JP2000516581A

JP2000516581A - 動けない患者の肺炎の予防および処置のためのウリジントリホスフェートおよび関連化合物の使用

Info

Publication number: JP2000516581A
Application number: JP10507210A
Authority: JP
Inventors: ヤコバス，カーラ，エム．; ライトン，エイチ．ジェフ
Original assignee: インスパイアーファーマシューティカルズ，インコーポレイティド
Priority date: 1996-07-23
Filing date: 1997-07-23
Publication date: 2000-12-12
Also published as: NZ334204A; KR20000067983A; AU3737597A; DE69725160T2; US5763447A; WO1998003182A3; US6703376B2; ZA976538B; AU727790B2; ATE250420T1; EP0938322A2; CA2261674A1; US5763447C1; US20020155150A1; DE69725160D1; WO1998003182A2; EP0938322B1; CN1226169A

Abstract

(57)【要約】寝たきりの／動けない患者または挿管され／機械通気された患者の詰まった気道中の粘性分泌物のドレナージを促進するための方法は開示される。この方法は、粘性分泌物を水化させ、気道中での毛様体ビートの頻度を刺激し、そして表面活性薬生成を刺激することにより、洞を含む詰まった気道中の流体のドレナージを促進し、表面肺上皮細胞上の毛様体の毛様体ビートの頻度を増加させ、ゴブレット細胞による粘液の分泌を増加させ、そして滞留している分泌物のクリアランスを促進するために有効な量のウリジンホスフェート、例えば、ウリジン５’−トリホスフェート（ＵＴＰ）もしくはＰ１，Ｐ４−ジ（ウリジン−５’）テトラホスフェート、ＵＴＰ類似体または他の類似体を、患者の気道に投与することを含む。医薬配合物およびその製造法も開示される。医薬配合物を投与する方法は、液体サスペンション（点鼻剤もしくは点眼剤またはスプレーを含む）、経口形態（液体またはピル）、エラロゾル吸引、粉末形態、局所形態、注入形態、手術中の注入または座薬形態を含む。

Description

【発明の詳細な説明】動けない患者の肺炎の予防および処置のためのウリジントリホスフェートおよび関連化合物の使用技術分野本発明は、機械通気により呼吸が支援されている患者を含む、動けないまたは寝たきりの患者の肺および気管からの滞留した粘性分泌物の蓄積を防止し、またはそれを取り除くための方法に関する。発明の背景急性および慢性の健康上の種々の問題により、床に付きまたは動けなくなることがある。動けなくなったまたは床についた人の面倒を見るときに主として問題となるのは肺炎および他の呼吸系の問題の防止に関することである。これらの患者が肺炎になると、病気が重くなり、そして死亡率が高くなることがある。動けないために、患者が咳をし、そして分泌物を易動化させることが困難になりうる。動けない患者はベッドに閉じ込められているかまたは車椅子に乗っている患者を含む。動けないことにより生じる合併症に加えて、根底にある健康上の問題により、患者は感染の危険性が高くなりうる。肺炎を引き起こす高い危険性を与える要因または病気の状態は、知覚が変化すること（頭部外傷、麻酔、薬物の過剰投与または他の重大な病気による）、気管挿管（気管内チューブ、鼻気管チューブ(nasotracheal)または気管開ロチューブ）、機械通気、大動脈内バルーンポンプ、血液ろ過もしくは限外ろ過を含む他の処置または治療、慢性疾患状態、例えば、ガン、進行性神経筋障害（多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症等）、心臓病、糖尿病、急性神経疾患（発作(stroke，seizures)、Guillain-Barreシンドローム、脊髄傷害）、および傷害または手術からのリハビリテーション（床についていること、牽引等）を含む (p.502、Medical-Surgical Nursing：Assessment and Management of Clinical Problems”、S.LewisおよびI．Collier、第２版、1987、McGraw-Hill，New York )。機械通気は呼吸不全または種々の肺の障害および合併症から生じる危険の治療のために指示されるものである。１００，０００人を越える患者は米国において毎年、機械通気を必要とするものと見積もられている(I．KappsteinらのEur．J ．Clin．Microbiol．Infect．Dis．11(6)，504〜8(1992))。根底にある障害から病気になり、そして死亡する率が高くなることがあり、そして機械通気を加えると、さらに危険性が高まる。機械通気から生じる合併症は通気器関連肺炎(VAP) 、気胸症、肺塞栓、右主要気管支幹挿管(right mainstem bronchus intubation) 、不慮の抜管、胃の内容物の吸引、感染症、流体オーバーロード/心臓不全、低血圧症および死を含む（B．deBoisblancら、Chest 103，1543〜7(1993)）。最も一般的な合併症の１つはＶＡＰであり、控えめに見積もって２５％の発生率であり、ＶＡＰにより年間１２，０００人を越える死亡者がある（D．Cravenら、Am ．Rev．Respir．Dis．133、792〜6(1986)）。看護または他の健康管理従事者により益々行われる用心、侵入的なモニタリング、血管作動性薬剤の使用、および、頻繁な全体評価は機械通気される患者の治療コストを大きく増大させる。これらの機械通気されている患者の合計コストの控えめな見積額は米国のみで、年間約１５億ドルになる(Ｉ．Kappstein，上記参照）。挿管されそして機械通気された患者は、通常の肺の防御機構の幾つかが減損されまたは存しないので、挿管されていない患者よりも、肺炎および他の肺の合併症を起こす危険性が数倍高い(T．Inglis ，J．Hosp．Infect．30，409〜13(1995))。通常の防御機構は１）空気のろ過、温めおよび加湿、２）気管の喉頭蓋閉止、３）反応性咳、４）粘膜毛様体エスカレータシステム、５）免疫グロブリンＡおよびＧ、および、６）肺胞マクロファージの活動からなる。喉頭から遠位にある気道は、通常、無菌であるが、挿管により、反応性咳が減損され、喉頭蓋の閉止が起こることができず、それにより、低気道の汚染を許すことになる。医療行為の指針は、一般に、気管内カフによる気管内の気道の完全なシールの維持を推奨しないので、喉頭蓋の下の鼻咽喉の分泌物のある程度のリークが起こることがあり、それ故、低気道の感染の危険性が増す（P．Mahulら、Intensive Care Med．18,20〜5(1992)）。ＶＡＰの主な原因は不完全に閉止した声門による、転移増殖した胃の分泌物の吸引であると考えられる（P．Mahulら、上記参照）。低呼吸路の特にグラム陰性バクテリアによる転移増殖は、ＶＡＰの発生の初期段階である。さらに、低気道の分泌物をなくすための気管内チューブによる吸引カテーテルの使用、並びに、通気装置の他の操作は院内感染、特に肺炎の危険性を有意に増大させる。遠位気道のための通常のウォーミング、加湿およびろ過機構は、挿管された患者には機能せず、そして患者の根底にある条件、即ち、栄養失調、流体および／または電解質インバランスおよび感染は患者の予後をさらに複雑にすることがある。