JP2000516610A - 医薬の上昇性投与量を提供するための薬剤投与型 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 時間経過にわたって、制御された且つ増加させていく投与量を投与するための二層および三層錠剤および薬剤投与型が開示される。また、時間経過にわたって医薬の増加させていく投与量を投与をするための方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬の上昇性投与量を提供するための薬剤投与型技術分野の開示 この発明は、上昇する投与量で医薬を投与するための薬剤投与型 （ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）に関する。さらに本発明は治療のために持続した上 昇する速度で医薬を投与するために、異なる濃度で医薬を含む薬剤投与型に関す る。本発明はまた、各々の層が医薬の第１濃度および第２濃度を含む、第１層お よび第２層を含む薬剤投与型において使用するための積層物に関する。本発明は さらに、初期投与量を投与し、次に、時間経過にわたって医薬を連続的に上昇す る投与量で投与する、薬剤投与型を投与することにより治療的効果を達成させる ための方法に関する。発明の背景 長期にわたって、使用されるあらゆる社会における薬局および医局は、疼痛緩 和、気分、思考、知覚、行動および精神的人格の利益効果のために、医薬類を使 用した。これらの治療のために使用される医薬はオピオイド類、バルビツレート 類、催眠薬、中枢神経興奮薬（中枢神経刺激薬）、精神興奮薬（精神刺激薬）、 アルコール類、カンナビノイド類およびカテコールアミン類により代表される。 これらの医薬および薬剤は利点を有するけれども、重大な問題である、いわゆる 耐性がそれらの使用に伴っている。医薬に対する耐性の発現は、同じ濃度の医薬 の存在させても治療的応答性が減少するように、医薬を投与された患者内の適合 性変化から生ずる。或る薬剤、例えばオピオイド類に対する耐性は、治療効果の 持続期間が短くなることおよび強度が減少することにより特徴づけられる。多種 類の医薬を用いて見られる殆どの耐性は、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎに よるＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａ ｐｅｕｔｉｃｓ第７版第５３４頁（１９４０）において記載されているように、 医薬作用にたいする神経系において細胞の適合性に起因している。 医薬の現在の慣習において、注意欠陥性障害を包含する、行動および人格の管 理のために標準の介入となったこれらの医薬の１つのクラスは中枢神経興奮薬（ 中枢神経刺激薬）である。この発明は、詳細には中枢神経系医薬を示しているけ れども、本発明は一般的でありそして本発明は薬剤投与型により投与される医薬 を広く包含しそして本発明の態様および様式を包含する。 中枢神経系医薬について、医者、心理学者、ソーシァルワーカーおよび臨床家 により認知された利点は劇的でありそしてこれは注意欠陥性障害を治療するため に中枢神経系医薬投与の普及したそして許容出来る使用を生じた。最近の収集デ ータにおいて、約２００万の患者の合計において、学齢期女子人口の約２％およ び学齢期男子人口の約６％が注意欠陥性障害のために医薬投与を受けた。 本発明の以前に、オピオイド類、バルビツレート類、催眠薬、中枢神経興奮薬 （中枢神経刺激薬）、精神興奮薬（精神刺激薬）、アルコール類、カンビノイド 類およびカテコールアミン類は標準の製薬薬剤投与型により投与された。例えば 医薬を投与するための１つの先行技術の方法は医薬を含有する即時放出錠剤を用 いることからなる。この即時放出系は医薬を即時的にかたまりとなって移動させ ることにより医薬を送り出しそしてピークと谷間により特徴づけられる不均一な 血液水準を生ずる。迅速な開始および短い半減期を有する医薬を含有する即時放 出薬剤投与型について、この医薬は一日に複数回投与を必要とする可能性があり そしてこれは、その投薬が血液水準において変動を生じ、治療効果を損失する可 能性がある。この薬剤投与型は長い時間にわたっての必要とされる治療を提供し ない。 医薬を分配するための他の先行技術の薬剤投与型は、持続放出性薬剤投与型で ある。持続放出性薬剤投与型は、時間経過にわたっての非上昇性プロフイルで医 薬を分配する。しかしながら、この薬剤投与型は必要とされる治療および適当な 血液パターンを提供しないだろう。持続放出性非上昇性投与から分配される、中 枢神経系作用医薬のような医薬について、患者は有効な治療のために必要とされ る持続期問が短かくなったことおよび強度が減少したことから、はっきりと示さ れる医薬に対する急性または慢性の耐性を、多くの場合発現する。先行技術の持 続放出性薬剤投与型はそれらにおいて固有の欠点を補償する手段がない。 上に示された記載は先行技術について知られている欠陥を克服する、医薬を投 与するための新規な薬剤投与型について重大な且つ時を得た必要性が存在するこ とを教示している。（１）毎日の投与の頻度を同時に減少させるかまたは排除す る持続した上昇性速度で医薬を投与するため；（２）医薬に対する急性耐性を実 質的に補償する持続した補償性投与量で医薬を投与しそしてそれにより予め選択 された臨床的応答を維持するための；（３）有効な治療を提供するために、医薬 に対する慢性的耐性を少なくするかまたは排除する上昇性投与量で医薬を投与す るための；そして（４）医学的効果または精神医学的効果の両方のために臨床的 に指示された持続的上昇性プロフィルで医薬を投与するための；薬剤投与型（ｄ ｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）について長い間感じられていた必要性が存在する。発明の目的 したがって、上記記載からみて、この発明の直接の目的は、時間経過にわたっ て医薬の上昇性投与量を提供する新規な且つユニークな薬剤投与型（ｄｏｓａｇ ｅ ｆｏｒｍ）を提供することである。 本発明の他の目的は、治療的効果を維持するために延長された時間にわたって 制御された増加する投与量で医薬を送り出す薬剤投与型を提供することである。 本発明の他の目的は医薬に対して耐性を受けている患者において医薬の治療効 果を維持するための薬剤投与型であって、しかもその薬剤投与型が時間経過にわ たって制御された増加する投与量で医薬を患者に送り出す、薬剤投与型を提供す ることである。 本発明の他の目的は、医薬に対して急性耐性を受けている患者において医薬の 治療効果を維持するための薬剤投与型であって、しかもその薬剤投与型が、医薬 に伴って受けている急性耐性に対して補償を与えるために制御された増加する投 与量で医薬を患者に送り出す、薬剤投与型を提供することである。 本発明の他の目的は、医薬に対する慢性的耐性を受けている患者において医薬 の治療効果を維持するための薬剤投与型であって、しかもその薬剤投与型が、医 薬に伴って受けている慢性的耐性に対しての補償を提供する制御された増加する 投与量で医薬を患者に送り出す、薬剤投与型を提供することである。 本発明の他の目的は、患者において耐性を発現する医薬を投与された患者にお ける受けている耐性の発生を少なくするために薬剤投与型を利用可能（有効）に することであって、しかも該薬剤投与型は意図した効果を生成するために時間経 過にわたって持続した且つ増加する投与量で医薬を投与することにより特徴づけ られている。 本発明の他の目的は、先行技術において知られている欠点を克服する、オピオ イド類、バルビツレート類、催眠薬、中枢神経興奮薬（中枢神経刺激薬）、精神 興奮薬（精神刺激薬）、アルコール類、カンナビノイド類またはカテコールアミ ン類の医薬を投与するための薬剤投与型を提供することである。 本発明の他の目的は、耐性の望ましくない作用を実質的に小さくするために持 続した上昇性投与量で医薬を経口的に投与する薬剤投与型により、患者において 耐性を生ずる能力を有する医薬に伴う耐性の発現を補償するための手段を含む薬 剤投与型を提供することである。 本発明の他の目的は、患者において耐性を発現する医薬を投与された患者にお いて受ける耐性の発生を小さくするための方法であって、しかもその方法が、意 図した効果を生じさせるために時間経過にわたって持続した且つ増加する投与量 で医薬を分配する薬剤投与型を投与することからなる、上記方法を利用可能（有 効）にすることである。 本発明の他の目的は、時間経過にわたって持続した且つ増加する投与量で医薬 を送り出す薬剤投与型を投与することにより、持続した且つ増加する投与量で医 薬を投与するための方法を利用可能（有効）にすることである。 本発明の他の目的は、医薬の第１濃度を含む第１層そして医薬の第２の且つよ り高い濃度を含む第２層を含み、医薬の持続した且つ上昇性の送り出しを提供す るために、第１濃度が送り出され、次に第２濃度が送り出される薬剤投与型を提 供することである。 本発明の他の目的は、医薬の第１濃度および医薬の第２の、より高い濃度を含 む薬剤投与型であって、医薬の持続した且つ上昇性の送り出しを提供するために 、医薬の第１の濃度を送り出し、次に第２の濃度を送り出す、薬剤投与型を投与 することにより、持続した且つ増加させていく投与量で医薬を投与するための方 法を提供することである。 本発明の他の目的は、上昇性パターンを提供するために、引き続いて送り出さ れる第２の医薬層に比較して、第１の医薬層がより低い濃度の医薬を含むことに より特徴づけられる薬剤投与型であって、時間経過にわたって持続した且つ上昇 性パターンで医薬を投与する薬剤投与型を提供することである。 本発明の他の目的は、第１層および第２層が、医薬を持続して且つ増加させて 投与するために連続した順番で医薬を放出し、１０ｎｇ〜３００ｍｇの医薬およ び製薬的に許容出来る担体を含有する第１層そして５０ｎｇ〜５００ｍｇの医薬 および製薬的に許容出来る担体を含有する第２層を含む固体薬剤投与型として造 られた製薬経口錠剤を提供することである。 本発明の他の目的は、薬剤投与型から医薬の持続した且つ増加させていく投与 量で投与するために、１０ｎｇ〜３００ｍｇの医薬及び製薬的に許容出来る担体 を含有する第１層及び５０ｎｇ〜５００ｍｇの医薬及び製薬的に許容出来る担体 を含有する第２層そして第１層および第２層を連続して薬剤投与型から移動させ るための第３層を含む浸透性薬剤投与型として造られた製薬的浸透性錠剤を提供 することである。 本発明の他の目的は１６時間またはそれより長い時間にわたって医薬の増加す る投与量を送り出すために、医薬の第１投与量を含む第１層、第１層より高い投 与量を含む第２層、薬剤投与型から該第１層、次に該第２層を押し出すための第 ３層そして該層を囲む、出口を有する半透過性壁を含む、浸透性薬剤投与型を提 供することである。 本発明の他の目的は、第２医薬層に比較してより低い濃度の医薬を含む第１医 薬層を含む二層配列を提供することである。 本発明の他の目的は、第２医薬層に比較してより低い濃度の医薬の層からなる 第１医薬層そして使用環境に該第１層および該第２層を送り出すための、第１層 および第２層に対して物理的支持体を提供する第３層を含む三層を提供すること である。 本発明の他の目的は、（１）オピオイド、バルビツレート、催眠薬、中枢神経 興奮薬（中枢神経刺激薬）、精神興奮薬（精神刺激薬）、アルコール、カンナビ ノイドおよびカテコールアミンからなる群から選ばれた医薬、（２）製薬的に許 容出来る重合体担体、および（３）組成物の水和の速度を制御するのに助けとな る疎水性化合物を含む組成物を提供することである。 本発明の他の目的は、薬剤投与型の外側上で医薬の即時の投与量そして薬剤投 与型の内側に医薬の延長された上昇性投与量を含む、浸透性薬剤投与型であって 、しかも該２つの投与量は医薬の上昇性投与量を提供して、受けている且つ発現 している耐性を無にするために組合わさって働く、浸透性薬剤投与型を提供する ことである。 本発明の他の目的は、医薬の第１濃度および製薬的に許容出来る担体を含む第 １層そして医薬の第２濃度および許容出来る担体を含む第２層を含む、経口的使 用のための錠剤であって、該第２層においてより多量の医薬を含む錠剤を提供す ることである。 この発明のこれらの目的ならびに他の目的、特徴および利点は請求の範囲に伴 われる本発明の以下の詳細な開示から一層明らかとなるだろう。