Cl2を加え、ここから重量1.5gの第２産物を塩として集め、これ
は1H-NMRによればAcOHの２当量塩であった。遊離塩基を基準として総収率80％が
得られた。Ｄ．4-(p-メトキシフェニル)-β-カルボリン
50mL氷酢酸中の1.43g（3.58mmol）の4-（ｐ-メトキシフェニル)テトラヒドロ-
β-カルボリン溶液に3.18g（7.16mmol）のPb(OAc)4を室温で撹拌しながら加えた
。室温で40分間撹拌後、3.22g（35.8mmol）のシュウ酸を加えた。生じた混合物
を室温で１時間維持し、そのとき黄色の沈殿が現れた。黄色固体を濾過し濾過し
たケーキをMeOHで洗浄した。この固体生成物を200mLのH2Oと200mLのCH2Cl2に懸
濁した。水性相のｐＨを固体NaHCO3を加えることによって７に調製した。相を分
離し水性相を10Ｘ、各々40mLのCH2Cl2で抽出した。一緒にしたCH2Cl2抽出物を５
％NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）〜30mLに濃縮して、0.62g
の生成物を沈殿させ（収率63％）、m.p.235℃（分解する）であった。C18H14N2O
に対する元素分析の計算値：Ｃ、78.81；Ｈ、5.14；Ｎ、10.21。測定値：Ｃ、78
.68；Ｈ、5.27；Ｎ、9.98。実施例６：他の合成
上述したのと類似の手順を用いて、本発明の以下の化合物を調製した。 実施例７：マウスにおける同種細胞移植応答
自己のまたは遺伝的に異なる他の個体（非自己）の他の細胞を認識する細胞の
能力は組織および臓器構造の完全さを維持する際に重要な性質である。従って、
同種細胞移植応答は移植拒絶の研究の重要なモデルである。このＴ細胞媒介免疫
応答は成熟マウスにおいて組織不適合マウス系統からのリンパ細胞を注射するこ
とによって誘導できる。この応答はＴ細胞増殖によって特徴づけられ、これは足
蹠からの流れを受ける膝窩リンパ節に限られる。このin vivo応答を正確完全に
繰り返すことのできるin vitro系は全く存在しない。このアッセイはこれまでに
ない新規な潜在的免疫抑制分子を評価するために一般に用いられる。このアッセ
イはマウスにおける局所的GVH応答よりも好ましい。なぜなら、応答の大きさが
ずっと大きいからである（Kroczekら、J.Immunology ．139，3597(1987)）。
オスおよびメスのマウス（20〜26グラム）を用いて実験を行なった。どの組織
不適合マウス系統もドナーおよびレシピエント個体群として十分である。典型的
にはDBAマウスをドナーとして使用し、C57Bl/6マウスをレシピエントとして使用
する。マウスは使用前に最低限１週間の安定(stabilization)および条件づけ(co
nditioning)期間が通常必要とされる。各研究には６個体のグループに分けたお
よそ36個体のレシピエントマウスを使用した。先行する研究により、これが統計
的に意味のある結果を出す最低動物数であることが示唆されている。
ドナーマウスをＣＯ2窒息によって犠牲にし、脾臓を取り出して細胞懸濁液を
調製した。細胞懸濁液（0.05ml中1.0x107/中足）をレシピエントマウスの背側中
足皮膚中にI.D.注射した。４日後、動物をＣＯ2窒息によって犠牲にし、膝窩リ
ンパ節を取り出して重さを測った。推定される免疫抑制剤を受けるマウスのグル
ープには、細胞注入の１時間前およびその後毎日、皮下、腹腔内または経口的に
投与した。テストはほぼ４日間継続した。このアッセイは足蹠腫張を全く伴わず
、膝窩リンパ節の大きさの中程度の増加を伴うのみであった。未処置のマウス群
と推定される免疫抑制剤で処置したマウス群の膝窩リンパ節間の有意な差を決定
するために、スチューデントのｔ検定(Student'st test)を用いた。
実施例８：IL-2プロモーターアッセイ
IL-2プロモーターアッセイはIL-2プロモーター／エンハンサーの制御下に置い
てあるルシフェラーゼレポータ一遺伝子の転写活性化を測定するものである。IL
-2遺伝子の既知の全ての調節的特徴はオープンリーディングフレームのすぐ上流
の〜300bp配列内に含まれている。IL-2遺伝子の転写開始部位に対して-328から+
35の領域をヒトゲノムDNAのRT-PCRによって得、プロモーターのないルシフェラ
ーゼレポーターベクタ−pGL2-Basic（Promega）中にサブクローン化した。得ら
れた構築物pIL2P-luc)および、ネオマイシン耐性遺伝子を含むベクター
pcDNA/Neo(Invtrogen)、を直線化しエレクトロポレーションによってJurkat細胞
（ヒトＴ細胞株）に安定にトランスフェクションした。G-418選抜および希釈ク
ロ−ニングの結果、細胞株J.1F/C6を確立した。この細胞株はイオノマイシンお
よびPMA処理によってルシフェラーゼ活性の強い誘導を示し(100倍に達するほど)
、KF506による強い阻害を示した(IC50＝0.3nM)。
化合物のスクリーニングのため、細胞を遠心でペレット化し、PBSで一度洗浄
し、５％FBSを含むRPMI（フェノールレッドフリー）に再懸濁し、96ウェルのホ
ワイトマイクロタイタープレート(white microtiter plate)(Packard)に50,000
細胞／ウェルで分注した。細胞を化合物（1μｇ/ml）と一緒に15分間プレインキ
ュベーションし、その後最終体積100μｌとなるようイオノマイシン（1μｇ/ml
）およびPMA(10ng/ml)を加えた。加湿インキュベータ中37゜Ｃにて５時間インキ
ュベーションの後、100μｌのLuc-Lite溶解バッファー/ルシフェラーゼアッセイ
バッファー（Promega）を加え、Packard TopCountシンチレーションカウンター
／ルミノメーターを用いて蛍光を測定した。