粘膜毛様体輸送速度は、挿管されそして機械通気を受けている患者において減損されることが示された(F．Konradら、Intensive Care Med．21，482〜89（199 5）、F．Konradら、Chest 105(1)，237〜41（1994）、F．Konradら、Chest 102( 5)，1377〜83(1992))。分泌物の移動およびクリアランスは重要な肺の防御機構であるから、人工気道の挿入、機械通気および根底にある疾病状態に加えて、この機能の減損は肺のホスト制御機構を非常に低減することになりうる。挿管および機械通気の必要性をなくし、または、機械通気の時間を短くし、それにより、ＶＡＰのような合併症の発生率を低減することができる薬剤は、患者の健康面および治療関連コスト面の両方において、重要な患者管理設定に有意な影響を確かに与える。ユリジン５’トリホスフェート（ＵＴＰ）および関連ヌクレオチド化合物は、粘膜毛様体エスカレータの成分である、人間の気道上皮細胞の特異活性を調節することを発見した。粘膜毛様体エスカレータによる肺からの外来粒子の輸送は、１）外来粒子を捕獲するゴブレット細胞および粘膜下腺による粘性分泌物、２）肺から粘液を噴射する毛様体、および３）毛様体の有効なビーティングを可能にする気道表面液体のイオン環境、それ故、その粘度を維持する上皮イオン輸送システム、の統合作用による。一次培養体中の通常の人間の鼻の上皮細胞の先端表面に細胞外ＵＴＰを適用すると、濃度依存性をもってＣｌ^- 分泌物が増加する（S．Masonら、Br．J．Pharmacol．103、1649〜56（1991）、M ．KnowlesらのN．Engl．J．Med．325、533〜8(1991)）。この応答は嚢胞性結合組織炎（ＣＦ）患者からの培養した鼻上皮細胞においても観測された（R．Benal iら、Am．J．Respir．Cell Mol．Biol．10，363〜8(1994)）。この増加したＣｌ^- 輸送は上皮を横切る流体輸送の増加にも関連があった（C．Jiangら、Science 2 62，424〜7(1993)）。Ｃｌ^-および流体輸送に対するこれらの効果に加えて、ＵＴＰは、通常の成人およびＣＦ患者からの培養した人の上皮細胞中の毛様体ビートの頻度の増加をもたらすことを示す(Milan，Italyで1996年、７月6〜9日に開催された“Purines’96”で発表されたD．DrutzらのDrug Dev Research 1996;37 (3):185、“Uridine 5'Triphosphate（UTP）Regulate s Mucociliary Clearance Via Purinergic Receptor Activation”)。ＵＴＰのこれらの作用はＰ₂Ｙ₂レセプターによるホスホリパーゼＣの刺激により、細胞内カルシウムイオン（Ｃａ⁺⁺）の増加と関連があった(H．BrownらのMol．Pharmaco l．40，648〜55(1991))。ＵＴＰは人間の気道上皮の体外移植組織におけるゴブレット細胞によるムチン分泌物の速度および合計量を増加させることも示した(M ．Lethemら、Am．J．Respir．Cell Mol．Biol．9，315〜22(1993))。これらの効果は健康な個体およびＣＦの患者の両方の組織において観測された。二次的な医薬上の効果に関して、麻酔し、そして通気した犬へのＵＴＰのエアロゾル投与（噴霧器中１０^-2Ｍおよび１０^-1Ｍ）は、ピーク吸気気道圧力、平均肺動脈圧、心速度、心拍出量、胸部大動脈圧、心電図または動脈血液ガスに有意な影響がなかった（S．Masonら、Am．Rev．Respir．Dis．147、A27(1993)）。静脈内投与の効果を試験するために、動脈内へのＵＴＰの逐次的な投与量（０．１、１、３および５ミリモル／ｋｇ）を、麻酔しそして通気した犬に１０分にわたって注入した。平均肺動脈圧、心速度、心拍出量または平均動脈圧の有意な変化は生じなかった。ＵＴＰは、通常のボランティアにおいて、有意な影響なしに、粘膜毛様体クリアランス（ＭＣＣ）を非常に改良することを示したので（D．Drutz’、上記参照）、機械通気された患者のＭＣＣ改良は分泌物の留まり、粘液のプラギング、並びに結果としての感染およびアテレクターゼを防止するものと考えられる。さらに、咳または吸引による肺の分泌物の除去は粘性分泌物の水和および希釈により改良されうる。ＵＴＰは、それ故、機械通気されている患者の肺の分泌物の除去を改良するための安全な補助剤またはβ−アドレナリン作用剤の代替品を提供しうる。さらに、ＭＣＣの改良は患者の肺のホスト防御機構を改良し、それ故、通気器関連肺炎（ＶＡＰ）およびアテレクターゼのような他の肺の合併症を防止するであろう。さらに、タイプＩＩ肺胞細胞中のレセプターに作用することにより、ＵＴＰは表面活性薬生成を改良し、それにより、末端の小さい気道において最適ガス交換および気道上皮機能を維持することができる。機械通気されている患者のＭＣＣは、ＵＴＰおよびその関連化合物並びに他のヌクレオシドホスフェート、例えば、Ｐ１，Ｐ４−ジ（ウリジン−５’）テトラホスフェート（Ｕ２Ｐ４）、アデノシン５’−トリホスフェート（ＡＴＰ）、１，Ｎ６−エテノアデノシン５’−トリホスフェート、アデノシン１−オキシド５ ’−トリホスフェート、３，Ｎ４−エテノシチジン５’−トリホスフェートまたはＰ１，Ｐ４−ジ（アデノシン−５’）テトラホスフェート（Ａ₂Ｐ₄）を流体うっ積部位に投与することにより改良されうるものと出願人は主張する。ＵＴＰおよびＵ２Ｐ４は本発明の好ましい態様である。挿管の前またはその直後にＵＴＰまたはＵ２Ｐ４を投与することにより、ＶＡＰおよび他の機械通気関連合併症を避けることができる。本発明の方法は、また、挿管を必要とする呼吸困難を起こす慢性の気管支炎患者を治療するためにも用いることができる。最後に、本発明の方法は、動けなく、または寝たきりの患者の滞留した粘性分泌物のドレナージを促進するためにも用いることができる。発明の要旨通気器関連肺炎（ＶＡＰ）を含む肺炎を防止しまたは処置するための方法であって、このような処置の必要な被検者における方法を開示する。本発明の方法は、肺炎を防止するために、動けなくまたは寝たきりの患者の滞留した粘性分泌物のドレナージおよびクリアランスを促進するために用いられてもよい。この方法は粘性分泌物を水化し、かつ、気道の肺上皮細胞における毛様体ビートの頻度を刺激するために有効な量の式Ｉの化合物または薬理上許容されるその塩を患者に投与することを含む。式Ｉ（式中、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃は、各々独立に、Ｏ−またはＳ−である。好ましくはＸ₂およびＸ₃はＯ−である。Ｒ₁はＯ、イミド、メチレンまたはジハロメチレン（例えば、ジクロロメチレン、ジフルオロメチレン）である。好ましくは、Ｒ₁は酸素またはジフルオロメチレンである。Ｒ₂はＨまたはＢｒである。好ましくは、Ｒ₂はＨである）。特に好ましい式Ｉの化合物はウリジン５’−トリホスフェート〔ＵＴＰ〕およびウリジン５’−Ｏ −（３−チオトリホスフェート）〔ＵＴＰγＳ〕である。式Ｉに加えて、式ＩＩ、即ち、Ｐ１，Ｐ４−ジ（ウリジン−５’）テトラホスフェート〔Ｕ２Ｐ４〕も本発明の好ましい態様である。式ＩＩの別の化合物はＰ１，Ｐ４−ジ（アデノシン−５’）テトラホスフェート〔Ａ₂Ｐ₄〕である。