図面の記載 図１は、本発明により提供される薬剤投与型からの、医薬メチルフェニデート についての上昇性放出速度を描いている。 図２は、本発明により提供される薬剤投与型からの、医薬プソイドエフェドリ ンについての上昇性放出速度を描いている。明細事項の詳細な記載 この発明の仕組みに従えば、本発明は時間経過にわたって上昇性の速度の医薬 送り出しを有する薬剤投与型を利用出来るように（有効に）することが出来るこ とが、今や見い出された。この発明の薬剤投与型（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）は 内部区画を囲む壁を含む。本薬剤投与型の壁は、胃腸管の水性生物学的液体のよ うな、使用の環境において存在する液体の通過に透過性でありそしてその壁は医 薬の通過に対して不透過性である。その壁は、薬剤投与型の医薬分配寿命中その 物理的および化学的一体性を維持する半透過性組成物からなる。その半透過性壁 は、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレー ト、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、および三酢酸セルロースからなる群か ら選ばれた重合体を含む。該壁は６５重量％〜１００重量％の前記重合体を含む 。該壁は、１９０〜２０，０００の数平均分子量を有するポリエチレングリコー ル の０〜３５重量％、９，０００〜２５０，０００の数平均分子量を有する、ヒド ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒド ロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピルペンチルセルロース からなる群から選ばれたヒドロキシプロピルアルキルセルロースの０〜３５重量 ％そして７，５００〜２００，０００の数平均分子量のヒドロキシメチルセルロ ース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロ キシブチルセルロースから選ばれた１員からなるヒドロキシアルキルセルロース の０〜３５重量％を含むことが出来る。壁を占める全ての成分の合計重量は１０ ０重量％に等しい。壁を形成する重合体は、米国特許第３，８４５，７７０号、 同第３，９１６，８９９号、同第４，０３６，２２８号、同第４，１１１，２０ ２号、および同第５，１７８，８６６号において知られている。 本薬剤投与型は、薬剤投与型の外側を薬剤投与型の内側と連絡させる、壁中の 少なくとも１つの出口を含む。本明細書において用いられるものとして、表現“ 出口”とは、薬剤投与型から医薬を分配するための、通路（ｐａｓｓａｇｅｗａ ｙ）、オリフィス、穴（ｂｏｒｅ）、孔（ｐｏｒｅ）、微細孔、中空繊維、毛細 管、多孔質オーバーレー（ｏｖｅｒｌａｙ）、多孔質挿入管、等を含む。出口通 路は、胃腸管のような使用の液体環境下において壁を浸食するかまたは壁から浸 出されたものを含む。１つまたはそれ以上の通路を形成する代表的な材料は、浸 食性ポリ（グリコール）酸、浸食性ポリ（乳酸）、浸食性ポリ（オルトエステル ）、浸食性ポリ（オルトカーボネート）、ゼラチン質フィラメント、ポリ（ビニ ルアルコール）、液体除去可能な細孔形成性多糖類、塩類および酸化物類を包含 する浸出可能な材料を包含する。出口は、ソルビトール、ラクトースまたはグル コースのような浸出性化合物により形成されることが出来る。出口は、円形、三 角形、正方形または長円形のような任意の形状を有することが出来る。本薬剤投 与型は、その薬剤投与型の共通表面上で間隔をおいた位置で１つまたはそれ以上 の通路が設けられることが出来る。通路および出口を形成するための機器は、米 国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第４，０６３， ０６４号、同第４，０８８，８６４号、同第４，２００，０９８号、同第４，２ ８５，９８７号および同第５，１７８，８６６号に開示さ れている。 本薬剤投与型の区画は、医薬の或る投与量を含む第１層および医薬のより多量 の投与量を含む第２層を含む。第１層および第２層は連続して順番に送り出され る。第１層は、薬剤投与型からその最初の送り出しを提供するために入口の隣に あり、次に第２層を送り出して、送り出される医薬の上昇性プロフィルを与える 。第１層は１０ｎｇ（ナノグラム）〜２５０ｍｇ（ミリグラム）の医薬および製 薬的に許容出来る担体を含みそして第２層は５０ｎｇ〜５００ｍｇの医薬および 製薬的に許容出来る担体を含む。第１投与量の投与、次の第２投与量の投与は、 毎日の投与回数の頻度を同時に減少させるか又は排除しそして医薬に対する耐性 を補償する、制御された増加させていく投与量を提供する。第１層は３０分〜５ 時間にわたってその投与量を送り出しそして第２層は１．５時間〜９時間にわた ってその投与量を送り出す。 本発明により提供される第１層は、（ａ）１０ｎｇ〜２５０ｍｇの投与量の医 薬；（ｂ）ポリ（メチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）、（ポリプロ ピレンオキシド）、ポリ（ブチレンオキシド）、共重合体ポリ（エチレンオキシ ド）−ポリ（プロピレンオキシド）、そして２種のポリ（アルキレンオキシド） のブレンドからなる群から選ばれた一員により代表され、１００，０００の数平 均分子量のポリ（エチレンオキシド）、２００，０００の数平均分子量のポリ（ エチレンオキシド）と３００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド ）からなる２種の異なる製薬的に許容出来る担体のブレンドなどが挙げられる、 ５％の水溶液が２５℃で１２〜１７，６００ｃｐｓ（センチポィズ）の粘度を示 す４０，０００〜１，０００，０００の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシ ド）を含む親水性重合体を含む製薬的に許容出来る担体の５ｍｇ〜２５０ｍｇ（ これらのポリ（アルキレンオキシド）重合体類はＵｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されている。）；米国特許第２，７９８，０５ ３号、同第２，９０９，４６２号および同第３，８２５，０６８号に開示されて おりそしてＢ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ ＣｏｍｐａｎｙからＣａｒｂｏｐｏｌ（ 商標）重合体として市販されているような、４５０，０００の数平均分子量のカ ルボキシビニルポリマー、７５０，０００の数平均分子量のカルボキシビニル ポリマー、１，２５０，０００の数平均分子量のカルボキシビニルポリマー及び ３，０００，０００の数平均分子量のカルボキシビニルポリマーを包含する７， ５００〜３，０００，０００の数平均分子量を有する、カルボキシポリアルキレ ンポリマーとしてまた知られている、親水性の製薬的に許容出来るカルボキシビ ニルポリマーの０ｍｇ〜１００ｍｇ；およびＨｅｒｃｕｌｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａ ｔｉｏｎから市販の１０，０００〜７００，０００の粘度平均分子量のナトリウ ムカルボキシメチルセルロースにより代表される、アルカリがナトリウムまたは カリウムである製薬的に許容出来るアルカリカルボキシメチルセルロースの０ｍ ｇ〜２５０ｍｇ（上記において表現“製薬的に許容出来る”とは非毒性でありそ してヒトの患者への経口投与のために許容出来ることを意味する）；（ｃ）ソル ビタン三オレイン酸エステル、ソルビタン三ステアリン酸エステル、エチレング リコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールモノステアレート、ソルビタ ンセスキオレイン酸エステル、グリセロールモノステアリン酸エステル、ソルビ タンモノオレイン酸エステル、プロピレングリコールモノラウレート、ソルビタ ンモノステアリン酸エステル、ジエチレングリコールモノラウリン酸エステル、 ソルビタンモノパルミチン酸エステル、ポリオキシエチレンマンニトールジオレ エート、ソルビタンモノラウリン酸エステル、ポリオキシエチレンラウリルエー テル、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール４００モ ノステアレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンアルキ ルフェノール、ポリエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンソ ルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポ リオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンモノステアレ ート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンモ ノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエ チレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンモノステアレート、オレイン酸ナ トリウム、及びラウリル硫酸ナトリウムにより代表されるような、両性、アニオ ン性、カチオン性および非イオン性の界面活性剤からなる群から選ばれる１員の ０．０５ｍｇ〜７．５ｍｇから選ばれた界面活性剤（これらの界面活性剤は、Ｒ ｅｍｉｎｇｔｏｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１７版、第１３０５頁〜第１３０６頁（１９８５）において 知られている）；（ｄ）ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙか ら市販の、９，０００〜７５０，０００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメ チルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブ チルセルロースおよびヒドロキシプロピルペンチルセルロースからなる群から選 ばれた１員からなるヒドロキシプロピルアルキルセルロースバインダー重合体の ０．５ｍｇ〜２０ｍｇ；Ａｑｕａｌｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙから市販の７，５００ 〜７５０，０００の数平均分子量の、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシ エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロー ス、およびヒドロキシペンチルセルロースからなる群から選ばれたヒドロキシア ルキルセルロースの０．０ｍｇ〜２０ｍｇそして（ｅ）ステアリン酸、ステアリ ン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸カリウム、ラウリン酸 マグネシウムおよびパルミチン酸カルシウムのような潤滑剤の０．０１ｍｇ〜５ ｍｇ；を含む。 第１層と接触して配列している第２層は５０ｎｇ〜５００ｍｇの医薬を含みそ して送り出される医薬の上昇する放出プロフィルを得るために、第２層における 医薬濃度は第１層における医薬濃度より大きい。第２層は：（ａ）医薬の５０ｎ ｇ〜５００ｍｇの投与量；（ｂ）４０，０００〜１，０００，０００の数平均分 子量のポリ（アルキレンオキシド）のような親水性ヒドロゲル重合体により例示 される製薬的に許容出来る担体の２５ｍｇ〜４５０ｍｇ；７，５００〜３，００ ０，０００の数平均分子量のカルボキシビニルポリマーの０ｍｇ〜１００ｍｇ； および１０，０００〜７００，０００の粘度平均分子量のアルカリカルボキシメ チルセルロースの０ｍｇ〜２５０ｍｇ；（ｃ）界面活性剤の０．０５ｍｇ〜７． ５ｍｇ；（ｄ）９，０００〜７５０，０００の数平均分子量のヒドロキシプロピ ルアルキルセルロースの０．５ｍｇ〜２０ｍｇ；および７，５００〜７５０，０ ００の数平均分子量のヒドロキシアルキルセルロースの０．