実施例９：IL-2産生アッセイプロトコルＡ（刺激としてのイオノマイシンおよびPMN）
ヒト末梢血を健康なドナーから静脈穿刺によって得、単核細胞画分をフィコー
ルハイパック（Ficoll Hypaque）(Phamacia)密度勾配上で遠心することによって
調製した。混入する赤血球細胞を溶血させ、CD3+/CD4+細胞を免疫アフィニティ
ーカラム（R&D SystemsまたはCellPro）を用いて精製した。細胞を再懸濁し、96
ウェルマイクロタイタープレートに分注した。テスト化合物を細胞に加えおよそ
15分してからイオノマイシン（1μｇ/ml）およびPMA(10ng/ml)で刺激した。アッ
セイの最終体積を100μＬとした。37℃にて16時間のインキュベーション後、細
胞を遠心してペレット化し、上清を集め商用ELISAキット（Genzyme）を用いてIL
-2に関してアッセイするまで-70℃で保存した。プロトコルＢ（刺激としてのアンチCD3/アンチCD28）
ヒト末梢血を健康なドナーから静脈穿刺によって得、単核細胞画分をフィコー
ルハイパック（Ficoll Hypaque）(Phamacia)密度勾配上で遠心することによって
調製した。混入する赤血球細胞を溶血させ、CD3+/CD4+細胞を免疫アフィニティ
ーカラム（R&D SystemまたはCellPro）を用いて精製した。Ｔリンパ細胞を96ウ
ェルマイクロタイタープレートに1〜1.5x105細胞／ウエルでプレートし系列希釈
した化合物とともに37℃にて20分間インキュベーションした。Ｔ細胞を0.6ng/ml
アンチ-CD3(Immunotech)、500ng/mlアンチ-CD28(Biodesign)および2x105ヤギア
ンチ-マウス被覆ビーズ(Dynal)を添加することにより活性化した。アッセイの最
終体積は200μｌとした。37℃にて16時間のインキュベーション後、細胞をペレ
ット化し、上清を取り出して集め商用ELISAキット（R&D Systems）を用いてイン
ターロイキン-2に関してアッセイするまで-70℃で保存した。
実施例10：カルシウム流入アッセイ
Jurkat細胞（クローンE6-1）を遠心によってペレット化し、２回洗浄し、10％
HEPES、１％仔ウシ胎児血清、３μＭ Fluo-3-AM、13.5μｌ/ml PluronicF127(Mo
lecular Probes)を含むRPMI 1640に再懸濁し、37゜Ｃにて１時間インキュベーシ
ョンした。投入した細胞(loaded cell)を10mMのHEPESを含むHanks平衡塩類溶液
で２回洗浄した。細胞を10mMのHEPESを含むHBSSに再懸濁し96-ウェルDynatechブ
ラックマイクロタイタープレート(black microtiter plate)に2x105細胞／ウェ
ルで分注した。細胞を化合物とともに室温で10分間プレインキュベーションした
。無刺激細胞の蛍光ベースラインをSLT蛍光マイクロタイタープレートリーダー
を用いて495nmの励起波長および538nmの放射波長で測定した。次にタプシガルギ
ンを100nMの最終濃度になるように加えた。５分間のインキュベーションの後、
タプシガルギン処理細胞の蛍光を測定した。デルタ蛍光値(Delta fluorescence
value)はタプシガルギン誘導蛍光値からベースラインの蛍光値を差し引いて決定
した。テスト結果の要約 本明細書で引用した、全ての物質および文書は明確に含まれるものとする。本
発明のいくつかの実施態様を記載したが、我々の基本的な構成は本発明の生産物
および方法を利用する他の実施態様を提供するために変更されることがあるのは
明らかである。したがって、本発明の範囲は実施例によって提示されている具体
的な実施態様によるのではなく、添付の請求の範囲によって定められるべきであ
ることが認められるであろう。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｄ 491/048 Ｃ０７Ｄ 491/048
495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ
(72)発明者 パークス トーマス ピー
アメリカ合衆国 コネチカット州 06877
リッジフィールド セラービショップ
ロード 72
(72)発明者 ポトッキー イアン エフ
アメリカ合衆国 コネチカット州 06811
ダンバリー ミル プレイン ロード
55
(72)発明者 スノウ ロジャー ジェイ
アメリカ合衆国 コネチカット州 06811
ダンバリー イースト ゲート ロード
29
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．以下の式（Ｉ）の化合物： （式中、 ＱはＮ-Ｒ2、ＯまたはＳからなる群より選ばれ； ｎは０、１、２、３および４からなる群より選ばれる整数であり； ＲはCOR4、CO2R4、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝ア ルキル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝ア ルキニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルコキシ、ハロゲン、NR3R4、独立に 選ばれる１以上のＲ1で置換されていてもよいフェニル、独立して選ばれる１ 以上のＲ1により置換されていてもよいベンジル、独立して選ばれる１以上の Ｒ1により置換されていてもよいナフチル、および独立して選ばれる１以上の Ｒ1により置換されていてもよい複素環からなる群より選ばれ； Ｒ'およびＲ"はＨ、ハロおよびＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群より独立して選 