本発明の方法は、式ＩＩＩの化合物（アデノシン５’トリホスフェート〔ＡＴＰ〕または１，Ｎ６−エテノアデノシン５’−トリホスフェートまたはアデノシン１− オキシド５’−トリホスフェート）、または、式ＩＶ（３，Ｎ４ −エテノシチジン５’−トリホスフェート）を投与することも含む。式ＩＩ（式中、Ｂはウラシルまたはアデニンであり、式ＩおよびＩＩＩのように結合されている）。式ＩＩＩ（式中、Ｒ₁、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃は式Ｉに規定した通りである。Ｒ₃およびＲ₄はＨであり、Ｒ₂は存在せず、そしてＮ−１とＣ−６の間に二重結合があるか（アデニン）、または、Ｒ₃およびＲ₄はＨであり、Ｒ₂はＯであり、そしてＮ−１とＣ−６の間に二重結合があるか（アデニン１−オキシド）、または、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₂は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｎ−６とＣ−６との間の二重結合を有するＮ− ６からＮ−１までの環を形成する（１，Ｎ６−エテノアデニン））。式ＩＶ（式中、Ｒ₁、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃は式Ｉに規定した通りである。Ｒ₅およびＲ₆はＨであり、Ｒ₇は存在せず、そしてＮ−３とＣ−４との間に二重結合があるか（シトシン）、または、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｎ−４とＣ−４との間に二重結合を有するＮ−３からＮ−４までの環を形成する（３，Ｎ４−エテノシトシン））。本発明の第二の態様は、処置を必要とする患者において分泌物のクリアランスを促進しまたは改良し、粘性分泌物を水化し、そして気道の肺上皮細胞における毛様体ビートの頻度を刺激するために有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を含む医薬配合物である。本発明の第三の態様は、タイプＩＩ肺胞細胞中の表面活性薬生成を刺激することである。本発明の第四の態様は、処置を必要とする患者において、粘性分泌物の治療的水化および気道の肺上皮細胞における毛様体ビートの頻度に対する刺激のための薬剤の製造のための、ここに開示した活性化合物の使用である。図面の簡単な説明図１は例２に記載の研究の結果を示し、気管粘液速度に対するＵＴＰの効果を示す。図２は例２に記載の研究の結果を示し、気管粘液速度に対するＵ₂Ｐ₄の効果を示す。図３は例２に記載の研究の結果を示し、ＵＴＰおよびＵ₂Ｐ₄の種々の濃度に関する投与後のＴＭＶの棒グラフを示す。図４は例３に記載の研究の結果を示し、大人の雌ヒツジの粘膜毛様体クリアランスにおけるＵＴＰおよびＵ₂Ｐ₄の効果を示す。特定の態様の説明本発明の方法は処置を必要とする被検者の滞留した粘性分泌物を水化し、毛様体ビートの頻度を刺激し、そして気道中の粘液の浄化を促進することにより、通気器関連肺炎（ＶＡＰ）を含む肺炎を防止しまたは処置するために用いられることができる。本発明の方法は鼻から挿管された患者の副鼻腔炎を防止しまたは処置し、そして粘膜毛様体クリアランス（ＭＣＣ）を改良し、それにより、慢性的に動けずまたは寝たきりの患者の肺炎を防止するために用いられてもよい。本発明は３つの様式で粘膜毛様体クリアランス（ＭＣＣ）を増加させる：（１）肺上皮細胞の表面において毛様体のビートの頻度を増加させること、（２）ゴブレット細胞によるムチンの分泌物を増加させること、および（３）塩化物イオン分泌物を増加させ、そして同時に、肺上皮細胞により毛様体近傍の液体層中に水の分泌を増加させ、結果的に粘液の粘度を下げること。ゴブレット細胞により分泌されるムチンは毛様体の上に層を形成し、ウィルスおよびバクテリアを含む外来粒子を捕獲する。ムチン層は毛様体の波状作用により輸送され、そして毛様体の動きは毛様体周囲にある毛様体近傍液体層の水化により促進される。さらに、本発明の方法は、Ｐ₂Ｙ₂レセプターに対する作用薬活性に影響を与え、それにより、表面活性薬生成を刺激することが開示された化合物を用いて使用されてよい。上記の式Ｉの化合物の例示の化合物は、（ａ）ウリジン５’−トリホスフェート（ＵＴＰ）、（ｂ）ウリジン５’−Ｏ−（３−チオトリホスフェート）（ＵＴＰγ−Ｓ）および（ｃ）５−ブロモ−ウリジン５’−トリホスフェート（５−ＢｒＵＴＰ）を含む。これらの化合物は既知であり、または、当業者に明らかである既知の手順またはその変法により製造できる。例えば、ＵＴＰはKennerらのJ ．Chem．Soc．1954、2288に記載されるように製造されうる。この周知の方法により、ＵＴＰは、２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−もしくは２’，３’−Ｏ−イソプロピリジン−ウリジン−５’ベンジルホスホロクロリデートを、トリベンジルピロホスフェート塩により縮合し、その後、ベンジル基および他の保護基を脱離させることにより合成できる。ＵＴＰおよび８５％オルトリン酸の混合物を水性ピリジン中の過剰ＤＣＣにより室温において処理することによっても合成されうる（HallおよびKhorana，J．Am．Chem．Soc．76，5056(1954)）。メルクインデックス、モノグラフNo．9795（11版、1989）はＵＴＰの化学構造を示している。Ｓ−２−カルバモイルエチルトリホスフェートは、末端リン原子において硫黄を有するＵＴＰγＳのようなチオホスフェート化合物の化学合成のために使用されうる（S．GoodyおよびF．Eckstein，J．Am．Chem． Soc．93，6252(1971)）。単純化のために、明細書中の式Ｉ〜ＩＶは天然に生じるＤ−コンフィグレーションの活性化合物を例示しているが、特に指示がないかぎり、本発明はＬ−コンフィグレーションの化合物、および、Ｄ−コンフィグレーションおよびＬ−コンフィグレーションの化合物の混合物をも包含する。天然に生じるＤ−コンフィグレーションは好ましい。式ＩＩの化合物の例示の化合物は（Ｐ１，Ｐ４−ジ（アデノシン−５’）テトラホスフェート（Ａ₂Ｐ₄）またはＰ１，Ｐ４−ジ（ウリジン−５’）テトラホスフェート（Ｕ₂Ｐ₄）を含む。これらの化合物は既知の手順またはその変法により製造することができる。例えば、Ａ₂Ｐ₄はカルボニルジイミダゾールによりＡＤＰを活性化することにより合成的に製造された。E．Rapaportら、Proc．Natl．A cad．Sci．USA 72（2）、838〜42（1981）。アデノシン−５’−モノ、ジもしくはトリホスフェートの水性溶液をカルボジイミドにより処理することにより、アデノシン−５’−５’−ポリホスフェート（Ａ₂Ｐ₄を含む）が生じる。K．NgおよびL.E.Orgel，Nucleic Acids Res．15(8)，3572〜80（1987）。Ｕ₂Ｐ₄はウリジン５’−ホスホロモルホリデート（０．５４ミリモル）をピロリン酸のトリエチルアミン塩（０．３５ミリモル）と、無水ピリジン媒体（１０ｍｌ）中において反応させることによりＵ₂Ｐ₄を合成できる。C.Vallejoら、Biochem．Biophys ．Acta 438，304〜09（1976）。上記の式ＩＩＩの化合物の例示の化合物は（ａ）アデノシン５’−トリホスフェート（ＡＴＰ）および（ｂ）１，６Ｎ−エテノアデノシン５’−トリホスフェートを含む。上記の式ＩＶの化合物の例示の化合物は（ａ）シチジン５’−トリホスフェートおよび（ｂ）３，Ｎ４−エテノシチジン５’−トリホスフェートを含む。これらの化合物は、当業者に明らかである既知の手順またはその変法により製造することができる。