０ｍｇ〜２０ｍｇ； そして（ｅ）潤滑剤の０．０１ｍｇ〜５ｍｇ；を含む。重合体類、界面活性剤お よび潤滑剤は第１層に関して開示されている。 本薬剤投与型は、その薬剤投与型から出口ポートを介して第１層および引き続 いて第２層を移動させるかまたは押し出す第３層を含む。第３層は：（ａ）２， ０００，０００〜１０，０００，０００の数平均分子量のポリ（アルキレンオキ シド）または２，０００，０００〜１０，０００，０００の粘度平均分子量のア ルカリカルボキシメチルセルロースからなる群から選ばれた親水性浸透性重合体 （ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）の１５ｎｇ〜４５０ｍｇ；（ｂ）硫酸マグネシウム 、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナト リウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、こはく酸マグネシウム 、酒石酸、炭水化物、ラフィノース、スクロース、グルコースおよびラクトース からなる群から選ばれた浸透剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）により代表される、無機化 合物および有機化合物を包含する、浸透的に有効な溶質、浸透的に有効な化合物 および浸透性剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）としてまた知られている浸透剤 （ｏｓｍａｇｅｎｔ）の２ｍｇ〜５０ｍｇ；（ｃ）第１層において示されるよう な、両性、アニオン性、カチオン性および非イオン性の界面活性剤を包含する界 面活性剤の０．０１ｍｇ〜１０．０ｍｇ；（ｄ）第１層において示される様な、 ７，５００〜１０，０００，０００の数平均分子量のカルボキシビニルポリマー の０ｍｇ〜２０ｍｇ；（ｅ）第１層において示されたヒドロキシプロピルアルキ ルポリマーを包含する、９，２００〜７５０，０００の数平均分子量のヒドロキ シプロピルアルキルセルロースの０．１ｍｇ〜３０ｍｇ；（ｆ）赤色酸化第二鉄 のような、薬剤投与型を確認するための着色剤化合物の０．０ｍｇ〜５ｍｇ；お よび（ｇ）第１層において示された潤滑剤を包含する、潤滑剤の０．０ｍｇ〜５ ｍｇ；を含む。 第１層および第２層において存在する医薬は、オピオイド類、バルビツレート 類、催眠薬、中枢神経系作用薬、精神興奮薬（精神刺激薬）、アルコール類、カ ンナビノイド類およびカテコールアミン類からなる。医薬の例は、カテコールア ミン類を包含する、注意欠陥性障害の管理のために有用である中枢神経系作用薬 およびそれらの作用に疑似出来る医薬である。この治療のために有用な医薬は、 アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニ デート、ラセミ体メチルフェニデート、テオメチルフェニデート、エチルフェニ デート、フェニルイソプロピルアミンおよびペモリンからなる群から選ばれた１ 員からなる。その医薬はまた、塩酸塩、硫酸塩、りん酸塩、酢酸塩、臭化水素酸 塩、パモエート（これは、４，４−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナフト エート）の米国承認の短縮名）、およびマレイン酸塩からなる群から選ばれた１ 員のようなそれらの製薬的に許容出来る塩を包含する。 本発明は、薬剤投与型の外側表面上にコーティングをさらに含む。そのコーテ ィングは薬剤投与型によって担持されている外部オーバーコート（ｏｖｅｒｃｏ ａｔ）である。薬剤投与型の壁上の外部オーバーコートは或る投与量の医薬を含 みそしてそのオーバーコートは或る投与量の医薬を含む内部区画と協力して働い て予期しない上昇性医薬送り出しプロフィルを提供する。オーバーコートは医薬 の初期の投与量を提供し、次に薬剤投与型の内部から医薬のより多くの投与量を 提供して上昇性医薬送り出しプロフィルを与える。オーバーコートは、２時間ま で以内に送り出される１００ｎｇ〜１００ｍｇの医薬を含み、次により多量の投 与量が薬剤投与型から送り出される。オーバーコートは、オピオイド類、バルビ ツレート類、催眠薬、精神興奮薬（精神刺激薬）、中枢神経系作用薬およびカテ コールアミン類からなる群から選ばれた医薬を含む。オーバーコートに存在する 代表的な各々の医薬はアンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェ タミン、メチルフェニデート、ラセミ体メチルフェニデート、エチルフェニデー ト、アルキルフェニデート、フェニルイソプロピルアミンおよびペモリンからな る群から選ばれた医薬からなる。これらの医薬はまた、塩酸塩、硫酸塩、りん酸 塩、酢酸塩、臭化水素酸塩、パモエート及びマレイン酸塩からなる群から選ばれ た１員のような、それらの製薬的に許容出来る塩を含む。オーバーコートに存在 する代表的な医薬の具体例は、１０ｎｇ〜２０ｍｇのメチルフェニデートを含む 、アルキルフェニデートである。 オーバーコートは、水性放出性担体、アルキルセルロース、メチルセルロース 、エチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシメチルセルロ ー ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ キシブチルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース、ヒドロキシプ ロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプ ロピルブチルセルロース、メチルデキストロース、アカシァグァガム、予備ゼラ チン 化でんぷん、プロピレングリコネートアルギネートおよびシクロデキストリンか らなる製薬的に許容出来る担体とブレンドされた医薬を含む。オーバーコートは ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルピロリドン及 びアセチル化トリグリセリドの、０〜５重量％、１つの実施態様で０．０１〜５ 重量％を含む。オーバーコートは、そのオーバーコートが患者の胃腸管に存在す る液体の存在下に溶解するかまたは溶解を受けるにつれて、必要とされる医薬治 療、例えばメチルフェニデートを提供する。従ってそのオーバーコートは患者の 医薬受容環境、胃腸管中に経口投与の際、医薬治療を提供する。 一つの製造において、薬剤投与型の壁は、空気懸濁法により形成される。この 方法は、三層コアを含有する内部区画に壁が形成されるまで、空気および壁形成 用成分の流れ中で、圧縮された三層積層物を懸濁しそして回転させることからな る。空気懸濁法は、壁を独立して形成するために適した方法であり、米国特許第 ２，７９９，２４１号および同第５，０８２，６６８号に記載されている。その 壁は２．５〜５％の固形分を用いて８０：２０（重量：重量）のメチレンジクロ リド−メタノールあるいは、８５：１５、９０：１０または９５：５（重量：重 量）のアセトン−水共溶媒のような共溶媒を用いて空気懸濁コーティング機で形 成されることが出来る。パンコーティングシステムあるいは回転性パン中におい て回転させることを組み合わせての組成物の連続スプレーにより壁形成用組成物 の沈着、のような他の壁を形成する技術が使用されることが出来る。パンコーテ ィング機はより厚い壁を形成するために用いられる。メタノールのような溶媒の 大きな容量は、薄い壁を生成するために共溶媒システムにおいて用いられること が出来る。最後に壁をコーティングされた区画は、１週間までの間、３０℃〜５ ０℃でオーブン中で乾燥されるかあるいは１８時間〜３日間にわたって、５０Ｒ Ｈ（相対湿度）および５０℃で水分制御されたオーブン中で乾燥される。 本発明の第１層および第２層は標準の製造技術により造られる。例えば１つの 製造において医薬および他の成分はブレンドされそして固体層にプレスされる。 医薬および成分は溶媒とブレンドされそしてボールミリング、カレンダーがけ、 かき混ぜまたはローラーミリングのような慣用の方法により混合されて半固体ま たは固体に形成されそして次に予め選ばれた形にプレスされる。層は層が薬剤投 与型において占める領域の内部の大きさに相当する大きさを有しておりそしてそ れはまた、第２層および第３層と接触しての配列を形成するために第２層および 第３層に相当する大きさを有している。浸透性重合体（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ ）を含む、分配または送り出し層は第２医薬層と接触して置かれる。移動（ｄｉ ｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）層は、第１医薬層および第２医薬層を提供するための技 術を用いて造られる。第１医薬層、第２医薬層および移動（ｄｉｓｐｌａｃｅｍ ｅｎｔ）層の層形成は慣用のプレス層形成技術により造られることが出来る。三 層積層区画形成コアは外側で半透過性壁で囲まれそしてコーティングされる。出 口は出口通路を形成するためのレーザー機器により、自動的に光学的に配向され て、壁を通してレーザーで第１医薬層に達するまで孔があけらる。 他の製造において、薬剤投与型は、湿式顆粒化技術により造られる。湿式顆粒 化技術において、例えば医薬層を構成する医薬および成分は、顆粒化用液体とし て８０：２０（ｖ：ｖ）（容量：容量）のイソプロピルアルコール−メチレンジ クロリドまたはメタノール−メチレンジクロリドのような有機溶媒を用いてブレ ンドされる。変性アルコール１００％のような他の顆粒化用液体がこの目的のた めに用いられることが出来る。医薬層を形成する成分はそれそれスクリーン中に 通されそして次にミキサー中で完全にブレンドされる。次に、医薬層を構成する 他の成分は上に記載された共溶媒のような、顆粒化液体の一部分に溶解される。 次に、あとで造られた湿潤ブレンドは、ブレンダー中で連続混合しながら医薬ブ レンドにゆっくりと加えられる。顆粒化用液体は湿潤ブレンドが生成されるまで 加えられ、次に、湿潤塊はスクリーン中に押し通されてオーブントレー上に入れ られる。そのブレンドは３０℃〜５０℃で１８〜２４時間乾燥される。次に乾燥 された顆粒はスクリーンを用いて寸法が調節される。次に潤滑剤がスクリーン中 に通されそしてスクリーンに通された乾燥顆粒ブレンドに加えられる。顆粒はミ リングジャーに入れられそして１〜１５分間ジャーミル上で混合される。他の医 薬層および移動（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）層は同じ湿式顆粒化技術により造 られる。組成物は層プレスでそれらのそれぞれの層にプレスされる。 区画形成用組成物層を提供するために使用されることが出来る他の製造方法は 流動床造粒機において、各々の層のための粉末成分を独立してブレンドすること からなる。造粒機において粉末成分が乾燥ブレンドされた後、顆粒化用液体、例 えば、水中のポリ（ビニルピロリドン）、または変性アルコール中のポリ（ビニ ルピロリドン）または９５：５のエチルアルコール／水中のポリ（ビニルピロリ ドン）またはエタノールと水とのブレンド中のポリ（ビニルピロリドン）が粉末 上にスプレーされる。場合により、成分は顆粒化用液体中に溶解されるかまたは 懸濁されることが出来る。次に、コーティングされた粉末は造粒機中で乾燥され る。この方法は顆粒化用液体を加えながら、中に存在するすべての成分を顆粒化 する。顆粒が乾燥された後に、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムの ような潤滑剤が造粒機に加えられる。各々別々の層のための顆粒は、次に上に記 載された方法でプレスされる。 本発明の薬剤投与型は、既知の投与量の医薬を構成層形成用成分と混合しそし て次に、区画の内部の大きさに相当する大きさを有する固体層に、組成物をプレ スすることによる他の製造方法で造られる。医薬の増加させた投与量を含有する 接触している追加の層は同様な方法で造られる。他の製造において、第１層およ び第２層は、ボールミリング、カレンダーがけ、かき混ぜまたはロールミリング のような慣用の製造所の方法により、各々の層のための、医薬、他の医薬組成物 形成用成分および溶媒を混合して半固体または固体を形成しそして次に各々の組 成物を層にプレスすることにより、独立して造られる。