ばれ； 各Ｒ1は、存在する場合は、OH、ニトロ、NR3R4、COR4、CO2R4、シアノ、ハ ロ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝また は非分枝アルキル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝また は非分枝アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルコキシ、からなる群より 独立に選ばれ、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニ ル、アルキニルまたはアルコキシはOH、NR3R4、COR4、CO2R4、シアノおよびハ ロ からなる群より独立に選ばれる１〜３個の（同一または異なる）置換基で置換 されていてもよく； Ｒ2はＨ、アミノ保護基、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルキル、Ｃ2〜Ｃ6分 枝または非分枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルキニルおよびベン ジルからなる群より選ばれ； 各Ｒ3はＨ、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルキル；Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分 枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非 分枝アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より独立に選ばれ；およ び、 各Ｒ4はＨ、フェニルおよびフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6分枝 および非分枝アルキルである。 但し、Ｒはピリジニルメチル、1-メチル−イミダゾリル-2-イル−メチル、 未置換フェニル、ヒドロキシメチル、アミノ、アリルオキシルおよびトリメチ ルシラニルを除く。） ２．ＲがＣ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルキル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルケ ニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アル コキシ、COR4またはCO2R4である場合にＲ'がＨである、請求項１記載の化合物 。 ３．ＲからＣ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルキル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アル ケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝ア ルコキシ、COR4およびCO2R4が除かれる、請求項１記載の化合物。 ４．Ｒ'がＨである、請求項３記載の化合物。 ５．Ｒは、３〜８員複素環、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ベンジルおよびフェニル からなる群より選ばれ、前記複素環、ベンジルまたはフェニルは独立に選ばれ る１〜３個のＲ1で置換されている、請求項３記載の化合物。 ６．Ｒが５〜６員複素環、ベンジルおよびフェニルからなる群より選ばれ、前記 複素環、ベンジルおよびフェニルはＣ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルお よびＣ1〜Ｃ3の完全または部分ハロゲン化アルキルから独立に選ばれる１また は２個の基で置換されている、請求項５記載の化合物。 ７．ＱがＮ-Ｒ2であり； ｎが０、１または２であり； ＲがＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、３〜８員複素環；ベンジルまたはフェニルか らなる群より選ばれ、前記複素環、ベンジルまたはフェニルはＣ1〜Ｃ3アルコ キシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルおよびＣ1〜Ｃ3完全または部分ハロゲン化アルキルか らなる群より独立に選ばれる１または２個の基で置換されており； Ｒ'がＨであり； Ｒ''がＨおよびメチルから選ばれ； Ｒ1は、存在する場合は、OH、アミノ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ 3アルキルおよびＣ1〜Ｃ3ハロゲン化アルキルからなる群から選ばれ；および 、 Ｒ2は、Ｈ、フェニルで置換されていても良いＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群 より選ばれる、請求項１記載の化合物。 ８．ｎが０または１； Ｒがオキサジアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル（前記オキサジアゾ リル、チエニル、フリルおよびチアゾリルはＣ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ア ルキル、およびＣ1〜Ｃ3完全または部分ハロゲン化アルキルより独立に選ばれ る１または２個の基で置換されていても良い）およびＣ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ 1〜Ｃ3アルキル、およびＣ1〜Ｃ3完全または部分アルキルから独立に選ばれる １または２個の基で置換されたフェニルからなる群より選ばれ； Ｒ'およびＲ''は共にＨであり； Ｒ1は、存在する場合は、ハロおよびＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群より選ば れ； Ｒ2がＨおよびフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキルからなる 群より選ばれる、請求項７記載の化合物。 ９．4-(ｐ-メトキシフェニル)-β-カルボリン、4-(ｐ-メチルフェニル)-β-カル ボリン、4-(ｐ-トリフルオロメチルフェニル)-β-カルボリン、4-(ｐ-イソプ ロピルフェニル)-β-カルボリンおよび4-(ｐ-ジメチルアミノフェニル)-β-カ ルボリンからなる群より選ばれる、請求項８記載の化合物。 10．請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物および製薬的に許容できるキャ リアーまたはアジュバントを含む医薬組成物。 11．式（Ｉ）の化合物および製薬的に許容できるキャリアーまたはアジュバント を含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む、IL-2媒介免疫異常を治療 する方法： （式中、 ＱはＮ-Ｒ2、ＯまたはＳからなる群より選ばれ； ｎは０、１、２、３および４からなる群より選ばれる整数であり； ＲはCOR4、CO2R4、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝ア ルキル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝ア ルキニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルコキシ、ハロゲン、NR3R4、独立に 選ばれる１以上のＲ1で置換されていてもよいフェニル、独立に選ばれる１以 上のＲ1で置換されていてもよいベンジル、独立に選ばれる１以上のＲ1で置換 されていてもよいナフチルおよび独立に選ばれる１以上のＲ1で置換されてい てもよい複素環からなる群より選ばれ； Ｒ'およびＲ''はＨ、ハロおよびＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群より独立に選 ばれ； 各Ｒ1は、存在する場合はOH、ニトロ、NR3R4、COR4、CO2R4、シアノ、ハロ 、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または 非分枝アルキル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または 非分枝アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルコキシからなる群より独立 に選ばれ、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、 アルキニルまたはアルコキシはOH、NR3R4、COR4、CO2R4、シアノおよびハロか らなる群より独立に選ばれる（同じまたは異なる）１から３個の置換基で 置換されていてもよく； Ｒ2はＨ、アミノ保護基、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルキル、Ｃ2〜Ｃ6分 枝または非分枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルキニルおよびベン ジルからなる群より選ばれ； 各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルキル；Ｃ2〜Ｃ6分枝または非 分枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または 非分枝アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より独立に選ばれ；お よび、 各Ｒ4は、Ｈ、フェニルおよびフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6分 枝および非分枝アルキルからなる群より独立に選ばれる。） 12．式（Ｉ）の化合物および製薬的に許容できるキャリアーまたはアジュバント を含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む、IL-2媒介免疫異常を予防 する方法： （式中、 ＱはＮ-Ｒ2、ＯまたはＳからなる群より選ばれ； ｎは０、１、２、３および４からなる群より選ばれる整数であり； ＲはCOR4、CO2R4、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝ア ルキル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝ア ルキニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルコキシ、ハロゲン、NR3R4、１以上 の独立に選ばれるＲ1で置換されていてもよいフェニル、１以上の独立に選ば れるＲ1で置換されていてもよいベンジル、１以上の独立に選ばれるＲ1で置換 されていてもよいナフチル、および、１以上の独立に選ばれるＲ1で置換され ていてもよい複素環からなる群より選ばれ； Ｒ'およびＲ''はＨ、ハロおよびＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群より独立に選 ば れ； 各Ｒ1は、存在する場合は、OH、ニトロ、NR3R4、COR4、CO2R4、シアノ、ハ ロ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝また は非分枝アルキル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝また は非分枝アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルコキシからなる群より独 立に選ばれ、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル 、アルキニルまたはアルコキシはOH、NR3R4、COR4、CO2R4、シアノおよびハロ からなる群より独立に選ばれる（同じまたは異なる）１から３個の置換基で置 換されていてもよく； Ｒ2はＨ、アミノ保護基、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルキル、Ｃ2〜Ｃ6分 枝または非分枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルキニルおよびベン ジルからなる群より選ばれ； 各Ｒ3はＨ、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルキル；Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分 枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非 分枝アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より独立に選ばれ；およ び、 各Ｒ4はＨ、フェニルおよびフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6分枝 または非分枝アルキルからなる群より独立に選ばれる。） 13．免疫異常が、急性または慢性炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、関節リ ウマチ、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、ギランバレー症候群、ク ローン病、潰瘍性大腸炎、臓器移植拒絶および紅斑性狼蒼からなる群より選ば れるものである、請求項11または12記載の方法。 14．免疫異常が関節リューマチ、多発性硬化症または炎症性大腸疾患である、請 求項11または12記載の方法。 15．以下の式（Ｉ）および製薬的に許容できるキャリアーまたはアジュバントを 含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む、免疫グロブリン合成を低下 させ、IL-2産生を抑制し、またはCa2+流入を阻害する方法： （式中、 ＱはＮ-Ｒ2、ＯまたはＳからなる群より選ばれ； ｎは０、１、２，３および４からなる群より選ばれる整数であり； ＲはCOR4、CO2R4、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝ア ルキル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝 アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルコキシ、ハロゲン、NR3R4、独立 して選ばれる１以上のＲ1で置換されていてもよいフェニル、独立して選ばれ る１以上のＲ1で置換されていてもよいベンジル、独立して選ばれる１以上の Ｒ1で置換されていてもよいナフチル、独立して選ばれる１以上のＲ1で置換 されていてもよい複素環からなる群より選ばれ； Ｒ'およびＲ''はＨ、ハロおよびＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群より独立に選 ばれ； 各Ｒ1は、存在する場合は、OH、ニトロ、NR3R4、COR4、CO2R4、シアノ、ハ ロ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝また は非分枝アルキル、Ｃ2 〜Ｃ6。分枝または非分枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝ま たは非分枝アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルコキシからなる群より 独立に選ばれ、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニ ル、アルキニルまたはアルコキシはOH、NR3R4、COR4、CO2R4、シアノおよびハ ロからなる群より独立に選ばれる（同じまたは異なる）１〜３個の置換基で置 換されていてもよく； Ｒ2はＨ、アミノ保護基、Ｃ1〜Ｃ6枝または非分枝アルキル、Ｃ2〜Ｃ6分 枝または非分枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルキニルおよびベ ンジルからなる群より選ばれ； 各Ｒ3はＨ、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルキル；Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分 枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または 非分枝アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より独立に選ばれ；お よび、 各Ｒ4はＨ、フェニルおよびフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6分枝 または非分枝アルキルからなる群より独立に選ばれる。） 