例えば、ヌクレオシドトリホスフェートはヌクレオチドおよび１，１’−カルボニルジイミダゾールから形成されたホスホルイミダゾリデートを無機ピロホスフェートと反応させることにより合成されうる。D．HoardおよびD．Ott，J．Am．Chem．Soc．87 ，1785〜1788（1965）。別の一般法は、攪拌下にて、２’，３’−イソプロピリデンヌクレオシドを、トリアルキルホスフェートおよびホスホリルクロリドの冷たい混合物に添加することを含む。混合物は対応する５’−ホスホロジクロリデートに転化される。５’ヌクレオチドは７０℃においてクロリデート基の急速な加水分解、次に、イソプロピリデン基の除去により得られる。M．Yoshikawaら、 Tetrahedron Lett．5065〜68（1967）および同、Bull．Chem．Soc．(Jpn)42，35 05〜08（1969）。ヌクレオシド−５’ホスホルアミデートはヌクレオシド−５’ポリホスフェートの改良製造法として用いてよい。J．MoffattおよびH．Khorana，J．Am．Chem ．Soc．83，649〜59（1961）およびB．Fischerら、J．Med．Chem．36，3937〜46 （1993）。シチジンおよびアデノシンのエテノ誘導体は既知の方法により製造される。例えば、クロロアセトアルデヒドおよびヌクレオシドであるアデノシンおよびシチジンを用いた反応は周知である。クロロアセトアルデヒドは９−Ｎ−メチルアデニンおよびＩ−Ｎメチルシトシンと、弱酸水性溶液中において反応し、シチジンおよびアデノシンのエテノ誘導体を生成する。N．Kotchetkovら、Tetrahedron L ett．1993（1971）、J．Barrioら、Biochem．Biophys．Res．Commun．46，597（ 1972）、J．Secristら、Biochemistry 11，3499(1 972)、J．Bierndtら、Nucleic Acids Res．5，789(1978)、K．Koyasuga-Mikado ら、Chem．Pharm．Bull．(Tokyo)28，932（1980）。 α、βおよびγチオリン基を有する誘導体は次の方法により、または次の方法を調節することにより得ることができる：２−クロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン−４−オンを用いて、ヌクレオシドの５’−ヒドロキシ基をホスフィチル化し、中間体を生成し、それは、次のピロホスフェートとの反応時に２置換プロセスにおいて、Ｐ²，Ｐ³−ジオキソＰ’−５’−ヌクレオシジルシクロトリホスフィットを生成する。硫黄による酸化はヌクレオシド５’−（１ −チオシクロトリホスフェート）を生成し、それをヌクレオシド５’−Ｏ−（１ −チオトリホスフェート）のジアステレオマー混合物に加水分解する。または、Ｐ²，Ｐ³−ジオキソ−Ｐ’−５’−ヌクレオシジルシクロトリホスフィットをヨウ化物／水により酸化して、ヌクレオシド５’−トリホスフェートを生成させることもできる。この試薬はヌクレオシド２’，３’−環式ホスホロチオエートの合成のためにも用いうる。J．LudwigおよびF．Eckstein，J．Org．Chem．54，63 1〜35（1989）。 α、βおよびγ-チオリン基を有する誘導体はF．EcksteinおよびR．Goody，Bi ochemistry 15，1685(1976)に引用されているプロトコールによっても製造できる。〔³⁵Ｓ〕アデノシン５’−（Ｏ−１−チオトリジホスフェート）。〔³⁵Ｓ〕アデノシン５’−ホスホロチオエート（７５００Ａ₂₆₀単位、０．５ミリモル）をメルクＩイオン交換剤（ピリジニウムの形態）上に通過させることによりピリジニウム塩に転化させた。溶液を乾燥するまで蒸発させ、トリ−ｎ−オクチルアミン（０．２２ｍｌ、０．５ミリモル）およびメタノール（約１０ｍｌ）を加え、そして透明な溶液が得られるまで混合物を攪拌した。蒸発後、オイルポンプを用いて乾燥ジメルホルムアミドとともに残留物を蒸発させた（３回）。残留物を無水ジオキサン（２ｍｌ）中に溶解させ、そしてジフェニルホスホロクロリデート（０．１５ｍｄ、０．７５ミリモル）およびトリ−ｎ−ブチルアミン（０．２５ｍｌ、１ミリモル）を加えた。室温において混合物を３時間攪拌した後に、溶剤を蒸発により除去し、そして無水エーテル（１０ｍｌ）および石油エーテル（３０ｍｌ）を残留物に加え、そして混合物を０℃に３０分間放置した。エーテルをデカントし、残りの材料を無水ジオキサン（１ｍｌ）中に溶解し、そして溶液を蒸発させた。ピロリン酸四ナトリウム十水和物（２．２３ｇ、．５ミリモル）をトリ−ｎ− ブチルアミン（２．４３ｍｌ、１０ミリモル）の添加によりピリジニウム塩に転化させ、そして乾燥するまで蒸発させてトリ−ｎ−ブチルアンモニウム塩とした。無水ピリジンの繰り返しの蒸発（３回）の後、材料を無水ピリジン（３ｍｌ）中に溶解させ、そして上記の活性化〔³⁵Ｓ〕アデノシン５’−ホスホロチオエートに加えた。室温で２時間攪拌した後に、エーテル（１０ｍｌ）を加えて、生成物を沈殿させた。沈殿物を水中に溶解させ、各々１．５１の重炭酸トリエチルアンモニウム０．０５Ｍおよび０．５Ｍの線形勾配を用いて、ＤＥ−５２セルロースカラム（３７×２．５ｃｍ）上でクロマトグラフにかけた。生成物は約０．３３Ｍのバッファーで溶離された：収率１５５０Ａ₂₆₀単位（０．１ミリモル、２０％）。さらなる精製のために、各々８００ｍｌの重炭酸トリエチルアンモニウム０．２５Ｍおよび０．５Ｍの線形勾配を用いて、ＱＡＥ−Ａ２５ Sephadexカラム（１．５×２５ｃｍ）上においてこの材料を再びクロマトグラフにかけた：収率ｌ２００Ａ₂₆₀単位（１６％）。この材料はヘビ毒ホスホジエステラーゼにより分解されなかったが、ＡＴＰβＳに関して記載した条件下においてアルカリホスホターゼによりＡＭＰＳ¹に分解された。〔³⁵Ｓ〕アデノシン５’−（Ｏ−１−チオジホスフェート）。この化合物の合成は、ピロホスフェートの代わりに、活性化〔³⁵Ｓ〕アデノシン５’ホスホロチオエートにホスフェートを加えたことを除いて、〔³⁵Ｓ〕アデノシン５’−（Ｏ −１−チオトリホスフェート）に関して記載された通りに行った：収率１４１０Ａ₂₆₀単位（０．９４ミリモル、１８％）。アデノシン５’−（Ｏ−２−チオトリホスフェート）（ＡＴＰβＳ）、アデノシン５’−（Ｏ−２−チオジホスフェート）（１．５ミリモル、GoodyおよびEck stein，1971）を、メタノール／水（１：１、ｖ／ｖ）中のメルクＩイオン交換剤（ピリジニウム形態）上に通過させることによりピリジニウム塩に転化させ、この溶液を、ロータリーエバポレータを用いて乾燥するまで蒸発させた。トリ− ｎ−オクチルアミン（１．３ｍｌ、約３ミリモル）およびメタノール（１０ｍｌ）を残留物に加え、溶液が得られるまで混合物を攪拌した（約３０分間）。減圧下における溶剤の除去の後に、残留物を乾燥ピリジン（１０ｍｌ）中に溶解させ、そしてオイルポンプを用いて、ロータリーエバポレータで乾燥するまで蒸発させた。このプロセスを３回繰り返した。 β−シアノエチルホスフェート（Ｂａ²⁺塩、８５４ｍｇ、３ミリモル）をそのモノ（トリ−ｎ−オクチルアンモニウム）塩に、３ミリモルのトリ−ｎ−オクチルアミンを用いて上記と同様に転化させた。この塩を乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の繰り返しの添加および再蒸発により乾燥させ、そして乾燥ジオキサン（１５ｍｌ）中に溶解させた。ジフェニルホスホロクロリデート（０．９ｍｌ、４．