次に、第１層および異な る第２層は、浸透性重合体（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）および任意の浸透剤（ｏ ｓｍａｇｅｎｔ）を含む組成物の移動（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）層の隣に置 かれる。次にその三層積層コアは半透過性壁で囲まれる。第１層、第２中間層お よび第３層の積層は、慣用の層錠剤プレス技術により行われることが出来る。壁 形成用材料中に、プレスされた形状の三層積層コアを注型、スプレーまたは浸漬 することにより壁は形成されることが出来る。壁を適用するために使用されるこ とが出来る他の技術は、空気懸濁コーティング法である。この方法は壁形成用組 成物が三層積層物を取り囲むまで、三層積層物を空気の流れ中に懸濁させ且つ回 転させることからなる。その空気懸濁法は、米国特許第２，７９９，２４１号、 Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｖｏｌ．４８第４５１頁〜第４５９頁（１ ９７９）および同、Ｖｏｌ．４９第８３頁〜第８４貞（１９６０）に記載されて いる。他の製造方法はＭｏｄｅｒｎ Ｐｌａｓｔｉｃ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉ ａ Ｖｏｌ．４６第６２頁〜第７０頁（１９６９）およびペンシルベニア州、イ ーストンのＭａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．発行のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ によるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１４版第１６２６頁 〜第１９７９頁（１９７０）に記載されている。 壁、第１層および第２層を製造するために適当な例示溶媒は不活性の無機溶媒 および有機溶媒を包含する。それらの溶媒は、広く、水性溶媒、アルコール類、 ケトン類、エステル類、エーテル類、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、環式脂 肪族溶媒、芳香族溶媒、複素環式溶媒およびそれらの混合物からなる群から選ば れた溶媒を包含する。代表的な溶媒は、アセトン、ジアセトンアルコール、メタ ノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル 、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、 メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノ エチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、メチレンジクロリ ド、エチレンジクロリド、プロピレンジクロリド、四塩化炭素、クロロホルム、 ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプ ロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフ サ、テトラヒドロフラン、ジグリム、それらの水性および非水性混合物、例えば 、アセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、メチレ ンジクロリドとメタノール、エチレンジクロリドとメタノールそしてメチレンジ クロリドとエタノール、を包含する。それらの溶媒は米国特許第５，０３０，４ ５６号に開示されている。例の詳細な記載 以下の例は、本発明の例示でありそしてこれらの例およびそれらの他の均等例 は、本開示および請求の範囲からみて当業者に明らかとなるので、以下の例は、 どんなやりかたであっても本発明の範囲を限定するものとして考えられるべきで ない。例 １： 上昇性放出速度プロフィルで医薬を送り出すために計画され且つ適合された薬 剤投与型がこの例に従って造られる。 まず、或る投与量の医薬を含む第１層形成用組成物が次のとおりにして造られ る。２００，０００の数平均分子量を有するポリ（エチレンオキシド）の１５７ ．８ｇを４０メッシュのスクリーン，Ｕ．Ｓ．ふるいに通過させそして慣用のプ ラネタリーミキサー（ｐｌａｎｅｔａｒｙ ｍｉｘｅｒ）のボウル中に入れる。 次に、医薬メチルフェニデート塩酸塩の３１．２ｇをミキサーに加える。次に、 ９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの１０ｇを、 ４０メッシユのふるい中に通過させそして該メチルフェニデート塩酸塩および該 ポリ（エチレンオキシド）を含んでいるミキサーに加える。次に、色確認のため にＦＤ＆Ｃ青色染料Ｎｏ．１の０．５ｇを該ミキサーのボウルに加える。成分を １０分間ミキサー中でブレンドして均質な組成物を生成する。次に、連続的に混 合しながら、変性無水エタノールの約１００ｍｌを、５〜１０分の期間にわたっ てミキサーに徐々に加えて、乾燥成分の稠度を湿潤顆粒に変化させる。湿潤顆粒 を２０メッシュのスクリーン中に通過させ、１６時間室温で乾燥しそして次に、 ２０メッシュのスクリーン中に通過させる。次に、ステアリン酸マグネシウムの ０．５．ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させ、均質な組成物に加えそし てすべての成分をさらにほんの少しの時間混合する。 次に第２層を提供するための第２の組成物が次のとおりにして造られる。まず 、２００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の１１２．６ｇを ４０メッシュのスクリーン中に通過させそして慣用のプラネタリーミキサーのボ ウル中に入れる。次に、医薬メチルフェニデート塩酸塩の７６．４ｇが、ポリ（ エチレンオキシド）を含有するボウルに加えられる。次に、９，２００の数平均 分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの１０ｇを４０メッシュの スクリーン中に通過させそして該ポリ（エチレンオキシド）および該メチルフェ ニデート塩酸塩を含有するボウルに加える。次に層間で異なる色を与えるために 、ＦＤ＆Ｃ青色染料Ｎｏ．１又は異なるＦＤ＆Ｃ色の染料をミキサーに加える。 すべての成分が１０分間ブレンドされて均質なブレンドを生成する。次に、５〜 １ ０分の期間にわたって連続して混合しながら、変性無水エタノールの１００ｍｌ をミキサーに加えて乾燥粉末ブレンドを湿潤顆粒に変化させる。その湿潤顆粒を ２０メッシュのスクリーン中に通過させ、１６時間７２°Ｆ（２２．２℃）の室 温で乾燥させそして次に２０メッシュのスクリーン中に通過させる。次に、ステ アリン酸マグネシウムの０．５ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させ、顆 粒に加えそしてすべての成分をさらに１分間混合する。 次に、また第３層として特徴づけられる移動層（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｌａｙｅｒ）は次のとおりにして造られる。まず、７，０００，０００の数平均 分子量のポリ（エチレンオキシド）の１０７ｇ、浸透剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）塩 化ナトリウムの８０ｇ、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチル セルロースの１０ｇおよび赤色酸化第二鉄の２ｇを４０メッシュのスクリーン中 に通過させそして次にミキサーのボウル中に入れる。成分を一緒にブレンドして 均質なブレンドを形成する。次に、７〜１０分間連続して混合しながら変性無水 エタノールの５０ｍｌをミキサーに加えて湿潤顆粒を生成する。その湿潤顆粒を ２０メッシュのスクリーン中に通過させ、１６時間、室温で乾燥しそして次に、 ２０メッシュのスクリーン中に通過させる。次に、ステアリン酸マグネシウムの １ｇを４０メッシユのスクリーン中に通過させ、顆粒に加えそしてすべての成分 をさらにほんの少しの時間混合する。 次に、第１組成物と第２組成物とを次のとおりにして、一緒にプレスして接触 している層にする。まず、第１組成物の３３ｍｇを７／３２”（０．５５ｃｍ） の型の穴に加えそして軽く突き固める。次に、第２組成物の２４ｍｇを型に加え そして軽く突き固めて２つの医薬層を提供する。次に、移動（ｄｉｓｐｌｃｅｍ ｅｎｔ）組成物の５７ｍｇを型に加えそして１／２トンの圧力を用いて一緒に圧 縮して三層錠剤を形成する。その三層錠剤は１１４ｍｇの重さを有する。 次に、その三層は次のとおりにして半透過性壁で囲まれる。まず、９０：１０ （重量：重量）の比でのアセトンと水との混合物中に成分を溶解して、５％の固 形分の組成物を提供することにより、３９．８％のアセチル含有量を有するセル ロースの９５％およびＵｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ Ｃｏ．により提供された、 ３３５０の数平均分子量のポリエチレングリコールの５％を含む半透過性壁形成 性組成物が造られる。三層錠剤がパンコーティング機（ｐａｎ ｃｏａｔｅｒ） 中に入れられそして半透過性壁形成性組成物の１５ｍｇが三層錠剤上にスプレー される。次に、医薬の側上に、３０ミル（０．７６ｍｍ）のオリフィスが孔あけ られて第１層を薬剤投与型の外側と連絡させる。薬剤投与型錠剤は５０℃および ５０％相対湿度で乾燥されて残留溶媒を除去する。 その薬剤投与型は、第１医薬層において、メチルフェニデート塩酸塩の５．２ ｍｇ、２００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の２６ｍｇ、 ９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの１．６５ｍ ｇ、ステアリン酸マグネシウムの０．０８３ｍｇおよび染料の０．０８３ｍｇを 含む。薬剤投与型は第２医薬層においてメチルフェニデート塩酸塩の９．１７ｍ ｇ、２００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の１３．５２ｍ ｇ、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの１．２ ｍｇ、ステアリン酸マグネシウムの０．０６ｍｇおよび染料の０．０６ｍｇを含 む。第３の移動（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）層は７，０００，０００の数平均 分子量のポリ（エチレンオキシド）の３０．５ｍｇ、浸透剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ ）塩化ナトリウムの２２．８ｍｇ、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロ ピルメチルセルロースの２．８５ｍｇ、酸化第二鉄の０．５７ｍｇおよび潤滑剤 ステアリン酸マグネシウムの０．２８５ｍｇを含む。半透過性壁は３９．８％の アセチル含有量の酢酸セルロースの１４．２５ｍｇおよび３３５０の数平均分子 量のポリエチレングリコールの０．７５ｍｇを含む。その薬剤投与型は、図１に おいてさらに見られるように、以下の上昇性放出速度プロフィル、即ち、１時間 で０．０３ｍｇ、２時間で０．４ｍｇ、３時間で１．０８ｍｇ、４時間で０．９ ５ｍｇ、５時間で１．０６ｍｇ、６時間で１．３１ｍｇそして７時間で１．７２ ｍｇからなる上昇性放出速度プロフィルを示した。例 ２： この例において、記載されたとおりにして製造に関して例１における方法に従 っているが、しかしこの例において第１層および第２層における医薬は、アンフ ェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、エチルフェニデート 、 フェニルイソプロピルアミンおよびペモリンからなる群から選ばれ、第２層にお ける医薬の投与量は、第１層における同じ医薬の投与量より大きく、第１層にお ける医薬の投与量は医薬の１０ｎｇ〜３００ｍｇからなりそして第２層における 医薬の投与量は医薬の５０ｍｇ〜５００ｍｇからなる。