16．以下の式（Ｉ）の化合物および製薬的に許容できるキャリアーまたはアジュ バントを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む、Ｔ細胞増殖を低下 させる方法： （式中、 ＱはＮ-Ｒ2、ＯまたはＳからなる群より選ばれ； ｎは０、１、２、３および４からなる群より選ばれる整数であり； ＲはCOR4、CO2R4、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝ア ルキル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝ア ルキニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルコキシ、ハロゲン、NR3R4、独立に 選ばれる１以上のＲ1で置換されていてもよいフェニル、独立に選ばれる１以 上のＲ1で換されていてもよいベンジル、独立に選ばれる１以上のＲ1で置換さ れていてもよいナフチル、および独立に選ばれる１以上のＲ1で置換されてい てもよい複素環からなる群より選ばれ； Ｒ'およびＲ''はＨ、ハロおよびＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群より独立に選 ばれ； 各Ｒ1は、存在する場合は、OH、ニトロ、NR3R4、COR4、CO2R4；シアノ、ハ ロ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝また は非分枝アルキル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝また は非分枝アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルコキシからなる群より独 立に選ばれ、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル 、アルキニルまたはアルコキシはOH、NR3R4、COR4、C02R4、シアノおよびハ ロからなる群より独立に選ばれる（同じまたは異なる）１〜３個の置換基で置 換されていてもよく； Ｒ2はＨ、アミノ保護基、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルキル、Ｃ2〜Ｃ6分 枝または非分枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルキニルおよびベン ジルからなる群より選ばれ； 各Ｒ3はＨ、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非分枝アルキル；Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分 枝アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6分枝または非分枝アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6分枝または非 分枝アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より独立に選ばれ； 各Ｒ4はＨ、フェニルおよびフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6分枝 および非分枝アルキルからなる群より独立に選ばれる。） 17．式（Ｉ）の化合物が請求項１記載の化合物である、請求項11、12、15または 16のいずれか１項記載の方法。 18．式（Ｉ）の化合物が請求項３記載の化合物である、請求項17記載の方法。 19．式（Ｉ）の化合物が請求項６記載の化合物である、請求項18記載の方法。 20．（ａ）置換インドールをトランスβ-ニトロスチレンまたはトランスｏ-置換 、ｍ-置換またはｐ-置換β-ニトロスチレンと反応させ、置換3-(2-ニトロ)エ チルインドールを生じさせるステップ； （ｂ）触媒存在下で置換3-(2-ニトロ)エチルインドールを還元して3-(2-ア ミノ)エチルインドールを生じさせるステップ； （ｃ）3-(2-アミノ)エチルインドールを１-トシル-3,4,4-トリメチルイミダ ゾリジンで処理し、テトラヒドロ-β-カルボリン誘導体を生成させるステップ ；および （ｄ）テトラヒドロ-β-カルボリン誘導体を芳香族化して式（Ｉ）の化合物 を生じさせるステップ； を含む、式（Ｉ）の化合物の調製方法。 21．（ａ）3-(2-アミノ)エチルインドールインドール誘導体をジエチルエトキシ メチレンマロネートと反応させ、縮合マロネート誘導体を生成するステップ； （ｂ）縮合マロネート誘導体をTFAで処理して3,4-ジヒドロ-β-カルボリン 誘導体を生成するステップ； （ｃ）3,4-ジヒドロ-β-カルボリン誘導体を芳香族化して式（Ｉ）の化合物 を生成するステップ； を含む、式（Ｉ）の化合物を製造する方法。 22．（ａ）ｃ−環がＮ-保護されている置換テトラヒドロ-β-カルボリンを酸化 して4-オキソ誘導体を生じさせるステップ； （ｂ）インドール窒素を窒素保護基で保護してN,N-ジ-保護4-オキソ誘導体 を生じさせるステップ； （ｃ）N,N-ジ-保護4-オキソ誘導体をグリニャール試薬で処理して4-置換、4 -ヒドロキシN,N-ジ-保護誘導体を生じさせるステップ；および （ｄ）4-置換、４−ヒドロキシN,N-ジ-保護誘導体をTFAと反応させて式（Ｉ ）の化合物を生じさせるステップ； を含む、式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
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