５ミリモル）およびトリ−ｎ−ブチルアミン（０．４５ｍｌ）を添加し、そして溶液を室温に３時間放置した。減圧下におけるジオキサンの除去の後に、エーテル（３０ｍｌ）、次に石油エーテル（６０ｍｌ、６０〜８０℃）を加え、数分間振盪した後に、混合物を１５分間、氷中に放置した。エーテルをデカンテーションによりエーテルを除去し、そして乾燥ジオキサン（５ｍｌ）中に残留物を溶解させ、その後、減圧下にて蒸発により除去し、そして残留物に、乾燥ヘキサメチルホスホロトリアミデート（４ｍｌ）および乾燥ピリジン（４ｍｌ）の混合物中に溶解した、上記のように製造したＡＤＰβＳトリ−ｎ −オクチルアンモニウム塩を加えた。得られた溶液を室温にて３時間放置し、そしてピリジンを減圧下に除去した。残りの混合物を室温にて１時間、０．５Ｎの水酸化ナトリウム（１００ｎｌ）により処理し、その後、メルクＩイオン交換剤（ピリジウム塩の形態）の添加により中和した。この中和した溶液をＤＥ−５２ −セルロース（約５０×４ｃｍ）のカラムに入れ、重炭酸トリエチルアンモニウムの線形勾配（０．１〜０．３５Ｍ、２×２１）を用いて溶離させた。生成物は約０．２５Ｍで溶離した：収率２７５０Ａ₂₆₀単位（１２％）、³¹ＰＮＭＲスペクトル、表Ｉ参照。これはＡＤＰβＳにより若干汚染されていた。さらなる８００Ａ₂₆₀単位の生成物が得られ、それはよりひどくＡＤＰβＳにより汚染されていた。純粋なＡＤＰβＳは４℃において、重炭酸トリエチルアンモニウムの勾配（０．２〜０．５Ｍ）を用いて、ＤＥＡＥ-Sephadex A-25上でクロマトグラフィーにより得ることができた。この生成物はピルビン酸キナーゼを用いて合成したＡＴＰβＳのＰＥＩセルロース上でのＴＬＣと同一の挙動を示した。 R．GoodyおよびF.Eckstein，J．Am．Chem．Soc.93，6252（1971）は、Ｓ−２ −カルバモイルエチルチオホスフェートの使用による、末端のリン原子に硫黄を有するヌクレオシドジもしくはトリホスフェートのチオホスフェート同族体の合成を記載している。Ｒ₁がＣＣｌ₂およびＣＦ₂である式Ｉ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物はG．Blackb urnら、J．Chem．Soc．Perkin Trans．I，1119〜25(1984))に記載された方法と同様の方法により製造できる。アデノシン５’−（β，γ−μ−ジフルオロメチレン）トリホスフェート、ＡＭＰＰＣＦ₂Ｐ（１ｃ）。（ａ）モルホリン−４−Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボキサミジニウムアデノシン５’−ホスホロモルホリデート（３９０ｍｇ、０．５ミリモル）を無水のアミンを含まないピリジン（５ｍｌ）中に溶解させた。この溶液を乾燥するまで蒸発させ、この手順を湿分を排除しながら、もう２回繰り返した。それは最終的にピリジン（３ｍｌ）中に溶解した。同様に、ジフルオロメチレンビスホスホン酸のビス（トリ−ｎ−ブチルアンモニウム）塩（５８０ｍｇ、１．０ミリモル）をピリジン（３×５ｍｌ）中の溶液から繰り返して蒸発させた。最終的に、２つのピリジン溶液を混合し、そして乾燥するまで蒸発させた。この残留物を磁気攪拌とともに湿分を排除しながら無水ピリジン（４ｍｌ）中に２４時間保持した。この後、溶液を蒸発させ、ピリジンを除去した。この残留物を脱イオン水（５ｍｌ）中に溶解させ、ＤＥＡＥ−Sephadex（３×３０ｃｍ）のカラムに入れ、そして生成物を塩の線形勾配（０〜０．５ＭＬｉＣｌ）を用いて溶離させた。同族体を含む画分を混合し、そして乾燥するまで蒸発させた。白色の固体残留物が少量の無水メタノール（５ｍｌ）中に溶解し、そしてアセトン（２５ｍｌ）の添加によりヌクレオチドは沈殿した。この沈殿した生成物を遠心分離により回収し、この全手順を４回繰り返した。白色のペレットを最終的にメタノール（１０ｍｌ）中に再溶解させ、そして乾燥するまで蒸発させて、白色の粉末の生成物をテトラリチウム塩として得た（１６４ＭＧ、５４％）、ｍ．ｐ．２２５〜２３５℃（分解）。アデノシン５’−（β，γ−μ−ジクロロメチレン）トリホスフェート、ＡＭＰＰＣＣｌ₂Ｐ（ｌｅ）。アデノシン５’−ホスホロモルホリデート（３９０ｍｇ、０．５ミリモル）をジクロロメチレンビスホスホン酸のビス（トリ−ｎ−ブチルアンモニウム）塩（６１３ｍｇ、１ミリモル）と縮合させた。この生成物を、線形勾配（ＬｉＣｌ、０〜０．５Ｍ、ｐＨ７．０、２１）を用いて、ＤＥＡＥ Sephadex上でクロマトグラフにかけた。生成物を含む画分を混合し、そして乾燥するまで蒸発させ、そしてメタノール（５ｍｌ）中に繰り返して溶解させそしてアセトン（２５ｍｌ）により沈殿させることにより生成物を単離し、白色粉末を提供した（２４ｍｇ、７５．７％）、ｍ．ｐ．２３５〜２４５℃（分解）。グアノシン５’−（β，γ−μ−ジフルオロメチレントリホスフェート）、ＧＭＰＰＣＦ₂Ｐ（２ｂ）の製造。モルホリン−４−Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル −カルボキサミジニウムグアノシン−５’−ホスホロモルホリデート（３９０ｍｇ、０．５ミリモル）を無水ピリジン（５ｍｌ）および新鮮に蒸留された２−クロロフェノックス（４ｍｌ）の混合物中に溶解させた。これに、ジフルオロメチレンビスホスホン酸のビス（トリ−ｎ−ブチルアンモニウム）塩（５８０ｍｇ、１ミリモル）を加えた。この溶液を湿分および光を排除しながら４日間攪拌した。この後、水（５０ｍｌ）を加え、そして溶液をエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。水性相を乾燥するまで蒸発させ、水（５ｍｌ）中に再溶解させたガム状の残留物をＤＥＡＥ Sephadexのカラムに入れ、そして塩の線形勾配（ＬｉＣｌ、０〜０．５Ｍ、ｐＨ７．０）により溶離させた。同族体を含む画分を混合し、そして乾燥するまで蒸発させ、そしてアセトンを含むメタノールから生成物を繰り返し沈殿させた。メタノール中の最終生成物を乾燥するまで蒸発させ、題記の化合物を白色粉末として得た（ｌ３６ｍｇ、４２．８％）、ｍ．ｐ．２４５〜２５５℃（分解）。グアノシン５’（β，γ−μ−ジクロロメチレン）トリホスフェートＧＭＰＰＣＣｌ₂Ｐ（２ｄ）。（２ｂ）に対するのと全く同様な反応において、モルホリン−４−Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボキサミジニウムグアノシン−５’− ホスホモルホリデート（１４４ｍｇ、０．２ミリモル）をジクロロメチレンビスホスホン酸のビス（トリ−ｎ−ブチルアンモニウム）塩（３６０ｍｇ、０．６ミリモル）と混合し、白色粉末として生成物を得た（８１ｍｇ、６２％）、ｍ．ｐ．２４０〜２６０℃（分解）。Ｒ₁がＣＨ₂である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物はT．Myersら、J．Am．Chem．S oc．85，3292〜95（1963）に記載された方法と同様の方法により製造することができる。この方法は、５’−アデニリルメチレンもしくはジホスホネートの合成はアデノシン５’−ホススホロミデートとメチレンジホスホン酸の反応および過剰のジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下におけるメチレンジホスホン酸とＡＭＰの縮合により行えることを示している。