例 ３： 時間経過にわたって上昇性放出速度プロフィルでプソイドエフェドリン塩酸塩 を送り出すように計画され且つ適合された薬剤投与型がこの例にしたがって造ら れる。 ３００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の１３９ｇを４０ メッシュのスクリーン中に通過させそして次にそのスクリーンにかけられた親水 性重合体をミキサーのボウル中に入れることにより第１医薬層形成用組成物が造 られる。次にプソイドエフェドリン塩酸塩の４０ｇをボウルに加えそしてそれら の成分を５分間ブレンドする。次に、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプ ロピルメチルセルロースの１０ｇおよびポリオキシエチレン４０ステアレートの １０ｇを、４０メッシュのスクリーン中に通してスクリーンがけし、そして予め 加えられた成分を含有するボウルに加える。次に、すべての成分を１０分間一緒 にブレンドして均質な組成物を生成する。次に、５〜１０分の期間にわたって連 続して混合しながら、変性無水エタノールの１００ｍｌをミキサーに加えて医薬 成分を湿潤顆粒に変化させる。その湿潤顆粒を２０メッシユのスクリーン中に通 過させ、１６時間室温で乾燥させそして次に２０メッシュのスクリーン中に通過 させて再びスクリーンにかける。次にステアリン酸マグネシウムの１ｇを４０メ ッシュのスクリーン中に通過させてスクリーンにかけそしてミキサーに加えそし てすべての成分をさらにほんのわずかな時間、再び混合する。 次に、３００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の２８．８ ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそして次に、そのスクリーンにかけ られた親水性重合体をミキサーに加えることにより第２医薬層が造られる。次に プソイドエフェドリン塩酸塩の１５０ｇをミキサーに加えそしてそれらの成分を ３分間ブレンドする。次に、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメ チルセルロースの１０ｇ、ポリオキシエチレン４０ステアレートの１０ｇおよび 赤色酸化第二鉄の０．２ｇを４０メッシユのスクリーン中に通過させそしてミキ サーに加える。次にすべての成分を１０分間ブレンドして均質な組成物を造る。 次に、変性無水エタノールの１００ｍｌをミキサーに加えそして混合を１０分間 続けて湿潤顆粒を生成する。次に、その湿潤顆粒を２０メッシュのスクリーン中 に通過させ、１６時間室温で乾燥させそして次に２０メッシュのスクリーン中に 通過させてスクリーンにかける。次に、ステアリン酸マグネシウムの１ｇを４０ メッシュのスクリーン中に通過させ、顆粒に加えそしてすべての成分をさらにほ んの少しの時間ブレンドする。 次に、移動（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）層、即ち医薬の存在しない第３層を 次のとおりにして造る。まず、７，０００，０００の数平均分子量を有するポリ （エチレンオキシド）の１１１ｇ、９，２００の数平均分子量を有するヒドロキ シプロピルメチルセルロースの１０ｇ、ポリオキシエチレン４０ステアレートの １０ｇ、３，０００，０００の数平均分子量の架橋アクリル酸ポリマーの６ｇお よび赤色酸化第二鉄の２ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそしてミキ サーに加える。均質なブレンドが形成されるまで成分をブレンドする。次に変性 無水エタノールの２５ｍｌをミキサーに加え、混合を１０分間続けて湿潤顆粒を 提供する。その湿潤顆粒を２０メッシユのスクリーン中に通過させ、１６時間室 温で乾燥しそして次に２０メッシュのスクリーン中に通過させる。次に、ステア リン酸マグネシウムの１ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させ、顆粒に加 えそしてすべての成分をさらにほんの少しの時間ブレンドする。 次に、三層をプレスして三層積層コアにする。まず、第１医薬組成物の２２ｍ ｇを型に加えそして軽く突き固める。次に第２医薬組成物の１８ｍｇを型に加え そして第２組成物を軽く突き固める。次に医薬の存在しない第３移動（ｄｉｓｐ ｌａｃｅｍｅｎｔ）組成物を型に加えそして三層を１／２トンの圧力下に圧縮し て三層錠剤を形成する。 次に、三層を半透過性壁で囲む。半透過性壁は、３９．８％のアセチル含有量 を有する酢酸セルロースの９５％および３３５０の数平均分子量を有するポリ（ エチレングリコール）の５％からなる。その半透過性組成物をアセトンと水と（ ９０：１０（重量：重量））からなる溶媒中に溶解して、５％の固形分濃度を 与える。その三層錠剤は標準のパンコーテイング機（ｐａｎ ｃｏａｔｅｒ）中 でコーテイングされそしてその三層錠剤は１２ｍｇの壁でコーティングされる。 次に３０ミル（０．７６ｍｍ）のオリフィスが壁中に孔あけられて第１医薬層を 薬剤投与型の外部と連絡させる。錠剤を５０℃および５０％相対湿度で４８時間 乾燥させて残留溶媒を除去する。 その薬剤投与型は第１層において、プソイドエフェドリン塩酸塩の４．４ｍｇ 、３００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の１５．３ｍｇ、 ９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの１．１ｍｇ 、ポリオキシエチレン４０ステアレートの１．１ｍｇおよびステアリン酸マグネ シウムの０．１１ｍｇからなる。第２層は、プソイドエフェドリン塩酸塩の１３ ．５ｍｇ、３００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の２．５ ９ｍｇ、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの０ ．９ｍｇ、ポリオキシエチレン４０ステアレートの０．９ｍｇ、赤色酸化第二鉄 の０．０１８ｍｇおよびステアリン酸マグネシウムの０．０９ｍｇからなる。第 ３層は７，０００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の２２． ２ｍｇ、塩化ナトリウムの１２ｍｇ、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプ ロピルメチルセルロースの２ｍgNポリオキシエチレン４０ステアレートの２ｍｇ 、架橋アクリル酸ポリマーの１．２ｍｇ、赤色酸化第二鉄の０．４ｍｇおよびス テアリン酸マグネシウムの０．２ｍｇからなる。半透過性壁は３９．８％のアセ チル含有量を有する酢酸セルロースの１１．４ｍｇおよび３３５０の数平均分子 量のポリエチレングリコールの０．６ｍｇからなる。その薬剤投与型は、１時間 で０．１３ｍｇ、２時間で０．６５ｍｇ、３時間で２．２ｍｇ、４時間で２．７ ８ｍｇ、５時間で３．２４ｍｇ、６時間で３．１４ｍｇそして７時間で３．４３ ｍｇからなる上昇性放出速度プロフィルを示した。その上昇性放出速度は図２に おいて見られる。例 ４： この例において造られた薬剤投与型は、上記例に従う。この例において移動（ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）層、即ち第３層および半透過性壁は前の方で造られ たとおりのものであり、新しい第１層および新しい第２層が組み合わされる。 第１医薬層は次のとおりにして造られる。まず、約１００，０００の数平均分 子量を有するポリエチレンオキシドの１３９ｇを４０メッシュのスクリーン中に 通過させそして慣用のプラネタリーミキサーのボウル中に入れる。次に、該ポリ エチレンオキシドを含有するボウル中にプソイドエフェドリン塩酸塩の４０ｇを 入れる。次に９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース の１０ｇおよびポリオキシエチレン４０ステアレートの１０ｇを４０メッシュの スクリーン中に通過させそしてポリエチレンオキシドおよびプソイドエフェドリ ン塩酸塩を含有しているボウル中に入れる。その４成分を１０分間プラネタリー ミキサー中で一緒にブレンドする。乾燥粉末の稠度が顆粒の稠度に変化するよう に、５〜１０分の期間にわたって連続して混合しながら、変性無水エタノールの １００ｍｌをミキサーに加える。次に、湿潤顆粒を２０メッシュのスクリーン中 に通過させ、室温で１６時間乾燥させ、そして次に２０メッシュのスクリーン中 に通過させる。次に、４０メッシュのスクリーン中に通過させたステアリン酸マ グネシウムの１ｇを顆粒に加えそしてすべての成分をさらに１分間混合する。 第２医薬層は次のとおりにして造られる：まず、約２００，０００の数平均分 子量を有するポリエチレンオキシドの２８．８ｇを４０メッシュのスクリーン中 に通過させそして慣用のプラネタリーミキサーのボウル中に入れる。次に、医薬 プソイドエフェドリン塩酸塩の１５０ｇを秤量しそして該ポリエチレンオキシド を含有するボウル中に入れる。次に、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプ ロピルメチルセルロースの１０ｇ、ポリオキシエチレン４０ステアレートの１０ ｇおよび赤色酸化第二鉄の０．２ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそ してポリエチレンオキシドおよびプソイドエフェドリン塩酸塩を含有するボウル 中に入れる。その組成物を１０分間プラネタリーミキサー中で一緒にブレンドす る。次に、乾燥粉末の稠度が顆粒の稠度に変化するように、５〜１０分の期間に わたって続けて混合しながら変性無水エタノールの１００ｍｌを徐々にミキサー に加える。次に、湿潤顆粒を２０メッシュのスクリーン中に通過させ、１６時間 室温で乾燥させそして次に２０メッシユのスクリーン中に通過させる。次に４０ メッシュのスクリーン中に通過させたステアリン酸マグネシウムの１ｇを顆粒に 加えそしてすべての成分をさらに１分間混合する。 この例により造られた薬剤投与型は以下の組成からなった：第１医薬層はプソ イドエフェドリン塩酸塩の２０．０％、１００，０００の数平均分子量のポリエ チレンオキシドの６９．５％、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピル メチルセルロースの５％、ポリオキシエチレン４０ステアレートの５％およびス テアリン酸マグネシウムの０．５％からなる。薬剤投与型の第２医薬層はプソイ ドエフェドリン塩酸塩の７５％、２００，０００の数平均分子量のポリエチレン オキシドの１４．４％、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチル セルロースの５％、ポリオキシエチレン４０ステアレートの５％、赤色酸化第二 鉄の０．１％およびステアリン酸マグネシウムの０．５％からなる。薬剤投与型 における第３層は７，０００，０００の数平均分子量のポリエチレンオキシドの ５５．５％、塩化ナトリウムの３０％、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの ５％、ポリオキシエチレン４０ステアレートの５％、架橋アクリル酸ポリマーの ３％、赤色酸化第二鉄の１％およびステアリン酸マグネシウムの０．５％から構 成される。半透過性壁は３９．８％のアセチルが含有量の酢酸セルロースの９５ ％および３３５０の数平均分子量を有するポリエチレングリコールの５％からな り、圧縮された三層システムに適用されそして出口オリフィスとして、医薬第１ 層上で３０ミルのオリフィスが適用される。最終のシステムは時間経過にわたっ て上昇性放出速度で、プソイドエフェドリン塩酸塩の１８ｍｇを送り出すことが 出来る。例 ５： この例により造られる薬剤投与型は、前の例に従う。この例において、第３層 、即ち移動（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）層および半透過性壁は、前に記載され たとおりにして造られ、新しい第１層および新しい第２層が組み合わされる。 第１医薬層は次のとおりにして造られる。まず、約２００，０００の数平均分 子量を有するポリエチレンオキシドの１３９ｇを４０メッシュのスクリーン中に 通過させそして慣用のプラネタリーミキサーのボウル中に入れる。次に、医薬プ ソイドエフェドリン塩酸塩の４０ｇを秤量しそして該ポリエチレンオキシドを含 有するボウル中に入れる。次に、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピ ルメチルセルロースの１０ｇおよびポリオキシエチレン４０ステアレート （Ｍｙｒｊ ５２Ｓ）の１０ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそして ポリエチレンオキシド及びプソイドエフェドリン塩酸塩を含有するボウル中に入 れる。該４種の成分を１０分間プラネタリーミキサー中で一緒にブレンドする。 次に、乾燥粉末の稠度が顆粒の稠度に変化するように、５〜１０分の期間にわた って連続して混合しながら、変性無水エタノールの１００ｍｌをミキサーに徐々 に加える。次に、湿潤顆粒を２０メッシュのスクリーン中に通過させ、１６時間 室温で乾燥させそして次に、２０メッシュのスクリーン中に通過させる。次に、 ４０メッシュのスクリーン中に通過させたステアリン酸マグネシウムの１ｇを顆 粒に加えそしてすべての成分をさらに１分間混合する。 第２の医薬層は、次のとおりにして造られる。まず、約３００，０００の数平 均分子量を有するポリエチレンオキシドの２８．８ｇを４０メッシュのスクリー ン中に通過させそして慣用のプラネタリーミキサーのボウルに入れる。次に、医 薬プソイドエフェドリン塩酸塩の１５０ｇを秤量しそして該ポリエチレンオキシ ドを含有するボウルに入れる。次に、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプ ロピルメチルセルロースの１０ｇ、ポリオキシエチレン４０ステアレート（Ｍｙ ｒｊ５２Ｓ）の１０ｇおよび赤色酸化第二鉄の０．２ｇを４０メッシュのスクリ ーン中に通過させそしてポリエチレンオキシドおよびプソイドエフェドリン塩酸 塩を含有するボウル中に入れる。その組成物を１０分間プラネタリーミキサー中 で一緒にブレンドする。次に、乾燥粉末の稠度が顆粒の稠度に変化するように５ 〜１０分の期間にわたって連続して混合しながら、変性無水エタノールの１００ ｍｌをミキサー中に徐々に加える。次に、その湿潤顆粒を２０メッシュのスクリ ーン中に通過させ、１６時間室温で乾燥させ、そして次に２０メッシュのスクリ ーン中に通過させる。次に、４０メッシュのスクリーン中に通過させたステアリ ン酸マグネシウムの１ｇを顆粒に加えそしてすべての成分をさらに１分間混合す る。 この例により造られた薬剤投与型は次のものからなった：第１医薬層はプソイ ドエフェドリンの２０％、２００，０００の数平均分子量のポリエチレンオキシ ドの６９．５％、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロ ースの５％、ポリオキシエチレン４０ステアレートの５％およびステアリン酸マ グネシウムの０．５％からなる。第２層はプソイドエフェドリン塩酸塩の７５． ０％、３００，０００の数平均分子量のポリエチレンオキシドの１４．４％、９ ，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの５％、ポリオ キシエチレン４０ステアレートの５％、赤色酸化第二鉄の０．１％およびステア リン酸マグネシウムの０．５％からなる。薬剤投与型における第３層は７，００ ０，０００の数平均分子量のポリエチレンオキシドの５５．５％、塩化ナトリウ ムの３０％、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース の５％、ポリオキシエチレン４０ステアレート（Ｍｙｒｊ５２Ｓ）の５％、架橋 アクリル酸ポリマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ ９３４Ｐ）の３％、赤色酸化第二鉄の １％およびステアリン酸マグネシウムの０．５％からなる。３９．８％のアセチ ル含有量の酢酸セルロースの９５％および３３５０の数平均分子量を有するポリ エチレングリコールの５％から構成される半透過性壁の１２ｍｇが、圧縮された 三層システムにコーティングされそして３０ミルのオリフィスが出口オリフィス として、医薬層側上に孔あけられる。最終システムは上昇性放出速度でプソイド エフェドリン塩酸塩の１８ｍｇを送り出すことが出来る。例６および７： 以下の薬剤投与型を造るために上に開示された方法に従う：（ａ）第１層が、 ３５０ｍｇの重さを有しそしてニカルジピンの１２重量％、ソルビトールの５２ ．８０％および２００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の３ ５．２０重量％からなり、１３６ｍｇの第２層はニカルジピンの５５重量％、３ ００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の４２重量％および９ ，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの３重量％から なり、そして３５０ｍｇの第３の移動層は７，０００，０００の数平均分子量の ポリ（エチレンオキシド）の６８．７５重量％、塩化ナトリウムの２０重量％、 ９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの５重量％、 酸化第二鉄の１重量％、ステアリン酸マグネシウムの０．２５重量％および３， ０００，０００の数平均分子量のアクリル酸ポリマーの５重量％からなり、半透 過性壁は３９．８％のアセチル含有量の酢酸セルロースの９０重量％および３３ ５０の数平均分子量のポリエチレングリコールの１０重量％からなり、そして２ ５ミ ル（０．６４ｍｍ）のオリフィスが第１層を薬剤投与型の外部と連絡させている 、薬剤投与型であってしかも１６時間にわたって放出される上昇性投与量を有し ている薬剤投与型：（ｂ）第１層がニカルジピンの８．６重量％、ソルビトール の５４．８重量％および２００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシ ド）の３６．８０重量％からなる３５０ｍｇからなり、１２０ｍｇの重さを有す る２医薬層がニカルジピンの４５重量％、３００，０００の数平均分子量のポリ （エチレンオキシド）の５０重量％および１１，２００の数平均分子量のヒドロ キシプロピルメチルセルロースの５重量％からなり、３５０ｍｇの重さを有する 第３の、医薬を含有しない移動層が７，０００，０００の数平均分子量のポリ（ エチレンオキシド）の６８．７５重量％、塩化ナトリウムの２重量％、ステアリ ン酸マグネシウム潤滑剤の０．２５重量％、９，２００の数平均分子量のヒドロ キシプロピルメチルセルロースの５重量％、酸化第二鉄の１重量％および３，０ ００，０００の数平均分子量のアクリル酸ポリマーの５重量％からなり、４３． ５０ｍｇの重さを有する壁は３９．８％のアセチル含有量の酢酸セルロースの９ ５重量％および３３５０の数平均分子量のポリエチレングリコールの５重量％か らなりそして２５ミル（０．６４ｍｍ）の出口オリフィスを含む薬剤投与型であ って、この薬剤投与型は１６時間にわたって連続して上昇性投与量を維持した薬 剤投与型。これらの例によって提供された薬剤投与型は、２つの医薬層および１ つの移動、即ち押し出し層からなる三層であって、しかも第２層の医薬濃度が第 １層の医薬濃度より大きくそして第３層の粘度が第２層の粘度より大きくそして 第２層の粘度が第１層の粘度より大きい、該三層により特徴づけられる。粘度は 、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 第１７版、第３４２頁〜第３４５頁（１９８５）におけるような標準の技術によ りそしてマサチューセッツ州、ストウトン（Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ）のＢｒｏｏｋ ｆｉｅｌｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．か ら市販のＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計モデルＲＶＦのような標準の粘度計を用い ることにより測定されることが出来る。例 ８： 上昇性放出プロフィルでメチルフェニデート塩酸塩を送り出すために計画され 且つ形成される浸透性薬剤投与型は以下のとおりにして造られる：１）第１医薬 層の組成物：以下の方法が第１医薬層組成物の２００ｇを造るために用いられる ：約２００，０００の数平均分子量を有するポリエチレンオキシドの１５７．８ ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそして慣用のプラネタリーミキサー のボウル中に入れる。次に医薬メチルフェニデート塩酸塩の３１．２ｇを秤量し そして該ポリエチレンオキシドを含有するボウル中に入れる。次に、ヒドロキシ プロピルメチルセルロース（９２００の数平均分子量のＨＰＭＣ−ＵＳＰ級２９ １０）の１０ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそしてポリエチレンオ キシドおよびメチルフェニデート塩酸塩を含有するボウル中に入れる。次にＦＤ ＆Ｃ青色染料＃１の０．５ｇをミキサーのボウル中に入れる。それらの４種の成 分を１０分間プラネタリーミキサー中で一緒にブレンドする。次に、乾燥粉末の 稠度が顆粒の稠度に変化するように、５〜１０分の期間にわたって続けて混合し ながら変性無水エタノールの約１００ｍｌをミキサー中に徐々に加える。次に、 その湿潤顆粒を２０メッシュのスクリーン中に通過させ、１６時間室温で乾燥さ せそして次に２０メッシュのスクリーン中に通過させる。次に、４０メッシュの スクリーン中に通過させたステアリン酸マグネシウムの０．５ｇを顆粒に加えそ してすべての成分をさらにほんの少しの時間混合する。２）第２層の組成物：以 下の方法が第２医薬層組成物の２００ｇを造るために用いられる：約２００，０ ００の数平均分子量を有するポリエチレンオキシドの１１２．６ｇを４０メッシ ュのスクリーン中に通過させそして慣用のプラネタリーミキサーのボウル中に入 れる。次に、医薬メチルフェニデート塩酸塩の７６．４ｇを秤量しそして該ポリ エチレンオキシドを含有するボウル中に入れる。次にヒドロキシプロピルメチル セルロース（９２００の数平均分子量のＨＰＭＣ−ＵＳＰ級２９１０）の１０ｇ を４０メッシュのスクリーン中に通過させそしてポリエチレンオキシドおよびメ チルフェニデート塩酸塩を含有するボウル中に入れる。次にＦＤ＆Ｃ青色染料＃ １または色の示差化のために任意の他の染料をミキサーのボウル中に入れる。そ れらの４種の成分を１０分間プラネタリーミキサー中で一緒にブレンドする。次 に、乾燥粉末の稠度が顆粒の稠度に変化するように、５〜１０分の期間にわたっ て連続して混合しながら変性無水エタノールの約１００ｍｌをミキサー中に徐々 に加える。次に、その湿潤顆粒を２０メッシュのスクリーン中に通過させ、１６ 時間室温で乾燥しそして次に２０メッシュのスリンーン中に通過させる。次に、 ４０メッシュのスクリーンに通過させたステアリン酸マグネシウムの０．５ｇを 顆粒に加えそしてすべての成分をさらにほんの少しの時間混合する。３）第３層 の組成物：第３、即ち押し出し層の組成物の２００ｇを造るために以下の方法が 使用される：７，０００，０００の数平均分子量を有するポリエチレンオキシド の１０７ｇ、塩化ナトリウムの８０ｇ（４０％）、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース（９２００の数平均分子量のＵＳＰ級２９１０）の１０ｇおよび赤色酸 化第二鉄の２ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させそして慣用のプラネタ リーミキサーのボウル中に入れる。次に均質なブレンドが形成されるまで粉末混 合物を一緒にブレンドする。次に乾燥粉末の稠度が顆粒の稠度に変化するように ５〜１０分の期間にわたって連続的に混合しながら変性無水エタノールの約５０ ｍｌをミキサー中に徐々に加える。