さらに、ＵＴＰ、ＡＴＰ、ＣＴＰ、Ａ₂Ｐ₄、３，Ｎ⁴−エテノシチジントリホスフェート、１，Ｎ⁶−エテノアデニン５’−トリホスフェート、アデノシン１ −オキシド５’−トリホスフェート、ＡＴＰγＳ、ＡＴＰβＳ、ＡＴＰαＳ、ＡＭＰＰＣＨ₂Ｐ、ＡＭＰＰＮＨＰ、Ｎ⁴−エテノシチジンおよび１，Ｎ⁶−エテノアデノシンは市販入手可能であり、Sigma Chemical Company，PO Box 14508，St ．Louis，MO 63178から入手可能である。式Ｉ〜ＩＶの活性化合物は、それ自体またはその薬理上許容される塩の形態、例えば、ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩およびテトラアルキルアンモニウム塩、ＮＸ₄ ⁺（式中，ＸはＣ_1-4である）で投与されうる。薬理上許容される塩は、元の化合物の望ましい生物学的活性を保持しており、かつ、所望されない毒物学的な効果を与えない塩である。ここに開示された活性化合物は、肺、洞、耳または目に種々の適切な手段により投与されうるが、好ましくは、この活性化合物を含む液体／液体サスペンション（被検者により吸気されるか、または、機械通気装置を通して噴霧化により被検者に投与される呼吸に適する粒子の鼻スプレー、または、液体配合物の点鼻剤、または、液体配合物の点眼剤）を投与することにより投与される。鼻スプレーもしくは鼻粉末、点鼻剤もしくは点眼剤、または液体噴霧化調製物を製造するための活性化合物の液体医薬組成物は、当業者に知られている技術により、無菌の発熱因子を含まない水または無菌の塩類水溶液のような適切なビヒクルと活性化合物とを混合することにより製造されうる。さらに、他の投与法は用いられてよく、例えば、全身系投与法および経口形態（液体またはピル）、粉末吸入、局所形態、注入形態、または、ゲル、クリーム、粉末、フォーム、結晶または液体サスペンションの手術中の注入法または坐薬形態を含む。ここに開示された方法は動物への使用にも応用されうる。実験例１通気器関連肺炎（ＶＡＰ）の危険性のある患者の処置ウリジン５’−トリホスフェート（ＵＴＰ）またはＰ１，Ｐ４ジ（ウリジン− ５’）テトラホスフェート（Ｕ２Ｐ４）を、挿管および機械通気を必要とする急性神経障害を有する成人の患者に投与する。ＵＴＰはインライン噴霧器によりエアロゾル化形態で、２〜３回／日で合計５日間投与される。ＵＴＰの濃度は１０^-7〜１０^-1モル／リットルの範囲である。ＵＴＰによる処置は挿管／機械通気の１２時間以内に開始する。各患者の処置の長さは５日間である。ＶＡＰを防止しまたは処置することのＵＴＰの安全性は生体に関する信号−心拍速度、呼吸速度、血圧、心電図および実験室血液試験（例えば、血液の化学的性質、完全血球算定および血液学的性質）の標準安全測定、並びに、観測されるいずれかの悪影響により評価される。ＶＡＰを防止するＵＴＰの有効性は、周期的な身体検査により測定されるＶＡＰの兆候の減少、実験室評価および細菌学的評価により測定される。有効性の測定の別の手段は、機械通気を行う合計日数の減少である。これは、粘膜毛様体クリアランスの改良は気道圧を減少させ、そして支持通気の必要性を減少するためである。例２気管粘液の研究気管粘液速度（ＴＭＶ）に対するＵＴＰおよびＵ₂Ｐ₄の有効性を次の手順を用いて研究した。意識のある成熟した雌ヒツジの鼻の気路を２％リドカイン溶液を用いて麻酔した。局所麻酔を行った後に、カフが声帯のすぐ下になるように、改良された気管内チューブ７．５ｍｍを入れた（フルオロスコピーにより確認）。導入した空気は温められ、そして湿潤化された。気管内チューブのカフは試験化合物の投与の間にのみ膨張され、カフによりＴＭＶが減損する可能性を最小にした。試験化合物は１０〜１２分間にわたって、４ｍＬの体積で噴霧化することにより投与した。ＴＭＶはフルオロスコピーにより測定した。１０〜２０枚の放射線不透過性ディスク（テフロン（商標）／ビスマストリオキシド、１ｍｍ直径、０．８ｍｍ厚さ、１．８ｍｇの重さ）を、圧縮空気（３〜４Ｌ／分）のパフを有する、改良された吸引カテーテルを通して気管中に挿入した。個々のディスクの速度をポータブル画像強化ユニットからビデオテープに記録した。個々のディスクの速度は１分間の観測時間に間に各ディスクが移動する距離を測定することにより計算した。報告した値は個々のディスクの速度によるものである。ヒツジはカラーを付け、それはフルオロスコープの生来的な拡大誤差を補正するための標準として用いた。ＵＴＰおよびＵ₂Ｐ₄の両方は気管粘液速度に対する有意な投与量相関効果を有した。投与量は４〜４００マイクロモルの範囲であった。両方の化合物は４００マイクロモル（１０^-1Ｍ、４ｍｌ）の投与量で最大の効果を有した。ＵＴＰはベースラインの１２５±７％の最大効果（平均±標準誤差、ｎ＝６）を生じた。Ｕ₂ Ｐ₄はベースラインの１４４±９％の最大効果（ｎ＝６）を生じた。両方の化合物は投与後１５分間で最大効果を生じた。ＵＴＰの最も多量の投与量は投与後４時間までＴＭＶに対する有意な効果を生じた。Ｕ₂Ｐ₄の効果は投与後、２時間まで有意であった。結果を図１〜３に示す。例３粘膜毛様体クリアランスに関する研究この研究において、健康な成熟した雌ヒツジに、９９ｍＴＣ−ラベル化ヒト血清アルブミン（９９ｍＴＣ−ＨＳＡ）を噴霧化エアロゾルにより与えた。９９ｍＴＣ−ＨＳＡ（２０ｍＣｉ）を、２％リドカインによる局所麻酔下に導入された鼻気管チューブを通して５分間にわたって投与した。９９ｍＴＣ−ＨＳＡの投与の後、この動物にＵＴＰまたはＵ₂Ｐ₄のいずれかの試験化合物を与えた。試験化合物は１０〜１２分間にわたって４ｍＬの体積で噴霧化により投与した。試験化合物は４００マイクロモルの投与量で与えた。試験化合物の投与後に、動物から抜管した。放射線ラベル化した粒子のクリアランスをγカメラによりモニターした。測定を０、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７６、９０、１０５および１２０分で行った。初期の結果（ｎ＝２）は、両方の化合物が放射線ラベル化した粒子のクリアランスを促進すること（塩類水溶液の対照物と比較して）を示した。結果を表４に示す。気管粘液速度（ＴＭＶ）および全肺粘膜毛様体クリアランス（ＷＬＣ）に関するヒツジの研究の結果は、ＵＴＰおよびＵ₂Ｐ₄が挿管された動物において粘膜毛様体クリアランスを改良することを示した。挿管は粘膜毛様体クリアランスに対して悪影響を示すものであることが知られている。これは、ＴＭＶの研究において、塩類水溶液で処置した動物の研究期間にわたってＴＭＶが低下していることにより示された。この低下傾向のベースラインにも係わらず、ＵＴＰおよびＵ₂ Ｐ₄はＴＭＶを改良することができた。ＷＬＣ研究においては挿管期間が短いが（試験化合物の投与の間のみ）、粘膜毛様体クリアランスの減損が現実的に可能である。ＵＴＰおよびＵ₂Ｐ₄はこれらの条件下でも改良したクリアランスを示した。これらのデータは、これらの薬剤が挿管された患者の粘膜毛様体クリアランスを改良し、それにより、ＶＡＰの防止または処置および危険性のある被検者に治療上有用でありうることを強く示唆する。本方法およびここに記載した化合物は集中治療室セッティングのおける通気器関連肺炎を防止しまたは処置するための手段を提供する。この方法は、被検者の気道にウリジンホスフェート、例えば、ウリジン５’−トリホスフェート（ＵＴＰ）またはＵＴＰの類似体、例えば、Ｕ₂Ｐ₄を、クリアランスを促進しまたは改良するために粘性分泌物を水化し、または肺の粘膜毛様体ビートの頻度を刺激するために有効な量で投与することを含む。本発明はここまで完全に記載してきたが、多くの変更および改良は添付の請求の範囲から逸脱することなくなされうることは当業者に明らかであろう。