次に、その湿潤顆粒を２０メッシュのスクリ ーン中に通過させ、１６時間室温で乾燥しそして次に２０メッシュのスクリーン 中に通過させる。次に４０メッシュのスクリーン中に通過させたステアリン酸マ グネシウムの１ｇを顆粒に加えそしてすべての成分をさらに１分間混合する。 ２つの層を一緒に圧縮して錠剤薬剤投与型を形成するために、層プレスが使用 される。まず、３３ｍｇの層１を７／３２”（０．５５ｃｍ）の型の穴に加えそ して軽く突き固めをする。次に、２４ｍｇの層２を秤量しそして型の穴に置きそ して軽く突き固めをする。次に、５７ｍｇの層３を型の穴に加えそして約１／２ トンの圧力を用いて三層を一緒に圧縮して三層錠剤を形成する。 薬剤投与型の壁を提供する半透過性膜組成物は、（３９．８％のアセチル含有 量を有する）酢酸セルロースの９５％および３３５０の数平均分子量を有するポ リエチレングリコールの５％から構成される。半透過性膜組成物は、溶液の固形 分組成物が５％であるようにアセトンと水との混合物（その溶媒は９０：１０（ 重量：重量）の比で一緒に混合される）中に溶解される。三層錠剤をパンコーテ ィング機（ｐａｎ ｃｏａｔｅｒ）中に入れそして半透過性膜組成物の約１５ｍ ｇをその三層錠剤上にスプレーする。次に、機械的ドリルを用いて３０ミル（０ ．７６ｍｍ）のオリフィスを錠剤の医薬層側上に孔をあける。次に５０℃お よび５０％相対湿度で４８時間錠剤を乾燥させて残留溶媒を除去する。次に、医 薬含有オーバーコートおよび味隠蔽コーティングが、壁の外側表面上にオーバー コーティングされる。医薬含有オーバーコートは９，２００の数平均分子量のヒ ドロキシプロピルメチルセルロースの６０％およびメチルフェニデート塩酸塩の ４０％から構成される。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水に加えそして 均一な溶液が生ずるまで混合する。次に、メチルフェニデート塩酸塩をこの溶液 に加えそして透明な溶液が生ずるように混合する。最終溶液は１０％の固形分組 成物を有する。膜コーティングされたシステムはコーティング機（ｃｏａｔｅｒ ）中に入れられそして医薬オーバーコート溶液の１０ｍｇが二層錠剤上にスプレ ーされる。次に１０〜１５分間４０℃でコーティングパン（ｃｏａｔｉｎｇ ｐ ａｎ）中で錠剤を乾燥する。味隠蔽コーティングのために、Ｏｐａｄｒｙ^Rの懸 濁液（Ｃｏｌｏｒｃｏｎから市販の製品であり、これはヒドロキシプロピルメチ ルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０（ ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０）および製品確認のための染料から構成されるフ ィルム形成用濃縮液である）は固形分含有量が１０％であるように水中で造られ る。医薬含有オーバーコートでコーティングされたシステムをコーティング機（ ｃｏａｔｅｒ）中に入れ、そして９ｍｇの味隠蔽用溶液を該システム上にスプレ ーする。次にそのシステムを１０〜１５分間４０℃でコーティングパン中で乾燥 する。 この例において記載された通りメチルフェニデート薬剤投与型は、メチルフェ ニデート塩酸塩の１５．６％、２００，０００の数平均分子量のポリエチレンオ キシドの７８．９％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（９２００の数平均 分子量のＵＳＰ−２９１０）の５％、ステアリン酸マグネシウムの０．２５％お よびＦＤ＆Ｃ青色染料＃１の０．２５％から構成される医薬含有層１の３３ｍｇ を含有する。その薬剤投与型はまた、メチルフェニデート塩酸塩の３８．２％、 ２００，０００の数平均分子量のポリエチレンオキシドの５６．３２％、ヒドロ キシプロピルメチルセルロース（９２００の数平均分子量のＵＳＰ−２９１０） の５％、ステアリン酸マグネシウムの０．２５％およびＦＤ＆Ｃ青色染料＃１又 は任意の他の染料の０．２５％から構成される医薬層２の２４ｍｇを含有する。 その薬剤投与型における第３層は７，０００，０００の数平均分子量のポリエチ レンオキシドの５３．５％、塩化ナトリウムの４０％、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロースの５％、赤色酸化第二鉄の１％及びステアリン酸マグネシウムの０ ．５％から構成される。３９．８％のアセチル含有量の酢酸セルロースの９５％ および３３５０の数平均分子量を有するポリエチレングリコールの５％から構成 される半透過性層の１５ｍｇが、圧縮された三層システムに適用されそして出口 オリフィスとして３０ミルのオリフィスが医薬層側上に孔あけられる。ヒドロキ シプロピルメチルセルロースの６ｍｇおよびメチルフェニデート塩酸塩の４ｍｇ から構成される医薬オーバーコートの１０ｍｇが、膜をコーティングされたシス テムに適用される。１００％のＯｐａｄｒｙ^Rから構成される最終の味隠蔽用コ ーティングの９ｍｇが適用される。最終システムは、医薬の４ｍｇをオーバーコ ートから即時に放出しそして１４ｍｇを薬剤投与型の内部から上昇性放出速度で 放出して、１８ｍｇのメチルフェニデート塩酸塩を送り出すことが出来る。本発明を用いる方法の開示 本発明はさらに、治療を必要としている温血動物に時間経過にわたって上昇さ せていく投与量を送り出すための方法に関する。その方法は：（Ａ）（１）胃腸 管の水性生物学的液体を含む、液体の通過に対して透過性でありそして医薬の通 過に対して不透過性である半透過性組成物からなる壁であって一区画を囲む壁； （２）或る投与量の医薬を含む第１層、より多くの投与量の医薬を含む第２層お よび液体を吸い込み且つ吸収するためのそして薬剤投与型から第１層および第２ 層を押し出して、それにより時間経過にわたって単位時間あたり増加させた投与 量を提供するための、浸透性（ｏｓｍｏｔｉｃ）配合物を含む第３層からなる、 区画中の三層；および（３）第１層に連絡している、壁中の少なくとも１つの出 口；からなる薬剤投与型を患者に投与し；（Ｂ）半透過性壁の透過度および第３ 層に膨張且つ膨潤を生じさせる、半透過性壁を横切る浸透圧勾配により決定され る速度で半透過性壁中に液体を吸い込み（ｉｍｂｉｂｉｎｇ）；そして（Ｃ）第 １層から医薬を送り出し、次に出口通路を介して第２層から医薬を送り出して患 者に医薬の上昇増加させていく投与量を提供する；工程からなる。 要するに、本発明は、時間経過にわたって、投与量の計量された放出速度で医 薬の持続した且つ増加させていく投与量を投与するために実際的な有用性を有す る予期しない薬剤投与型で、当業界に寄与することが認識されるだろう。本発明 は、その実施態様に関して詳細に記載され且つ指摘されたけれども、本発明の精 神から離れることなしに、種々の変更、修正、置き換えおよび省略がなされるこ とが出来ることが当業者に理解されるだろう。したがって、本発明は請求の範囲 の範囲内でこれらの均等性を包含することが意図される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年１０月６日（１９９８．１０．６） 【補正内容】 請求の範囲 １． （ａ）１０ｎｇ〜３００ｍｇの投与量の医薬および５ｍｇ〜２５０ｍｇ の親水性重合体を含む第１層；および （ｂ）５０ｎｇ〜５００ｍｇの投与量の医薬および２５ｍｇ〜４５０ｍｇの親 水性重合体を含む第２層； を含む錠剤であって、第２層おいてより多量の投与量の医薬を含んでおりそして 持続した時間のあいだ、単位時間あたり連続的に上昇する速度で錠剤から医薬が 放出される、医薬錠剤。 ２． 錠剤が第１層におけるより第２層においてより多量の投与量の同じ医薬 を含んでいる、請求項１に記載の錠剤。 ３． 医薬が中枢神経興奮薬（中枢神経刺激薬）、興奮薬（刺激薬）、カンナ ビノイド類およびカテコールアミン類の医薬からなる群から選ばれる、請求項１ に記載の錠剤。 ４． 第１層および第２層における医薬が、アンフェタミン、デキストロアン フェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ラセミ体のメチルフェニ デート、テオメチルフェニデート、エチルフェニデート、フェニルイソプロピル アミンおよびペモリンからなる群から選ばれる１員を含む、請求項１に記載の錠 剤。 ６． （ａ）１０ｎｇ〜３００ｍｇの投与量の医薬および５ｍｇ〜２５０ｍｇ の親水性重合体を含む第１層； （ｂ）５０ｎｇ〜５００ｍｇの投与量の医薬および２５ｎｇ〜４５０ｍｇの親 水性重合体を含む第２層であって、しかもこの層が第１層より多量の投与量の医 薬を含んでいる第２層；および （ｃ）１５ｎｇ〜４５０ｍｇの親水性重合体を含む第３層であって、しかもこ の層がこの層から医薬を連続的に送り出すために第１層および第２層のための支 持体を提供する第３層； を含む錠剤であって、持続した時間のあいだ、単位時間あたり連続的に上昇する 速度で医薬が錠剤から放出される、使用環境に増加する投与量の医薬を送り出す ための医薬錠剤。 ７． 第１層および第２層が同じ医薬を含む、請求項６に記載の錠剤。 ８． 第１層および第２層が同じ医薬を含みそして第３層には医薬が存在しな い、請求項６に記載の錠剤。 ９． 第１層および第２層が、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、 メタンフェタミン、メチルフェニデート、ラセミ体メチルフェニデート、テオ− メチルフェニデート、エチルフェニデート、フェニルイソプロピルアミンおよび ペモリンからなる群から選ばれた同じ医薬を含む、請求項６に記載の錠剤。 １０． 第１層および第２層が４０，０００〜１，０００，０００の平均分子 量のポリ（アルキレンオキシド）を含みそして第３層が２，０００，０００〜１ ０，０００，０００の平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）を含む、請求項 ６に記載の錠剤。 １１． 第１層および第２層が４０，０００〜１，０００，０００の平均分子 量のポリ（アルキレンオキシド）を含み、第３層が２，０００，０００〜１０， ０００，０００の平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）を含みそして第１層 および第２層が９，０００〜７５０，０００の平均分子量のヒドロキシプロピル メチルセルロースを含む、請求項６に記載の錠剤。 １２． （ａ）１０ｎｇ〜３００ｍｇの医薬を含む第１層； （ｂ）５０ｎｇ〜５００ｍｇの医薬を含む第２層であって、しかもこの層は第 １層より多い医薬を含む第２層； （ｃ）下記薬剤投与型から第１層を移動させ、次に第２層を移動させるための 第３層； （ｄ）三層を囲む壁；および （ｅ）薬剤投与型から第１医薬層を送り出し、次に第２医薬層を送り出し、そ れにより持続した時間のあいだ、単位時間あたり連続的に上昇する速度で医薬が 薬剤投与型から放出されるための、第１医薬層と連絡している、壁中の通路； を含む薬剤投与型。 １３． 第１層および第２層における医薬が、中枢神経興奮薬（中枢神経刺激 薬）、興奮薬（刺激薬）およびカテコールアミン類の医薬からなる群から選ばれ た同じ医薬である、請求項１２に記載の薬剤投与型。 １４． 三層がポリ（アルキレンオキシド）を含む、請求項１２に記載の薬剤 投与型。 １５． 第１層および第２層がヒドロキシプロピルアルキルセルロースを含む 、請求項１２に記載の薬剤投与型。 １６． 第１層がヒドロキシアルキルセルロースを含む、請求項１２に記載の 薬剤投与型。 １７． 第２層がヒドロキシアルキルセルロースを含む、請求項１２に記載の 薬剤投与型。 １８． 第１層がカルボキシメチルセルロースを含む、請求項１２に記載の薬 剤投与型。 １９． 第２層がカルボキシメチルセルロースを含む、請求項１２に記載の薬 剤投与型。 ２０． 第３層がカルボキシメチルセルロースを含む、請求項１２に記載の薬 剤投与型。 ２１． 第１層がカルボキシビニルポリマーを含む、請求項１２に記載の薬剤 投与型。 ２２． 第２層がカルボキシビニルポリマーを含む、請求項１２に記載の薬剤 投与型。 ２３． 第３層がカルボキシビニルポリマーを含む、請求項１２に記載の薬剤 投与型。 ２４． （ａ）メチルフェニデートの１０ｎｇ〜３００ｍｇの投与量を含む第 １層； （ｂ）メチルフェニデートの５０ｎｇ〜５００ｍｇの投与量を含む第２層であ って、しかもこの層は第１層より多量の投与量のメチルフェニデートを含む第２ 層； （ｃ）膨張しそして下記薬剤投与型から第１層を移動させ、次に第２層を移動 させる、組成物を含む第３層； （ｄ）該三層を囲む壁であって、しかも液体に対して透過性でありそしてメチ ルフェニデートに対して不透過性である壁；および （ｅ）下記薬剤投与型から第１層を送り出しそして引き続いて第２層を送り出 し、それにより持続した時間のあいだ、単位時間あたり連続的に上昇する速度で 医薬が薬剤投与型から放出されるために、第１層と連絡している、壁中の通路； を含む薬剤投与型。 ２５． 第１層が１ｍｇ〜２５０ｍｇのポリ（エチレンオキシド）を含む、請 求項２４に記載の薬剤投与型。 ２６． 第２層が１ｍｇ〜４５０ｍｇのポリ（エチレンオキシド）を含む、請 求項２４に記載の薬剤投与型。 ２７． 第１層および第２層の少なくとも１つが０．０５〜７．５ｍｇの界面 活性剤を含む、請求項２４に記載の薬剤投与型。 ２８． 第１層および第２層の少なくとも１つが０．５ｍｇ〜２０ｍｇのヒド ロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項２４に記載の薬剤投与型。 ２９． 第１層および第２層の少なくとも１つが２０ｍｇまでのヒドロキシプ ロピルセルロースを含む、請求項２４に記載の薬剤投与型。 ３０． 第１層および第２層の少なくとも１つが１００ｍｇまでのカルボキシ ビニルポリマーを含む、請求項２４に記載の薬剤投与型。 ３１． 第１層および第２層の少なくとも１つが２５０ｍｇまでのカルボキシ メチルセルロースを含む、請求項２４に記載の薬剤投与型。 ３２． 第３層が２，０００，０００〜１０，０００，０００の平均分子量の ポリ（エチレンオキシド）を含む、請求項２４に記載の薬剤投与型。 ３３． 第３層が２，０００，０００〜１０，０００，０００の平均分子量の カルボキシメチルセルロースを含む、請求項２４の薬剤投与型。 ３４． 第３層が７５０，０００〜１０，０００，０００の分子量のカルボキ シビニルポリマーを含む、請求項２４に記載の薬剤投与型。 ３５． 第３層が９，２００〜７５０，０００の平均分子量のヒドロキシプロ ピルアルキルセルロースを含む、請求項２４に記載の薬剤投与型。 ３６． 錠剤が、 （ａ）１０ｎｇ〜３００ｍｇの投与量の医薬および製薬的に許容出来る担体を 含む第１層；および （ｂ）５０ｎｇ〜５００ｍｇの投与量の医薬および製薬的に許容出来る担体を 含む第２層； を含む錠剤であって、しかもこの錠剤は第２層においてより多量の投与量の医薬 を含む錠剤であって、持続した時間のあいだ、単位時間あたり連続的に上昇する 速度で医薬が錠剤から放出される、医薬を必要としている患者に医薬を経口投与 するための錠剤。 ３７． （ａ）１０ｎｇ〜３５０ｍｇのメチルフェニデートを含む第１層； （ｂ）１０ｎｇ〜５００ｍｇのメチルフェニデートを含む第２層； （ｃ）１５ｎｇ〜４５０ｍｇの親水性ポリマーを含む第３層； （ｄ）第１層、第２層及び第３層を囲む、半透過性組成物を含む壁； （ｅ）下記薬剤投与型錠剤から第１層を送り出し、次に第２層を送り出し、そ れにより持続した時間のあいだ、単位時間あたり連続的に上昇する速度で医薬が 薬剤投与型錠剤から放出されるための、第１層と連絡している、壁中の通路；お よび （ｆ）壁の外部表面上の、１０ｎｇ〜２０ｍｇのメチルフェニデートを含むオ ーバーコート； を含む、ヒトへのメチルフェニデートの経口投与のための薬剤投与型錠剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ライト，ジェリ，ディ. アメリカ合衆国94568 カリフォルニア州 ダブリン，ローリング ヒルズ ドライブ 11305 (72)発明者 ラム，アンドリュー アメリカ合衆国94122 カリフォルニア州 サンフランシスコ，サーティエイトス ア ベニュー 1506 (72)発明者 ハメル，ローレンス，ジー. アメリカ合衆国94040 カリフォルニア州 マウンテン ビュー，アーバー コート 1215

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． （ａ）１０ｎｇ〜３００ｍｇの投与量の医薬および５ｍｇ〜２５０ｍｇ の親水性重合体を含む第１層；および （ｂ）５０ｎｇ〜５００ｍｇの投与量の医薬および２５ｍｇ〜４５０ｍｇの親 水性重合体を含む第２層； を含み、しかも第２層おいてより多量の投与量の医薬を含んでいる医薬錠剤。 ２． 錠剤が第１層におけるより第２層においてより多量の投与量の同じ医薬 を含んでいる、請求項１に記載の錠剤。 ３． 医薬が中枢神経興奮薬（中枢神経刺激薬）、興奮薬（刺激薬）、カンナ ビノイド類およびカテコールアミン類の医薬からなる群から選ばれる、請求項１ に記載の錠剤。 ４． 第１層および第２層における医薬が、アンフェタミン、デキストロアン フェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ラセミ体のメチルフェニ デート、テオメチルフェニデート、エチルフェニデート、フェニルイソプロピル アミンおよびペモリンからなる群から選ばれる１員を含む、請求項１に記載の錠 剤。 ５． 錠剤が、第１層から医薬を送り出し、次に第２層から増加された投与量 で医薬を送り出すことにより医薬を増加した投与量を送り出す、請求項１に記載 の錠剤。 ６． （ａ）１０ｎｇ〜３００ｍｇの投与量の医薬および５ｍｇ〜２５０ｍｇ の親水性重合体を含む第１層； （ｂ）５０ｎｇ〜５００ｍｇの投与量の医薬および２５ｎｇ〜４５０ｍｇの親 水性重合体を含む第２層であって、しかもこの層が第１層より多量の投与量の医 薬を含んでいる第２層；および （ｃ）１５ｎｇ〜４５０ｍｇの親水性重合体を含む第３層であって、しかもこ の層が使用の環境に医薬を増加する投与量で送りだすための、医薬を連続して送 り出すために第１層および第２層のための支持体を提供する第３層；を含む、使 用環境に増加する投与量の医薬を送り出すための医薬錠剤。 ７． 第１層および第２層が同じ医薬を含む、請求項６に記載の錠剤。 ８． 第１層および第２層が同じ医薬を含みそして第３層には医薬が存在しな い、請求項６に記載の錠剤。 ９． 第１層および第２層が、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、 メタンフェタミン、メチルフェニデート、ラセミ体メチルフェニデート、テオー メチルフェニデート、エチルフェニデート、フェニルイソプロピルアミンおよび ペモリンからなる群から選ばれた同じ医薬を含む、請求項６に記載の錠剤。 １０． 第１層および第２層が４０，０００〜１，０００，０００の平均分子 量のポリ（アルキレンオキシド）を含みそして第３層が２，０００，０００〜１ ０，０００，０００の平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）を含む、請求項 ６に記載の錠剤。 １１． 第１層および第２層が４０，０００〜１，０００，０００の平均分子 量のポリ（アルキレンオキシド）を含み、第３層が２，０００，０００〜１０， ０００，０００の平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）を含みそして第１層 および第２層が９，０００〜７５０，０００の平均分子量のヒドロキシプロピル メチルセルロースを含む、請求項６に記載の錠剤。 １２． （ａ）１０ｎｇ〜３００ｍｇの医薬を含む第１層； （ｂ）５０ｎｇ〜５００ｍｇの医薬を含む第２層であって、しかもこの層は第 １層より多い医薬を含む第２層； （ｃ）下記薬剤投与型から第１層を移動させ、次に第２層を移動させるための 第３層； （ｄ）三層を囲む壁；および （ｅ）薬剤投与型から第１医薬層を送り出し、次に第２医薬層を送り出すため の、第１医薬層と連絡している、壁中の通路； を含む薬剤投与型。 １３． 第１層および第２層における医薬が、中枢神経興奮薬（中枢神経刺激 薬）、興奮薬（刺激薬）およびカテコールアミン類の医薬からなる群から選ばれ た同じ医薬である、請求項１２に記載の薬剤投与型。 １４． 三層がポリ（アルキレンオキシド）を含む、請求項１２に記載の薬剤 投与型。 １５． 第１層および第２層がヒドロキシプロピルアルキルセルロースを含む 、請求項１２に記載の薬剤投与型。 １６． 第１層がヒドロキシアルキルセルロースを含む、請求項１２に記載の 薬剤投与型。 １７． 第２層がヒドロキシアルキルセルロースを含む、請求項１２に記載の 薬剤投与型。 １８． 第１層がカルボキシメチルセルロースを含む、請求項１２に記載の薬 剤投与型。 １９． 第２層がカルボキシメチルセルロースを含む、請求項１２に記載の薬 剤投与型。 ２０． 第３層がカルボキシメチルセルロースを含む、請求項１２に記載の薬 剤投与型。 ２１． 第１層がカルボキシビニルポリマーを含む、請求項１２に記載の薬剤 投与型。 ２２． 第２層がカルボキシビニルポリマーを含む、請求項１２に記載の薬剤 投与型。 ２３． 第３層がカルボキシビニルポリマーを含む、請求項１２に記載の薬剤 投与型。 ２４． （ａ）メチルフェニデートの１０ｎｇ〜３００ｍｇの投与量を含む第 １層； （ｂ）メチルフェニデートの５０ｎｇ〜５００ｍｇの投与量を含む第２層であ って、しかもこの層は第１層より多量の投与量のメチルフェニデートを含む第２ 層； （ｃ）膨張しそして下記薬剤投与型から第１層を移動させ、次に第２層を移動 させる、組成物を含む第３層； （ｄ）該三層を囲む壁であって、しかも液体に対して透過性でありそしてメチ ルフェニデートに対して不透過性である壁；および （ｅ）下記薬剤投与型から第１層を送り出しそして引き続いて第２層を送り出 すために、第１層と連絡している、壁中の通路； を含む薬剤投与型。 ２５． 第１層が１ｍｇ〜２５０ｍｇのポリ（エチレンオキシド）を含む、請 求項２４に記載の薬剤投与型。 ２６． 第２層が１ｍｇ〜４５０ｍｇのポリ（エチレンオキシド）を含む、請 求項２４に記載の薬剤投与型。 ２７． 第１層および第２層の少なくとも１つが０．０５〜７．５ｍｇの界面 活性剤を含む、請求項２４に記載の薬剤投与型。 ２８． 第１層および第２層の少なくとも１つが０．５ｍｇ〜２０ｍｇのヒド ロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項２４に記載の薬剤投与型。 ２９． 第１層および第２層の少なくとも１つが２０ｍｇまでのヒドロキシプ ロピルセルロースを含む、請求項２４に記載の薬剤投与型。 ３０． 第１層および第２層の少なくとも１つが１００ｍｇまでのカルボキシ ビニルポリマーを含む、請求項２４に記載の薬剤投与型。 ３１． 第１層および第２層の少なくとも１つが２５０ｍｇまでのカルボキシ メチルセルロースを含む、請求項２４に記載の薬剤投与型。 ３２． 第３層が２，０００，０００〜１０，０００，０００の平均分子量の ポリ（エチレンオキシド）を含む、請求項２４に記載の薬剤投与型。 ３３． 第３層が２，０００，０００〜１０，０００，０００の平均分子量の カルボキシメチルセルロースを含む、請求項２４の薬剤投与型。 ３４． 第３層が７５０，０００〜１０，０００，０００の分子量のカルボキ シビニルポリマーを含む、請求項２４に記載の薬剤投与型。 ３５． 第３層が９，２００〜７５０，０００の平均分子量のヒドロキシプロ ピルアルキルセルロースを含む、請求項２４に記載の薬剤投与型。 ３６． 錠剤が、 （ａ）１０ｎｇ〜３００ｍｇの投与量の医薬および製薬的に許容出来る担体を 含む第１層；および （ｂ）５０ｎｇ〜５００ｍｇの投与量の医薬および製薬的に許容出来る担体を 含む第２層； を含む錠剤であって、しかもこの錠剤は第２層においてより多量の投与量の医薬 を含む、医薬を必要としている患者に医薬を経口投与するための錠剤。 ３７． （ａ）１０ｎｇ〜３５０ｍｇのメチルフェニデートを含む第１層； （ｂ）１０ｎｇ〜５００ｍｇのメチルフェニデートを含む第２層； （ｃ）１５ｎｇ〜４５０ｍｇの親水性ポリマーを含む第３層； （ｄ）第１層、第２層及び第３層を囲む、半透過性組成物を含む壁； （ｅ）下記薬剤投与型錠剤から第１層を送り出し、次に第２層を送り出すため の、第１層と連絡している、壁中の通路；および （ｆ）壁の外部表面上の、１０ｎｇ〜２０ｍｇのメチルフェニデートを含むオ ーバーコート； を含む、ヒトへのメチルフェニデートの経口投与のための薬剤投与型錠剤。 ３８． 精神人格障害の治療のために、請求項３７に記載の薬剤投与型錠剤の 使用。