【手続補正書】【提出日】平成１１年６月１６日（１９９９．６．１６）【補正内容】１）ｉ）明細書第７頁第８および９行目に「Ｏ−」とあるのを『OH』と補正します。 ii）明細書第７頁第８行目に「Ｓ−」とあるのを『SH』と補正します。２）請求の範囲を別紙の通りに補正します。請求の範囲１．寝たきりのまたは動けない被検者において、通気器関連肺炎を含む肺炎を防止しまたは処置するための医薬組成物であって、気道のクリアランスを促進するために有効な量の下記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物または薬理上許容されるその塩を医薬キャリア中に含む医薬組成物。式Ｉ（式中、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃は各々独立に、ＯＨおよびＳＨからなる群より選ばれ、Ｒ₁はＯ、イミド、メチレンおよびジハロメチレンからなる群より選ばれ、そして、Ｒ₂はＨおよびＢｒからなる群より選ばれる）、式ＩＩ（式中、Ｂは式ＩおよびＩＩＩに記載の通りに結合したウラシルまたはアデニンである）、式ＩＩＩ（式中、Ｒ₁、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃は式Ｉに規定した通りであり、Ｒ₃およびＲ₄はＨであり、Ｒ₂は存在せず、そしてＮ−１とＣ−６との間に二重結合があり（アデニン）、または、Ｒ₃およびＲ₄はＨであり、Ｒ₂はＯであり、そしてＮ−１とＣ−６との間に二重結合があり（アデニン１−オキシド）、または、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₂は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｎ−６とＣ−６との間に二重結合を有するＮ−６からＮ−１までの環を形成する（１，Ｎ６−エテノアデニン））、式ＩＶ（式中、Ｒ₁、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃は式Ｉに規定した通りであり、Ｒ₅およびＲ₆はＨであり、Ｒ₇は存在せず、そしてＮ−３とＣ−４との間に二重結合があり（シトシン）、または、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｎ−４とＣ −４との間に二重結合を有するＮ−３からＮ−４までの環を形成する（３，４Ｎ −エテノシトシン））。２．治療に有効な量の前記化合物が前記被検者の気道に直接的にまたは全身吸収および循環により接触されるように、前記化合物は、前記被検者の鼻咽頭気道、鼻気管チューブ、気管内チューブまたは気管切開部へ、目へ前記化合物を送る点眼液または前記化合物の点鼻液もしくはスプレーを含む、前記化合物の液体／液体サスペンションを投与することによりデリバリーされる、請求項１記載の医薬組成物。３．治療に有効な量の前記化合物が前記被検者の気道に全身吸収および循環により接触されるように、前記化合物は前記化合物の経口形態を投与することによりデリバリーされる、請求項１記載の医薬組成物。４．治療に有効な量の前記化合物が前記被検者の気道に直接的にまたは全身吸収および循環により接触されるように、前記化合物は、前記被検者の鼻咽頭気道、鼻気管チューブ、気管内チューブまたは気管切開部へ前記化合物の噴霧化エアロゾルまたはサスペンションを投与することによりデリバリーされる、請求項１記載の医薬組成物。５．治療に有効な量の前記化合物が前記被検者の気道に接触されるように、前記被検者の鼻、目、外耳または鼻咽頭気道を介して気道へ前記化合物の局所形態を投与することによりデリバリーされる、請求項１記載の医薬組成物。６．治療に有効な量の前記化合物が前記被検者の気道に直接的にまたは全身吸収および循環により接触されるように、前記化合物は、前記化合物の注入形態を投与することによりデリバリーされる、請求項１記載の医薬組成物。７．治療に有効な量の前記化合物が前記被検者の気道に全身吸収および循環により接触されるように、前記化合物は、前記化合物の坐薬形態を投与することによりデリバリーされる、請求項１記載の医薬組成物。８．治療に有効な量の前記化合物が前記被検者の気道に直接的にまたは全身吸収および循環により接触されるように、前記化合物は、この活性化合物のゲル、クリーム、粉末、フォーム、結晶または液体サスペンションの形態の手術中の注入で投与することによりデリバリーされる、請求項１記載の医薬組成物。９．治療に有効な量の前記化合物が前記被検者の気道に直接的にまたは全身吸収および循環により接触されるように、前記化合物は、前記化合物の乾燥粉末エアロゾル化形態を投与することによりデリバリーされる、請求項１記載の医薬組成物。１０．前記化合物は、肺上皮細胞の表面上の毛様体の毛様体ビートの頻度を増加させ、ゴブレット細胞による粘性分泌物を増加させ、表面活性薬生成を刺激する塩化物イオン分泌物を増加させ、そして、滞留している分泌物のクリアランスを促進するための、前記被検者の気道の表面上の前記化合物の濃度を達成するのに十分な量で投与される、請求項１記載の医薬組成物。１１．前記化合物は、前記被検者の気道の表面上で約１０^-7〜約１０^-1モル／リットルの濃度を達成するために十分な量で投与される、請求項１記載の医薬組成物。１２．Ｘ₂およびＸ₃はＯＨである、請求項１記載の医薬組成物。１３．Ｒ₁は酸素である、請求項１記載の医薬組成物。１４．Ｒ₂はＨである、請求項１記載の医薬組成物。１５．前記式Ｉの化合物は、ウリジン５’−トリホスフェート、ウリジン５’ −Ｏ−（３−チオトリホスフェート）、５−ブロモーウリジン５’−トリホスフェートおよびそれらの薬理上許容される塩からなる群より選ばれたものである、請求項１記載の医薬組成物。１６．前記式１１の化合物は、Ｐ１，Ｐ４−ジ（ウリジン−５’）テトラホスフェート（Ｕ₂Ｐ₄）およびＰ１，Ｐ４−ジ（アデノシン−５’）テトラホスフェート（Ａ₂Ｐ₄）並びにそれらの置換誘導体およびそれらの薬理上許容される塩からなる群より選ばれたものである、請求項１記載の医薬組成物。１７．前記式ＩＩＩの化合物はアデノシン５’−トリホスフェート、１，Ｎ６ −エテノアデノシン５’−トリホスフェート、アデノシン１−オキシド５’−トリホスフェートおよびそれらの薬理上許容される塩からなる群より選ばれたものである、請求項１記載の医薬組成物。１８．前記式ＩＶの化合物はシチジン５’−トリホスフェート（ＣＴＰ）、３，Ｎ４−エテノシチジン５’−トリホスフェートおよびそれらの薬理上許容される塩からなる群より選ばれたものである、請求項１記載の医薬組成物。１９．鼻から挿管された患者の副鼻腔炎を防止しまたは処置するための医薬組成物であって、洞の粘膜毛様体クリアランスを促進するために有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはそれらの薬理上許容される塩を医薬キャリア中に含む医薬組成物。２０．寝たきりのまたは動けない患者において、滞留粘性分泌物を防止しまたは処置するための医薬組成物であって、気道の粘膜毛様体クリアランスを促進するために有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはそれらの薬理上許容される塩を医薬キャリア中に含む医薬組成物。２１．被検者を回転させ、粘性分泌物の通りをさらによくする側方回転治療ベッドに前記被検者を配置して投与する、請求項２０記載の医薬組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｈ 19/12 Ｃ０７Ｈ 19/12 19/20 19/20 19/207 19/207 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ライトン，エイチ．ジェフアメリカ合衆国，マサチューセッツ 02146，ブルックライン，ブルックストリート，25

Claims

【特許請求の範囲】１．通気器関連肺炎を含む肺炎を防止しまたは処置するための方法であり、このような処置を要する寝たきりのまたは動けない被検者において行う方法であって、気道のクリアランスを促進するために有効な量の下記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物または薬理上許容されるその塩を有する医薬キャリア中の前記化合物もしくはその塩を被検者に投与することを含む方法。式Ｉ（式中、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃は各々独立に、ＯＨおよびＳＨからなる群より選ばれ、Ｒ₁はＯ、イミド、メチレンおよびジハロメチレンからなる群より選ばれ、そして、Ｒ₂はＨおよびＢｒからなる群より選ばれる）、式ＩＩ（式中、Ｂは式ＩおよびＩＩＩに記載の通りに結合したウラシルまたはアデニンである）、式ＩＩＩ（式中、Ｒ₁、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃は式Ｉに規定した通りであり、Ｒ₃およびＲ₄はＨであり、Ｒ₂は存在せず、そしてＮ−１とＣ−６との間に二重結合があり（アデニン）、または、Ｒ₃およびＲ₄はＨであり、Ｒ₂はＯであり、そしてＮ−１とＣ−６との間に二重結合があり（アデニン１−オキシド）、または、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₂は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｎ−６とＣ−６との間に二重結合を有するＮ−６からＮ−１までの環を形成する（１，Ｎ６−エテノアデニン））、式ＩＶ（式中、Ｒ₁、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃は式Ｉに規定した通りであり、Ｒ₅およびＲ₆はＨであり、Ｒ₇は存在せず、そしてＮ−３とＣ −４との間に二重結合があり（シトシン）、または、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｎ−４とＣ− ４との間に二重結合を有するＮ−３からＮ−４までの環を形成する（３，４Ｎ− エテノシトシン））。２．治療に有効な量の前記化合物が前記被検者の気道に直接的にまたは全身吸収および循環により接触されるように、前記化合物は、前記被検者の鼻咽頭気道、鼻気管チューブ、気管内チューブまたは気管切開部へ、目へ前記化合物を送る点眼液または前記化合物の点鼻液もしくはスプレーを含む、前記化合物の液体／液体サスペンションを投与することによりデリバリーされる、請求項１記載の方法。３．治療に有効な量の前記化合物が前記被検者の気道に全身吸収および循環により接触されるように、前記化合物は前記化合物の経口形態を投与することによりデリバリーされる、請求項１記載の方法。４．治療に有効な量の前記化合物が前記被検者の気道に直接的にまたは全身吸収および循環により接触されるように、前記化合物は、前記被検者の鼻咽頭気道、鼻気管チューブ、気管内チューブまたは気管切開部へ前記化合物の噴霧化エアロゾルまたはサスペンションを投与することによりデリバリーされる、請求項１記載の方法。５．治療に有効な量の前記化合物が前記被検者の気道に接触されるように、前記被検者の鼻、目、外耳または鼻咽頭気道を介して気道へ前記化合物の局所形態を投与することによりデリバリーされる、請求項１記載の方法。６．治療に有効な量の前記化合物が前記被検者の気道に直接的にまたは全身吸収および循環により接触されるように、前記化合物は、前記化合物の注入形態を投与することによりデリバリーされる、請求項１記載の方法。７．治療に有効な量の前記化合物が前記被検者の気道に全身吸収および循環により接触されるように、前記化合物は、前記化合物の坐薬形態を投与することによりデリバリーされる、請求項１記載の方法。８．治療に有効な量の前記化合物が前記被検者の気道に直接的にまたは全身吸収および循環により接触されるように、前記化合物は、この活性化合物のゲル、クリーム、粉末、フォーム、結晶または液体サスペンションの形態の手術中の注入で投与することによりデリバリーされる、請求項１記載の方法。９．治療に有効な量の前記化合物が前記被検者の気道に直接的にまたは全身吸収および循環により接触されるように、前記化合物は、前記化合物の乾燥粉末エアロゾル化形態を投与することによりデリバリーされる、請求項１記載の方法。１０．前記化合物は、肺上皮細胞の表面上の毛様体の毛様体ビートの頻度を増加させ、ゴブレット細胞による粘性分泌物を増加させ、表面活性薬減少を刺激する塩化物イオン分泌物を増加させ、そして、滞留している分泌物のクリアランスを促進するための、前記被検者の気道の表面上の前記化合物の濃度を達成するのに十分な量で投与される、請求項１記載の方法。１１．前記化合物は、前記被検者の気道の表面上で約１０^-7〜約１０^-1モル／リットルの濃度を達成するために十分な量で投与される、請求項１記載の方法。１２．Ｘ₂およびＸ₃はＯＨである、請求項１記載の方法。１３．Ｒ₁は酸素である、請求項１記載の方法。１４．Ｒ₂はＨである、請求項１記載の方法。１５．前記式Ｉの化合物は、ウリジン５’−トリホスフェート、ウリジン５’−Ｏ−（３−チオトリホスフェート）、５−ブロモ−ウリジン５’ −トリホスフェートおよびそれらの薬理上許容される塩からなる群より選ばれたものである、請求項１記載の方法。１６．前記式１１の化合物は、Ｐ１，Ｐ４−ジ（ウリジン−５’）テトラホスフェート（Ｕ₂Ｐ₄）およびＰ１，Ｐ４−ジ（アデノシン−５’）テトラホスフェート（Ａ₂Ｐ₄）並びにそれらの置換誘導体およびそれらの薬理上許容される塩からなる群より選ばれたものである、請求項１記載の方法。１７．前記式ＩＩＩの化合物はアデノシン５’−トリホスフェート、１，Ｎ６ −エテノアデノシン５’−トリホスフェート、アデノシン１−オキシド５’−トリホスフェートおよびそれらの薬理上許容される塩からなる群より選ばれたものである、請求項１記載の方法。１８．前記式ＩＶの化合物はシチジン５’−トリホスフェート（ＣＴＰ）、３，Ｎ４−エテノシチジン５’−トリホスフェートおよびそれらの薬理上許容される塩からなる群より選ばれたものである、請求項１記載の方法。１９．鼻から挿管された患者の副鼻腔炎を防止しまたは処置するための方法であって、洞の粘膜毛様体クリアランスを促進するために有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはそれらの薬理上許容される塩を有する医薬キャリア中において、前記化合物またはその塩を被検者に投与することを含む、方法。２０．寝たきりのまたは動けない患者において、滞留粘性分泌物を防止しまたは処置するための方法であって、気道の粘膜毛様体クリアランスを促進するために有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはそれらの薬理上許容される塩を有する医薬キャリア中において、前記化合物またはその塩を被検者に投与することを含む、方法。２１．前記被検者を回転させ、粘性分泌物の通りをさらによくする側方回転治療ベッドに前記被検者を配置する、請求項２０記載の方法。